JP2003532721A - シタロプラムの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、５−アミノメチル−１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランで表わされる化合物を酸化剤と反応させ、シタロプラムを製造することを特徴とする、シタロプラムの製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式の構造を有する：

【０００２】

【化２３】

【０００３】 これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシト
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。

【０００４】 シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。

【０００５】 これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒ
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-(N,N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる
。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から
製造する。

【０００６】 一般的にしか概要が述べられていない第二方法によれば、シタロプラムは下記
式ＩＩで表わされる化合物：

【０００７】

【化２４】

【０００８】 を脱水剤の存在下に閉環し、次いで5-ブロモ基をシアン化第一銅を用いてシアン
と交換することによって得られる。式ＩＩで表わされる出発化合物は、２つの連
続グリニャール反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムクロライド
及びＮ，Ｎ- ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって
5-ブロモフタリドから得られる。

【０００９】 シタロプラムの新規の、驚くべき製造方法及びシクロプラムの製造に使用され
る中間体は、米国特許第４, ６５０, ８８４号明細書に記載されている。その方
法によれば、式ＩＩＩ

【００１０】

【化２５】

【００１１】 で表される中間体を、シタロプラムを得るために強硫酸で脱水することによって
閉環反応させる。式ＩＩＩで表わされる中間体は、２つの連続グリニャール反応
、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,N-ジメチルア
ミノプロピルマグネシウムハロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製
造される。

【００１２】 別の処理は国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１１号、第（ＷＯ）９８／
０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８／０１９５１３号明細書に記載されている。
国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８／０１９５１
３号明細書に記載された発明は、５−アミノ−、５−カルボキシ−、５−（ｓ−
アミノカルボニル）フタリドを２つの連続グリニヤール反応させて、得られた１
，３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体を閉環して、対応する５−シアノ化合物
、すなわちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願第（ＷＯ）９８／
０１９５１１号明細書には、（４−置換された−２−ヒドロキシメチルフェニル
−（４−フルオロフェニル）メタノール化合物を閉環させ、得られた５−置換さ
れた１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを対応
する５−シアノ誘導体に変え、ついでシタロプラムを得るために（３−ジメチル
アミノ）プロピルハロゲニドでアルキル化することを特徴とする、シタロプラム
の製造方法が開示されている。

【００１３】 最後に、シタロプラムの個々の対掌体を製造する方法は、米国特許第4,943,59
0 号明細書に記載され、この特許から、式ＩＩＩで表わされる中間体の閉環が塩
基を用いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。

【００１４】 本発明者は、シタロプラムを有利な出発化合物を用いる新規の好ましい及び安
全な処理によって製造することができることを見出した。

【００１５】 発明の要旨 したがって、本発明は式ＩＶ

【００１６】

【化２６】

【００１７】 で表わされる化合物を適当な酸化剤、たとえば銅（Ｉ）及びＯ₂ 又はＮｉＳＯ₄ 及びＫ₂ Ｓ₂ Ｏ₈ と反応させて式Ｉ

【００１８】

【化２７】

【００１９】 で表わされるシタロプラムを得、これをその塩基又はその薬学的調合物として単
離することを特徴とする、シタロプラムの製造方法に関する。

【００２０】 別の観点で、本発明は式ＩＶで表わされる中間体の製造方法に関する。

【００２１】 またもう一つ観点において、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロ
プラムをその塩基又はそのあらゆる有利な塩として含有する抗うつ性薬学的調合
物に関する。

【００２２】 さらに、本発明よれば式ＩＶで表わされる化合物を種々の方法によって製造す
ることができる。

【００２３】 これらの方法の１つは次の工程：

【００２４】

【化２８】

【００２５】 を包含する。

【００２６】 ６−カルボキシ−３−（４−フルオロフェニル）フタリドをアルコール、Ｒ−
ＯＨ（式中、Ｒは好ましくは低級アルキル、最も好ましくはＭｅである。）と脱
水剤、好ましくはＳＯＣｌ₂ の存在下に反応させる。

【００２７】 得られた式ＶＩで表わされる化合物を

【００２８】

【化２９】

【００２９】 （式中、Ｘは離脱基である。） で表わされる化合物と適当な塩基の存在下にアルキ化する。Ｘは好ましくはハロ
ゲン又はスルホネートである。

【００３０】 場合によりアルキル化反応は段階的アルキル化である。この場合、得られた式
ＶＩで表わされる化合物を式

【００３１】

【化３０】

【００３２】 ［式中、Ｘ’は適当な離脱基であり、Ｒ’は−ＣＨ₂ −Ｏ−Ｐｇ、−ＣＨ₂ −Ｎ
Ｐｇ₁ Ｐｇ₂ 、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ，−ＣＨ（ＯＲ¹ ）（ＯＲ² ），−Ｃ（
ＯＲ⁴ ）（ＯＲ⁵ ）（ＯＲ⁶ ）又は−ＣＯＯＲ³ （式中、Ｐｇはアルコール基に
対する保護基であり、Ｐｇ₁ 及びＰｇ₂ はアミノ基に対する保護基であり、Ｒ¹ 及びＲ² はアルキル基であるか又はＲ¹ 及びＲ² は一緒になって２〜４個の炭素
原子を有する鎖を形成し、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ はアルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール又はアラルキルである。）である。］ で表わされる化合物でアルキル化し、式ＸＶＩＩＩ

【００３３】

【化３１】

【００３４】 （式中、Ｒ’は上記定義した通りである。） で表わされる化合物とし、ついで基Ｒ’をジメチルアミノメチル基に変換させる
。

【００３５】 得られた式ＶＩＩで表わされる化合物を、還元剤、たとえばＬｉＡｌＨ₄ 、Ｒ
ｅｄ−Ａｌ、ＡｌＨ₃ 又はＮａＢＨ₄ の活性化された形、たとえばＮａＢＨ₄ 、
Ｍｅ₂ ＳＯ₄ ；ＮａＢＨ₄ 、Ｉ₂ ；ＮａＢＨ₄ 、ＢＦ₃ ．Ｅｔ₂ Ｏ；又はＢ₂ Ｈ₆ と反応させ、ついで酸又はその他の還元剤で処理して、閉環させ、式ＶＩＩＩ
で表わされる化合物となす。

【００３６】 式ＶＩＩＩで表わされるアルコールを塩化トシル又は塩化メシルによって有利
に活性化し、対応する置換されたスルホネートとなすか又は上記アルコールを対
応するベンジルハライドに変える。この変換をＳＯＢｒ₂ 又はＳＯＣｌ₂ を用い
て実施するのが好ましい。

【００３７】 対応するスルホネート又はハライドをアンモニア水との反応によって又は フタルイミドの金属塩、好ましくはカリウムフタルイミドと反応させ、ついでＮ
Ｈ₂ ＮＨ₂ で処理して又はアルコール中でアミンと、すなわちＲ⁸ ＮＨ₂ ／Ｒ⁹ −ＯＨ（式中、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は低級アルキル、好ましくはメチル又はエチルであ
る。）、たとえばエタノール中のメチルアミンで処理して又は 金属アジド、ＭＮ₃ （式中、Ｍは好ましくはＮａ又はＫである。）と反応させ、
ついで還元剤、たとえばＰｄ／Ｃ及びＨ₂ 又はヒドラート供給源、たとえばＬｉ
ＡＨ₄ 又はＮａＢＨ₄ 又はその活性化された形で処理することによって 式ＩＶで表わされる化合物に直ちに変換する。

【００３８】 式ＩＶで表わされる化合物の別の製造方法は次の工程を含む：

【００３９】

【化３２】

【００４０】 ６−カルボキシ−３−（４−フルオロフェニル）フタリドを脱水剤、好ましく
は塩化チオニルと反応させ、ついで得られた活性化された酸誘導体をアミノリシ
スするのが有利である。

【００４１】 得られた式ＩＸで表わされる化合物を

【００４２】

【化３３】

【００４３】 （式中、Ｘは離脱基である。） で表わされる化合物と適当な塩基の存在下にアルキ化する。Ｘは好ましくはハロ
ゲン又はスルホネートである。

【００４４】 場合によりアルキル化反応は上記段階的アルキル化と同様に段階的アルキル化
である。

【００４５】 得られた式Ｘで表わされる化合物を、還元剤、たとえばＬｉＡｌＨ₄ 、Ｒｅｄ
−Ａｌ、ＡｌＨ₃ 又はＮａＢＨ₄ の活性化された形、たとえばＮａＢＨ₄ 、Ｍｅ₂ ＳＯ₄ ；ＮａＢＨ₄ 、Ｉ₂ ；ＮａＢＨ₄ 、ＢＦ₃ ．Ｅｔ₂ Ｏ；又はＢ₂ Ｈ₆ と
反応させ、ついで酸又はその他の還元剤で処理して、閉環させ、式ＩＶで表わさ
れる化合物となす。

【００４６】 式ＩＶで表わされる化合物の第三の製造方法によれば、６−カルボキシ−３−
（４−フルオロフェニル）フタリドの６−シアノ置換誘導体を製造する：

【００４７】

【化３４】

【００４８】 カルボキシ誘導体をＳＯＣｌ₂ と反応させ、ついでアンモニアで、最後に脱水
剤、たとえばＳＯＣｌ₂ で処理し、式ＸＩで表わされるシアノ誘導体を製造する
か又は 酸の存在下にアルコールＲ−ＯＨと反応させ、ついでアンモニアで処理し、最後
にＳＯＣｌ₂ と反応させる又は 一槽法（one-pot process)で、たとえばＳＯ₂ （ＮＨ₂ ）₂ 、ＳＯＣｌ₂ 及びス
ルホンと又はｔ−ブチルアミン、脱水剤、たとえばＰＯＣｌ₃ 及び適当な溶剤、
たとえばトルエンと反応させる。

【００４９】 得られた式ＸＩで表わされる化合物を

【００５０】

【化３５】

【００５１】 （式中、Ｘは離脱基である。） で表わされる化合物と適当な塩基の存在下にアルキ化する。Ｘは好ましくはハロ
ゲン又はスルホネートである。

【００５２】 場合によりアルキル化反応は上記段階的アルキル化と同様に段階的アルキル化
である。

【００５３】 得られた式ＸＩＩで表わされる化合物を、還元剤、たとえばＬｉＡｌＨ₄ 、Ｒ
ｅｄ−Ａｌ、ＡｌＨ₃ 又はＮａＢＨ₄ の活性化された形、たとえばＮａＢＨ₄ 、
Ｍｅ₂ ＳＯ₄ ；ＮａＢＨ₄ 、Ｉ₂ ；ＮａＢＨ₄ 、ＢＦ₃ ．Ｅｔ₂ Ｏ；又はＢ₂ Ｈ₆ と反応させ、ついで酸で処理して、閉環させ、式ＩＶで表わされる化合物とな
す。

【００５４】 上記反応に使用される反応条件、溶剤等はこのような反応にとって通常の条件
であり、当業者によって容易に決定することができる。

【００５５】 別の観点において、本発明は式Ｖで表わされる新規中間体に関する。

【００５６】 もう一つの観点において、本発明は式Ｖで表わされる中間体の製造方法に関す
る。

【００５７】 式Ｖで表わされる中間体の１つの段階的製造方法を以下に説明する：

【００５８】

【化３６】

【００５９】 市場で入手できる化合物であるｍ−キシレン及びｐ−フルオロベンゾイルクロ
ライドをＡｌＣｌ₃ の存在下に反応させ、式ＸＩＶで表わされる化合物が得られ
る。この化合物を過マンガン酸塩、たとえばＫＭｎＯ₄ 又はＮａＭｎＯ₄ で酸化
し、得られた式ＸＩＩＩで表わされる化合物を生成し、これを最後に酸、好まし
くは酢酸中でＺｎと反応させるのが有利である。

【００６０】 あるいは式ＩＶで表わされる化合物式ＸＩＩＩで表わされる化合物から次の段
階的工程によって製造する：

【００６１】

【化３７】

【００６２】 式ＸＩＩＩで表わされる化合物を、還元剤、たとえばＬｉＡｌＨ₄ 、Ｒｅｄ−
Ａｌ、ＡｌＨ₃ 又はＮａＢＨ₄ の活性化された形、たとえばＮａＢＨ₄ 、Ｍｅ₂ ＳＯ₄ ；ＮａＢＨ₄ 、Ｉ₂ ；ＮａＢＨ₄ 、ＢＦ₃ ．Ｅｔ₂ Ｏ；又はＢ₂ Ｈ₆ と反
応させ、ついで酸で処理して、閉環させ、式ＸＶで表わされる化合物となす。

【００６３】 式ＸＶで表わされるアルコールを塩化トシル又は塩化メシルによって有利に活
性化し、対応する置換されたスルホネートとなすか又は上記アルコールを対応す
るベンジルハライドに変える。この変換をＳＯＢｒ₂ 又はＳＯＣｌ₂ を用いて実
施するのが好ましい。

【００６４】 対応するスルホネート又はハライドをアンモニア水との反応によって又は フタルイミドの金属塩、好ましくはカリウムフタルイミドと反応させ、ついでＮ
Ｈ₂ ＮＨ₂ で処理して又はアルコール中でアミンと、すなわちＲ⁸ ＮＨ₂ ／Ｒ⁹ −ＯＨ（式中、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は低級アルキル、好ましくはメチル又はエチルであ
る。）、たとえばエタノール中のメチルアミンで処理して又は 金属アジド、ＭＮ₃ （式中、Ｍは好ましくはＮａ又はＫである。）と反応させ、
ついで還元剤、たとえばＰｄ／Ｃ及びＨ₂ 又はヒドラート供給源、すなわちＬｉ
ＡＨ₄ 又はＮａＢＨ₄ 又はその活性化された形で処理することによって 式ＸＶＩＩで表わされる化合物に直ちに変換する。

【００６５】 得られた式ＸＶＩＩで表わされる化合物を

【００６６】

【化３８】

【００６７】 （式中、Ｘは離脱基である。） で表わされる化合物と適当な塩基の存在下にアルキ化する。Ｘは好ましくはハロ
ゲン又はスルホネートである。

【００６８】 場合によりアルキル化反応は上記段階的アルキル化と同様に段階的アルキル化
である。

【００６９】 場合によりアルキル化及びシアノ誘導体への変換工程を逆の順序でアルキル化
の前にシアノ誘導体への変換を行う。

【００７０】 本明細書及び特許請求の範囲にわたって、用語“低級アルキル”又は“Ｃ_1-6 アルキル”は１〜６個の炭素原子を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たと
えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、
２−メチル−２−プロピル、２，２−ジメチル−１−エチル及び２−メチル−１
−プロピルを意味する。

【００７１】 同様にアルケニル及びアルキニルそれぞれは二重結合又は三重結合それぞれを
有する２〜６個の炭素原子を有する基、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニ
ル、エチニル、プロピニル及びブチニルを示す。

【００７２】 用語“アリール”は単環状又は二環状炭素環状芳香族基、たとえばフェニル及
びナフチル、特にフェニルを意味する。

【００７３】 用語“アラルキル”はアリール−アルキルを示し、この際アリール及びアルキ
ルは上述の意味を有する。

【００７４】 ハロゲンは塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

【００７５】 一般式Ｉで表わされる化合物は、その遊離塩基として又はその薬学的に許容し
得る酸付加塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又
は無機酸で生成される塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレ
イン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メ
チレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン
酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、
イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンス
ルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ
- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。

【００７６】 本発明の化合物の酸付加塩は当該技術分野で周知の方法によって製造すること
ができる。塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計
算量の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和
し得ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過
剰の酸と反応させ、塩を自発的に単離させることができる。

【００７７】 本発明の薬学的調合物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。

【００７８】 本発明の薬学的調合物を、当該技術分野で慣用の方法によって製造することが
できる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈剤
とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造する
ことができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスター
チ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖
、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤等
々をこれらが有効成分に適合するならば使用してもよい。

【００７９】 注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましく
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。

【００８０】 実施例 本発明を以下の実施例によって説明する。

【００８１】 例１ ５−アミノメチル−１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１−（４−フル
オロ−フェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン １−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−
３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（５．４
ｇ、１６．２モル）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解させ、乾燥エーテル（５０
ｍｌ）で希釈する。この溶液を１０〜１５分かけて乾燥エーテル（１５０ｍｌ）
中に水素化アルミニウムリチウムを有する還流懸濁液（２．５ｇ、６５ｍｍｏｌ
）に滴加する。その後得られた懸濁液を更に４時間還流加熱する。溶液を室温に
冷却させ、一晩室温で攪拌する。反応を最小量の水で急冷し、得られた溶液／懸
濁液を無水硫酸マグネシウムによって乾燥する。混合物を濾過し、固体ケーキを
ＴＨＦで洗浄する。一緒にされた濾液を蒸発させて油状物を生じる。油状物をト
ルエン（２００ｍｌ）に溶解させ、３時間硫酸水溶液（１０ｍｌ、７０％ｖ／ｖ
）と共に攪拌する。混合物を水で希釈し、ｐＨをアンモニア水溶液（２５％ｗ／
ｖ）の添加によって＞９に調整する。トルエンを分離し、水性層を別のトルエン
で抽出する。一緒にされたトルエン抽出物を無水硫酸マグネシウムによって乾燥
し、濾過し、蒸発させて目的化合物を黄色油状物（４．４ｇ、８４％）として生
じる。

【００８２】

【外１】

【００８３】 例２ シタロプラム、ＨＢｒ ピリジン（１５０ｍｌ）中に５−アミノメチル−１−（３−ジメチルアミノ−
プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフ
ラン（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び５Å分子ふるい（２４ｇ）を有する混合物を
６０℃で酸素雰囲気下で攪拌する。塩化銅（Ｉ）（１．８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）
を添加し、混合物を３時間攪拌する。更に塩化銅（Ｉ）（１．８ｇ、１．８ｍｍ
ｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌する。混合物を氷上に注ぎ、混合物のｐＨを
アンモニア水溶液（２５％ｗ／ｖ）の添加によって＞９に調整する。溶液をトル
エンで希釈し、濾過する。有機相を分離させ、水性層を別のトルエンで洗浄する
。一緒にされた有機抽出物を水洗し、無水硫酸マグネシウムによって乾燥させ、
蒸発させる。残留物をヘプタンで処理し、蒸発させて油状物（１１．１ｇ）を生
じる。この油状物をアセトンに溶解させ、臭化水素酸水溶液（７ｍｌ、４７％ｗ
／ｖ）で処理する。溶液を蒸発させ、残留物をイソプロパノール（１００ｍｌ）
に溶解させる。溶液を一晩攪拌する。得られた沈殿を濾過し、乾燥させて、シタ
ロプラムのＨＢｒ塩を白色粉末として生じる（８．２ｇ、６６％）。濾液を蒸発
させて、油状残留物をエーテルと共に振とうし一晩放置させる。溶液を濾過して
、シタロプラムのＨＢｒ塩を褐色固体として生じる（１．７ｇ、１４％）。

【００８４】

【外２】

【００８５】 例３ １−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾ
フラン−５−カルボン酸メチルエステル 塩化チオニル（２５ｍｌ）中に１−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ
−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボン酸（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ
）を有する攪拌懸濁液を２５分間還流加熱し、その間に固体が溶解される。つい
で塩化チオニルを蒸発させて、残留物をトルエンに溶解させ、再び蒸発させる。
残留物をメタノール（２５ｍｌ）中に一晩攪拌し、その間に重い沈殿が生じる。
溶剤を蒸発させて、残留物をアンモニア水溶液（２５％ｗ／ｖ）とトルエンに分
配する。有機相を分離させ、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、蒸発させて、
目的化合物を白色固体として生じる（０．９７ｇ、９２％）。

【００８６】

【外３】

【００８７】 例４ １−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾ
フラン−５−カルボン酸アミド 塩化チオニル（２５ｍｌ）中に１−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ
−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボン酸（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ
）を有する攪拌懸濁液を２５分間還流加熱し、その間に固体が溶解される。つい
で塩化チオニルを蒸発させて、残留物をトルエンに溶解させ、再び蒸発させる。
残留物をトルエン（１５ｍｌ）中に溶解させ、アンモニアのエーテル溶液で処理
し、重い沈殿が生じる。混合物を一晩攪拌し、トルエン及びアンモニア水溶液で
希釈し、濾過する。残留物を乾燥させ、目的化合物を白色固体として生じる（０
．８０ｇ、８０％）。

【００８８】

【外４】

【００８９】 例５ １−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾ
フラン−５−カルボニトリル 塩化チオニル（４０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中に１−（４−フルオ
ロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボ
ン酸（１３．６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を有する懸濁液を２時間還流加熱する。
ついで塩化チオニルを蒸発させて、残留物を熱ＩＰＡ（１００ｍｌ）に溶解させ
る。冷却しながら、目的化合物の結晶を生じる。収量：７．８ｇ（６２％）。

【００９０】

【外５】

【００９１】 例６ ５−ブロモメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イ
ソベンゾフラン トルエン（２０ｍｌ）中に５−ヒドロキシメチル−１−（４−フルオロ−フェ
ニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（２ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を有する
懸濁液を固体が溶解するまで加熱する。ついで加熱を停止する。臭化チオニル（
２．２ｇ、１０．６mmol) を添加し、混合物を１時間攪拌する。シリカ（２５ｇ
）を添加し、混合物を濾過し、残留物を酢酸エチル及びヘプタンの１：１ｖ／ｖ
溶液で洗浄する。濾液を蒸発させて、目的化合物を赤−橙色油状物として生じる
（２．６ｇ、９０％）。

【００９２】

【外６】

【００９３】 例７ ５−アミノメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イ
ソベンゾフラン ５−ブロモメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イ
ソベンゾフランの懸濁液（１．９６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を−３３℃で２．５日
間窒素／アンモニア下で再蒸留されたアンモニア液（２００ｍｌ）中で攪拌する
。アンモアを蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び硫酸水溶液（２Ｍ）の混合物と
共に攪拌する。水性相を分離し、エーテルで洗浄する。水性相を水酸化アンモニ
ウム水溶液（２５％ｗ／ｖ）を用いてｐＨ＞９に塩基性にし、トルエンで抽出す
る。トルエン抽出物を無水硫酸マグネシウムによって乾燥し、蒸発させて目的化
合物を黄−橙色油状物として生じる（０．６３ｇ、４０％）。

【００９４】

【外７】

【００９５】 例８ シタロプラム ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に５−アミノメチル−１−（３−ジメチルアミ
ノ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベ
ンゾフラン（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を有する攪拌溶液に、二硫酸カリウム
及び水酸化ナトリウムを有する水溶液（１９ｍｌ；Ｋ₂ Ｓ₂ Ｏ₈ 中に０．２Ｍ、
３．８ｍｍｏｌ；ＮａＯＨ中に０．４Ｍ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、ついで硫
酸ニッケル水溶液（１．５ｍｌ、４０ｍＭ、６１μｍｏｌ）を添加する。混合物
を４日間激しく攪拌し、ついでセライトによって濾過する。濾液を硫酸水溶液（
２Ｍ）とトルエンに分配する。水性相を分離し、混合物のｐＨをアンモア水溶液
（２５％ｗ／ｖ）の添加によってｐＨ＞９に調整する。溶液をトルエンで抽出し
、この後者のトルエン抽出物を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、蒸発させて
シタロプラムの遊離塩基を極めて淡黄色油状物として生じる（０．３５ｇ、７０
％）。

【００９６】 例９ １−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾ
フラン−５−カルボン酸 亜鉛（３８ｇ、０．５８ｍｏｌ）を酢酸（４００ｍｌ）に懸濁する。混合物を
６０℃に加熱する。２，４−ジカルボキシ−４’−フルオロ−ベンゾフェノン（
２１ｇ、０．０７５ｍｏｌ）を５ｇづつ添加する。添加の後、反応混合物を２時
間還流温度で加熱する。懸濁液をまだ熱いうちに濾過する。濾液を氷−水（１ｋ
ｇ）に添加し、目的化合物を濾過によって単離する。収量：１７．８ｇ（９０％
）。

【００９７】

【外８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式ＩＶ 【化１】 で表わされる化合物を酸化剤と反応させて式Ｉ 【化２】 で表わされるシタロプラムを得、これをその塩基又はその薬学的調合物として単
   離することを特徴とする、シタロプラムの製造方法。
2. 【請求項２】式ＩＶで表わされる中間体が、式ＶＩＩＩ 【化３】 で表わされるアルコールを置換されたスルホネートで活性化するか又はこのアル
   コールをベンジルハライド又は別の活性化された誘導体に変え、ついでアミノリ
   シスして式ＩＶ 【化４】 で表わされる化合物とすることによって製造される、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 式ＶＩＩＩで表わされる中間体が、式ＶＩＩ 【化５】 で表わされる化合物を還元剤と反応させることによって製造される、請求項２記
   載の方法。
4. 【請求項４】式ＶＩＩで表わされる中間体が、式ＶＩ 【化６】 で表わされる化合物をアルキル化、場合により段階的にアルキル化することによ
   って製造される、請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】 式ＶＩの中間体が、式Ｖ 【化７】 で表わされる化合物をアルコールＲ−ＯＨと脱水剤の存在下で反応させることに
   よって製造される、請求項４記載の方法。
6. 【請求項６】 式ＩＶで表わされる中間体が、式Ｘ 【化８】 で表わされる化合物と還元剤と反応させ、ついで閉環して、式ＩＶ 【化９】 で表わされる化合物とすることによって製造される、請求項１記載の方法。
7. 【請求項７】 式Ｘで表わされる中間体が、式ＩＸ 【化１０】 で表わされる化合物をアルキル化、場合により段階的にアルキル化することによ
   って製造される、請求項６記載の方法。
8. 【請求項８】式ＩＸで表わされる中間体が、式Ｖ 【化１１】 で表わされる化合物を脱水剤、たとえば塩化チオニルと反応させ、ついで得られ
   た活性化された酸誘導体をアミノリシスすることによって製造される、請求項７
   記載の方法。
9. 【請求項９】 式ＩＶで表わされる中間体が、式ＸＩＩ 【化１２】 で表わされる化合物を還元剤と反応させ、ついで閉環して、式ＩＶ 【化１３】 で表わされる化合物とすることによって製造される、請求項１記載の方法。
10. 【請求項１０】式ＸＩＩで表わされる中間体が、式ＸＩ 【化１４】 で表わされる化合物をアルキル化、場合により段階的にアルキル化することによ
    って製造される、請求項９記載の方法。
11. 【請求項１１】 式ＸＩで表わされる中間体が、式Ｖ 【化１５】 で表わされる化合物を対応するシアノ置換された化合物に変換されることによっ
    て製造される、請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】 式Ｖ 【化１６】 で表わされる化合物。
13. 【請求項１３】 式ＸＩＩＩ 【化１７】 で表わされる化合物と適当な還元剤と閉環反応させることを特徴とする、請求項
    １２記載の中間体の製造方法。
14. 【請求項１４】 還元剤が酸、好ましくは酢酸中のＺｎである、請求項１３
    記載の方法。
15. 【請求項１５】 式ＩＶで表わされる中間体が式ＸＶＩＩ 【化１８】 表わされる化合物をアルキル化、場合により段階的にアルキル化して、式ＩＶ 【化１９】 で表わされる化合物とすることによって製造される、請求項１記載の方法。
16. 【請求項１６】式ＸＶＩＩで表わされる中間体が、式ＸＶＩ 【化２０】 で表わされる化合物をアミノリシスすることによって製造される、請求項１５記
    載の方法。
17. 【請求項１７】 式ＸＶＩで表わされる中間体が、式ＸＶ 【化２１】 で表わされるアルコールを置換されたスルホネートで活性化するか又はこのアル
    コールをベンジルハライド又は別の活性化された誘導体に変えることによって製
    造される、請求項１６記載の方法。
18. 【請求項１８】 式ＸＶで表わされる中間体が、式ＸＩＩＩ 【化２２】 で表わされるケトンを還元剤と反応させ、ついで閉環して、式ＸＶで表わされる
    化合物とすることによって製造される、請求項１７記載の方法。
19. 【請求項１９】請求項１〜１１及び１３〜１８のいずれかに記載の方法によ
    って製造されたシタロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物。