NO322146B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram og intermediater for slik fremstilling - Google Patents

Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram og intermediater for slik fremstilling Download PDF

Info

Publication number
NO322146B1
NO322146B1 NO20000008A NO20000008A NO322146B1 NO 322146 B1 NO322146 B1 NO 322146B1 NO 20000008 A NO20000008 A NO 20000008A NO 20000008 A NO20000008 A NO 20000008A NO 322146 B1 NO322146 B1 NO 322146B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
acid
compound
citalopram
carried out
Prior art date
Application number
NO20000008A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20000008D0 (no
NO20000008L (no
Inventor
Hans Petersen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of NO20000008D0 publication Critical patent/NO20000008D0/no
Publication of NO20000008L publication Critical patent/NO20000008L/no
Publication of NO322146B1 publication Critical patent/NO322146B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstillingen av det velkjente antidepressive legemiddel citalopram, 1-{3-(dimetylamino)propyl{-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril og intermediater an-vendt i fremgangsmåten.
Oppfinnelsens bakgrunn
Citalopram er et velkjent antidepressivt legemiddel som har vært kjent på markedet i noen år og har den følgende struk-tur:
Den er en selektiv, sentralt aktivt serotonin (5-hydroksy-tryptamin; 5-HT) gjenopptaksinhibitor, og har følgelig antidepressive aktiviteter. Forbindelsens antidepressive aktivitet har blitt rapportert i flere publikasjoner, for eksempel J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat.,1982, 6, 277-295 og A. Gravern, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Forbindelsen har videre blitt vist å vise effekter i behandlingen av demens og cerebro-vaskulære forstyrrelser, EP-A 474580.
Citalopram ble først brakt for dagen i DE 2,657,013 som tilsvarer US 4,136,193. Denne patentpublikasjonen beskriver fremstillingen av citalopram og skisserer en videre fremgangsmåte som kan anvendes for å fremstille citalopram.
I henhold til den beskrevne fremgangsmåte reageres det tilsvarende 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran-kar-bonitril med 3-(N,N-dimetylamino)propylklorid i nærvær av metylsulfinylmetid som kondensasjonsmiddel. Startmaterialet ble fremstilt fra det tilsvarende 5-bromderivat ved reaksjon med koppercyanid.
I henhold til fremgangsmåten, som bare er skissert i gene-relle termer, kan citalopram oppnås ved ringlukning av forbindelsen:
i nærvær av et tørkemiddel og etterfølgende substitusjon av 5-bromgruppen med koppercyanid. Startmaterialet med formelen II oppnås fra 5-bromftalid ved to etterfølgende Grignard-reaksjoner, dvs. hhv. med 4-fluorfenylmagnesium-klorid og N,N-dimetylaminopropyl magnesiumklorid. En ny og overraskende fremgangsmåte og et intermediat for fremstillingen av citalopram beskrives i US patentnr. 4,650,884 i henhold til hvilken en intermediat med formel
underkastes en ringlukningsreaksjon ved dehydrering med sterk svovelsyre for å oppnå citalopram. Intermediatet med formel III ble fremstilt fra 5-cyanoftalid ved to sukses-sive Grignard-reaksjoner, dvs. hhv. med 4-fluorfenylmagne-siumhalogenid og N,N-dimetylaminopropylmagnesiumhalogenid.
Til slutt i US patentnr. 4,943,590 vises fremgangsmåter ved fremstilling av de individuelle enatiomerer av citalopram. Fra patentet fremkommer det også at ringlukningen av intermediatet med formel III kan utføres under basiske betingelser.
Det er nå overraskende blitt funnet at citalopram kan fremstilles ved en fordelaktig og sikker prosedyre som anvender hensiktsmessige startmaterialer.
Oppsummering av oppfinnelsen
Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte ved fremstillingen av citalopram omfattende trinnene å reagere en forbindelse med formel IV
hvor R<1> er Ci_6 alkyl og X er O eller NH, suksessivt med et Grignard reagens av 4-halogenfluorfenyl for derved å oppnå en forbindelse med formel IVa hvor R<1> og X er som definert over, og et Grignard-reagens av 3-halogen-N,N-dimetylpropylamin, som bevirker ringlukning av den resulterende forbindelse med formel V. hvor R<L> og X er som definert over, og å konvertere den resulterende forbindelse med formel VI
hvor R<1> og X er som definert over, til det tilsvarende 5-cyanoderivat, dvs. citalopram, som isoleres som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et annet aspekt frembringer den foreliggende oppfinnelse de nye intermediater hhv. med formlene IVa og V.
I et ytterligere aspekt frembringer den foreliggende oppfinnelse de nye intermediater med formel VI.
Følgelig kan en antidepressiv farmasøytisk sammensetning omfattende citalopram fremstilles ved fremgangsmåten av oppfinnelsen.
Gjennom beskrivelsen og kravene refereres C1-C6 alkyl til en forgrenet eller ikke-forgrenet alkylgruppe som har fra en til seks karbonatomer inklusive, slike som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-l-etyl og 2-metyl-2-propyl.
Grignard-reagenser av 4-halogen-fluorfenyl som kan anvendes i det første trinnet er magnesiumhalogenidene, slik som kloridet, bromidet eller iodidet. Fortrinnsvis anvendes magnesiumbromidet. Grignard-reagenser av 3-halogen-N,N-di-metylpropylamin som kan anvendes er magnesiumhalogenidene, slik som kloridet, bromidet eller iodidet, fortrinnsvis magnesiumbromidet. Intermediatet med formel IVa kan eller kan ikke isoleres. Fortrinnsvis utføres de to reaksjonene suksessivt uten isolering av intermediatet.
Ringlukningen av forbindelsen med formel V bevirkes ved en syre eller via en labil ester med en base. Sur ringlukning utføres med en uorganisk syre, slik som en svovel- eller en fosforsyre, eller en organisk syre slik som metylsulfon, p-toluensulfon- eller trifluoreddiksyre. Den basiske ringlukningen utføres via en labil ester, slik som metansulfonyl-, p-toluensulfonyl-, 10-kamfersulfonyl, trifluoracetyl- eller trifluormetansulfonylesteren med tilsetting av en base, slik som trietylamin, dimetylanilin, pyridin etc. Reaksjonen utføres i et inert løsemiddel, fortrinnsvis med av-kjøling, spesielt ved ca. 0 °C og utføres fortrinnsvis ved en "one-pot''-prosedyre, dvs. med esterifisering og samtidig tilsetting av basen.
Når X er 0, utføres konversjonen av gruppen R<1->X-C0- til cyano fortrinnsvis via den tilsvarende amidgruppe, som deretter konverteres til cyanogruppen på samme måte som forbindelser med formel VI hvor X er NH.
Reaksjonen av R<1->X-C0- (X=0) til amid utføres ved hydrolyse med en syre eller en base og etterfølgende konversjon til syreklorid og amidering ved reaksjon med ammoniakk eller et alkylamin, fortrinnsvis t-butylamin. Sur hydrolyse kan ut-føres ved anvendelse av hvilken som helst egnet syre, slik som HBr, HC1, HBr/eddiksyre. Basisk hydrolyse kan utføres med en hvilken som helst egnet base, slik som K2C03, NaOH, KOH, etc. Konversjonen til amid kan også oppnås ved reaksjon av esteren (X=0) med ammoniakk eller et alkylamin
under trykk og varming.
Amidet konverteres til cyanogruppen ved konvensjonell nitrilsyntese. Således konverteres det resulterende amid eller amidet med formel V hvor X er NH fortrinnsvis til cyanoforbindelsen, dvs. citalopram, ved reaksjon med et tørkemiddel, mest foretrukket tionylklorid, fosforpentaklorid, etc.
Alternativt kan en ester, dvs. en forbindelse med formel VI hvor X er 0 hydrolyseres og deretter reageres med klor-sulfonylisocyanat for å danne nitrilet.
Fremgangsmåten av oppfinnelsen kan utføres med eller uten isolering av intermediatene.
Fremgangsmåten av oppfinnelsen kan også anvendes for å fremstille den aktive (S)-enantiomer av citalopram. I dette tilfellet separeres forbindelsen med formel V til de optisk aktive enantiomerer ved en prosedyre analog med den be-skrevet i US patentnr. 4,943,590 for derved å oppnå (S)-enantiomeren av forbindelsen med formel V, som anvendes i ringlukningsreaksjonen i trinn c). Følgelig er de individuelle enantiomerer av intermediatene med hhv. formlene V og VI omfattet av formlene.
Andre reaksjonsbetingelser, løsemidler, etc. er konvensjonelle betingelser for slike reaksjoner og kan enkelt be-stemmes av fagmannen.
Startmaterialene med formel IV er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles fra 5-karboksyftalid ved reaksjon med tionylklorid og deretter Ci-6 alkanol eller Ci-6 alkylamin. 5-karboksyftalid er kommersielt tilgjengelig og kan
fremstilles ved velkjente prosedyrer (Tirouflet, J.; Bull.Soc.Sei. Bretagne 26, 1959,35).
I en utførelse av oppfinnelsen er X lik 0 og R<1> er etyl, propyl eller butyl, fortrinnsvis etyl, 2-propyl eller t-butyl.
I en annen utførelse av oppfinnelsen er X lik NH og R<1> er etyl, propyl eller butyl, fortrinnsvis etyl, 2-propyl eller t-butyl, mest foretrukket t-butyl.
Forbindelsen med generell formel I kan anvendes som den frie basen eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddi-sjonssalt derav. Som syreaddisjonssalter kan slike salter dannet med organiske eller uorganiske syrer anvendes. Eksempler på slike organiske salter er de med malein-, fumar-, benzo-, askorbin-, rav-, oksal-, bis-metylensali-syl-, metansulfon-, etandisulfon-, eddik-, propion-, vin-, salisyl-, sitron-, glukon-, melke-, eple-, mandel-, kanel-, citracon-, asparagin-, stearin-, palmitin-, itakon-, gly-kol-, p-aminobenzo-, glutamin-, benzensulfon- og teofyl-lineddiksyrer, samt 8-haloteofyllinene, for eksempel 8-bromteofyllin. Eksempler på slike uorganiske salter er de med saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sulfamsyre, fosforsyre og salpetersyre.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent i faget. Basen reageres med enten den beregnede mengde syre i et vannblandbart løsemiddel, slik som aceton eller etanol, med etterfølgende isolering av saltet ved konsentrering og kjøling, eller med et overskudd av syren i et ikke-vannblandbart løsemiddel, slik som etyleter, etylacetat eller diklormetan, hvor saltet separeres spontant.
De farmasøytiske sammensetninger av oppfinnelsen kan admi-nistreres på enhver egnet måte og i enhver egnet form,
for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, pulvere eller siruper, eller parenteralt i form av vanligvis sterile løsninger for injeksjon.
De farmasøytiske formuleringer av oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter i faget, for eksempel kan tabletter fremstilles ved å blande den aktive ingrediens med vanlige adjuvantia og/eller diluenter og deretter sammenpressing av blandingen i en konvensjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på.adjuvantia eller diluenter omfatter: maisstivelse, potetstivelse, talk, mag-nesiumstearat, gelatin, laktose, gummi og lignende. Et hvert annet adjuvant eller additive fargestoffer, aroma, konserveringsmidler etc. kan anvendes forutsatt at de er kompatible med de aktive ingredienser.
Løsninger for injeksjoner kan fremstilles ved å løse den aktive ingrediens og mulige additiver i en del av løsemid-let for injeksjon, fortrinnsvis sterilt vann, for å justere løsningen til ønskede volum, sterilisering av løsningen og fylling i egnede ampuller eller flasker. Ethvert egnet additiv som anvendes konvensjonelt i faget kan tilsettes, slik som tonisitetsmidler, konserverings-midler, anti-oksidanter, etc.
Eksempler
Eksempel 1
5- tert- butoksykarbonylftalid.
5-karboksyftalid (100 g, 0,56 mol) suspenderes i pyridin (1200 ml). p-Toluensulfonylklorid (211 g, 1,12 mol) tilsettes og blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Tert-butanol (54 g, 0,73 mol) tilsettes og reaksjonsblandingen etterlates ved romtemperatur med effektiv om-røring i 3 dager. Den klare løsning helles i isvann, og de presipiterte krystaller filtreres fra. Produktet omkrystalliseres fra 2-propanol (500 ml). Utbytte: 123 g, 94%. DSC begynnelse: 151,50C.
Eksempel 2
5-( 2- propyloksykarbonyl) fta lid.
Metode A): 5-karboksyftalid (36 g, 0,2 mol) suspenderes i tionylklorid {100 ml). DMD (1,5 ml) tilsettes og blandingen reflukseres i 1 time. Toluen (200 ml) tilsettes og løsemid-lene dampes av in vacuo. 2-Propanol (200 ml) tilsettes og blandingen reflukseres i 30 minutter. Etter avkjøling til 0 °C filtreres krystallene fra og vaskes med kald 2-propanol (50 ml). Utbytte: 38 g, 87 %. DSC begynnelse: 144 °C.
Metode B): 5-etoksykarbonylftalid (52 g, 0,25 mol) suspenderes i 2-propanol (1000 ml). Ti(iPrO)4 (38 g, 0,14 mol) tilsettes og blandingen reflukseres i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0 °C og krystallene filtreres fra og vaskes med kald 2-propanol (70 ml). Utbytte: 47 g, 85 %. DSC begynnelse: 144 °C.
Eksempel 3
5- tert- butylkarbamylftalid.
5-karboksyftalid (36 g, 0,2 mol) suspenderes i tionylklorid (100 ml). DMF (1,5 ml) tilsettes og blandingen reflukseres 1 1 time. Toluen (200 ml) tilsettes, og løsemidlene dampes av in vacuo. Residuet løses i THF (200 ml) og tilsettes til en løsning av tert-butylamin (31 g, 0,42 mol) i THF
(200 ml) ved 5 °C. Blandingen tillates å varme til romtemperatur og omrøres over natten. Reaksjonen helles deretter i isvann (400 ml) og de presipiterte krystaller filtreres fra. Krystallene vaskes med vann (100 ml). Utbytte: 41 g, 87 %. DSC begynnelse: 189,5 °C.
Eksempel 4
Tert- butyl 1-( 3- dimetylaminopropyl)- 1- ( 4- fluorfenyl)- 1, 3-dihydroisobenzofuran- 5- karboksylat, oksa lat.
En løsning av 4-fluorfenylmagnesiumbromid, fremstilt fra 4-fluorbrombenzen (31,5 g, 0,18 mol) og mangesiumspon (5,1 g, 0,21 mol) i tørr THF (150 ml) tilsettes dråpevis til en suspensjon av 5-tert-butoksykarbonylftalid (35,1 g, 0,15 mol) i tørr THF (150 ml). Temperaturen holdes under 5 °C-. Etter at tilsettingen er fullstendig omrøres reaksjonsblandingen i 3 timer ved romtemperatur.
En andre Grignard-løsning fremstilt fra 3-dimetylaminopro-pylklorid (21,9 g, 0,18 mol) og magnesiumspon (5,1 g, 0,21 mol) i tørr THF (150 ml) tilsettes i reaksjonsblandingen. Temperaturen holdes under 10 °C i løpet av tilsettingen. Reaksjonen etterlates over natten ved romtemperatur med om-røring.
Reaksjonsblandingen helles i isvann (300 ml) og en mettet løsning av ammoniumklorid (100 ml). THF dampes av in vacuo. Etylacetat (300 ml) tilsettes, og den organiske fase separeres og vaskes med vann (2 x 100 ml) og saltløsning (50 ml). Den organiske fase ekstraheres med 2 M HC1 (2 x l00 ml). Til den vandige fase tilsettes 4 M NaOH (100 ml) for å gi en endelig pH på 9 eller høyere. Vannfasen ekstraheres med etylacetat (400 ml) og den organiske fase vaskes med vann (100 ml), saltløsning (50 ml) og tørkes med MgSC-4
(20 g).
Til den organiske fase tilsettes trietylamin (45,5 g, 0,45 mol) og løsningen avkjøles til 5 °C. Metansulfonylklorid (19,5 g, 0,17 mol) i etylacetat (100 ml) tilsettes dråpevis, og etter tilsettingen etterlates reaksjonsblandingen i 1 time med omrøring. Reaksjonsblandingen vaskes med 0,1 M NaOH (2 x 100 ml) og den organiske fase tørkes (MgS04, 10
g) og løsemiddelet dampes av in vacuo. Det således oppnådde materialet (15 g av tittelforbindelsen som dens.frie base)
løses i aceton (120 ml) og behandles med vannfri oksalsyre (13,5 g, 0,15 mol) løst i aceton (120 ml). Blandingen etterlates ved romtemperatur over natten, og det presipiterte oksalat filtreres fra. Utbytte: 34 g, 43 %. DSC begynnelse: 172 °C. <*>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : 1,43 {<J>H, m), 1,47-1,57 (10 H, s+m), 2,21 (2H, t, J=10 Hz), 2,63 (6H, s), 2,97 (2H, t, J=10Hz), 5,14 (hi, d, J=12,5 Hz), 5,22 {<2>H, d, J=12,5 Hz), 7,16 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,56 (2H, dt, J=l,2 Hz J=8,5 Hz), 7,60 (% d, J=8,5 Hz), 7,82 (<X>H, s), 8,86 (% d, J=8,5Hz).
Anal. kalk. for C26H32NiFi07; C, 63,78: H, 6,60: N, 2,86. Funnet C, 63,95: H, 6,51, N, 3,14.
På en tilsvarende måte ble de følgende forbindelser fremstilt fra hhv, 5-(2-propyloksykarbonyl)ftalid og fra 5-(etoksykarbonyl)ftalid,henholdsvis: 2- propyl 1-( 3- dimetyl- aminopropyl)- 1-( 4- fluorfenyl)- 1, 3- dihydroisobenzofuran- 5- karboksylat, oka lat.
Utbytte: 20 g, (42 %) fra aceton. DSC begynnelse: 79 °C.
<*>H NMR (DMS0-d6, 250 MHz): 1,40 (6H, d, J=6,5 Hz), 1,40-1,60 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=10 Hz), 2,63 {6H, s), 2,98 (2H, t, J=10 Hz), 5,12 (1H, heptett, J=6,5 Hz), 5,15 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,24 (<l>H, d, J=12,5 Hz), 7,18 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,57 (2H, dt, J=l,2 Hz J=8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,88 (% s), 8,90 {% d, J=8,5 Hz).
Anal.kalk. for C23H28NiFi03, l,l(COOH}2; C, 62,41: H, 6,27:
N, 2,90. Funnet C, 62,41:H, 6,34: N, 3,21.
JEtyl 1- ( 3- dimetylaminopropyl) - l-( 4- fluorfenyl) - 1, 3- dihydroisobenzofuran- 5- karboksylat, oksalat.
Utbytte: 14,1 g, (30 %) fra aceton. DSC begynnelse: 148 °C.
<*>H NMR (DMSO-d6,500 MHz): 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,44 (1H, m), 1,55 (1H, m), 2,22 (2H, t, J=10 Hz), 2,64 {6H, s), 3,00 (2H, t, J=10 Hz), 4,39 (2H, q, J=7,5Hz), 5,15 {1H, d, J=12,5 Hz), 5,23 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,58 (2H, dt, J=l,2 Hz J=8,5 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,89 UH, s), 8,92 (1H, d, J=8,5 Hz).
Anal.kalk. for C26H32N Fi0lf 1,5 H20; C, 59,00: H, 6,40: N, 2,86. Funnet C, 58,99: H, 5,93: N, 2,92.
Eksempel 5
5-( tert- butylkarbamyl)- 1- ( 3- dimetylaminopropyl)- 1-( 4- fluorfenyl)- 1, 3- dihydroisobenzofuran, oksalat.
En løsning av 4-fluorfenylmagnesiumbromid fremstilt fra 4-fluorbrombenzen {42 g, 0,24 mol) og magnesiumspon {7 g, 0,29 mol) i tørr THF (120 ml,) tilsettes dråpevis til en suspensjon av 5-tert-butylkarbamylftalid (23,3 g, 0,1 mol) i tørr THF (120 ml). Temperaturen holdes under 5 °C. Etter at tilsettingen er fullstendig, omrøres reaksjonsblandingen i 3 timer ved romtemperatur.
En andre Grignard-løsning fremstilt fra 3-diemtylamino-pro-pylklorid (14,6 g, 0,12 mol) og magnesiumspon (3,4 g, 0,14 mol) i tørr THF (100 ml) tilsettes til reaksjons-blandingen. Temperaturen holdes under 10 °C i løpet av tilsettingen. Reaksjonen etterlates over natten ved romtemperatur med omrøring.
Reaksjonsblandingen helles i isvann (250 ml) og en mettet løsning av ammoniumklorid (100 ml). THF dampes av in vacuo. Etylacetat (300 ml) tilsettes, og den organiske fase separeres og vaskes med vann (2 x 100 ml) og saltløsning (50 ml). Den organiske fase ekstraheres med 2 M HC1 (2 x 100 ml). Til den vandige fase tilsettes 4 M NaOH (100 ml) for å gi en endelig pH på 9 eller høyere. Vannfasen ekstraheres med etylacetat (400 ml) og den organiske fase vaskes med vann (100 ml), saltløsning (50 ml) og tørkes med MgS04
(20 g).
Til den organiske fase tilsettes trietylamin (45,5 g, 0,45 mol) og løsningen avkjøles til 5 °C. Metansulfonylklorid (19,5 g, 0,17 mol) i etylacetat (100 ml) tilsettes dråpevis, og etter tilsettingen etterlates reaksjonsblandingen i 1 time med omrøring. Reaksjonsblandingen vaskes med 0,1 M NaOH (2 x 100 ml) og den organiske fase tørkes (MgS04, 10
g) og løsemiddelet dampes av in vacuo. Det således oppnådde materialet (15 g av tittelforbindelsen som dens frie base)
løses i aceton (100 ml) og behandles med vannfri oksalsyre (10 g, 0,11 mol) løst i aceton (100 ml). Blandingen etterlates ved romtemperatur med omrøring i 3 dager, og det presipiterte oksalat filtreres fra. Utbytte: 7 g, 14 %. DSC begynnelse: 167 °C. <*>H NMR (DMS0-d6, 500 MHz): 1,35 (9H,
s), 1,37-1,58 (2H, m+m), 2,21 (2H, t, J=10 Hz), 2,61 (6H, s), 2,96 (2H, t, J=10 Hz), 5,12 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,20 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,52 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,57 (2H, dt, J=l,3 Hz J=8,5 Hz), 7,67-7,75 (3H, s+br s+d, J=8,5 Hz).
Anal. kalk. for CaeHazNxFiO,; C, 63,91: H, 6,82: N, 5,73. Funnet C, 63,53: H, 6,82: N, 5,81.
Eksempel 6
1-( 3- dimetylaminopropyl)- 1-( 4- fluorfenyl)- 1, 3- dihydroisobenzofuran- 5- karbonitril, oksalat.
Metode A): Tert-butyl 1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karboksylat, oksalat (20
g, 0,048 mol) løses i eddiksyre (100 ml). HBr (20 ml, 33 %
i AcOH) tilsettes og etterlates med omrøring i 10 minutter. Løsemidlene fjernes in vacuo og residuet ko-inndampes med toluen (100 ml). Residuet løses i toluen (80 ml) og tionylklorid (80 ml). DMF (1 ml) tilsettes og blandingen reflukseres i 1 time. Løsemidlene fjernes in vacuo og residuet løses i etylacetat (100 ml). NH4OH (100 ml, 25 % i vann) og is (100 g) blandes og tilsettes og etterlates med god om-røring i 30 minutter. Den organiske fase vaskes med vann (50 ml) og saltløsning (20 ml) og tørkes med MgS04 (10 g) . Løsemidlene fjernes in vacuo og residuet løses i tionyl-i florid (40 ml) og reflukseres i 2 timer. Toluen (100 ml) tilsettes, og løsemidlene fjernes in vacuo. Toluen (100 ml) tilsettes og den organiske fase vaskes med 2N NaOH (100 ml)
og vann (50 ml). Løsemidlene fjernes in vacuo. Det således oppnådde produkt renses ved flash-kromatografi hvilket gir tittelforbindelsen som den frie basen som en olje.
Oksalsyresaltet omkrystalliseres fra aceton. Utbytte: 9,0 g (43 %). DSC begynnelsen: 156 °C. <*>H NMR (DMS0-d6, 500 MHz): 1,40 (1H, m), 1,50 (1H, m), 2,21 <2H, t, J=10 Hz), 2,61
(6H, s), 2,95 (2H, t, J=10 Hz), 5,15 (1H, d, J=12,5 Hz),
5,22 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,58 (2H,
dt, J=l,2 Hz J=8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, d, J=8, 5 Hz), 8, 82 (1H, s) .
Anal .-kal. for C22H23N2F1O5; C, 63,75: H, 5,60: N, 6,76.
Funnet C, 63,12,: H, 6,59: N, 6,66.
Metode B): 5-(tert-butylkarbamyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran, oksalat (1 g,
0,002 mol) løses i tionylklorid (10 ml) og blandingen reflukseres i 2 timer. Toluen (10 ml) tilsettes og løsemid-
lene fjernes in vacuo. Residuet løses i etylacetat (15 ml). NH4OH (5 ml, 25 % i vann) og is (5 g) blandes og tilsettes og fasene separeres. Den organiske fase vaskes med vann (10 ml) og tørkes med MgSO*. Etter at løsemidlet er fjernet in vacuo, krystalliseres tittelforbindelsen fra aceton. Utbytte: 0,66 g, 78 %. DSC begynnelse: 156 °C.

Claims (20)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av citalopram karakterisert ved at den omfattende trinnene å reagere en forbindelse med formel IV hvor R<1> er Ci-$ alkyl og X er 0 eller NH, suksessivt med et Grignard-reagens av 4-halogen-fluorfenyl, for derved å oppnå en forbindelse med formel IVa hvor R<1> og X er som definert over, og et Grignard-reagens av 3-halogen-N,N-dimetylpropylamin, som bevirker ringlukningen av den resulterende forbindelse med formel V hvor R<1> og X er som definert over, og å konvertere den resulterende forbindelse med formel VI hvor R<1> og X er som definert over, til det tilsvarende 5-cyanoderivat, dvs. citalopram, som isoleres som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X er 0.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X er NH.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at R<1> er etyl, propyl eller butyl, fortrinnsvis etyl, 2-propyl eller t-butyl, mest foretrukket t-butyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at det anvendte Grignard reagens er et magnesiumhalogenid, fortrinnsvis kloridet, bromidet eller iodidet.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det anvendte Grignard-reagens i det første trinn er magnesiumbromidsaltet.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det anvendte Grignard-reagens i det andre trinn er magnesiumkloridet.
8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at ringlukningen av forbindelsen med formel V bevirkes ved sur ringlukning utført med en uorganisk syre, slik som en svovel- eller fosforsyre, eller en organisk syre, slik som metylsulfon-, p-toluensulfon-, eller trifluoreddiksyre.
9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at ringlukningen av forbindelsen med formel V utføres ved en basisk ringlukning via en labil ester fortrinnsvis med samtidig esterifisering og tilsetting av base.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at den labile ester er metansulfonyl-, p-toluensulfonyl-, 10-kamfersulfonyl-, trifluoracetyl- eller trifluormetan-sulfonylester og basen er trietylamin, dimetylanilin eller pyridin.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at X er 0 og konversjonen av gruppen I^-X-CO- til cyano utføres via den tilsvarende amidgruppe.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at reaksjonen av R<l->X-CO- til amid utføres ved hydrolyse med en syre eller en base, etterfølgende konversjon til syreklorid og amidering ved reaksjon med ammoniakk eller et alkylamin, fortrinnsvis t-butylamin.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at hydrolysen utføres ved anvendelse av en egnet syre, slik som HBr, HC1, HBr/eddiksyre.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at hydrolysen utføres ved anvendelse av en egnet base, fortrinnsvis K2CO3, NaOH eller KOH.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at reaksjonen av f^-X-CO- til amid utføres ved reaksjon av esteren med ammoniakk eller et alkylamin under trykk og varming.
16. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 11-14, karakterisert ved at amidet konverteres til cyanogruppen ved reaksjon med et tørkemiddel, fortrinnsvis tionylklorid eller fosforpentaklorid.
17. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-16, karakterisert ved at før den anvendes i ringlukningsreaksjonen, separeres forbindelsen med formel V til de optisk aktive enantiomerer for derved å oppnå (S)-enantiomer.
18. Et intermediat for fremstilling av citalopram karakterisert ved det har formelen IVa hvor R<1> er Ci-6 alkyl og X er 0 eller NTH.
19. Et intermediat for fremstilling av citalopram karakterisert ved at det har formelen V hvor R<1> er Ci-e alkyl og X er 0 eller NH.
20. Et intermediat for fremstilling av citalopram karakterisert ved at det har formelen VI hvor R<1> er Ci-6 og X er O eller NH.
NO20000008A 1997-07-08 2000-01-03 Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram og intermediater for slik fremstilling NO322146B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5278897P 1997-07-08 1997-07-08
DK82697 1997-07-08
PCT/DK1998/000081 WO1998019513A2 (en) 1997-07-08 1998-03-03 Method for the preparation of citalopram

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20000008D0 NO20000008D0 (no) 2000-01-03
NO20000008L NO20000008L (no) 2000-01-03
NO322146B1 true NO322146B1 (no) 2006-08-21

Family

ID=26064729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20000008A NO322146B1 (no) 1997-07-08 2000-01-03 Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram og intermediater for slik fremstilling

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6229026B1 (no)
EP (1) EP1015416B1 (no)
JP (1) JP3526581B2 (no)
KR (1) KR100357975B1 (no)
CN (1) CN1206207C (no)
AT (1) ATE205824T1 (no)
AU (1) AU737610B2 (no)
BG (1) BG64823B1 (no)
CA (1) CA2291067C (no)
CZ (1) CZ291440B6 (no)
DE (2) DE69801764T2 (no)
DK (1) DK1015416T3 (no)
EA (1) EA001728B1 (no)
ES (1) ES2148120T3 (no)
HU (1) HU228744B1 (no)
IL (2) IL133511A (no)
IS (1) IS2023B (no)
NO (1) NO322146B1 (no)
NZ (1) NZ501737A (no)
PT (1) PT1015416E (no)
SK (1) SK283309B6 (no)
TR (1) TR200000066T2 (no)
WO (1) WO1998019513A2 (no)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
EP1123284B1 (en) 1998-10-20 2003-01-08 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
PL203275B1 (pl) * 1998-12-23 2009-09-30 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu
AR022329A1 (es) * 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
AU759716B2 (en) * 1999-04-14 2003-04-17 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) * 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
GB2360281B (en) 1999-10-25 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
DE69935355T2 (de) 1999-10-25 2007-11-08 H. Lundbeck A/S, Valby Verfahren zur Herstellung von Citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
CZ20022213A3 (cs) 1999-12-28 2002-09-11 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu
DK1246813T3 (da) * 1999-12-30 2004-03-01 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af Citalopram
UA72569C2 (uk) 2000-01-14 2005-03-15 Х. Луннбек А/С Спосіб одержання 5-ціанофталіду
IT1317729B1 (it) * 2000-01-18 2003-07-15 Norpharma S P A Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide.
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) * 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
CZ20023384A3 (cs) 2000-03-13 2003-01-15 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu a meziprodukt
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
CZ20023100A3 (cs) * 2000-03-13 2003-02-12 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu
BR0109268A (pt) 2000-03-14 2002-12-03 Lundbeck & Co As H Método de preparação de citalopram, composto e citaplopram
WO2001068632A1 (en) * 2000-03-16 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
IL144817A0 (en) 2000-08-18 2002-06-30 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IT1319686B1 (it) * 2000-12-12 2003-10-23 C D Farmasint S R L Procedimento di preparazione di citalopram.
EP1181713B1 (en) * 2000-12-22 2004-09-29 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of pure citalopram
DE10112828C1 (de) * 2000-12-28 2002-11-21 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram
BR0106271A (pt) * 2000-12-28 2002-05-21 Lundbeck & Co As H Processo para preparação de citalopram puro
CA2435925A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
BG65271B1 (bg) * 2001-06-18 2007-11-30 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на циталопрам
IN192057B (no) * 2001-07-19 2004-02-14 Ranbaxy Lab Ltd
BR0206164A (pt) 2001-07-31 2003-10-28 Lundbeck & Co As H Partìculas cristalinas de oxalato de escitalopram, método para a produção de partìculas cristalinas de oxalato de escitalopram, e, forma de dosagem unitária sólida
ATE286037T1 (de) * 2001-08-02 2005-01-15 Infosint Sa Verfahren zur herstellung von 5-substituierten isobenzofuranen
GR1004635B (el) * 2001-08-14 2004-07-14 H@Αlundbeckαa@Sαα Μεθοδοσαπαρασκευησατησασιταλοπραμης@αα
EP1288211A1 (en) * 2001-08-28 2003-03-05 Sekhsaria Chemicals Ltd. Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
US7148364B2 (en) 2002-01-07 2006-12-12 Sun Pharmaceutical Industries Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
GB2387596B (en) * 2002-02-27 2004-02-11 Matrix Lab Ltd Process
HU0200980D0 (no) * 2002-03-14 2002-05-29 Gabor S Pal Dr
BG65515B1 (bg) * 2002-07-26 2008-10-31 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на 5-цианофталид
AU2002330730A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
ITMI20030479A1 (it) * 2003-03-13 2004-09-14 Adorkem Technology S P A Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano.
CA2519629A1 (en) 2003-03-21 2004-09-30 H. Lundbeck A/S Intermediates for the preparation of citalopram and escitalopram
EP1486492A3 (en) 2003-06-10 2005-02-23 Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran.
DK1506963T3 (da) * 2003-10-28 2005-08-01 Adorkem Technology Spa Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
EP2141156A1 (en) 2004-08-23 2010-01-06 Sun Pharma Global FZE Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
TWI358407B (en) 2005-06-22 2012-02-21 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersibl
US9339500B2 (en) * 2008-03-04 2016-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143703A (no) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
DK213290D0 (da) * 1990-09-06 1990-09-06 Lundbeck & Co As H Treatment of cerebrovascular disorders
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
ES2148120T3 (es) 2002-01-16
CN1495157A (zh) 2004-05-12
HUP0003177A2 (hu) 2001-04-28
EP1015416A2 (en) 2000-07-05
HUP0003177A3 (en) 2002-12-28
CN1206207C (zh) 2005-06-15
PT1015416E (pt) 2002-03-28
DK1015416T3 (da) 2001-11-05
EA200000102A1 (ru) 2000-06-26
TR200000066T2 (tr) 2000-11-21
EP1015416B1 (en) 2001-09-19
DE1015416T1 (de) 2000-10-05
IL153125A (en) 2008-11-03
KR20010021516A (ko) 2001-03-15
IL133511A (en) 2004-05-12
CA2291067C (en) 2002-07-30
ATE205824T1 (de) 2001-10-15
US6229026B1 (en) 2001-05-08
AU737610B2 (en) 2001-08-23
SK283309B6 (sk) 2003-05-02
IL133511A0 (en) 2001-04-30
ES2148120T1 (es) 2000-10-16
CZ200062A3 (cs) 2000-07-12
JP2002509526A (ja) 2002-03-26
BG104116A (en) 2000-12-29
NZ501737A (en) 2001-10-26
EA001728B1 (ru) 2001-08-27
IS2023B (is) 2005-08-15
JP3526581B2 (ja) 2004-05-17
HU228744B1 (en) 2013-05-28
CZ291440B6 (cs) 2003-03-12
CA2291067A1 (en) 1998-05-14
DE69801764D1 (de) 2001-10-25
IS5300A (is) 1999-12-14
BG64823B1 (bg) 2006-05-31
SK32000A3 (en) 2000-07-11
DE69801764T2 (de) 2002-07-04
WO1998019513A3 (en) 2000-05-04
AU6609898A (en) 1998-05-29
NO20000008D0 (no) 2000-01-03
NO20000008L (no) 2000-01-03
KR100357975B1 (ko) 2002-10-25
WO1998019513A2 (en) 1998-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO322146B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram og intermediater for slik fremstilling
EP1032566B9 (en) Method for the preparation of citalopram
EP1173431B2 (en) Method for the preparation of citalopram
EP1042310B1 (en) Method for the preparation of citalopram
EP1228056B1 (en) Method for the preparation of citalopram
NO327038B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av citalopram
US20020177722A1 (en) Method for the preparation of citalopram
MXPA99011854A (en) Method for the preparation of citalopram
BG64446B1 (en) Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent
MXPA00004093A (es) Metodo para la preparacion de citalopram
BG64901B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам
ZA200107956B (en) Method for the preparation of citalopram.
PL195626B1 (pl) Sposób wytwarzania citalopramu oraz związki pośrednie
BG65271B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees