NO312030B1 - Substituerte pyrimidinforbindelser, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasöytisk middel - Google Patents

Substituerte pyrimidinforbindelser, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasöytisk middel Download PDF

Info

Publication number
NO312030B1
NO312030B1 NO19970162A NO970162A NO312030B1 NO 312030 B1 NO312030 B1 NO 312030B1 NO 19970162 A NO19970162 A NO 19970162A NO 970162 A NO970162 A NO 970162A NO 312030 B1 NO312030 B1 NO 312030B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
stands
compound
halogen
phenyl
Prior art date
Application number
NO19970162A
Other languages
English (en)
Other versions
NO970162D0 (no
NO970162L (no
Inventor
Beate Hellendahl
Annegret Lansky
Rainer Munschauer
Siegfried Bialojan
Liliane Unger
Hans-Juergen Teschendorf
Karsten Wicke
Karla Drescher
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of NO970162D0 publication Critical patent/NO970162D0/no
Publication of NO970162L publication Critical patent/NO970162L/no
Publication of NO312030B1 publication Critical patent/NO312030B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte pyrimidinforbindelser,
anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk middel. Nevnte forbindelser har verdifulle terapeutiske egenskaper og kan spesielt brukes for å behandle lidelser og sykdommer som reagerer overfor dopamin D3-reseptorantagonister henholdsvis - agonister.
De forbindelser som omtales her og som har fysiologisk aktivitet er i enkelte tilfelle også blitt beskrevet tidligere. Således beskriver DE 21 39 082 og DE 22 58
561 pyrimidinderivater og pyrimidonderivater med basiske substituenter som midler for å senke blodtrykket. Disse pyrimidin- og pyrimidonderivater har følgende formler:
hvor X i (A) bl.a. er svovel, A er CrC6-alkylen og R<1>, R<2>, R<3> og Z er forskjellige substituenter. X og Y i (B) er hver oksygen eller svovel, A er C2-C6-alkylen og R
og Z er forskjellige substituenter.
Neuroner mottar sin informasjon bl.a. via G protein-koblede reseptorer. Det finnes tallrike forbindelser som virker via disse reseptorer. En av dem er dopamin.
Det foreligger flere bekreftede publikasjoner som viser nærværet av dopamin og dets fysiologiske funksjon som en neurotransmitter. Celler som reagerer overfor dopamin er forbundet med etiologien i forbindelse med schizofreni og Parkinsons sykdom. Disse og andre lidelser behandles med medisiner som virker sammen med dopamin-reseptorer. 1 1990 hadde man farmakologisk klart definert to undertyper av dopamin-reseptorer, nemlig Dr og D2-reseptorer.
Sokoloff et al., Nature 1990, 347: 146-151 fant en tredje undertype, nemlig D3-reseptorer. Disse er i alt vesentlig uttrykt i det limbiske system. D3-reseptorene skiller seg strukturelt fra Di - og D2-reseptorene i omtrent halvparten av aminosyre-gruppene.
Effekten av neuroleptika er vanligvis tilskrevet deres affinitet for D2-reseptorer. Nylige undersøkelser over reseptor-bindingen har bekreftet dette. Det fremgår av dette at de fleste dopamin-antagonister som neuroleptika har høy affinitet for D2-reseptorer men bare lav affinitet for D3-reseptorer.
Man har nå overraskende funnet at visse pyrimidin-forbindelser har høy affinitet for dopamin D3-reseptoren og lav affinitet for D2-reseptoren. De er således selektive D3-ligander.
Foreliggende oppfinnelse angår derfor pyrimidinforbindelse med formel IA:
hvori
A står for en Ci-Ci5-alkylengruppe som eventuelt omfatter minst én gruppe valgt fra O, S, CONR<4>, og en dobbelt- eller en trippel-binding,
B står for
R<1>, R<2>, R3 er uavhengig av hverandre valgt fra H, halogen, OH, NH2, SR<4>,
CF3,
CN, C02R<4> og CrC8-alkyl,
R4 og R<5> er uavhengig av hverandre H eller Q-Cg-alkyl;
Ar står for fenyl, pyridyl, pyrimidyl eller triazinyl,
hvorunder Ar eventuelt kan ha en til tre substituenter, hvilke uavhengig av hverandre er valgt fra OR<5>, CrC8 -alkyl, halogen, CN, N02, NH2) CF3, CHF2, fenyl
som eventuelt har en substituent valgt fra CrC6-alkoksy, halogen, Q-Cg-alkyl og N02;
pyrrolyl, pyrrolidinyl, furanyl og C5-C6-cykloalkyl, og hvor Ar kan være kondensert under dannelse av
og saltene derav med fysiologisk fordragelige syrer, unntatt forbindelsene med
formel
hvori R<1> står for OH eller SH, R<2> og R<3> uavhengig av hverandre står for H, CrC6-alkyl, OC,-C6-alkyl, SCrC6-alkyl, C02H, OH, SH, NR<4>R<5> eller halogen, hvorunder R<4> og R<5> står for H eller CrC6 -alkyl, A står for SCrC6 -alkylen,
B står for
og Ar står for fenyl, som eventuelt har én eller flere substituenter, hvilke er valgt fra C,-C4 -alkyl, OCrC4 -alkyl, SCrC4 -alkyl, N02, CF3, F, Cl eller Br, og med unntak av de følgende forbindelser: 2-[2-(4-o-tolyl)-piperazin-l-yl]-etoksy-4,6-dimetylpyrimidin-hydroklorid; 2- [2-(4-m-tolyl)piperazin-1 -yl] etoksy-4,6-dimetylpyrimidin-hydroklorid; 2- [2- [4-p-tolyl)piperazin-1 -yl] -etoksy-4,6-dimetylpyrimidin-hydroklorid;. 2-[2-(4-fenyl)-piperazin-l-yl]-etoksy-4,6-dimetylpyrimidin-hydroklorid.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er selektive dopamin D3-reseptor-ligander som virker område-selektivt i det limbiske system, og på grunn av sin lave affinitet for D2-reseptoreren, har færre bivirkninger enn klassiske neuroleptika som er D2-reseptor-antagonister. Forbindelsene kan derfor brukes for å behandle lidelser som reagerer på D3-reseptor-antagonister eller agonister, for eksempel for behandling av lidelser i sentralnervesystemet. Det kan tenkes behandling av schizofreni, depresjon, neuroser, psykoser.
I den foreliggende beskrivelse har de følgende begreper den betydning som er angitt nedenfor: alkyl (også i radikaler som alkoksy, alkylamino etc.) betyr en rettkjedet eller grenet alkylgruppe med fra 1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 6 karbonatomer, mer spesielt 1 til 4 karbonatomer. Alkylgruppen kan ha en eller flere substituenter som er valgt uavhengig av hverandre fra OH og OCrC8-alkyl.
Eksempler på en alkylgruppe er metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl etc.
Alkylen står for rettkjedete eller forgrenede radikaler med fra 2 til 15 karbonatomer, særlig 3 til 10 karbonatomer.
Alkylengruppene kan innbefatte minst én av de ovennevnte grupper. Disse kan på samme måte som de nevnte dobbel- eller trippel-bindinger, være plassert i alkylen-kjeden på et hvert punkt eller i enden av kjeden, slik at den forbinder kjeden til pyrimidingruppen. Dette er foretrukket. Når alkylengruppen innbefatter en dobbel- eller trippelbinding, så har den minst 3 karbonatomer i kjeden.
Halogen er F, Cl, Br, I og mer spesielt Cl, Br og I.
En foretrukken utførelse av oppfinnelsen innbefatter forbindelser med formel I hvor A står for C3-C10 -alkylen, som eventuelt omfatter en gruppe som er valgt fra O, S og en dobbelt- eller trippelbinding.
En annen foretrukken utførelse omfatter forbindelsene med formel I hvor R<1>, R og R er uavhengig av hverandre står for H, Ci-C6-alkyl, OH, NH2, OCi-C8-alkyl, SR<4> eller NR<4>R<5>, hvorunder R<4> og R<5> uavhengig av hverandre står for H eller CrC8-alkyl;
Ar står for fenyl, pyridyl eller pyrimidyl, som eventuelt har én, to eller tre substituenter, som er valgt fra CrC8 -alkyl, OR<5>, CHF2, CF3, CN, halogen, C5-C6-cykloalkyl, fenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl og furanyl.
En annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen innbefatter forbindelser med formel I ifølge krav 3, hvori B står for
En ytterligere annen foretrukken utførelse av oppfinnelsen innbefatter forbindelser med formel I ifølge krav 3 eller 4, hvor R<1> står for H, CrC6-alkyl, OH, SR<4>, eller NH2; R<2> for H, OR<4> eller C,-C6 alkyl; og R<3> står for H.
En annen foretrukken utførelse ifølge oppfinnelsen innbefatter pyrimidinforbindelse med formel:
og de fysiologisk tolererte syrer derav.
Oppfinnelsen innbefatter også syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I med fysiologisk tolererbare syrer. Eksempler på egnede fysiologiske tolerer-bare organiske og uorganiske syrer er saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, tartarsyre, adipinsyre og benzosyre. Andre syrer som kan brukes er beskrevet i Fortschritte der Arneimittelforschung, Volume 10, sidene 224 og etterfølgende, Birkhåuser Verlag, Basel og Stuttgart, 1966.
Forbindelsene med formel I har ett eller flere asymmetriske sentra. Oppfinnelsen innbefatter derfor ikke bare racematene, men også relevante enantiomerer og diastereomerer. Oppfinnelsen innbefatter også de tautomere former i hvert enkelt tilfelle.
Forbindelsene med formel Y kan fremstilles ved fremgangsmåter som ligner på de vanlig kjente som blant annet er beskrevet i A.R. Katritzky, C.W. Rees (red.), "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Iste utgave, Pergamon Press, 1984, mer spesielt Vol. 3, del 2A; D.J. Brown "The Pyrimidines", i "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", E.C. Taylor (red.), John Wiley & Sons Inc., New York, mer spesielt Vol. 16 + Supplement I og II (1985) og Vol. 52 (1994) og den litteratur som der er sitert. Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter at man
i) omsetter en forbindelse med den generelle formel II:
hvori Y<1> står for en vanlig avgangsgruppe, med en forbindelse med den generelle formel III
ii) for fremstilling av en forbindelse med formel I', hvori A omfatter et oksygen-eller svovelatom eller NR<4>;
omsetter en forbindelse med den generelle formel IV:
hvori Z' står for O eller S, og A<1> for Co-Ci8alkylen, med en forbindelse med den generelle formel VI
hvori Y 1 har de ovenfor angitte betydninger, og A "7 står for Ci-Ci8 alkylen,
hvorunder A<1> og A<2> sammen har 1 til 18 karbonatomer,
iii) for fremstilling av en forbindelse med formel I', hvori A omfatter gruppen COO eller CONR<4>: omsetter
en forbindelse med den generelle formel VII:
hvori Y<2> står for OH, OCrC4alkyl, Cl eller sammen med CO står for en aktivert estergruppe, og A<1> har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel VIII:
hvori A2 har de ovenfor angitte betydninger, og Z<1> for OH eller NHR<4>,
De reaksjoner som er beskrevet ovenfor skjer vanligvis i et løsemiddel ved temperaturer fra romtemperatur til kokepunktet for det anvendte løsemidlet. Eksempler på løsemidler som kan brukes er etylacetat, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetoksyetan, toluen, xylen eller et keton for eksempel aceton eller metyletylketon.
En syreakseptor er til stede hvis dette er nødvendig. Egnede syreakseptorer er uorganiske baser som natrium eller kaliumkarbonat, natrium-metoksid, natriumetoksid, natriumhydrid eller organiske baser som trietylamin eller pyridin. Den sistnevnte kan også være et løsemiddel.
Råproduktet kan isoleres på vanlig måte, for eksempel ved filtrering, fjerning av løsemidlet ved destillasjon eller ved at man ekstraherer reaksjonsblandingen, osv. Den resulterende forbindelse kan renses på vanlig måte, for eksempel ved omkrystallisering fra et løsemiddel, kromatografi eller omdannelse til en syreaddisjonsforbindelse.
Syreaddisjonssaltene fremstilles på vanlig måte ved at man blander den frie basen med en passende syre, fortrinnsvis i en løsning med et organisk løsemiddel, for eksempel en lavere alkohol som metanol, etanol eller propanol, en eter som metyl-t-butyleter, et keton som aceton eller metyletylketon, eller en ester som etylacetat.
De ovennevnte utgangsforbindelser er beskrevet i litteraturen eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter.
For å behandle de ovennevnte lidelser kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse brukes på vanlig kjent måte, enten oralt eller parenteralt (subkutunøst, intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt). Tilføring av de aktive forbindelser kan også skje i form av damper eller forstøvningspreparater via nesegangene.
Dosen er avhengig av alder, tilstand og pasientens vekt og de preparater som brukes. Normalt vil man bruke en daglig dose av den aktive forbindelsen fra 10 til 1000 mg pr. pasient pr. døgn ved oral bruk, og fra 1 til 500 mg pr. pasient pr. døgn ved parenteral bruk.
Oppfinnelsen angår også farmasøytisk middel for anvendelse ved behandling av sykdommer som har forbindels med dopamin-D3-ligand, som inneholder minst én forbindelse med formel I ifølge ett av kravene 1 til 18, eventuelt sammen med fysiologisk akseptable bærere og/eller hjelpestoffer. Slike midler vil vanligvis være i form av faste eller flytende farmasøytiske preparater, for eksempel tabletter, film-belagte tabletter, kapsler, pulvere, granulater, sukkerbelagte tabletter, suppositorier, løsninger eller forstøvningspreparater. De aktive forbindelsene kan i slike tilfeller opparbeides med vanlig kjente farmasøytiske tilsetningsstoffer som tablettbindemidler, fyllstoffer, konserveringsmidler, tablettnedbrytningsmidler, flyteregulerende midler, mykningsmidler, fuktemidler, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, løsemidler, midler for langsom frigjøring, antioksydasjons-midler og/eller drivgasser (se H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Vanlige farmasøytiske midler fremstilt på denne måten vil vanligvis inneholde den aktive forbindelsen i en mengde fra 1 til 99 vekt%.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av en pyrimidinforbindelse med formel I:
hvori
A står for en C1-C15 -alkylengruppe som eventuelt omfatter minst én gruppe valgt fra O, S, CONR<4>, og en dobbelt- eller en trippel-binding,
B står for
R<1>, R<2>, R<3> er uavhengig av hverandre valgt fra H, halogen, OH, NH2, SR<4>,
CF<3>,
CN,C02R<4> og CrC8-alkyl,
R<4> og R<5> er uavhengig av hverandre H eller Ci-Cg-alkyl;
Ar står for fenyl, pyridyl, pyrimidyl eller triazinyl,
hvorunder AR eventuelt kan ha én til tre substituenter, hvilke uavhengig av hverandre er valgt fra OR<5>, CrC8 -alkyl, C2-C6 -alkenyl, halogen, CN, N02, NH2, CF3, CHF2, fenyl som eventuelt har en substituent valgt fra CrC6-alkoksy, halogen, CrC8-alkyl og N02;
pyrrolyl, pyrrolidinyl, furanyl og C3-C6-cykloalkyl, og hvor Ar kan være kondensert under dannelse av
og saltene derav med fysiologisk fordragelige syrer, for fremstilling av et farmasøytisk middel for behandling av sykdommer som reagerer på dopami-D3-reseptor-antagonister henholdsvis -agonister.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
4-[3-(4- {3-trifluormetylfenyl}piperazinyl)propyltio]pyrimidin
a) 1 -(3-klorfenyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin
30 g (0,13 mol) m-trifluormetylfenylpiperazin, 23 g (0,146 mol) l-brom-3-klorpropan og 15 g (0,148 mol) trietylamin i 200 ml THF ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Avkjøling ble fulgt av filtrering med sug og konsentrering. Den viskøse resten ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat hvoretter ekstraktet ble konsentrert. Resten besto av 39 g produkt i form av en gulaktig olje (kvantitativt utbytte).
b) 4-[3-(4-{3-tjifluormetylfenyl}piperazinyl)propyltio]pyrimidin
1,5 g (13,4 mmol) 4-merkaptopyrimidin, 4,3 g (14 mmol) l-(3-klorpropyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin og 1,5 g (15 mmol) trietylamin i 5 ml DMF ble rørt ved 100°C i 1 time. Blandingen ble så helt over i 5% saltsyre og ekstrahert med MTB-eter. Den vanlige fasen ble gjort alkalisk med natriumhydroksid-løsning og så ekstrahert med etylacetat, hvoretter den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi (mobil fase: CH2C12/CH30H = 98/2). Man fikk fremstilt 3,0 g i form av en gul olje (= 59% utbytte).
H-NMR [6, ppm]: 1,95 (2H); 2,55 (2H); 2,65 (4H); 3,25 (6H);
7,06 (3H); 7,15 (1H); 7,35 (1H); 8,33 (1H);
8,9 (1H).
Eksempel 2
2-(5-(4-{3-trifluormetylfenyl}piperazinyl)pen1ylmerkapto)pyrimidin
a) 2-(5-klorpentylmerkapto)pyrimidin
2,8 g (25 mmol) 2-merkaptopyrimidin, 4,64 g (25 mmol) l-brom-5-klorpentan og 2,58 g (25,5 mmol) trietylamin i 100 ml THF ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling, filtrering med sug og konsentrering ble resten renset med kromatografi (mobil fase: cykloheksan/etylacetat = 98/8). Man fikk fremstilt 2,8 g produkt (= 52% utbytte).
b) 2-[5-(4-{3-trifluormetylfenyl}piperazinyl)pentylmerkapto]pyrimidin
2,8 g (12,9 mmol) 2-(5-klorpnetylmerkapto)pyrimidin, 3,27 g (14,2 mmol) m-trifluormetylfenylpiperazin og 1,44 g (14,2 mmol) trietylamin i 5 ml DMF ble rørt ved 90°C i 1 time. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert tre ganger med metylenklorid, hvorpå ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble blandet med metyl-t-butyleter og filtrert med sug, hvoretter moderluten ble konsentrert. Rensing ved kromatografi (mobil fase: CH2CI2/CH3OH = 97/3) resulterte i 4,0 g produkt som en olje (= 75% utbytte).
H-NMR [5, ppm]: 1,54 (4H); 1,78 (2H); 2,4 (2H); 2,6 (4H);
3,18 (2H); 3,23 (4H); 6,95 (1H); 7,01 (3H);
7,1 (3H); 7,33 (1H); 8,5 (1H).
De forbindelser som er angitt i tabell 1 i det etterfølgende, ble fremstilt på lignende måte.
Forbindelsene nevnt i Tabellene 2-6 nedenfor kan oppnås på lignende måte.
Eksempler på farmasøytiske former:
A) Tabletter
Tabletter med den følgende sammensetning ble fremstilt i en tablettmaskin på vanlig måte:
40 mg av en forbindelse fra eksempel 1
120 mg maisstivelse
13,5 g gelatin
45 g laktose
2,25 mg Aerosil® (kjemisk ren silika i en submikroskopisk fin dispersjon 6,75 mg potetstivelse (som en pasta med 6% styrke)
B) Sukkerbelagte tabletter
20 mg av en forbindelse fra eksempel 4
60 mg av en kjernesammensetning
70 mg sukkerbeleggende blanding
Kjemesammensetningen innbefatter 9 deler maisstivelse, 3 deler laktose og 1 del vinylpyrrolidon/vinylacetat 60:40 kopolymer. Den sukkebeleggende blandingen innbefatter 5 deler sukrose, 2 deler maisstivelse, 2 deler kalsiumkarbonat og 1 del talkum. De sukkerbelagte tablettene fremstilt på denne måten ble deretter utstyrt med et enterisk belegg.
Biologiske undersøkelser - reseptor-bindingsstudier
1) D3-bindingsprøve
Klonede human D3-reseptor-uttrykkende CCL 1,3 muse-fibroblaster fremstilt fra Res. Biochemicals Internat. En Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA ble brukt i disse undersøkelsene.
Celle-preparatet
De D3-utrykkende cellene ble dyrket i RPMI-1640 inneholdende 10% kalve-foster-serum (GIBCO nr. 041-32400 N); 100 U/ml penicillin og 0,2% streptomycin (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Etter 48 timer ble cellene vasket med PBS og inkubert med 0,05% trypsin-holdige PBS i 5 minutter. Man utførte deretter en nøytralisering med medium, og cellene ble frasenrrifugert ved 300 xg. For å oppløse cellene ble pelleten forsiktig vasket med oppløsningsbuffer (5 mM tris-HCl, pH 7,4 med 10% glycerol) og så inkubert i en konsentrasjon på 10 celle/ml i oppløsningsbuffer ved 4°C i Vi time. Cellene ble så sentrifugert ved 200 xg i 10 minutter, og pelleten ble så lagret i flytende nitrogen.
Bindingsprøver
For D3-reseptor-bindingsprøven ble membranene suspendert i inkuberingsbuffer (50 mM tris-HCl, pH 7,4 med 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2,10 um kinolinol, 0,1% askorbinsyre og 0,1% BSA) i en konsentrasjon på ca. IO<6> celler/250 ul av prøveblandingen, og denne ble så inkubert ved 30° med 0,1 nM iodsulpirid i nærvær og fravær av prøveforbindelsen. Den ikke-spesifikke binding ble bestemt ved å bruke IO"<6> M spiperon.
Etter 60 minutter ble frie og bundne radioligander utskilt ved filtrering gjennom GF/B glassfiber-filtre (Whatman, England) i en Skatron celle-oppsamler (Skatron, Lier, Norge), og filtrene ble vasket med iskaldt tris-HCl-buffer, pH 7,4. Radioaktiviteten på filtrene ble kvantifisert ved hjelp av en Packard 2200 CA væske-skintillasj onsteller.
Ki-verdiene ble bestemt ved å bruke en ikke-lineær regressjonsanalyse idet man brukte LIGAND-prpogrammet.
2) D2-bindingsprøve
Membran-preparering
a) Nucleus caudatus (storfe)
Nucleus caudatus ble fjernet fra storfe-hjerner og vasket med iskald
0,32 M sukrose-løsning. Etter bestemmelse av vekten ble materialet finfordelt og homogenisert i fra 5 til 10 volumer av sukrose-løsningen ved å bruke et Potter-Elvehjem-homogeniseringsapparat (500 opm). Homogeni-satet ble så sentrifugert ved 3000 x g i 15 minutter (4°C) og den resulterende supernatanten ble underkastet ytterligere 15 minutters sentrifugering ved
40 000 x g. Resten ble så vasket to ganger ved resuspensjon og sentrifugering
med 50 mM tris-HCl, pH 7,4. Membranene ble så lagret i flytende nitrogen inntil de skulle brukes.
b) Striatum (rotter)
Striati fra Sprague-Dawleyrotter ble vasket i iskald 0,32 M sukrose-løsning. Etter bestemmelse av vekten ble delene av hjernen homogenisert i fra 5-10 volumer av sukrose-løsning i det man brukte et Potter-Elvehjem-homogeniseringsapparat (500 opm). Homogenisatet ble så sentrifugert ved 40 000 x g i 10 minutter ved 4°C, hvoretter resten ble vasket flere med resuspensjon og sentrifugering med 50 mM tris-HCl, 0,1 mM EDTA og 0,01% askorbinsyre (pH 7,4). Den vaskede resten ble så resuspendert i ovennevnte buffer og inkubert ved 37°C i 20 minutter (for å bryte ned det endogene dopaminet). Membranene ble så vasket to ganger med buffer og porsjoner ble så frosset i flytende nitrogen. Membran-preparatet er stabilt i maksimalt en uke.
Bindings-prøve
a) <3>H-spiperon (D2iav)
Nucleus caudatus-membranene ble tilsatt inkuberingsbufferen (mM: tris-HCl 50, NaCl 120, KC1 5, MgCl2, 1, CaCl2, 2, pH 7,4). Forskjellige blandinger hver med 1 volum pr. ml ble så fremstilt: Total binding: 400 ug membraner + 0,2 nmol/1<3>H-spiperon (Du Pont de
Nemours, NET-565).
Ikke-spesifikk binding: som blandinger for total binding +10 jam (+)-butaclamol.
Prøveforbindelse: som blandinger for total binding + økende konsentrasjoner av prøveforbindelsen.
Etter en inkubering ved 25°C i 1 time, ble blandingene filtrert gjennom GF/B glassfiberfiltre (Whatman, England) i et Skatron-celle-oppsamlings-apparat (fra Zinsser, Frankfurt), og filtrene ble så vasket med iskald 50 mM tris-HCl-buffer, pH 7,4. Radioaktiviteten på filtrene ble så kvantifisert ved hjelp av en Packard 2200 CA væske-skintillasjons-teller.
Kj-verdiene ble bestemt ved en ikke-lineær regressjonsanalyse i det man brukte LIGAND-programmet eller ved å omdanne IC50-verdiene ved å bruke formelen til Cheng og Prusoff.
b) 3H-ADTN (D2høye)
Striatum-membranene ble tilsatt inkuberingsbuffer (50 mM tris-HCl,
pH 7,4, 1 mM MnCl2 og 0,1% askorbinsyre).
Det ble så fremstilt forskjellige blandinger med 1 volum på 1 ml:
- Total binding: 300 jig våt vekt + 1 nM <3>H-ADTN (Du Pont de Nemours, kunde-syntese) +100 nM SCH 23390 (okkupering av Dl-reseptorer).
Ikke-spesifikk binding: som blandinger for total binding + 50 nM
spiperon.
Prøveforbindelser: som blandinger for total binding + økende konsentrasjoner av prøveforbindelsen.
Etter inkubering ved 25°C i 1 time ble blandingen filtrert gjennom GF/B glassfiberfiltre (Whatman, England) i et Skatron-celle-oppsamlings-apparat (fra Zinsser, Frankfurt), og filtrene ble vasket med iskald 50 mM tris-HCl-buffer, pH 7,4. Radioaktiviteten på filtrene ble kvantifisert ved å bruke en Packard 2200 CA væske-skintillasjonsteller.
Bedømmelsen fant sted som under avsnitt a).
I disse prøvene viste forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse meget god affinitet og høy selektivitet for D3-reseptoren. De resultatene man oppnådde for representative forbindelser, er satt sammen i den følgende tabell 7.

Claims (21)

1. Pyrimidinforbindelse med formel IA: hvori A står for en Ci-Ci5-alkylengruppe som eventuelt omfatter minst én gruppe valgt fra O, S, CONR<4>, og en dobbelt- eller en trippel-binding, B står for R<1>, R<2>, R3 er uavhengig av hverandre valgt fra H, halogen, OH, NH2, SR<4>, CF3, CN, C02R<4> og C-Cg-alkyl, R<4> og R5 er uavhengig av hverandre H eller Ci-Cg-alkyl; Ar står for fenyl, pyridyl, pyrimidyl eller triazinyl, hvorunder Ar eventuelt kan ha en til tre substituenter, hvilke uavhengig av hverandre er valgt fra OR<5>, CrC8 -alkyl, halogen, CN, N02, NH2, CF3, CHF2, fenyl som eventuelt har en substituent valgt fra Q-Q-alkoksy, halogen, Q-Cs-alkyl og N02; pyrrolyl, pyrrolidinyl, furanyl og C5-C6-cykloalkyl, og hvor Ar kan være kondensert under dannelse av og saltene derav med fysiologisk fordragelige syrer, unntatt forbindelsene med hvori R 1 står for OH eller SH, R 0 og R 3 uavhengig av hverandre står for H, CrC6-alkyl, OC,-C6-alkyl, SCrC6-alkyl, C02H, OH, SH, NR<4>R<5> eller halogen, hvorunder R<4> og R5 står for H eller d-C6-alkyl, A står for SCrC6 -alkylen, B står for og Ar står for fenyl, som eventuelt har én eller flere substituenter, hvilke er valgt fra CrC4 -alkyl, OCrC4 -alkyl, SCrC4 -alkyl, N02, CF3, F, Cl eller Br, og med unntak av de følgende forbindelser:
2- [2-(4-o-tolyl)-piperazin-1 -yl] -etoksy-4,6-dimetylpyrimidin-hydroklorid;
2- [2-(4-m-tolyl)piperazin-1 -yl] etoksy-4,6-dimetylpyrimidin-hydroklorid;
2- [2- [4-p-tolyl)piperazin-1 -yl] -etoksy-4,6-dimetylpyrimidin-hydroklorid;.
2- [2-(4-fenyl)-piperazin-1 -yl] -etoksy-4,6-dimetylpyrimidin-hydroklorid.
2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvorunder A står for C3-Ci0 -alkylen, som eventuelt omfatter en gruppe som er valgt fra O, S og en dobbelt- eller trippelbinding.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R1, R2 og R<3> uavhengig av hverandre står for H, C,-C6-alkyl, OH, NH2, OCr Cg-alkyl, SR<4> eller NR<4>R<5>, hvorunder R<4> og R<5> uavhengig av hverandre står for H eller CrC8 -alkyl; Ar står for fenyl, pyridyl eller pyrimidyl, som eventuelt har én, to eller tre substituenter, som er valgt fra CrC8 -alkyl, OR<5>, CHF2, CF3, CN, halogen, C5-C6 -cykloalkyl, fenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl og furanyl.
4. Forbindelser med formel I ifølge krav 3, hvori B står for
5. Forbindelser med formel I ifølge krav 3 eller 4, hvor R<1> står for H, Ci-C6-alkyl, OH, SR<4>, eller NH2; R2 for H, OR<4> eller CrC6 alkyl; og R<3> står for H.
6. Forbindelser ifølge ett av kravene 1 til 5, hvori Ar står for fenyl, som eventuelt har 1 til 3 substituenter, som uavhengig av hverandre er valgt fra Q-Cg-alkyl, fenyl,, CN, N02, CF3, CHF2 eller halogen.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvori substituentene er uavhengig av hverandre valgt fra CrC8 alkyl, fenyl, CF3, CHF2, CN, N02 eller halogen.
8. Forbindelse ifølge krav 6 eller 7, hvori Ar har én eller to substituenter som i hvert tilfelle sitter i m-stilling.
9. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Ar er pyridinyl som har én til tre substituenter, som uavhengig av hverandre er valgt fra Ci-Cg alkyl, jfenyl, OH, halogen, CF3, CN, pyrrolyl eller pyrrolidinyl.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Ar er pyrimidinyl, som har én til tre substituenter, som uavhengig av hverandre er valgt fra Ci-Cg alkyl, fenyl, C5-C6-. cykloalkyl, OH, halogen, CN. N02, CF3, CHF2, pyrrolyl og pyrrolidinyl.
11. Forbindelse ifølge krav 10, hvori A er en C2-Ci5 alkylen bundet til pyrimidin-ringen gjennom S, eller et salt derav med en fysiologisk tolerert syre.
12. Forbindelse ifølge krav 10, hvori Ar er hvori X og Y uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av Q-Cg alkyl, fenyl, pyrrolyl, CN; N02, CF3, CHF2, halogen eller et salt derav med en fysiologisk tolerert syre.
13. Forbindelse ifølge krav 12, hvori X og Y uavhengig av hverandre er valgt fra en gruppe bestående av CrC8 alkyl, CF3 og CHF2, eller et salt derav med en fysiologisk tolerert syre.
14. Forbindelse ifølge krav 13, hvori A er en C2-Ci5 alkylen bundet til pyrimidin-ringen gjennom S, eller et salt derav med en fysiologisk tolerert syre.
15. Forbindelse ifølge krav 14, hvori B er eller et salt derav med en fysiologisk tolerert syre.
16. Forbindelse ifølge krav 15, hvori R<1>, R<2> og R<3> er uavhengig] er valgt fra H, C]-C6 alkyl, eller OR<5>, hvori R<5> er H eller C]-C6 alkyl, eller et salt derav med en fysiologisk tolerert syre.
17. Forbindelse ifølge krav 1 med formel og de fysiologisk tolerte salter derav.
18. Pyrimidinforbindelse med formel: og de fysiologisk tolererte syrer derav.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1 til 18, karakterisert ved at man i) omsetter en forbindelse med den generelle formel II: hvori Y<1> står for en vanlig avgangsgruppe, med en forbindelse med den generelle formel III ii) for fremstilling av en forbindelse med formel I', hvori A omfatter et oksygen-eller svovelatom eller NR<4>; omsetter en forbindelse med den generelle formel IV: hvori Z' står for O eller S, og A1 for C0-Ci8alkylen, med en forbindelse med den generelle formel VI hvori Y<1> har de ovenfor angitte betydninger, og A<2> står for CrCi8 alkylen, hvorunder A og A sammen har 1 til 18 karbonatomer, iii) for fremstilling av en forbindelse med formel I', hvori A omfatter gruppen COO eller CONR<4>: omsetter en forbindelse med den generelle formel VII: hvori Y står for OH, OCi-C4alkyl, Cl eller sammen med CO står for en aktivert estergruppe, og A<1> har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel VIII: hvori A2 har de ovenfor angitte betydninger, og Z<1> for OH eller NHR<4>,
20. Farmasøytisk middel for anvendelse ved behandling av sykdommer som har forbindels med dopamin-D3-ligand, som inneholder minst én forbindelse med formel I ifølge ett av kravene 1 til 18, eventuelt sammen med fysiologisk akseptable bærere og/eller hjelpestoffer.
21. Anvendelse av en pyrimidinforbindelse med formel I: hvori A står for en Ci-Ci5 -alkylengruppe som eventuelt omfatter minst én gruppe valgt fra O, S, CONR<4>, og en dobbelt- eller en trippel-binding, B står for R<1>, R<2>, R3 er uavhengig av hverandre valgt fra H, halogen, OH, NH2, SR<4>, CF<3>, CN, C02R<4> og C,-C8 -alkyl, R<4> og R<5> er uavhengig av hverandre H eller Ci-C8-alkyl; Ar står for fenyl, pyridyl, pyrimidyl eller triazinyl, hvorunder AR eventuelt kan ha én til tre substituenter, hvilke uavhengig av hverandre er valgt fra OR<5>, d-C8 -alkyl, C2-C6 -alkenyl, halogen, CN, N02, NH2> CF3, CHF2, fenyl som eventuelt har en substituent valgt fra Ci-C6-alkoksy, halogen, CrC8-alkylogN02; pyrrolyl, pyrrolidinyl, furanyl og C3-C6-cykloalkyl, og hvor Ar kan være kondensert under dannelse av og saltene derav med fysiologisk fordragelige syrer, for fremstilling av et farmasøytisk middel for behandling av sykdommer som reagerer på dopami-D3-reseptor-antagonister henholdsvis -agonister.
NO19970162A 1994-07-15 1997-01-14 Substituerte pyrimidinforbindelser, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasöytisk middel NO312030B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4425143A DE4425143A1 (de) 1994-07-15 1994-07-15 Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
PCT/EP1995/002784 WO1996002519A1 (de) 1994-07-15 1995-07-14 Substituierte pyrimidinverbindungen und deren verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO970162D0 NO970162D0 (no) 1997-01-14
NO970162L NO970162L (no) 1997-03-14
NO312030B1 true NO312030B1 (no) 2002-03-04

Family

ID=6523322

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19970162A NO312030B1 (no) 1994-07-15 1997-01-14 Substituerte pyrimidinforbindelser, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasöytisk middel

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6342604B1 (no)
EP (1) EP0772603B1 (no)
JP (1) JP3819024B2 (no)
KR (1) KR100395394B1 (no)
CN (1) CN1124269C (no)
AT (1) ATE219063T1 (no)
AU (1) AU703857B2 (no)
BG (1) BG63257B1 (no)
CA (1) CA2195241A1 (no)
CZ (1) CZ295346B6 (no)
DE (2) DE4425143A1 (no)
DK (1) DK0772603T3 (no)
ES (1) ES2178676T3 (no)
FI (1) FI970150A0 (no)
HU (1) HUT77535A (no)
IL (1) IL114599A (no)
NO (1) NO312030B1 (no)
NZ (1) NZ290389A (no)
PT (1) PT772603E (no)
SI (1) SI9520080B (no)
TW (1) TW455587B (no)
WO (1) WO1996002519A1 (no)
ZA (1) ZA955868B (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
DE19728996A1 (de) * 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
US6486162B2 (en) 1997-08-14 2002-11-26 Abbott Laboratories 2-{3-[4-(2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl)-1- piperazinyl] propylthio}-4-pyrimidinol fumarate
DE19735410A1 (de) * 1997-08-14 1999-02-18 Basf Ag 2-{3-[4-(2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propylmercapto}pyrimidin-4-ol-fumarat
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
IL142388A0 (en) 1998-10-08 2002-03-10 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
DE19922443A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen
AU2001250404A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-08 Basf Aktiengesellschaft Use of dopamine-d3 receptor ligands for the treatment of diseases of the central nervous system
DE10131543A1 (de) * 2001-06-29 2003-01-16 Abbott Lab Pyrimidinoxyalkylpiperazine und ihre therapeutische Verwendung
CA2498936C (en) 2002-09-14 2013-02-12 Gov't Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Structurally rigid dopamine d3 receptor selective ligands and process for making them
DE10311065A1 (de) * 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
US20040204422A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
US7320979B2 (en) * 2003-04-14 2008-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
ATE529114T1 (de) 2003-12-18 2011-11-15 Abbott Gmbh & Co Kg Tetrahydrobenzazepine und ihre verwendung in der modulation des dopamin-d3-rezeptors
US20050137186A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
EP1591455A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-02 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Essential tremor diagnostic and treatment
DE102004027358A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
DE102004027359A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyridin-2-onverbindungen und deren Verwendung
MX2007001530A (es) * 2004-08-09 2007-04-23 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 4-piperazinil-pirimidina adecuados para tratar trastornos que responde a la modulacion del receptor dopamina d3.
JP4904277B2 (ja) * 2004-10-14 2012-03-28 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適な複素環化合物
DE102004061593A1 (de) 2004-12-21 2006-06-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte N-heterocyclische Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
US7510768B2 (en) * 2005-06-17 2009-03-31 Eastman Chemical Company Thermoplastic articles comprising cyclobutanediol having a decorative material embedded therein
WO2007113260A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Glaxo Group Limited Azabicyclo [3. 1. o] hexyl derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
GB0703387D0 (en) * 2007-02-21 2007-03-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2434337T3 (es) * 2006-04-03 2013-12-16 Glaxo Group Limited Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de los receptores D3 de la dopamina
PA8802101A1 (es) 2007-11-02 2009-08-26 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 1,2,4-3,5-diona adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
AU2011331301A1 (en) 2010-11-15 2013-05-23 Katholieke Universiteit Leuven Antiviral condensed heterocyclic compounds
CN105541702B (zh) * 2016-01-27 2019-10-22 宜春学院 类卢扎朵仑结构的芳胺基烷基硫类化合物及其制备方法
US11634404B2 (en) 2016-04-14 2023-04-25 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Selective D3 dopamine receptor agonists and methods of their use

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1946472U (de) 1966-06-13 1966-09-22 Karl Schwarzwaelder Endstein der kotplate in stallboeden.
JPS4826777B1 (no) 1969-08-18 1973-08-15
BE755015A (fr) * 1969-08-20 1971-02-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Piperazinyl-alcoylamino-uraciles substitues par un groupe aryle, leurs ethers et thioethers, ainsi que leur procede de preparation
BE756127A (fr) 1969-09-12 1971-03-15 Hoechst Ag Ethers heterocycliques et leur preparation
GB1345449A (en) * 1971-05-14 1974-01-30 Science Union & Cie Pyridylpiperazines and process for their preparation
BE787126A (fr) * 1971-08-04 1973-02-05 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyrimidines substituees, procedes de preparation de ces composes et medicaments contenant lesdits composes
BE787125A (fr) * 1971-08-04 1973-02-05 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyrimidines substituees, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant
BE792206A (no) * 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
CA985683A (en) * 1972-10-27 1976-03-16 Gilbert Regnier Procede de preparation de n-amidoethyl piperazines
GR66581B (no) * 1978-02-21 1981-03-27 Delalande Sa
FR2539990A1 (fr) * 1983-01-28 1984-08-03 Sanofi Sa Composition pharmaceutique a action psychotrope dopaminergique contenant une 2-piperazinopyrimidine
DE3609598A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3609596A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
FR2631625B1 (fr) * 1988-05-17 1992-10-16 Synthelabo Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3840289A1 (de) * 1988-11-30 1990-05-31 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
JP2814600B2 (ja) * 1989-08-31 1998-10-22 正幸 石川 排尿障害治療剤
FR2663638B2 (fr) 1990-04-06 1995-02-10 Institut Nal Sante Recherc Medic Polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique, acides nucleiques codant pour ces polypeptides et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides.
JP2518965B2 (ja) 1990-09-21 1996-07-31 三井東圧化学株式会社 新規ピリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤
FR2668771B1 (fr) 1990-11-06 1995-03-17 Inst Nat Sante Rech Med Acides nucleiques codant pour des polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique humain et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides.
FR2678272B1 (fr) * 1991-06-27 1994-01-14 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
ATE123025T1 (de) * 1992-07-03 1995-06-15 Synthelabo 2-amino-n-(((4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2- yl>amino>alkyl>-pyrimidin-4- carbonsäureamidderivate, ihre herstellung und ihre anwendung in der therapeutica.
FR2697253B1 (fr) * 1992-10-22 1994-12-02 Synthelabo Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
JP3398152B2 (ja) * 1993-10-12 2003-04-21 ブリストル‐マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体
US5688795A (en) 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists
HUT76266A (en) * 1995-10-31 1997-07-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New piperazinyl-alkylthio-pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing the active components

Also Published As

Publication number Publication date
KR970704702A (ko) 1997-09-06
FI970150A (fi) 1997-01-14
FI970150A0 (fi) 1997-01-14
EP0772603A1 (de) 1997-05-14
KR100395394B1 (ko) 2003-11-28
CA2195241A1 (en) 1996-02-01
ES2178676T3 (es) 2003-01-01
EP0772603B1 (de) 2002-06-12
AU703857B2 (en) 1999-04-01
IL114599A0 (en) 1995-11-27
HUT77535A (hu) 1998-05-28
HU9700113D0 (en) 1997-02-28
DK0772603T3 (da) 2002-07-15
NO970162D0 (no) 1997-01-14
AU3111695A (en) 1996-02-16
CZ295346B6 (cs) 2005-07-13
DE4425143A1 (de) 1996-01-18
PT772603E (pt) 2002-11-29
US6444674B1 (en) 2002-09-03
DE59510244D1 (de) 2002-07-18
SI9520080A (sl) 1998-04-30
BG63257B1 (bg) 2001-07-31
TW455587B (en) 2001-09-21
SI9520080B (sl) 2003-02-28
BG101110A (en) 1997-08-29
NO970162L (no) 1997-03-14
JPH10502659A (ja) 1998-03-10
US6342604B1 (en) 2002-01-29
CZ12397A3 (en) 1997-08-13
NZ290389A (en) 1999-03-29
JP3819024B2 (ja) 2006-09-06
IL114599A (en) 1999-08-17
WO1996002519A1 (de) 1996-02-01
CN1152917A (zh) 1997-06-25
ZA955868B (en) 1997-01-14
CN1124269C (zh) 2003-10-15
ATE219063T1 (de) 2002-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312030B1 (no) Substituerte pyrimidinforbindelser, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasöytisk middel
US6090807A (en) Use of heterocyclic compounds
KR100379196B1 (ko) 트리아졸화합물및도파민-d₃리간드로서의그의용도
JP4349657B2 (ja) 置換アザ―及びジアザシクロヘプタン―及び―シクロオクタン化合物及びその使用
WO2009112490A1 (en) Sulfonamides as zap-70 inhibitors
NO312154B1 (no) Anvendelse av tiadiazolforbindelser som D3 - dopamin-reseptor- ligander
JP5049134B2 (ja) ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適なトリアゾール化合物
CA2354213C (en) N-triazolylmethyl-piperazine compounds with neurokinin-receptor antagonist activity
US5401743A (en) Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazoles the preparation and use thereof
US5401762A (en) Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof
CN101456862A (zh) 含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
NO314935B1 (no) 2-{3-[4-(2-t-Butyl-6-trifluormetyl-4-pyrimidinyl)-1- piperazinyl]propyltio}-4-pyrimidinol-fumarat
US6403593B1 (en) Triazole compounds and the use thereof
RU2172736C2 (ru) Соединение пиримидина(варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к допамин d3-рецепторам
JP4114950B6 (ja) トリアゾール化合物及び該化合物の使用
MXPA97000124A (en) Triazol compounds and the use of mis

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees