RU2172736C2 - Соединение пиримидина(варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к допамин d3-рецепторам - Google Patents
Соединение пиримидина(варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к допамин d3-рецепторамInfo
- Publication number
- RU2172736C2 RU2172736C2 RU97102159A RU97102159A RU2172736C2 RU 2172736 C2 RU2172736 C2 RU 2172736C2 RU 97102159 A RU97102159 A RU 97102159A RU 97102159 A RU97102159 A RU 97102159A RU 2172736 C2 RU2172736 C2 RU 2172736C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrimidine
- formula
- compound
- physiologically acceptable
- Prior art date
Links
- -1 Pyrimidine compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 102000004073 Dopamine D3 Receptors Human genes 0.000 title 1
- 108090000525 Dopamine D3 Receptors Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 25
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 22
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- BHWQABZOANXJJG-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)OC1=NC(=CC(=N1)C)C Chemical compound Cl.C(C)OC1=NC(=CC(=N1)C)C BHWQABZOANXJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 6
- 210000003715 Limbic System Anatomy 0.000 abstract description 3
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010061920 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010040984 Sleep disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 201000006487 neurotic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 abstract 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 201000008779 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 230000000701 neuroleptic Effects 0.000 abstract 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 0 C*1C2C3(C)*2C3CC1 Chemical compound C*1C2C3(C)*2C3CC1 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940005529 ANTIPSYCHOTICS Drugs 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 210000001577 Neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic Effects 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- QADVNOKIPUSEPN-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-(trifluoromethyl)piperazine Chemical compound C1CNC(C(F)(F)F)CN1C1=CC=CC=C1 QADVNOKIPUSEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJRSTFZKKCSGLX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloropentylsulfanyl)pyrimidine Chemical compound ClCCCCCSC1=NC=CC=N1 LJRSTFZKKCSGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJKGCGCUVXZNNM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]pentylsulfanyl]pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCCCSC=3N=CC=CN=3)CC2)=C1 MJKGCGCUVXZNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N Adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 Bovine Serum Albumin Drugs 0.000 description 2
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N Spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001675 Spiperone Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N (+)-Butaclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@H]1CN1CC[C@](C(C)(C)C)(O)C[C@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N 0.000 description 1
- GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N (5R)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKJRYGJYVEIBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CC2)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 ZAKJRYGJYVEIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVWMYMOCTWRQCO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCCl)CC2)=C1 JVWMYMOCTWRQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloropropane Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-chloropentane Chemical compound ClCCCCCBr PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OECOPUMFXLCXJB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]propylsulfanyl]pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCSC=3N=CN=CC=3)CC2)=C1 OECOPUMFXLCXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 1
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N Benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N Benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- WVVCOIAWWUPPJQ-UHFFFAOYSA-N ClN1CC=C(C=C1)Cl Chemical compound ClN1CC=C(C=C1)Cl WVVCOIAWWUPPJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N Cyclohexyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCCC1 YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N Isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001989 Nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N Tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 media Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1.C1=CN=NN=C1 BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000000261 vasodilator Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям пиримидина или их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами и фармацевтической композиции на их основе. Предлагаемые соединения являются селективными лигандами допамин-D3-рецептора, которые региоселективно вмешиваются в лимбическую систему и из-за низкого сродства к D2-рецептору обладают меньшими побочными эффектами, чем классические нейролептики. Соединения могут найти применение в фармацевтической промышленности для лечения заболеваний, связанных с допамин-D3-рецепторными антагонистами, или как вещества, обладающие сродством к D3-рецепторам, например, таких заболеваний, как нарушения центральной нервной системы, в частности шизофрении, депрессии, невроза и психоза, а также для лечения расстройств сна и в качестве антигистаминов. Соединения пиримидина соответствуют общим структурным формулам I и I' соответственно. При этом B означает остатки формулы а, б и д, А означает алкилен, который может включать или быть связан с пиримидиновым кольцом через O, S, NR4, CONR4, NR4CO, COO, OCO и двойную или тройную связь, R1, R2, R3 независимо выбирают из группы: Н, галогена, NR4R5, OR4, SR4, CF3, CO2R4 и C1-4-алкила; R4-водород, C1-4-алкил; R5 имеет значения R4; Ar означает фенил, пиридил, пиримидинил, триазинил, которые могут быть замещены и конденсированы с Ph или с 5-6-членным неароматическим карбоциклическим кольцом, возможно замещенным C1-4-алкилом. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством к D3-рецептору, включает активное вещество-соединение пиримидина формулы I и физиологически приемлемый разбавитель и/или вспомогательное вещество. 3 с. и 18 з.п.ф-лы, 10 табл.
Description
Лечение этих и других расстройств осуществляется лекарственными препаратами, взаимодействующими с допаминовыми рецепторами.
К 1990 г. фармакологически отчетливо были распознаны два подкласса допаминовых рецепторов, а именно D1- и D2 - рецепторы.
Соколов и др., Nature, 1990, 347: 146-151, обнаружили третий подкласс, а именно D3 - рецепторы. В основном они выражены в лимбической системе, D3 - рецепторы отличаются структурно от D1- и D2 - рецепторов приблизительно половиной аминокислотных остатков.
Действие нейролептиков обычно приписывают их сродству к D2 - рецепторам. Это подтверждают последние исследования рецепторного связывания. Согласно им большинство допаминовых антагонистов, таких как нейролептики, обладают высоким сродством к D2 - рецепторам, но исключительно низким сродством к D3 - рецепторам.
DE-A 19 46 172 описывает гетероциклические простые эфиры формулы
,
где R1 обозначает одноядерную, ненасыщенную, азотсодержащую гетероциклическую систему, которая может быть замещена низшим алкилом, низшим алкокси, фенилалкилом или фенилом,
R2 обозначает фенил, который не замещен или замещен низшим алкилом или низшим алкокси, или атомами хлора или брома и который может содержать 1-2 атома азота в цикле, и A обозначает линейный или разветвленный алкилен с 2-6 углеродными атомами. Эти соединения обладают α - симпатолитической активностью и таким образом оказывают седативное, гипотензивное и сосудорасширяющее воздействие.
,
где R1 обозначает одноядерную, ненасыщенную, азотсодержащую гетероциклическую систему, которая может быть замещена низшим алкилом, низшим алкокси, фенилалкилом или фенилом,
R2 обозначает фенил, который не замещен или замещен низшим алкилом или низшим алкокси, или атомами хлора или брома и который может содержать 1-2 атома азота в цикле, и A обозначает линейный или разветвленный алкилен с 2-6 углеродными атомами. Эти соединения обладают α - симпатолитической активностью и таким образом оказывают седативное, гипотензивное и сосудорасширяющее воздействие.
Неожиданно было найдено, что некоторые соединения пиримидина обладают высоким сродством к допамин-D3-рецептору и низким сродством к D2-рецептору. Таким образом, они являются селективными D3-лигандами.
Данное изобретение относится к применению пиримидиновых соединений общей формулы I:
,
где A обозначает C1-C18-алкилен, который может включать по крайней мере одну группу, выбираемую из О, S, NR4, CONR4, NR4CO, COO, OCO, и двойную или тройную связь;
B обозначает
или
R1, R2, R3 выбирают независимо друг от друга из H, галогена, OR4, NR4R5, SR4, CF3, CN, CO2R4 и C1-8-алкила, не замещенного или замещенного OH, OC1-C8-алкилом или галогеном;
R4 обозначает H, C1-C8-алкил, незамещенный или замещенный OH, OC1-C8-алкилом или галогеном;
R5 имеет значения, приведенные для R4, или обозначает COR4 или CO2R4;
Ar обозначает фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, где Ar может иметь от одного до четырех заместителей, которые выбирают, независимо друг от друга, из OR5, C1-C8 - алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, галогена, CN, CO2R4, NO2, SO2R4, SO3R4, NR4R5, SO2NR4R5, SR4, CF3, CHF2, 5- или 6-членного ароматического или неароматического карбоцикла и 5- или 6-членного ароматического или неароматического гетероцикла с 1-3 гетероатомами, которые выбирают из О, S и N, где цикл может быть незамещенным или замещенным C1-C8-алкилом, Hal, OC1-C3-алкилом, OH, NO2, CF3 и где Ar может также быть конденсирован до карбоцикла или гетероцикла приведенного выше типа;
и их солей с физиологически приемлемыми кислотами для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных с допамин-D3-рецепторными антагонистами или веществами, обладающими сродством к D3-рецепторам.
,
где A обозначает C1-C18-алкилен, который может включать по крайней мере одну группу, выбираемую из О, S, NR4, CONR4, NR4CO, COO, OCO, и двойную или тройную связь;
B обозначает
или
R1, R2, R3 выбирают независимо друг от друга из H, галогена, OR4, NR4R5, SR4, CF3, CN, CO2R4 и C1-8-алкила, не замещенного или замещенного OH, OC1-C8-алкилом или галогеном;
R4 обозначает H, C1-C8-алкил, незамещенный или замещенный OH, OC1-C8-алкилом или галогеном;
R5 имеет значения, приведенные для R4, или обозначает COR4 или CO2R4;
Ar обозначает фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, где Ar может иметь от одного до четырех заместителей, которые выбирают, независимо друг от друга, из OR5, C1-C8 - алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, галогена, CN, CO2R4, NO2, SO2R4, SO3R4, NR4R5, SO2NR4R5, SR4, CF3, CHF2, 5- или 6-членного ароматического или неароматического карбоцикла и 5- или 6-членного ароматического или неароматического гетероцикла с 1-3 гетероатомами, которые выбирают из О, S и N, где цикл может быть незамещенным или замещенным C1-C8-алкилом, Hal, OC1-C3-алкилом, OH, NO2, CF3 и где Ar может также быть конденсирован до карбоцикла или гетероцикла приведенного выше типа;
и их солей с физиологически приемлемыми кислотами для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных с допамин-D3-рецепторными антагонистами или веществами, обладающими сродством к D3-рецепторам.
Изобретение также относится к соединениям пиримидина формулы I':
где A, B, Ar, R1, R2 и R3 имеют значения, приведенные в п.п.1-8, и их солей с физиологически приемлемыми кислотами, исключая соединения формулы
где R1 обозначает OH или SH, R2 и R3 обозначают, независимо друг от друга, H, C1-C6-алкил, OC1-C6-алкил, SC1-C6-алкил, CO2H, OH, SH, NR4R5 или галоген, где R4 и R5 обозначают H или C1-C6-алкил, A обозначает SC1-C6-алкилен, NHC1-C6-алкилен или N(C1-C6-алкил)-C1-C6-алкилен, B обозначает --N N -- и Ar обозначает фенил, имеющий один или более заместителей, которые выбирают из C1-C4-алкила, OC1-C4-алкила, SC1-C4-алкила, NO2, CF3, F, Cl или Br.
где A, B, Ar, R1, R2 и R3 имеют значения, приведенные в п.п.1-8, и их солей с физиологически приемлемыми кислотами, исключая соединения формулы
где R1 обозначает OH или SH, R2 и R3 обозначают, независимо друг от друга, H, C1-C6-алкил, OC1-C6-алкил, SC1-C6-алкил, CO2H, OH, SH, NR4R5 или галоген, где R4 и R5 обозначают H или C1-C6-алкил, A обозначает SC1-C6-алкилен, NHC1-C6-алкилен или N(C1-C6-алкил)-C1-C6-алкилен, B обозначает --N N -- и Ar обозначает фенил, имеющий один или более заместителей, которые выбирают из C1-C4-алкила, OC1-C4-алкила, SC1-C4-алкила, NO2, CF3, F, Cl или Br.
Применяемые по данному изобретению соединения являются селективными лигандами допамин-D3-рецептора, которые региоселективно вмешиваются в лимбическую систему и из-за их низкого сродства к D2-рецептору обладают меньшими побочными эффектами, чем классические нейролептики. Поэтому соединения могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с допамин-D3-рецепторными антагонистами или веществами, обладающими сродством к D3-рецепторам, например, для лечения нарушений центральной нервной системы, в частности шизофрении, депрессии, невроза и психоза. Кроме того, они могут быть использованы для лечения расстройств сна и в качестве антигистаминов.
В рамках объема данного изобретения и пунктов формулы изобретения приведенные ниже термины имеют следующие значения:
Алкил (также в радикалах, таких как алкокси, алкиламино и т.д.) обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-8 углеродными атомами, желательно с 1-6 углеродными атомами, особенно с 1-4 углеродными атомами. Алкильная группа может иметь один или более заместителей, которые выбирают независимо друг от друга из OH и OC1-C8-алкила.
Алкил (также в радикалах, таких как алкокси, алкиламино и т.д.) обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-8 углеродными атомами, желательно с 1-6 углеродными атомами, особенно с 1-4 углеродными атомами. Алкильная группа может иметь один или более заместителей, которые выбирают независимо друг от друга из OH и OC1-C8-алкила.
Примерами алкильных групп служат: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и т.д.
Алкилен обозначает линейные или разветвленные радикалы, предпочтительно, с 2-15 углеродными атомами, особенно желательно, 3-10 углеродными атомами.
Алкиленовые группы могут включать по крайней мере одну из вышеупомянутых групп. Она может быть так же, как вышеупомянутая двойная или тройная связь, расположена в любой точке или в конце цепи, так что она соединяет цепь с пиримидиновым остатком. Последнее предпочтительно. Когда алкиленовая цепь включает двойную или тройную связь, она содержит по крайней мере три углеродных атома в цепи.
Галогенами служат F, Cl, Br, I и, в частности, Cl, Br, I.
R1, R2 и R3 обозначают, предпочтительно, независимо друг от друга, H, C1-C8-алкил, NR4R5, SR4 или OR4, где и R5, независимо друг от друга, представляют H или C1-C8-алкил.
Ar предпочтительно имеет один или два заместителя, которые выбирают независимо друг от друга из группы, содержащей OR5, C1-C8-алкил, Hal, CN, CO2R4, NO2, SO2R4, SO3R4, NR4R5, SO2NR4R5, SR4, CF3, CHF2, 5- или 6-членный ароматический или 6-членный ароматический или неароматический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, которые выбирают из O, S и N, где цикл может быть не замещен или замещен C1-C8-алкилом, Hal, OC1-C8-алкилом, OH, NO2, CF3 и где Ar может также быть конденсированным до карбоцикла или гетероцикла указанного выше типа.
Если Ar имеет один или два заместителя, они предпочтительно находятся в м-положении.
Заместители независимо друг от друга выбирают предпочтительно из группы, содержащей галоген, CF3, CHF2, CN, NO2, OR4, NR4R5, C1-C8-алкил, OC1-C8-алкил, фенил и SR4, где R4 и R5 обозначают H или C1-C8-алкил. Если один из заместителей обозначает C1-C8-алкил, то предпочтительна разветвленная группа, в частности изопропил или трет-бутил.
Ar предпочтительно имеет по крайней мере один заместитель и обозначает, в частности:
где D1, D2 и D3 обозначают, независимо друг от друга, CR или N, и R, X и Y обозначают H или имеют приведенные выше или ниже значения.
где D1, D2 и D3 обозначают, независимо друг от друга, CR или N, и R, X и Y обозначают H или имеют приведенные выше или ниже значения.
Ar обозначает предпочтительно незамещенный или замещенный фенил, 2-, 3- или 4-пиридинил или 2-, 4(6)- или 5-пиримидинил.
Когда один из заместителей радикала Ar обозначает 5- или 6-членный гетероцикл, то примерами таких циклов служат пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, пиридин, 1,4-дихлорпиридин, пиримидин, триазин, пиррол, тиофен, тиазол, имидазол, оксазол, изоксазол, пиразол или тиадиазол.
Когда один из заместителей радикала Ar обозначает карбоциклический радикал, то, в частности, им является фенил, циклопентил или циклогексил.
Когда Ar представляет конденсированный карбоциклический или гетероциклический радикал, то им, в частности, служит нафталин, ди- или тетрагидронафталин, хинолин, ди- или тетрагидрохинолин, индол, дигидроиндол, бензимидазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензопиррол или бензотриазол.
Предпочтительное воплощение включает применение соединения формулы I, где A обозначает C1-C10-алкилен, который может содержать по крайней мере одну группу, которую выбирают из O, S, NR3, циклогексилена и двойной или тройной связи.
Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются те соединения, в которых A обозначает C3-C10-алкилен, который может включать по крайней мере одну группу, выбираемую из О, S, NR4 и двойную или тройную связь.
Другое предпочтительное воплощение включает применение соединений формулы I, где R1, R2 и R3 обозначают, независимо друг от друга, H, C1-C8-алкил, который может быть не замещенным OH, OC1-C8-алкилом или галогеном, или OH, OC1-C8-алкил, SR4 или NR4R5, где R4 и R5, независимо друг от друга, обозначают H или C1-C8-алкил;
Ar обозначает фенил, пиридил или пиримидил, который может иметь один, два, три или четыре заместителя, которые выбирают из H, C1-C8-алкила, который может быть замещен OH, OC1-C8-алкилом или галогеном, или OR4, где R4 обозначает H, C1-C8-алкил, который может быть замещен OH, OC1-C8-алкилом или галогеном, или CHF2, CF3, CN, галогена, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C5-C6-циклоалкила, фенила, нафтила и 5- или 6-членного гетероциклического ароматического радикала с 1-3 гетероатомами, которые выбирают из О, N и S.
Ar обозначает фенил, пиридил или пиримидил, который может иметь один, два, три или четыре заместителя, которые выбирают из H, C1-C8-алкила, который может быть замещен OH, OC1-C8-алкилом или галогеном, или OR4, где R4 обозначает H, C1-C8-алкил, который может быть замещен OH, OC1-C8-алкилом или галогеном, или CHF2, CF3, CN, галогена, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C5-C6-циклоалкила, фенила, нафтила и 5- или 6-членного гетероциклического ароматического радикала с 1-3 гетероатомами, которые выбирают из О, N и S.
Другой предпочтительный вариант воплощения включает применение соединений формулы I, где В обозначает
или
Другим предпочтительным воплощением является применение соединений формулы I, где Ar обозначает фенил, имеющий от одного до четырех заместителей, которые выбирают, независимо друг от друга, из H, C1-C8-алкила, который может быть замещен OH, OC1-C8- алкилом или галогеном, или фенила, нафтила, пирролила, CN, NO2, CF3, CHF2, галогена, SO2R4 или SR4 где R4 обозначает H или C1-C8-алкил, или где заместители выбирают независимо друг от друга из C1-C8-алкила, фенила, CF3, CHF2, CN, NO2, галогена, OC1-C8-алкила или SR4, где R4 обозначает H или C1-C8-алкил.
или
Другим предпочтительным воплощением является применение соединений формулы I, где Ar обозначает фенил, имеющий от одного до четырех заместителей, которые выбирают, независимо друг от друга, из H, C1-C8-алкила, который может быть замещен OH, OC1-C8- алкилом или галогеном, или фенила, нафтила, пирролила, CN, NO2, CF3, CHF2, галогена, SO2R4 или SR4 где R4 обозначает H или C1-C8-алкил, или где заместители выбирают независимо друг от друга из C1-C8-алкила, фенила, CF3, CHF2, CN, NO2, галогена, OC1-C8-алкила или SR4, где R4 обозначает H или C1-C8-алкил.
Другое предпочтительное воплощение состоит в применении соединений формулы I, где R1 обозначает H, C1-C8-алкил, который не замещен или замещен OH, OC1-C8-алкилом или галогеном, или OR4, SR4 или NR4R5, где R4 и R5, независимо друг от друга, обозначают H или C1-C8-алкил; R2 обозначает H, OR4 или C1-C8-алкил и R3 обозначает H.
Другой предпочтительный вариант воплощения включает использование соединений формулы I, где Ar обозначает пиримидинил с 1-3 заместителями, которые выбирают независимо друг от друга из H, C1-C8-алкила, фенила, нафтила, C5-C6-циклоалкила, OH, OC1-C8-алкила, галогена, CN, NO2, CF3, CHF2 и 5- или 6-членного гетероциклического ароматического или неароматического радикала с 1-3 гетероатомами, которые выбирают из О, N и S.
Другое предпочтительное воплощение состоит в применении соединений формулы I, где Ar обозначает пиридинил с 1-4 заместителями, которые выбирают независимо друг от друга из H, C1-C8-алкила, фенила, нафтила, OH, OC1-C8-алкила, галогена, CF3, CN, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила и 5- или 6-членного гетероциклического ароматического радикала с 1-3 гетероатомами, которые выбирают из О, N и S.
Изобретение включает также соли кислотного присоединения соединений формулы I с физиологически приемлемыми кислотами. Примерами подходящих физиологически приемлемых органических и неорганических кислот служат хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, адипиновая кислота или бензойная кислота. Другие кислоты, которые могут быть использованы, описаны в Fortschritte der Arznei-mittelforschung. Volume 10, стр. 224 и последующ., Birkhauser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966.
Соединения формулы I [sic] могут иметь один или более центров асимметрии. Поэтому изобретение включает не только рацематы, но также соответствующие энантиомеры и диастереоизомеры. Изобретение также включает в каждом случае таутомерные формы.
Соединения формулы I' могут быть получены способами, аналогичными общепринятым способам, описанным, например, в A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.), "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", lst Edition, Pergamon Press 1984, в частности, Vol. 3, Part 2A; D.J. Brown "The Pyrimidines", в "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", E.G. Taylor (ed.), John Wiley & Sons Inc. NY, в частности. Vol. 16 + Suppl.I + II (1985) и Vol. 52 (1994) и в приведенной здесь в качестве ссылок литературе. Способ получения соединений включает:
i) взаимодействие соединения общей формулы II:
где Y1 обозначает стандартную отщепляемую группу, с соединением общей формулы III:
H--В--Ar;
ii) с целью получения соединения формулы I', где A обозначает кислород или серу или NR4:
взаимодействие соединения общей формулы IV:
где Z1 обозначает O, S или NR4, и A1 обозначает C0-C18 алкилен, с соединением общей формулы VI:
Y1--A2--B--Ar,
где Y1 имеет вышеуказанные значения, и A2 обозначает C1-C18-алкилен, где A1 и A2 вместе содержат от 1 до 18 углеродных атомов;
iii) с целью получения соединения формулы I', где A включает группу COO или CONR4:
взаимодействие соединения общей формулы VII:
или его соли, где Y2 обозначает OH, OC1-C4-алкил, Cl или вместе с CO обозначает сложноэфирную активированную группу, и A1 имеет вышеуказанные значения, с соединением формулы VIII:
Z1--A2--B-Ar,
где A2 имеет вышеуказанные значения, a Z1 обозначает OH или NHR4;
iv) с целью получения соединения формулы I', где A включает группу OCO или NR4CO:
взаимодействие соединения формулы IV:
где Z1 обозначает О или NR4, с соединением формулы X:
Y2CO--A2--B--Ar,
где A2, В и Y2 имеют вышеуказанные значения, и где R1, R2, R3, A, В и Ar имеют вышеуказанные значения.
i) взаимодействие соединения общей формулы II:
где Y1 обозначает стандартную отщепляемую группу, с соединением общей формулы III:
H--В--Ar;
ii) с целью получения соединения формулы I', где A обозначает кислород или серу или NR4:
взаимодействие соединения общей формулы IV:
где Z1 обозначает O, S или NR4, и A1 обозначает C0-C18 алкилен, с соединением общей формулы VI:
Y1--A2--B--Ar,
где Y1 имеет вышеуказанные значения, и A2 обозначает C1-C18-алкилен, где A1 и A2 вместе содержат от 1 до 18 углеродных атомов;
iii) с целью получения соединения формулы I', где A включает группу COO или CONR4:
взаимодействие соединения общей формулы VII:
или его соли, где Y2 обозначает OH, OC1-C4-алкил, Cl или вместе с CO обозначает сложноэфирную активированную группу, и A1 имеет вышеуказанные значения, с соединением формулы VIII:
Z1--A2--B-Ar,
где A2 имеет вышеуказанные значения, a Z1 обозначает OH или NHR4;
iv) с целью получения соединения формулы I', где A включает группу OCO или NR4CO:
взаимодействие соединения формулы IV:
где Z1 обозначает О или NR4, с соединением формулы X:
Y2CO--A2--B--Ar,
где A2, В и Y2 имеют вышеуказанные значения, и где R1, R2, R3, A, В и Ar имеют вышеуказанные значения.
Описанные здесь реакции обычно протекают в растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения используемого растворителя. Примеры растворителей, которые могут быть использованы, включают этилацетат, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметоксиэтан, толуол, ксилол или кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон.
В случае необходимости присутствует кислотный акцептор. Подходящие кислотные акцепторы включают неорганические основания, такие как карбонат натрия или калия, метилат натрия, этилат натрия, гидрид натрия или органические основания, такие как триэтиламин или пиридин. Последний может также служить растворителем.
Неочищенный продукт выделяют стандартным способом, например, фильтрацией, удаляют растворитель перегонкой или экстракцией из реакционной смеси и т. д. Полученное соединение может быть очищено стандартным способом, например, перекристаллизацией из растворителя, хроматографией или превращением в соединение кислотного присоединения.
Соли кислотного присоединения получают общепринятым способом, смешивая свободное основание с подходящей кислотой, возможно, в растворе в органическом растворителе, например, в низшем спирте, таком как метанол, этанол или пропанол, в простом эфире, таком как метиловый третбутиловый эфир, в кетоне, таком как ацетон или метилэтилкетон, или в сложном эфире, таком как этилацетат.
Вышеуказанные исходные вещества описаны в литературе или могут быть получены известными способами.
Для лечения вышеупомянутых нарушений соединения по данному изобретению вводят общепринятым способом перрорально или парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно). Возможно также введение с парами или путем распыления через носоглотку.
Доза зависит от возраста, состояния и веса пациента и от способа введения. Как правило, суточная доза активного соединения составляет приблизительно от 10 до 1000 мг в день при перроральном введении и приблизительно от 1 до 500 мг в день при парентеральном введении.
Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по данному изобретению. Эти композиции существуют обычно в твердых или жидких фармацевтических лечебных формах, например в виде таблеток, покрытых пленкой таблеток, капсул, порошков, гранул, покрытых сахаром таблеток, суппозиториев, растворов или в распыленных формах. В этих случаях активные соединения могут быть переработаны с общепринятыми фармацевтическими добавками, такими как связывающие вещества, наполнители, консерванты, дезинтегрирующие вещества, регуляторы течения, пластификаторы, смачивающие агенты, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, агенты, замедляющие высвобождение, антиоксиданты и/или движущие газы (cf. N. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Полученные таким путем лекарственные формы содержат от 1 до 99% по весу активного соединения.
Следующие далее примеры служат для разъяснения изобретения, но не ограничивают его.
ПРИМЕР 1
4- [3-(4-{3-Трифторметилфенил}пиперазинил)пропилтио]пиримидин
a) 1-(3-Хлорфенил)-4-(3-трифторметилфенил)пиперазин
30 г (0.13 моль) м-трифторметилфенилпиперазина, 23 г (0.146 моль) 1-бром-3-хлорпропана и 15 г (0.148 моль) триэтиламина в 200 мл ТГФ кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Охлаждают с последующей фильтрацией с отсасыванием и концентрированием. Вязкий остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат над MgSO4 и затем концентрируют. Остаток содержит 39 г продукта в виде желтоватого масла (количественный выход).
4- [3-(4-{3-Трифторметилфенил}пиперазинил)пропилтио]пиримидин
a) 1-(3-Хлорфенил)-4-(3-трифторметилфенил)пиперазин
30 г (0.13 моль) м-трифторметилфенилпиперазина, 23 г (0.146 моль) 1-бром-3-хлорпропана и 15 г (0.148 моль) триэтиламина в 200 мл ТГФ кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Охлаждают с последующей фильтрацией с отсасыванием и концентрированием. Вязкий остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат над MgSO4 и затем концентрируют. Остаток содержит 39 г продукта в виде желтоватого масла (количественный выход).
b) 4-[3-(4-(3-трифторметилфенил3-пиперазинил)пропилтио]- пиримидин
1.5 г (13.4 ммоль) 4-меркаптопиримидина, 4.3 г (14 ммоль) 1- (3-хлорпропил)-4-(3-трифторметилфенил)пиперазина и 1.5 г (15 ммоль) триэтиламина в 5 мл ДМФ перемешивают при 100oC в течение 1 часа. Затем смесь выливают в 5% соляную кислоту и экстрагируют МТВ (метилтрет. бутиловым) простым эфиром. Водную фазу подщелачивают раствором гидроокиси натрия и затем экстрагируют этилацетатом, а органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют. Остаток чистят хроматографически (подвижная фаза: CH2Cl2/CH3OH = 98/2). Получают 3.0 г продукта в виде желтоватого масла (= 59% выход).
1.5 г (13.4 ммоль) 4-меркаптопиримидина, 4.3 г (14 ммоль) 1- (3-хлорпропил)-4-(3-трифторметилфенил)пиперазина и 1.5 г (15 ммоль) триэтиламина в 5 мл ДМФ перемешивают при 100oC в течение 1 часа. Затем смесь выливают в 5% соляную кислоту и экстрагируют МТВ (метилтрет. бутиловым) простым эфиром. Водную фазу подщелачивают раствором гидроокиси натрия и затем экстрагируют этилацетатом, а органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют. Остаток чистят хроматографически (подвижная фаза: CH2Cl2/CH3OH = 98/2). Получают 3.0 г продукта в виде желтоватого масла (= 59% выход).
ПМР [ δ м.д.]: 1.95 (2H); 2.55 (2H); 2.65 (4H); 3.25 (6H); 7.06 (3H); 7.15 (1H); 7.35 (1H); 8.33 (1H); 8.9 (1H).
ПРИМЕР 2
2-[5-(4-{3-Трифторметилфенил}пиперазинил)пентилмеркапто] -пиримидин
a) 2-(5-Хлорпентилмеркапто)пиримидин
2.8 г (25 ммоль) 2-меркаптопиримидина, 4.64 г (25 ммоль) 1- бром-5-хлорпентана и 2.58 г (25.5 ммоль) триэтиламина в 100 мл ТГФ кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения, фильтрации с отсасыванием и концентрированием остаток чистят хроматографически (подвижная фаза: циклогексан/этилацетат = 92/8). Получают 2.8 г продукта (= 52% выход).
2-[5-(4-{3-Трифторметилфенил}пиперазинил)пентилмеркапто] -пиримидин
a) 2-(5-Хлорпентилмеркапто)пиримидин
2.8 г (25 ммоль) 2-меркаптопиримидина, 4.64 г (25 ммоль) 1- бром-5-хлорпентана и 2.58 г (25.5 ммоль) триэтиламина в 100 мл ТГФ кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения, фильтрации с отсасыванием и концентрированием остаток чистят хроматографически (подвижная фаза: циклогексан/этилацетат = 92/8). Получают 2.8 г продукта (= 52% выход).
b) 2-[5-(4-{3-Трифторметилфенил}пиперазинил)пентилмеркапто] пиримидин
2.8 г (12.9 ммоль) 2-(5-хлорпентилмеркапто) пиримидина, 3.27 г (14.2 ммоль) м-трифторметилфенилпиперазина и 1.44 г (14.2 ммоль) триэтиламина в 5 мл ДМФ перемешивают при 90oC 1 час. Затем смесь выливают в воду и экстрагируют трижды CH2Cl2 и экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют. Остаток смешивают с метилтрет-бутиловым эфиром и фильтруют при отсасывании и маточник концентрируют. Очистка хроматографией (подвижная фаза: CH2CI2/CH3OH = 97/3) приводит к 4.0 г продукта в виде масла (= 75% выход).
2.8 г (12.9 ммоль) 2-(5-хлорпентилмеркапто) пиримидина, 3.27 г (14.2 ммоль) м-трифторметилфенилпиперазина и 1.44 г (14.2 ммоль) триэтиламина в 5 мл ДМФ перемешивают при 90oC 1 час. Затем смесь выливают в воду и экстрагируют трижды CH2Cl2 и экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют. Остаток смешивают с метилтрет-бутиловым эфиром и фильтруют при отсасывании и маточник концентрируют. Очистка хроматографией (подвижная фаза: CH2CI2/CH3OH = 97/3) приводит к 4.0 г продукта в виде масла (= 75% выход).
ПМР [ δ м.д.]: 1.54 (4H); 1.78 (2H); 2.4 (2H); 2.6 (4H); 3.18 (2H); 3.23 (4H); 6.95 (1H); 7.01 (3H); 7.1 (3H); 7.33 (1H); 8.5 (1H).
Соединения, приведенные в таблице 1 ниже, получены аналогичным способом.
Соединения, приведенные в таблицах 2-6 ниже, могут быть получены аналогичным способом.
ПРИМЕРЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ФОРМ
A) Таблетки
Таблетки следующей композиции прессуют в таблетирующей машине общепринятым способом:
40 мг вещества из примера 1
120 мг кукурузного крахмала
13.5 мг желатина
45 мг лактозы
2.25 мг аэросила (Aerosil ® ) (химически чистая двуокись кремния в субмикроскопически тонкой дисперсии)
6.75 мг картофельного крахмала (паста 6% концентрации)
B) Таблетки с сахарным покрытием
20 мг соединения из примера 4
60 мг композиции ядра
70 мг композиции сахарного покрытия
Композиция ядра включает 9 частей кукурузного крахмала, 3 части лактозы и 1 часть винилпирролидон/винилацетатного 60:40 сополимера. Композиция сахарного покрытия включает 5 частей сахарозы, 2 части кукурузного крахмала, 2 части карбоната кальция и 1 часть талька. Полученные таким путем покрытые сахаром таблетки снабжают впоследствии энтеросолюбильной оболочкой.
A) Таблетки
Таблетки следующей композиции прессуют в таблетирующей машине общепринятым способом:
40 мг вещества из примера 1
120 мг кукурузного крахмала
13.5 мг желатина
45 мг лактозы
2.25 мг аэросила (Aerosil ® ) (химически чистая двуокись кремния в субмикроскопически тонкой дисперсии)
6.75 мг картофельного крахмала (паста 6% концентрации)
B) Таблетки с сахарным покрытием
20 мг соединения из примера 4
60 мг композиции ядра
70 мг композиции сахарного покрытия
Композиция ядра включает 9 частей кукурузного крахмала, 3 части лактозы и 1 часть винилпирролидон/винилацетатного 60:40 сополимера. Композиция сахарного покрытия включает 5 частей сахарозы, 2 части кукурузного крахмала, 2 части карбоната кальция и 1 часть талька. Полученные таким путем покрытые сахаром таблетки снабжают впоследствии энтеросолюбильной оболочкой.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ - ИЗУЧЕНИЯ РЕЦЕПТОРНОГО СВЯЗЫВАНИЯ
1) Испытания по D3-связыванию
Клонированные мышиные фибропласты CCL 1.3, экспрессирующие человеческий D3-рецептор, получают от Res. Biochemicals Internat. Для изучения связывания используют соответствующие фибропласты Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.
1) Испытания по D3-связыванию
Клонированные мышиные фибропласты CCL 1.3, экспрессирующие человеческий D3-рецептор, получают от Res. Biochemicals Internat. Для изучения связывания используют соответствующие фибропласты Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.
Приготовление клеток
D3-экспрессирующие клетки выращивают в RPMI-1640, содержащей 10% сыворотку плода коровы (GIBCO N 041-32400N); 100 ед/мл пенициллина и 0.2%-стрептомицин (GIBCO, BRL, Gaithersburg, MD, USA). Через 48 часов клетки промывают PBS (фосфатно-солевым буферным раствором) и инкубируют с 0.05% трипсинсодержащим PBS в течение 5 минут. Затем среду нейтрализуют и клетки собирают центрифугированием при 300 об/мин. Для лизирования клеток осадок после центрифугирования промывают кратковременно лизирующим буфером (5 мМ трис-HCl, pH 7.4, с 10% глицерина) и затем инкубируют при концентрации лизирующего буфера 107 клетки/мл при 4oC в течение 30 мин. Клетки центрифугируют при 200 об/мин 10 мин и осадок после центрифугирования хранят в жидком азоте.
D3-экспрессирующие клетки выращивают в RPMI-1640, содержащей 10% сыворотку плода коровы (GIBCO N 041-32400N); 100 ед/мл пенициллина и 0.2%-стрептомицин (GIBCO, BRL, Gaithersburg, MD, USA). Через 48 часов клетки промывают PBS (фосфатно-солевым буферным раствором) и инкубируют с 0.05% трипсинсодержащим PBS в течение 5 минут. Затем среду нейтрализуют и клетки собирают центрифугированием при 300 об/мин. Для лизирования клеток осадок после центрифугирования промывают кратковременно лизирующим буфером (5 мМ трис-HCl, pH 7.4, с 10% глицерина) и затем инкубируют при концентрации лизирующего буфера 107 клетки/мл при 4oC в течение 30 мин. Клетки центрифугируют при 200 об/мин 10 мин и осадок после центрифугирования хранят в жидком азоте.
Испытания по связыванию
Для испытания по D3-рецепторному связыванию мембраны суспендируют в инкубационном буфере (50 мМ трис-HCl, pH 7.4, со 120 мМ NaCI, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 2 мМ MgCl2, 10 мкМ хинолина, 0.1% аскорбиновой кислотой и 0.1% BSA (альбумина бычьей сыворотки)) при концентрации около 106 клетки/250 мкл испытуемой смеси и инкубируют при 30oC с 0.1 нМ 125иодсульпиридом в присутствии или отсутствии испытуемого соединения. Неспецифическое связывание измеряют, используя 10-6 М спиперон.
Для испытания по D3-рецепторному связыванию мембраны суспендируют в инкубационном буфере (50 мМ трис-HCl, pH 7.4, со 120 мМ NaCI, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 2 мМ MgCl2, 10 мкМ хинолина, 0.1% аскорбиновой кислотой и 0.1% BSA (альбумина бычьей сыворотки)) при концентрации около 106 клетки/250 мкл испытуемой смеси и инкубируют при 30oC с 0.1 нМ 125иодсульпиридом в присутствии или отсутствии испытуемого соединения. Неспецифическое связывание измеряют, используя 10-6 М спиперон.
Через 60 мин свободный и связанный радиолиганд разделяют фильтрацией через GF/B через фильтры из стекловолокна (Whatman, England) на сборнике клеток Skatron'a (Skatron, Lier, Norway) и фильтры промывают охлажденным льдом трис-HCl-буферным раствором, pH 7.4. Собранную на фильтрах радиоактивность измеряют, используя жидкий сцинтилляционный счетчик Packard'a 2200 CA.
Значения Ki определяют путем анализа по методу нелинейной регрессии, используя LIGAND-программу.
2) Испытание по D2-связыванию
Приготовление мембран
a) Каудатус ядер (бычьи)
Каудатус ядер выделяют из головного мозга быка и промывают охлаждаемым льдом 0.32 М раствором сахарозы. После взвешивания материал растирают в порошок и гомогенизируют в 5-10 объемах раствора сахарозы, используя гомогенизатор Potter- Evehjem'a [sic] (500 об/мин). Гомогенат центрифугируют при 3000 об/мин в течение 15 минут (4oC) и полученный супернатант снова центрифугируют 15 минут при 40000 об/мин. Затем остаток промывают дважды, ресуспендируя и центрифугируя, с 50 мМ трис-HCl, pH 7.4. Мембраны до использования хранят в жидком азоте.
Приготовление мембран
a) Каудатус ядер (бычьи)
Каудатус ядер выделяют из головного мозга быка и промывают охлаждаемым льдом 0.32 М раствором сахарозы. После взвешивания материал растирают в порошок и гомогенизируют в 5-10 объемах раствора сахарозы, используя гомогенизатор Potter- Evehjem'a [sic] (500 об/мин). Гомогенат центрифугируют при 3000 об/мин в течение 15 минут (4oC) и полученный супернатант снова центрифугируют 15 минут при 40000 об/мин. Затем остаток промывают дважды, ресуспендируя и центрифугируя, с 50 мМ трис-HCl, pH 7.4. Мембраны до использования хранят в жидком азоте.
b) Стриатум (крыс)
Стриатумы Sprague-Dawley крыс промывают охлаждаемым льдом 0.32 М раствором сахарозы. После взвешивания участки головного мозга гомогенизируют в 5-10 объемах раствора сахарозы, используя Potter-Elvehjem-гомогенизатор (500 об/мин). Гомогенат центрифугируют при 40000 об/мин в течение 10 минут (4oC) и затем остаток промывают несколько раз, ресуспендируя и центрифугируя, с 50 мМ трис-HCl, 0.1 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислотой) и 0.01% аскорбиновой кислотой (pH 7.4). Промытый остаток ресуспендируют в вышеупомянутом буфере и инкубируют при 37oC 20 минут (чтобы разрушить эндогенный допамин). Затем мембраны дважды промывают буфером и порции замораживают в жидком азоте. Мембранный препарат хранится максимум одну неделю.
Стриатумы Sprague-Dawley крыс промывают охлаждаемым льдом 0.32 М раствором сахарозы. После взвешивания участки головного мозга гомогенизируют в 5-10 объемах раствора сахарозы, используя Potter-Elvehjem-гомогенизатор (500 об/мин). Гомогенат центрифугируют при 40000 об/мин в течение 10 минут (4oC) и затем остаток промывают несколько раз, ресуспендируя и центрифугируя, с 50 мМ трис-HCl, 0.1 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислотой) и 0.01% аскорбиновой кислотой (pH 7.4). Промытый остаток ресуспендируют в вышеупомянутом буфере и инкубируют при 37oC 20 минут (чтобы разрушить эндогенный допамин). Затем мембраны дважды промывают буфером и порции замораживают в жидком азоте. Мембранный препарат хранится максимум одну неделю.
Испытание по связыванию
а) 3H-Спиперон (D2низк.)
Мембраны ядерных каудатусов растворяют в инкубационном буфере (мМ: трис-HCl 50, NaCl 120, KCl 5, MgCl2 1, CaCl2 2, pH 7.4). Готовят различные смеси, по 1 мл каждой:
- Общее связывание: 400 мкг мембран + 0.2 нмоль/л 3H- спиперона (Du Pont de Nemours NET-565).
а) 3H-Спиперон (D2низк.)
Мембраны ядерных каудатусов растворяют в инкубационном буфере (мМ: трис-HCl 50, NaCl 120, KCl 5, MgCl2 1, CaCl2 2, pH 7.4). Готовят различные смеси, по 1 мл каждой:
- Общее связывание: 400 мкг мембран + 0.2 нмоль/л 3H- спиперона (Du Pont de Nemours NET-565).
- Неспецифическое связывание: те же смеси, что для общего связывания + 10 мкМ (+)-бутакламола.
- Испытуемое соединение: те же смеси, что для общего связывания + возрастающие концентрации испытуемого соединения.
После инкубации при 25oC в течение 60 минут смеси фильтруют через GF/B фильтры из стекловолокна (Whatman, England) на сборнике клеток Skatron'a (от Zinsser, Frankfurt) и фильтры промывают охлажденным льдом 50 мМ трис-HCl-буфером, pH 7.4. Собранную на фильтрах радиоактивность измеряют, используя жидкий сцинтилляционный счетчик Packard'а 2200 CA.
Значения Ki определяют путем анализа по методу нелинейной регрессии, используя LIGAND-программу, или преобразованием IC50 значений, используя формулу Cheng'a и Prusoff'a.
b) 3H-ADTN (D2выс.)
Мембраны стриатумов растворяют в инкубационном буфере (50 мМ трис-HCl, pH 7.4, 1 мМ MnCl2 и 0.1%-аскорбиновая кислота).
Мембраны стриатумов растворяют в инкубационном буфере (50 мМ трис-HCl, pH 7.4, 1 мМ MnCl2 и 0.1%-аскорбиновая кислота).
Готовят различные смеси, каждой по 1 мл.
- Общее связывание: 300 мкг влажного веса + 1 нМ 3H-ADTN (Du Pont de Nemours, синтез на заказ) + 100 нМ SCH 23390 (содержащего D1-рецепторы).
- Неспецифическое связывание: те же смеси, что для общего связывания, + 50 нМ спиперона.
- Испытуемое соединение: те же смеси, что для общего связывания, + возрастающие концентрации испытуемого соединения.
После инкубации при 25oC в течение 60 минут смеси фильтруют через GF/B фильтры из стекловолокна (Whatman, England) на сборнике клеток Skatron'a (от Zinsser, Frankfurt) и фильтры промывают охлажденным льдом 50 нМ трис-HCl-буфером, pH 7.7. Собранную на фильтрах радиоактивность измеряют, используя жидкий сцинтилляционный счетчик Packard'а 2200 CA.
Оценку производят аналогично пункту а), приведенному выше.
В этих испытаниях соединения по данному изобретению проявляют очень хорошее сродство и высокую селективность в отношении D3-рецептора. Полученные для представленных соединений результаты собраны в следующую далее таблицу 7.
В таблице 8 приведены данные биологических испытаний соединений 1-5.
В таблице 9 приведены физико-химические характеристики соединений по примерам 193-238. В указанной таблице левая колонка указывает радикал, подтвержденный конкретным примером получения.
Таблица 10 показывает селективность действия соединений.
Claims (20)
1. Соединение пиримидина формулы 1
где A обозначает C1-C15-алкилен, который может включать или может быть связан с пиримидиновым кольцом через, по крайней мере, одну группу, выбираемую из O, S, NR4, CONR4, NR4CO, COO, OCO и двойной или тройной связи;
B обозначает
или
R1, R2, R3 выбирают независимо друг от друга из H, галогена, OR4, NR4R5, SR4, CF3, CO2R4 и C1-C8-алкила;
R4 обозначает H, C1-C8-алкил, который не замещен или замещен галогеном;
R5 имеет значения, приведенные для R4;
Ar обозначает фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, где Ar может иметь от одного до трех заместителей, которые независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей OH, OC1-C8-алкил, который не замещен или замещен галогеном, C1-C8-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, галоген, CN, CO2R4, NO2,
SO2R4, NR4R5, SO2NR4R5, SR4, CF3, CHF2, Ph, 5- или 6-членный неароматический карбоцикл и 5- или 6-членный ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий атом азота, где цикл может быть не замещен или замещен C1-C8-алкилом, Hal, OC1-C8-алкилом, NO2 и где Ar может быть конденсированным с Ph или 5- или 6-членным неароматическим карбоциклическим кольцом, в котором кольцо может быть замещено или не замещено OC1-C8-алкилом,
и их соли с физиологически приемлемыми кислотами, за исключением соединений формулы
где R1 обозначает OH или SH, R2 и R3 независимо друг от друга обозначают H, C1-C6-алкил, OC1-C6-алкил, SC1-C6-алкил, CO2H, OH, SH, NR4R5 или галоген, где R4 и R5 обозначают H или C1-C6-алкил, A обозначает SC1-C6-алкилен;
B обозначает
Ar обозначает фенил, который может иметь один или более заместителей, выбираемых из группы: C1-C4-алкил, OC1-C4-алкил, SC1-C4-алкил, NO2, CF3, F, CL или Br, и за исключением следующих соединений:
гидрохлорид 2-[2-(4-о-толил)-пиперазин-1-ил] -этокси-4,6-диметил-пиримидина;
гидрохлорид 2-[2-(4-м-толил)-пиперазин-1-ил] -этокси-4,6-диметилпиримидина;
гидрохлорид 2-[2-(4-п-толил)-пиперазин-1-ил] -этокси-4,6-диметилпиримидина;
гидрохлорид 2-[2-(4-фенил)-пиперазин-1-ил]-этокси-4,6-диметилпиримидина.
где A обозначает C1-C15-алкилен, который может включать или может быть связан с пиримидиновым кольцом через, по крайней мере, одну группу, выбираемую из O, S, NR4, CONR4, NR4CO, COO, OCO и двойной или тройной связи;
B обозначает
или
R1, R2, R3 выбирают независимо друг от друга из H, галогена, OR4, NR4R5, SR4, CF3, CO2R4 и C1-C8-алкила;
R4 обозначает H, C1-C8-алкил, который не замещен или замещен галогеном;
R5 имеет значения, приведенные для R4;
Ar обозначает фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, где Ar может иметь от одного до трех заместителей, которые независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей OH, OC1-C8-алкил, который не замещен или замещен галогеном, C1-C8-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, галоген, CN, CO2R4, NO2,
SO2R4, NR4R5, SO2NR4R5, SR4, CF3, CHF2, Ph, 5- или 6-членный неароматический карбоцикл и 5- или 6-членный ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий атом азота, где цикл может быть не замещен или замещен C1-C8-алкилом, Hal, OC1-C8-алкилом, NO2 и где Ar может быть конденсированным с Ph или 5- или 6-членным неароматическим карбоциклическим кольцом, в котором кольцо может быть замещено или не замещено OC1-C8-алкилом,
и их соли с физиологически приемлемыми кислотами, за исключением соединений формулы
где R1 обозначает OH или SH, R2 и R3 независимо друг от друга обозначают H, C1-C6-алкил, OC1-C6-алкил, SC1-C6-алкил, CO2H, OH, SH, NR4R5 или галоген, где R4 и R5 обозначают H или C1-C6-алкил, A обозначает SC1-C6-алкилен;
B обозначает
Ar обозначает фенил, который может иметь один или более заместителей, выбираемых из группы: C1-C4-алкил, OC1-C4-алкил, SC1-C4-алкил, NO2, CF3, F, CL или Br, и за исключением следующих соединений:
гидрохлорид 2-[2-(4-о-толил)-пиперазин-1-ил] -этокси-4,6-диметил-пиримидина;
гидрохлорид 2-[2-(4-м-толил)-пиперазин-1-ил] -этокси-4,6-диметилпиримидина;
гидрохлорид 2-[2-(4-п-толил)-пиперазин-1-ил] -этокси-4,6-диметилпиримидина;
гидрохлорид 2-[2-(4-фенил)-пиперазин-1-ил]-этокси-4,6-диметилпиримидина.
2. Соединение пиримидина общей формулы 1 по п.1, в котором Ar является пиридилом, пиримидилом или триазинилом и где Ar может иметь 1 - 3 заместителя, определенных в п.1.
3. Соединение пиримидина формулы 1 по п.1, где A обозначает C3-C10-алкилен, который может быть прерван и который может быть связан с пиримидиновым кольцом, радикалами, выбранными из кислорода или серы и двойной или тройной связи, или его физиологически приемлемая соль.
4. Соединение пиримидина формулы 1 по п.1, где R1, R2 и R3 независимо друг от друга обозначают H, C1-C8-алкил или OH, OC1-C8-алкил, SR4 или NR4R5, где R4 и R5 независимо друг от друга обозначают H или C1-C8-алкил; Ar обозначает фенил, пиридил или пиримидил, которые могут иметь один, два, три заместителя, выбираемых из C1-C8-алкила или OH, OC1-C8-алкила, который может быть не замещен или замещен галогеном, или из CHF2, CF3, галогена, C2-C6-алкенила, C2-C6алкинила, C5-C6-циклоалкила, фенила, нафтила, пирролина, пирролидинила, и его соли с физиологически приемлемыми кислотами.
6. Соединение пиримидина формулы 1 по п.4 или 5, где R1 обозначает H, C1-C8-алкил, OR4, SR4 или NR4R5, где R4 и R5 независимо друг от друга обозначают H или C1-C8-алкил; R2 обозначает H, OR4 или C1-C8-алкил и R3 обозначает H, или его физиологически приемлемая соль.
7. Соединение пиримидина формулы 1 согласно любому из пп.1 - 6, где Ar обозначает фенил с 1 - 3 заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из C1-C8-алкила, OC1-C8-алкила или фенил, нафтил, пирролил, CN, NO2, CF3, CHF2, галоген, SO2R4 или SR4, где R4 обозначает H или C1-C8-алкил, и его соли с физиологически приемлемыми кислотами.
8. Соединение пиримидина формулы 1 по п.7, где заместители Ar выбирают из C1-C8-алкила, фенила, CF3, CHF2, CN, NO2, галогена, OC1-C8-алкила или SR4, где R4 обозначает H или C1-C8-алкил, и его физиологически приемлемые соли.
9. Соединение пиримидина формулы 1 по п.7 или 8, где Ar имеют один или два заместителя, находящиеся в каждом случае в м-положении, или его физиологически приемлемые соли.
10. Соединение пиримидина формулы 1 по любому из пп.1 - 6, где Ar обозначает пиридинил с 1 - 3 заместителями, которые выбирают из C1-C8-алкила, фенила, нафтила, OH, OC1-C8-алкила, галогена, CN, CF3, C2-C6-алкинила, и его физиологически приемлемая соль.
11. Соединение пиримидина формулы 1 по любому из пп.1 - 6, где Ar обозначает пиридинил, имеющий 1 - 3 заместителя, которые выбирают из группы, содержащей C1-C8-алкил, фенил, нафтил, C5-C6 циклоалкил, OH, OC1-C8-алкил, галоген, CF3, CN, NO2, CHF2, SO2R4 или SR4, где R4 является H, C1-C8-алкил, пирролил, или его физиологически приемлемая соль.
12. Соединение пиримидина формулы 1 по п.11, где A является C2-C15-алкиленом, связанным с пиримидиновым кольцом через S, или его физиологически приемлемая соль.
14. Соединение пиримидина формулы 1 по п.13, где X и Y независимо являются группой, выбранной из C1-C8-алкила, CF3 и CHF2, или его физиологически приемлемая соль.
15. Соединение пиримидина формулы 1 по п.14, где A является C2-C15-алкиленом, связанным с пиримидиновым кольцом S, или его физиологически приемлемая соль.
17. Соединение пиримидина формулы 1 по п.16, где R1, R2, R3 независимо выбирают из H, C1-C8-алкила или OR4, где R4 является H, C1-C8-алкилом, или его физиологически приемлемая соль.
20. Соединения пиримидина по любому из пп.1 - 19 для получения фармацевтической композиции, проявляющей активность, связанную с нарушениями, вызываемыми действием допамин D3-лиганда.
21. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством к допамин D3-рецепторам, включающая активное вещество и физиологически приемлемый разбавитель и/или вспомогательные вещества, отличающийся тем, что в качестве активного вещества она содержит соединение пиримидина по любому из пп.1 - 19.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEP4425143.2 | 1994-07-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97102159A RU97102159A (ru) | 1999-02-27 |
RU2172736C2 true RU2172736C2 (ru) | 2001-08-27 |
Family
ID=
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA007501B1 (ru) * | 2002-06-07 | 2006-10-27 | Санофи-Авентис | Производные пиперазинилацилпиперидина, их получение и их терапевтическое применение |
EA008826B1 (ru) * | 2002-07-03 | 2007-08-31 | Х. Лундбекк А/С | Вторичные аминоанилиновые пиперидины в качестве антагонистов мкг1 и их применение |
RU2704129C2 (ru) * | 2014-11-24 | 2019-10-24 | Шангхаи Институте Оф Материа Медика, Чайнесе Академи Оф Сайнсес | Соединение 2-аминопиримидина и фармацевтическая композиция и применение данного соединения |
RU2792888C1 (ru) * | 2021-12-03 | 2023-03-28 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | 2-Замещенные 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1H)-оны, обладающие антидепрессантной активностью |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA007501B1 (ru) * | 2002-06-07 | 2006-10-27 | Санофи-Авентис | Производные пиперазинилацилпиперидина, их получение и их терапевтическое применение |
EA008826B1 (ru) * | 2002-07-03 | 2007-08-31 | Х. Лундбекк А/С | Вторичные аминоанилиновые пиперидины в качестве антагонистов мкг1 и их применение |
RU2704129C2 (ru) * | 2014-11-24 | 2019-10-24 | Шангхаи Институте Оф Материа Медика, Чайнесе Академи Оф Сайнсес | Соединение 2-аминопиримидина и фармацевтическая композиция и применение данного соединения |
RU2792888C1 (ru) * | 2021-12-03 | 2023-03-28 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | 2-Замещенные 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1H)-оны, обладающие антидепрессантной активностью |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100395394B1 (ko) | 치환된피리미딘화합물및그의용도 | |
RU2167869C2 (ru) | Соединения триазола и фармацевтическая композиция на их основе | |
KR100441073B1 (ko) | 치환된아자-및디아자시클로헵탄및시클로옥탄화합물및그의용도 | |
US6090807A (en) | Use of heterocyclic compounds | |
US5958923A (en) | Use of thiazole and thiadiazole compounds | |
US6472392B1 (en) | Triazole compounds and the use thereof as dopamine-D3 -ligands | |
RU2172736C2 (ru) | Соединение пиримидина(варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к допамин d3-рецепторам | |
US6403593B1 (en) | Triazole compounds and the use thereof | |
RU2173687C2 (ru) | Лекарственное средство на основе производных тиазола или тиадиазола, производные тиазола или тиадиазола и фармацевтическая композиция | |
JP4114950B6 (ja) | トリアゾール化合物及び該化合物の使用 |