SK17542002A3 - Spôsob prípravy citalopramu, medziprodukt a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu - Google Patents

Spôsob prípravy citalopramu, medziprodukt a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu Download PDF

Info

Publication number
SK17542002A3
SK17542002A3 SK1754-2002A SK17542002A SK17542002A3 SK 17542002 A3 SK17542002 A3 SK 17542002A3 SK 17542002 A SK17542002 A SK 17542002A SK 17542002 A3 SK17542002 A3 SK 17542002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
prepared
process according
citalopram
Prior art date
Application number
SK1754-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287035B6 (sk
Inventor
Hans Petersen
Robert Dancer
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of SK17542002A3 publication Critical patent/SK17542002A3/sk
Publication of SK287035B6 publication Critical patent/SK287035B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblasť techniky
Prítomný vynález sa týka spôsobu prípravy dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, 1 -[3-(dimetylamino)propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúci vzorec
Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT) s antidepresívnymi účinkami. Antidepresívna účinnosť tejto látky sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. NeuroPsychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina sa dalej opisuje v EP-A 474 580 ako látka, ktorá je účinná na liečenie demencie a mozgovo-cievnych porúch.
Citalopram bol prvý raz opísaný v DE 2 657 271, ktorý zodpovedá US patentu 4 136 193. Tento patentový spis opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a naznačuje ďalší spôsob, ktorý sa môže použiť na prípravu citalopramu.
Podľa opísaného spôsobu sa príprava uskutočnila reakciou príslušného 1-(4fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu s 3-(N,A/-dimetylamino)propyl-2 chloridom v prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východisková látka sa pripravila zo zodpovedajúceho 5-brómderivátu reakciou s kyanidom med’ným.
Podľa spôsobu, ktorý je naznačený vo všeobecných termínoch, sa môže citalopram získať uzavretím kruhu zlúčeniny vzorca II
v prítomnosti dehydratačného činidla a následne výmenou 5-brómskupiny s kyanidom med’ným. Východiskový materiál vzorca II sa získa z 5-brómftalidu dvoma po sebe nasledujúci Grignardovými reakciami, t.j. so 4-fluórfenylmagnéziumchloridom a potom s /V,A/-dimetylaminopropylmagnéziumchloridom.
Nový a prekvapivý spôsob a medziprodukt na prípravu citalopramu sú opísané v US patente 4 650 884, podľa ktorého sa medziprodukt vzorca lll
podrobí reakcii uzavretia kruhu dehydratáciou s koncentrovanou kyselinou sírovou, čím sa získa citalopram. Medziprodukt vzorca lll sa pripraví z 5-kyanoftalidu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, t.j. so 4-fluórfenylmagnéziumhalogenidom a potom s A/,/V-dirnethylaminopropylmagnéziumhalogenidom.
Ďalšie spôsoby sú opísané v medzinárodných patentových prihláškach č.
WO 98/019511, WO 98/019512 a WO 98/019513. WO 98/019512 a WO 98/019513 sa týkajú spôsobov, v ktorých 5-amino-, 5-karboxy- alebo 5-(sek-aminokarbonyl)-3ftalid sa podrobí dvom následným Grignardovým reakciám, uzatvoreniu kruhu a konverzii výsledného 1,3-dihydroizobenzofuránového derivátu na príslušnú 5kyanozlúčeninu, t.j. citalopram. Medzinárodná patentová prihláška č. WO 98/019511 opisuje spôsob výroby citaiopramu, v ktorom sa (4-substituovaná-2-hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)metanolová zlúčenina podrobí uzatvoreniu kruhu a výsledný 5substituovaný 1-(4-fluórfenyI)-1,3-dihydroizobenzofurán sa konvertuje na príslušný
5-kyanoderívát, ktorý sa alkyluje s (3-dimetylamino)propylhalogenidom, čím sa získa citalopram.
Na záver, spôsoby prípravy jednotlivých enantiomérov citaiopramu sú opísané v US patente č. 4 943 590, z ktorého je zrejmé, že uzatvorenie kruhu medziproduktu vzorca III sa môže uskutočniť cez nestály ester s bázou.
Teraz sa neočakávane zistilo, že citalopram sa môže vyrábať novým výhodným a bezpečným spôsobom použitím bežných východiskových materiálov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy citaiopramu, ktorý zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca IV
s vhodným oxidačným činidlom, ako je napríklad jednomocná meď a O2; alebo NiSO4 a K2S20s, čím sa poskytne citalopram vzorca I
-4ktorý sa izoluje ako báza alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalej sa vynález týka spôsobu prípravy medzlproduktov vzorca IV. Ďalej vynález poskytuje antidepresívny farmaceutický prostriedok obsahujúci citalopram ako bázu alebo jej akúkoľvek vhodnú soľ vyrobenú spôsobom podľa vynálezu.
Podľa vynálezu sa môžu zlúčeniny vzorca IV pripraviť rôznymi spôsobmi. Jeden z týchto spôsobov zahŕňa nasledujúce kroky:
6-karboxy-3-(4-fluórfenyl)ftalid reaguje s alkoholom, R-OH, v ktorom R znamená výhodne nižší alkyl, najvýhodnejšie Me, v prítomnosti dehydratačného činidla, výhodne SOCI2.
Výsledná zlúčenina vzorca VI sa alkyluje so zlúčeninou všeobecného vzorca
kde X znamená odštiepiteľnú skupinu v prítomnosti vhodnej bázy. X je výhodne halogén alebo sulfonát.
Voliteľne, allkylačná reakcia je postupná alkylácia. V tomto prípade sa výsledná zlúčenina vzorca VI alkyluje so zlúčeninou všeobecného vzorca
R' kde
-5X' znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu a R' znamená -CH2-O-Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CO-N(CH3)2, -CH(OR1)(OR2), -C(OR4)(OR5)(OR6) alebo -COOR3, kde Pg je ochranná skupina pre alkoholovú skupinu, Pg! a Pg2 sú ochranné skupiny pre aminoskupinu, R1 a R2 sú alkylové skupiny alebo R1 a R2 spolu vytvárajú reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka, R3, R4, R5a R6 sú alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl alebo aralkyl; za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII
kde R' je určené vyššie;
po čom nasleduje konverzia skupiny R' na dimetylaminometylovú skupinu.
Výsledná zlúčenina všeobecného vzorca VII reaguje s redukčným činidlom ako je napríklad LiAlHU, Red-AI, AIH3 alebo aktivované formy NaBH4, ako je napríklad NaBH4, Me2SO4; NaBH4, l2; NaBH4 ,BF3.Et2O; alebo B2H6; po čom nasleduje spracovanie s kyselinou alebo ďalším dehydratačným činidlom za uskutočnenia uzatvorenia kruhu, čím vznikne zlúčenina vzorca VIII.
Alkohol vzorca VIII sa vhodne aktivuje tosylchloridom alebo mesylchloridom za vzniku príslušného substituovaného sulfonátu; alebo sa alkohol konvertuje na príslušný benzylhalogenid. Táto konverzia sa výhodne uskutoční s SOBr2 alebo SOCI2.
Príslušný sulfonát alebo halogenid sa buď konvertuje priamo na zlúčeninu vzorca IV reakciou s kvapalným amoniakom;
alebo reakciou s kovovou soľou ftalimidu, výhodne ftalamidom draselným, po čom nasleduje spracovanie s NH2NH2 alebo spracovanie s amínom v alkohole, ako je napríklad R8NH2/R9-OH, kde R8 a R9 sú nižší alkyl, výhodne metyl alebo etyl, napríklad metylamín v etanole;
alebo reakciou s kovovým azidom, MN3l M je výhodne Na alebo K; po čom nasleduje spracovanie s redukčným činidlom ako je napríklad Pd/C a H2 alebo
-6hydridový zdroj, ako je napríklad L1AIH4 alebo NaBFL alebo jeho aktivovaná forma. Ďalší spôsob prípravy zlúčeniny IV zahŕňa nasledujúce kroky:
6-karboxy-3-(4-fluórfenyl)ftalid výhodne reaguje s dehydratačným činidlom, ako je napríklad tionylchlorid, po čom nasleduje aminolýza výsledného aktivovaného derivátu kyseliny.
Výsledná zlúčenina vzorca IX sa alkyluje so zlúčeninou všeobecného vzorca
kde
X znamená odštiepiteľnú skupinu v prítomnosti vhodnej bázy. X je výhodne halogén alebo sulfonát.
Voliteľne, alkylačná reakcia je postupná alkylácia analogická s postupnou alkyláciou opísanou vyššie.
Výsledná zlúčenina vzorca X reaguje s redukčným činidlom, ako je napríklad L1AIH4, Red-AI, AIH3 alebo aktivované formy NaBFL, ako je napríklad NaBH4, Me2SO4; NaBH4, l2; NaBH4, BF3.Et2O; alebo B2H6; po čom nasleduje spracovanie s kyselinou alebo ďalším dehydratačným činidlom za uskutočnenia uzatvorenia kruhu, čím vznikne zlúčenina vzorca IV.
Podľa tretieho spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca IV, sa príslušný 6-kyanom substituovaný derivát 6-karboxy-3-(4-fluórfenyl)ftalidu pripraví nasledovným spôsobom:
-Ί Karboxyderivát bud reaguje s SOCI2, po čom nasleduje spracovanie s amoniakom a nakoniec dehydratačným činidlom, ako je napríklad SOCI2 čím sa pripraví kyanoderivát vzorca XI;
alebo reaguje s alkoholom R-OH v prítomnosti kyseliny, po čom nasleduje spracovanie s amoniakom a nakoniec s SOCI2; alebo reaguje v jedno-nádobovom spôsobe, napríklad s SO2(NH2)2, SOCI2 a sulfolánom, alebo s terc-butylamínom, dehydratačným činidlom, ako je napríklad POCI3 a vhodným rozpúšťadlom, ako je napríklad toluén.
Výsledná zlúčenina vzorca XI sa alkyluje s kde .N.
X znamená odštiepiteľnú skupinu v prítomnosti vnoonej bázy. X je výhodne halogén alebo sulfonát.
Voliteľne, alkylačná reakcia je postupná alkylácia analogická s postupnou alkyláciou opísanou vyššie.
Výsledná zlúčenina vzorca XII reaguje s redukčným činidlom, ako je napríklad LiAIH4, Red-AI, AIH3 alebo aktivované formy NaBH4, napríklad NaBH4l Me2SO4; NaBH4l l2; NaBH4, BF3.Et2O; alebo B2H6; po čom nasleduje spracovanie s kyselinou, čím sa uskutoční uzatvorenie kruhu a vznikne zlúčenina vzorca IV.
Reakčné podmienky, rozpúšťadlá a podobne, použité v reakciách vyššie opísaných sú bežné podmienky pre takého reakcie a môžu byť ľahko určené odborníkom v danej oblasti techniky.
V ďalšom uskutočnení, prítomný vynález poskytuje nové medziprodukty vzorca V.
V ďalšom uskutočnení, sa vynález týka spôsobov prípravy medziproduktov vzorca V.
Jeden postupný spôsob prípravy medziproduktu vzorca V je opísaný nižšie:
coci o
HOOC
F
F
F
-8m-xylén a p-fluórbenzoylchlorid, čo sú bežne prístupné zlúčeniny, reagujú v prítomnosti AICI3 za vzniku zlúčeniny vzorca XVI. Táto zlúčenina oxiduje s manganistanom, výhodne KMnO4 alebo NaMnO4, čím sa získa výsledná zlúčenina vzorca XIII, ktorá nakoniec výhodne reaguje so Zn v kyseline, výhodne kyseline octovej.
Alternatívne, sa zlúčenina vzorca IV pripraví zo zlúčeniny vzorca XIII pomocou nasledujúcich postupných krokov:
Zlúčenina vzorca XIII reaguje s redukčným činidlom, ako je napríklad LiAIH4, Red-AI, AIH3 alebo aktivovanými formami NaBH4, ako je napríklad NaBH4l Me2SO4; NaBH4, l2; NaBH4, BF3.Et2O; alebo B2H6; po čom nasleduje spracovanie s kyselinou, čím sa uskutoční uzatvorenie kruhu a vznikne zlúčenina vzorca XV.
Alkohol vzorca XV sa bežne aktivuje tosylchloridom alebo mesylchloridom, čím vznikne príslušný substituovaný sulfonát; alebo alkohol sa konvertuje na príslušný benzylhalogenid. Táto konverzia sa výhodne uskutoční s SOBr2 alebo SOCI2.
Príslušný sulfonát alebo halogenid sa buď konvertuje priamo na zlúčeninu vzorca XVII reakciou s kvapalným amoniakom;
alebo reakciou s kovovou soľou ftalimidu, výhodne ftalamidom draselným, po čom nasleduje spracovanie s NH2NH2 alebo spracovanie s aminom v alkohole, t.j. R8NH2/R9-OH, kde R8 a Rg sú nižší alkyl, výhodne metyl alebo etyl, napríklad metylamín v etanole;
-9alebo reakciou s kovovým azidom MN3, M je výhodne Na alebo K; po čom nasleduje spracovanie s redukčným činidlom, ako je napríklad Pd/C a H2 alebo hydridový zdroj, ako je napríklad LiAIH4 alebo NaBH4 alebo jeho aktivované formy.
Výsledná zlúčenina vzorca XVII alkyluje s kde
X znamená odštiepiteľnú skupinu v prítomnosti vhodnej bázy. X je výhodne halogén alebo sulfonát.
Voliteľne je alkylačná reakcia postupnou alkyláciou analogickou s postupnou alkyláciou opísanou vyššie.
Voliteľne kroky alkylácie a konverzie na kyanoderivát sú v opačnom poradí, takže konverzia kyanoderivátu je uskutočnená pred alkyláciou.
V tomto opise a nárokoch výraz nižší alkyl alebo Ci.6-alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2propyl, 2,2-dimetyl-1 -etyl a 2-metyl-1 -propyl.
Podobne, alkenyl alebo alkinyl, znamenajú také skupiny, ktoré majú od dvoch do šiestich atómov uhlíka, obsahujúce jednu dvojitú väzbu alebo trojitú väzbu, ako je napríklad etenyl, propenyl, butenyl alebo etinyl, propinyl a butinyl.
Výraz aryl znamená mono- alebo bicyklickú karbocyklickú aromatickú skupinu, ako je napríklad fenyl a naftyl, výhodne fenyl.
Výraz aralkyl znamená aryl-alkyl, kde aryl a alkyl sú určené vyššie.
Halogén znamená chlór, bróm alebo jód.
Zlúčeninu všeobecného vzorca I možno použiť vo forme voľnej bázy alebo vo forme jej farmaceutický prípustnej adičnej soli s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinou môžu byť použité soli tvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príkladmi takýchto organických solí sú soli s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou kyselinou, ako aj s 8-halogén- 10teofylínmi, napríklad s 8-bróm-teofylínom. Príkladmi anorganických adičných solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.
Adičné soli zlúčenín s kyselinami možno pripraviť spôsobmi známymi v danej oblasti techniky. Báza môže reagovať buď s vypočítaným množstvom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad v acetón alebo etanol, s následnou izoláciou soli skoncentrovaním a ochladením, alebo sa báza zmieša s prebytkom kyseliny v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou, ako je etyléter, etylacetát alebo dichlórmetán, pričom sa soľ oddeľuje spontánne.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme zvyčajných sterilných injekčných roztokov.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť bežnými spôsobmi, známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety možno pripraviť zmiešaním účinnej zložky s bežnými adjuvants a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady adjuvants alebo riedidiel zahŕňajú kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Možno použiť akékoľvek ďalšie adjuvants alebo prísady ako sú farbivá, chuťové a konzervačné látky a podobne, pokiaľ sú kompatibilné s účinnými zložkami.
Roztoky pre injekcie sa môžu pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípadných prísad v časti rozpúšťadla pre injekciu, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampúl alebo fľaštičiek. Môžu sa pridať niektoré vhodné prísady bežne používané v danej oblasti techniky, ako sú napríklad tonické činidlá, konzervačné látky, antioxidanty atď.
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
-11 5-Aminometyl-1-(3-dimetylylaminopropyl )-1-(4-fluórfenyl )-1,3-dihydroizobenzofurán
-(3-Dimetylaminopropyl)-1 -(4-fluórfenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5karbonitril (5,4 g, 16,2 mmol) sa rozpustí vsučhom THF (5 ml) a zriedi so suchým éterom (50 ml). Tento roztok sa po kvapkách pridá k refluxnej suspenzii hydridu hlinito-lítneho (2,5 g, 65 mmol) v suchom éteri (150 ml) počas 10 až 15 minút, po ktorých sa výsledná suspenzia ohreje na reflux počas ďalších 4 h. Roztok sa ochladí nä teplotu miestnosti a mieša pri teplote miestnosti počas noci. Reakcia sa stlmí s minimom vody a výsledný roztok/suspenzia sa suší nad bezvodým síranom horečnatým. Zmes sa filtruje a tuhý koláč sa premyje THF. Spojené filtráty sa odparujú, čím sa získa olej. Olej sa rozpustí v toluéne (200 ml) a mieša s vodným roztokom kyseliny sírovej (10 ml, 70 % obj.) počas 3 h. Zmes sa zriedi vodou a pH sa upraví na > 9, pridaním vodného roztoku amoniaku (25% hmotnosť/objem). Toluén sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje s ďalším toluénom. Spojené toluénové extrakty sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú a odparujú, čím sa získa titulná zlúčenina ako žltý olej (4,4 g, 84 %).
1H NMR (CDCb): δ 1,25-1,40 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 1H), 2,11 (ddd, 1H), 2,13 (t, 3H), 2,15 (ddd, 1H), 2,21 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 6,96 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,45 (dd, 2H).
Príklad 2
Citalopram, HBr
Zmes 5-aminometyl-1 -(3-dimetylaminopropyl)-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofuránu (10 g, 30 mmol) a 5Á molekulových sít (24 g) v pyridíne (150 ml) sa mieša pri 60 °C pod kyslíkovou atmosférou. Pridá sa chlorid meďný (1,8 g, 1,8 mmol) a zmes sa mieša 3 h. Pridá sa ďalší chlorid meďný (1,8 g, 1,8 mmol) a zmes sa mieša počas noci. Zmes sa ponorí do ľadu a pH zmesi sa upraví na > 9 pridaním vodného roztoku amoniaku (25% hmotnosť/objem). Roztok sa zriedi toluénom a potom sa filtruje. Organická fáza sa oddelí a vodná sa premyje ďalším toluénom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, sušia nad bezvodým síranom sodným a odparujú. Zvyšok sa spracuje s heptánom a odparuje, čím sa získa olej
-12(11,1 g). Tento olej sa rozpustí v acetóne a spracuje s vodnou kyselinou bromovodíkovou (7 ml, 47% hmotnosť/objem). Roztok sa odparí a zvyšok sa rozpustí v izopropanole (100 ml). Roztok sa mieša počas noci. Výsledná zrazenina sa filtruje a suší, čím sa získa HBr soľ citalopramu ako biely prášok (8,2 g, 66 %). Filtrát sa odparuje a olejový zvyšok sa pretrepe s éterom a ponechá stáť počas noci. Filtrácia roztoku poskytla ďalšiu HBr soľ citalopram ako hnedú tuhú látku (1,7 g, 14 %).
1H NMR (d6-DMSO): δ 1,35-1,50 (m, 1H), 1,50-1,60 (m, 1H), 2,25 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,61 (dd, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 9,27 (bs, 1H).
Príklad 3
Metylester kyseliny 1-(4-fluórfenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-karboxylovej
Miešaná suspenzia kyseliny 1-(4-fluórfenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán5-karboxylovej (1 g, 3,7 mmol) v tionylchloride (25 ml) sa ohreje na reflux počas 25 min, počas tohto času sa látka rozpustí. Tionylchlorid sa potom odparuje a zvyšok sa rozpustí v toluéne a znovu odparuje. Zvyšok sa mieša v metanole (25 ml) počas noci, počas tohto času sa vytvorí ťažká zrazenina. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodný roztok amoniaku (25% hmotnosť/objem) a toluén. Organická fáza sa oddelí, suší nad síranom horečnatým a odparuje, čím sa získa zlúčenina ako biela tuhá látka (0,97 g, 92 %). 1H NMR (d6-DMSO): δ 3,92 (s, 3H), 6,85 (s, 1H),
7,26 (t, 2H), 7,42 (dd, 2H), 7,61 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,36 (s, 1H).
Príklad 4
Amid kyseliny 1-(4-fluórfenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-karboxylovej
Miešaná suspenzia kyseliny 1-(4-fluórfenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán5-karboxylovej (1 g, 3,7 mmol) v tionylchloride (25 ml) sa ohreje na reflux počas 25 min, počas tohto času sa látka rozpustí. Tionylchlorid sa potom odparuje a zvyšok sa rozpustí v toluéne a znovu odparuje. Zvyšok sa rozpustí v toluéne (15 ml) a spracuje s roztokom amoniaku v éteri a vytvorí sa ťažká zrazenina. Zmes sa mieša počas noci, zriedi s toluénom a bezvodým roztokom amoniaku a filtruje sa. Zvyšok
-13sa suší, čím sa poskytne zlúčenina ako biela tuhá látka (0,80 g, 80 %). 1H NMR (d6DMSO): δ 6,81 (s, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,59 (bs, 1H), 8,24 (bs, 1H), 8,24(dd, 1 H), 8,42 (s, 1H).
Príklad 5
1-(4-Fluórfenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-karbonitril
Suspenzia amidu kyseliny 1-(4-fluórfenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5karboxylovej (13,6 g, 0,05 mol) v tionylchloride (40 ml) a DMF (0,25 ml) sa ohreje na reflux počas 2 hodín. Tionylchlorid sa potom odparuje a zvyšok sa rozpustí v horúcom IPA (100 ml). Pri ochladení, sa vytvoria kryštály titulnej zlúčeniny. Výťažok: 7,8 g (62 %). 1H NMR (d6-DMSO): δ 6,87 (s, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,42 (dd, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,48 (s, 1H).
Príklad 6
5-Brómmetyl-1 -(4-f luórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán
Suspenzia 5-hydroxymetyl-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofuránu (2 g,
8,2 mmol) v toluéne (20 ml) sa ohreje, až kým sa látka neroztopí. Ohriatie sa potom zastaví. Pridá sa tionylbromid (2,2 g, 10,6 mmol) a zmes sa mieša 1 h. Pridá sa oxid kremičitý (25 g), zmes sa filtruje a zvyšok sa premyje s 1:1 (objem, pomer) roztokom etylacetátu a heptánu. Filtrát sa odparuje, čím sa získa titulná zlúčenina ako červeno-oranžový olej (2,6 g, 90 %). 1H NMR (d6-DMSO): δ 4,72 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,28 (d, 1 H), 6,17 (s, 1H), .7,04 (d, 1 H), 7,17 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,45 (s, 1H).
Príklad 7
5-Aminometyl-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán
Suspenzia 5-brómmetyl-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofuránu (1,96 g,
6,4 mmol) sa mieša v kvapalnom redestilovanom amoniaku (200 ml) poď atmosférou dusíka/amoniaku pri -33 °C počas 2½ dňa. Amoniak sa nechá odpariť a
-14zvyšok sa mieša so zmesou etylacetátu a vodnej kyseliny sírovej (2M). Vodná fáza sa oddelí a mieša s éterom. Vodná fáza sa potom alkalizuje na pH > 9 použitím vodného roztoku hydroxidu amónneho (25% hmotnosť/objem) a extrahuje s toluénom. Toluénové extrakty sa sušia nad vodným síranom horečnatým a odparujú sa, čím sa získa titulná zlúčenina ako žlto-oranžový olej (0,63 g, 40 %).1H NMR (d6DMSO): δ 3,72 (s, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,25 (dd, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,36 (dd, 2H).
Príklad 8
Citalopram
K miešanému roztoku 5-aminometyl-1-(3-dimetylamino-propyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-iobenzofuránu (0,5 g, 1,5 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá vodný roztok hydrogensiranu draselného a hydroxidu sodného (19 ml; 0,2M v K2S2O8, 3,8 mmol; 0,4M v NaOH, 7,6 mmol), po ňom vodný roztok síranu nikelnatého (1,5 ml, 40 mM, 61 pmol). Zmes sa prudko mieša počas 4 dní a potom sa filtruje cez celit. Filtrát sa rozdelí medzi vodný roztok kyseliny sírovej (2M) a toluén. Vodná vrstva sa oddelí a pH zmesi sa upraví na > 9 pridaním vodného roztoku amoniaku (25% hmotnosť/objem). Roztok sa extrahuje s toluénom a tento druhý toluénový extrakt sa suší nad síranom horečnatým a odparuje sa, čím sa získa voľná báza citalopramu ako veľmi bledožltý olej (0,35 g, 70 %).
Príklad 9
Kyselina 1-(4-fluórfenyl)-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-karboxylová
Zinok (38 g, 0,58 mol) sa disperguje v kyseline octovej (400 ml). Zmes sa ohreje na 60 °C. Pridá sa 2,4-dikarboxy-4'-fluór-benzofenón (21 g, 0,075 mol) v 5 gramových podieloch. Po pridaní sa reakčná zmes ohreje na teplotu refluxu počas dvoch hodín. Suspenzia sa filtruje pokiaľ je stále horúca. Filtrát sa pridá k ľadovej vode (1 kg) a titulná zlúčenina sa izoluje filtráciou. Výťažok 17,8 g (90 %). 1H NMR (d6-DMSO): δ 6,84 (s, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,31 (d, 1H),
8,35 (s, 1 H).

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÄROKY
    1. Spôsob prípravy citalopramu, vyznačujúci zlúčeninu vzorca IV a t ý m, že na (IV) sa pôsobí oxidačným činidlom, čím sa získa citalopram vzorca I
    O) ktorý sa izoluje ako báza alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tý vzorca IV sa pripraví aktivovaním alkoholu vzorca VIII , že medziprodukt (VIII) substituovaným sulfonátom alebo konvertovaním alkoholu na benzylhalogenid alebo iný aktivovaný derivát, po čom nasleduje aminolýza za vzniku zlúčeniny vzorca IV (IV)
  3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci vzorca VIII sa pripraví zo zlúčeniny vzorca VII sa t ý m, že medziprodukt (VII) pôsobením redukčným činidlom.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa vzorca VII sa pripraví alkylovaním zlúčeniny vzorca VI t ý m, že medziprodukt (VI) t ý m, že medziprodukt
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa vzorca VI sa pripraví reakciou zlúčeniny vzorca V (V) s alkoholom R-OH v prítomnosti dehydratačného činidla.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci vzorca IV sa pripraví reakciou zlúčeniny vzorca X sa t ý m, že medziprodukt (X) s redukčným činidlom, po čom nasleduje uzatvorenie kruhu za vzniku zlúčeniny vzorca IV (iv) sa t ý m, že medziprodukt
  7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci vzorca X sa pripraví alkylovaním zlúčeniny vzorca IX (IX) voliteľne postupnou alkyláciou.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že medziprodukt vzorca IX sa pripraví reakciou zlúčeniny vzorca V (V) s dehydratačným činidlom, ako je napríklad tionylchlorid, po čom nasleduje aminolýza výsledného aktivovaného kyslého derivátu.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 1,vyznačuj úci vzorca IV sa pripraví reakciou zlúčeniny vzorca XII sa t ý m, že medziprodukt s redukčným činidlom, po čom nasleduje uzatvorenie kruhu za vzniku zlúčeniny vzorca IV (IV)
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tý vzorca XII sa pripraví alkylovaním zlúčeniny vzorca XI , že medziprodukt (XI) voliteľne postupnou alkyláciou.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačuj úci sa produkt vzorca XI sa pripraví konvertovaním zlúčeniny vzorca V t ý m, že medzi- (V) na príslušnú kyanoskupinou substituovanú zlúčeninu.
    -2012. Medziprodukt vzorca V
    O
    HOOC
    F (V) na prípravu zlúčeniny vzorca I spôsobom podľa nároku 1.
  12. 13. Spôsob prípravy medziproduktu podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa reakciu uzatvorenia kruhu zlúčeniny vzorca XIII HOOC — -,h
    F (XHI) s vhodným redukčným činidlom.
  13. 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že redukčným činidlom je Zn v kyseline, výhodne v kyseline octovej.
  14. 15. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že medziprodukt vzorca IV sa pripraví alkylovaním zlúčeniny vzorca XVII
    H2N voliteľne postupnou alkyláciou, čím vznikne zlúčenina vzorca IV (XVII)
    -21 (iv)
  15. 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že medziprodukt vzorca XVII sa pripraví aminolýzou zlúčeniny vzorca XVI
  16. 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že medziprodukt vzorca XVI sa pripraví aktivovaním alkoholu vzorca XV substituovaným sulfonátom alebo konverziou alkoholu na benzylhalogenid alebo iný aktivovaný derivát.
  17. 18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že medziprodukt vzorca XV sa pripraví reakciou ketónu vzorca XIII (XIII) s redukčným činidlom, po čom nasleduje uzatvorenie kruhu, čím vznikne zlúčenina vzorca XV.
  18. 19. Antidepresívny farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje citalopram vyrobený spôsobmi podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 a 13 až 18.
SK1754-2002A 2000-05-12 2001-05-10 Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukt na jeho prípravu SK287035B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000783 2000-05-12
PCT/DK2001/000333 WO2001085712A1 (en) 2000-05-12 2001-05-10 Method for the preparation of citalopram

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK17542002A3 true SK17542002A3 (sk) 2003-04-01
SK287035B6 SK287035B6 (sk) 2009-10-07

Family

ID=8159493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1754-2002A SK287035B6 (sk) 2000-05-12 2001-05-10 Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukt na jeho prípravu

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6660873B2 (sk)
EP (1) EP1296970B1 (sk)
JP (1) JP2003532721A (sk)
CN (1) CN100422166C (sk)
AR (1) AR032455A1 (sk)
AT (1) ATE389645T1 (sk)
AU (2) AU2001258239B2 (sk)
BG (1) BG65820B1 (sk)
BR (1) BR0110996A (sk)
CA (1) CA2408292C (sk)
CZ (1) CZ20024065A3 (sk)
DE (1) DE60133280T2 (sk)
DK (1) DK1296970T3 (sk)
EA (1) EA005674B1 (sk)
ES (1) ES2301541T3 (sk)
HK (1) HK1056171A1 (sk)
HR (1) HRP20020881A2 (sk)
HU (1) HUP0301942A2 (sk)
IL (2) IL152645A0 (sk)
IS (1) IS2586B (sk)
MX (1) MXPA02011125A (sk)
NO (1) NO327963B1 (sk)
NZ (1) NZ522475A (sk)
PL (1) PL358144A1 (sk)
PT (1) PT1296970E (sk)
SI (1) SI1296970T1 (sk)
SK (1) SK287035B6 (sk)
UA (1) UA72039C2 (sk)
WO (1) WO2001085712A1 (sk)
ZA (1) ZA200208973B (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
US6433196B1 (en) * 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NZ521204A (en) 2000-03-13 2004-03-26 H Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydroisobenzofurans for preparing citalopram, an anti depressant
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
IN192057B (sk) * 2001-07-19 2004-02-14 Ranbaxy Lab Ltd
TR200504022T1 (tr) * 2003-03-24 2006-08-21 Hetero Drugs Limited (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları.
WO2005042473A1 (en) * 2003-10-28 2005-05-12 Wockhardt Limited Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
EP2141156A1 (en) 2004-08-23 2010-01-06 Sun Pharma Global FZE Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (sk) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
ES2148120T3 (es) 1997-07-08 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
ES2149734T3 (es) 1997-11-11 2003-02-16 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
CN1129592C (zh) 1998-10-20 2003-12-03 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
SI1140886T1 (en) 1998-12-23 2003-08-31 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
EP1228056B1 (en) 1999-10-25 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
EA004742B1 (ru) 1999-12-28 2004-08-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
JP2003519218A (ja) 1999-12-30 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
SI1254129T1 (en) 2000-01-14 2004-02-29 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
IT1317729B1 (it) 2000-01-18 2003-07-15 Norpharma S P A Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide.
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
CN1429219A (zh) 2000-03-13 2003-07-09 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
GB2357762B (en) 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
NZ521204A (en) 2000-03-13 2004-03-26 H Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydroisobenzofurans for preparing citalopram, an anti depressant
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
WO2001068630A1 (en) 2000-03-14 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
TR200202168T2 (tr) 2000-03-16 2002-12-23 H. Lundbeck A/S 5-Siyano-1-(4-Florofenil)-1,3-Dihidroizobenzofuranların preparasyon metodu
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
BR0106976A (pt) 2000-07-06 2002-07-23 Lundbeck & Co As H Método para a preparação de citalopram
IL144816A (en) 2000-08-18 2005-09-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
SG167655A1 (en) 2000-12-22 2011-01-28 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of pure citalopram
JP2003519121A (ja) 2000-12-28 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 純粋なシタロプラムの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EA200201211A1 (ru) 2003-04-24
ZA200208973B (en) 2003-11-05
HK1056171A1 (en) 2004-02-06
DK1296970T3 (da) 2008-07-14
HUP0301942A2 (hu) 2003-09-29
EP1296970A1 (en) 2003-04-02
UA72039C2 (en) 2005-01-17
US20030134895A1 (en) 2003-07-17
ATE389645T1 (de) 2008-04-15
BG65820B1 (bg) 2010-01-29
IS2586B (is) 2010-02-15
ES2301541T3 (es) 2008-07-01
CN100422166C (zh) 2008-10-01
CA2408292A1 (en) 2001-11-15
AU2001258239B2 (en) 2005-12-08
EP1296970B1 (en) 2008-03-19
DE60133280T2 (de) 2009-04-16
NO20025423D0 (no) 2002-11-12
IL152645A (en) 2009-12-24
NO20025423L (no) 2002-11-12
NZ522475A (en) 2004-09-24
IS6605A (is) 2002-10-31
EA005674B1 (ru) 2005-04-28
DE60133280D1 (de) 2008-04-30
PT1296970E (pt) 2008-06-11
US6660873B2 (en) 2003-12-09
SK287035B6 (sk) 2009-10-07
SI1296970T1 (sl) 2008-08-31
NO327963B1 (no) 2009-10-26
BG107349A (bg) 2003-09-30
HRP20020881A2 (en) 2004-12-31
CZ20024065A3 (cs) 2003-03-12
BR0110996A (pt) 2003-03-18
PL358144A1 (en) 2004-08-09
AU5823901A (en) 2001-11-20
AR032455A1 (es) 2003-11-12
WO2001085712A1 (en) 2001-11-15
CA2408292C (en) 2009-11-10
IL152645A0 (en) 2003-06-24
CN1441795A (zh) 2003-09-10
MXPA02011125A (es) 2003-03-10
JP2003532721A (ja) 2003-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7030252B2 (en) Method for the preparation of citalopram
EP1032566B9 (en) Method for the preparation of citalopram
SK285813B6 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt
SK6822000A3 (en) Obsahom a medziprodukty method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates
SK32000A3 (en) Method for the preparation of citalopram, a pharmaceutical composition containing the same and intermediates
SK287139B6 (sk) Spôsob prípravy citalopramu
SK13662002A3 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt
SK17542002A3 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, medziprodukt a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu
SK14812002A3 (sk) Spôsob prípravy 5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydrobenzofuránov a antidepresívny farmaceutický prostriedok
AU2001258239A1 (en) Method for the preparation of citalopram
SK287140B6 (sk) Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukt na jeho výrobu
SK14592002A3 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a medziprodukty
KR100821912B1 (ko) 시탈로프람의 제조 방법
BG64446B1 (en) Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent
CZ292992B6 (cs) Způsob výroby citalopramu
ZA200107956B (en) Method for the preparation of citalopram.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100510