HUT77535A - Szubsztituált pirimidinvegyületek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint pirimidinszármazékok alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Szubsztituált pirimidinvegyületek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint pirimidinszármazékok alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUT77535A
HUT77535A HU9700113A HU9700113A HUT77535A HU T77535 A HUT77535 A HU T77535A HU 9700113 A HU9700113 A HU 9700113A HU 9700113 A HU9700113 A HU 9700113A HU T77535 A HUT77535 A HU T77535A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
hydroxy
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU9700113A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9700113D0 (en
Inventor
Siegfried Bialojan
Karla Drescher
Beate Hellendahl
Annegret Lansky
Rainer Munschauer
Hans-Jürgen Teschendorf
Liliane Unger
Karsten Wicke
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of HU9700113D0 publication Critical patent/HU9700113D0/hu
Publication of HUT77535A publication Critical patent/HUT77535A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

A találmány tárgyát szubsztituált pirimidinvegyületek és gyógyászati felhasználásuk képezi. A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságaik folytán a gyógyászatban hasznosíthatók, és különösen alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyek összefüggésbe hozhatók a dopamin-D3-receptor ligandumaival.
A szóban forgó fiziológiás aktivitást mutató vegyületcsalád részben már ismert. A DE 21 39 082 és DE 22 58 561 számú szabadalmi iratokban vérnyomáscsökkentő hatású pirimidin-, illetve pirimidon-származékokat írnak le. Ezek a pirimidin-, illetve pirimidon-származékok az (A) , illetve (B) általános képlettel ábrázolhatok. Az (A) általános képletben X jelentése többek között kénatom, A jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport, és R1,
R2, R3, valamint Z különféle szubsztituenseket jelentenek. A (B) általános képletben X és Y jelentése oxigén- vagy kénatom, és A 2-4 szénatomos alkiléncsoportot, R és Z pedig különféle szubsztituenseket jelenthet.
A neuronok az információkat többek között a G-fehérjéhez kapcsolt receptorokon keresztül kapják. Számos olyan anyag létezik, amelyek hatásukat ezeken a receptorokon keresztül fejtik ki, ezek egyike a dopamin.
Ismereteink a dopamin jelenlétéről és ennek a neurotranszmitternek az ingerületközvetítő fiziológiás funkciójáról meglehetősen megalapozottak. A dopaminra „válaszoló sejtek és a szkizofrénia, továbbá a Parkinson-betegség etiológiája között kimutatható a kapcsolat. Ezeknek és még más betegségeknek a kezelésére ezért olyan hatóanyagokat használhatunk, amelyek kölcsönhatásra lépnek a dopamin-receptorokkal.
1990-ig a dopamin-receptorok két altípusát különböztették meg, ezeket a farmakológiailag jól meghatározható receptorokat Dx-, illetve D2-receptornak nevezték el. Sokoloff és munkatársai [Natúré 347, 146-151 (1990)] azonban találtak egy harmadik dopamin-receptor altípust, amelynek a D3-receptor nevet adták. Ezek a receptorok főként a limbikus rendszerben találhatók. A D3-receptor, valamint a Dx és D2-receptorok szerkezete között a különbség az aminosav-építőelemek mintegy felét érintő eltérésben nyilvánul meg.
A neuroleptikumok hatását általában A D2-receptorokhoz való affinitásuknak tulajdonították, és ezt a legújabb receptorkötődési vizsgálatok is megerősítették. Kimutatták továbbá, hogy többnyire dopaminantagonistáknak, így a neuroleptikumoknak is nagy az affinitásuk a D2-receptorokhoz, de nagyon csekély affinitást mutatnak a D3-receptorokkal szemben.
A DE-A-19 46 172 számú szabadalmi iratban hozták nyilvánosságra a (C) általános képletű heterociklusos étereket, amelyek képletében Rr jelenetése adott esetben rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú álkoxi-, fenil-alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált. telítetlen, nitrogéntartalmú, egymagvú heterociklusos gyűrűrendszerből származtatható csoport; R2 jelentése adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal, valamint klór- vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoport, amelynél a gyűrűben egy vagy két metincsoport helyét nitrogénatom foglalja el; és A jelentése 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport. Ezek a vegyületek a-szimpatikolitikumok, következésképpen szedatív, vérnyomáscsökkentő és értágító hatásúak.
Meglepő módon most azt találtuk, hogy bizonyos pirimidinvegyületek nagy affinitást mutatnak a dopamin-D3-receptorokkal szemben, és csak csekély mértékű az affinitásuk a D2-receptorokhoz, vagyis megállapíthatjuk, hogy ezek a vegyületek szelektív D3-ligandumoknak tekinthetők.
A találmány tárgyát képezi tehát az (I) általános képletű pirimidinvegyületek — a képletben és a szubsztituenseket leíró általános képletekben
A jelentése 1-18 szénatomos alkiléncsoport, amelyben adott esetben beékelődve legalább egy oxigén- vagy kénatom, -NR4-, -CO-NR4- vagy -NR4-CO- általános képletű csoport, -CO-O- vagy -0-C0- képletű csoport, továbbá egy kettős vagy hármas kötés található;
B jelentése az (a), (b) vagy (c) képletű csoport valamelyike;
3 „
R , R es R jelentese egymástól függetlenül hidrogén- vagy haló4 4 5 4 z genatom, -0R , -NR R vagy -SR altalános kepletű csoport, trifluor-metil- vagy cianocsoport, -CO2R általános kepletú csoport vagy adott esetben hidroxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport;
z z
R jelentese hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal,
1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése az R4 jelentéseként megadottak valamelyike, -COR4 vagy -CO2R4 általános képletű csoport; és • ·
Ar jelentése fenil-, piridil-, pirimidinil- vagy triazinilcsoport, amely adott esetben 1-4 szubsztituenst hordoz, és a szubsztituensek egymástól függetlenül -0R5 általános képletű csoport, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoportok, halogénatom, cianocsoport, -CO2R4 általános képletű csoport, nitrocsoport, -SO2R4, -SO3R4, -NR4R5, -SO2-NR4R5 vagy -SR4 általános képletű csoport, trifluor-metil- és difluor-metil-csoport, továbbá 5- vagy 6-tagú, aromás vagy nemaromás karbociklusos csoportok és 5- vagy 6-tagú, aromás vagy nemaromás, 1-3, az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választható heteoatomot tartalmazó, heterociklusos csoportok, ahol a gyűrű adott esetben 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-8 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, közül kerülhetnek ki, és amely adott esetben egy, a fentiekben meghatározott karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel kondenzált gyűrűrendszert is képezhet — és fiziológiásán elviselhető sóik felhasználása gyógyszerkészítmény előállítására, amely a dopamin-D3-receptoron kifejtett agonista vagy antagonista hatással összefüggésbe hozható betegségek kezelésére alkalmas.
A találmány tárgyát képezik ezenfelül az (I' ) általános képletű pirimidinszármazékok — amelyek képletében az A, B, Ar, R1, R és R szimbólumok az 1-8. igénypontokban meghatározott jelentésűek — és fiziológiásán elviselhető sóik, azok kivételével, amelyek a (D) általános képlettel ábrázolhatok, amely képletben
2 z 3
R jelentese hidroxi- vagy merkaptocsoport; R es R gelentese • · • · egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, hidroxi- vagy merkaptocsoport, -NR4R5 általános képletű csoport, amelyben R es R hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportót jelent, vagy halogénatom; A jelentése -S-A' -, -NH-A' - vagy -N(l-6 szénatomos alkil)-A' - általános képletű csoport, amelyekben az A' szimbólum 1-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent; B jelentése (a) képletű csoport; és Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több, az 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportok, nitrovagy trifluor-metil-csoport, továbbá fluor-, klór- vagy brómatom közül választható szubsztituenst hordoz.
A találmány szerinti felhasználáshoz megfelelő vegyületek a dopamin-D3-receptor szelektív ligandumai, amelyek támadáspontja regioszelektív módon a limbikus rendszerben található, és mivel a D2-receptorral szemben megnyilvánuló affinitásuk csekély, kevesebb mellékhatást okoznak, mint a klasszikus neuroleptikumok, amelyekről ismeretes, hogy D2-receptor antagonisták. A fentiekből következően ezek a vegyületek olyan betegségek kezelésére alkalmazhatók, amelyek hátterében a dopamin-D3-receptoron kifejtett agonista vagy antagonista hatás áll. Alkalmazhatjuk ezeket a vegyületeket például a központi idegrendszer betegségei, így szkizofrénia, depressziók, neurózisok és pszichózisok kezelésére, de alkalmazást nyerhetnek azonfelül az alvászavarok és émelygés kezelésében, továbbá antihisztaminként.
A találmány ismertetése során használt szakkifejezéseket a következőkben megadottaknak megfelelően értelmezzük:
Ί • · · · · • ··· ·
Az alkilcsoport, beleértve az alkoxi-, alkil-amino- és hasonló csoportokban előforduló alkilcsoportokat is, egyenes vagy elágazó láncú egyaránt lehet, és a szénatomjainak száma 1-8, előnyösen 1-6, de kiváltképpen 1-4.
Az alkilcsoportok egy vagy több szubsztituenst hordozhatnak, amelyek egymástól függetlenül hidroxicsoport és 1-8 szénatomos alkoxicsoportok közül kerülhetnek ki. Az alkilcsoportokra példaként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és terc-butil-csoportot nevezhetjük meg.
Az alkiléncsoport, ahogy itt a laírásban értelmezzük, egyenes vagy elágazó láncú, és 2-15, előnyösen 3-10 szénatomos. Az alkiléncsoport adott esetben magában foglalhat legalább egyet a fentebb megadott atomok vagy csoportok közül, amelynek a helye, akárcsak a már szintén említett kettős vagy hármas kötésé, az alkilénláncban tetszőleges lehet, vagy a láncvégi helyzetet foglalhatja el, ilyenformán összekapcsolva a pirimidingyűrűt és a láncot. Ezt az utóbbi esetet tartjuk előnyösnek. Ha az alkiléncsoportban kettős vagy hármas kötés található, akkor a láncnak legalább 3 szénatomból kell állnia.
A halogénatom megnevezés egyaránt jelenthet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, de különösen klór-, bróm- és jódatomot.
R1, R2 és R3 előnyös jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, valamint -NR4R5, -SR4 vagy -OR4 , , , , 4 z 5 általános kepletu csoport, amely általános képletekben R es R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösen az Ar szimbólummal jelölt csoport egy vagy két • · szubsztituenst hordoz, és ezek a szubsztituensek egymástól függetlenül választhatók a következőkből: -OR5 általános képletű csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, cianocsoport, -CO2R4, -SO3R4, -NR4R5, -SO2-NR4R5 és -SR4 általános képletű csoport, trifluor-metil- és difluor-metil-csoport, 5- vagy 6-tagú, aromás vagy nemaromás karbociklusos csoportok és 5- vagy 6-tagú, aromás vagy nemaromás, 1-3, az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választható heteroatomot tartalmazó, heterociklusos csoportok, ahol a gyűrű adott esetben 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-8 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitrovagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált. Az Ar szimbólumnak megfelelő csoport azonfelül az itt meghatározott karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűk valamelyikével kondenzált gyűrűrendszert is képezhet.
Abban az esetben, amikor az Ar szimbólummal jelölt csoport mono- vagy diszubsztituált, a szubsztituensek előnyösen meta-helyzetűek, és egymástól függetlenül halogén, trifluor-metil-, difluor-metil-, ciano- és nitrocsoport, -OR4 vagy -NR4R5 általános képletű csoport, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi- és fenilcsoport, továbbá -SR4 általános képletű csoport — ahol R4 és R5 hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelenthet — közül választhatók. Ha a szubsztituensek egyike 1-8 szénatomos alkilcsoport, akkor az előnyösen elágazó láncú alkilcsoport, kiváltképpen izopropil- vagy terc-butil-csoport.
Az Ar szimbólummal jelölt csoport előnyösen legalább egy szubsztituenst hordoz, és előnyösen a (d) általános képlettel ábrázolható csoportok — a képletben D1, D2 és D3 jelentése egymástól függetlenül =CR- általános képletű csoport vagy nitrogénatom, R, X és Y jelentése pedig hidrogénatom vagy az előzőekben meghatározott, illetve a későbbiekben meghatározandó csoportok valamelyike — közül kerül ki. így előnyösen az Ar szimbólum helyén a képletben adott esetben szubsztituált fenil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, továbbá 2-, 4(6)- vagy 5-pirimidinil-csoport állhat.
Abban az esetben, amikor az Ar szimbólumnak megfelelő csoport egyik szubsztituense 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, akkor például a következő csoportokra kell gondolnunk: pirrolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, piridil-, 1,4-dihidro-piridinil-, pirimidinil-, triazinil-, pirrolil-, tienil-, tiazolil-, imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, pirazolil- és tidiazolil-csoport.
Amennyiben az Ar szimbólummal jelölt egyik szubsztituense karboxiklusos csoport, akkor az elsősorban fenil-, ciklopentilvagy ciklohexilcsoport.
Olyan esetben, amikor Ar karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel kondenzált gyűrűrendszerből származtatható csoportot jelent, különösen előnyösnek tartjuk a naftil-, dihidro- vagy tetrahidronaftalinil-, kinolil-, dihidro- vagy tetrahidrokinolinil-, indolil-, dihidroindolil-, benzimidazolil-, benzo-tiazolil-, benzo-tiadiazolil-, benzo-pirrolil- és benzo-triazolil-csoportokat.
A találmány egyik előnyös megvalósítása esetében olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében A jelentése 1-10 szénatomos, adott esetben az oxigén- és kénatom, -NR4- általános képletű csoport vagy ciklohexiléncsoport legalább • · ··· egyikét és egy kettős vagy hármas kötést tartalmazó alkiléncsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése adott esetben az oxigén- és kénatom vagy -NR - általános kepletú csoport közül legalább egyet, és egy kettős vagy hármas kötést magában foglaló, 3-10 szénatomos alkiléncsoport.
Egy további előnyös megvalósítási mód esetén az alkalmazott (I) általános kepletu vegyület kepleteben R , R es R jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxi- vagy 1-8 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport, hidroxivagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, -SR4 általános képletű csoport vagy -NR4R5 általános képletű csoport, amelyben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent; és Ar jelentése fenil-, piridil- vagy piridinilcsoport, amely adott esetben egy, két vagy három szubsztituenst hordoz, és a szubsztituensek hidrogénatom, 1-8 szénatomos, adott esetben hidroxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogén, 4 z z atommal szubsztituált alkilcsoport, -OR általános kepletu cső4 port, amelyben R hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos, adott esetben hidroxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált alkilcsoportot jelenthet, difluor-metil-, trifluor-metil- vagy cianocsoport, halogénatom, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoport és 5- vagy 6-tagú, aromás,
1-3, az oxigén-, nitrogén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportok közül kerülnek ki.
Egy még további előnyös megvalósítási mód esetén olyan (I) • · • · • »»· általános képletű vegyület alkalmazásáról van szó, amelynek képletében B jelentése (a) vagy olyan (b) általános képletű csoport, ahol a szabad vegyérték a 4-helyzetű szénatomhoz tartozik.
Egy további, ugyancsak előnyös megvalósítási módnak megfelelő alkalmazást jelent, ha olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében Ar jelentése 1-4 szubsztituenst hordozó fenilcsoport, és a szubsztituensek egymástól függetlenül a következők közül kerülnek ki: hidrogénatom, 1-8 szénatomos, adott esetben hidroxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, fenil-, naftil-, pirrolil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil- vagy difluor-metil-csoport, halogénatom, -SO2R4 vagy -SR4 általános képletű csoport, amelyekben R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelenthet; vagy a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülnek ki: 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, trifluor-metil-, difluor-metil-, ciano- és nitrocsoport, halogénatom, 1-8 szénatomos alkoxicsoport vagy -SR4 általános képletű csoport, amelyben R4 helyén hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport állhat.
Egy további előnyös megvalósítási mód esete forog fenn, ha az alkalmazott (I) általános képletű vegyület olyan szerkezetű, hogy a képletben R1 hidrogénatomot, adott esetben hidroxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoportot, valamint -0R4, SR4 vagy
5 ✓ 4 z 5 z
-NR R általános kepletu csoportot — ahol R es R jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcso2 z z 4 z z port — jelent; R jelentese hidrogénatom, -0R általános kepletú t · csoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom.
Egy további előnyös megvalósítási mód esetén olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Ar mono-, di- vagy triszubsztituált pirimidinilcsoportot jelent, és a szubsztituensek egymástól függetlenül a következőkből kerülnek ki: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, 5 vagy 6 szénatomos cikloalkil-, hidroxi- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, ciano-, nitro-, trifluor-metil- vagy difluor-metil-csoport, és 5- vagy δ-tagú, aromás vagy nemaromás, 1-3, az oxigén-, nitrogén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport.
Végül ugyancsak egy további előnyös megvalósítási módnak felel meg, ha olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Ar jelentése 1-4 szubsztituenst hordozó piridinilcsoport, és a szubsztituenseket egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, hidroxiés 1-8 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-, ciano-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, valamint 5- vagy 6-tagú, aromás, az oxigén-, nitrogén- és kénatomok bármelyikét, de összesen 1-3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport közül válaszhatjuk.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán elviselhető savakkal képzett savaddíciós sóira is vonatkozik.
Fiziológiásán elviselhető szerves és szervetlen savként például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav, oxálsav, maleinsav, fumársav, tej sav, borkősav, adipinsav vagy benzoesav ·« ·»·· ···· vehető számításba. További, ilyen célra felhasználható savakat írnak le a Fortschritte dér Arzneimittelforschung 10. kötetében, a 224. és azt követő oldalakon (Birkhauser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966).
Az (I) általános képletű vegyületek molekuláiban egy vagy több aszimmetricentrum lehet, ezért a találmány részének tekintjük a racemátokon kívül a megfelelő enantiomereket és diasztereomereket is. Meg kell még említenünk az esetleges tautomer formákat, amelyek ugyancsak beletartoznak a találmány oltalmi körébe.
Az (1' ) általános képletű vegyületeket ismert eljárások analógiájára állíthatjuk elő. Ilyen eljárásokat írnak le például a következő munkákban: „Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1.
kiadás, szerkesztők: A.R. Katritzky és C.W. Rees, Pergamon
Press, 1984; elsősorban a 3. kötet 2A részében; D.J. Brown: „The
Pyrimidines, in „The Chemistry of Heterocyclic Compounds, szerkesztő: E.C. Taylor, John Wiley & Sons Inc. NY, elsősorban a
16. kötet + Supplementum I + II (1985); továbbá 52. kötet (1994), valamint az ott felsorolt irodalmi hivatkozások.
Az (I' ) általános képletű vegyületeket tehát úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében Y1 a szokásos kilépő csoportok valamelyikét jelenti, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy
b) olyan (1') általános képletű vegyület előállítása esetén, amelynek a képletében A jelentése oxigénatomot, kénatomot vagy -NR4- általános képletű csoportot magában foglaló csoport, egy • · (IV) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében Z1 oxigénatomot, kénatomot vagy -NR4- általános képletű csoportot, és A' vegyértékvonalat vagy 1-18 szénatomos alkiléncsoportot jelent, egy (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben Y1 jelentése a fent megadott, A pedig 1-18 szenatomos alkilén1 2 csoportot jelent azzal a megkötessél, hogy az A és A szimbólumoknak megfelelő alkiléncsoportokban a szénatomok száma együttesen 1-18 — reagáltatunk; vagy
c) olyan (Γ ) általános képletű vegyület előállítása esetén, amelynek a képletében A jelentése -C00- képletű vagy -CO-NR4- általános képletű csoportot magában foglaló csoport, egy (VII) általános képletű vegyületet vagy egy abból származtatható sót — a képletben Y2 jelentése hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, klóratom vagy, a karbonilcsoporttal együtt, aktivált észtercsoport, és A1 az előzőekben megadott jelentésű — egy (VIII) általános képletű vegyülettel — ahol A2 jelentése a fenti, Z1 pedig hidroxicsoportot vagy -NHR4 általános képletű csoportot jelent — reagáltatunk; vagy
d) olyan (I') általános képletű vegyület előállítása esetén, amelynek a kepleteben A jelentese -OCO- kepletu vagy -NR -CO- altalános képletű csoportot magában foglaló csoport, egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z1 oxigénatomot vagy -NR4- általános képletű csoportot jelent, egy (X) általános képletű vegyülettel — a képletben A , B és Y az előzőekben meghatározott jelentésűek — reagáltatunk.
Az itt tárgyalt általános képletekben R1, R2, R3, A, B és Ar jelentése az előzőekben megadottakkal azonos. Az eljáráso kivi15 felezése során a reagáltatást általában valamilyen oldószerben, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként használhatunk például etil-acetátot, tetrahidrofuránt, N,N-dimetil-formamidot, dimetoxi-etánt, toluolt, xilolt vagy valamilyen ketont, például acetont vagy etil-metil-ketont. Kívánt esetben történhet a reagáltatás valamilyen savmegkötő szer jelenlétében. Savmegkötő szerként alkalmazhatunk szervetlen bázisokat, például nátrium- vagy kálium-karbonátot, nátrium-metilátot, nátrium-etilátot vagy nátrium-hidridet, valamint szerves bázisokat például trietil-amint vagy piridint, amelyek egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak.
A nyerstermékek izolálását a szokásos módszerekkel végezhetjük, ami alatt azt értjük, hogy például kiszűrjük az anyagot, ledesztilláljuk az oldószert, vagy a reakcióelegyból extraháljuk a terméket és így tovább. A kapott nyerstermék tisztítására szintén alkalmasak az ismert, általánosan használt módszerek, amelyek közül említhetjük például az átkristályosítást valamilyen oldószerből, a kromatográfiás eljárásokat vagy a savaddíciós sókká történő átalakítást.
A savaddíciós sókat a szokásos módon, a szabad bázis és a megfelelő sav összekeverésével állíthatjuk elő, ami adott esetben valamilyen szerves oldószerben, például rövid szénláncú alkoholokban, így metanolban, etanolban vagy propanolban, éterekben, például (terc-butil)-metil-éterben, ketonokban, például acetonban vagy etil-metil-ketonban, továbbá észterekben, például etil-acetátban történhet.
A fentebb említett kiindulási anyagok vagy ismertek a szak• · ···· ···· irodalomból, vagy könnyen előállíthatok ismert eljárásokkal.
A bevezetőben tárgyalt betegségek kezelésére a találmány szerinti vegyületeket a szokásos módon alkalmazhatjuk, például kaphatja a beteg a hatóanyagot orálisan vagy parenterálisan, szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraperitoneáiis injekciót értve többek között az utóbbi alatt. Egy további lehetséges alkalmazási formát jelent, ha a hatóanyagot elgőzölögtetve vagy permetként az orrgaratüregen keresztül juttatjuk a szervezetbe .
A dózisok nagysága függ a betegek korától, állapotától és testtömegétől, de függ az alkalmazás módjától is. A napi hatóanyagdózis orális adásnál rendszerint 10 mg és 1000 mg között van, míg parenterálisan betegenként és naponta 1 és 500 mg közötti mennyiségben alkalmazhatjuk a hatóanyagot.
A találmány tárgyát képezik továbbá azok a gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagai a találmány szerinti vegyületek. Ezek a készítmények a hatóanyagot a szokásos szilárd vagy folyékony galenusi gyógyszerformák — ilyen például a tabletta, a filmtabletta, a kapszula, a por és granulátum, a drazsé, a végbélkúp, valamint az oldat és a spray — alakjában tartalmazzák a szokásos galenikus gyógyszerészeti segédanyagokkal, például kötő- és töltőanyagokkal , tartósítószerekkel, a szétesést elősegítő anyagokkal, a folyósságot befolyásoló szerekkel, lágyítószerekkel, nedvesítőszerekkel·, a felszívódást késleltető anyagokkal, antioxidánsokkal, diszpergáló-, emulgáló- és oldószerekkel és/vagy hajtógázzal (lásd H Sucker et al. : Pharmazeutische Technologie,
Thieme Verlag, Stuttgart, 1978) együttesen. Rendes körülmények • · ····· · · · • · ·· ··· ·· « · ····· ·· · ········ · · ·· között az ilyen gyógyszerformákban a hatóanyag 1 és 99 tömegszázalék közötti mennyiséget tesz ki.
Az itt következő példák arra szolgálnak, hogy a találmány lényegét jobban megvilágítsuk, és semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek.
1. példa:
4-{[3—{4—[3-(Trifluor-metil)-fenil]-piperazin-l-il}-propil]-tio}-pirimidin
a) 1-(3-Klór-propil)-4-[3-(trifluor-metil)-fenil] -piperazin g (0,13 mól) l-[ 3-(trifluor-metil)-fenil] -piperazin, 23 g (0,146 mól) l-bróm-3-klór-propán, 15 g (0,148 mól) trietil-amin és 200 ml tetrahidrofurán elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 óra hosszáig. A reagáltatás végeztével az elegyet lehűtjük, megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A sűrű, viszkózus maradékot feloldjuk etil-acetátban, vízzel összerázzuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó 39 g sárga olaj a várt termék, a kitermelés megfelel az elméletileg számítottnak.
b) 4-{[3-{4-[3-(Trifluor-metil)-fenil] -piperazin-l-il]-propil]-tio]-pirimidin
Bemérünk 1,5 g (13,4 mmol) 4-merkapto-pirimidint, 4,3 g (14 mmol) 1-(3-klór-propil)-4-[ 3-(trifluor-metil)-fenil] -piperazint,
1,5 g (15 mmol) trietil-amint és 5 ml N,N-dimetil-formamidot, majd a reakcióelegyet 1 óra hosszat 100 °C-on keverjük. A reagáltatás végeztével 5 %-os sósavra öntjük az elegyet, (terc-butil)• · • · ····· · ·· • · ·· · · · ·· • · ····· · · · ········ · · ··
-metil-éterrel összerázzuk, azután a vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, végül a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 98:2 arányú elegyét használva eluensként.
Az így kapott 3,0 g sárga olaj a várt termék, a kitermelés
59% .
^-NMR-spektrum (δ, ppm): 1,95 (2H) ; 2,55 (2H) ; 2,65 (4H) ; 3,25 (6H); 7,06 (3H) ; 7,15 (1H) ; 7,35 (1H) ; 8,33 (1H); 8,9 (1H) .
2. példa:
2-{ [5—{4—[3-(Trifluor-metil)-fenil]-piperazin-l-il}-pentil]-tio}-pirimidin
a) 2-[(5-Klór-pentil)-tio] -pirimidin
2,8 g (25 mmol) 2-merkapto-pirimidin, 4,64 g (25 mmol) 1-bróm-5-klór-pentán, 2,58 g (25,5 mmol) trietil-amin és 100 ml tetrahidrofurán elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után az elegyet lehűtjük, megszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ciklohexán és etil-acetát 92:8 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 2,8 g terméket kapunk, a kitermelés 52%.
b) 2-{[5-{4-[3-(Trifluor-metil)-fenil] -piperazin-l-il}-pentil]-tio)-pirimidin
Bemérünk 2,8 g (12,9 mmol) 2-[ (5-klór-pentil)-tio] -pirimi• · dint, 3,27 g (14,2 mmol) l-[ 3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazint, 1,44 g (14,2 mmol) trietil-amint és 5 ml N,N-dimetil-formamidot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 90 °C-on keverjük, utána vízre öntjük, és a terméket háromszor egymást követően metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, a párlási maradékhoz (terc-butil)-metil-étert adunk és leszívatjuk, végül az anyalúgot újból bepároljuk. Kromatográfiás tisztítás után, melynek során metilén-diklorid és metanol 97:3 arányú elegyét használjuk eluensként, 4,0 g olaj formájában kapjuk a terméket, a kitermelés 75%.
1H-NMR-spektrum (δ, ppm): 1,54 (4H) ; 1,78 (2H) ; 2,4 (2H) ; 2,6 (4H); 3,18 (2H) ; 3,23 (4H) ; 6,95 (1H) ; 7,01 (3H) ; 7,1 (3H) ; 7,33 (1H); 8,5 (1H).
Azonos módon eljárva állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket.
·· ·· · ··
1. táblázat
Példa száma Vegyület képlete -]- Fizikai adatok^-NMR (í.ppm) op. (°C)
13 CHj 2,O(2H);2.5(3H);2,55(2H); 2,63(4H);3,23(6H);6,8(1H); 7,1 (3H);7,35(1 H);8,36(1 H)
4 OH _/Cr 3 hoAWB/A V_7 \=/ 1,8(2H);2,45(6H); 3.K2H); I 3.2I4HI; 5,0{1H); 7,05{1H); | 7,1 5(1 H); 7.2(1 H); 7,4(1H) |
5 hoXAMVA-^ 1,5(4H); 1,75(2H);2,4(2H); 2,6(4H);3,2(2H);3,25(6H); 6,22(1 H); 7,1 (3H);7,35{1 H); 7.85ΠΗ); 11,3UH)
6 JÓL jrk HO'^N^'S Y N N—C Ί CH ' - 129-130
7 jOk AA Γ\ ff\ íHjvy \=/ O,97(3H);2,O-2,3(3H); 2,5(4H);2,8(1H);3,2(6H);6,1 (1H); 6,85(2H);7,07(1H);7,2 í 1H); 7,4(1H); 7,9 < 1H)
8 CHj Λ„ Λ Η,ΑΑΛΥΛ,,θ 2,0(2H);2,4(6H);2,55(2H); 2,43{4H);3,23(6H);6,7(1H); 7.K3H); 7,36(1 H)
• ······ • · · · · · · ········ · «
19 X HC1 2.OI2H); 2,62(2H); 2,7(4H); 3,2(2H); 3.2814H); 5,95( 1H); 6,95(1 H); 7,1 Í3H); 7,35( 1H); 8,55(2H),
10 z cr3 H, AAMQ,_0 1.95I2H); 2,5<2H); 2,6(4H), 3,15(2H); 3,27(4H); 4,87(2H); 6,15(1 H); 7.1 (3H);7,35(1H); 8.06Í1H)
111 C^A/vO-Ő 1.75Í4H); 2,45(2H); 2,62(4H); 3,22(6H); 6,98(1H); 7.K3H); 7.3511H); 8.512H)
112 ..Xam.qA ' 1,98(2H); 2,55(2H); 2.65(4H); 3,25(6H); 6,21 (1H); 7.K3H); 7,35(1 H); 7.85I1H)
13 X 2HC1 131 · 132
14 η,ΧμαΟ~0 2,6{4H); 3,03(2H); 3,23(4H); 3,78{2H); 4,85(2H); 5.8 (2H); 6,13(1H); 7,06(3H); 7,33(1H); 8.05(1 H)
15 Cl oAaswQn-0 * HC1 Cl 232 · 234
• · ·· · · · ·« ····· · ·· • · ·· ··· ·· • · ····· ·· · ········ · · · ·
116 ηοΑΛΜ/Χ-/ \=/ 188-190
χ HC1 /Λ
17 X Λ HO N ^S ν Ν Ν — V7 CH, 4 1,26 (6H); 2,0 (2H); 2,59 (2H); 2,66 (4H); 2,88 (1H); 3,2(6H); 6,2(1 H); 6,78 <3H>; 7,2 (1H); 7,8 (1H)
18 SOjCHj ό 70 · 83
19 4’ 2,0(2H); 2.65Í4H); 2,8(2H); 3.28(4H); 6,15(1H); 6,2(1H); 7,5(3H); 7,63(1H); 7,85(1H)
20 Γ JÍ ΛΑ J HO'^N^^S V Ώι ^^ΟΓ, 1,5(1H); 2 <7H); 2,58 (2H); 3.05Í3H); 3,2(2H); 6,18(1H); 7,45(4H); 7.8I1H)
21 hoX1swG- cr3 151 - 153
22 . ά?ο< Η Cf3 180-186
«« • · ·· • « · • · •« · • V · · · • · · * · · «··· ···· • ♦ ·· ··
23 Cl 170-174
24 hoXXswvO^Ö 1,45(6H); 1,75(2H); | 2.4{2H); 2.6(4H>; 3.2I2H); 1 3.25Í4H); 6.2(1 H). 7,1 (3H); 7,32(1H); 7.88ΠΗ)
25 /CF4 Ηο^Λν,ηη 1,8-2,2(8H);2,6(3H); 3.1 (2H);3,25(2H),6,2(1H); 7,45(4H);7,8(1 H)
26 144· 156
27 „saXvq_^ ’ 200 - 205
28 SH „A Λ Μ-οΛΛ0-θ 165 - 171
I 29 OH „A Λ’ 169 - 172
·· » u * » * *·«· · « ·» * ··;«·. «« • * ····· ·« · • ·z » ··j · « »r
30 Cf 5 161 · 165
ί 3, χχ 8 r XXv(v0 cr3 174 - 176 |
32 XXwa-Q H° N S \r=/ 60-71
33 hoXAs'AQ,-^ 2,0(2H|;2,6(6H);3,25(6H); 6,2(11-1).6,85(1 HJ.6.95(1 H); 7,15(1H|;7,25(1 H|;7.85( 1 Hl _
34 χ» ,CHfi κοΑ^ΑΛθ-θ 2,O(2H);2,56(2H);2,65(4H); 3,25(6H);6,18(1H);6,6(1HJ; 7,O(2H); 7,04(1 H);7,33(1H); 7.82UH)
35 XX jtC' HOHS V N N—(' ') 1,15(6H);1,82(2H);2,4(2H); 2,5{8H);3,1 (6H);6,1 (1H);6,5 (1H);6,58(2H);7,85(1H)
136 .Χλμ^,-Π 1,3(18H);2,0(2H); 2.55(2H>; 2.65Í4H); 3,25(6H); 6,2(1H); 6,8 (2H); 7,0 (1H); 7,85 (1H,
• Λ ··» · # * ·· * * » · • « » ** - 9<«l
Példa száma
37 NH? r Γ
38 H0\ ^x II 151-153=0
39 OH Cl - 170-175=0 hidroklorid
40 oX Cl - 189-190cC hidroklorid
41 OH Xl·. 2' ~XJ' VM Cl “ 1S8-16O°C hidroklorid
• ·
Példa száma
42 4 0 OH ( ) V» N 132-134=C
43 Γ h x—cg
44 118-125°C
45 X Λ ^(Asy—F Cl° 163-166°C
46 OH tA A x—\ /-^ N=\ \_N N-H< } \_7 109-114°C
·· ·· · · · ·· • · · · · · · • ······ ·· * · ····· ·· ········ · · ··
Példa száma
47 OH OH _NV£N~Á_? 20l-203°C
48 OH ^·>·Λ 138-140°C
49 OH Λ 138-140°C
50 OH x f 1 Cl 77-80°C fumarát
51 0 °γχΑ0 H!XAs-^>0N-^ 290-295°C
• · • · ·
Péld< szám. a 3
52 /0 128-130=0
0^\_ fumarát
xtxL· HO 15 x3n“ A
53 o Ύ o 158-160°C
fumarát
> HO b -Cn_
54 °^C 138-141CC
fumarát
X rp A
Ό
55 OH Ah 55-60°C
56 OH 1 62-70®C
f^N N— 1 x_/ ^_/N ^VF
f
···· ····
Példa száma
57 rA- OH A S. .N J Α,Ν 70-73°C
58 OH ός-γ-'Ο'-Ό ci- ci- f~ 127-134°C hidroklorid
59 OH 1 An Un 85-90°C
60 N^SH 204-210°C
61 OH Π Λ-, Ö 137-191°C
Az itt megadottak szerint állíthatjuk elő a 2-6. táblázatokban felsorolt vegyületeket.
• · ·
CO co co co co co co Jo 7J Jo
ej T T Ti Ti CM C\l CM CM CM
I I I I I I I I I I
o o o o o o o c o o
I
flj +J λ;
rH φ
'(0 ’P
w 'Φ
s P
fi
Φ φ H
(0 Φ
'Φ •n
X> α rl
φ Λ
H Φ a
1—1 ί—1
ni N
fi Φ Π) Λ
P a φ Φ m c
<0 >1 Φ
N rH P
'(Ü Φ -P
ι-1 g •rl
ti 3 P N
P m
Λ Φ 3
CM -P N
Φ 0)
H :p Φ
>1 O> (0
Φ 'Φ
> ’P P
P P
Φ 0
rH CM
Ct, 0
'Φ 0)
Λ! ü
w >P
0 -P
fi Φ
'© rd
H cm
(fl 'Φ
P λ:
I—1 ΊΟ m
- 0 c
Q 'Φ
ι—1
ο
a.
σ>
cc <E cc f' cc (O cc co cc
CM cc
QC tö (0 ό ε r-t MÖ 'φ N Λ ω
04 ÓJ CM CM
I I I I
9 ω ω w 9 w ω 9 O o
z o o o z o o z z z
CM 1 1 CM 1 « CM CM CM
I I I I I I I I I I
o o o o o o o o ü o
III
Ilii
JZ
CL
Ή
H
P
P
Ή
CM •Η
P
U-l (0 c
I
CM z
I I I I I I I I I o
3 £ 3 £ 3 £ & 0. tű 3 £ CO IX O CO IX O $ Q. I
I I I I I « 2 O φ 2 O I α o w 0. Ö I
I I I CM I I I CM I I φ 2 I I
o o o z o o z o z o
I I I I Φ 2 I I I I I
I I Φ 2 I I I I I I Φ 2
I
I
I
CM
KO m
KO «Τ Ul κθ r~ '4? KO Ό κθ
H F iBut H CH-C S (CH2)3H Cl iProp H CH2-N -CH2- (CH2)3IBuI Η H OMe CH-C S (CH2)3iProp Η H OMe CH2-N -CH2 (CH2)4III
CM ®
I z
III
Ο —I CM f· Γ- Γr-ι κη fx. Γ*» rx.
CD o
CC σι x
• · ·« · ·· ·· ····· · · · • ······ · · • · ····· · · · ······«· · · · ·
Rí
X o
n in Rí Rí I I o o
CM
I o
{Ώ CO JO j£> j* Jp
Rí Rí Rí Rí cu cm
I I X I I I o o o o o o co
Rí
X o
CM
X o
x o
X o
CM
I o
CM
X o
X o
X o
CM
I o
CM Cl Cl CM
X I X X
CM I o X o o o CM X
X i X
o o o o o υ
1 1 V 1
X o ’có I a I co I n X X a
χ o a o o. X
o o o υ υ o
CM CM Cl CJ CM CM
X I I X I I
o Q O υ o o
CM
I o
X o
I
X o
CM
X o
CM
X a
x o
X a
CM
X o
Cl
I a
CM CM _CM ÍM
X x x A ω 9 ω 9 9 ω
Z 2 Z Ο Z O
Cl CM CM · CM I I X X I X X o o o o o o z
CM
X o
z
CM
X ü
CM CM CM ÍM 11 1 λ w(z)</)9ww9o o
I
X o
o o z υ
1 1 Cl •
I X I I
o o o o
o Z Z Z
I CM CM Cl
XXXI ο ο ο υ
CM
X φ
φ
X X X X I X X 2 O I ® 2 X X X X X X X X I X X
«-Μ
•H
rH i“1
'5 ffl co LL υ □ □ co & w q. 5 ω X cn u. o □ m o m X Φ 2 £ CL 0 μ Lm .Ή •H +J M-l (0 3 m X X □ s X 3 m
fX C I
X 1 cH 1 CN
I I X Z O z o a z a z o u. z a U. I X X I I X I X I z o
co
X
táblázat (folytatás)
CM
X
CM
X
Ό r-i
Ό
CM
CM
X z
I
CM
X z
CM
I z
®
X z
XXX
ΓΓ*
ΓΟΟ
Γ- Γ* o
co co (N
00 lH
00 kO ΓΟΟ 00
Oh o 00 00 rH CN σ\ σ\ no υΊ <J\ O\ • · cn
IX
CD (X
a.
(£>
X
CM CM CM CM CM CM CM CM
X X I X X X X X
o o o o CM I o o o o
X X X X CM X CM X X X X X
o u o B o 1 o u o o o o 1 o o 1 o 1
CD
I
O o
CM
X o
ο
X
Ο ο
CM
X
Ο ο
I
X ο
ο ο
CM (Μ CM XXX Ο Ο Ο ο
ι
X ο
CM
X ο
CM
CM
I
o X X X X
o o o o
X O o o o o
CM CM CM
CM CM
I I X X X
O o o o o
O CM X o ω CM X o < CZ)
CM
X ο
X ο
ι
X ο
CM
X
Ο
CM
X ο
(/}
CM
X
Ο
Í0
Ο
o z o z o z CM z _CM z CM o z CM
t CM B CM 1 B
X X X X X X X I X X
o o o o o o υ o o o
X ο
CM
X ο
□ £ □ 3 = £ = λΓ
S^xxSoSSüSxo _ 2 Ζ ¥ 2 Ζ
ΟΧΧΙΧΧΟϋΟΟΟ χ x22S£ocCx2S φ φ φ φ
2 2 2
ΧΙΧΧΟΟΟΧΧΧΟΧ táblázat (folytatás)
CM (X
CM (0 (0
Ό g ι-l Mö '<1> N Λ tn φ φ
X χ^χχχχχχ,χΐχ^χ ΟΖΖΟΟΟΟΖΟΟΖ2 φ φ
ΧΣΧΧΙΧΧΧ2ΧΧΧ
ΧΧΧΧΧΧ2ΧΧΧΧΧ·
Γ' <n οο σ> σ\ οί cm η ο ο ο η» ο
J0 ο
109 Η Η ΟΗ ΟΜθ nProp F iBul Η CH2-N -CH2- -CH2-C(CH3)«CH-CH2110 Η Η OH Η Ph CN íBul Me CH-C S -CH2-C(CH3)-CH-CH2111 Η H OH OMe tBut F Η H CH2-N -CH2- -CH2-CH-CH-CH2· • · • · · · · · • · · ··· ·.
• ··«.· ·· · • · · · * · ··
I
id +j H 'Φ
0) tn 'Φ 44
(0
fi •Η
V Λ
1—1 Λ
Φ '(0
•n r-l
H Φ Ν
fi a> Φ 44
Λ Φ
44 ω
+J Φ fi
(0 >1 Φ
N ι-1 3
ΊΟ Φ +»
i—1 g •Η
Λ (0 +J
'(0 Ν
•P W
44 Λ
φ 3
m +J Ν
φ 0]
ι—1 :3 Φ
>1 θ' Μ
Φ 'Φ
> ’3 +J
4J Μ
Φ 0
Η CM
CL 0
'Φ 0)
44 υ
η 13
0 μ
C φ
>Φ Η
rH CL
(β 'φ
+J 44
ι—1 'Φ (0
_ 0 fi
Ω 'Φ
γΗ
CD o
cc σ>
a:
n
a.
CC
Έι
I o
J?
I o
o
I o
I o
I
I
Ο
04 (Μ οι
I I I
ο ο Λ1 ο
ί ΐ VM I ί
ο ο ο ο
1 1 η ί “η
I I ο I
ο . Ο ~τ~ , ο
ο 3? Ο JL ο 4? Ο
Ol
I o
Ol
I a
I o
I o
I o
I o
I o
CM
I I ω in 9 w z z z o
04 04 I
Ilii ο ο ο o z
I o
£.
a.
□
CD «
N
I o
I I ω z Ο w ω z
I a
I I Q O
Z z
Λ I I ο υ ® ® ® n Σ 2 X I
IIIIOOOOO •H
4->
M-l (0 fi
I
CM í—4 Ή ft
I x
®
I u
X ®
I c
□ □
CD □
CD □
CD □
CD □
CD
I z
I z
Ilii
Φ Φ ό ε rH SO Ό) N CM tn ®
X X 2 X X X I X I
CN ΓΟ ν m *© 00 σ\ ο
γΗ rH γΉ γΗ ι-Η Μ γΗ CM
γΗ ιΉ γΗ r-f γΗ »-Η rH γΗ ι-4
I I r-4 CM <M 04
123 Μθ H OH iBul IProp OMe CH2-N S -CH2-CH-CHCH2.
124 Η H NH2 Ph tBut Cl CH-C -CH2- -CH2-C(CH3)-CH-CH2125 Η H OH iBul Me CH2 N S -(CH2)3126 Η H OH iBol CP3 OMe CH2-N -CH2- -CH2 C(CH3)-CH-CH2• · • · · • ·
CO jn
7m
I o
jn
CM
X o
CM
X o
X o
a
X φ
CM
I o
»··· ····
CM
CM
I I
o o
X CJ I X
o ü o
a ΊΓ 1
cn χ- o ”ci X
ο 1 í . o
o
CM
X o
CM
I
Q
CM CM
I X O O
O
CM
I o
CM
X a
CM
I o
o
CM
I o
képletű vegyületek, amelyekben Ar jelentése (g) ni •rl r—I ns
N m
Φ «
c
Φ a
•P •rl •P
N n
N w
n) n
•Φ
CM x
o
CM x
o cn (X co (X z z z o z o o
CM CM CM · CM I I I X I I X I X ο ο ο ο ο υ a z z z o (M CM CM I XXIX o o o o
a V V
Σ Σ
X X O X X I O X X O
3 3^^3 □
C3-r-^-C0C0CLC.C3-y--rffl zz zz
XOIOXIIZOXO
0] c
'(Ö rH (0
-P
H 'rtJ +>
p o
CL o
w o
a •P φ
i-1
CL 'Φ
Λ!
0)
O
C '«J r-1 (0 P H '10
CC cn cc
CM
CC (0 ÍÖ Ό g i—I vö XU N (L 01 ___ „S
3 3 IXCL = = = I £ £ 2 x o c x £ £ £ i <
CF3 H tOut H CH2-N -CH2- (CH2)3nProp H iProp H CH2-N S (CH2)3CM CM
IXIXXIXXXIII
OOOOZOOOOZOO
V
XXIIXISXXXXI v v
ΧΧΣ ΧΧΙΧΧΙΧΣΙ [ CD On <3 — cm cn LD Cű Γ- CD cm cm cm cn m cn rncnrncncn θ' cn
I
4. táblázat (folytatás) σι cc ο
(X ο»
X «Ό
X x
(0 (Ö ό ε <—ι Ίΰ Ό) Ν Λ ω •··· ···
O ''T
Ol 04 I X o o jr>
*04
I o
I o
X o
a
I o
I o
CM
X o
X o
a
Ά x
o o
X o
JP K? 7μ oi X X <_> o oi
X
Q
I o
X
Q a
X o
CM
X o
X o
X o
i
I o
X o
χ ο
X ο
Ά
X ο
ο
X ο
I o
oi
X o
z
I o
cm
I o
<N
X o
o a
X o
Ol
X
Ο οι
I
Ο υ
I
I ϋ
ϋ
I
I
Ο
I ο
X
Ο *τ ο ·
I I Ο ο
4) φ Φ © ®
2 2 Σ ® ® 2
ΟΙΧΧΧΟΟΟΣΣΟ
- ΕΈε33Λ·33 3 =
Ζ Ζ V Ζ Ζ χοοο υχχ χ u. ο ο |η 33 ,ρ 3 & £ xcox22xo2cc iBut CN Η ΟΜβ CH2-N S (CH2)4φ οι 04 _
ΤΧΙΧΧΙΧΧΧΙΙΧ ΖΟΟΟΟΖΟΟΟΟ ζ ο
ΙΧΧΧΙΙίΣΧΧΧΧ
ΙΙΧΣΧΙΙΙΧΧΧΧ ο^ΓΜΠ’τίη^οΓ'αοσίο <—ι ····· · · · • ······ · · • · ····· ·· · ········ · · ·· képletű vegyületek, amelyekben Ar jelentése (h) *
ti •rl
CO h j? oj 'cj I I o o éj
I a
x o
a
X o
X o
éj
I o
X o
>
n
X o
o éj
X o
I a
j? Jz?
'OJ X X o o él
I o
i a
I
I o
éj
I o
J? J? Tj Tj X I ο o
I o
X o
u
X o
o éj
I a
4?
I a
J?
I o
ti
N ti tv vi +j •rl
-P
N
V) ή
N ti ti ti 'Φ •P
M &
ti
Ü o
r“ (Σ.
σ>
ct
éj éj CM
X w w z I 9 w I 9 w X z X w O w 9 ω
z z z o z o o z z z o z z
éj éj 04 éj 1 1 ÓJ él éj a 04 éj
X I X X X I X I X X I I X
o o o o o o o o o o o o o
© © ©
2 2 2 UJ
X X X X X X o O X O O X X
co
U o
CD □
CD □
CO ? s =
CL 0. CD
LL
I
X o LL Ö X ti o
G 'ti
H ti
-P i-1 'ti ti
G 'ti
H ti
P r-H 'ti
X
X (0 (Ül ό ε
HVÜ| 'φ N Pn ω
CM in m
in
X z
I z
NHMe OMe H iProp H CH2-N S (CH2)3tn in m
in r* in oo m
σ\ o in
CM
M3
IC in kO ·» ·
5. táblázat (folytatás)
CD o
T cc <T>
x
CD x
<e>
cl
CM
X (ti <ti ό ε r—I '(ti, 'CD Ni CM öli
CM
I o
I I
o o
X Tn
o X
1 I o
Π7 o o
CM CM
X I I
o o o o
J2
CM
I o
n
7m
I o
X5
7m
X o
CM to _CM to to to
2 z z o z <_> o
X CM I CM I 1 X CM X a X X
Q o o o o o o
e ©
2 ® « ®
ΙΙΟΟ2Σ 2
3 3 3 if5 □
CD CD CD CD q CD Q.
© Z — Z ®
5 0 10 0 2
« 5 © 2 © V 2
O O I 5 X O
ÖJ
X I x X I X x o O o o Z O o ,η I— 00 σ» O —> ΓΊ ^3 <D <0 Γ~ Ρ* Τ' v
CD
CO CO
t
CM x
o x
o ι
X o
CM
I o
CM
I o
x o
co o
CM
I o
_ro Jo cm cm I I α o
Jp *CM
I o
CM
I o
i υ
I
I o
CM
I o
CM
I o
Jo cm
I o
CM
I o
x o
II
To
X o
o
CM
X o
'··>
• · <o co co
CM CM
X X O Q
CM
X α
(D) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar jelentése (j)
Λί αι
H
Λ
H al
N al *
Φ tn a
φ
P +J rt
4-1
N tn
N ω
a) n
'<u +j
M (A o
in o
'3
P
Φ
I-1
IX 'Φ
Λ5
0 C Oi ι-1 al +j r—I '01 o
t— ff
CJ>
ff ff ω
ff co ff
CM ff ff (0 (C ό ε
Γ-ΊΜϋ 'φ Ν ff tn
CM CM
X X x ω 9 w ζ
CM χ
w w
ZZZqZqqZZZq CM CM CM I CM· · CM CM CM » XIXXXXXXXXX ooooooooooo
z 2 2
CM CM CM
X I X
a o a
CO
XXX <0 o
4) i—t •H c
ff o
P
P
Ή ff
I
3 3 CD CO CO co u
co
IL υ
ffi
CO ff o
P ff c
to
ÜL
O
Ή
4-1 m
(0 c
I
CM
CO ü I
X &
w ff c
XXX ©
X X X X CM I X X X X CM X X X X 2 X
O o o o 2 O O O o z o o o z
X X X X X X ® 2 X X X X X X X
<3 Φ
X X 2 I X X X X X X 2 X T* •*r*
co •v UO co r- 00 cn o r-4 CM m *T m
r~ r- f r~ r- Γ- r-~ co 00 00 ao ω 00
·—4 r-4 r-4 r“^ r-( r-H »“•4 i—4 ι—H
• * · * ····
6. táblázat (folytatás)
CQ
CM
I o
CM
I o
I X
o o
- 1
X o *o X
X X o
o o
CM CM
I X
tn
7m
I o
CO
CM CM X X o o
CM
I o
CM
I o
Z Z o z o o
CM CM 1 CM 1 1
I X I I X X
o o o o o o
© « ©
2 2 2
X X X o O O
o
IX r·»
CC ^3 3 5 75
CD fj) ffl P ti co
CC
Φ © ©
2 © © 2 ©
0 2 2 0 2
CC
CM
CC
CM
X I I I I I
O O O O Z o
I I X I I I
V
X X 5 X I X
Példa ctJ g
xö
N
W r- oo σ» o r-, cm
00 C0 CT CT CT « »
A táblázatban szereplő rövidítések jelentése:
tBut = terc-butil
Et = etil
Me = metil
Ph = fenil iProp = izopropil nProp = propil
193. példa:
Tabletta készítése
Egy tablettázógépen, a szokásos módon eljárva tablettákat préselünk, amelyek összetétele a következő:
40,00 mg 1. példa szerinti vegyület
120,00 mg kukoricakeményítő
13,50 mg zselatin
45,00 mg tejcukor
2,25 mg Aerosil (kémiailag tiszta, szubmikroszkóposan finom eloszlású kovasav)
6,75 mg burgonyakeményítő (6 %-os nyák formájában).
194. példa:
Drazsé előállítása
Összetétel:
mg 4. példa szerinti vegyület mg magalapanyag mg cukorbevonat-alapanyag.
A magalapanyag 9 rész kukoricakeményítőből, 3 rész tejcukor41 ·· ·· · ·· · · ····· · · · • · ·· · ·· ·· • · ····· ·· · ········ · · ·· ból és 1 rész 60:40 arányú (vinil-pirrolidon)-(vinil-acetát) keverékpolimerből áll. A cukorbevonat-alapanyagot 5 rész szacharózból, 2 rész kukoricakeményítőből, 2 rész kalcium-karbonátból és 1 rész talkumból készítjük. Az így előállított drazsét végül a gyomorsavnak ellenálló bevonattal látjuk el.
195. példa:
Biológiai vizsgálatok — receptorkötési tesztek
I. D3-receptor
A receptorkötődés vizsgálatához klónozott, humán D3-receptort expresszáló, CCL 1,3 egérfibroblasztokat használunk, amelyek beszerzési helye: Rés. Biochemicals Internat. One Strathmore Rd.,
Natick, Ma 01760-2418 USA.
Sejtpreparátum
A D3-receptort expresszáló sejteket 10% magzati borjúszérummal (GIBCO Nr. 041-32400 N) , valamint 100 E/ml penicillinnel és 0,2% sztreptomicinnel (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA) kiegészített RPMI-1640 tápoldatban tenyésztjük 48 óra hosszáig. Ezt követően a sejteket foszfáttal pufferolt nátrium-klorid-oldattal (PBS) mossuk, azután 0,05% tripszint tartalmazó, foszfáttal pufferolt nátrium-klorid-oldatban 5 percig inkubáljuk. A közeget ezután semlegesítjük, és a szuszpenziót 300 g-vel centrifugálva, a sejteket elválasztjuk. A sejtek elroncsolása végett a pelletet rövid ideig lízispufferrel (5 mM Tris-HCl, pH = 7,4; 10% glicerin) mossuk, majd 107 sejt/ml lízispuffer koncentrációjú szuszpenziót készítünk, és azt 30 percig 4 °C-on inkubáljuk. Ezt követően a szuszpenziót 10 percig 200 g-vel centrifugáljuk, és a ki• · ····· · · · • · ·· »·· · · • · ····· ·· · ········ · · · · ülepedett sejtrészeket cseppfolyós nitrogénben tároljuk.
Kötési teszt
A D3-receptorokhoz való kötődés vizsgálatához a sejtmembrán-preparátumot inkubációs pufferoldatban [ 50 mM Tris-HCl, pH = = 7,4; 120 nM nátrium-klorid (NaCI); 5 mM kálium-klorid (KC1);
mM kalcium-klorid (CaCl2) ; 2 mM magnézium-klorid (MgCl2) ; 10 pM kinolinol; 0,1% aszkorbinsav; és 0,1% magzati borjúszérum (BSA)] szuszpendáljuk. Hozzávetőleg 106 sejt/250 pl pufferoldat koncentrációjú szuszpenziót készítünk, majd azt 30 °C-on 0,1 nM [ 125I] jód-szulpiriddel, a vizsgálati anyag jelenlétében, illetve anélkül inkubáljuk. A nemspecifikus kötődést úgy határozzuk meg, hogy IO-6 M spiperont adunk az elegyhez.
perc elteltével a szabad és kötött radioligandumot GF/B üvegszálas szűrőn (Whatman, Anglia) történő szűréssel, Skatron sejtharvesztert (Skatron, Lier, Norvégia) használva elválasztjuk, majd a szűrőt 7,4 pH-jú, jéghideg Tris-HCl pufferoldattal mossuk. A szűrőn visszamaradó radioaktivitást Packard 2200 CA folyadékszcintillációs számlálóban mérjük.
A Ki-értékek meghatározását a LIGAND elnevezésű számítógépes programot alkalmazva, nemlineáris regressziós analízissel végezzük .
II. D2-receptor
Membránpreparátumok
a) Nucleus Caudatus (szarvasmarha)
Szarvasmarha agyából a nucleus caudatus-t kivesszük, és jéghideg 0,32 M szacharózoldattal mossuk. A szervdarab tömegét meg• · • · mérjük, utána feldaraboljuk, majd öt-tízszeres térfogatú szacharózoldatban, egy Potter-Evehjem homogenizátorral (500 ford./perc) homogenizáljuk. A homogenizátumot ezután 4 °C-on, 15 percig 3000 g-vel, majd a felülúszót további 15 percig 40 000 gvel centrifugáljuk. A kiülepedett részeket kétszer egymás után 7,4 pH-jú 50 mM Tris-HCl pufferoldattal mossuk, mindig reszuszpendálva a pelletet, majd újból centrifugálva a szuszpenziót. Az így kapott membránpreparátumot felhasználásig cseppfolyós nitrogénben tároljuk.
b) Striatum (patkány)
Sprague-Dawley patkányok striátumát jéghideg 0,32 M szacharózoldattal mossuk, meghatározzuk a tömegüket, azután öt-tizszeres térfogatú szacharózoldatban, egy Potter—Elvehjem-féle homogenizátort használva (500 fordulat/perc) homogenizáljuk. A homogenizátumot 4 °C-on, 10 percig 40 000 g-vel centrifugáljuk, majd a kiülepedett sejtrészeket egymás után többször pufferoldattal [50 mM Tris-HCl; 0,1 mM etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA); és 0,01% aszkorbinsav; pH = 7,4] felszuszpendálva és ismét centrifugálva, mossuk. A kimosott maradékot a fenti pufferoldatban reszuszpendáljuk, majd az endogén dopamin elbontása végett a szuszpenziót 37 °C-on, 20 percig inkubáljuk. Ezt követően a membránpreparátumot még kétszer pufferoldattal mossuk, azután kis részletekben cseppfolyós nitrogénben lefagyasztjuk. Az így előkészített membránpreparátum 1 hétig bizonyult stabilnak.
Kötési teszt
a) [ 3H] Spiperon (D2 low)
A nucleus caudatus-ból készített membránpreparátumot inkubá• · ciós pufferoldatban [ 50 mM Tris-HCl; 120 mM nátrium-klorid (NaCl); 5 mM kálium-klorid (Kel); 1 mM magnézium-klorid (MgCl2) ; 2 mM kalcium-klorid (CaCl2) ; pH = 7,4] felvesszük, majd 1-1 ml térfogatú, különböző reakcióelegyeket állítunk össze.
- Teljes kötődés: 400 pg membrán + 0,2 nmol/liter [ 3H] spiperon (Du Pont de Nemours, NET-565).
- Nemspecifikus kötődés: ugyanaz, mint a teljes kötődésnél + pM (+)-butaklamol.
- Vizsgálati anyag: ugyanaz, mint a teljes kötődésnél + a vizsgálati anyag növekvő koncentrációban.
A reakcióelegyet 60 percig 25 °C-on inkubáljuk, majd GF/B üvegszálas szűrőn (Whatman, Anglia), egy Skatron sejtharveszter készülékben (Fa. Zinsser, Frankfurt) szűrjük, és a szűrőt 7,4 pH-jú, jéghideg Tris-HCl (50 mM) pufferoldattal mossuk. A szűrőn visszamaradó radioaktivitást Packard 2200 CA folyadékszcintillációs számlálón mérjük.
A Ki-értékeket vagy a LIGAND elnevezésű számítógépes program segítségével, nemlineáris regressziós analízissel határozzuk meg, vagy az IC50-értékekből, a Cheng és Prusoff egyenlet alapján számítjuk ki.
b) 3H-ADTN (D2 high)
A striatumból kapott membránpreparátumot inkubációs pufferoldatban [50 mM Tris-HCl, pH = 7,4; 1 mM mangán-diklorid (MnCl2) ;
és 0,1% aszkorbinsav] felvesszük, majd 1-1 ml térfogatú, különböző reakcióelegyeket állítunk össze.
- Teljes kötődés: 300 pg nedves tömegű membrán + 1 nM 3H-ADTN (Du Pont de Nemours, rendelésre szintetizált vegyület) + * · ····· · ·· • ······ ·· • · ····· ·· · ········ · · · ·
100 nM SCH-23390 (a D^receptorok lekötéséhez) .
- Nemspecifikus kötődés: ugyanaz, mint a teljes kötődésnél + 50 nM spiperon.
- Vizsgálati anyag: ugyanaz, mint a teljes kötődésnél + a vizsgálati anyag növekvő koncentrációban.
A reakcióelegyet 60 percig 25 °C-on inkubáljuk, majd GF/B üvegszálas szűrőn (Whatman, Anglia), egy Skatron sejtharveszter készülékben (Fa. Zinsser, Frankfurt) szűrjük, és a szűrőt 7,4 pH-jú, jéghideg Tris-HCl (50 mM) pufferoldattal mossuk. A szűrőn visszamaradó radioaktivitást Packard 2200 CA folyadékszcintillációs számlálóban mérjük.
A mérés kiértékelése az a) pontban megadottak szerint történik .
A találmány szerinti vegyületek a fent ismertetett vizsgálatok során nagy affinitást és kiváló szelektivitást mutattak a D3-receptorokkal szemben.
A kapott eredmények alapján, néhány kiválasztott vegyületre vonatkozóan a megfelelő értékeket a 7. táblázatban ismertetjük.
• · · · · · · • · · · · · · • · · »·· ·· • ····· ·· · ····· · * ··
7. táblázat
A receptorkötési vizsgálatok eredményei
Példa száma θ3 [_125I^J Szulpirid Ki (nM) [^H^JSpiperon K£ [mM] — Szelektivitás KíD2/Kí.D3
12 4,2 357 85
13 2,3 142 61
17 2,8 200 71
19 3,0 175 58
48 4,0 480 120

Claims (17)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű pirimidinvegyületek — a képletben és a szubsztituenseket leíró általános képletekben A jelentése 1-18 szénatomos alkiléncsoport, amelyben adott esetben beékelődve legalább egy oxigén- vagy kénatom, -NR4-,
    -CO-NR4- vagy -NR4-CO- általános képletű csoport, -CO-O- vagy
    -0-C0- képletű csoport, továbbá egy kettős vagy hármas kötés található;
    B jelentése az (a), (b) vagy (c) képletű csoport valamelyike;
    R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, -0R4, -NR4R5 vagy -SR4 általános képletű csoport, trifluor-metil- vagy cianocsoport, -CO2R4 általános képletű csoport vagy adott esetben hidroxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal,
    1- 8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport;
    R5 jelentése az R4 jelentéseként megadottak valamelyike, -COR4 vagy -CO2R4 általános képletű csoport; és
    Ar jelentése fenil-, piridil-, pirimidinil- vagy triazinilcsoport, amely adott esetben 1-4 szubsztituenst hordoz, és a szubsztituensek egymástól függetlenül -0R5 általános képletű csoport, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy
  2. 2- 6 szénatomos alkinilcsoportok, halogénatom, cianocsoport,
    4 4 4
    -CO2R általános kepletú csoport, nitrocsoport, -SO2R , -SO3R , • · · ·· • · · · ·
    -NR4R5, -SO2-NR4R5 vagy -SR4 általános képletű csoport, trifluor-metil- és difluor-metil-csoport, továbbá 5- vagy 6-tagú, aromás vagy nemaromás karbociklusos csoportok és 5- vagy
    6-tagú, aromás vagy nemaromás, 1-3, az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választható heteoatomot tartalmazó, heterociklusos csoportok, ahol a gyűrű adott esetben 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-8 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, közül kerülhetnek ki, és amely adott esetben egy, a fentiekben meghatározott karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel kondenzált gyűrűrendszert is képezhet — és fiziológiásán elviselhető sóik felhasználása a dopamin-D3-receptoron kifejtett agonista vagy antagonista hatással összefüggésbe hozható betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
    2. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében és a szubsztituenseket leíró általános képletekben
    A jelentése 1-18 szénatomos alkiléncsoport, amelyben adott esetben beékelődve legalább egy oxigén- vagy kénatom, -NR4-, -CO-NR4- vagy -NR4-CO- általános képletű csoport, -CO-O- vagy -0-C0- képletű csoport, és egy kettős vagy hármas kötés található;
    B jelentése az (a), (b) vagy (c) képletű csoport valamelyike;
    R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, -OR4, -NR4R5 vagy -SR4 általános képletű csoport, • · ····· · ·· • ···»·· ·· • · ····· · · · ········ · · · ♦ trifluor-metil- vagy cianocsoport, -CO2R4 általános képletű csoport vagy adott esetben hidroxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport;
    5 4 4
    R jelentese az R jelentesekent megadottak valamelyike, -COR vagy -CO2R4 általános képletű csoport; és
    Ar jelentése fenil-, piridil-, pirimidinil- vagy triazinilcsoport, amely adott esetben egy vagy két — X és Y — szubsztituenst hordoz, és a szubsztituensek egymástól függetlenül -OR5 általános képletű csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, cianocsoport, -CO2R4 általános képletű csoport, nitrocsoport, -SO2R4, -SO3R4, -NR4R5, -SO2-NR4R5 vagy
    -SR4 általános képletű csoport, trifluor-metil- vagy difluor-metil-csoport, továbbá 5- vagy 6-tagú, aromás vagy nemaromás karbociklusos csoportok és 5- vagy 6-tagú, aromás vagy nemaromás, 1-3, az oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül választható heteoatomot tartalmazó, heterociklusos csoportok, — ahol a gyűrű adott esetben 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-8 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált — közül kerülhetnek ki, és amely adott esetben egy, a fentiekben meghatározott karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel kondenzált gyűrűrendszert is képezhet.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti felhasználás, azzal • · ···*· · ·· • · ·· ··· ·· ♦ · ····· ·· ·
    50 ............
    jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében A jelentése 1-10 szénatomos, adott esetben az oxigén- es kenatom vagy egy -NR - általános kepletú csoport legalább egyikét és egy kettős vagy hármas kötést tartalmazó alkiléncsoport.
  4. 4. Egy (I) általános képletű vegyület — a képletben R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos, adott esetben hidroxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, tovább -SR4 vagy -NR4R5 általános képletű csoport, amelyekben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    1-8 szénatomos alkilcsoportot jelenthet;
    Ar jelentése fenil-, piridil- vagy pirimidinilcsoport, amely adott esetben egy, két, három vagy négy szubsztituens hordoz, és a szubsztituensek egymástól függetlenül 1-8 szénatomos, adott esetben hidroxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, -OR4a általános képletű csoport, amelyben R4a hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos, adott esetben hidroxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált alkilcsoportot jelent, difluor-metil-, trifluor-metil- és cianocsoport, halogénatom, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 5 vagy 6 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoport, továbbá 5- vagy β-tagú, aromás, 1-3, az oxigén-, nitrogén- és kénatomok közül választható heteroatomot tartalmazó, heterociklusos csoportok közül kerülhetnek ki; és
    A és B az 1-3. igénypontokban meghatározott jelentésűek — és fiziológiásán elviselhető savakkal képzett sóinak felhasználása a dopamin-D3-receptoron kifejtett agonista vagy antagonista hatással összefüggésbe hozható betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében B jelentése (a) vagy olyan (b) képletű csoport, ahol a szabad vegyérték a 4-helyzetű szénatomhoz tartozik.
  6. 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos, adott esetben hidroxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy ha4 4 logénatommal szubsztituált alkilcsoport, valamint -OR , -SR vagy -NR R általános kepletú csoport, amelyekben R es R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent;
    R2 jelentése hidrogénatom, -OR4 általános képletű csoport vagy
    1-8 szénatomos alkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom.
  7. 7. Egy (I) általános képletű vegyület — a képletben
    Ar jelentése 1-4 szubsztituenst hordozó fenilcsoport, és a szubsztituensek egymástól függetlenül a következők közül kerülnek ki: hidrogénatom, 1-8 szénatomos, adott esetben hidroxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, fenil-, naftil-, pirrolil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil- vagy difluor-metil-cso52 port, halogénatom, továbbá -SO2R4 vagy -SR4 általános képletű csoport, amelyekben R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent; és R1, R2, R3, A és B az 1-6. igénypontokban meghatározott jelentésűek — és fiziológiásán elviselhető savakkal képzett sóinak felhasználása a dopamin-D3-receptoron kifejtett agonista vagy antagonista hatással összefüggésbe hozható betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy a fenilcsoport szubsztituensei egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenil-, trifluor-metil-, difluor-metil-, ciano- és nitrocsoport, halogénatom, valamint 1-8 szénatomos alkoxicsoport vagy -SR4 általános képletű csoport — ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport — közül kerülhetnek ki.
  9. 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében Ar jelentése egy vagy két szubsztituenst hordozó csoport, és a szubsztituensek mindig meta-helyzetűek.
  10. 10. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében Ar mono-, di- vagy triszubsztituált pirimidinilcsoportot jelent, és a szubsztituensek egymástól függetlenül a következők közül kerülnek ki: hidrogénatom,
    1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, 5 vagy 6 szénatomos cikloalkil-, hidroxi- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, haló• · ·· ·« · ·· • · · · · · • ··»·«· • · ····· ·· * ········ · · ·· génatom, ciano-, nitro-, trifluor-metil- vagy difluor-metil-csoport, valamint 5- vagy 6-tagú, aromás vagy nemaromás, 1-3, az oxigén-, nitrogén- és kénatomok közül választható heteroatomot magában foglaló heterociklusos csoport.
  11. 11. Az 1-6., 8. vagy 9. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek a képletében Ar jelentése 1-4 szubszituenst hordozó piridinilcsoport, és a szubsztituenseket egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, hidroxi- és 1-8 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-, ciano-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy
    2-6 szénatomos alkinilcsoport, valamint 5- vagy 6-tagú, aromás, az oxigén-, nitrogén- és kénatomok bármelyikét, de összesen 1-3 heteroatomot tartalmazó, heterociklusos csoportok közül választhatjuk .
  12. 12. Az (1' ) általános képletű pirimidinszármazékok — amelyek képletében A, B, Ar, R1, R2 és R3 az 1-8. igénypontokban meghatározott jelentésűek — és fiziológiásán elviselhető sóik, azok kivételével, amelyek a (D) általános képlettel ábrázolhatok, amely képletben R1 jelentése hidroxi- vagy merkaptocsoport; R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil—tio—, karboxi-, hidroxi- vagy merkaptocsoport, -NR4R5 általános képletű csoport, amelyben R4 és R5 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy halogénatom; A jelentése -S-A'-, -NH-A' - vagy -N(l-6 szénatomos alkil)-A' - általános képletű csoport, amelyekben az A' jelentése 1-6 szénatomos alkilén« · csoport; B jelentése (a) képletű csoport; és Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több, az 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportok, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, továbbá fluor-, klór- és brómatom közül választható szubsztituenst hordoz; és kizárva még a következő vegyületeket:
    4,6-dimetil-2-{ 2-[ 4-(2-tolil)-piperazin-l-il] -etoxi} -pirimidin-hidroklorid;
    4, 6-dimetil-2-{ 2-[ 4- (3-tolil) -piperazin-l-il] -etoxi} -pirimidin-hidroklorid;
    4.6- dimetil-2-{ 2-[ 4- (4-tolil) -piperazin-l-il] -etoxi} -pirimidin-hidroklorid; és
    2-[ 2-(4-fenil-piperazin-l-il)-etoxi] -4,6-dimetil-pirimidin-hidroklorid.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti vegyületek közül a 2—{[ 3—{ 4 — -[ 2,6-bis.z (trifluor-metil)-pirimidin-4-il] -piperazin-l-il} -propil] -tio} -2-hidroxi-pirimidin.
  14. 14. A következő vegyületek:
    4.6- dihidroxi-2-{ [ 3-{ 4-[ 3-(trif luor-metil)-fenil] -piperazin-1—11} -propil] -tio} -pirimidin;
    4-hidroxi-2-{ [ 5-{ 4-[ 3- (trifluor-metil) -fenil} -piperazin-l-il} -pentil] -tio} -pirimidin;
    4-hidroxi-2-{ [ 2-metil-3-{ 4-[ 3-(trifluor-metil)-fenil] -piperazinl-il} -propil] -tio} -pirimidin;
    4-hidroxi-2-{ [ 3-{ 4-[ 3-(trifluor-metil)-fenil] -piperazin-l-il·} -propil] -tio} -pirimidin;
    4-hidroxi-2-[ { 3-[ 4-(3-(izopropil-fenil)-piperazin-l-il] -pro55
    9, ·« · *· ·« ·«··· » · · • · · · ·«» ·· • · · · · · f · I · ·*·····« · ♦ ·· pil} -tio] -pirimidin;
    3- [ 3-{ 4-[ 3- (trifluor-metil)-fenil] -piperazin-l-il} -propil] -2(3H)-pirimidinon-β(1H)-tion;
    2-[ { 3-[ 4- (3,5-diklór-fenil) -piperazin-l-il] -propil} -tio] -4-hidroxi-pirimidin;
    4- hidroxi-2-{ [ 6-{ 4-[ 3-(trifluor-metil)-fenil] -piperazin-l-il} -hexil] -tio} -pirimidin;
    2-{ [ 3-{ 4-[ 3,5-bisz (trifluor-metil) -fenil] -piperazin-l-il] -propil] -tio} -4-hidroxi-pirimidin;
    2-{ [ 3-{ 4-[ 3-bróm-5-(trifluor-metil)-fenil] -piperazin-l-il} -propil] -tio} -4-hidroxi-piperidin;
    2-[ { 3-[ 4- (3,5-dietil-fenil) -piperazin-l-il] -propil] -tio] -4-hidroxi-pirimidin;
    2—{[ 3-{ 4-[ 3, 5-di (terc-butil)-fenil] -piperazin-l-il] -propil] -tio} -4-hidroxi-piperidin;
    4-hidroxi-2-{ [ 3-{ 4-[ 4-klór-3- (trifluor-metil) -fenil] -piperazin-1-il] -propil] -tio} -pirimidin;
    4-hidroxi-2-{ [ 3-{ 4-[ 3-(trifluor-metil)-fenil] -piperazin-l-il] -propil] -tio} -pirimidin-hidroklorid;
    4-hidroxi-5-metil-2-{ [ 3-{ 4-[ 3-(trifluor-metil)-fenil] -piperazin-l-il] -propil] -tio] -pirimidin-hidroklorid; és 4-hidroxi-2-{ [ 2-{ 4-[ 3-(trifluor-metil)-fenil] -piperazin-l-il} -etil] -tio} -pirimidin;
    és fiziológiásán elviselhető sóik.
  15. 15. Eljárás a 12., 13. vagy 14. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
    Y1 a szokásos kilépő csoportok valamelyikét jelenti, egy (III) általános képletű vegyülettel — az általános képletekben, ezekben és a később következőkben is, R1, R2, R3, A és B jelentése az 1-8. igénypontokban meghatározottakkal azonos — reagáltatunk, vagy
    b) olyan (1' ) általános képletű vegyület előállítása esetén, amelynek képletében A jelentése oxigénatomot, kénatomot vagy -NR4- általános képletű csoportot magában foglaló csoport, egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z1 oxigénatomot, kénatomot vagy -NR4- általános képletű csoportot, és A1 vegyértékvonalat vagy 1-18 szénatomos alkiléncsoportot jelent, egy (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben Y1 jelentése a fent megadott, A pedig 1-18 szenatomos alkiléncsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy az A1 és A2 szimbólumoknak megfelelő alkiléncsoportokban a szénatomok száma együttesen 1-18 — reagáltatunk; vagy
    c) olyan (1') általános képletű vegyület előállítása esetén, amelynek kepleteben A jelentese -C00- kepletú vagy -CO-R - altalános képletű csoportot magában foglaló csoport, egy (VII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y2 jelentése hidz 2 roxicsoport, 1-4 szenatomos alkoxicsoport vagy kloratom, vagy Y a karbonilcsoporttal együttesen aktíváit észtercsoportot jelent, és A1 az előzőekben megadott jelentésű, egy (VIII) általános kép2 1 letu vegyülettel — a képletben A jelentese a fent megadott, Z
    4 z pedig hidroxicsoportot vagy -NR - általános kepletu csoportot jelent — reagáltatunk; vagy
    d) olyan (Γ ) általános képletű vegyület előállítása esetén, »·«·. · · • ... »·ν .· • · ···· · · * · • ••· ·.·· . · «* amelynek képletében A jelentése -OCO- képletű vagy -NR4- általános képletű csoportot magában foglaló csoport, egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z1 oxigénatomot vagy -NR4- általános képletű csoportot jelent, egy (X) általános képletű vegyülettel — a képletben A2, B és Y2 jelentése az előzőekben meghatározottakkal azonos — reagáltatunk.
  16. 16. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy, a 12., 13.
    vagy 14. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, adott esetben fiziológiásán elfogadható vivő-, hígító- és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt.
  17. 17. Eljárás a dopamin-D3-receptor ligandumaival összefüggésbe hozható betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő betegnek egy, az 1-11. igénypontok szerinti vegyület terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be.
HU9700113A 1994-07-15 1995-07-14 Szubsztituált pirimidinvegyületek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint pirimidinszármazékok alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására HUT77535A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4425143A DE4425143A1 (de) 1994-07-15 1994-07-15 Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9700113D0 HU9700113D0 (en) 1997-02-28
HUT77535A true HUT77535A (hu) 1998-05-28

Family

ID=6523322

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700113A HUT77535A (hu) 1994-07-15 1995-07-14 Szubsztituált pirimidinvegyületek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint pirimidinszármazékok alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6342604B1 (hu)
EP (1) EP0772603B1 (hu)
JP (1) JP3819024B2 (hu)
KR (1) KR100395394B1 (hu)
CN (1) CN1124269C (hu)
AT (1) ATE219063T1 (hu)
AU (1) AU703857B2 (hu)
BG (1) BG63257B1 (hu)
CA (1) CA2195241A1 (hu)
CZ (1) CZ295346B6 (hu)
DE (2) DE4425143A1 (hu)
DK (1) DK0772603T3 (hu)
ES (1) ES2178676T3 (hu)
FI (1) FI970150A (hu)
HU (1) HUT77535A (hu)
IL (1) IL114599A (hu)
NO (1) NO312030B1 (hu)
NZ (1) NZ290389A (hu)
PT (1) PT772603E (hu)
SI (1) SI9520080B (hu)
TW (1) TW455587B (hu)
WO (1) WO1996002519A1 (hu)
ZA (1) ZA955868B (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
DE19728996A1 (de) * 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
US6486162B2 (en) 1997-08-14 2002-11-26 Abbott Laboratories 2-{3-[4-(2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl)-1- piperazinyl] propylthio}-4-pyrimidinol fumarate
DE19735410A1 (de) * 1997-08-14 1999-02-18 Basf Ag 2-{3-[4-(2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propylmercapto}pyrimidin-4-ol-fumarat
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
PL347237A1 (en) 1998-10-08 2002-03-25 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
DE19922443A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen
ATE402704T1 (de) * 2000-03-27 2008-08-15 Abbott Gmbh & Co Kg Dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von sucht
DE10131543A1 (de) * 2001-06-29 2003-01-16 Abbott Lab Pyrimidinoxyalkylpiperazine und ihre therapeutische Verwendung
AU2003267201B2 (en) 2002-09-14 2009-04-23 The Gov't Of The U.S.A. As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Structurally rigid dopamine D3 receptor selective ligands and process for making them
DE10311065A1 (de) * 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
US20040204422A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
US7320979B2 (en) * 2003-04-14 2008-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
EP1694334B1 (en) 2003-12-18 2011-10-19 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydrobenzazepines and their use in the modulation of the dopamine d3 receptor
US20050137186A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
EP1591455A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-02 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Essential tremor diagnostic and treatment
DE102004027358A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
DE102004027359A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyridin-2-onverbindungen und deren Verwendung
JP4904267B2 (ja) * 2004-08-09 2012-03-28 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適な４−ピペラジニル−ピリミジン化合物
EP2311802A1 (en) * 2004-10-14 2011-04-20 Abbott GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
DE102004061593A1 (de) 2004-12-21 2006-06-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte N-heterocyclische Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
US7812112B2 (en) * 2005-06-17 2010-10-12 Eastman Chemical Company Outdoor signs comprising polyester compositions formed from 2,2,4,4-tetramethyl-1,3-cyclobutanediol and 1,4-cyclohexanedimethanol
EP2007751B1 (en) * 2006-04-03 2013-08-21 Glaxo Group Limited Azabicyclo [3. 1. o] hexyl derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
EA200870404A1 (ru) * 2006-04-03 2009-04-28 Глэксо Груп Лимитед Производные азабицикло[3.1.0.]гексила в качестве модуляторов рецепторов допамина d3
GB0703387D0 (en) * 2007-02-21 2007-03-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PA8802101A1 (es) 2007-11-02 2009-08-26 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 1,2,4-3,5-diona adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
KR20140003438A (ko) 2010-11-15 2014-01-09 카톨리에케 유니버시테이트 루벤 항바이러스성 축합 헤테로사이클릭 화합물
CN105541702B (zh) * 2016-01-27 2019-10-22 宜春学院 类卢扎朵仑结构的芳胺基烷基硫类化合物及其制备方法
EP3442955B1 (en) 2016-04-14 2021-09-29 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Selective d3 dopamine receptor agonists and methods of their use

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1946472U (de) 1966-06-13 1966-09-22 Karl Schwarzwaelder Endstein der kotplate in stallboeden.
JPS4826777B1 (hu) 1969-08-18 1973-08-15
BE755015A (fr) 1969-08-20 1971-02-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Piperazinyl-alcoylamino-uraciles substitues par un groupe aryle, leurs ethers et thioethers, ainsi que leur procede de preparation
BE756127A (fr) 1969-09-12 1971-03-15 Hoechst Ag Ethers heterocycliques et leur preparation
GB1345449A (en) * 1971-05-14 1974-01-30 Science Union & Cie Pyridylpiperazines and process for their preparation
BE787125A (fr) * 1971-08-04 1973-02-05 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyrimidines substituees, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant
BE787126A (fr) * 1971-08-04 1973-02-05 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyrimidines substituees, procedes de preparation de ces composes et medicaments contenant lesdits composes
BE792206A (hu) * 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
CA985683A (en) * 1972-10-27 1976-03-16 Gilbert Regnier Procede de preparation de n-amidoethyl piperazines
GR66581B (hu) * 1978-02-21 1981-03-27 Delalande Sa
FR2539990A1 (fr) * 1983-01-28 1984-08-03 Sanofi Sa Composition pharmaceutique a action psychotrope dopaminergique contenant une 2-piperazinopyrimidine
DE3609596A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3609598A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
FR2631625B1 (fr) * 1988-05-17 1992-10-16 Synthelabo Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3840289A1 (de) * 1988-11-30 1990-05-31 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
JP2814600B2 (ja) * 1989-08-31 1998-10-22 正幸 石川 排尿障害治療剤
FR2663638B2 (fr) 1990-04-06 1995-02-10 Institut Nal Sante Recherc Medic Polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique, acides nucleiques codant pour ces polypeptides et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides.
JP2518965B2 (ja) 1990-09-21 1996-07-31 三井東圧化学株式会社 新規ピリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤
FR2668771B1 (fr) 1990-11-06 1995-03-17 Inst Nat Sante Rech Med Acides nucleiques codant pour des polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique humain et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides.
FR2678272B1 (fr) * 1991-06-27 1994-01-14 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0577470B1 (fr) * 1992-07-03 1995-05-24 Synthelabo Dérivés de 2-amino-N-[[[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]-amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2697253B1 (fr) * 1992-10-22 1994-12-02 Synthelabo Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
RU2153494C2 (ru) * 1993-10-12 2000-07-27 Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани 1-n-алкил-n-арилпиримидинамины, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция
US5688795A (en) 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists
HUT76266A (en) * 1995-10-31 1997-07-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New piperazinyl-alkylthio-pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing the active components

Also Published As

Publication number Publication date
IL114599A (en) 1999-08-17
JPH10502659A (ja) 1998-03-10
ATE219063T1 (de) 2002-06-15
US6444674B1 (en) 2002-09-03
JP3819024B2 (ja) 2006-09-06
EP0772603B1 (de) 2002-06-12
NO312030B1 (no) 2002-03-04
DE59510244D1 (de) 2002-07-18
CZ12397A3 (en) 1997-08-13
CA2195241A1 (en) 1996-02-01
WO1996002519A1 (de) 1996-02-01
NZ290389A (en) 1999-03-29
SI9520080B (sl) 2003-02-28
AU3111695A (en) 1996-02-16
FI970150A0 (fi) 1997-01-14
HU9700113D0 (en) 1997-02-28
CZ295346B6 (cs) 2005-07-13
FI970150A (fi) 1997-01-14
DE4425143A1 (de) 1996-01-18
BG63257B1 (bg) 2001-07-31
KR100395394B1 (ko) 2003-11-28
CN1124269C (zh) 2003-10-15
PT772603E (pt) 2002-11-29
NO970162L (no) 1997-03-14
TW455587B (en) 2001-09-21
AU703857B2 (en) 1999-04-01
SI9520080A (sl) 1998-04-30
CN1152917A (zh) 1997-06-25
US6342604B1 (en) 2002-01-29
BG101110A (en) 1997-08-29
EP0772603A1 (de) 1997-05-14
ES2178676T3 (es) 2003-01-01
KR970704702A (ko) 1997-09-06
IL114599A0 (en) 1995-11-27
NO970162D0 (no) 1997-01-14
ZA955868B (en) 1997-01-14
DK0772603T3 (da) 2002-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77535A (hu) Szubsztituált pirimidinvegyületek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint pirimidinszármazékok alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására
US6090807A (en) Use of heterocyclic compounds
KR100379196B1 (ko) 트리아졸화합물및도파민-d₃리간드로서의그의용도
JP4349657B2 (ja) 置換アザ―及びジアザシクロヘプタン―及び―シクロオクタン化合物及びその使用
US4483857A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-heteroaryl-piperazino)quinazoline antihypertensives
US5958923A (en) Use of thiazole and thiadiazole compounds
CA2155307A1 (en) Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
EP1442024A1 (en) AMINOBENZAMIDE DERIVATIVES AS GLYCOGEN SYNTHASE KINASE 3$g(b) INHIBITORS
AU2002363177A1 (en) Aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors
WO1997011070A1 (en) Substituted cyclohexylamines as central nervous system agents
US8101754B2 (en) Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
KR20020016872A (ko) 신규한 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 그것을함유하는 약제 조성물, 및 활성성분의 제조방법
US5401743A (en) Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazoles the preparation and use thereof
US5401762A (en) Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof
US6403593B1 (en) Triazole compounds and the use thereof
RU2172736C2 (ru) Соединение пиримидина(варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к допамин d3-рецепторам
JP4114950B6 (ja) トリアゾール化合物及び該化合物の使用
IL109655A (en) 2-aminopyrazine-5-carboxamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them