ES2301541T3 - Metodo para la preparacion de citalopram. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de citalopram que comprende la reacción de un compuesto de Fórmula IV (Ver fórmula) con un agente oxidante para proporcionar citalopram (Ver fórmula) que se aísla como la base o como una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Método para la preparación de citalopram.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación del antidepresivo bien conocido
citalopram,
1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo.
El citalopram es un fármaco antidepresivo bien
conocido que se viene comercializando durante algunos años y tiene
la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Es un inhibidor selectivo de la reabsorción de
la serotonina (5-hidroxitriptamina;
5-HT), que actúa centralizado, que tiene por
consiguiente actividades antidepresivas. La actividad antidepresiva
del compuesto se ha descrito en varias publicaciones, por ejemplo,
Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol.
Psychiat. 1982, 6, 277-295 y A. Gravem, Acta
Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. También se ha
descrito que el compuesto muestra efectos en el tratamiento de
demencia y trastornos cerebrovasculares, documento
EP-A 474580.
El citalopram se describió por primera vez en el
documento DE 2.657.013, que corresponde al documento US 4.136.193.
Esta publicación de patente describe la preparación de citalopram
por un procedimiento y explica un procedimiento adicional que se
puede usar para preparar citalopram.
De acuerdo con el procedimiento descrito, se
hace reaccionar el
1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo
correspondiente con cloruro de
3-(N,N-dimetilamino)propilo en presencia de
meturo de metilsulfinilo como agente de condensación. El material
de partida se preparó a partir del derivado 5-bromo
correspondiente por reacción con cianuro cuproso.
De acuerdo con el procedimiento, que únicamente
se explica en términos generales, se puede obtener citalopram
cerrando el anillo del compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un agente
deshidratante y posterior intercambio del grupo
5-bromo con cianuro cuproso. El material de partida
de Fórmula II se obtiene a partir de 5-bromoftaluro
por dos reacciones de Grignard sucesivas, es decir, con cloruro de
4-fluorofenil magnesio y cloruro de
N,N-dimetilaminopropil magnesio,
respectivamente.
\newpage
En la patente de Estados Unidos nº 4.650.884 se
describieron un nuevo y sorprendente procedimiento y un intermedio
para la preparación de citalopram, de acuerdo con el cual se somete
un intermedio de la fórmula
a una reacción de cierre del anillo
por deshidratación con ácido sulfúrico fuerte con el fin de obtener
citalopram. El intermedio de Fórmula III se preparó a partir de
5-cianoftaluro por dos reacciones de Grignard
sucesivas, es decir, con halogenuro de
4-fluorofenil magnesio y halogenuro de
N,N-dimetilaminopropil magnesio,
respectivamente.
Se describen otros procedimientos en las
solicitudes de patente mundial números WO 98019511, WO 98019512 y
WO 98019513. Los documentos WO 98019512 y WO 98019513 se refieren a
procedimientos en los que se somete un 5-amino-,
5-carboxi- o
5-(sec-aminocarbonil)ftaluro a dos reacciones
de Grignard sucesivas, cierre del anillo y conversión del derivado
de 1,3-dihidroisobenzofurano resultante al compuesto
de 5-ciano correspondiente, es decir, citalopram.
La solicitud de patente mundial número WO 98019511 describe un
procedimiento para la fabricación de citalopram en el que se somete
un compuesto de
2-hidroximetilfenil-(4-fluorofenil)metanol
4-sustituido a cierre del anillo y el
1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano
5-sustituido resultante se convierte al derivado de
5-ciano correspondiente que se alquila con un
halogenuro de (3-dimetilamino)propilo con el
fin de obtener citalopram.
Finalmente, en la patente de Estados Unidos nº
4.943.590 se describen procedimientos para preparar los enantiómeros
individuales de citalopram, a partir de los cuales también parece
que se puede llevar a cabo el cierre del anillo del intermedio de
Fórmula III a través de un éster lábil con una base.
De forma sorprendente, se ha encontrado ahora
que se puede fabricar citalopram por un nuevo procedimiento seguro
y favorable usando materiales de partida convenientes.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de citalopram
que comprende la reacción de un compuesto de Fórmula IV
con un agente oxidante apropiado
tal como cobre(I) y O_{2}; o NiSO_{4} y
K_{2}S_{2}O_{8} para proporcionar
citalopram
que se aísla como la base o como
una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En otro aspecto, la invención se refiere a
procedimientos para preparar intermedios de Fórmula IV.
En otro aspecto más, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica antidepresiva que comprende
citalopram como base o cualquiera de sus sales convenientes
fabricado por un procedimiento de la invención.
Además, de acuerdo con la invención, se pueden
preparar los compuestos de Fórmula IV por diferentes
procedimientos.
Uno de estos procedimientos incluye las
siguientes etapas:
se hace reaccionar
6-carboxi-3-(4-fluorofenil)ftaluro
con un alcohol, R-OH, en el que R es preferiblemente
alquilo inferior, lo más preferiblemente Me, en presencia de un
agente deshidratante, preferiblemente
SOCl_{2}.
El compuesto resultante de Fórmula VI se alquila
con
en la que X es un grupo lábil en
presencia de una base adecuada. X es preferiblemente halógeno o
sulfonato.
De forma opcional, la reacción de alquilación es
una alquilación en varias etapas. En este caso, el compuesto
resultante de Fórmula VI se alquila con un compuesto que tiene la
fórmula
en la que X' es un grupo lábil
adecuado y R' es -CH_{2}-O-Pg,
-CH_{2}-NPg_{1}Pg_{2},
-CO-N(CH_{3})_{2},
-CH(OR^{1})(OR^{2}),
-C(OR^{4})(OR^{5})(OR^{6}) o -COOR^{3}, donde Pg es
un grupo protector para un grupo alcohol, Pg_{1} y Pg_{2} son
grupos protectores para un grupo amino, R^{1} y R^{2} son grupos
alquilo o R^{1} y R^{2} forman juntos una cadena de 2 a 4
átomos de carbono y R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o
aralquilo;
para formar un compuesto de Fórmula XVIII
en la que R' es como se ha definido
antes; seguido por la conversión del grupo R' a un grupo
dimetilaminometilo.
El compuesto resultante de Fórmula VII se hace
reaccionar con un agente reductor tal como LiAlH_{4},
Red-Al, AlH_{3} o formas activadas de NaBH_{4},
por ejemplo NaBH_{4}, Me_{2}SO_{4}; NaBH_{4}, I_{2};
NaBH_{4}, BF_{3}. Et_{2}O; o B_{2}H_{6}; seguido por
tratamiento con ácido u otro agente deshidratante para llevar a
cabo el cierre del anillo para formar el compuesto de Fórmula
VIII.
El alcohol de Fórmula VIII se activa
convenientemente por cloruro de tosilo o cloruro de mesilo para
formar el sulfonato sustituido correspondiente; o el alcohol se
convierte al haluro de bencilo correspondiente. Esta conversión se
lleva a cabo preferiblemente con SOBr_{2} o SOCl_{2}.
El sulfonato o haluro correspondiente se
convierte directamente al compuesto de Fórmula IV por reacción con
amoniaco líquido;
o por reacción con una sal metálica de
ftalamida, preferiblemente ftalamida potásica seguido por
tratamiento con NH_{2}NH_{2} o por tratamiento con una amina en
un alcohol, es decir, R^{8}NH_{2}/R^{9}-OH,
donde R^{8} y R^{9} son alquilo inferior, preferiblemente metilo
o etilo, por ejemplo, metilamina en etanol;
o por una reacción con azida metálica, MN_{3},
siendo M preferiblemente Na o K; seguido por tratamiento con un
agente reductor tal como Pd/C y H_{2} o una fuente de hidrato tal
como LiAlH_{4} o NaBH_{4} o una de sus formas activadas.
Otro procedimiento para preparar el compuesto de
Fórmula IV incluye las etapas siguientes:
se hace reaccionar convenientemente
6-carboxi-3-(4-fluorofenil)ftaluro
con un agente deshidratante !n tal como cloruro de tionilo, seguido
por aminolisis del derivado ácido activado
resultante.
El compuesto resultante de Fórmula IX se alquila
con
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un grupo lábil en
presencia de una base adecuada. X es preferiblemente halógeno o
sulfonato.
De forma opcional, la reacción de alquilación es
una alquilación en varias etapas análoga a la alquilación en varias
etapas descrita antes.
El compuesto resultante de Fórmula X se hace
reaccionar con un agente reductor tal como LiAlH_{4},
Red-Al, AlH_{3} o formas activadas de NaBH_{4},
por ejemplo NaBH_{4}, Me_{2}SO_{4}; NaBH_{4}, I_{2};
NaBH_{4}, BF_{3}.Et_{2}O; o B_{2}H_{6}; seguido por
tratamiento con ácido u otro agente deshidratante para llevar a
cabo el cierre del anillo para formar el compuesto de Fórmula
IV.
De acuerdo con un tercer procedimiento para
preparar el compuesto de Fórmula IV, se prepara el derivado
6-ciano sustituido correspondiente de
6-carboxi-3-(4-fluorofenil)ftaluro.
El derivado carboxi se hace reaccionar bien con
SOCl_{2} seguido por tratamiento con amoniaco y finalmente un
agente deshidratante como SOCl_{2} para preparar el derivado ciano
de Fórmula XI;
o se hace reaccionar con un alcohol
R-OH en presencia de ácido seguido por tratamiento
con amoniaco y finalmente se hace reaccionar con SOCl_{2}; o se
hace reaccionar en un procedimiento en un recipiente tal como con
SO_{2}(NH_{2})_{2}, SOCl_{2} y sulfolano, o
con terc-butilamina, un agente deshidratante tal como
POCl_{3} y un disolvente adecuado tal como tolueno.
El compuesto resultante de Fórmula XI se alquila
con
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un grupo lábil en
presencia de una base adecuada. X es preferiblemente halógeno o
sulfonato.
De forma opcional, la reacción de alquilación es
una alquilación en varias etapas análoga a la alquilación en varias
etapas descrita antes.
El compuesto resultante de Fórmula XII se hace
reaccionar con un agente reductor tal como LiAlH_{4},
Red-Al, AlH_{3} o formas activadas de NaBH_{4},
por ejemplo NaBH_{4}, Me_{2}SO_{4}; NaBH_{4}, I_{2};
NaBH_{4}, BF_{3}.Et_{2}O; o B_{2}H_{6}; seguido por
tratamiento con ácido para llevar a cabo el cierre del anillo para
formar el compuesto de Fórmula IV.
Para las reacciones descritas antes son
condiciones convencionales otras condiciones de reacción,
disolventes y similares y se pueden determinar fácilmente por un
experto en la técnica.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el nuevo intermedio de Fórmula V.
En otro aspecto, la invención se refiere a
procedimientos para preparar el intermedio de Fórmula V.
A continuación se ilustra otro procedimiento en
varias etapas para preparar el intermedio de Fórmula V:
se hacen reaccionar
m-xileno y cloruro de
p-fluorobenzoilo, que están disponibles de forma
comercial, en presencia de AlCl_{3} para proporcionar el
compuesto de Fórmula XIV. Este compuesto se oxida con permanganato,
con preferencia KMnO_{4} o NaMnO_{4}, dando el compuesto
resultante de Fórmula XIII, que finalmente se hace reaccionar
convenientemente con Zn en ácido, preferiblemente ácido
acético.
De forma alternativa, el compuesto de Fórmula IV
se prepara a partir del compuesto de Fórmula XIII por el siguiente
procedimiento en varias etapas:
\newpage
El compuesto de Fórmula XIII se hace reaccionar
con un agente reductor tal como LiAlH_{4}, Red-Al,
AlH_{3} o formas activadas de NaBH_{4}, por ejemplo NaBH_{4},
Me_{2}SO_{4}; NaBH_{4}, I_{2}; NaBH_{4},
BF_{3}.Et_{2}O; o B_{2}H_{6}; seguido por tratamiento con
ácido para llevar a cabo el cierre del anillo para formar el
compuesto de Fórmula XV.
El alcohol de Fórmula XV se activa
convenientemente por cloruro de tosilo o cloruro de mesilo para
formar el sulfonato sustituido correspondiente; o el alcohol se
convierte al haluro de bencilo correspondiente. Esta conversión se
lleva a cabo preferiblemente con SOBr_{2} o SOCl_{2}.
El sulfonato o haluro correspondiente se
convierte directamente al compuesto de Fórmula VII por reacción con
amoniaco líquido;
o por reacción con una sal metálica de
ftalamida, preferiblemente ftalamida potásica, seguido por
tratamiento con NH_{2}NH_{2} o por tratamiento con una amina en
un alcohol, es decir, R^{8}NH_{2}/R^{9}-OH,
donde R^{8} y R^{9} son alquilo inferior, preferiblemente metilo
o etilo, por ejemplo, metilamina en etanol;
o por una reacción con azida metálica, MN_{3},
siendo M preferiblemente Na o K; seguido por tratamiento con un
agente reductor tal como Pd/C y H_{2} o una fuente de hidruro tal
como LiAlH_{4} o NaBH_{4} o una de sus formas activadas.
El compuesto resultante de Fórmula XVII se
alquila con
en la que X es un grupo lábil en
presencia de una base adecuada. X es preferiblemente halógeno o
sulfonato.
De forma opcional, la reacción de alquilación es
una alquilación en varias etapas análoga a la alquilación en varias
etapas descrita antes.
De forma opcional, las etapas de la alquilación
y la conversión al derivado ciano son en orden opuesto a la
conversión que se realiza al derivado ciano antes de la
alquilación.
A lo largo de la memoria descriptiva y
reivindicaciones, los términos alquilo o alquilo
C_{1-6} se refieren a un grupo alquilo lineal o
ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, ambos
incluidos, tales como metilo, etilo, 1-propilo,
2-propilo, 1-butilo,
2-butilo,
2-metil-2-propilo,
2,2-dimetil-1-etilo
y
2-metil-1-propilo.
De igual forma, alquenilo y alquinilo,
respectivamente, designan tales grupos que tienen de dos a seis
átomos de carbono, que incluyen un doble y un triple enlace,
respectivamente, tales como etenilo, propenilo, butenilo, etinilo,
propinilo y butinilo.
El término arilo se refiere a un grupo aromático
carbocíclico mono- o bicíclico, tal como fenilo y naftilo, en
particular fenilo.
El término aralquilo se refiere a
aril-alquilo, siendo arilo y alquilo como se han
definido antes.
Halógeno significa cloro, bromo o yodo.
El compuesto de Fórmula General I se puede usar
como la base libre o como una de sus sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable. Como sales de adición de ácidos, se
pueden usar tales sales formadas con ácidos orgánicos o
inorgánicos. Son ejemplos de tales sales orgánicas aquellas formadas
con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico,
oxálico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico,
acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico,
láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico,
esteárico, palmítico, itacónico, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y
teofilin-acético, así como las
8-haloteofilinas, por ejemplo
8-bromoteofilina. Son ejemplos de tales sales
inorgánicas aquellas formadas con los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica. La
base se hace reaccionar con la cantidad calculada de ácido en un
disolvente miscible en agua, tal como acetona o etanol, con el
aislamiento posterior de la sal por concentración y enfriamiento, o
con un exceso del ácido en disolvente miscible en agua, tal como
éter etílico, acetato de etilo o diclorometano, separándose de
forma espontánea la sal.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se pueden administrar de un modo adecuado y en cualquier forma
adecuada, por ejemplo, por vía oral en forma de comprimidos,
cápsulas, polvos o jarabes, o por vía parenteral en forma de
soluciones estériles habituales para inyección.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica. Por
ejemplo, se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente
activo con adyuvantes y/o diluyentes ordinarios y comprimiendo
posteriormente la mezcla en una máquina de formación de comprimidos
convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden:
almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio,
gelatina, lactosa, gomas y similares. Se puede usar cualquier otro
adyuvante o aditivo, colorante, aroma, conservante o similar con la
condición de que éstos sean compatibles con los ingredientes
activos.
Se pueden preparar soluciones para inyecciones
disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una
parte del disolvente para inyección, preferiblemente agua estéril,
ajustando la disolución al volumen deseado, esterilizando la
disolución y rellenando con ella ampollas o viales adecuados. Se
puede añadir cualquier aditivo adecuado usado convencionalmente en
la técnica, tal como agentes de tonicidad, conservantes,
antioxidantes, etc.
La invención se ilustra además por los
siguientes ejemplos.
Se disolvió en THF seco (5 ml)
1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carbonitrilo
(5,4 g, 16,2 mmol) y se diluyó con éter seco (50 ml). Esta solución
se añadió gota a gota a una suspensión a reflujo de hidruro de
litio y aluminio (2,5 g, 65 mmol) en éter seco (150 ml) durante
10-15 minutos, después de lo cual se calentó a
reflujo durante otras 4 horas la suspensión resultante. La solución
se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche. La reacción se inactivó con un
mínimo de agua, y la solución/suspensión resultante se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. La mezcla se filtró, y la torta sólida
se lavó con THF. Los filtrados reunidos se evaporaron dando un
aceite. El aceite se disolvió en tolueno (200 ml) y se agitó con
una solución acuosa de ácido sulfúrico (10 ml, 70 % v/v) durante 3
h. La mezcla se diluyó con agua y el pH se ajustó a >9 mediante
la adición de solución acuosa de amoniaco (25% p/v). El tolueno se
separó y la fase acuosa se extrajo con más tolueno. Los extractos
reunidos de tolueno se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro,
se filtraron y se evaporaron dando el compuesto del epígrafe como
un aceite amarillo (4,4 g, 84%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 1,25-1,40 (m, 1H),
1,40-1,55 (m, 1H), 2,11 (ddd, 1H), 2,13 (t, 3H),
2,15 (ddd, 1H), 2,21 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,14 (d,
1H), 6,96 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,45
(dd, 2H).
Se agitó a 60ºC en una atmósfera de oxígeno una
mezcla de
5-aminometil-1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-isobenzofurano
(10 g, 30 mmol) y tamices moleculares de 5\ring{A}' (24 g) en
piridina (150 ml). Se añadió cloruro de cobre (I) (1,8 g, 1,8 mmol)
y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se añadió más cloruro de cobre
(1,8 g, 1,8 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La
mezcla se vertió sobre hielo y se ajustó el pH de la mezcla a >9
mediante la adición de solución acuosa de amoniaco (25% p/v). La
solución se diluyó con tolueno y se filtró. La fase orgánica se
separó y la fase acuosa se lavó con más tolueno. Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato
sódico anhidro y se evaporaron. El residuo se trató con heptano y
se evaporó dando un aceite (11,1 g). Este aceite se disolvió en
acetona y se trató con ácido bromhídrico acuoso (7 ml, 47% p/v). La
solución se evaporó y el residuo se disolvió en iso-propanol
(100 ml). La solución se agitó durante toda la noche. El
precipitado resultante se filtró y se secó dando la sal HBr de
citalopram como un polvo blanco (8,2 g, 66%). El filtrado se
evaporó y el residuo oleoso se agitó con éter y se dejó reposar
durante toda la noche. La filtración de la solución dio más sal HBr
de citalopram como un sólido pardo (1,7 g, 14%). RMN de ^{1}H
(D^{6}-DMSO): \delta 1,35-1,50
(m, 1H), 1,50-1,60 (m, 1H), 2,25 (t, 2H), 2,69 (s,
3H), 3,00-3,10 (m, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,25 (d, 1H),
7,18 (t, 2H), 7,61 (dd, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,83 (s,
1H), 9,27 (s ancho, 1H).
Se calentó a reflujo durante 25 minutos, tiempo
durante el cual se disolvió el sólido, una suspensión agitada de
ácido
1-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico
(1 g, 3,7 mmol) en cloruro de tionilo (25 ml). El cloruro de
tionilo se evaporó seguidamente y el residuo se disolvió en tolueno,
y de nuevo se evaporó. El residuo se agitó en metanol (25 ml)
durante toda la noche, tiempo durante el cual se formó un
precipitado pesado. El disolvente se evaporó y el residuo se
repartió entre solución acuosa de amoniaco (25% p/v) y tolueno. La
fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,97
g, 92%). RMN de ^{1}H (D^{6}-DMSO): \delta
3,92 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,42 (dd, 2H), 7,61 (d,
1H), 8,31 (dd, 1H), 8,36 (s, 1H).
Se calentó a reflujo durante 25 minutos, tiempo
durante el cual se disolvió el sólido, una suspensión agitada de
ácido
1-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico
(1 g, 3,7 mmol) en cloruro de tionilo (25 ml). El cloruro de
tionilo se evaporó seguidamente y el residuo se disolvió en tolueno,
y de nuevo se evaporó. El residuo se disolvió en tolueno (15 ml) y
se trató con una solución de amoniaco en éter y se formó un
precipitado pesado. La mezcla se agitó durante toda la noche, se
diluyó con tolueno y solución acuosa de amoniaco y se filtró. El
residuo se secó dando el compuesto del epígrafe como un sólido
blanco (0,80 g, 80%). RMN de ^{1}H
(D^{6}-DMSO): \delta 6,81 (s, 1H), 7,25 (t, 2H),
7,40 (dd, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,59 (s ancho, 1H), 8,24 (s ancho,
1H), 8,24 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H).
Se calentó a reflujo durante 2 horas una
suspensión de amida del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico
(13,6 g, 0,05 mol) en cloruro de tionilo (40 ml) y DMF (0,25 ml).
El cloruro de tionilo se evaporó seguidamente y el residuo se
disolvió en IPA caliente (100 ml). Al enfriar, se formaron cristales
del compuesto del epígrafe. Rendimiento: 7,8 g (62%).RMN de ^{1}H
(d^{6}-DMSO): \delta 6,87 (s, 1H), 7,26 (t, 2H),
7,42 (dd, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,48 (s, 1H).
Se calentó una suspensión de
5-hidroximetil-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-isobenzofurano
(2 g, 8,2 mmol) en tolueno (20 ml) hasta que se disolvió el sólido.
Se interrumpió entonces el calentamiento. Se añadió bromuro de
tionilo (2,2 g, 10,6 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h. Se
añadió sílice (25 g) y la mezcla se filtró y el residuo se lavó con
una solución 1:1 v/v de acetato de etilo y heptano. El filtrado se
evaporó dando el compuesto del epígrafe como un aceite
rojo-naranja (2,6 g, 90%). RMN de ^{1}H
(D^{6}-DMSO): \delta 4,72 (s, 2H), 5,11 (d,
1H), 5,28 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,33
(d, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,45 (s, 1H).
Se agitó una suspensión de
5-bromometil-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-isobenzofurano
(1,96 g, 6,4 mmol) en amoniaco redestilado líquido (200 ml) en
nitrógeno/amoniaco a -33ºC durante 2 días y medio. Se dejó que el
amoniaco se evaporara y se agitó el residuo con una mezcla de
acetato de etilo y ácido sulfúrico acuoso (2 M). La fase acuosa se
separó y se lavó con éter. La fase acuosa se basificó seguidamente
hasta pH > 9 usando solución acuosa de hidróxido amónico (25%
p/v) y se extrajo con tolueno. Los extractos de tolueno se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron
dando el compuesto del epígrafe como un aceite
amarillo-naranja (0,63 g, 40%). RMN de ^{1}H
(D^{6}-DMSO): \delta 3,72 (s, 2H), 5,09 (d,
1H), 5,25 (dd, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,20
(d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,36 (dd, 2H).
Se añadió una solución acuosa de bisulfato
potásico e hidróxido sódico (19 ml; 0,2 M en K_{2}S_{2}O_{8},
3,8 mmol; 0,4 M en NaOH, 7,6 mmol) a una solución agitada de
5-aminometil-1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-isobenzofurano
(0,5 g, 1,5 mmol) en diclorometano (10 ml), seguida por una
solución acuosa de sulfato de níquel (1,5 ml, 40 mM, 61 \mumol).
La mezcla se agitó vigorosamente durante 4 días y luego se filtró a
través de Celite. El filtrado se repartió entre ácido sulfúrico
acuoso (2 M) y tolueno. La fase acuosa se separó y se ajustó el pH
de la mezcla a >9 mediante la adición de solución acuosa de
amoniaco (25% p/v). La solución se extrajo con tolueno y se secó
este último extracto de tolueno sobre sulfato de magnesio y se
evaporó dando la base libre de citalopram como un aceite amarillo
muy pálido (0,35 g, 70%).
Se suspendió zinc (38 g, 0,58 mol) en ácido
acético (400 ml). La mezcla se calentó hasta 60ºC. Se añadió en
porciones de 5 gramos
2,4-dicarboxi-4'-fluoro-benzofenona
(21 g, 0,075 mol). Después de la adición, la mezcla de reacción se
calentó a temperatura de reflujo durante dos horas. La suspensión se
filtró mientras todavía estaba caliente. El filtrado se añadió a
hielo - agua (1 kg) y se aisló el compuesto del epígrafe por
filtración. Rendimiento (17,8 g, 90%) RMN de ^{1}H
(D^{6}-DMSO): \delta 6,84 (s, 1H), 7,17 (t, 2H),
7,43 (dd, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,35 (s, 1H).
Claims (18)
1. Un procedimiento para la preparación de
citalopram que comprende la reacción de un compuesto de Fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente oxidante para
proporcionar
citalopram
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se aísla como la base o como
una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. El procedimiento de la reivindicación 1,
caracterizado porque el intermedio de Fórmula IV se prepara
activando el alcohol de Fórmula VIII
\vskip1.000000\baselineskip
por un sulfonato sustituido o
convirtiendo el alcohol en un haluro de bencilo u otro derivado
activado seguido por aminolisis para formar el compuesto de Fórmula
IV
3. El procedimiento de la reivindicación 2,
caracterizado porque el intermedio de Fórmula VIII se prepara
haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente
reductor.
4. El procedimiento de la reivindicación 3,
caracterizado porque el intermedio de Fórmula VII se prepara
alquilando el compuesto de Fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente por alquilación en
varias
etapas.
5. El procedimiento de la reivindicación 4,
caracterizado porque el intermedio de Fórmula VI se prepara
haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un alcohol R-OH
en presencia de un agente
deshidratante.
\newpage
6. El procedimiento de la reivindicación 1,
caracterizado porque el intermedio de Fórmula IV se prepara
haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula X
con un agente reductor seguido por
el cierre del anillo para formar el compuesto de Fórmula
IV
7. El procedimiento de la reivindicación 6,
caracterizado porque el intermedio de Fórmula X se prepara
alquilando el compuesto de Fórmula IX
opcionalmente por alquilación en
varias
etapas.
8. El procedimiento de la reivindicación 7,
caracterizado porque el intermedio de Fórmula IX se prepara
haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula V
con un agente deshidratante tal
como cloruro de tionilo seguido por aminolisis del derivado ácido
activado
resultante.
9. El procedimiento de la reivindicación 1,
caracterizado porque el intermedio de Fórmula IV se prepara
haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula XII
con un agente reductor seguido por
el cierre del anillo para formar el compuesto de Fórmula
IV
10. El procedimiento de la reivindicación 9,
caracterizado porque el intermedio de Fórmula XII se prepara
alquilando el compuesto de Fórmula XI
opcionalmente por alquilación en
varias
etapas.
11. El procedimiento de la reivindicación 10,
caracterizado porque el intermedio de Fórmula XI se prepara
convirtiendo el compuesto de Fórmula V
en el compuesto sustituido con
ciano
correspondiente.
12. Un compuesto de Fórmula Formula V
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un procedimiento para la preparación de un
intermedio de la reivindicación 12 que comprende una reacción de
cierre de anillo de un compuesto de Fórmula XIII
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente reductor
adecuado.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en
el que el agente reductor es Zn en ácido, con preferencia ácido
acético.
15. El procedimiento de la reivindicación 1,
caracterizado porque el intermedio de Fórmula IV se prepara
alquilando el compuesto de Fórmula XVII
opcionalmente por alquilación en
varias etapas para formar el compuesto de Fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
16. El procedimiento de la reivindicación 15,
caracterizado porque el intermedio de Fórmula XVII se prepara
por aminolisis del compuesto de Fórmula XVI
17. El procedimiento de la reivindicación 16,
caracterizado porque el intermedio de Fórmula XVI se prepara
activando el alcohol de Fórmula XV
por un sulfonato sustituido o
convirtiendo el alcohol en un haluro de bencilo u otro derivado
activado.
18. El procedimiento de la reivindicación 17,
caracterizado porque el intermedio de Fórmula XV se prepara
haciendo reaccionar la cetona de Fórmula XIII
con un agente reductor seguido por
el cierre del anillo para formar el compuesto de Fórmula
XV.
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