ITMI991580A1 - Metodo per la preparazione di citalopram - Google Patents

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citalopram
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Hans Petersen
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Lundbeck & Co As H
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Description

Titolo: "METODO PER LA PREPARAZIONE DI CITALOPRAM"
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione è relativa ad un metodo per la preparazione del farmaco antidepressivo ben noto Citalopram, l-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4—fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile .
Citalopram è un farmaco antidepressivo ben noto che è noto sul mercato da alcuni anni e ha la seguente struttura:
Formula I
Esso è un inibitore di riassorbimento della serotonina {5-idrossitriptamina; 5-HT) che agisce centralmente, selettivo, di conseguenza avente attività antidepressive . L'attività antidepressiva del composto è stata riportata in parecchie pubblicazioni, per esempio, J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol . & Biol . Psychiat., 1982, 6, 277-295 and A. Gravem, Acta Psychiatr. Acand. , 1987, 75, 478-486. Si è inoltre descritto che il composto mostra effetti nel trattamento della demenza e di disordini cerebrovascolari, documento EP-A-474580.
Il Citalopram è stato per la prima volta descritto nel documento DE 2.657.271 corrispondente al documento US 4.136.193. Questa pubblicazione di brevetto descrive la preparazione del Citalopram mediante un metodo e delinea un ulteriore metodo che può essere utilizzato per preparare il Citalopram.
Secondo il procedimento descritto, il corrispondente 1—(4— fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile viene messo a reagire con 3-(N,N-dimetilamino)propil cloruro in presenza di metilsolfonilmetide come agente condensante. Il materiale iniziale viene preparato dal corrispondente derivato 5-bromo dalla reazione con cianuro rameoso.
Secondo il metodo che viene indicato solo in termini generali, il citalopram può essere ottenuto mediante chiusura ad anello del composto:
Formula II
in presenza di un agente disidratante e seguente scambio del gruppo 5-bromo con il cianuro rameoso. Il materiale iniziale della Formula II viene ottenuto dal 5-bromoftalide mediante due reazioni successive di Grignard, vale a dire con rispettivamente 4-fluorofenilmagnesio cloruro e N,N-dimetilaminopropil magnesio cloruro .
Un nuovo e sorprendente metodo ed un intermedio per la preparazione del citalopram sono state descritti nel brevetto US N°4.650.884 secondo il quale un intermedio di formula
Formula III
viene sottoposto ad una reazione di chiusura ad anello mediante disidratazione con acido solforico forte al fine di ottenere citalopram. L'intermedio di formula III viene preparato dal 5-cianoftalide mediante due successive reazioni di Grignard, vale a dire rispettivamente con 4-fluorofenil magnesio alogenuro e N,N-dimetilaminopropil magnesio alogenuro.
Ulteriori procedimenti vengono descritti nelle domande di brevetto internazionale N°WO98019511, WO98019512 e WO98019513. I documenti WO98019512 e WO98019513 sono relativi a metodi in cui un 5-amino-, 5-carbossi- o 5-(sec-arainocarbonil)ftalide viene sottoposto a due reazioni di Grignard successive, chiusura ad anello e conversione del risultante derivato 1,3diidroisobenzofurano al corrispondente composto
dire citalopram. La domanda di brevetto internazionale N°WO98019511 descrive un procedimento per la fabbricazione del citalopram in cui un composto (4-sostituito-2-idrossimetilfenile-(4-fluorofenil)metanolo viene sottoposto a chiusura ad anello e il risultante 5-sostituito 1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobènzofurano convertito al corrispondente derivato 5-ciano che viene alchilato con un (3-dimetilamino) propilalogenuro al fine di ottenere citalopram.
Infine, vengono descritti nel brevetto US N°4.943.590 metodi per preparare gli enantiomeri individuali del citalopram, dai quali appare che la chiusura ad anello dell'intermedio di Formula III possa essere effettuato attraverso un estere labile con una base .
E' stato ora sorprendentemente trovato che il citalopram può essere fabbricato una procedura nuova, favorevole e sicura che utilizza materiali iniziali convenienti.
Di conseguenza, la presente invenzione è relativa ad un nuovo metodo per la preparazione del citalopram comprendente le fasi di:
a) sottoporre un composto di Formula IV
Formula IV
in cui R è
• un gruppo in cui RI ed R2 sono indipendentemente scelti da alchile inferiore, arile e eteroarile, o RI e R2 sono legati e insieme definiscono una catena a 4- o 5-membri facoltativamente comprendente un atomo di S, 0 o N, o
• 4,5-diidro-l,3-ossazol-2-ile facoltativamente sostituito nella posizione 4 e/o 5 con uno o più gruppi alchile inferiore, arile o eteroarile
a idrolisi riduttiva, e
b) convertire il risultante composto 5-formile di Formula V
Formula V
al corrispondente composto 5-ciano, vale a dire citalopram
Formula I
che è isolato come base o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Sotto un altro aspetto, la presente invenzione fornisce 1'intermedio nuovo di Formula V.
Un ulteriore aspetto dell'invenzione è relativo al nuovo intermedio per la preparazione del citalopram avente la Formula IV.
Sotto un ulteriore aspetto, l'invenzione è relativa al procedimento indicato più sopra in cui il composto di Formula IV è 1'enantiomero S.
In ancora un altro aspetto, la presente invenzione è relativa ad una composizione farmaceutica antidepressiva comprendente il citalopram fabbricato mediante il procedimento dell'invenzione.
Per tutta la descrizione e le rivendicazioni, alchile inferiore si riferisce a un gruppo alchilico ramificato o non ramificato avente da 1 a 6 atomi di carbonio compresi, quale metile, etile, 1-propile, 2-propile, 1-butile, 2-butile, 2-metile-2-propile, 2,2-dimetil-l-etile e 2-metil-l-propile.
Il termine arile si riferisce ad un gruppo aromatico carbociclico monociclico o biciclico, quale fenile e naftile, in particolare fenile.
Il termine eteroarile si riferisce ad un gruppo aromatico eterociclico monociclico o biciclico quale indolile, tienile, pirimidile, ossazolile, isoossazolile, tiazolile, isotiazolile, imidazolile, benzofuranile, benzotienile, piridile, e furanile in particolare pirimidile, indolile e tienile.
Alogeno significa fluoro, cloro, bromo o iodio.
Idrolisi riduttiva significa riduzione del gruppo R seguita dal trattamento con H20 per cui formando un gruppo aldeidico.
Quando RI ed R2 sono legati e identificano insieme una catena a 4 o 5 membri facoltativamente comprendente un atomo di S, 0 o N, RI ed R2 insieme con l'atomo di N a cui essi sono legati formano un anello a 5 o 6 membri facoltativamente avente un eteroatomo scelto da 0, S ed N oltre all'atomo N a cui Ri ed R2 sono legati. Esempi di tali gruppi sono morfolinile, piperidile, e così via.
Nella forma di realizzazione preferita dell'invenzione, R è morfolinocarbonile, di(alchile inferiore)aminocarbonile o 4,4-di (alchile inferiore)-1,3-ossazolidin-2-ile, più preferibilmente morfolino-carbonile, dimetilaminocarbonile o 4, 4-dimetil-l,3-ossazolidin-2-ile .
In una forma di realizzazione preferita dell' invenzione 1'intermedio di Formula IV è preparato mediante chiusura ad anello del composto del corrispondente di Formula VI:
Formula VI Preferibilmente il composto di Formula VI viene ottenuto dal corrispondente derivato ftalide 5-R-sostituito mediante due successive reazioni di Grignard, vale a dire rispettivamente con un reattivo di Grignard di 4-alogeno-fluorofenile e un reattivo di Grignard di 3-alogeno-N,N-dimetil-propilamina . Quando R è un gruppo 4,5-diidro-l,3-ossazol-2-ile facoltativamente sostituito il composto di Formula VI può alternativamente essere preparato da 4-dimetilamino-1- (4-fluorofenil)-butan-l-one mediante reazionedi Grignard con un derivato alogenuro di magnesio 2-(idrossimetil)-4-(4,5-diidro-l,3-ossazol-2-ile)-fenile appropriatamente protetto.
1/ idrolisi riduttiva del composto di Formula IV è convenientemente effettuata mediante riduzione di un composto di Formula IV con un agente riducente adatto quale un agente contenente boro o alluminio, convenientemente Dibal-H, superidruro, LiAlH4, BH4<' >(Li<+>, Na<+ >o K<+>), e così via, seguito dall'aggiunta di H20. Quando R è un gruppo 4,5-diidro-l,3-ossazol-2-ile la reazione può essere effettuata mediante alchilazione con un agente di alchilazione appropriato, quale Mei, un dialchilsolfato o simile, seguito da riduzione e idrolisi come più sopra. In tutti i casi la riduzione viene effettuata sotto condizioni strettamente controllate, preferibilmente a circa 0°C.
La conversione del composto 5- formile di Formula V a citalopram viene effettuata mediante conversione del gruppo formile ad una ossima o gruppo simile mediante reazione con un reattivo R3-X-NH2 in cui R3 è idrogeno, alchile inferiore, arile o eteroarile ed X è 0, N o S, seguito da disidratazione con un agente disidratante comune, per esempio tionilcloruro, anidride acetica/piridina, piridina/HCl o pentacloruro di fosforo. Reattivi preferiti R3-X-NH2 sono idrossilaramina e composti in cui R3 è alchile o arile ed X è N o 0.
La chiusura ad anello del composto di Formula VI può essere effettuata mediante un acido o attraverso un estere labile con una base. .La chiusura ad anello acida viene effettuata mediante un acido inorganico, quale l'acido fosforico o solforico, o un acido organico, quale acido metilsolfonico, p-toluensolfonico o trifluoroacetico . La chiusura ad anello basica viene effettuata attraverso un estere labile, quale estere metansolfonile, ptoluensolfonile, 10-canforsolfonile, trif luoroacetile o trifluorometansolfonile con aggiunta di una base, quale trietilamina, dimetilanilina, piridina e così via. La reazione viene effettuata in un solvente inerte, preferibilmente con raffreddamento in particolare circa 0°C ed è preferibilmente effettuata mediante una procedura in un stesso vaso, vale a dire con esterificazione e simultanea aggiunta della base. Prima dell'ulteriore reazione l'intermedio di Formula VI può essere separato nei suoi enantiomeri per cui ottenendo 1'enantiomero che da il citalopram S.
I reattivi di Grignard di 4-alogeno-fluorofenile che possono essere utilizzati nella preparazione di un composto di Formula VI sono gli alogenuri di magnesio, quali cloruro, bromuro o ioduro.
Preferibilmente viene impiegato il bromuro di magnesio. I reattivi di Grignard di 3-alogeno-N,N-dimetilpropilamina che possono essere impiegati sono gli alogenuri di magnesio, quali cloruro, bromuro o ioduro, preferbilmente il cloruro di magnesio. Preferibilmente le due reazioni vengono effettuate in successione senza isolamento dell'intermedio.
Altre condizioni di reazione, solventi, e così via sono condizioni convenzionali per tali reazioni e possono facilmente essere determinate da una persona esperta nella tecnica.
I materiali iniziali di ftalide 5-R-sostituito utilizzati nelle reazioni di Grignard possono essere preparati da 5-clorocarbonilftalide mediante la reazione con composti aminici appropriati.
5-clorocarbonilftalide può nuovamente essere preparato da 5-carbossiftalide mediante reazione con tionilcloruro. 5-carbossiftalide è commercialmente disponibile e può essere preparato mediante procedubre ben note (Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35).
II composto di Formula generale I può essere impiegato come base libera o come un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile. Come sali di addizione acida, possono essere impiegati quei sali formati con acidi organici e inorganici. Esempi di tali sali organici sono quelli con acidi maleico, fumarico, benzoico, ascorbico, succinico, ossalico, blsmetilene salicilico, metansolfonico, etandisolfonico, acetico, propionico, tartarico, salicilico, citrico, gluconico, lattico, malico, mandelico, cinnamico, citraconico, aspartico, stearico, paimitico, itaconico, glicolico, p-aminobenzoico, glutammico, benzensolfonico e teofillinacetico, nonché 8-aloteofilline, per esempio 8-bromo teofillina. Esempi di tali sali inorganici sono quelli con acidi cloridrico, bromidrico, solforico, solfammico, fosforico e nitrico.
I sali di addizione acida dei composti possono essere preparati mediante metodi noti nella tecnica. La base viene messa a reagire con la quantità calcolata di acido in un solvente miscibile in acqua, quale acetone o etanolo, con seguente isolamento del sale mediante concentramento e raffreddamento, o con un eccesso dell'acido in un solvente immiscibile in acqua, quale etiletere, etilacetato o diclorometano con il sale che si separa spontaneamente.
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere somministrate in qualsiasi modo appropriato e in qualsiasi forma adatta, per esempio per via orale nella forma di compresse, capsule, polveri o sciroppi o per via parenterale nella forma di soluzioni usuali sterili per l'iniezione.
Le formulazioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere preparate mediante metodi convenzionali nella tecnica. Per esempio, le compresse possono essere preparate miscelando l'ingrediente attivo con audiuvanti e/o diluenti ordinari e in seguito pressando la miscela in una macchina per compresse convenzionale. Esempi di audiuvanti o diluenti comprendono: amido di mais, amido di patate, talco, stearato di magnesio, gelatina, lattosio, gomme, e simili. Può essere utilizzato qualsiasi altro audiuvante o additivo coloranti, aroma, conservanti e così via a condizione che essi siano compatibili con gli ingredienti attivi.
Le soluzioni per le iniezioni possono essere preparati sciogliendo l'ingrediente attivo e gli additivi possibili in una parte del solvente per l'iniezione, preferibilmente acqua sterile, regolando la soluzione al volume desiderato, sterilizzazione della soluzione e riempimento in ampolle o fiale adatte.
Può essere impiegato qualsiasi additivo adatto convenzionalmente impiegato nella tecnica quale agenti di tonicità, conservanti, antiossidanti e così via.
Esempi
L'invenzione viene inoltre illustrata dagli esempi seguenti. Esempio 1
5- (4-morfolilcarbonil)ftalide.
Una soluzione di 5-clorocarbonilftalide (39 g, 0,2 mol) in THF (400 mi) viene aggiunta ad una soluzione di morfolina (22 g, 0,25 mol) di trietilamina (26 g, 0,25 mol) in THF (200 mi) a 0°C. La miscela viene agitata per 1 ora e lasciata riscaldare a temperatura ambiente. La miscela di reazione viene poi versata in acqua ghiacciata (500 mi). THF viene fatto evaporare via sottovuoto e il pH della soluzione viene regolato a pH = 2. La soluzione viene raffreddata a 5°C e i cristalli precipitati vengono filtrati via e lavati con acqua (100 mi).
Analisi calcolata per C
Trovato C,
Esempio 2
5- (Ν,Ν-dimetilcarbamil)ftalide.
Una soluzione di 5-clorocarbonilftalide (32 g, 0,16 mol) in THF (300 mi) viene aggiunta a dimetilamina (40% v/v in acqua, 300 mi) e ghiaccio (100 g). La miscela viene agitata per 1 ora. THF viene evaporato via sottovuoto e i cristalli precipitati vengono filtrati via a 5°C e lavati con acqua (100 mi).
Analisi calcolata
Esempio 3
5- (l-idrossi-2-metilprop-2-il)carbamilftalide.
' Metodo A): una soluzione di 5-clorocarbonilftaiide (39 g, 0,2 mol) in THF (400 mi) viene aggiunta ad una soluzione di 2-amino-2-metilpropan-l-olo (22,3 g, 0,25 mol) trietilamina (26 g, 0,25 mol) in THF (200 mi) a 0°C. La miscela viene agitata per 1 ora e lasciata riscaldare a temperatura ambiente. La miscela di reazione viene poi versata in acqua ghiacciata (500 mi) . Viene fatto evaporare via THF sottovuoto e il pH della soluzione viene regolato a pH = 2. La soluzione viene raffreddata a 5°C e lasciata per tutta la notte. I cristalli precipitati vengono filtrati via e lavati con acqua fredda (100 mi).
Analisi calcolata per
.
Metodo B) : 5-etossicarbonilftalide (82 g, 0,4 mol) viene aggiunto ad una soluzione di 2-amino-2-metilpropan-l-olo (44,6 g, 0,5 mol) in toluene (100 mi). La miscela viene scaldata alla temperatura di riflusso per 24 ore. Al raffreddamento si filtra via il composto del titolo e si ricristallizza da toluene caldo.
Resa 85,0 g, 85%. Purezza: 95,0% (hplc, area di picco).
Esempio 4
5- (4-morfolilcarbonil) -1- (3-dimetilaminopropil')-1- (4
fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofurano, ossalato.
Una soluzione di 4-fluorofenilmagnesio bromuro preparato da 4-fluorobromobenzene (31 g, 0,17 mol) e trucioli di magnesio (6 g, 0,24 mol) in THF secco (100 mi), viene aggiunta goccia a goccia ad una sospensione di 5-(4-morfolilcarbonil)ftalide (36 g, 0,15 mol) in THF secco (100 mi), viene aggiunta goccia a goccia ad una sospensione di 5-(4-morfolilcarbonil)ftalide (36 g, 0,15 mol) in THF secco (150 mi). La temperatura viene mantenuta al di sotto di 5°C. Dopo aver completato l'aggiunta, la miscela di reazione viene agitata per 1,5 ore a temperatura ambiente.
Una seconda soluzione di Grignard preparata da 3-dimetilaminopropil cloruro (22,3 g, 0,17 mol) e trucioli di magnesio (6 g, 0,24 mol) in THF secco (150 mi) viene aggiunta alla miscela di reazione. La temperatura viene mantenuta al di sotto di 10°C durante l'aggiunta. La reazione viene lasciata per tutta la notte a temperatura ambiente con agitazione.
La miscela di reazione viene versata in acqua ghiacciata (300 mi) e una soluzione satura di cloruro di ammonio (100 mi). Viene evaporato via il THF sottovuoto. Si aggiunge diclorometano (300 mi) e la fase organica viene separata e lavata con acqua (2x100 mi) e salamoia (50 mi). La fase organica viene estratta con HC1 2 M (2 x 100 mi). Alla fase acquosa si aggiunge NaOH 4M (100 mi) per dare un pH finale di 9 o più elevato. Lo strato acquoso viene estratto con DCM (400 mi) e la fase organica viene lavata con aciqua (100 mi), salamoia (50 mi) ed essiccato con mgSo4 (20 g).
Si aggiunge trietilamina (20. g, 0,20 mol) alla fase organica e la soluzione viene raffreddata a 5°C. Si aggiunge metansolfonilcloruro (12 g, 0,11 mol) in DCM (100 mi) goccia a goccia e dopo l'aggiunta la miscela di reazione viene lasciata per un'ora con agitazione. La miscela di reazione viene lavata con NaOH 0,1 M (2 x 100 mi) e la fase organica viene essiccata (MgS0<, 10 g) e il solvente viene evaporato sottovuoto. 11 materiale così ottenuto viene sciolto in acetone (100 mi) e trattato con acido ossalico anidro (13,5 g, 0,15 mol) sciolto in acetone (100 mi). La miscela viene lasciata a temperatura ambiente per tutta la notte e
1'ossalato precipitato viene filtrato via Resa: 19 g 26% Inizio
Esempio 5
5- (N,N-dimetilcarbamil )-1- (3-dimetilaminopropil)-1- (4-fluorofenil) -1, 3-diidroisobenzofurano, ossalato.
Una soluzione di 4-fluorofenilmagnesio bromuro, preparata da 4-f luorobromobenzene (16,5 g, 0,09 mol) e trucioli di magnesio (3 g, 0,12 mol) in THF secco (50 mi) si aggiunge goccia a goccia ad uAa sospensione di 5-N,N-dimetilcarbamilftalide (1(5,5 g, 0,08 mol) in THF secco (50 mi). La temperatura viene mantenuta al di sotto di 5°C. Dopo aver completato l'aggiunta, la miscela di reazione viene agitata per 1,5 ore a temperatura ambiente.
Una seconda soluzione di Grignard preparata da 3-dimetilaminopropil cloruro (12 g, 0,09 mol) e trucioli di magnesio (3 g, 0,12 mol) in THF secco (50 mi) viene aggiunta alla miscela di reazione. La temperatura viene mantenuta al di sotto di 10°C durante l'aggiunta. La reazione è di 2 ore a temperatura ambiente con agitazione.
La miscela di reazione viene versata in acqua ghiacciata (100 mi) e una soluzione satura di cloruro di ammonio (50 mi). Si evapora via sottovuoto THF. Si aggiunge diclorometano (100 mi) e la fase organica viene separata e lavata con acqua (2 x 50 mi) e salamoia (50 mi). La fase organica viene estratta con HC12M (2 x 100 mi). Alla fase acquosa viene aggiunta NaOH 4M (100 mi) per dare un pH finale di 9 o più elevato. Lo strato acquoso viene estratto con diclorometano (200 mi) e la fase organica viene lavata con acqua (150 mi), salamoia (50 mi) ed essiccata con MgSO4 (20 g), si separa via il diclorometano. Al materiale cosi ottenuto si aggiunge DCM (250 mi) e trietilamina (20 g, 0,2 mol). La soluzione viene raffreddata a 5°C. Si aggiunge goccia a goccia metansolfonilcloruro (18 g, 0,16 mol) e dopo l'aggiunta la miscela di reazione viene lasciata per un'ora con agitazione. La miscela di reazione viene lavata con NaOH 0,1 M (2 x 100 mi) e la fase organica viene essiccata (MgS04, 10 g) e il solvente viene
Il sale di ossalato viene precipitato da acetone.
Esempio 6
5-formil-l-(3-dimetilaminopropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofurano.
L' amide dell'Esempio 4 (0,025 mol) viene sciolta in toluene (100 mi). La soluzione viene raffreddata a 0°C. Si aggiunge Dibal-H (30 mi, soluzione 1 M in toluene, 0,03 mol) goccia a goccia mentre la temperatura viene mantenuta a 0°C. Si interrompe il raffreddamento e la soluzione viene agitata per ulteriori 2 ore. Si aggiunge acqua ghiacciata (5 g) in modo attento e si lascia con agitazione per 30 minuti. Si aggiunge K2C04 (20 g) e l'agitazione viene proseguita per 10 minuti. La sospensione viene filtrata e la fase organica viene lavata con acqua (30 mi). Si evapora il toluene via sottovuoto e il composto del titolo (forma in base libera) viene lasciato come un olio chiaro. Resa: 7 g, 88%. Il
Hz).
Analisi calcolata per
Esempio 7
5-formil-l- (3-dimetilaminopropril) -1- (4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofurano ossima.
5-formil-l- (3-dimetilaminopropil) -1- (4-fluorofenil-1,3-diidroisobenzofurano (33 g, 0,1 mol) viene sciolto in EtOH (150 mi). Idrossilamina, HC1 (14 g, 0,2 mol) in acqua (150 mi) viene aggiunta e il pH viene regolato a pH = 10 utilizzando NaOH (28% acquoso) . La miscela lasciata con agitazione per 14 ore, l'EtOH viene allontanato sottovuoto e l'EtOAc (200 mi) e acqua (100 mi) vengono aggiunti e le fasi vengono separate. L'avaporazione dei solventi dalla fase organica lascia l'ossima come un olio. Resa: 33 g, 96%.
L'ossalato del composto del titolo viene cristallizzato da
Analisi calcolata per
Esempio 8
1-(3-dimetilaminopropil)-1-(4-fluorofenil-1,3-diidrobenzofuran-5-carbonitrile e il suo sale di ossalato.
Metodo A): 5-formil-l-(3-dimetilaminopropil)-1- (4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofurano ossima, o sale di ossalata (12 g) viene sciolto in anidride di acido acetico (20 mi) e piridina (80 mi). La soluzione viene scaldata alla temperatura di riflusso per 2 ore. I materiali volatili vengono evaporati via sottovuoto e i rimanenti coevaporati con toluene (2% mi). Il materiale così ottenuto viene sciolto in acetone e viene aggiunto l'acido ossalico (5 g). La soluzione viene lasciata a 0°C per 14 ore. La filtrazione produce il composto del titolo come sale di ossalato di idrogeno. Resa: 9,6 g, 66%. Inizio DSC: 155°C.
Metodo B): 5-formil-l- (3-dimetilaminopropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofurano ossima, sale di ossalato (1,0 g) viene sospesa in toluene (10 ml). S0C12 (2 mi) viene aggiunto e la miscela viene scaldata alla temperatura di riflusso per 15 minuti. L'evaporazione dei solventi volatili sottovuoto produce un olio. L'olio viene assorbito in toluene (10 mi) e viene lavato con NaOH 2 N (5 mi, acquoso) e acqua (5 mi). L'evaporazione della fase di toluene lascia il composto del titolo (base libera) come un olio. Resa = 0,62 g. 83%, purezza: >98,0% (hplc, area di picco).

Claims (19)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di citalopram comprendente le fasi di: a) sottoporre un composto di Formula IV
  2. Formula IV in cui R è • un gruppo in cui R1 ed R2 sono indipendentemente scelti da alchile inferiore, arile e eteroarile o RI ed R2 sono legati insieme e definiscono una catena a 4 o 5 membri facoltativamente comprendente un atomo di S, 0 o N, • 4,5-diidro-l,3-ossazol-2-ile facoltativamente sostituito nella posizione 4 o 5 con uno o più gruppi alchile inferiore, arile o eteroarile a idrolisi riduttiva e b) convertire il risultante composto 5-formile di formula V Formulà V al corrispondente composto 5-ciano, citalopram
  3. Formula I che viene isolato come base o un suo sale farmaceuticamente accettabile . 2. Metodo della rivendicazione 1, in cui la conversione del composto 5-formile di Formula V al citalopram viene effettuata mediante la conversione del gruppo formile mediante la reazione con un reattivo R3-X-NH2 in cui R3 è idrogeno, alchile inferiore, arile o eteroarile e X è 0, N o S, seguito da disidratazione con un agente disidratante. 3. Metodo della rivendicazione 1 o 2 in cui R è un gruppo
  4. 4. Metodo della rivendicazione 3 in cui RI ed R2 sono alchile inferiore o RI ed R2 sono legati e insieme definiscono una catena a 4 o 5 membri facoltativamente comprendente un atomo di S, 0 o N.
  5. 5. Metodo della rivendicazione 4, in cui RI ed R2 sono entrambi metile o RI ed R2 insieme all'atomo di N a cui essi sono legati formano un gruppo morfolinile.
  6. 6. Metodo della rivendicazione 1 o 2 in cui R è un gruppo 4,5-diidro-1, 3-ossazol-2-ile facoltativamente sostituito.
  7. 7. Metodo della rivendicazione 6, in cui R è 4,5-diidro-4,4-dimetil-1,3-ossazol-2-ile .
  8. 8. Metodo di una qualsiasi delle rivendicazione 1-7 caratterizzato dal fatto che l'intermedio di Formula IV è preparato mediante chiusura ad anello del composto corrispondente di formula VI: Formula VI in cui R è come definito nella rivendicazione 1.
  9. 9. Metodo della rivendicazione 8 caratterizzato dal fatto che il composto di formula VI è ottenuto dal corrispondente derivato ftalide 5-sostituito mediante due successive reazioni di Grignard, vale a dire rispettivamente con un reattivo di Grignard di 4-alogeno-fluorofenile e un reattivo dì Grignard di 3-alogeno-N,N-dimetilpropilamina .
  10. 10. Metodo della rivendicazione 6 e 8 caratterizzato dal fatto che il composto di Formula VI è preparato da 4-dimetilamino-l-{4-fluorofenil)-butan-l-one mediante reazione di Grignard con un derivato di alogenuro di magnesio appropriatamente protetto di 2-(idrossimetil)-4-(1,3-ossazol-2-il)-fenile.
  11. 11. Metodo della rivendicazione 8-10 in cui la chiusura del composto di Formula VI viene effettuata mediante chiusura ad anello acida effettuata mediante un acido inorganico quale un acido solforico o fosforico, o un acido organico, quale metilsolfonico, acido p-toluensolfonico e trifluoroacetico.
  12. 12. Metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni 8-10 in cui la chiusura ad anello del composto di Formula VI viene effettuata mediante una chiusura ad anello basica attraverso un estere labile e preferibilmente con esterificazione simultanea e aggiunta di base.
  13. 13. Metodo della rivendicazione 12 in cui l'estere labile è estere metansolfonile, p-toluensolfonile, 10-canforsolfonile, trifluoroacetile e trifluorometansolfonile e la base è trietilamina, dimetilanilina o piridina.
  14. 14. Metodo di una delle rivendicazioni 11-13, in cui, prima di un ulteriore reazione, l'intermedio di Formula VI deve essere separato nei suoi enantiomeri, per cui ottenendo 1'enantiomero che da il citalopram S.
  15. 15. Intermedio per la preparazione di citalopram avente la Formula V
    Formula V
  16. 16. Intermedio per la preparazione di citalopram avente la Formula IV Formula IV in cui R è come definito nella rivendicazione 1.
  17. 17. Composizione farmaceutica antidepressiva comprendente citalopram fabbricato mediante il procedimento di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-14.
  18. 18. Impiego di un intermedio della rivendicazione 15 per la preparazione di citalopram.
  19. 19. Impiego di un intermedio della rivendicazione 16 per la preparazione di citalopram.
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WO (1) WO1999030548A2 (it)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1129592C (zh) 1998-10-20 2003-12-03 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
SI1140886T1 (en) 1998-12-23 2003-08-31 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
EP1228056B1 (en) 1999-10-25 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
DE19983836C1 (de) 1999-10-25 2003-10-23 Lundbeck As Valby H Verfahren zur Herstellung von Citalopram, 4-[1-(4- Fluorphenyl)-methanoyl]-benzonitril-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
EA004742B1 (ru) 1999-12-28 2004-08-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
JP2003519218A (ja) 1999-12-30 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
SI1254129T1 (en) 2000-01-14 2004-02-29 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) * 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) * 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
NZ521204A (en) 2000-03-13 2004-03-26 H Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydroisobenzofurans for preparing citalopram, an anti depressant
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
CN1429219A (zh) 2000-03-13 2003-07-09 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
WO2001068630A1 (en) 2000-03-14 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
TR200202168T2 (tr) * 2000-03-16 2002-12-23 H. Lundbeck A/S 5-Siyano-1-(4-Florofenil)-1,3-Dihidroizobenzofuranların preparasyon metodu
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
IL144816A (en) 2000-08-18 2005-09-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IT1319686B1 (it) * 2000-12-12 2003-10-23 C D Farmasint S R L Procedimento di preparazione di citalopram.
SG167655A1 (en) 2000-12-22 2011-01-28 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of pure citalopram
JP2003519121A (ja) 2000-12-28 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 純粋なシタロプラムの製造方法
CA2435925A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
GB0105627D0 (en) * 2001-03-07 2001-04-25 Cipla Ltd Preparation of phthalanes
US20040198809A1 (en) * 2001-05-01 2004-10-07 Connie Sanchez Use of enantiomeric pure escitalopram
MEP2108A (xx) 2001-07-31 2010-02-10 Lundbeck & Co As H Kristalni sastav koji sadrži escitalopram
DK1281707T3 (da) * 2001-08-02 2005-05-02 Infosint Sa Fremgangsmåde til fremstilling af 5-substituerede isobenzenfuraner
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
WO2003057132A2 (en) 2002-01-07 2003-07-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
AR040970A1 (es) * 2002-08-12 2005-04-27 Lundbeck & Co As H Metodo para la separacion de intermediarios que pueden ser utilizados para la preparacion de escitalopram
GB2385051B (en) * 2002-08-29 2003-12-24 Max India Ltd Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
TR200504022T1 (tr) * 2003-03-24 2006-08-21 Hetero Drugs Limited (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları.
US7019153B2 (en) 2003-06-10 2006-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
EP2141156A1 (en) 2004-08-23 2010-01-06 Sun Pharma Global FZE Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers
CN111533662B (zh) * 2020-04-07 2022-08-23 福建海西新药创制有限公司 一种西酞普兰中间体的合成方法
CN114763343A (zh) * 2021-01-14 2022-07-19 浙江华海药业股份有限公司 一种西酞普兰或s-西酞普兰的纯化方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (it) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
DK213290D0 (da) 1990-09-06 1990-09-06 Lundbeck & Co As H Treatment of cerebrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
DE19706648A1 (de) 1997-02-20 1998-08-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitrilen
ES2148120T3 (es) * 1997-07-08 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
ES2149734T3 (es) 1997-11-11 2003-02-16 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
CN1129592C (zh) 1998-10-20 2003-12-03 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
SI1140886T1 (en) 1998-12-23 2003-08-31 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
DE10015280A1 (de) 1999-03-29 2001-01-04 Nissan Chemical Ind Ltd Verfahren zur Herstellung von Benzonitrilverbindungen
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
EP1228056B1 (en) 1999-10-25 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AU8027000A (en) 1999-10-29 2001-05-14 Exxon Research And Engineering Company Process for catalytic partial oxidation using particulate catalysts
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
EA004742B1 (ru) 1999-12-28 2004-08-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
JP2003519218A (ja) 1999-12-30 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
SI1254129T1 (en) 2000-01-14 2004-02-29 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) * 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NZ521204A (en) 2000-03-13 2004-03-26 H Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydroisobenzofurans for preparing citalopram, an anti depressant
CN1429219A (zh) 2000-03-13 2003-07-09 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB2357762B (en) 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
WO2001068630A1 (en) 2000-03-14 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
TR200202168T2 (tr) 2000-03-16 2002-12-23 H. Lundbeck A/S 5-Siyano-1-(4-Florofenil)-1,3-Dihidroizobenzofuranların preparasyon metodu
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
BR0106976A (pt) 2000-07-06 2002-07-23 Lundbeck & Co As H Método para a preparação de citalopram
IL144816A (en) 2000-08-18 2005-09-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
SG167655A1 (en) 2000-12-22 2011-01-28 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of pure citalopram
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