JP2003532721A - シタロプラムの製造方法 - Google Patents
シタロプラムの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、5−アミノメチル−1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフランで表わされる化合物を酸化剤と反応させ、シタロプラムを製造することを特徴とする、シタロプラムの製造方法に関する。
Description
【0001】
本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式の構造を有する:
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式の構造を有する:
【0002】
【化23】
【0003】
これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシト
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。
【0004】
シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。
【0005】
これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒ
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-(N,N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる
。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から
製造する。
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-(N,N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる
。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から
製造する。
【0006】
一般的にしか概要が述べられていない第二方法によれば、シタロプラムは下記
式IIで表わされる化合物:
式IIで表わされる化合物:
【0007】
【化24】
【0008】
を脱水剤の存在下に閉環し、次いで5-ブロモ基をシアン化第一銅を用いてシアン
と交換することによって得られる。式IIで表わされる出発化合物は、2つの連
続グリニャール反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムクロライド
及びN,N- ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって
5-ブロモフタリドから得られる。
と交換することによって得られる。式IIで表わされる出発化合物は、2つの連
続グリニャール反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムクロライド
及びN,N- ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって
5-ブロモフタリドから得られる。
【0009】
シタロプラムの新規の、驚くべき製造方法及びシクロプラムの製造に使用され
る中間体は、米国特許第4, 650, 884号明細書に記載されている。その方
法によれば、式III
る中間体は、米国特許第4, 650, 884号明細書に記載されている。その方
法によれば、式III
【0010】
【化25】
【0011】
で表される中間体を、シタロプラムを得るために強硫酸で脱水することによって
閉環反応させる。式IIIで表わされる中間体は、2つの連続グリニャール反応
、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,N-ジメチルア
ミノプロピルマグネシウムハロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製
造される。
閉環反応させる。式IIIで表わされる中間体は、2つの連続グリニャール反応
、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,N-ジメチルア
ミノプロピルマグネシウムハロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製
造される。
【0012】
別の処理は国際特許出願第(WO)98/019511号、第(WO)98/
019512号及び第(WO)98/019513号明細書に記載されている。
国際特許出願第(WO)98/019512号及び第(WO)98/01951
3号明細書に記載された発明は、5−アミノ−、5−カルボキシ−、5−(s−
アミノカルボニル)フタリドを2つの連続グリニヤール反応させて、得られた1
,3−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体を閉環して、対応する5−シアノ化合物
、すなわちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願第(WO)98/
019511号明細書には、(4−置換された−2−ヒドロキシメチルフェニル
−(4−フルオロフェニル)メタノール化合物を閉環させ、得られた5−置換さ
れた1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフランを対応
する5−シアノ誘導体に変え、ついでシタロプラムを得るために(3−ジメチル
アミノ)プロピルハロゲニドでアルキル化することを特徴とする、シタロプラム
の製造方法が開示されている。
019512号及び第(WO)98/019513号明細書に記載されている。
国際特許出願第(WO)98/019512号及び第(WO)98/01951
3号明細書に記載された発明は、5−アミノ−、5−カルボキシ−、5−(s−
アミノカルボニル)フタリドを2つの連続グリニヤール反応させて、得られた1
,3−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体を閉環して、対応する5−シアノ化合物
、すなわちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願第(WO)98/
019511号明細書には、(4−置換された−2−ヒドロキシメチルフェニル
−(4−フルオロフェニル)メタノール化合物を閉環させ、得られた5−置換さ
れた1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフランを対応
する5−シアノ誘導体に変え、ついでシタロプラムを得るために(3−ジメチル
アミノ)プロピルハロゲニドでアルキル化することを特徴とする、シタロプラム
の製造方法が開示されている。
【0013】
最後に、シタロプラムの個々の対掌体を製造する方法は、米国特許第4,943,59
0 号明細書に記載され、この特許から、式IIIで表わされる中間体の閉環が塩
基を用いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。
0 号明細書に記載され、この特許から、式IIIで表わされる中間体の閉環が塩
基を用いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。
【0014】
本発明者は、シタロプラムを有利な出発化合物を用いる新規の好ましい及び安
全な処理によって製造することができることを見出した。
全な処理によって製造することができることを見出した。
【0015】
発明の要旨
したがって、本発明は式IV
【0016】
【化26】
【0017】
で表わされる化合物を適当な酸化剤、たとえば銅(I)及びO2 又はNiSO4
及びK2 S2 O8 と反応させて式I
【0018】
【化27】
【0019】
で表わされるシタロプラムを得、これをその塩基又はその薬学的調合物として単
離することを特徴とする、シタロプラムの製造方法に関する。
離することを特徴とする、シタロプラムの製造方法に関する。
【0020】
別の観点で、本発明は式IVで表わされる中間体の製造方法に関する。
【0021】
またもう一つ観点において、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロ
プラムをその塩基又はそのあらゆる有利な塩として含有する抗うつ性薬学的調合
物に関する。
プラムをその塩基又はそのあらゆる有利な塩として含有する抗うつ性薬学的調合
物に関する。
【0022】
さらに、本発明よれば式IVで表わされる化合物を種々の方法によって製造す
ることができる。
ることができる。
【0023】
これらの方法の1つは次の工程:
【0024】
【化28】
【0025】
を包含する。
【0026】
6−カルボキシ−3−(4−フルオロフェニル)フタリドをアルコール、R−
OH(式中、Rは好ましくは低級アルキル、最も好ましくはMeである。)と脱
水剤、好ましくはSOCl2 の存在下に反応させる。
OH(式中、Rは好ましくは低級アルキル、最も好ましくはMeである。)と脱
水剤、好ましくはSOCl2 の存在下に反応させる。
【0027】
得られた式VIで表わされる化合物を
【0028】
【化29】
【0029】
(式中、Xは離脱基である。)
で表わされる化合物と適当な塩基の存在下にアルキ化する。Xは好ましくはハロ
ゲン又はスルホネートである。
ゲン又はスルホネートである。
【0030】
場合によりアルキル化反応は段階的アルキル化である。この場合、得られた式
VIで表わされる化合物を式
VIで表わされる化合物を式
【0031】
【化30】
【0032】
[式中、X’は適当な離脱基であり、R’は−CH2 −O−Pg、−CH2 −N
Pg1 Pg2 、−CO−N(CH3 )2 ,−CH(OR1 )(OR2 ),−C(
OR4 )(OR5 )(OR6 )又は−COOR3 (式中、Pgはアルコール基に
対する保護基であり、Pg1 及びPg2 はアミノ基に対する保護基であり、R1 及びR2 はアルキル基であるか又はR1 及びR2 は一緒になって2〜4個の炭素
原子を有する鎖を形成し、R3 、R4 、R5 及びR6 はアルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール又はアラルキルである。)である。] で表わされる化合物でアルキル化し、式XVIII
Pg1 Pg2 、−CO−N(CH3 )2 ,−CH(OR1 )(OR2 ),−C(
OR4 )(OR5 )(OR6 )又は−COOR3 (式中、Pgはアルコール基に
対する保護基であり、Pg1 及びPg2 はアミノ基に対する保護基であり、R1 及びR2 はアルキル基であるか又はR1 及びR2 は一緒になって2〜4個の炭素
原子を有する鎖を形成し、R3 、R4 、R5 及びR6 はアルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール又はアラルキルである。)である。] で表わされる化合物でアルキル化し、式XVIII
【0033】
【化31】
【0034】
(式中、R’は上記定義した通りである。)
で表わされる化合物とし、ついで基R’をジメチルアミノメチル基に変換させる
。
。
【0035】
得られた式VIIで表わされる化合物を、還元剤、たとえばLiAlH4 、R
ed−Al、AlH3 又はNaBH4 の活性化された形、たとえばNaBH4 、
Me2 SO4 ;NaBH4 、I2 ;NaBH4 、BF3 .Et2 O;又はB2 H6 と反応させ、ついで酸又はその他の還元剤で処理して、閉環させ、式VIII
で表わされる化合物となす。
ed−Al、AlH3 又はNaBH4 の活性化された形、たとえばNaBH4 、
Me2 SO4 ;NaBH4 、I2 ;NaBH4 、BF3 .Et2 O;又はB2 H6 と反応させ、ついで酸又はその他の還元剤で処理して、閉環させ、式VIII
で表わされる化合物となす。
【0036】
式VIIIで表わされるアルコールを塩化トシル又は塩化メシルによって有利
に活性化し、対応する置換されたスルホネートとなすか又は上記アルコールを対
応するベンジルハライドに変える。この変換をSOBr2 又はSOCl2 を用い
て実施するのが好ましい。
に活性化し、対応する置換されたスルホネートとなすか又は上記アルコールを対
応するベンジルハライドに変える。この変換をSOBr2 又はSOCl2 を用い
て実施するのが好ましい。
【0037】
対応するスルホネート又はハライドをアンモニア水との反応によって又は
フタルイミドの金属塩、好ましくはカリウムフタルイミドと反応させ、ついでN
H2 NH2 で処理して又はアルコール中でアミンと、すなわちR8 NH2 /R9 −OH(式中、R8 及びR9 は低級アルキル、好ましくはメチル又はエチルであ
る。)、たとえばエタノール中のメチルアミンで処理して又は 金属アジド、MN3 (式中、Mは好ましくはNa又はKである。)と反応させ、
ついで還元剤、たとえばPd/C及びH2 又はヒドラート供給源、たとえばLi
AH4 又はNaBH4 又はその活性化された形で処理することによって 式IVで表わされる化合物に直ちに変換する。
H2 NH2 で処理して又はアルコール中でアミンと、すなわちR8 NH2 /R9 −OH(式中、R8 及びR9 は低級アルキル、好ましくはメチル又はエチルであ
る。)、たとえばエタノール中のメチルアミンで処理して又は 金属アジド、MN3 (式中、Mは好ましくはNa又はKである。)と反応させ、
ついで還元剤、たとえばPd/C及びH2 又はヒドラート供給源、たとえばLi
AH4 又はNaBH4 又はその活性化された形で処理することによって 式IVで表わされる化合物に直ちに変換する。
【0038】
式IVで表わされる化合物の別の製造方法は次の工程を含む:
【0039】
【化32】
【0040】
6−カルボキシ−3−(4−フルオロフェニル)フタリドを脱水剤、好ましく
は塩化チオニルと反応させ、ついで得られた活性化された酸誘導体をアミノリシ
スするのが有利である。
は塩化チオニルと反応させ、ついで得られた活性化された酸誘導体をアミノリシ
スするのが有利である。
【0041】
得られた式IXで表わされる化合物を
【0042】
【化33】
【0043】
(式中、Xは離脱基である。)
で表わされる化合物と適当な塩基の存在下にアルキ化する。Xは好ましくはハロ
ゲン又はスルホネートである。
ゲン又はスルホネートである。
【0044】
場合によりアルキル化反応は上記段階的アルキル化と同様に段階的アルキル化
である。
である。
【0045】
得られた式Xで表わされる化合物を、還元剤、たとえばLiAlH4 、Red
−Al、AlH3 又はNaBH4 の活性化された形、たとえばNaBH4 、Me2 SO4 ;NaBH4 、I2 ;NaBH4 、BF3 .Et2 O;又はB2 H6 と
反応させ、ついで酸又はその他の還元剤で処理して、閉環させ、式IVで表わさ
れる化合物となす。
−Al、AlH3 又はNaBH4 の活性化された形、たとえばNaBH4 、Me2 SO4 ;NaBH4 、I2 ;NaBH4 、BF3 .Et2 O;又はB2 H6 と
反応させ、ついで酸又はその他の還元剤で処理して、閉環させ、式IVで表わさ
れる化合物となす。
【0046】
式IVで表わされる化合物の第三の製造方法によれば、6−カルボキシ−3−
(4−フルオロフェニル)フタリドの6−シアノ置換誘導体を製造する:
(4−フルオロフェニル)フタリドの6−シアノ置換誘導体を製造する:
【0047】
【化34】
【0048】
カルボキシ誘導体をSOCl2 と反応させ、ついでアンモニアで、最後に脱水
剤、たとえばSOCl2 で処理し、式XIで表わされるシアノ誘導体を製造する
か又は 酸の存在下にアルコールR−OHと反応させ、ついでアンモニアで処理し、最後
にSOCl2 と反応させる又は 一槽法(one-pot process)で、たとえばSO2 (NH2 )2 、SOCl2 及びス
ルホンと又はt−ブチルアミン、脱水剤、たとえばPOCl3 及び適当な溶剤、
たとえばトルエンと反応させる。
剤、たとえばSOCl2 で処理し、式XIで表わされるシアノ誘導体を製造する
か又は 酸の存在下にアルコールR−OHと反応させ、ついでアンモニアで処理し、最後
にSOCl2 と反応させる又は 一槽法(one-pot process)で、たとえばSO2 (NH2 )2 、SOCl2 及びス
ルホンと又はt−ブチルアミン、脱水剤、たとえばPOCl3 及び適当な溶剤、
たとえばトルエンと反応させる。
【0049】
得られた式XIで表わされる化合物を
【0050】
【化35】
【0051】
(式中、Xは離脱基である。)
で表わされる化合物と適当な塩基の存在下にアルキ化する。Xは好ましくはハロ
ゲン又はスルホネートである。
ゲン又はスルホネートである。
【0052】
場合によりアルキル化反応は上記段階的アルキル化と同様に段階的アルキル化
である。
である。
【0053】
得られた式XIIで表わされる化合物を、還元剤、たとえばLiAlH4 、R
ed−Al、AlH3 又はNaBH4 の活性化された形、たとえばNaBH4 、
Me2 SO4 ;NaBH4 、I2 ;NaBH4 、BF3 .Et2 O;又はB2 H6 と反応させ、ついで酸で処理して、閉環させ、式IVで表わされる化合物とな
す。
ed−Al、AlH3 又はNaBH4 の活性化された形、たとえばNaBH4 、
Me2 SO4 ;NaBH4 、I2 ;NaBH4 、BF3 .Et2 O;又はB2 H6 と反応させ、ついで酸で処理して、閉環させ、式IVで表わされる化合物とな
す。
【0054】
上記反応に使用される反応条件、溶剤等はこのような反応にとって通常の条件
であり、当業者によって容易に決定することができる。
であり、当業者によって容易に決定することができる。
【0055】
別の観点において、本発明は式Vで表わされる新規中間体に関する。
【0056】
もう一つの観点において、本発明は式Vで表わされる中間体の製造方法に関す
る。
る。
【0057】
式Vで表わされる中間体の1つの段階的製造方法を以下に説明する:
【0058】
【化36】
【0059】
市場で入手できる化合物であるm−キシレン及びp−フルオロベンゾイルクロ
ライドをAlCl3 の存在下に反応させ、式XIVで表わされる化合物が得られ
る。この化合物を過マンガン酸塩、たとえばKMnO4 又はNaMnO4 で酸化
し、得られた式XIIIで表わされる化合物を生成し、これを最後に酸、好まし
くは酢酸中でZnと反応させるのが有利である。
ライドをAlCl3 の存在下に反応させ、式XIVで表わされる化合物が得られ
る。この化合物を過マンガン酸塩、たとえばKMnO4 又はNaMnO4 で酸化
し、得られた式XIIIで表わされる化合物を生成し、これを最後に酸、好まし
くは酢酸中でZnと反応させるのが有利である。
【0060】
あるいは式IVで表わされる化合物式XIIIで表わされる化合物から次の段
階的工程によって製造する:
階的工程によって製造する:
【0061】
【化37】
【0062】
式XIIIで表わされる化合物を、還元剤、たとえばLiAlH4 、Red−
Al、AlH3 又はNaBH4 の活性化された形、たとえばNaBH4 、Me2 SO4 ;NaBH4 、I2 ;NaBH4 、BF3 .Et2 O;又はB2 H6 と反
応させ、ついで酸で処理して、閉環させ、式XVで表わされる化合物となす。
Al、AlH3 又はNaBH4 の活性化された形、たとえばNaBH4 、Me2 SO4 ;NaBH4 、I2 ;NaBH4 、BF3 .Et2 O;又はB2 H6 と反
応させ、ついで酸で処理して、閉環させ、式XVで表わされる化合物となす。
【0063】
式XVで表わされるアルコールを塩化トシル又は塩化メシルによって有利に活
性化し、対応する置換されたスルホネートとなすか又は上記アルコールを対応す
るベンジルハライドに変える。この変換をSOBr2 又はSOCl2 を用いて実
施するのが好ましい。
性化し、対応する置換されたスルホネートとなすか又は上記アルコールを対応す
るベンジルハライドに変える。この変換をSOBr2 又はSOCl2 を用いて実
施するのが好ましい。
【0064】
対応するスルホネート又はハライドをアンモニア水との反応によって又は
フタルイミドの金属塩、好ましくはカリウムフタルイミドと反応させ、ついでN
H2 NH2 で処理して又はアルコール中でアミンと、すなわちR8 NH2 /R9 −OH(式中、R8 及びR9 は低級アルキル、好ましくはメチル又はエチルであ
る。)、たとえばエタノール中のメチルアミンで処理して又は 金属アジド、MN3 (式中、Mは好ましくはNa又はKである。)と反応させ、
ついで還元剤、たとえばPd/C及びH2 又はヒドラート供給源、すなわちLi
AH4 又はNaBH4 又はその活性化された形で処理することによって 式XVIIで表わされる化合物に直ちに変換する。
H2 NH2 で処理して又はアルコール中でアミンと、すなわちR8 NH2 /R9 −OH(式中、R8 及びR9 は低級アルキル、好ましくはメチル又はエチルであ
る。)、たとえばエタノール中のメチルアミンで処理して又は 金属アジド、MN3 (式中、Mは好ましくはNa又はKである。)と反応させ、
ついで還元剤、たとえばPd/C及びH2 又はヒドラート供給源、すなわちLi
AH4 又はNaBH4 又はその活性化された形で処理することによって 式XVIIで表わされる化合物に直ちに変換する。
【0065】
得られた式XVIIで表わされる化合物を
【0066】
【化38】
【0067】
(式中、Xは離脱基である。)
で表わされる化合物と適当な塩基の存在下にアルキ化する。Xは好ましくはハロ
ゲン又はスルホネートである。
ゲン又はスルホネートである。
【0068】
場合によりアルキル化反応は上記段階的アルキル化と同様に段階的アルキル化
である。
である。
【0069】
場合によりアルキル化及びシアノ誘導体への変換工程を逆の順序でアルキル化
の前にシアノ誘導体への変換を行う。
の前にシアノ誘導体への変換を行う。
【0070】
本明細書及び特許請求の範囲にわたって、用語“低級アルキル”又は“C1-6
アルキル”は1〜6個の炭素原子を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たと
えばメチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、
2−メチル−2−プロピル、2,2−ジメチル−1−エチル及び2−メチル−1
−プロピルを意味する。
えばメチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、
2−メチル−2−プロピル、2,2−ジメチル−1−エチル及び2−メチル−1
−プロピルを意味する。
【0071】
同様にアルケニル及びアルキニルそれぞれは二重結合又は三重結合それぞれを
有する2〜6個の炭素原子を有する基、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニ
ル、エチニル、プロピニル及びブチニルを示す。
有する2〜6個の炭素原子を有する基、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニ
ル、エチニル、プロピニル及びブチニルを示す。
【0072】
用語“アリール”は単環状又は二環状炭素環状芳香族基、たとえばフェニル及
びナフチル、特にフェニルを意味する。
びナフチル、特にフェニルを意味する。
【0073】
用語“アラルキル”はアリール−アルキルを示し、この際アリール及びアルキ
ルは上述の意味を有する。
ルは上述の意味を有する。
【0074】
ハロゲンは塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【0075】
一般式Iで表わされる化合物は、その遊離塩基として又はその薬学的に許容し
得る酸付加塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又
は無機酸で生成される塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレ
イン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メ
チレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン
酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、
イタコン酸、グリコール酸、p- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンス
ルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ
- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
得る酸付加塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又
は無機酸で生成される塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレ
イン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メ
チレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン
酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、
イタコン酸、グリコール酸、p- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンス
ルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ
- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【0076】
本発明の化合物の酸付加塩は当該技術分野で周知の方法によって製造すること
ができる。塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計
算量の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和
し得ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過
剰の酸と反応させ、塩を自発的に単離させることができる。
ができる。塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計
算量の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和
し得ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過
剰の酸と反応させ、塩を自発的に単離させることができる。
【0077】
本発明の薬学的調合物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。
【0078】
本発明の薬学的調合物を、当該技術分野で慣用の方法によって製造することが
できる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び(又は)希釈剤
とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造する
ことができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる:コーンスター
チ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖
、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤等
々をこれらが有効成分に適合するならば使用してもよい。
できる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び(又は)希釈剤
とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造する
ことができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる:コーンスター
チ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖
、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤等
々をこれらが有効成分に適合するならば使用してもよい。
【0079】
注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましく
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤(tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤(tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
【0080】
実施例
本発明を以下の実施例によって説明する。
【0081】
例1
5−アミノメチル−1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−1−(4−フル
オロ−フェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン 1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−
3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(5.4
g、16.2モル)を乾燥THF(5ml)中に溶解させ、乾燥エーテル(50
ml)で希釈する。この溶液を10〜15分かけて乾燥エーテル(150ml)
中に水素化アルミニウムリチウムを有する還流懸濁液(2.5g、65mmol
)に滴加する。その後得られた懸濁液を更に4時間還流加熱する。溶液を室温に
冷却させ、一晩室温で攪拌する。反応を最小量の水で急冷し、得られた溶液/懸
濁液を無水硫酸マグネシウムによって乾燥する。混合物を濾過し、固体ケーキを
THFで洗浄する。一緒にされた濾液を蒸発させて油状物を生じる。油状物をト
ルエン(200ml)に溶解させ、3時間硫酸水溶液(10ml、70%v/v
)と共に攪拌する。混合物を水で希釈し、pHをアンモニア水溶液(25%w/
v)の添加によって>9に調整する。トルエンを分離し、水性層を別のトルエン
で抽出する。一緒にされたトルエン抽出物を無水硫酸マグネシウムによって乾燥
し、濾過し、蒸発させて目的化合物を黄色油状物(4.4g、84%)として生
じる。
オロ−フェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン 1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−
3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル(5.4
g、16.2モル)を乾燥THF(5ml)中に溶解させ、乾燥エーテル(50
ml)で希釈する。この溶液を10〜15分かけて乾燥エーテル(150ml)
中に水素化アルミニウムリチウムを有する還流懸濁液(2.5g、65mmol
)に滴加する。その後得られた懸濁液を更に4時間還流加熱する。溶液を室温に
冷却させ、一晩室温で攪拌する。反応を最小量の水で急冷し、得られた溶液/懸
濁液を無水硫酸マグネシウムによって乾燥する。混合物を濾過し、固体ケーキを
THFで洗浄する。一緒にされた濾液を蒸発させて油状物を生じる。油状物をト
ルエン(200ml)に溶解させ、3時間硫酸水溶液(10ml、70%v/v
)と共に攪拌する。混合物を水で希釈し、pHをアンモニア水溶液(25%w/
v)の添加によって>9に調整する。トルエンを分離し、水性層を別のトルエン
で抽出する。一緒にされたトルエン抽出物を無水硫酸マグネシウムによって乾燥
し、濾過し、蒸発させて目的化合物を黄色油状物(4.4g、84%)として生
じる。
【0082】
【外1】
【0083】
例2
シタロプラム、HBr
ピリジン(150ml)中に5−アミノメチル−1−(3−ジメチルアミノ−
プロピル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフ
ラン(10g、30mmol)及び5Å分子ふるい(24g)を有する混合物を
60℃で酸素雰囲気下で攪拌する。塩化銅(I)(1.8g、1.8mmol)
を添加し、混合物を3時間攪拌する。更に塩化銅(I)(1.8g、1.8mm
ol)を添加し、混合物を一晩攪拌する。混合物を氷上に注ぎ、混合物のpHを
アンモニア水溶液(25%w/v)の添加によって>9に調整する。溶液をトル
エンで希釈し、濾過する。有機相を分離させ、水性層を別のトルエンで洗浄する
。一緒にされた有機抽出物を水洗し、無水硫酸マグネシウムによって乾燥させ、
蒸発させる。残留物をヘプタンで処理し、蒸発させて油状物(11.1g)を生
じる。この油状物をアセトンに溶解させ、臭化水素酸水溶液(7ml、47%w
/v)で処理する。溶液を蒸発させ、残留物をイソプロパノール(100ml)
に溶解させる。溶液を一晩攪拌する。得られた沈殿を濾過し、乾燥させて、シタ
ロプラムのHBr塩を白色粉末として生じる(8.2g、66%)。濾液を蒸発
させて、油状残留物をエーテルと共に振とうし一晩放置させる。溶液を濾過して
、シタロプラムのHBr塩を褐色固体として生じる(1.7g、14%)。
プロピル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフ
ラン(10g、30mmol)及び5Å分子ふるい(24g)を有する混合物を
60℃で酸素雰囲気下で攪拌する。塩化銅(I)(1.8g、1.8mmol)
を添加し、混合物を3時間攪拌する。更に塩化銅(I)(1.8g、1.8mm
ol)を添加し、混合物を一晩攪拌する。混合物を氷上に注ぎ、混合物のpHを
アンモニア水溶液(25%w/v)の添加によって>9に調整する。溶液をトル
エンで希釈し、濾過する。有機相を分離させ、水性層を別のトルエンで洗浄する
。一緒にされた有機抽出物を水洗し、無水硫酸マグネシウムによって乾燥させ、
蒸発させる。残留物をヘプタンで処理し、蒸発させて油状物(11.1g)を生
じる。この油状物をアセトンに溶解させ、臭化水素酸水溶液(7ml、47%w
/v)で処理する。溶液を蒸発させ、残留物をイソプロパノール(100ml)
に溶解させる。溶液を一晩攪拌する。得られた沈殿を濾過し、乾燥させて、シタ
ロプラムのHBr塩を白色粉末として生じる(8.2g、66%)。濾液を蒸発
させて、油状残留物をエーテルと共に振とうし一晩放置させる。溶液を濾過して
、シタロプラムのHBr塩を褐色固体として生じる(1.7g、14%)。
【0084】
【外2】
【0085】
例3
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾ
フラン−5−カルボン酸メチルエステル 塩化チオニル(25ml)中に1−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ
−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボン酸(1g、3.7mmol
)を有する攪拌懸濁液を25分間還流加熱し、その間に固体が溶解される。つい
で塩化チオニルを蒸発させて、残留物をトルエンに溶解させ、再び蒸発させる。
残留物をメタノール(25ml)中に一晩攪拌し、その間に重い沈殿が生じる。
溶剤を蒸発させて、残留物をアンモニア水溶液(25%w/v)とトルエンに分
配する。有機相を分離させ、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、蒸発させて、
目的化合物を白色固体として生じる(0.97g、92%)。
フラン−5−カルボン酸メチルエステル 塩化チオニル(25ml)中に1−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ
−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボン酸(1g、3.7mmol
)を有する攪拌懸濁液を25分間還流加熱し、その間に固体が溶解される。つい
で塩化チオニルを蒸発させて、残留物をトルエンに溶解させ、再び蒸発させる。
残留物をメタノール(25ml)中に一晩攪拌し、その間に重い沈殿が生じる。
溶剤を蒸発させて、残留物をアンモニア水溶液(25%w/v)とトルエンに分
配する。有機相を分離させ、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、蒸発させて、
目的化合物を白色固体として生じる(0.97g、92%)。
【0086】
【外3】
【0087】
例4
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾ
フラン−5−カルボン酸アミド 塩化チオニル(25ml)中に1−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ
−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボン酸(1g、3.7mmol
)を有する攪拌懸濁液を25分間還流加熱し、その間に固体が溶解される。つい
で塩化チオニルを蒸発させて、残留物をトルエンに溶解させ、再び蒸発させる。
残留物をトルエン(15ml)中に溶解させ、アンモニアのエーテル溶液で処理
し、重い沈殿が生じる。混合物を一晩攪拌し、トルエン及びアンモニア水溶液で
希釈し、濾過する。残留物を乾燥させ、目的化合物を白色固体として生じる(0
.80g、80%)。
フラン−5−カルボン酸アミド 塩化チオニル(25ml)中に1−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ
−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボン酸(1g、3.7mmol
)を有する攪拌懸濁液を25分間還流加熱し、その間に固体が溶解される。つい
で塩化チオニルを蒸発させて、残留物をトルエンに溶解させ、再び蒸発させる。
残留物をトルエン(15ml)中に溶解させ、アンモニアのエーテル溶液で処理
し、重い沈殿が生じる。混合物を一晩攪拌し、トルエン及びアンモニア水溶液で
希釈し、濾過する。残留物を乾燥させ、目的化合物を白色固体として生じる(0
.80g、80%)。
【0088】
【外4】
【0089】
例5
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾ
フラン−5−カルボニトリル 塩化チオニル(40ml)及びDMF(0.25ml)中に1−(4−フルオ
ロ−フェニル)−3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボ
ン酸(13.6g、0.05mmol)を有する懸濁液を2時間還流加熱する。
ついで塩化チオニルを蒸発させて、残留物を熱IPA(100ml)に溶解させ
る。冷却しながら、目的化合物の結晶を生じる。収量:7.8g(62%)。
フラン−5−カルボニトリル 塩化チオニル(40ml)及びDMF(0.25ml)中に1−(4−フルオ
ロ−フェニル)−3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボ
ン酸(13.6g、0.05mmol)を有する懸濁液を2時間還流加熱する。
ついで塩化チオニルを蒸発させて、残留物を熱IPA(100ml)に溶解させ
る。冷却しながら、目的化合物の結晶を生じる。収量:7.8g(62%)。
【0090】
【外5】
【0091】
例6
5−ブロモメチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イ
ソベンゾフラン トルエン(20ml)中に5−ヒドロキシメチル−1−(4−フルオロ−フェ
ニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン(2g,8.2mmol)を有する
懸濁液を固体が溶解するまで加熱する。ついで加熱を停止する。臭化チオニル(
2.2g、10.6mmol) を添加し、混合物を1時間攪拌する。シリカ(25g
)を添加し、混合物を濾過し、残留物を酢酸エチル及びヘプタンの1:1v/v
溶液で洗浄する。濾液を蒸発させて、目的化合物を赤−橙色油状物として生じる
(2.6g、90%)。
ソベンゾフラン トルエン(20ml)中に5−ヒドロキシメチル−1−(4−フルオロ−フェ
ニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン(2g,8.2mmol)を有する
懸濁液を固体が溶解するまで加熱する。ついで加熱を停止する。臭化チオニル(
2.2g、10.6mmol) を添加し、混合物を1時間攪拌する。シリカ(25g
)を添加し、混合物を濾過し、残留物を酢酸エチル及びヘプタンの1:1v/v
溶液で洗浄する。濾液を蒸発させて、目的化合物を赤−橙色油状物として生じる
(2.6g、90%)。
【0092】
【外6】
【0093】
例7
5−アミノメチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イ
ソベンゾフラン 5−ブロモメチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イ
ソベンゾフランの懸濁液(1.96g、6.5mmol)を−33℃で2.5日
間窒素/アンモニア下で再蒸留されたアンモニア液(200ml)中で攪拌する
。アンモアを蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び硫酸水溶液(2M)の混合物と
共に攪拌する。水性相を分離し、エーテルで洗浄する。水性相を水酸化アンモニ
ウム水溶液(25%w/v)を用いてpH>9に塩基性にし、トルエンで抽出す
る。トルエン抽出物を無水硫酸マグネシウムによって乾燥し、蒸発させて目的化
合物を黄−橙色油状物として生じる(0.63g、40%)。
ソベンゾフラン 5−ブロモメチル−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イ
ソベンゾフランの懸濁液(1.96g、6.5mmol)を−33℃で2.5日
間窒素/アンモニア下で再蒸留されたアンモニア液(200ml)中で攪拌する
。アンモアを蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び硫酸水溶液(2M)の混合物と
共に攪拌する。水性相を分離し、エーテルで洗浄する。水性相を水酸化アンモニ
ウム水溶液(25%w/v)を用いてpH>9に塩基性にし、トルエンで抽出す
る。トルエン抽出物を無水硫酸マグネシウムによって乾燥し、蒸発させて目的化
合物を黄−橙色油状物として生じる(0.63g、40%)。
【0094】
【外7】
【0095】
例8
シタロプラム
ジクロロメタン(10ml)中に5−アミノメチル−1−(3−ジメチルアミ
ノ−プロピル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イソベ
ンゾフラン(0.5g、1.5mmol)を有する攪拌溶液に、二硫酸カリウム
及び水酸化ナトリウムを有する水溶液(19ml;K2 S2 O8 中に0.2M、
3.8mmol;NaOH中に0.4M、7.6mmol)を添加し、ついで硫
酸ニッケル水溶液(1.5ml、40mM、61μmol)を添加する。混合物
を4日間激しく攪拌し、ついでセライトによって濾過する。濾液を硫酸水溶液(
2M)とトルエンに分配する。水性相を分離し、混合物のpHをアンモア水溶液
(25%w/v)の添加によってpH>9に調整する。溶液をトルエンで抽出し
、この後者のトルエン抽出物を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、蒸発させて
シタロプラムの遊離塩基を極めて淡黄色油状物として生じる(0.35g、70
%)。
ノ−プロピル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イソベ
ンゾフラン(0.5g、1.5mmol)を有する攪拌溶液に、二硫酸カリウム
及び水酸化ナトリウムを有する水溶液(19ml;K2 S2 O8 中に0.2M、
3.8mmol;NaOH中に0.4M、7.6mmol)を添加し、ついで硫
酸ニッケル水溶液(1.5ml、40mM、61μmol)を添加する。混合物
を4日間激しく攪拌し、ついでセライトによって濾過する。濾液を硫酸水溶液(
2M)とトルエンに分配する。水性相を分離し、混合物のpHをアンモア水溶液
(25%w/v)の添加によってpH>9に調整する。溶液をトルエンで抽出し
、この後者のトルエン抽出物を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、蒸発させて
シタロプラムの遊離塩基を極めて淡黄色油状物として生じる(0.35g、70
%)。
【0096】
例9
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾ
フラン−5−カルボン酸 亜鉛(38g、0.58mol)を酢酸(400ml)に懸濁する。混合物を
60℃に加熱する。2,4−ジカルボキシ−4’−フルオロ−ベンゾフェノン(
21g、0.075mol)を5gづつ添加する。添加の後、反応混合物を2時
間還流温度で加熱する。懸濁液をまだ熱いうちに濾過する。濾液を氷−水(1k
g)に添加し、目的化合物を濾過によって単離する。収量:17.8g(90%
)。
フラン−5−カルボン酸 亜鉛(38g、0.58mol)を酢酸(400ml)に懸濁する。混合物を
60℃に加熱する。2,4−ジカルボキシ−4’−フルオロ−ベンゾフェノン(
21g、0.075mol)を5gづつ添加する。添加の後、反応混合物を2時
間還流温度で加熱する。懸濁液をまだ熱いうちに濾過する。濾液を氷−水(1k
g)に添加し、目的化合物を濾過によって単離する。収量:17.8g(90%
)。
【0097】
【外8】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF
,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,
ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G
M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ
,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,
MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,
AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B
Z,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE
,DK,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,
GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,I
S,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK
,LR,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,
MK,MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,P
T,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL
,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,
UZ,VN,YU,ZA,ZW
Claims (19)
- 【請求項1】式IV 【化1】 で表わされる化合物を酸化剤と反応させて式I 【化2】 で表わされるシタロプラムを得、これをその塩基又はその薬学的調合物として単
離することを特徴とする、シタロプラムの製造方法。 - 【請求項2】式IVで表わされる中間体が、式VIII 【化3】 で表わされるアルコールを置換されたスルホネートで活性化するか又はこのアル
コールをベンジルハライド又は別の活性化された誘導体に変え、ついでアミノリ
シスして式IV 【化4】 で表わされる化合物とすることによって製造される、請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 式VIIIで表わされる中間体が、式VII 【化5】 で表わされる化合物を還元剤と反応させることによって製造される、請求項2記
載の方法。 - 【請求項4】式VIIで表わされる中間体が、式VI 【化6】 で表わされる化合物をアルキル化、場合により段階的にアルキル化することによ
って製造される、請求項1記載の方法。 - 【請求項5】 式VIの中間体が、式V 【化7】 で表わされる化合物をアルコールR−OHと脱水剤の存在下で反応させることに
よって製造される、請求項4記載の方法。 - 【請求項6】 式IVで表わされる中間体が、式X 【化8】 で表わされる化合物と還元剤と反応させ、ついで閉環して、式IV 【化9】 で表わされる化合物とすることによって製造される、請求項1記載の方法。
- 【請求項7】 式Xで表わされる中間体が、式IX 【化10】 で表わされる化合物をアルキル化、場合により段階的にアルキル化することによ
って製造される、請求項6記載の方法。 - 【請求項8】式IXで表わされる中間体が、式V 【化11】 で表わされる化合物を脱水剤、たとえば塩化チオニルと反応させ、ついで得られ
た活性化された酸誘導体をアミノリシスすることによって製造される、請求項7
記載の方法。 - 【請求項9】 式IVで表わされる中間体が、式XII 【化12】 で表わされる化合物を還元剤と反応させ、ついで閉環して、式IV 【化13】 で表わされる化合物とすることによって製造される、請求項1記載の方法。
- 【請求項10】式XIIで表わされる中間体が、式XI 【化14】 で表わされる化合物をアルキル化、場合により段階的にアルキル化することによ
って製造される、請求項9記載の方法。 - 【請求項11】 式XIで表わされる中間体が、式V 【化15】 で表わされる化合物を対応するシアノ置換された化合物に変換されることによっ
て製造される、請求項10記載の方法。 - 【請求項12】 式V 【化16】 で表わされる化合物。
- 【請求項13】 式XIII 【化17】 で表わされる化合物と適当な還元剤と閉環反応させることを特徴とする、請求項
12記載の中間体の製造方法。 - 【請求項14】 還元剤が酸、好ましくは酢酸中のZnである、請求項13
記載の方法。 - 【請求項15】 式IVで表わされる中間体が式XVII 【化18】 表わされる化合物をアルキル化、場合により段階的にアルキル化して、式IV 【化19】 で表わされる化合物とすることによって製造される、請求項1記載の方法。
- 【請求項16】式XVIIで表わされる中間体が、式XVI 【化20】 で表わされる化合物をアミノリシスすることによって製造される、請求項15記
載の方法。 - 【請求項17】 式XVIで表わされる中間体が、式XV 【化21】 で表わされるアルコールを置換されたスルホネートで活性化するか又はこのアル
コールをベンジルハライド又は別の活性化された誘導体に変えることによって製
造される、請求項16記載の方法。 - 【請求項18】 式XVで表わされる中間体が、式XIII 【化22】 で表わされるケトンを還元剤と反応させ、ついで閉環して、式XVで表わされる
化合物とすることによって製造される、請求項17記載の方法。 - 【請求項19】請求項1〜11及び13〜18のいずれかに記載の方法によ
って製造されたシタロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物。
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