BG107349A - Метод за получаване на циталопрам - Google Patents

Метод за получаване на циталопрам Download PDF

Info

Publication number
BG107349A
BG107349A BG107349A BG10734902A BG107349A BG 107349 A BG107349 A BG 107349A BG 107349 A BG107349 A BG 107349A BG 10734902 A BG10734902 A BG 10734902A BG 107349 A BG107349 A BG 107349A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
compound
reaction
alkylation
citalopram
Prior art date
Application number
BG107349A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65820B1 (bg
Inventor
Hans Petersen
Robert Dancer
Original Assignee
H.Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H.Lundbeck A/S filed Critical H.Lundbeck A/S
Publication of BG107349A publication Critical patent/BG107349A/bg
Publication of BG65820B1 publication Critical patent/BG65820B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Методът включва реакция на съединението 5-аминометил-1-(3-диметиламино-пропил) -1- (4-флуоро-фенил)- 1,3-дихидро- изобензофуран с окислителен агент.

Description

Настоящето изобретение се отнася за метод за получаване на добре
известното антидепресантно лекарство циталопрам, 1-[3-(диметил-
амино)пропил]-1 -(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбонитрил.
-· Предшестващо състояние на техниката
Циталопрамът е добре известно антидепресантно лекарство, което е на пазара от няколко години и има следната структура:
Той е селективен, централно действащ инхибитор на обратното поемане на серотонина (5-хидрокситриптамин; 5-НТ), съответно притежаващ антидепресантна активност. За антидепресантната активност на съединението се съобщава в няколко публикации, например J.Hyttel, Prog. NeuroPsychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 и A.Gravem, Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Освен това се съобщава, че съединението има ефект при лечение на деменция и цереброваскуларни смущения, ЕР-А 474580.
Най-напред за циталопрам се съобщава в DE 2,657,013, съответстващ на
US 4,136,193. Тази патентна публикация описва получаването на • « <2· · · · ·· ·<
• · · «··· · · · · ··· · ··· · циталопрам по един метод и пр.едетавя ^ем&гйчцр друг метод, които могат да се използват за получаване на циталопрам.
Съгласно описания метод, съответният 1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбонитрил реагира с 3-(Н№диметиламино)пропил хлорид в присъствие на метилсулфинилметид като кондензиращ агент. Изходният материал се получава от съответното 5-бромо производно при реакция е купро цианид.
- Според метода, даден само схематично и най-общо, циталопрамът може да се получи при затваряне на пръстен в съединението:
Формула II в присъствие на дехидратиращ агент и съответна обмяна на 5-бромо групата с купро цианид. Изходното съединение за Формула II е получен от 5-бромофталид чрез две последователни Гринярдови реакции, т.е. съответно е 4-флуорофенил магнезиев хлорид и Ν,Ν-диметиламинопропил магнезиев хлорид.
Нов и изненадващ метод и междинно съединение за получаване на циталопрам са описани в US Patent No 4,650,884, според който междинното съединение с формула
• « · « • « · · · · • · · · -· - “ - · • · 3·· ·
- . · • · · участва в реакция на затваряне нй. Пръскбна^чреЬ Декидатиране със силна сярна киселина за да се получи циталопрам. Междинното съединение с Формула III е получено от 5-цианофталид чрез две последователни Гринярдови реакции, т.е. съответно с 4-флуорофенил магнезиев хлорид и Ν,Ν-диметиламинопропил магнезиев халогенид.
Други методи са представени в International patent application Nos WO98019511, WO 98019512 и WO 98019513. WO98019512 и WO98019513 се отнасят за методи, в които 5-амино-, 5-карбокси- или 5-(сек.
- аминокарбонил)фталид участват в две последователни Гринярдови реакции, затваряне на пръстена и превръщане на полученото 1,3дихидроизобензофураново производно в съответното 5-циано съединение, т.е. циталопрам. International patent application No WO98019511 описва метод за производство на циталопрам, при който (4-заместено-2хидроксиметилфенил-(4-флуорофенил)метанол съединение участва в затваряне на пръстена и полученият 5-заместен 1-(4-флуорофенил)-1,3дихидроизобензофуран се превръща в съответното 5-циано производно, което се алкилира с (З-диметиламино)пропил халогенид с цел да се получи циталопрам.
И накрая, US Patent No 4,943,590 описва Методи за получаване на индивидуални енантиомери на циталопрама, от които също се вижда, че затварянето на пръстена в междинното съединение с Формула III може да се извърши през лабилен естер е база.
Техническа същност на изобретението
Кратко изложение на изобретението
Настоящето изобретение се отнася за нов метод за получаване на циталопрам, състоящ се от реакция на съединение с Формула IV
Формула IV с подходящ окислителен агент като мед (I) и О2; или NiSO4 и K2S2O8 до получаване на циталопрам
който се изолира като база или нейна фармацевтично допустима сол.
В друг аспект изобретението се отнася за методи за получаване на междинни съединение с Формула IV.
Следващ друг аспект на изобретението се отнася за антидепресантен фармацевтичен състав, съдържащ циталопрам като база или произволна подходяща нейна сол, получавана по метода на изобретението.
По-нататък, съгласно изобретението, съединенията с Формула IV могат да се получат по различни методи.
Един от тези методи включва следните стадии:
6-карбокси-3-(4-флуорофенил)фталид реагира с алкохола R-ОН, в който R е за предпочитане нисш алкил, най-добре Ме, в присъствието на дехидратиращ агент, за предпочитане SOC12.
Полученото съединение с Формула VI се алкилира с
където X е напускаща група в присъствие на подходяща база. За предпочитане е X да бъде халоген или сулфонат.
Реакцията на алкилиране може да бъде много стадийно алкилиране. В този случай полученото съединение с Формула VI се алкилира със съединение, имащо формулата
където X' е подходяща напускаща група и R' е -CH2-O-Pg, -CH2-NPglPg2, -CO-N(CH3)2, -CH(OR')(OR2), -C(OR4)(OR5)(OR6) или -COOR3, където Pg е защитна група на алкохолната група, Pgi и Pg2 са защитни групи на амино група, R1 и R2 са алкилни групи или R1 и R2 заедно • · · · · - · · · образуват верига с 2 до 4 въглеродни ^атоме h’R , :Fv,.K., и R са алкил, алкенил, алкинил или аралкил;
до образуване на съединение с Формула XVIII
Формула XVIII където R' е дефиниран както по-горе; последвано от превръщане на групата R' в диметиламинометилна група.
Полученото съединение с Формула VII реагира с редуциращ агент като LiAlH4, Red-Al, А1Н3 или активирани форми на NaBH4, например, NaBH4, Me2SO4; NaBH4, I2; NaBH4, BF3.Et2O; или B2H6; последвано от третиране c киселина или друг дехидратиращ агент, за да се затвори пръстена и се образува съединението с Формула VIII.
Алкохолът с Формула VIII се активира удобно с тозил хлорид или мезил хлорид до образуване на съответния заместен сулфонат; или алкохолът се превръща в съответния бензил халогенид. Това превръщане се извършва за предпочитане с SOBr2 или SOC12.
Съответният сулфонат или халогенид се превръща или директно в съединението с Формула IV чрез реакция с течен амоняк;
или чрез реакция с метална сол на фталимид, за предпочитане калиев фталимид, последвано от третиране с NH2NH2 или чрез третиране с амин в алкохол, т.е. R8NH2/R9-OH, където R8 и R9 са нисши алкили, за предпочитане метил или етил, например, метиламин, в етанол;
• · 7 · · · • · « ··· · ··· · или чрез реакция с метален азид, е з^цредпотут^ да бъде Na или
К; последвано от третиране с редуциращ агент като Pd/C и Н2 или хидриден източник като LiAlH4 или NaBH4, или негова активирана форма.
Друг метод за получаване на съединение с Формула IV има следните етапи:
6-карбокси-3-(4-флуорофенил)фталид реагира лесно с дехидратиращ агент като тионил хлорид, последвано от аминолиза на полученото активирано киселинно производно.
Полученото съединение с Формула IX се алкилира с където X е напускаща група в присъствие на подходяща база. За предпочитане е X да бъде халоген или сулфонат.
Реакцията на алкилиране може да бъде много стадийно алкилиране аналогично на много стадийното алкилиране, описано по-горе.
Полученото съединение с Формула X реагира с редуциращ агент като LiAlHzi, Red-Al, А1Н3 или активирани форми на NaBH4, например, NaBH4, Me2SO4; NaBH4, I2; NaBH4, BF3.Et2O; или B2H6; последвано от третиране c • · 8··· · ·· ·* ·· « * · ···* · * · » • · · · · · · · киселина или друг дехидратиращ аген5'’за^да·бе'з^тДори пръстена и се образува съединението с Формула IV.
Съгласно третия метод за получаване на съединението с Формула IV се получава съответното 6-циано заместено производно на 6-карбокси-3-(4флуорофенил)фталид.
Карбокси производното или реагира със SOC12, последвано от третиране с амоняк и накрая с дехидратиращ агент като SOC12, при което се получава циано производното с Формула XI;
или реагира с алкохол R-ОН в присъствие на киселина, последвано от третиране с амоняк и накрая със SOC12; или реагира в едностадийна реакция с реагенти като SO2(NH2)2, SOC12, и сулфолан, или с трет.бутиламин, дехидратиращ агент като РОС13 и подходящ разтворител като толуен.
4С) Полученото съединение с Формула XI се алкилира с
където X е напускаща група в присъствие на подходяща база. За предпочитане е X да бъде халоген или сулфонат.
Реакцията на алкилиране може да бъде много стадийно алкилиране аналогично на много стадийното алкилиране, описано по-горе.
• · 9· · · » · «V * « 4 е • · · ···· ···· • · · · · · · ·
Полученото съединение с Форму^а^ХН реаГи^.с* реДуцйращ агент като
LiAlH4, Red-Al, А1Н3 или активирани форми на NaBH4, например, NaBH4,
Me2SO4; NaBH4, I2; NaBH4, BF3.Et2O; или B2H6; последвано от третиране c киселина за да се затвори пръстена и се образува съединението с Формула
IV.
Другите условия на реакцията, разтворителите и т.н. за горе описаните реакции са обикновено използваните условия за подобни реакции и могат лесно да се установят от специалист в тази област.
В друг аспект изобретението се отнася за методи за получаване на новото междинно съединение с Формула V.
Един многоетапен метод за получаване на междинно съединение с
Формула V е илюстриран по-долу:
m-ксилен и р-флуоробензоил хлорид, които са търговски достъпни съединения, реагират в присъствие на А1С13, при което се получава съединение с Формула XIV. Това съединение се окислява с перманганат, за предпочитане КМпО4 или NaMnO4, при което се получава съединението с Формула XIII, което накрая реагира лесно с Zn в киселина, за предпочитане оцетна киселина.
Съединението с Формула XIII реагира с редуциращ агент като LiAlH4, Red-Al, А1Н3 или активирани форми на NaBH4, например, NaBH4, Me2SO4; NaBH4,12; NaBH4, BF3.Et2O; или B2H6; последвано от третиране c киселина за да се затвори пръстена и се образува съединението с Формула XV.
Алкохолът с Формула XV се активира удобно с тозил хлорид или мезил хлорид до образуване на съответния заместен сулфонат; или алкохолът се превръща в съответния бензил хлорид. Това превръщане се извършва предпочетено с SOBr2 или SOC12.
Съответният сулфонат или халогенид или директно се превръща в съединението с Формула IV чрез реакция с течен амоняк;
или чрез реакция с метална сол на фталимид, за предпочитане калиев фталимид, последвано от третиране с NH2NH2 или чрез третиране с амин в алкохол, т.е. R NH2/R -OH, където R и R са нисши алкили, за предпочитане метил или етил, например, метиламин, в етанол;
или чрез реакция с метален азид, з^яр?да0чц.тал£.да бъде Na или
К; последвано от третиране с редуциращ агент като Pd/C и Н2 или хидриден източник като LiAlH4 или NaBH4, или негова активирана форма.
Полученото съединение с Формула XVII се алкилира с •1.1където X е напускаща група в присъствие на подходяща база. За предпочитане е X да бъде халоген или сулфонат.
Реакцията на алкилиране може да бъде много стадийно алкилиране аналогично на много стадийното алкилиране, описано по-горе.
В спецификацията и патентните претенции термините нисш алкил или С|_6 алкил обхващат както разклонени, така и линейни алкилни групи с един до шест въглеродни атома включително, такива като метил, етил, 1пропил, 2-пропил, 1 -бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2,2-диметил-1 -етил, и 2-метил-1-пропил.
По подобен начин, алкенил и алкинил, съответно, се отнасят за групи с два до шест въглеродни атома, включващи една двойна или тройна връзка, съответно, такива като етенил, пропенил, бутенил, етинил, пропинил и бутинил.
Терминът арил се отнася за моно- или бициклична карбоциклична ароматна група, такава като фенил и нафтил, по-специално фенил.
Терминът аралкил се отнася за арил-алкил, където арил и алкил са дефинирани както по-горе.
• · * ···· ···· • · · · ···
Халоген означава хлоро, бромо илй йодо& * : .* *: :
Съединението с обща Формула I може да се използва като свободна база или като нейна фармацевтично допустима киселинна адиционна сол. Киселинните адиционни соли, които се използват, се образуват с органични или неорганични киселини. Примери за органични соли са солите с малеинова, фумарова, бензоена, аскорбинова, янтарна, оксалова, бисметиленсалицилова, метансулфонова, етандисуфонова, оцетна, пропионова, винена, салицилова, лимонена, глюконова, млечна, ябълчена, ' бадемена, канелена, цитраконова, аспартова, стеринова, палмитинова, *₽ итаконова, гликолова, р-аминобензоена, глутамова, бензен сулфонова, и теофилин оцетна киселини, както и 8-халогенотеофилини, например 8бромотеофилин. Примери за неорганични соли са солите със солна, бромоводородна, сярна, сулфамова, фосфорна и азотна киселини.
Киселинните адиционни соли се получават по известни на специалистите методи. Базата реагира или с изчислено количество киселина във водосмесващ се разтворител като ацетон или етанол с последващо изолиране на солта чрез концентриране и охлаждане, или с излишък от киселина във водонесмесващ се разтворител, като етилов етер, етил ацетат или дихлорометан, при което настъпва спонтанно отделяне на солта.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да се приемат по всеки подходящ начин и във всяка подходяща форма, например орално под формата на таблети, капсули, прахове или сиропи, или парентерално под формата на обичайни стерилни разтвори за инжекции.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да се получат по обичайните в практиката методи. Например, таблети могат да се получат чрез смесване на активния ингредиент с обикновени адюванти и/или
13.
• · ··· · · · · · разредители и последващо пресовгй1е:на Ьгйес|а^*обиЗ<нЬЕ£на таблетираща машина. Примери за адюванти или разредители са : царевично нишесте, картофено нишесте, талк, магнезиев стеарат, желатин, лактоза, смоли и други подобни. Може да се използва и всеки друг адювант или добавка, оцветител, ароматизатор, консервант и т.н., при условие че е съвместим с активните ингредиенти.
Инжекционни разтвори могат да се получат чрез разтваряне на активния ингредиент и възможните добавки в част от разтворителя за инжектиране, за предпочитане стерилна вода, след което разтворът се довежда до необходимия обем, разтворът се стерилизира и с него с пълнят подходящи ампули или шишенца. Могат да се добавят всички подходящи добавки, обикновено използвани в практиката, например тонизиращи агенти, консерванти, антиоксиданти и др.
Примери
Пример 1
С 5-Аминометил-1-(3-диметиламино-пропил)-1-(4-флуоро-фенил)-1,3дихидроизобензофуран
-(3 - Диметил амино-пропил)-1 -(4-флуоро-фенил )-3 -оксо-1,3 -дихидроизобензофуран-5-карбонитрил (5.4 г, 16.2 ммол) се разтваря в сух ТХФ (5 мл) и се разрежда със сух етер (50 мл). Този разтвор се добавя на капки към нагрявана на обратен хладник суспензия от литиев алуминиев хидрид (2.5 г, 65 ммол) в сух етер (150 мл) в продължение на 10-15 мин, след което суспензията се нагрява на обратен хладник още 4 часа. Разтворът се оставя да изстине до стайна температура и се разбърква през нощта. Реакцията се прекъсва с минимално количество вода и реакционната смес
t. <
(разтвор/суспензия) се суши над ЗбебвоДен г1агке*зи4в :сул*Ьат. Сместа се ·· ·♦ ······· ·· · · · · филтрува, твърдият остатък се измива с ТХФ. Събраните филтрати се изпаряват до сухо, при което се отделя масло. Маслото се разтваря в толуен (200 мл) и се разбърква е воден разтвор на сярна киселина (10 мл, 70% об./об.) за 3 часа. Сместа се разрежда с вода , и pH се довежда до > 9 чрез добавяне на водно амонячен разтвор ( 25% тегл./об.). Толуенът се изпарява и водната фаза се екстрахира с допълнително количество толуен. Събраните толуенови екстракти се сушат над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се изпаряват до получаване на съединението от заглавието “като жълто масло (4.4 г, 84%).
'HNMR(CDC13): δ 1.25-1.40 (m, IH), 1.40-1.55 (m, IH), 2.11 (ddd, IH), 2.13 (t, 3H), 2.15 (ddd, IH), 2.21 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 5.11 (d, IH), 5.14 (d, IH), 6.96 (t, 2H), 7.15 (s, IH), 7.21 (d, IH), 7.22 (d, IH), 7.45 (dd, 2H).
Пример 2
Циталопрам, HBr
Смес от 5-аминометил-1 -(3 -диметиламино-пропил)-1 -(4-флуоро-фенил)1,3-дихидро-изобензофуран (10 г, 30 ммол) и 5 А молекулно сито (24 г) в приридин (150 мл) се разбърква при 60°С в кислородна атмосфера. Добавя се меден (I) хлорид (1.8 г, 1.8 ммол) и сместа се разбърква през нощта. Сместа се излива върху лед, и pH на сместа се довежда до > 9 чрез добавяне на водно амонячен разтвор ( 25% тегл./об.). Разтворът се разрежда с толуен и се филтрува. Органичната фаза се отделя, а водната се измива с допълнително количество толуен. Събраните органични екстракти се измиват е вода, сушат се над безводен магнезиев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се обработва е хептан и се изпарява, при което се получава масло (11.1 г). Това масло се разтваря в ацетон и се обработва с водна бромоводородна киселина (7 мл, 47% тегл./об.). Разтворът се изпарява и остатъкът се разтваря в изо-пропанол (100 мл). Разтворът се разбърква през нощта. Получената утайка се филтрува и се суши, при • · · · ··· · което се получава НВг сол на цитайойрагйа' пой формата:на* бял прах (8.2 г, 66%). Филтратът се изпарява и масловидният остатък се разбърква с етер и се оставя да престои през нощта. Филтруването на получената утайка дава допълнително количество НВг сол на циталопрама като кафяво твърдо вещество (1.7 г, 14%).
‘Н NMR (d6-DMSO): δ 1.35-1.50 (m, IH), 1.50-1.60 (m, IH), 2.25 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 2H), 5.17 (d, IH), 5.25 (d, IH), 7.18 (t, 2H), 7.61 (dd, 2H), 7.77 (d, IH), 7.82 (d, IH), 7.83 (s, IH), 9.27 (bs, IH).
Пример 3 w Метилов естер на 1-(4-флуоро-фенил)-3-оксо-1,3-дихидро-изобензофуран5-карбоксилна киселина
Разбърквана суспензия на 1-(4-флуоро-фенил)-3-оксо-1,3-дихидро-изобензофуран-5-карбоксилна киселина (1 г, 3.7 ммол) в тионил хлорид (25 мл) се нагрява на обратен хладник за 25 мин, за да се разтвори твърдото съединение. Тогава се изпарява тионил хлорида и остатъкът се разтваря в толуен, след това отново се изпарява. Остатъкът се разбърква в метанол (25 мл) през нощта, като през това време се образува плътна утайка. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между водно О амонячен разтвор (25% тегл./об.) и толуен. Органичната фаза се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява, при което се отделя съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.97 г, 92%).
'Н NMR (d6- DMSO): 8 3.92 (s, ЗН), 6.85 (s, IH), 7.26 (t, 2H), 7.42 (dd, 2H), 7.61 (d, IH), 8. 31 (dd, IH), 8.36 (s, IH).
Пример 4
Амид на 1-(4-флуоро-фенил)-3-оксо-1,3-дихидро-изобензофуран-5-карбоксилна киселина
Разбърквана суспензия на 1-(4-флуоро-фенил)-3-оксо-1,3-дихидро-изобензофуран-5-карбоксилна киселина (1 г, 3.7 ммол) в тионил хлорид (25 мл) се • 16»··· · ·· »1 ·« • · · ···· ···· нагрява на обратен хладник за 25: «ΜΐΐΗζ зй да се разтвори твърдото съединение. Тогава се изпарява тионил хлорида и остатъкът се разтваря в толуен, след това отново се изпарява. Остатъкът се разтваря в толуен (15 мл) и се третира с разтвор на амоняк в етер, при което се образува плътна утайка. Сместа се разбърква през нощта, разрежда се с толуен и водно амонячен разтвор и се филтрува. Остатъкът се суши, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.80 г, 80%).
*Н NMR (d6-DMSO) : δ 6.81 (s, IH), 7.25 (t, 2H), 7.40 (dd, 2H), 7.54 (d, IH), 7.59 (bs, IH), 8.24 (bs, IH), 8.24 (dd, IH), 8.42 (s, IH).
Пример 5 1-(4-Флуоро-фенил)-3-оксо-1,3-дихидро-изобензофуран-5-карбо-нитрил Разбърквана суспензия на амид на 1-(4-флуоро-фенил)-3-оксо-1,3-дихидроизобензофуран-5-карбоксилна киселина (13.6 г, 0.05 мол) в тионил хлорид (40 мл) и ДМФ (0.25 мл) се нагрява на обратен хладник за 2 часа, за да се разтвори твърдото съединение. Тогава тионил хлорида се изпарява и остатъкът се разтваря в горещ IPA (100 мл). При охлаждане се образуват кристали на съединението от заглавието. Добив: 7.8 г (62%).
'Н NMR (d6-DMSO) : 8 6.87 (s, IH), 7.26 (t, 2H), 7.42 (dd, 2H), 7.58 (d, IH),
8.18 (dd, IH), 8.48 (s, IH).
Пример 6
5-Бромометил-1-(4-флуоро-фенил)~ 1,3-дихидро-изобензофуран
Суспензия на 5-хидроксиметил-1 -(4-флуоро-фенил)-1,3 -дихидро-изобензофуран (2 г, 8.2 ммол) в толуен (20 мл) се нагрява до пълно разтваряне.
Нагряването се спира. Добавя се тионил бромид (2.2 г, 10.6 ммол) и сместа се разбърква 1 час. Добавя се силициев диоксид (25 г) и сместа се филтрува, остатъкът се измива с 1:1 об./об. разтвор на етил ацетат и хептан. Филтратът се изпарява, при което се получава съединението от заглавието като оранжево-червено масло (2.6 г, 90%).
J.7....
• · · ’Η NMR (d6-DMSO) : δ 4.72 (s, 2H?,.S.HJd, 1^.5.28:(^ #LH), 6.17 (s, 1 FI), 7.04 (d, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.38 (dd, 2H), 7.45 (s, 1H).
Пример 7
5-Аминометил-1-(4-флуоро-фенил)- 1,3-дихидро-изобензофуран Суспензия на 5-бромометил-1 -(4-флуоро-фенил)-1,3-дихидро-изобензофуран (1.96 г, 6.4 ммол) се разбърква в течен повторно дестилиран амоняк (200 мл) под азот/амоняк при -33°С за 2½ часа. Амонякът се оставя да се изпари и остатъкът се разбърква със смес на етил ацетат и водна сярна киселина (2М). Водната фаза се отделя и се измива с етер. Водната фаза се прави алкална до pH > 9 чрез използване на воден разтвор на амониев хидроксид (25% тегл./об.), и се екстрахира с толуен. Толуеновите екстракти се сушат над безводен магнезиев сулфат и се изпаряват до сухо, при което се получава съединението от заглавието като жълто-оранжево масло (0.63 г, 40%).
*Н NMR (d6-DMSO) : δ 3.72 (s, 2Н), 5.09 (d, 1Н), 5.25 (dd, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.36 (dd, 2H).
Пример 8
Циталопрам
Към разбъркван разтвор на 5-аминометил-1 -(4-флуоро-фенил)-1,3-дихидро-изобензофуран (0.5 г, 1.5 ммол) в дихлорометан (10 мл) се добавя воден разтвор на калиев бисулфат и натриев хидроксид (19 мл; 0.2 М в K2S2O8, 3.8 mmol; 0.4 М в NaOH, 7.6 ммол), последвано от воден разтвор на никелов сулфат (1.5 мл, 40 тМ, 61 цмол). Сместа се разбърква интензивно в продължение на 4 дни, след което се филтрува през целит. Филтратът се разпределя между водна сярна киселина (2 М) и толуен. Водният слой се отделя, и pH на сместа се довежда до > 9 чрез добавяне на водно амонячен разтвор (25% тегл./об.). Разтворът се екстрахира с толуен и този последен толуенов екстракт се суши над магнезиев сулфат и • · се изпарява до сухо, при което с^пЬш/йеГва^Ьвободца Ваза на циталопрам като много бледо жълто масло (0.35 г, 70%).
Пример 9
1-(4-Флуоро-фенил)-3-оксо-1,3-дихидро-изобензофуран-5-карбоксилна киселина
Цинк (38 г, 0.58 мол) се суспендира в оцетна киселина (400 мл). Сместа се нагрява до 60°С. 2,4-Дикарбокси-4'-флуоро-бензофенон (21 г, 0.075 мол) се добавя на порции от 5 грама. След добавянето реакционната смес се нагрява на обратен хладник за два часа. Суспензията се филтрува докато е още гореща. Филтратът се добавя към ледена вода (1 кг), при което се получава съединението от заглавието чрез филтруването. Добив: 17.8 г (90%).
‘Н NMR (d6- DMSO): δ 6.84 (s, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.35 (s, 1H).

Claims (19)

1. Метод за получаване на циталопрам, състоящ се от реакция на съединение с Формула IV
Формула IV с подходящ окислителен агент до получаване на циталопрам който се изолира като база или нейна фармацевтично допустима сол.
*»>»
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че междинното съединение с Формула IV е получено чрез активиране на алкохола с Формула VIII
Формула VIII <2θ · · · · · «« а.
·» .* *«** ···· със заместен сулфонат или превръйдайе йа^ал^охдла· ц брн^илов халогенид или друго активирано производно, последвано от аминолиза до образуване на съединението с Формула IV
Формула IV ’
3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че междинното съединение с Формула VIII е получено чрез реакция на съединението с Формула VII
Формула VII с редуциращ агент.
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че междинното съединение с Формула VII е получено чрез алкилиране на съединението с Формула VI
Формула VI което може да бъде и многостадийно алкилиране.
• · · A < · · ·
5. Метод съгласно претенция:. 4,..^рафгерйзиравд .’се с това, че междинното съединение с Формула VI е получено при реакция на
Формула V ' с алкохол R-ОН в присъствие на дехидратиращ агент.
6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че междинното съединение с Формула IV е получено при реакция на съединението с Формула X •’Ш» с редуциращ агент, последвано от затваряне на пръстена до образуване на съединението с Формула IV
Формула IV
S2···· · »· · ·· • · · ···« ·«·· ··· · » · · »
7. Метод съгласно претенция ·,()· «хар^ктерйзйр^а^^.Се е това, междинното съединение с Формула X е получено чрез алкилиране съединението с Формула IX че на
Формула IX * което може да бъде и многостадийно алкилиране.
8. Метод съгласно претенция 7, междинното съединение с Формула характеризиращ се е това,
IX е получено чрез реакция че на с дехидратиращ агент като тионил хлорид,
Формула V последвана от аминолиза на полученото активирано киселинно производно.
9. Метод съгласно претенция 1, междинното съединение с Формула съединението с Формула XII характеризиращ се е това,
IV е получено чрез реакция че на
F
Формула XII •23·*·. ... · ·« • · · ·«·♦ · ♦ » 1 ··· · · · · · с редуциращ агент, последвано от вдтварянеда^ръст&н&ш^о образуване на съединението с Формула IV
Формула IV
10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че междинното съединение с Формула XII е получено чрез алкилиране на съединението е Формула XI
Формула XI което може да бъде и многостадийно алкилиране.
11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че междинното съединение с Формула XI е получено чрез превръщането на съединението с Формула V в съответното циано заместено съединение.
Формула V
12, състоящ се от реакция на затваряне на пръстена на съединение с формула XIII
Формула XIII с подходящ редуциращ агент.
12. Съединение с Формула V •24···· • ♦ · • · » • · · · • · · · · · · • · · · • · · · · 0 НООСХ/^ Т 1 0 F Формула V
13. Метод за получаване на междинно съединение съгласно претенция
14. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че редуциращият агент е Zn в киселина, за предпочитане оцетна киселина.
15. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че междинното съединение с Формула IV е получено чрез алкилиране на съединението с Формула XVII
Формула XVII евентуално чрез много стадийно алкилиране до образуване на съединението с Формула IV
Формула IV
16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че междинното съединение с Формула XVII е получено чрез аминолиза на съединението с Формула XVI
Формула XVI
17. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че междинното съединение с Формула XVI е получено чрез активиране на алкохола с Формула XV
Формула XV със заместен сулфонат или превръщане на алкохола в бензилов халогенид или друго активирано производно.
18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че междинното съединение с Формула XV е получено чрез реакция на кетона с Формула XIII
Формула XIII с редуциращ агент, последвана от затваряне на пръстена с образуване на съединението с Формула XV.
19. Антидепресантен фармакологичен състав, съдържащ циталопрам, произведен по метода съгласно всяка една от претенции 1-11 и 13-18.
BG107349A 2000-05-12 2002-12-03 Метод за получаване на циталопрам BG65820B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000783 2000-05-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107349A true BG107349A (bg) 2003-09-30
BG65820B1 BG65820B1 (bg) 2010-01-29

Family

ID=8159493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107349A BG65820B1 (bg) 2000-05-12 2002-12-03 Метод за получаване на циталопрам

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6660873B2 (bg)
EP (1) EP1296970B1 (bg)
JP (1) JP2003532721A (bg)
CN (1) CN100422166C (bg)
AR (1) AR032455A1 (bg)
AT (1) ATE389645T1 (bg)
AU (2) AU2001258239B2 (bg)
BG (1) BG65820B1 (bg)
BR (1) BR0110996A (bg)
CA (1) CA2408292C (bg)
CZ (1) CZ20024065A3 (bg)
DE (1) DE60133280T2 (bg)
DK (1) DK1296970T3 (bg)
EA (1) EA005674B1 (bg)
ES (1) ES2301541T3 (bg)
HK (1) HK1056171A1 (bg)
HR (1) HRP20020881A2 (bg)
HU (1) HUP0301942A2 (bg)
IL (2) IL152645A0 (bg)
IS (1) IS2586B (bg)
MX (1) MXPA02011125A (bg)
NO (1) NO327963B1 (bg)
NZ (1) NZ522475A (bg)
PL (1) PL358144A1 (bg)
PT (1) PT1296970E (bg)
SI (1) SI1296970T1 (bg)
SK (1) SK287035B6 (bg)
UA (1) UA72039C2 (bg)
WO (1) WO2001085712A1 (bg)
ZA (1) ZA200208973B (bg)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
US6433196B1 (en) * 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NZ521204A (en) 2000-03-13 2004-03-26 H Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydroisobenzofurans for preparing citalopram, an anti depressant
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
IN192057B (bg) * 2001-07-19 2004-02-14 Ranbaxy Lab Ltd
TR200504022T1 (tr) * 2003-03-24 2006-08-21 Hetero Drugs Limited (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları.
WO2005042473A1 (en) * 2003-10-28 2005-05-12 Wockhardt Limited Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
EP2141156A1 (en) 2004-08-23 2010-01-06 Sun Pharma Global FZE Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (bg) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
ES2148120T3 (es) 1997-07-08 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
ES2149734T3 (es) 1997-11-11 2003-02-16 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
CN1129592C (zh) 1998-10-20 2003-12-03 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
SI1140886T1 (en) 1998-12-23 2003-08-31 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
EP1228056B1 (en) 1999-10-25 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
EA004742B1 (ru) 1999-12-28 2004-08-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
JP2003519218A (ja) 1999-12-30 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
SI1254129T1 (en) 2000-01-14 2004-02-29 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
IT1317729B1 (it) 2000-01-18 2003-07-15 Norpharma S P A Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide.
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
CN1429219A (zh) 2000-03-13 2003-07-09 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
GB2357762B (en) 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
NZ521204A (en) 2000-03-13 2004-03-26 H Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydroisobenzofurans for preparing citalopram, an anti depressant
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
WO2001068630A1 (en) 2000-03-14 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
TR200202168T2 (tr) 2000-03-16 2002-12-23 H. Lundbeck A/S 5-Siyano-1-(4-Florofenil)-1,3-Dihidroizobenzofuranların preparasyon metodu
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
BR0106976A (pt) 2000-07-06 2002-07-23 Lundbeck & Co As H Método para a preparação de citalopram
IL144816A (en) 2000-08-18 2005-09-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
SG167655A1 (en) 2000-12-22 2011-01-28 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of pure citalopram
JP2003519121A (ja) 2000-12-28 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 純粋なシタロプラムの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EA200201211A1 (ru) 2003-04-24
ZA200208973B (en) 2003-11-05
HK1056171A1 (en) 2004-02-06
SK17542002A3 (sk) 2003-04-01
DK1296970T3 (da) 2008-07-14
HUP0301942A2 (hu) 2003-09-29
EP1296970A1 (en) 2003-04-02
UA72039C2 (en) 2005-01-17
US20030134895A1 (en) 2003-07-17
ATE389645T1 (de) 2008-04-15
BG65820B1 (bg) 2010-01-29
IS2586B (is) 2010-02-15
ES2301541T3 (es) 2008-07-01
CN100422166C (zh) 2008-10-01
CA2408292A1 (en) 2001-11-15
AU2001258239B2 (en) 2005-12-08
EP1296970B1 (en) 2008-03-19
DE60133280T2 (de) 2009-04-16
NO20025423D0 (no) 2002-11-12
IL152645A (en) 2009-12-24
NO20025423L (no) 2002-11-12
NZ522475A (en) 2004-09-24
IS6605A (is) 2002-10-31
EA005674B1 (ru) 2005-04-28
DE60133280D1 (de) 2008-04-30
PT1296970E (pt) 2008-06-11
US6660873B2 (en) 2003-12-09
SK287035B6 (sk) 2009-10-07
SI1296970T1 (sl) 2008-08-31
NO327963B1 (no) 2009-10-26
HRP20020881A2 (en) 2004-12-31
CZ20024065A3 (cs) 2003-03-12
BR0110996A (pt) 2003-03-18
PL358144A1 (en) 2004-08-09
AU5823901A (en) 2001-11-20
AR032455A1 (es) 2003-11-12
WO2001085712A1 (en) 2001-11-15
CA2408292C (en) 2009-11-10
IL152645A0 (en) 2003-06-24
CN1441795A (zh) 2003-09-10
MXPA02011125A (es) 2003-03-10
JP2003532721A (ja) 2003-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1228056B1 (en) Method for the preparation of citalopram
FI108641B (fi) Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
SK6812000A3 (en) Method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates
SK6822000A3 (en) Obsahom a medziprodukty method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates
BG64823B1 (bg) Метод за получаването на циталопрам
EA005593B1 (ru) Способ получения циталопрама
BG107584A (bg) Метод за получаване на циталопрам
SK13672002A3 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukty
BG107349A (bg) Метод за получаване на циталопрам
JP4315637B2 (ja) シタロプラムの製造方法
AU2001258239A1 (en) Method for the preparation of citalopram
EA005491B1 (ru) Способ получения циталопрама
KR100505820B1 (ko) 시탈로프람의 제조방법
JP2004529883A (ja) シタロプラムの調製方法
KR100821912B1 (ko) 시탈로프람의 제조 방법
BG65271B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам
BG65425B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам
BG64446B1 (en) Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent