PL176059B1 - Sposób wytwarzania enancjomerycznie czystego 6-[(4-chlorofenylo) (1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-metylo]-1-metylo-1H-benzotriazolu - Google Patents
Sposób wytwarzania enancjomerycznie czystego 6-[(4-chlorofenylo) (1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-metylo]-1-metylo-1H-benzotriazoluInfo
- Publication number
- PL176059B1 PL176059B1 PL93308905A PL30890593A PL176059B1 PL 176059 B1 PL176059 B1 PL 176059B1 PL 93308905 A PL93308905 A PL 93308905A PL 30890593 A PL30890593 A PL 30890593A PL 176059 B1 PL176059 B1 PL 176059B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- acid
- compound
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania enancjomerycznie czystego 6-[(4-chlorofenylo)(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)me- tylo]-1-metylo-1H-benzotriazolu o wzorze ( I ) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej kwasnej soli addycyjnej, znamienny tym, ze a) rozdziela sie mieszanine racemiczna zwiazku posredniego o wzorze (±)(II) (i) za pomoca przeksztalcenia mieszaniny racemicznej zwiazku posredniego (II) w mieszanine soli diastereomerycznych z jednym z enancjomerów kwasu chiralnego i wyodrebnienia pozadanej soli diaste- reoizomerycznej o wzorze (A) (III) albo z osadu albo z lugu macierzystego, (ii) albo za pomoca przeksztalcenia wspomnianej mieszaniny racemicznej zwiazku posredniego (II) w mieszanine diastereoizomerycznych zwiazków atomowych o wzorze (IV) z jednym z enancjomerów kwasu chiralnego o wzorze (V), lub jego aktywna pochodna, w którym to wzorze (V) R 1 oznacza wodór lub grupe C1-4-alkilolowa, a Aryl oznacza ............................................................................................................. (±) ( I I ) (A) (III) PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania enancjomerycznie czystego 6-[(4chlorofenylo) (1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-metylo]-1-metylo-1H-benzotriazolu.
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4943574 opisano pochodne benzotriazolu podstawione grupą lH-azoi-l-ilometylową, będące silnymi inhibitorami aromatazy. Związki te użyteczne są w leczeniu zaburzeń zależnych od działania hormonów estrogennych u ssaków. Zwłaszcza 6-[(4-chiorofenylo) (lH-1,2,4-trjazoi-1-iio)metyio]-1-metyiolH-benzotriazol jest bardzo silnym i wybiórczo działającym inhibitorem aromatazy ludzkiej. Jednakże, jego aktywność i wybiórczość działania wywodzą się, po większej części, z obecności jego prawoskrętnego enancjomeru (S). Rozdzielenie racemicznego związku będącego pochodną benzotriazolu, na drodze selektywnej krystalizacji jego soli diastereoizomerycznych, okazało się niepraktyczne.
Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu rozdzielenia enancjomerów związku pośredniego typu hydrazyny. Rozdzielania takiego dokonuje się na drodze selektywnej krystalizacji dizstyreoizomerycznych soli wspomnianego związku pośredniego z kwasami chiralnymi, albo za pomocą chromatograficznego rozdzielenia diastereoizomerycznych związków atomowych, pochodzących od wspomnianej pochodnej typu hydrazyny i kwasu chiralnego. Enzncj'omyjycznie czysty związek pośredni przekształca się następnie w pożądany prawoskrętny rS)-benzotriazol, będący produktem końcowym.
Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania enancjomerycznie czystego 6-[(4chlorofenylo)(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-metżlo]-1-metylo-1H-benzotrizzolu o wzorze
176 059
Cl-
w—H (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalnych kwaśnych soli addycyjnych.
Stosowany w powyższej części niniejszego opisu oraz w dalszej części opisu termin enancjomerycznie czysty odnosi się do związków o nadmiarze enancjomeru wynoszącym co najmniej 80% (to znaczy o zawartości minimum 90% jednego enancjomeru i maksimum 10% drugiego enancjomeru), aż do nadmiaru enancjomeru wynoszącego 100% (to znaczy 100% jednego enancjomeru i brak drugiego), a w szczególności do związków o nadmiarze enancjomeru wynoszącym 90% aż do 100%, zwłaszcza do związków o nadmiarze enancjomeru wynoszącym 94% aż do 100%, a w sposób najbardziej szczególny do związków o nadmiarze enancjomeru wynoszącym 97% aż do 100%. Termin enancjomerycznie wzbogacony odnosi się do związków o nadmiarze enancjomeru wynoszącym nie więcej niż 80%. Terminy diastereoizomerycznie czysty i diastereoizomerycznie wzbogacony, stosowane w dalszej części niniejszego opisu, należy rozumieć w podobny sposób, ale w odniesieniu do nadmiaru diastereoizomeru mieszaniny, o którą chodzi.
Związek o wzorze (I) ma charakter słabo zasadowy i, w konsekwencji, można go przekształcić w terapeutycznie czynną, nietoksyczną, kwaśną sól addycyjną, przez podziału odpowiednim kwasem. I na odwrót, związek w postaci soli można przekształcić przez podziałanie związkiem alkalicznym w związek w postaci wolnej zasady. Termin farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne obejmuje także solwaty, które utworzyć może związek o wzorze (I). Przykładami solwatów tego rodzaju są hydraty i alkoholany.
Stosowany w dalszej części niniejszego opisu termin chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom i jod, a zwłaszcza brom. Termin grupa C-M-alkilowa oznacza grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, nasyconą, zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, taką jak, na przykład, grupa metylowa, etylowa, propylowa, 1-metyloetylowa, butylowa, 1,1-dimetyloetylowa, 1-metylopropylowa i 2-metylopropylowa. Termin grupa C1-6-alkilowa oznacza grupę C1-4-alkilową powyżej zdefiniowaną i jej wyższe homologi zawierające 5 lub 6 atomów węgla, na przykład grupę pentylową lub heksylową. Termin grupa C5-7-cykloalkilowa oznacza, ogólnie, grupę cyklopentylową, cykloheksylową i cykloheptylową.
Każdy aryl oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami, przy czym każdy z nich jest niezależnie wybrany spośród podstawników takich jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa, trifluorometylowa, C1--alkilowa, Cj—alkoksylowa, C^-6lkilotio, merkapto, amino, mono- i di-(C1-6-alkiio)aminowa i Cl-6-alldiokarbonylowa.
W dalszej części niniejszego opisu, oznaczanie (±) dotyczy mieszanin racemicznych, (A) oznacza enancjomerycznie lub diastereoizomerycznie wzbogaconą lub czystą frakcję związku pośredniego, z której, po przeprowadzeniu dalszej reakcji, otrzymuje się pożądany prawoskrętny enancjomer (S) o wzorze (I), który można przedstawić podając oznaczenie (S)-(+)-(I). W podanych reakcjach i zastrzeżeniach patentowych, zamieszczonych w dalszej części, konkretnie opisano i przedstawiono sposób wytwarzania związków typu (S)-(+)-(I). Oczywiście, te same reakcje przeprowadzone z udziałem związków
176 059 stanowiących odbicie lustrzane odczynników chiralnych użytych w następującym poniżej opisie, prowadzą do wytworzenia związków typu (R)-(-)-(I). Te sposoby wytwarzania, aczkolwiek nie są wyraźnie ujawnione to jednak, w zamiarze, są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
W szczególności, wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze (I) powyżej zdefiniowanym, polegającego na tym, że a) rozdziela się mieszaninę racemiczną związku pośredniego o wzorze (II)
Cl
i) za pomocą przekształcenia mieszaniny racemicznej związku pośredniego o wzorze (II) w mieszaninę soli diastereoizomerycznych z jednym z enancjomerów kwasu chiralnego, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, takiego jak, na przykład, alkohol, na przykład metanol, etanol, 2-propanol, lub ester, na przykład octan etylu, albo mieszanina tych rozpuszczalników, i wyodrębnienia pożądanej soli diastereoizomerycznej o wzorze (A) (III) albo z osadu albo z ługu macierzystego,
kwas chiralny (A) (III) (ii) albo za pomocą przekształcenia wspomnianej mieszaniny racemicznej związku pośredniego (II) w mieszaninę diastereoizomerycznych związków atomowych o wzorze (IV) z jednym z enancjomerów kwasu chiralnego o wzorze (V), lub jego aktywną pochodną, w którym to wzorze (V) R1 oznacza wodór lub grupę C^-alkilową, a Aryl oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej podstawniki takie jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, grupa trifluorometylowa, grupa Ci-6-aUaiowa, grupa Ci-s-alkoksylowa, grupa Ci-j-aUdiotio, merkapto, aminowa, mono- i di-(Ci6-alkiio)aminowa i Ci-alkilokarbonylowa, zgodnie ze sposobami postępowania znanymi z dotychczasowego
176 059 stanu techniki, z następującym po tym rozdzieleniem diostereoizomerów o wzorze (IV), na przykład za pomocą chromatografii kolumnowej lub krystalizacji i wyodrębnieniem pożądanego związku diostereiaomerycznego o wzorze (A) (IV);
(IV) (A)(IV)
b) a następnie przekształca się sól o wzorze (A) (III) lub związek o wzorze (A) (IV) w enoncjomerycznie czystą postać związku (S)-(+)-(I) za pomocą cykliaocji z udziałem metanoimidoomide, triazyny, formamidu lub ich kwaśnych soli addycyjnych, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, takiego jak, na przykład, woda, alkohol, na przykład metanol, etanol, 2-propanol, węglowodory chlorowcowane, na przykład dichlorometan, trichlorometan, chlorobeeaen, lub mieszanina tych rozpuszczalników.
(A)(III) lub(A)(IV)
(S)-(+)-(I)
Kwos stosowany w etapie a)i) wprowadza się do roztworu związku typu hydrazyny o wzorze (II) albo w siaeie stałym, albo po tΌzpesaeaeeiu w niewielkiej ilości rozpuszczalnika. Mieszanie i (jeżeli niezbędne) ogrzewanie kontynuuje się aż do uzyskania przezroczystego roztworu.
176 059
Naetppnik toatwZt tan oehładaa eip powoli do tampatatuty poCojowaj, lub niazo niżeakj, fo^et^aj do tampatatuty w ζο&^ϊ( od 0°C do 25°C. TaCiago powolnago eehłodaania doConać możno eCutezania aa pomozą wyłązzkzio źtZdła ziapła i, awkntualnik, jago ueunipzia, w zalu ułatwiania wymiany ziapła a otozaaniam. W pta/podCu zbyt wyeo^ago etoeunCu objptośzi do powiatazhni nazzynio tkoCzyjnkgo, epontanizana ozhłodaania eip moża ttwać zbyt długo i wtady można ja ptaospiaeaoć ptay użyziu epoeobZw oaipbiania andnozh w taj dziadzinia tazhniCi.
Po oehłoZakniu, jadna a didetktkoiaomk)ozanyzh eoli o waotaa (III) Ctyetaliaujk, ZoZeaae gdy dtugo eZl Zioetatkoizomk)yzzzo i/lub nikptaataogowdno knanzjomat o wzorca (II) ponoeta]^ w toatwotna.
W pta/podCu, gdy pożądany izomat anojduja eip wa ftokzji wyCtystaiizowonaj, można go dogodnia wyodtpbnić p^az oZeązaknia. Pomozna dlo Crystalizazji moża oCaadć eip dodania do toatwotu pawnaj ilośzi wody. JadnoCża, Cotayetny epoeZb pobudzania Ctyetolizozji polago no aaeazakpikniu toatwotu kdComo CtyształComi awiąaCu (A)-(III), w,ytworzonkgo w oeobnej eaotży. Wytrącona Ctysatały można, kwantuainik, poddać w^ttowioniu ptzad odeązakzikm. Wytrawiania toCia można ptakptowddaić no pomozą Contynuowania mikeaania mikeadnino, zo moża ttwoć toamaizia, nawat, mniaj wipzaj, zoły dziań, Cotayetnia oCoło 0 do 4 godzin; w niaCtZrozh ptaypadCiam noś, wyttawiania CtyształZw można zołCowizia adnikzhdć. Wy^ązony oeod odeązaa eip i możno go ptaamyć dodatCową ilośzią toapueazaalniCa, Cotayetnia małą nośzią nimnago toazueazadlniCa. TaC ottaomdno ptoduCt euezy eip w epoeZb typowy, toCi joC eueaania pod amniajezonym ziśnieniam, awantuainik w ZoZwożeaozaj tkmpatatutaa. Po odeązakniu i ^eueaaniu, ottn/mona Cty-sztoły możno, kwkniudlnik, poddać ozayeaeaaniu aa pomozą Ctystalizozji za eioeownkgo toapueazaalniCa, UCiago joC woda, o^hol, no ptzyCład matonol, kianoi, 1 -propanol, 2-ptopanoi, Cotayetζϊ( ^ομΙ lub 2-ptopanol, albo mikeadnino tyzh toapueazadlniCZw. ToCa taCtoetaliaazja moża być użyikzana dlo dolenago awipCezania nadmiatu Ctostdlizankj eoli diaetarooiaomk)yzankj.
W ptnypodCu, gdy pożądany izomat anajduja eip w ługu maziatayetym, możno go wyodtpbnić a wyCotaystaniam matod anonyzh w taj dziadzinia tazhniCi. Zonwyzaoj nolaży do nizh odparowania rozpuezzzolmCo, naetępnia wyCrystalizowania pozoetołośzi a awantuolną tkC)ystoiiaoeją i oetotazana wysuszania ottaomonyzh toC CtysztołZw.
Ewkniuolnia, miaeaaninp tazkmizaną awiąaCu pośrodniago o waotaa (±)-(II) możno oitaomać zo pomozą tozamizozji niapożądankgo iaomatu o wnotak (III) lub o waotak (IV). Rozkmiaozjo toCo moża być wyniCikm poddania taaCzji niapożądonago anonzjomktu o wzorca (III) w śtodowieCu toapuenzaalniCa obojptnago w watunCazh taaCzji, taCiago jaC olCohol, no prcoCład matanol, ktonol, 1-ptopanol, 2-promonol itp., w obaznośzi aaeady, toCiaj joC wodorotlknaC eodowy, wodototlanaC potoeowy, wodotaC eodowy ftp. Rozamizazjp prckprowadaić możno toCża w tan epoeZb, ża wpiow doConujk eip mtakCeatołzanio niapożąda^go iaomatu o wzorca (III) lub (IV) w pozhodną 5ο)Ζζϊ(] eCłonną do tozaminazji, o noetępnik poddoja eip toC ottaymoną pozhodną tazamizozji w wotunCozh powyżaj wepomnionyzh.
Kotayetnymi Cwoeomi zhitolnomi, CtZtyzh użyć możno w ktopik o)i), eą: Cwae (R)-(-)-ahoZroksybenzenooziowy, 2^^^ (+)-4-(2-chlorofenylo)dihydro-2-hodroCeo-5,5-dimatylo-4H-1,3,2-dioCsafosfoiynu lub Cwoe (Sl-(-)-α-[[(fanyloomino)Cotbonylo]oCey]propionowy. NojCorcyetnikjezym Cwosam zhitolnym etoeowonom w o)i) jaet Cwoe (R)-(-)-ahoZroksybenzenooziowo. GłZwnymi zalatami tago Cwaeu zhitolzkgo eą: uzoeCiwony z jago udziofem nodmiot anonzjomktu wyżezy niż w ztzopodCu etoeowonio innozh CwoeZw, otoz Zoetępność hondlowo. Ponadto, w prcozodCu użyzio wepomnionkgo nojCorcystniajszkgo Cwoeu zhitalnego, pożądany izom^ (S) możno woodtpbnić wptoet z oeodu. W ptzomodCu woCo)zyetonio Cwoeu (S)-(-)-α-[[(fanoloommolCotbonylo]oCey]propronowago ottzymuja eip zwipCezoną ilość pożądonago związCu w ługu moziatayetym.
Kotayetnym Cwaeam zhitolnom etoeowonym w atopik o)ii) jaet Cwoe (R)-(-)-α-mktoCeybenzknooztowy.
176 059
W przypadku użycia kwasu (R)-(-)-a-hydroksybenzenooctowego jako środka rozdzielającego w etapie a)i), etap krystalizacji powinien zostać przeprowadzony w obecności niewielkiej ilości wody. Uzyskuje się wtedy uwodnioną sól o wzorze (A) (VI)
• kwas (R)-(-)-a-hydroksybenzenooctowy • x H2O w którym x oznacza 1,2 lub liczbę między 1 a 2.
Następnie, w przypadku użycia kwasu (R)-(-)-a-hydroksybenzenooctowego w etapie
a)i) stwierdzono, że stosunek ilościowy odczynników wywiera wpływ na wydajność reakcji oraz na nadmiar enancjomeru wytworzonego związku. Korzystnie, w przypadku użycia 1 mola mieszaniny racemicznej związku wyjściowego o wzorze (II), używa się 0,5 do 10 litrów alkoholu, 0,1 do 1 litra wody i 0,5 do 1 mola kwasu chiralnego. W najbardziej korzystnym wariancie sposobu przeprowadzania opisywanej reakcji, na 1 mol związku wyjściowego o wzorze (II) używa się około 0,8 litra alkoholu, około 0,35 litra wody i około 0,55 mola kwasu chiralnego.
Niezależnie od reakcji bezpośredniej cyklizacji opisanej w powyższej części niniejszego opisu, w punkcie etap b), związek o wzorze (S)-(+)-(I) można także wytworzyć sposobem umożliwiającym odzyskanie z mieszaniny reakcyjnej kwasu chiralnego, włączonego w skład soli o wzorze (A) (II) lub w związek diastereoizomeryczny o wzorze (A) (IV). W przypadku, gdy związkiem wyjściowym w etapie b) jest sól o wzorze (A) (III), omawiany sposób polega na tym, że: (i) wpierw przekształca się sól o wzorze (A) (III) w wolną zasadę za pomocą podziałania zasadą rozpuszczoną w wodzie, ewentualnie z dodatkiem niemieszalnego rozpuszczalnika organicznego, w wyniku czego otrzymuje się związek pośredni o wzorze (A) (VII), przy czym kwas chiralny można odzyskać z warstwy wodnej z zastosowaniem sposobów postępowania znanych w tej dziedzinie techniki
(ii) a następnie przekształca się zasadę o wzorze (A) (VII) w sól o wzorze (A) (VIII) za pomocą podziałania kwasem, takim jak, na przykład, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy itp., w środowisku rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, takiego jak,
17- 059 na przykład, woda, alkohol, na przykład metanol, etanol, 2-propanol lub mieszanina tych rozpuszczalników,
NH,
(A)(VII)
kwas (A)(VUI) (iii) i po tymcyklizuje siz związzk pośrepniowzorze (A)(VIII) spoIobempodanym odnośnie do związku pośredniego o wzorze (A) (III) w powyższej części niniejszego opisu, w wyniku czego otrzymuje się pożądany związek o wzorze (S)-(+)-(I) w postaci enancjomerycznie czystej.
Jeżeli zaś, z drugiej strony, związek o wzorze (I) ma być otrzymany ze związku diastereoi(omeryczzego o wzorze (A) (IV), stosuje się następujący sposób postępowania, umożliwiający odzyskanie kwasu chóralnego z mieszaniny reakcyjnej: (i) poddaje się reakcji związek pośredni o wzorze (A) (IV), w środowisku rozpuszczalnika takiego jak uwodniony alkohol, na przykład metanol, etanol i 2-propanoS, w obecności rozcieńczonego kwasu, na przykład kwasu solnego, kwasu siarkowego itp., korzystnie w temperaturze podwyższonej, na przykład w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a następnie dodaje się odpowiednią zasadę, taką jak, na przykład wodorotlenek amonowy, w wyniku czego otrzymuje się związek pośredni o wzorze (A) (VII), przy czym kwas chiralny można odzyskać z warstwy wodnej sposobami znanymi z dotychczasowego stanu techniki
Aryl 0
(A)(IV) (A)(VII) (ii) przekształca się zasadę o wzorze (A) (VII) w sól o wzorze (A) (VIII) za pomocą podziałania kwasem, na przykład kwasem chlorowodorowym, kwasem siarkowym itp., w środowisku rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, takiego jak, na przykład, woda, alkohol, na przykład metanol, etanol, 2-prnyazol lub mieszanina tych rozpuszczalników, jak to opisano w powyższej części niniejszego opisu, (iii) i cyklizuje się związek pośredni o wzorze (A) (VIII) z otrzymaniem związku o wzorze (S)-(+)-(I), jak to opisano w powyższej części niniejszego opisu.
W celu polepszenia stabilności związku pośredniego typu hydrazyny o wzorze (A) (VII), związek ten można, korzystnie, przekształcić w pochodną karbozylową, którą, następnie, poddaje się cyklizacji z otrzymaniem związku o wzorze (S)-(+)-(I). Odpowiedni sposób postępowania polega na tym, że: (i) wpierw poddaje się związek pośredni o wzorze
176 059 (A) (VII) reakcji z oddczynnikiem o wzorze R-C(=O)X, w którym R oznacza wodór, grupę Cus-alkUową, Ci-raJkiloksylową, Ci-4-alkiloksy)(arylo)metylową, C5-7-cykloalkilową, arylo-Ci-4-alkilową lub arylową, a X oznacza RC(=O)O-, chlorowiec lub grupę o wzorze OR2, w którym R2 oznacza wodór, grupę Ci-4-alkilową lub alkilową, ewentualnie w środowisku rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, takiego jak węglowodór chlorowcowany, na przykład dichlorometan, trichlorometan, chlorobenzen itp., ewentualnie w obecności zasady, takiej jak, na przykład, N,N-dietyloetanoamina, N,N-di(1-metyloetylo)etanoamina, 4-etylomorfolina, pirydyna itp., w wyniku czego otrzymuje się związek pośredni o wzorze (A) (IX) o
(ii) a następnie cyklizuje się związek pośredni o wzorze (A) (IX), jak to opisano odnośnie do związku pośredniego o wzorze (A) (III) w powyższej części niniejszego opisu, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (S)-(+)-(I).
Mieszaninę racemiczną związku wyjściowego o wzorze (II) użytą w etapie a) wytworzyć można za pomocą poddania związku wyjściowego o wzorze (X), w którym W oznacza reaktywną grupę opuszczającą, taką jak, na przykład, chlorowiec, na przykład chlor, brom lub jod, albo grupa sulfonyloksylowa, na przykład grupa metanosulfonyloksylowa, trifluorometanosulfonyloksylowa, benzenosulfonyloksylowa, 4-metylobenzenosulfonyloksylowa, 2-naftalenosulfonyloksylowa itp., reakcji z hydrazyną lub jej kwaśną solą addycyjną, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, w obecności zasady.
Związek pośredni o wzorze (II) można wytworzyć także sposobem polegąjacym na tym, że (i) poddaje się związek pośredni o wzorze (X) reakcji z odczynnikiem o wzorze H 2N-NH-COR (XI), w którym R oznacza wodór, grupę Ci-a-alkilową, Ci4-alkoksylową, (Ci-4-alkoksy)(arylo)metylową, C5-7-cykloalkilową, arylo-Ci-4-alkilową lub arylową, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji.
176 059 (ii) poddaje się ewiązek i? wzoezg(XΠ) haeroliżie w (rogowjsku rozpujezzatnika takiego jak, na przykład, woda, alkohol, na przykład metanol, etanol, Z-propanol lub mieszanina tych rozpuszczalników, w obecności rozcieńczonego kwasu, takiego jak, na przykład, kwas solny, kwas siarkowy itp., korzystnie w temperaturze podwyższonej, na przykład w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w wyniku czego otrzymuje się sól o wzorze (XIII)
(i)(XIII) (iii) i prze^rzeka się aól o wzoozw (Xni)wwolii ą zasadz owęGozw i(± przez podziałanie zasadą w środowisku złożonym z wody, ewentualnie z dodatkiem rozpuszczalnika organicznego.
Rozpuszczalnikami obojętnymi w warunkach reakcji w przypadku N-alkilowania z udziałem związku pośredniego o wzorze (X) jak wyżej opisano, są, na przykład, takie rozpuszczalniki jak węglowodory aromatyczne, na przykład benzen, metylobenzen, dimetylobynzyn, węglowodory chlorowcowane, na przykład dichlorometan, dichlorometan, chiorobenzen, dipolam rezpuszczzlniki aprotonowe, na przykład N,N-dimeSyloformamid, N,N-dimetżioacetαmiW, suifotienek Wimetylogy, acetonitryi itp. Do odpowiednich zasad przeznaczonych do użycia we wspomnianych reakcjach N-alkilowania, należą, na przykład, takie zasady jak N,N-dietyloetanoamina, N-(1-metyloetylo)-2-prepanoaminz, N,N-Wi(1-meSżloetylo)eSanoaminα itp.
Szybkość reakcji może zostać zwiększona przez zastosowanie mieszania i nieco podwyższonej temperatury. Poza tym, może okazać się korzystne prowadzenie omawianej reakcji w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak, na przykład, nie zawierający tlenu argon lub azot. Oprócz tego, związek pośredni o wzorze (II) można także wytworzyć zgodnie ze sposobem postępowania polegającym na tym, że (i) poddaje się związek karbonylowy o wzorze (XeV) reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (XI), w środowisku rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, w wyniku czego otrzymuje się hydrazon o wzorze (XV)
(XIV) (XV)
176 059 (ii) redukuje się hydrazon o wzorze (o^V) pr:v uprziu stosownego środka t^e^d^r^kują^ cego w środowisku rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji
(iii) i poddajodia ewiąuew po^edni o wzoeze ^Hi hydroUzie w o0eeności rozciem czonego kwasu, po czym tak otrzymaną sól o wzorze (XIII) przekształca się w wolny zasadę o wzorze (II) przy użyciu związku alkalicznego, jak to opisano w powyższej części niniejszego opitu.
Wreszcie, związek pośredni o wzorze (II) można także wytworzyć sposobem polegającym na tym, że (i) poddaje się związek karbonzlowz o wzorze (XIV) reakcji z hydrazyną, ewentualnie w środowisku rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, w wyniku czego otrzymuje się hydrazon o wzorze (XVI)
(ii) i redukuje się hydrazon o wzorze (XVI) przy użyciu stosownego środka redukującego w środowisku rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji.
W reakcjach przebiegających z udziałem związku karbonykowego o wzorze (XIV) jak opisano w powyższej części niniejszego opisu, odpowiednim, obojętnym w warunkach reakcji, rozpuszczalnikiem jest, na przykład, kwas octowy lub alkohol, na przykład metanol, etanol, 2-propanol itp. Redukcji związków typu hydrazonu o wzorach (XV) i (XVI) dokonać można z zastosowaniem środków redukujących takich, jak borowodory, glirkwoeorki, borowodory kompleksowe, na przykład tetrahydreboran sodowy, kompleksowe glinowodorki, na przykład tetrahzerzdoglinian litowy, albo na drodze reakcji prowadzonej w atmosferze wodoru, ewentualnie w temperaturze podwyższonej i/lub pod podwyższonym ciśnieniem, w obecności stosownego katalizatora, takiego jak pallad na węglu, platyna na węglu itp. Omawianą reakcję redukcji prowadzi się w środowisku obojętnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika, takiego jak eter, na przykład, 1,1'-kktzbisetan, 2,2'-okszbitproaαn, tetrahzdrkfUran itp., ewentualnie w obecności kwasu, takiego jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas octowy itp.
Zgodnie z korzystnym wariantem sposobu według niniejszego wynalazku, wolnej zasady o wzorze (II), w przypadku gdy otrzymana została w wyniku hydrolizy soli o wzorze (XIII), nie wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej, ale przekształca się ją in situ w diattereoizomeryczną sól o wzorze (A) (III).
176 059
Zgodnie z dalszym korzystnym wariantem sposobu według niniejszego wynalazku, wolnej zasady o wzorze (A) (VII), w przypadku gdy otrzymana została ze związku pośredniego o wzorze (A) (III), nie wyodrębnia się z warstwy organicznej, ale przekształca się ją in situ w sól o wzorze (A) (VIII) za pomocą dodania kwasu, takiego jak, na przykład, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy itp.
Takie jednogamkowe podejście do sposobu realizacji etapów procesu jak powyżej opisano, pozwala wykluczyć szereg manipulacji i prowadzi, w rezultacie, do podwyższenia wydajności.
Opisany powyżej sposób wytwarzania związku o wzorze (I) polegający na przekształceniu związku typu hydrazyny w związek typu triazolu o wzorze (I), przy użyciu odpowiedniego środka cyklizującego, jest nowy i jest on objęty zakresem niniejszego wynalazku.
Związki pośrednie o wzorze
w którym R oznacza wodór, grupę Ct-s-alkilową, grupę C^-alkoksylową, (C1-4-alkiloksy)(arylo)metylową, C5-7-cykloalkilową, aryło-C1-4-alkilową lub arylową, ich mieszaniny racemiczne, postacie enancjomerycznie czyste i kwaśne sole addycyjne, są związkami nowymi.
Następujące przykłady służą dalszemu objaśnieniu niniejszego wynalazku.
Część doświadczalna
Przykład I.
a) Mieszaninę 669 g monobromowodorku 6-[bromo-(4-chlorofenylo)metylo]-1-metylo-1H-benzotriazolu, 177 g acetylohydrazydu, 470 ml N,N-dietyloetanoaminy i 3,1 litra metylobenzenu mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze 60°C w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 5°C, po czym wytrącony osad odsączono i przemyto metylobenzenem, a potem mieszano z 2,7 litra wody w ciągu 60 minut. Otrzymany produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 445 g (87%) związku (±:-2-[[4--c^hlorcofeI^y^l·^:^0)(^nm^tt/llol.Hbenzotriazol-6-ilo)metylo]hydrazydu z kwasem octowym (związek pośredni 1-a).
b) Mieszaninę 445 g związku pośredniego 1-a, 450 ml kwasu solnego, 830 ml wody i 1350 ml etanolu mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
176 059
Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i mieszano w ciągu 4 godzin w łaźni z lodem. Następnie utworzony produkt odsączono, przemyto etanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 324,9 g (74%) monochlorowodorku (±)-6-[(4-chlorofenylo)hydrazynometylo]-1-mety1o-1H-benzotriazolu (związek pośredni 2-a).
c) Do mieszaniny 300 g związku pośredniego 2-a i 479 ml etanolu, w temperaturze 23°C, dodano roztwór 23,94 g wodorotlenku sodowego w 180 ml wody. Po mieszaniu w ciągu 10 minut dodano 50,2 g kwasu (-)-(R)-a-hydroksyyenzenooctowego. Całość mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 60°C, po czym doprowadzono do wykrystalizowania produktu za pomocą dodania pewnej ilości kryształków produktu wytworzonego w poprzedniej szarży wykonanej w małej skali. Następnie całość mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C, a potem w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono (do temperatury 14°C) i mieszano tak w ciągu godziny. Utworzony produkt odsączono, przemyto etanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 118,8 g (87%) monohydratu (R)-a-hydroksybenzenooctanu (-)6-[(4-chlorofenylo)-hydrazynometylo]-1-metylo-1H-benzotriazolu (1: 1) (związek pośredni 3-a). Nadmiar enancjomeru : 92,6%.
d) Ług macierzysty zakwaszono przy użyciu 34 ml 10 N kwasu solnego i mieszano w ciągu 90 minut w temperaturze pokojowej. Utworzony osad odsączono, przemyto etanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 83,1 g (85%) monochlorowodorku (-)-6-[(4-chlorofenylo)hydrazynometylo]-1-metylo-1H-benzotriazolu (związek pośredni 2-b). Nadmiar enancjomeru: 72%.
e) Do zawiesiny 8,1 g związku pośredniego 2-b w 60 ml dichlorometanu dodano roztwór 1 g wodorotlenku sodowego w 15 ml wody. Całość mieszano w ciągu 15 minut, po czym warstwę organiczną oddzielono i odparowano. Pozostałość wraz z 1,4 g wodorotlenku potasowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 50 ml etanolu w ciągu 3 godzin, w wyniku czego otrzymano (-)-6-[(4-chlorofenylo)hydrazynometylo]-1-metylo-1H-benzotriazol (związek pośredni 2-c). Nadmiar enancjomeru : 20%.
f) Do mieszaniny 100 g związku pośredniego 3-a i 525 ml dichlorometanu dodano 8,4 g wodorotlenku sodowego w 84 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie warstwę organiczną oddzielono, osuszono i przesączono. Do przesączu dodano 60 ml 2-propanolu nasyconego 3,5 N kwasem solnym i mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 60 minut. Utworzony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 61,5 g (90%) monochlorowodorku (+)-6-[(4-chlorofenylo)hydrazy^(^^^t^]^o]-1-metylo-1H-benzotriazolu (związek pośredni 4-a). Nadmiar enencjomeru: 92,6%.
g) Mieszaninę 5 g związku pośredniego 4-a, 4,8 g monooctanu metanoimidoamidu i 15 ml metanolu mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszanina reakcyjna wykrystalizowała, po czym dodano do niej 30 ml wody. Po mieszaniu w ciągu godziny osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Otrzymany tak produkt rozcieńczono 11,8 ml 2-propanolu i całość poddano obróbce z udziałem węgla aktywnego w ciągu 15 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie węgiel odsączono na gorąco i przemyto 2-propanolem. Produkt po wykrystaHzowaniu odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymano 3,3 g (66,0%) (+)-6-[(4-chlorofenylo)-(1H-1,2,4-triazol-1-ylo)metylo]-1metylo-1H-benzotrialozu (związek 1-a). Temperatura topnienia: 130 - 135°C.
[a]20b = + 8,0° (c = 10% w CH3OH).
Nadmiar enancjomeru: 98,4%.
Przykład 2.
a) Do miesz mniny1 litra monohydratu hydrahyy i 0,5 Htra acetonitrylu,przy miesz aniu, wkroplono w atmosferze azotu roztwór 880 g monobromowodorku 6-[bromo-(4-thlotofenylo)metzlo]-1-metylo-1H-beuzoerilzolu w 1,7 litra ocetouitrylu. Po mieszauiu w
17- 059 ciągu 1ó godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyną wlano do 6 litrów wody i poddano ekstrakcji przy użyciu 1,1 litra dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne osuszono i zakwaszono przy użyciu Ó00 ml 2-propazoSu nasyconego 3,5 N kwasem solnym. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1ó godzin w temperaturze 23°C w atmosferze azotu. Utworzony osad odsączono, przemyto 200 ml dichlorometanu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymano 515,ó g (74%) mozochlorowodoreu (±4-6-[-4-chlorofenylo)hydra(:yzometylo]4l4metylo4 1H4ben(otria(olu.
b) Do zawiesiny 97,5 g związku pośredniego 2-d w 450 ml dichlorometanu dodano roztwór 12 g wodorotlenku sodowego w 250 ml wody. Całość mieszano w ciągu 45 minut w temperaturze 23°C. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość zmieszano z 50 ml metylobenzenu i całość ponownie odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 1,32 litra etanolu, ogrzano do temperatury 55 - Ó0°C i dodano 45,9 g kwasu (4)-(R)-«4hydrokebkenzenooctowego. Następnie dodano 10,8 ml wody i całość mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze 23°C w atmosferze azotu. Utworzony produkt odsączono i wysuszono w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymano 52 g (73%) dihydratu (R^a-hydroksybeenzenooctanu (4)-6-[(4-chSorofenkSo)hydrazknometylo]-l4me4 tklo-1H-benzotria.zolu (1: 1) (związek pośredni 3-b).
[a]20D = -25,3° (c = 1% w DMF).
Nadmiar diastereoizomeru: 83,4%.
c) 20 g związku pośredniego 3-b przeeoystali(owazo z 200 ml etanolu. Całość mieszano w ciągu 1ó godzin w temperaturze 23°C i utworzony produkt odsączono, w wyniku czego otrzymano 15,8 g (78,9%) monohydratu (R)-α-hyd]Ό]esybe(zzenooctanu-(-)-6-[(4chlorofezySo)hydrazknometklo]-l4metylo-1H-ben(otriazoSu (1: 1) (związek pośredni 3-c). Temperatura topnienia: 137°C.
[c]20d = -17,92° (c = 1% w CH3OH).
Nadmiar diastereoizomeru: 98,2%.
d) Do mieszaniny 11 g związku pośredniego 3-c i 40 ml dichlorometanu dodano roztwór 1 g wodorotlenku sodowego w 20 ml wody. Po mieszaniu w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej, warstwę organiczną oddzielono, osuszono i przesączono, po czym dodano 7,15 Zl Ź-propanolu nasyconego 3,5 N kwasem solnym. Całość mieszano w ciągu godziny i utworzony produkt odsączono, a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C, w wyniku czego otrzymano ó,9 g (85%) moznchlorowo4 dorku (+)-6[[-4-chlorΌfenylo)hkdra(yzometySo]-l4metylo-1H4benzotriaznSu (związek pośredni 4-b). Nadmiar enancjomeru: 99%.
e) ó,9 g związku pośredniego 4-b poddano rekrystalizacji z 30 ml 24propazolu, w wyniku czego otrzymano 5,1 g (74%) mozochlorowodoreu (+)-6-[(4-chlorofenylo)hydrazkzometylo]-1-metylo-1H-bez.zotria(nlu (związek pośredni 4-c). Temperatura topnienia: 250,ó°C.
[«]2°d = + 20,23° (c = 1% w CH3OH).
f) Do mieszaniny 11 g związku pośredniego 3-c i 40 ml dichlorometanu dodano 1,93 ml 25% roztworu wodorotlenku amonowego w 20 ml wody. Po mieszaniu w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej, warstwę organiczną oddzielono, osuszono i przesączono. Następnie dodano 7,15 ml 2-propannlu nasyconego 3,5 N kwasem solnym. Całość mieszano w ciągu godziny i utworzony produkt odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C, w wyniku czego otrzymano 6,8 g (84%) mozochlorowodnrku (+)-6[[4-chlorofenylo)hydrazykzma(ylol 1-metylo-1H-bezzotria(olu (związek pośredni 4-d).
Nadmiar enancjomeru: 98,ó%.
g) 3,5 g związku pośredniego 4-d i 9,7 g formamidu mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 145°C, po czym dodano 22 ml wody i 22 ml dichlorometanu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i odparowano. Pozostałość zadano 3ó ml 2-propanolu i utworzony osad odsączono. Ług macierzysty odparowano i pozostałość poddano krystalizacji z 10 ml 2-propannSu, w wyniku czego otrzymano 1,55 g (43%) (+)-ó-[(418
176 059 chlotofeeylo)-(1H-1,2,4-iriazol-1-ilo)metylo] 1-metylo-1H-benzotriazolu (związek 1-b). Nadmiar enancjomeru: 96,4%.
Przykład 3.
a) Mieszaninę 27,17 g (4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-benzoiriazol-6-ilo)metanonu, 14,24 g hydrazynokarboksylanu 1,1-dimetyloeiylu i 80 ml etanolu mieszano w ciągu 21 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyną ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano w ciągu 2 godzin. Utworzono osad odsączono, przemyto etanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymano 22,8 g (59,2%) [(4-chlorofeeylo)(1-meiylo-1H-beezotπαzol-6-ilo)meiyleno]hydraay:eokαtboksylanu 1,1-dimeiyloeiylu (związek pośredni 1-b).
b) Do zawiesiny 10 g związku pośredniego 1-b w 60 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu, wkroplono, w ciągu 15 minut, 26 ml związku kompleksowego tetrahydrof'utαeborae w postaci 1 M roztworu w initahydrofuranie. Po mieszaniu w ciągu 15 minut w temperaturze ± 22°C dodano 13 ml 6 N kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 50 ml wody. Po mieszaniu w ciągu godziny, mieszaninę reakcyjną przesączono. Przesącz zmieszano z 75 ml metylobenzenu. Następnie warstwy rozdzielono i warstwę wodną zanalizowano (do pH 7,5 - 8) przy użyciu NH 4OH. Utworzony produkt poddano ekstrakcji dichlorometanem i otrzymany ekstrakt osuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość przekształcono w chlorowodorek w środowisku 2-procanolu, za pomocą dodania 3 ml mieszaniny stanowiącej 4,8 N HCl w 2-propanolu. Po mieszaniu w ciągu 2 godzin, utworzony produkt odsączono, przemyto 2-propanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymano
2,1 g monochlorowodorku (±)-6[(-4-chlorofeeylo)hydrazyeometylo]-1-metylo-'1l·I-beezotriazolu (związek pośredni 2-e).
Przykład 4
Do zawiesiny 27,2 g (4-chlorofeeylo)(1-meiylo-1H-bnnzoiriαzol-6-ilo)metanoeu w 100 ml etanolu dodano, 7,77 g kwasu hydrazydooctowego. Całość mieszano w ciągu 44 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu, utworzony produkt odsączono, przemyto etanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w tempetαtutan 45°C, w wyniku czego otrzymano 13,6 g (41,5%) związku [(4-cWorofenylo)(1-metylo-1H-beeaotriazol-6-ilo)metyleeo] hydrazydu z kwasem octowym (związek pośredni 1-c).
Przykład 5
Mieszaninę 12,5 g monobromowodorku 6-[bromo(4-chlorafeaylo)metylo]-1-meiylo1H-beezotriazolu, 70 ml metylobenzenu, 5,94 g hydrazynokarboksylaeu 1,1-dimeiyloetylu i 11,5 ml N-etylo-N-(l-metyloetylo)-2-propanoaminy, mieszano w ciągu 24 godzin w temperaturze 60°C, w atmosferze azotu. Utworzony osad odsączono w temperaturze 50°C i przesącz przemyto dwukrotnie wodą. Następnie ekstrakt zakwaszono przy użyciu 20 ml 3 N kwasu solnego. Po mieszaniu w ciągu 5 godzin w temperaturze 60°C, całość ochłodzono i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną przemyto dichlorometanem, po czym zalkalizowaeo przy użyciu NH4OH i poddano ekstrakcji dichlorometanem. Osuszony ekstrakt odparawaiio i pozostałość przekształcono w chlorowodorek w środowisku 2-propanolu. Po mieszaniu w ciągu godziny w temperaturze 22°C i przetrzymania w ciągu 2 godzin w iempntaiurze 5°C (łaźnia z lodem), utworzoną sól odączono i wysuszono pod zmniejszonym w temperaturze 45°C w ciągu 20 godzin, w wyniku czego otrzymano 2,5 g (25,7%) monochlorowodorku (± )-6-[(4-chlorofenylo)hydrazynometylo]1-meiylo-1H)ben) aoitiαzolu (związek pośredni 2-f).
Przykład 6
Mieszaninę 7,5 g związku pośredniego 3-a i 17 ml metanolu ogrzano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Utworzony osad odsączono. Przesącz zmieszano z 5,3 g monooctaeu metanoimidoamidu i całość mieszano w ciągu 2,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. W temperaturze 66°C dodano 8,5 Pi wody. Produkt krystalizował, a mieszaninę reakcyjną powoli ochłodzono. Całość mieszano w ciągu godziny
176 059 w temperaturze pokojowej, po czym dodano 4,3 ml wody i mieszanie kontynuowano w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Osad odsączono i wysuszono w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymano 4,2 g produktu surowego. Mieszaninę 4,2 g produktu tak wytworzonego, 12,6 ml 2-propanolu i 0,21 g węgla aktywnego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 minut. Węgiel odsączono na gorąco, a przesącz ochłodzono i utworzony osad odsączono, przemyto 2 ml 2-propanolu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50.C, w wyniku czego otrzymano 3,0 g (54%) (±^)-^(^^[(4-chlorofen;^lo)-^(lH1,2,4-Sriazol-1-ilo)meSylo]1-meSylo-1H-benzotriazelu (związek 1-c). Nadmiar enancjomeru: 99%.
Przykład 7
Do mieszaniny 3,1 g związku pośredniego 2-d i 30 ml dichlorometanu dodano roztwór 0,4 g wodorotlenku sodowego w 30 ml wody. Po miel(zniu w ciągu 15 minut w temperaturze 22°C, warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość zadano 2-propanolem i dodano 2,7 g 2-tlenku 4-(2-chiorofenylo)dihyWro-2hyWroksy-5,5-dimeiylo-4H-1,3,2-diokszfosforynu. Po przeprowadzeniu mieszania w temperaturze 22°C, utworzony osad odsączono, przemyto 2-propanotem i wysuszono w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymano 2,6 g (92%) 2-tlenku 6-[(4-chioref'enylo)hydrzzynomeSylo]-1-meSylo-1H-benzorizzelo-4-(2-chiorofenylo)WihyWro-2-hydroksy-5,5-dimetyle4H-1,3,2-Wioksafolfojynu (związek pośredni 5-a). Nadmiar WizoSereoizomeru: 24,8%.
Przykład 8
a) Mieszaninę 67 g związku pośredniego 2-d, 300 ml wody, 10 ml 50% roztworu NaOH i 300 ml dichlorometanu mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze 22°C. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość przekształcono w sól, (S)-(-)-α-[[(fenyieamine)-kzrbonyio]okoy]propionian, w 500 ml 2-pjepznolu. Po mieszaniu w ciągu 16 godzin w temperaturze 40°C, utworzony osad odsączono i przemyto 25 ml 2-propanolu, po czym wysuszono w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymano 46 g (92%) (S)-a-[[(fenyloamino) arbonylo]oksy]propionianu (-)-6-[(4-chlorofynyio)hydrzzynαmetylo]-1-mytylo-1H-benzoSrizzolu (związek pośredni 6a).
[a]2°D = -7,65° (c = 1% w DMF). Nadmiar diasSereoizomeru: 40%.
b) Mieszaninę 20 g związku pośredniego 6-a, 60 ml WichioromySznu, 50 ml wody i 2,1 ml 50% wodnego roztworu NaOH mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze 20°C. Warstwo organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono i przesączono, po czym dodano roztwór 6,7 ml 6 N HCl w 2-prepanoiu i całość odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml etanolu, po czym dodano 3,3 g 1,3,5-triazyny. Po mieszaniu w ciągu 50 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 60 ml wody i 80 ml dichlorometanu. Całość zalkalizowano przy użyciu wodnego roztworu NH4OH i mieszano w ciągu 5 minut w temperaturze 20°C. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano oleistą pozostałość, stanowiącą (-)-6-[(4-chlorofenyie)(lH-1,2,4-triazol-1-ilo)meSylo]-1-metylo-1H-benzotriαzol (związek 1-d).
Przykład 9
a) Mieszaninę 10 g związku pośredniego 4-a, 100 ml mrówczanu etylu i 4,5 ml N,N-WieSyloetaneαmmy mieszano w ciągu 20 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu, mielzzninę reakcyną wlano do 300 ml wody. Produkt wyekstrahowano dichlorometanem, z następnie ekstrakt ten osuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość poddano krystalizacji z 2-propanolu, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 6,2 g (63,7%) 2-[(4-cWorofenylo)(1-metyie-lH-bynzotrizzol-6-iio)metylo]hyWrzzynokαjboαiWehyWu (związek pośredni 7-a).
b) Mieszaninę 5 g związku pośredniego 7-a, 8,2 g monooctanu meSzneimiWoαmidu w 32 ml metanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 dni. Do jeszcze ciepłej mielzzniny reakcyjnej dodano 32 ml wody i utworzoną tak mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin. Utworzony osad odsączono i przemyto 2-propanolem, po czym wysuszono pod zmniejszonym
176 059 ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 3,45 g (67%) tricsel-1-ilo)metyle]-1-metyle-1H-beązetriaselu. Nadmiar eąoąejemeru: 97,4%.
Przykład 10
a) Do mieszaniny 142 g związku pośredniego 2-d i 340 ml etanolu, w atmosferze azotu, dodano roztwór 17 g wedereteleąkd sodowego w 127,8 ml wody. Całość miesscąe w ciągu 10 minut w temperaturze 23°C. Następnie, w temperaturze 40°C, dodano 42,55 g kwasu (R)-(-)-a-hydroksybenzenooctowego i mieszanie kontynuowano w- temperaturze 70 - 75°C. Po samoczynnym ochłodzeniu się, wyodrębniono produkt za pomocą sączenia i po przemyciu etanolem i wysuszeniu w temperaturze 50°C otrzymano 88,5 g (87,5%) monohydratu (R)-α-hydroksybenzeąeoetoąd (-)-6-[(4-ehlorefeąylo)hydrazyąometylo]-1metyle-1H-bensetriαzelu (1: 1) (związek pośredni 3-d).
b) Ług macierzysty zakwaszono przy użyciu kwasu solnego, po czym całość odparowano do 1/5 pierwotnej objętości. Następnie dodano 100 ml wody i 400 ml dichlorometanu. Całość salealizewaąo przy użyciu 50%-epege wodorotlenku sodowego. Warstwę orgaąieząą osuszono, przesączono i odparowano. Utworzony produkt przekształcono w chlorowodorek w środowisku 2-propcąolu, za pomocą dodania miessaniąy kwasu solnego i 2-ąrepaąelu (3 N). Utworzoną sól odsączono, przemyto dichlorometanem i wysuszono w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymano 75,7 g (41,8%) monochlerowodorku (-)-6[(4-ehlerefenylo)hydrasynometylo]-1-metyle-1H-beązotriasolu (związek pośredni 8-a). Nadmiar eąancjomeru: 82,8%.
c) Mieszaninę 10 g związku pośredniego 4-a, 1,25 g wodorotlenku sodowego, 31 ml wody i 90 ml dichlorometanu mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze 25°C. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i odparowano. Następnie dodano 20 ml metylobenzenu i całość odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu, po czym dodano 3,17 g bezwodnika octowego. Po mieszaniu w ciągu 5 godzin w temperaturze 40°C, oraz przez noc w temperaturze pokojowej, dodano 35 ml wody. Całość salkalisepane przy użyciu 50%-owego NaOH. Po mieszaniu w ciągu 5 minut, warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i odparowano. Utworzony produkt poddano rekrystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymano 6,10 g (60%) związku (T^-j^-chlorofeąylo)(1-metylo-1H-berlsetriazol-6-ilo)meyllo]hydrazydu i kwasu octowego (związek pośredni 9-a). Nadmiar enanejomeru: 97,2%.
Przykład 11
o) Do roztworu 64,2 g 6-[ehlere(4-chlerefeąylo)metylo]-1-metyle-1H-benzetriczelu w 600 ml aeetenitrylu wkroplono 300 ml hydratu hydrazyny. Po mieszaniu w ciągu 30 godzin w temperaturze pasenia pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody z lodem i wodnym roztworem węglanu potasowego. Utworzony produkt wyekstrahowano przy użyciu 1,1'-oksybisetcnu, po czym otrzymany ekstrakt przemyto wodą, osuszono, przesączono i odparowano. Oleistą pozostałość poddano krystalizacji z 1,1'-eksybisetanu, w wyniku czego otrzymano 42 g (66,4%) (±)-6[[(4-chlorofenylo)hydrcsynometyle]-1-metyle-1H-benzotriazelu (związek pośredni 10-a). Temperatura tepąieι^: 96°C.
b) Do roztworu 9,2 g związku pośredniego 10-c w 90 ml tetrahydrofuranu, w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu, dodano kolejno 5,3 g kwasu (R)(-)-metoksybeeseąeeetowego oraz 4,3 g 1-hydroksybenzetriazelu. Następnie kropiono roztwór 6,6 g N,N'-dicykleheksylokarbodiimidu w 60 ml dichlorometanu i całość mieszono w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz przemyto 10%-owym wodnym roztworem K2CO3. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość poddano eezyszczaniu za pomocą ehremotegrofii kolumnowej (HPLC; żel krzemionkowy; cylkl^]^iek;^icą//2-^ropanol 70 : 30), w wyniku czego etrsymoąo dwie frakcje diastereeizomeryeząie czyste. Z pożądanych frakcji odparowano eluent i pozostałość wysuszono, w wyniku czego otrzymano 4,5 g (32,3%)
176 059 oraz 3,9 g (28,0%) (A) i (B) kwas (R)-α-metokszbenzenokctowy, N2-[(4-chlorofenylo)(1metylo-1H-beneotriazol-6-ilo)metylo]hzdrazye (związki pośrednie 11 -a i 11 -b).
c) Mieszaninę 4,5 g 11-a 45 ml 6 N kwasu solnego i 20 ml etanolu mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia pkd chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę zalkalizowano przy użyciu NH4OH i utworzony produkt poddano ekstrakcji octanem etylu. Otrzymany ekstrakt osuszono, przetąceork i odparowano, w wyniku czego otrzymano enancjomerzcznie czysty (A)-6-[(4-chlorkfenylo)hydra(znometZlo]-1-motylo-1H-benzotriazol (związek pośredni 12-a).
d) Mieszaninę 3,9 g związku pośredniego 11-b, 40 ml 6 N kwasu solnego i 20 ml etanolu mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymaną mieszaninę zalkalizowano przy użyciu NH4OH, po czym utworzony produkt poddano ekstrakcji octanem etylu. Otrzymany ekstrakt osuszono, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano enancjomerycznie czysty (B)-6-[(4-chlkrofenzlo)hzdra(ynometzlo]-1-metzlo-1H-beneotriazol (związek pośredni 12-b).
176 059
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł
Claims (6)
1. Sposób wytwarzania enancjomerycznie czystego 6-[(4-chlorofenylo)(1H-1,2,4triazol-1-ilo)metylo]-1-metylo-1H-benzotriazoiu o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej kwaśnej soli addycyjnej, znamienny tym, że
a) rozdziela się mieszaninę racemiczną związku pośredniego o wzorze
Cl— (i) za porno cąprzeąształcenia mieszaniny racemicznej zwiezku pośredioego(II)w mieszaninę soli diastereometycanych z jednym z enoncjomnrów kwasu chiralnego i wyodrębnienia pożądanej soli diastereoiaomeiycznej' o wzorze (A) (III) albo z osadu albo z ługu macierzystego, (±) (II) (A) (m) (ii) albo za pomoco preekcraałśeniaw(pomniape( mieszpmna raeemircnej eaeizoau pośredniego (II) w mieszaninę diastereoizomerycznych związków atomowych o wzorze (IV) z jednym z enancjomerów kwasu chiralnego o wzorze (V), lub jego aktywną pochodną, w którym to wzorze (V) R1 oznacza wodór lub grupę C1-4-alkilolową, o Aryl oznacza
176 059 grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej podstawniki takie jak chlorowiec, grupa hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa, trifluorometylowa, C1-6-allklowa, CK,-alkoksylowa, C1-6-ailklotio, merkapto, aminowa, mono-i di-(C1.6-andIo)aminowa i Ció-aakiiokarbonylowa, zgodnie ze sposobami postępowania znanymi z dotychczasowego stanu techniki, z następującym po tym rozdzieleniem diastereoizomerów o wzorze (IV) za pomocą chromatografii kolumnowej lub krystalizacji i wyodrębnieniem pożądanego związku diastereoizomeiycznego o wzorze (A) (IV) (IV) (A) (IV)
b) a następnie przekształca się sól o wzorze (A) (III) lub związek o wzorze (A) (IV) w enancjomerycznie czystą postać związku (I) za pomocą cyklizacji z udziałem metanoimidoamidu, triazyny, formamidu lub ich kwaśnych soli addycyjnych cykli(A)(III) lub (A)(IV) zac;ia^ oraz, ewentualnie, jeżeli jest to pożądane, przekształca się enancjomerycznie czysty związek o wzorze (I) w postać terapeutycznie czynnej nietoksycznej kwaśnej soli addycyjnej za pomocą podziałania kwasem, albo, na odwrót, przekształca się jego kwaśną sól addycyjną w wolną zasadę przez podziałanie związkiem alkalicznym.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas chiralny używany w etapie
a) (i) stosuje się kwas (R)-(-)-a-hydroksybenzenooctowy, 2-tlenek (+)-4-(2-chlorofenylo)dihydro-2-hydroksy-5,5-dimetylo-4H-1,3,2-dioksafosforynu lub kwas (S)-(-)-a[[(fenyloamino)karbonylo]oksy]propionowy.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas chiralny używany w etapie
a) (ii) stosuje się kwas (R)-(-)-a-metoksybenzenooctowy.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sól diastereoizomeryczną o wzorze (A) (III) przekształca się w związek o wzorze (I) za pomocą (i) najpierw przekształcenia soli o wzorze (A) (III) w wolną zasadę za pomocą podziałania zasadą rozpuszczoną w wodzie, ewentualnie z dodatkiem rozpuszczalnika organicznego, w wyniku czego otrzymuje się związek pośredni o wzorze (A) (VII) oraz warstwę wodną, z której można odzyskać kwas chiralny,
176 059 kwas chiralny, hh2 (A) (III) (A) (VII) (ii) a następnieprzekształcenia zasady o wzorze(A) (VII) w sól o wzorze (A)(VIH) za pomocą zoZaiałazia Cwaeam w śtoZowieCu toapueazaalniCa obojpizago w watunCazh taaCzji, (A) (VII) (A) (VIII) (iii) i po tym poddzniz zaziazZw ąaCrednieazowoorze(AZ (Vn)(reakc)ł a odczynziCiam zoCliaującym adafiniowanym w aaeita. 1, aiap b), w ŚtoZowieCu toapueazaalniCa obojpizago w watunCazh taaCzji, w wyniCu zaago oitaomuja eip pożądany awiąaaC o waotaa (I).
5. Sposób wadług aaeita. 1, anamianny tym, ża awiąaaC Ziaeta)aoiaomkfozano o waotaa (A) (IV) z)aaCeatałcd eip w awiąaaC o waotaa (I) aa pomozą (i) poddania awiąaCu ZośreZniago o waotaa (A) (IV) hydtoliaia w obaznośzi toaziańzaonago Cwaeu, a naetppujązym potam dodaniam aaeady, w wyniCu zakgo ottaymuja eip awiąakC zośtadni o waotak (A) (Vn) otaa wateiwp wodną, a Ctótaj można odaoeCoć Cwae zhitalny,
Aryl 0 (A) (IV) (A) (VII) (ii) a naetpznik ztaaCeatołcania aoeado o waotaa (A) (VII) w ezl o waotaa (A) (VIII) aa pomozą podaiałania Cwaeam w śtodowieCu toapueazaalniCa obojptnago w watunCazh
176 059 reakcji, (iii) i po tym poddania związku pośredniego o wzorze (A) (VIII) reakcji z odczynnikiem cyklizującym zdefiniowanym w zastrz. 1, etap b), w środowisku rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji.
6. Sposóbwedhigedstrg. 1, znamiznny tym,że m/iąeek owzorze(I)wytwarza się za pomocą (i) poddania związku pośredniego o wzorze (A) (VII) reakcji z odczynnikiem o wzorze R-C(=O)X, w którym R oznacza wodór, grupę Ci-6-alkilową, Ci-4-alkoksylową, (Cl-4-al0ilo0sy)(arylo)mytżlową, C5-7-cykloalkilową, arylo-Ci-4-alkilową lub arylową, a X oznacza RC(=O)O-, chlorowiec lub grupę o wzorze OR2, w którym R2 oznacza wodór, grupę Ci4-alkilową lub arylową, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, w wyniku czego otrzymuje się związek pośredni o wzorze (A) (IX)
Cl- (A) (VII) (A) (IX) (ii) a następniepoddaniazwiazkg pośtednireo owzorgg(A( .(A) reakcji z odczjoinikiem cyklizującym zdefiniowanym w zastrz. 1, etap b), w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (I).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92203443 | 1992-11-10 | ||
| PCT/EP1993/003066 WO1994011364A1 (en) | 1992-11-10 | 1993-11-02 | Process for preparing enantiomerically pure 6-[(4-chlorophenyl)(1h^_-triazol-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1-methyl-1h^_-benzotriazole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL308905A1 PL308905A1 (en) | 1995-09-04 |
| PL176059B1 true PL176059B1 (pl) | 1999-03-31 |
Family
ID=8211029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93308905A PL176059B1 (pl) | 1992-11-10 | 1993-11-02 | Sposób wytwarzania enancjomerycznie czystego 6-[(4-chlorofenylo) (1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-metylo]-1-metylo-1H-benzotriazolu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5663354A (pl) |
| EP (1) | EP0668861A1 (pl) |
| JP (1) | JPH08502990A (pl) |
| AU (1) | AU679704B2 (pl) |
| BG (1) | BG99594A (pl) |
| BR (1) | BR9307409A (pl) |
| CA (1) | CA2148489A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ115195A3 (pl) |
| FI (1) | FI952251A0 (pl) |
| HU (1) | HUT72073A (pl) |
| NO (1) | NO951808L (pl) |
| NZ (1) | NZ257551A (pl) |
| PL (1) | PL176059B1 (pl) |
| RO (1) | RO114327B1 (pl) |
| RU (1) | RU95112576A (pl) |
| SG (1) | SG50476A1 (pl) |
| SK (1) | SK59995A3 (pl) |
| WO (1) | WO1994011364A1 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RO114327B1 (ro) * | 1992-11-10 | 1999-03-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Procedeu pentru prepararea 6-/(4-clorofenil)(1h-1,2,4-triazol-1-il)metil/-1-metil-1h-benz otriazolului enantiomeric pur si intermediar pentru prepararea acestuia |
| US8795629B2 (en) | 2009-02-13 | 2014-08-05 | Brookhaven Science Associates, Llc | Radio-methyl vorozole and methods for making and using the same |
| US8207352B2 (en) * | 2009-10-08 | 2012-06-26 | Drug Process Licensing Associates LLC | Process for the manufacture of enantiomerically pure antifungal azoles as ravuconazole and isavuconazole |
| EP3735398B1 (en) | 2018-01-03 | 2022-02-16 | Ecolab Usa Inc. | Benzotriazole derivatives as corrosion inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ224714A (en) * | 1987-06-01 | 1990-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4943574A (en) * | 1987-06-01 | 1990-07-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (1H-azol-1-ylmethyl) substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2002859C (en) * | 1988-11-29 | 1998-12-29 | Jean P. F. Van Wauwe | Method of treating epithelial disorders |
| RO114327B1 (ro) * | 1992-11-10 | 1999-03-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Procedeu pentru prepararea 6-/(4-clorofenil)(1h-1,2,4-triazol-1-il)metil/-1-metil-1h-benz otriazolului enantiomeric pur si intermediar pentru prepararea acestuia |
-
1993
- 1993-11-02 RO RO95-00876A patent/RO114327B1/ro unknown
- 1993-11-02 NZ NZ257551A patent/NZ257551A/en unknown
- 1993-11-02 US US08/424,295 patent/US5663354A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-02 AU AU54203/94A patent/AU679704B2/en not_active Ceased
- 1993-11-02 WO PCT/EP1993/003066 patent/WO1994011364A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-11-02 SK SK599-95A patent/SK59995A3/sk unknown
- 1993-11-02 CA CA002148489A patent/CA2148489A1/en not_active Abandoned
- 1993-11-02 RU RU95112576/04A patent/RU95112576A/ru unknown
- 1993-11-02 EP EP93924577A patent/EP0668861A1/en not_active Withdrawn
- 1993-11-02 JP JP6511672A patent/JPH08502990A/ja active Pending
- 1993-11-02 CZ CZ951151A patent/CZ115195A3/cs unknown
- 1993-11-02 PL PL93308905A patent/PL176059B1/pl unknown
- 1993-11-02 SG SG1996002244A patent/SG50476A1/en unknown
- 1993-11-02 HU HU9501361A patent/HUT72073A/hu unknown
- 1993-11-02 BR BR9307409A patent/BR9307409A/pt not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-04-20 BG BG99594A patent/BG99594A/bg unknown
- 1995-05-09 NO NO951808A patent/NO951808L/no unknown
- 1995-05-09 FI FI952251A patent/FI952251A0/fi unknown
-
1997
- 1997-03-28 US US08/827,204 patent/US5746840A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9307409A (pt) | 1999-08-24 |
| PL308905A1 (en) | 1995-09-04 |
| WO1994011364A1 (en) | 1994-05-26 |
| RO114327B1 (ro) | 1999-03-30 |
| NO951808D0 (no) | 1995-05-09 |
| US5663354A (en) | 1997-09-02 |
| BG99594A (bg) | 1996-01-31 |
| EP0668861A1 (en) | 1995-08-30 |
| NO951808L (no) | 1995-05-09 |
| RU95112576A (ru) | 1997-03-20 |
| NZ257551A (en) | 1995-10-26 |
| JPH08502990A (ja) | 1996-04-02 |
| AU679704B2 (en) | 1997-07-10 |
| FI952251A (fi) | 1995-05-09 |
| CA2148489A1 (en) | 1994-05-26 |
| FI952251A0 (fi) | 1995-05-09 |
| HUT72073A (en) | 1996-03-28 |
| SG50476A1 (en) | 1998-07-20 |
| AU5420394A (en) | 1994-06-08 |
| SK59995A3 (en) | 1995-10-11 |
| CZ115195A3 (en) | 1995-11-15 |
| US5746840A (en) | 1998-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20020327A2 (en) | Alkylamino substited bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase | |
| JPH0770128A (ja) | ピラゾロピリミジノン誘導体 | |
| EP1121361A1 (en) | Pyrazolo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
| CA1210393A (en) | Alkylimidazo¬1,2-c|pyrazolo¬3,4-e|pyrimidines as antipsychotic agents | |
| US6337331B1 (en) | Triazolo-pyrimidine as ligands for GABA receptors | |
| JP3870298B2 (ja) | アミド誘導体 | |
| BG64989B1 (bg) | Заместено триазолопиридазиново производно фармацевтични състави, получени от него | |
| EP1282623A1 (en) | Pyrazolo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
| AU2001244398A1 (en) | Pyrazolo-triazine derivatives as ligands for GABA receptors | |
| PL190573B1 (pl) | Sposób otrzymywania enancjomeru(-) 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3 (2H)-pirydazynonu | |
| JP6511692B2 (ja) | ヒドロキシプリン類化合物及びその応用 | |
| PL176059B1 (pl) | Sposób wytwarzania enancjomerycznie czystego 6-[(4-chlorofenylo) (1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-metylo]-1-metylo-1H-benzotriazolu | |
| SK16232003A3 (sk) | Spôsob prípravy N-[3-(3-kyanopyrazolo [1,5-a]pyrimidín-7- yl)genyl]-N-etylacetamidu (zaleplonu) | |
| JPH05132484A (ja) | ピラゾロキノリン及びピラゾロナフチリジン誘導体 | |
| KR100377782B1 (ko) | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 | |
| US4737502A (en) | Compounds having antiplatelet aggregation activity, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0662618B2 (ja) | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇキノリン類の製造 | |
| US5386031A (en) | Process for the synthesis of 2-amino-3,5-dihydro-7-substituted-4H-pyrrolo[3,]pyrimidin-4-ones | |
| SU952848A1 (ru) | Способ получени 9-замещенных 2,3-дигидроимидазо [1,2-а] бензимидазола или их солей | |
| NZ553071A (en) | Process for preparing bicyclic pyrazolyl compounds that act as cannabinoid receptor ligands | |
| JP4028236B6 (ja) | ｐ３８プロテインキナーゼのインヒビターとしてのアルキルアミノ置換二環式窒素複素環 | |
| WO2003018546A2 (en) | Tricyclic pyridin-2-one analogues as ligands for gaba-a receptors | |
| NO315001B1 (no) | Farmasöytisk aktive substituerte dihydropyranopyridiner samt fremgangsmåteved fremstilling derav, hvor dihydropytanopyridinene harvaskokonstriktive egenskaper |