MX2007001530A - Compuestos de 4-piperazinil-pirimidina adecuados para tratar trastornos que responde a la modulacion del receptor dopamina d3. - Google Patents

Compuestos de 4-piperazinil-pirimidina adecuados para tratar trastornos que responde a la modulacion del receptor dopamina d3.

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Karla Drescher
Herve Geneste
Wilfried Braje
Andreas Haupt
Ana Lucia Jongen-Relo
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Abstract

La presente invencion se relaciona a compuestos 4-piperazinilpirimidina novedoso. Los compuestos poseen propiedades terapeuticas valuables y son adecuados, en particular, para tratar enfermedades que responden a la modulacion del receptor D3 de dopamina. Los compuestos 4-piperzinilpirimidina tiene la formula general (I) en donde Ar, X, A, R1 y R1a son como se definieron en las reivindicaciones.

Description

COMPUESTOS DE 4-PIPERAZINIL-PIRIMIDINA ADECUADOS PARA TRATAR TRASTORNOS QUE RESPONDEN A LA MODULACIÓN DEL RECEPTOR DOPAMINA D3 Antecedentes de la Invención La presente invención se relaciona a compuestos 4-piperazinilpirimidina novedosos. Los compuestos poseen propiedades terapéuticas valiosas y son adecuados, en particular, para tratar enfermedades que responden a la modulación del receptor dopamina D3 receptor. Las neuronas obtienen su información por medio de los receptores de acoplamiento de proteína G, inter alia. Un gran número de sustancias ejercen su efecto por medio de estos receptores. Uno de ellos es dopamina. Existen descubrimientos confirmados existentes con respecto a la presencia de la dopamina y su función fisiológica como un neurotransmisor. Los trastornos en el sistema transmisor dopaminérgico resultan en las enfermedades del sistema nervioso central que incluye, por ejemplo, esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson. Estas enfermedades y otras, se tratan con fármacos que interactúan con los receptores de dopamina. Hasta 1990, dos subtipos del receptor dopamina se han definido claramente en forma farmacológica, principalmente los receptores Di y D2. Más recientemente, un tercer subtipo se encontró, principalmente el receptor D3 que parece mediar algunos efectos de antipsicóticos y antiparkinsonianos (J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, pp. 231-59 "The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs"). Desde entonces, los receptores de dopamina se han dividido en dos familias. Por una parte, existe el grupo D2, que consiste de los receptores D2, D3 y D4, y, por el otro lado el grupo Di, que consiste de receptores Di y D5. Mientras los receptores Di y D2 se distribuyen ampliamente, los receptores D parecen expresarse regioselectivamente . De este modo, estos receptores son de manera preferible encontrados en el sistema límbico y las regiones de proyección del sistema de dopamina mesolímbico, especialmente en el núcleo accumbens, aunque también en otras regiones, tales como amígdala. Debido a esta expresión regioselectiva comparativamente, los receptores D3 se estiman como siendo un objeto que tiene pocos efectos secundarios y se asume que mientras que un ligando D3 selectivo debe tener las propiedades de los antipsicóticos conocidos, no debe tener sus efectos secundarios neurológicos mediados por el receptor de dopamina D2 (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)). Los compuestos de pirimidina que tienen una afinidad para el receptor de dopamina D se han descrito en la técnica anterior en varias ocasiones, por ejemplo en WO 96/02519, WO 96/02520, WO 96/02249, WO 96/02246, WO 99/02503, WO 00/42036, WO 00/42037, WO 00/42038. Algunos de estos compuestos poseen altas afinidades para el receptor de dopamina D3. Han sido propuestos por lo tanto como siendo adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso central. Desafortunadamente su selectividad hacia el receptor D3 o su perfil farmacológico no siempre son satisfactorios. Consecuentemente, existe una necesidad continua para proveer nuevos compuestos, los cuales ya sea teniendo una selectividad mejorada o un perfil farmacológico mejorado, por ejemplo, una elevada relación de cerebro plasma, una elevada biodisponibilidad o una inhibición disminuida de la respiración mitocondrial.
Sumario de la Invención La invención se basa en el objeto de proveer compuestos que actúan como ligandos del receptor de dopamina D3 altamente selectivo. Este objeto se logra sorprendentemente por medio de los compuestos de 4-piperazinilpirimidina de la fórmula I general en donde Ar es fenilo o un radical heteroaromático unido a C de 5 ó 6 miembros aromáticos, que comprende 1 átomo de nitrógeno como el miembro en el anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, como miembros en el anillo, en donde Ar puede portar 1, 2 ó 3 radicales Ra que son, independientemente entre sí, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?_C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C?_C4-alquilo de C?_C4, haloalquilo de C?_C4, CN, N02, halógeno, OR2, NR3R4, C(0)NR3R4, 0-C(0)NR3R4, S02NR3R4, COOR5, SR6, SOR6, S02R6, 0-C(0)R7, COR7 o cicloalquilmetilo de C3-Cs, en donde Ar también puede portar un grupo fenilo o un radical heteroaromático unido a C de 5 ó 6 miembros aromáticos, que comprende 1 átomo de nitrógeno como el miembro en el anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, en donde los últimos dos radicales mencionados pueden portar 1, 2, 3 ó 4 de los radicales Ra anteriormente mencionados; X es un enlace sencillo, CONR8, S, u 0; A es alquileno de C3-C4 lineal, que puede portar 1 ó 2 grupos alquilo de C?_C ; R1, Rla son independientemente entre sí seleccionados de alquilo de C3_C6, fluoralquilo de C?~C2, o cicloalquilo de C3_C6, que puede portar 1 ó 2 grupos alquilo de C?_C4, siempre que al menos uno de los radicales R1, Rla se seleccione de cicloalquilo de C3-C4 opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo de C?_C ; R2, R3, R4, R5, R6, y R7 independientemente entre sí son H, alquilo de Ci-Ce, opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de C?_C4 o fenilo, haloalquilo de C?-C4 o fenilo, que pueden portar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?_C6, alcoxi de C?-C6, NR3R4, CN, fluoralquilo de C?-C2 o halógeno, R4 también puede ser un radical COR9, en donde R9 es hidrógeno, alquilo de C?_C6, alcoxi de Ci-Ce o fenilo, el cual puede portar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-C6, alcoxi de C?_C6, NR3R4, CN, fluoralquilo C?~C2 o halógeno, R3 y R4 pueden junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros unidos a N, que puede comprender un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno adicional como un miembro en el anillo y el cual puede portar 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo de Ci-Cß; y R8 es hidrógeno o alquilo de C?_C4; sus tautómeros y las sales de adición de ácidos fisiológicamente toleradas de estos compuestos y de los tautómeros . La presente invención por lo tanto se relaciona a los compuestos de 4-piperazinilpirimidina de la fórmula I general y a sus sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas. La presente invención también se relaciona a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto 4-piperazinilpirimidina de la fórmula I y/o al menos una sal de adición de ácido fisiológicamente tolerada de I, donde en forma apropiada junto con los portadores fisiológicamente aceptables y/o sustancias auxiliares. La presente invención también se relaciona a un método para tratar trastornos que responden a la influencia por los antagonistas del receptor de dopamina D3 o agonistas de dopamina D3, el método comprende administrar una cantidad efectiva de al menos un compuesto 4-piperazinilpirimidina de la fórmula I y/o al menos una sal de adición de ácido fisiológicamente tolerada de I a un sujeto con necesidad del mismo.
Descripción Detallada de la Invención Las enfermedades que responden a la influencia de los antagonistas o agonistas del receptor de dopamina D3 incluyen, en particular, trastornos y enfermedades del sistema nervioso central, en particular disturbios afectivos, disturbios neuróticos, disturbios de tensión y disturbios de forma somática y psicosis, especialmente esquizofrenia y depresión y, además, disturbios de función del riñon, en particular disturbios de función del riñon que son causados por diabetes mellitus (véase WO 00/67847) . De acuerdo a la invención, al menos un compuesto de la fórmula I general que tiene los significados mencionados al inicio de la enfermedad es útil para tratar las indicaciones antes mencionadas. Siempre que los compuestos de la fórmula I de una constitución dada puedan existir en diferentes disposiciones espaciales, por ejemplo si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o dobles enlaces, o como tautómeros diferentes, también es posible utilizar mezclas enantíomericas, en particular racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, de manera preferible, sin embargo, los enantíomeros, diasteréomeros y tautómeros esencialmente puros respectivos de los compuestos de la formula I y/o de sus sales. Así mismo es posible utilizar sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de la fórmula I, especialmente sales de adición de ácido con ácidos fisiológicamente tolerados. Los ejemplos de los ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente tolerados adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácidos alquilsulfónico de C?_C , tales como ácido metansulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos, tales como ácido bencensulfónico y ácido toluensulfónico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico y ácido benzoico. Otros ácidos utilizables se describen en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research] , Volumen 10, páginas 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966. Las porciones orgánicas mencionas en las definiciones anteriores de las variables son - similares al término halógeno - términos colectivos para listados individuales de los miembros de grupo individual. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo. El término halógeno significa en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor o cloro. Alquilo de C?_C4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo o ter-butilo.
El alquilo de C?_C6 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen alquilo de C?_C4 como se menciona en lo anterior y también pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1, 2-dimetilbutilo, 1, 3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2, 3-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1, 1, 2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo y l-etil-2-metilpropilo,• El alquilo de C3_C6 ramificado es alquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono al menos uno siendo un átomo de carbono secundario o terciario. Los ejemplos son isopropilo, ter-butilo, 2-butilo, isobutilo, 2-pentilo, 2-hexilo, 3-metilpentilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1, 2-dimetilbutilo 1-metil-l-etilpropilo . El haloalquilo de Ci-Ce se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono (como se menciona en lo anterior) , donde algunos o todos de los átomos de hidrógeno en estos grupos pueden reemplazarse por átomos de halógeno como se menciona en lo anterior, por ejemplo haloalquilo de C?_C4, tales como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2, 2-difluoroetilo, 2, 2-dicloro-2-fluoroetilo, 2 , 2, 2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, y similares . El fluoroalquilo de C?-C2 es un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de C en los cuales todos o los mismos, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 de los átomos de hidrógeno, es/son remplazados por átomos de flúor. Los ejemplos son CF3, CHF2, CH2F o CH2CF3. Alcoxi de C?_C4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, el cual se une al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi de C?-C4 son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi y ter. -butoxi. Alcoxi de Ci-Cß es a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el cual se une al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen alcoxi de C?_C como se menciona en lo anterior y también pentiloxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 2, 2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 1, 1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 1-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3- metilpentiloxi, 4-metilpentiloxi, 1, 1-dimetilbutiloxi, 1,2-dimetilbutiloxi, 1, 3-dimetilbutiloxi, 2, 2-dimetilbutiloxi, 2, 3-dimetilbutiloxi, 3, 3-dimetilbutiloxi, 1-etilbutiloxi, 2-etilbutiloxi, 1, 1, 2-trimetilpropoxi, 1, 2, 2-trimetilpropoxi, 1-etil-l-metilpropoxi y l-etil-2-metilpropoxi; alcoxi de C?_C4-alquilo de C?_C , es un grupo alquilo de C?-C4, como se menciona en lo anterior, en particular un grupo metilo o uno etilo, el cual porta un alcoxi C?~C4 sustituido, por ejemplo metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetilo, (1-metil-propoxi) metilo, (2-metilpropoxi) metilo, 1-metoxietilo, 1-etoxietilo, 1- (n-propoxi) etilo, 1-isopropoxietilo, 1- (n-butoxi) etilo, 1- (1-metilpropoxi) etilo, l-(2-metilpropoxi) metilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2- (n-propoxi) etilo, 2-isopropoxietilo, 2- (n-butoxi) etilo, 2-(l-metilpropoxi) etilo, o 2- (2-metilpropoxi) metilo. El cicloalquilo de C3-C6 es un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 átomos de C, tales como ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. El radical cicloalquilo puede no sustituirse o puede portar 1, 2, 3 ó 4 radicales alquilo de C?_C4, de manera preferible un radical metilo. Un radical alquilo se ubica de manera preferible en la posición 1 del radical ciclo alquilo, tal como en 1-metilciclopropilo o 1-metilciclobutilo. El alquileno de C3-C lineal es 1, 3-propandiilo o 1, 4-butandiilo, que puede portar 1 ó 2 grupos alquilo de C?_ C4, especialmente 1 ó 2 grupos metilo tales como en 2-metilbut-2-en-l, 4-diilo, (R)- y (S) -2-metilpropan-l, 3-diilo, (R)- y (S)-butan-l,3-diilo, (R)- y (S) -butan-2, 4-diilo, (R)-y (S) -2-metilbutan-l, 4-diilo, (R)- y (S) -pentan-1, 4-diilo, (R)- y (S) -pentan-2,5-diilo, (R)- y (S) -pentan-1, 3-diilo, pentan-2,4-diilo, (R) - y (S) -2- (R) -metilbutan-1, 3-diilo, (R)-y (S)-2- (S)-metilbutan-l,3-diilo, etc. Ejemplos de radicales heteroaromáticos de 5 ó 6miembros comprenden 2-, 3-, ó 4-piridilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, pirazinilo, 3- ó 4-piridazinilo, 2- ó 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 3- o 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 3- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, l-tia-3, 4-diazolilo, ÍH- , 2H- o 3H-l,2,3-triazol-4-il, 2H-triazol-3-il, ÍH- , 2H- , o 4ff-l,2,4-triazolilo y ÍH- o 2fl-tetrazolilo, que pueden no sustituirse o los cuales pueden portar 1, 2 ó 3 de los radicales Ra antes mencionados . Los radicales heteroaromáticos preferidos Ar son de las siguientes fórmulas a hasta k: (a) (b) (c) (d) (i) (k) El * indicado en las fórmulas a hasta k indica la posición en la cual Ar se conecta con X. En las fórmulas a y b la variable n es 0 ó 1 y los radicales Ra y R son como se definen en lo anterior para la fórmula I . En las fórmulas c a k los radicales Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, RH, R1 y Rk tienen los siguientes significados: R es hidrógeno, OH o halógeno, especialmente flúor, y de preferencia OH; Rb, Re, Rf, R1, Rk cada una son independientemente hidrógeno o un radical Ra, como se define en lo anterior o Re y Rf también pueden ser fenilo o un radical heteroaromático de 5 ó 6miembros tal como 2-, 3-, o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, pirazinilo, 3- o 4-piridazinilo, 2- o 3-tienilo, 2-o 3-furilo, 2- o 3- pirrolilo, 2-, 3- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 3- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, l-tia-3, -diazolilo, ÍH-, 2H- o 3H-l,2,3-triazol-4-ilo, 2ff-triazol-3-ilo, ÍH- , 2H- , o 4ff-l,2,4-triazolilo y ÍH- o 2H-tetrazolilo, los cuales pueden no sustituirse o que pueden portar 1, 2 ó 3 de los radicales Ra antes mencionados; en particular 1, 2 ó 3 de los radicales seleccionados de halógeno, alquilo de C?-C4, especialmente metilo, fluoroalquilo de C?-C2, especialmente difluorometilo o trifluorometilo. Rc, Rd, Rg, RH cada una son independientemente hidrógeno, alquilo de C?_C4, especialmente metilo, cicloalquilo de C3_C6, especialmente ciclopropilo o ciclobutilo, alcoximetilo de C?_C4, fluoroalquilo de C?-C2, especialmente difluorometilo o triflurometilo. Los radicales Ra preferidos se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, especialmente, NR3R4, OH, SH, alquilo de C?-C4, alcoxi de C?~C4, tioalquilo de C?_C4, cicloalquilo de C3-Cs, alcoximetilo de C?~C y fluoroalquilo de C?-C2. En la fórmula a el radical Ra es de más preferencia hidrógeno.
En la fórmula b el radical Ra es de más preferencia hidrógeno, flúor o metilo. De más preferencia Rc, Rd, Rg cada una son independientemente alquilo de C?~C4, especialmente metilo. RH es de preferencia alquilo de C?-C , especialmente metilo, o ciclopropilo. De más preferencia Rb, Re, Rf, R1, R cada una se seleccionan independientemente del grupo que consiste de NR3R4, OH, SH, alquilo de C?~C4, cicloalquilo de C3-C5, alcoximetilo de C?-C4 y fluoroalquilo de C?-C2, Re y Rf también puede ser fenilo, 2- ó 3-pirrolilo, 2-, 3-, ó 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, pirazinilo, 3- ó 4-piridazinilo, que pueden no sustituirse o que pueden portar 1, 2 ó 3 de los radicales Ra antes mencionados; en particular 1, 2 ó 3 de los radicales seleccionados de halógeno, alquilo de C?~C , especialmente metilo, fluoroalquilo de C?-C2, especialmente difluorometilo o trifluorometilo. Rb es de más preferencia hidrógeno o alquilo de C?~ C , especialmente hidrógeno o metilo. Re es de más preferencia hidrógeno o alquilo de Ci- C4, especialmente hidrógeno o metilo, fenilo o pirazinilo. Rf es de más preferencia hidrógeno, alquilo de Ci- C4, especialmente metilo, cicloalquilo de C3-C5, especialmente ciclopropilo o ciclobutilo, alcoximetilo de C?-C , especialmente metoximetilo o etoximetilo, trifluorometilo, fenilo o pirazinilo. R1 es de más preferencia hidrógeno o alquilo de Ci-C4, especialmente hidrógeno o metilo. Rk es de preferencia hidrógeno. Con una vista para el uso de los compuestos de acuerdo a la invención como los ligandos del receptor de dopamina D3, se da preferencia a aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales el radical Ar es un radical de las fórmulas a, b, o h. Con una vista del uso de los compuestos de acuerdo a la invención como los ligandos del receptor de dopamina D3, se da preferencia a aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales el radical R1 se selecciona de ter. -butilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. R1 es de más preferencia ter. -butilo. Rla es de preferencia seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo y 1-metilciclopropilo . Con una vista en el uso de los compuestos de acuerdo a la invención como los ligandos del receptor de dopamina D3, se da también preferencia a aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales el radical Rla se selecciona de ter. -butilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo con más preferencia dada a ter. -butilo. R1 se selecciona de preferencia de ciclopropilo, ciclobutilo y 1-metilciclopropilo.
En una primera modalidad de la invención X es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. Entre estos compuestos se da preferencia a aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales X y A forman una cadena de 4 miembros, es decir el grupo Ar se separa del nitrógeno piperazina al cual A se une por 4 átomos. En otras palabras, cuando X es un enlace sencillo, A es de preferencia butan-1, 4-diilo, que puede portar 1 ó 2 grupos metilo, y especialmente butan-1, 4-diilo. Cuando X es 0 o S, A es de preferencia propan-1, 3-diilo, (R)- o (S) -2-metilpropan-l, 3-diilo, (R)- o (S)-butan-l,3-diilo, (R)- o (S) -butan-2, 4-diilo. En esta primera modalidad, se da preferencia a los compuestos de la fórmula I, en donde Ar es un radical heteroaromático unido a C y de más preferencia a un radical de las fórmulas a hasta m como se define en lo anterior. Entre los compuestos de la primera modalidad se da más preferencia a aquellos compuestos de la fórmula I en donde Ar es 2- o 4-pirimidinilo, que puede portar 1, 2 ó 3, de preferencia 1 ó 2 de los radicales Ra antes mencionados. Entre estos compuestos se da preferencia a aquellos, los cuales portan un grupo OH ya sea en la posición 4-/6- o en la posición 2 del radical pirimidina. Una modalidad especialmente preferida de la invención se relaciona a los compuestos de la fórmula I, en donde Ar es 2- hidroxipirimidin-4-ilo o 4-hidroxipirimidin-2-ilo . Entre estos compuestos, aquellos de las fórmulas la y Ib, los tautómeros, enantiómeros y diastereómeros de la o Ib y las sales de adición de ácidos fisiológicamente toleradas de estos compuestos y de los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros se prefieren especialmente: En las fórmulas la y Ib n, R, R1, Rla y Ra son como se definen en lo anterior. Las variables A y X tienen los siguientes significados: A es propan-1, 3-diilo o 2-metilpropan-l, 3-diilo X' es CH2, O o S. En las fórmulas la R es de preferencia OH. De preferencia n en fórmula la es 0 ó 1 y especialmente 0. Si n = 1, Ra en fórmula Ib es de preferencia flúor o metilo. Ejemplos preferidos de los compuestos de la fórmula la comprenden 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [3- (pirimidin-4-iloxi) propil] -piperazin-1-il} pirimidina; 4-{ 3- [4- (2-ter-jutil-6-ciclobutilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] propoxi }pirimidin-2-ol; 4-{ 3- [4- (2-ter-£>util-6-ciclobutilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] butil }pirimidin-2-ol ; (R) -4-{3- [4- (2-ter-J util-5-ciclobutilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] -2-metilpropoxi }pirimidin-2-ol; (S) -4-{ 3- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] -2-metilpropoxi } pirimidin-2-ol ; 2-ter-Butil-4-ciclopropil-6- { 4- [3- (pirimidin-4-iloxi) propil] -piperazin-1-il }pirimidina ; 4- { 3- [4- (2-ter-£>util-6-ciclopropilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] propoxi } pirimidin-2-ol; 4-{ 3- [4- (2-ter-£>util-6-ciclopropilpirimidin-4-il) piperazin-l-il] util}pirimidin-2-ol; (R)-4-{3-[4- ( 2- ter-butil-6-ciclo?ropilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] -2-metil-propoxi } pirimidin-2-o1 ; (S)-4-{3-[4- (2- ter-but12-6-ciclo?ropilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] -2-metil-propoxi }pirimidin-2-ol; sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. Ejemplos preferidos de los compuestos de la fórmula Ib comprenden Fumarato de 2-{ 3- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutilpirimidin-4-il) piperazin-l-il] propilsulfanil }pirimidin-4-ol, 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [3- (pirimidin-2-ilsulfanil) propil] -piperazin-1-il } pirimidina, 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6- { 4- [3- (4-metilpirimidin-2-ilsulfanil) propil] -piperazin-1-il } pirimidina, 2-{ 3- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] propoxi }pirimidin-4-ol, 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{ 4- [3- (pirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, (R)-2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4-[2-metil-3-(pirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, (S) -2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [2-metil-3- (pirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, 2- {4- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] butil }pirimidin-4-ol, 2-{ 3- [4- (2-ter-J util- -ciclopropilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] propoxi } pirimidin-4-ol, fumarato de 2-{ 3- [4- (2- ter-butil-ß-ciclopropilpirimidin-4-il) piperazin-l-il] propilsulfanil }pirimidin-4-ol, 2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{4- [3- (pirimidin-2-ilsulfanil) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, 2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{4- [3- (4-metilpirimidin-2-ilsulfanil) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, 2-{ 3- [4- (2-terf-butil-6-ciclopropilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] propoxi }pirimidin-4-ol, 2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{ 4- [3- (pirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, (R) -2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{4- [2-metil-3-(pirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il } pirimidina, (S) -2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{4- [2-metil-3- (pirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il } pirimidina, 2- { 4 [4 (2- er-£>util-6-ciclopropilpirimidin-4-il) piperazin-l-il] butil }pirimidin- -ol, 2-{ 3- [4- (2- ter-butil -6-ciclopropilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] propoxi }pirimidin-4-ol, 2-ter-Butil- -ciclopropil-6- { - [3- (pirimidin-2-ilsulfanil) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [3- (5-fluoropirimidin-2-ilsulfanil) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [3- (5-fluoropirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, (R)-2-ter-Butil-4-ciclobutil-ß-{4-[2-metil-3-(5-fluoropirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il Jpirimidina, (S)-2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4-[2-metil-3-(5- fluoropirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il } pirimidina, 2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{4- [3- (5-fluoropirimidin-2-ilsulfanil) propil] -piperazin-1-il}pirimidina, 2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{4- [3- (5-fluoropirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il } pirimidina, (R)-2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{4-[2-metil-3-(5-fluoropirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, (S) -2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{4- [2-metil-3- (5-fluoropirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. Entre estos compuestos, aquellos de la fórmulas le, Id, le, If, Ig, Ih y Ik, sus diastereómeros, enantiómeros y tautómeros así como la sal de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos son especialmente preferidos: 25 En las fórmulas le, Id, le, If, Ig, Ih, Ii y Ik R1 y R1A son como se definen en lo anterior. Las variables Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, RH, R1, Rk tienen los significados dadfos por las fórmulas a a k. A y X' tienen los siguientes significados : A es propan-1, 3-diilo o 2-metilpropan-l, 3-diilo; y X' es CH2, O o S. Ejemplos preferidos de los compuestos de la fórmula le comprenden 2-ter-Butil-4-{ 4- [3- (5-metil- [1, 3, 4] -tiadiazol-2-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobutil-pirimidina, 2-tert-Butil-4-{4- [3- (5-metil- [1, 3, 4] -tiadiazol-2-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{ 4- [3- (1, 3, 4-tiadiazol-2-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il} -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(l,3,4-tiadiazol-2-ilsulfanil)-propil] -piperazin-l-il}-6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (5-metil- [1, 3, 4] -tiadiazol-2-iloxi) -propil] -piperazin-1-i1 } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (5-metil- [1, 3, 4] -tiadiazol-2-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (1, 3, 4-tiadiazol-2-iloxi) - propil] -piperazin-l-il } -6-ciclobuti1-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(l,3,4-tiadiazol-2-iloxiJ-propil] -piperazin-l-il}-6-ciclopropil-pirimidina, sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. Ejemplos preferidos de los compuestos de la fórmula Id comprenden 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-metil-lH-tetrazol-5-iloxi) -propil] -piperazin-1-il }-6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-metil-lH-tetrazol-5-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. Ejemplos preferidos de los compuestos de la fórmula le comprenden 2-ter-Butil-4-{4- [3- (2-metil-2H-tetrazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il }-6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (2-metil-2H-tetrazol-5-iloxi) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (2-metil-2H-tetrazol-5-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. Ejemplos preferidos de los compuestos de la fórmula If comprenden 2-ter-Butil-4-{4-[3-(l-metil-lH-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(l-metil-lH-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(l-metil-lH-[l,2,4] triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3- (1-metil-lH- [1, 2, 4 ] triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [3- (1H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il }-pirimidina, sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. Ejemplos preferidos de los compuestos de la fórmula Ig comprenden 2-ter-Butil-4-{ - [3- (2-metil-2H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{ 4- [3- (2-metil-2H- [1, 2, 4 ] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. Ejemplos preferidos de los compuestos de la fórmula Ih comprenden 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(4-metil-5-etilo,-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il }-6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-propil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- 3- (4-metil-5-ter-butil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil -propil] -piperazin-1-il }-6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- 3- (4-metil-5-trifluorometil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- 3- (4-metil-5-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil -propil] -piperazin-l-il}-6- (1-metilciclopropil) -pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- 3- (4-metil-5-etilo, -4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil -propil] -piperazin-1-il } -6- (1-metilciclopropil) -pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- 3- (4-metil-5-propil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil -propil] -piperazin-1-il }-6- (1-metilciclopropil) -pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- 3- (4-metil-5-ter-butil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil -propil] -piperazin-1-il }-6- (1-metilciclopropil) -pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- 3- (4-metil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil -propil] -piperazin-1-il } -6- (1-metilciclopropil) -pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- 3- (4-metil-5-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil -propilj -piperazin-1-il } -6- ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(4-metil-5-etilo,-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobuti1-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-propil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il }-6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-ter-butil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3- (4-metil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il }-6-ciclobuti1-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6- (1-metilciclobutil) -pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6- (1-metilciclobutil) -pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-trifluorometil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il}-6- (1-metilciclobutil) -pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3- ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6- (1-metilciclopropil) -pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3- (4-metil-5-ciclopropil) -4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il }-6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-ciclopropil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il }-6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-ciclobutil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-metoximetil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il }-6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-metoximetil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobuti1-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(4H-[l,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobuti1-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-(3-(4-metil-4H-[l,2,4] triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobutil-pirimidina, 2-ciclopropil-4-{4-[3-(4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6- ter-butil-pirimidina, 2-ciclopropil-4-{4- [3- (4, 5-dimetil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6- ter-butil-pirimidina, 2-ciclobutil-4-{4-[3-(4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6- ter-butil-pirimidina, 2- (1-metil-ciclopropil) -4-{4- [3- (4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il } -6- ter-butil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (5-pirazin-4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (5- (l-metilpirrol-2-il) -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (5- (l-metilpirrol-3-il) -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil) -piperazin-l-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ciclopropil-4-{ 4- [3- (5-pirazin-4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il) -6-ter-Butil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(5-(pirid-3-il) -4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclopropil-pirimidina, 2-ciclopropil-4-{4- [3- (5- (pirid-3-il) -4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6- ter- butil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (5-fenil-4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ciclopropil-4-{4-[3-(5-fenil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6- ter-butil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (5- (4-fluoro-fenil) -4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (5-pirazin-4-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-l-il] -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ciclopropil-4- { 4- [3- (5-pirazin-4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ter-buti1-pirimdina, 2-ciclopropil-4-{ 4- [3- (5- ( l-metilpirrol-2-il) -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il } -6- ter-butil-pirimidina, 2-ciclopropil-4-{4-[3- (5- ( l-metilpirrol-3-il) -4-metil-4H- [1,2, 4]triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il } -6- ter-Buti1-pirimidina, 2-ter-Butil-4- (1-metil-ciclopropil) -6-{ 4- [3- (4-metil-5-fenil-4H- [1,2,4] triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina, 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [3- (4-metil-5-fenil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-l-il } -pirimidina, 2- (1-metil-ciclopropil) -4-{4- [3- (4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-trifluorometil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6- (4-{3- [4-metil-5- (1-metil-lH-pirrol-2-il) -4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-ilsulfanil] -propil } -piperazin-1-il) -pirimidina, sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. Ejemplos preferidos de los compuestos de la fórmula Ii comprenden 2-ter-Butil-4-{4- [3- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobuti1-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-5-iloxi) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobuti1-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-5-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (1-metilo, -lH-pirazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-metil-lH-pirazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(l-metil-lH-pirazol-5-iloxi)-propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (1-metilo, -lH-pirazol-5-iloxi) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-ciclopropil-lH-pirazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-ciclopropil-lH-pirazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobuti1-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-ciclopropil-lH-pirazol-5-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobuti1-pirimidina, 2-tertButil-4-{4- [3- ( l-ciclopropil-lH-pirazol-5-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. Ejemplos preferidos de los compuestos de la fórmula Ik comprenden 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-metil-lH-pirazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-metil-lH-pirazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-metil-lH-pirazol-3-iloxi) - propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-metil-lH-pirazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-1-il} -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-ciclopropil-lH-pirazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-ciclopropil-lH-pirazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. En una segunda modalidad de la invención X es un grupo C(0)-NR8. Preferiblemente el grupo carbonilo se une a Ar. En esta modalidad se da preferencia a los compuestos I, en donde Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo. En esta modalidad, Ar puede preferiblemente portar 0, 1 ó 2 de los radicales Ra antes mencionados. Los radicales Ra preferidos son halógeno, N02, CN, fluoroalquilo de C?~C2, especialmente CF3 y alcoxi de C?-C , especialmente metoxi o etoxi.
En la segunda modalidad A es preferiblemente butan-1,4-diilo, que puede portar 1 ó 2 grupos metilo, y especialmente butan-1, 4-diilo. Entre los compuestos de la segunda modalidad, los compuestos de la fórmulas Im, los tautómeros, enantiómeros y diastereómeros de Im y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos son especialmente preferidas: en donde R1, Rla y A son como se definen en lo anterior y Ar' se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, en donde Ar puede portar 1, 2 ó 3 de los radicales Ra antes mencionados. Ejemplos preferidos de los compuestos de la fórmula Im comprenden N-{4- [4- (2-ter-jutil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil} -4-fluoro-benzamida N-{ 4- [4- (2-ter-jbutiI-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil } -2-fluoro-benzamida N-{ 4- [4- (2-ter-jutil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil } -3-fluoro-benzamida N-{ 4- [4- (2-ter-jutiI-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) - piperazin-1-il] -butil}-2, 4- fluoro-benzamida N-{4- [4- (2-ter-jutiI-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil} -isonicotinamida N-{4- [4- (2-ter-jbutil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil } -nicotinamida Ácido piridin-2-carboxílico de { 4- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil } -amida Ácido pirazin-2-carboxílico de { 4- [4- ( 2- ter-butil -6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil } -amida Ácido pirimidin-5-carboxílico de { 4- [4- (2- ter-buti1-6-ciclobutil-pirimidin-4-i1) -piperazin-1-il] -butil } -amida N-{ 4- [4- (2-ter-J util-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil } -4-nitro-benzamida Ácido piridazin-4-carboxílico de { 4- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil } -amida N-{4- [4- (2-ter-jutil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil }-4- fluoro-N-metil-benzamida sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse en analogía a los métodos, que son bien conocidos en la técnica, por ejemplo de las solicitudes de patente internacional citadas en la parte introductoria. El método preferido para la preparación de los compuestos I en donde X es S u O se detalla en el esquema i) : Esquema i: R1« (II) (lll) La reacción de un compuesto hidroxi o mercapto aromático de la fórmula II con un compuesto piperazinilpirimidina de la fórmula III, en donde Rx es SH o OH y L es un grupo saliente convencional, el cual es susceptible al reemplazo nucleofílico, tal como halógeno, por ejemplo cloro, bromo o yodo, alquilsulfoniloxi tal como metansulfoniloxi, arilsulfoniloxi, tales como fenilsulfoniloxi o tolilsulfoniloxi (tosilato) etc. La reacción puede realizarse utilizando las condiciones como se describen aquí o en la técnica anterior citada en la parte introductoria. Rx también puede ser cloro o bromo. L entonces es SH. En este caso la reacción puede realizarse utilizando las condiciones de reacción como se describen por Hester, Jackson B., Jr . ; Von Voigtlander, Philip. Journal of Medicinal Chemistry (1979), 22(11).
Otro método preferido para la preparación de los compuestos I se detalla en el esquema ii) : Esquema ii: (IV) (V) La reacción de un compuesto de la fórmula IV con un compuesto piperazinilpirimidina de la fórmula V, en donde L es un grupo saliente convencional siendo susceptible a un reemplazo nucleofílico tal como halógeno, por ejemplo cloro, bromo o yodo, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi etc. Un método adicional para la preparación de los compuestos I en donde X es un enlace sencillo y Ar es 4-hidroxipirimidin-2-il se detalla en el esquema iii: Esquema iii: I: {Ar = 4-hidroxh pirimidin--2-il} (Illa) (VI) En el esquema iii R1 y Rla son como se definen en lo anterior. A' tiene los significados dados por A.- En una primera etapa, el compuesto Illa nitrilo se convierte en el compuesto VI amidino al hacer reaccionar primero Illa con ácido clorhídrico en un alcanol, por ejemplo metanol o etanol y subsecuentemente hacerlos reaccionar de este modo éster hidroxámico obtenido con amonio de acuerdo a los métodos convencionales para preparar amidinas (véase por ejemplo J. Med. Chem. (2001), 44(8), 1217-1230, Synthetic Communications (1989), 19 (13-14), 2237-42, and J. Am. Chem. Soc. (1988), 110(7), 2192-2201). En una segunda etapa el grupo amidino se utiliza como un bloque constructor para el heterociclo de pirimidina Ar. Es decir el compuesto VI se hace reaccionar con un alquil éster del ácido 3-hidroxiacrílico, en particular alquiléster de C?_C tal como metilo o etiléster, de acuerdo a los métodos convencionales para preparar pirimidinas, por ejemplo de acuerdo a los métodos descritos en J. Med. Chem. (2001), 44(17), 2695-2700 or Heterocycles (1979), 12(3), 383-6. Un método adicional para la preparación de los compuestos I en donde X es O se detalla en el esquema iv: Esquema iv: (Ha) (Hib) En el esquema iv Ar, A y R1 y Rla son como se definen en lo anterior. L' es un grupo saliente, el cual es propenso a experimentar una sustitución aromática. Los ejemplos para L' comprenden halógeno, especialmente cloro, bromo o yodo, alquilsulfinilo, especialmente metilsulfinilo y alquillsulfonilo, especialmente metilsulfonilo . La reacción puede realizarse de acuerdo al método descrito en J. Org. Chem. (2001), 66(17), 5723-30, J. Am. Chem. Soc. (2001), 123(16), 3854-55, US 5811540, Bulletin of the Korean Chemical Society (1995), 16(6), 489-92, Tetrahedron (1993), 49(11), 2169-84, Tetrahedron (1990), 46(2), 595-606, J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1971), (6), 249-250, and Heterocycles (1977), (8), 299-305. Un método para la preparación de los compuestos I en donde X es C(0)NH se detalla en el esquema v: Esquema v: (Illa) (lile) (Ule) + Ar-C(O)-Hal - (|) En el esquema v Ar y R1 y Rla son como se definen en lo anterior. Hal es halógeno, especialmente cloro o bromo. A' es etan-1, 2-diilo o propan-1, 3-diilo, que pueden portar 1, ó 2 grupos alquilo. En una primera etapa, se reduce nitrilo en la amina IIIc correspondiente. La reducción puede realizarse de acuerdo a los procedimientos de reducción estándar, que se conocen de los libros de texto orgánicos estándar tales como J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. ed. John Wiley, New York 1985, pp. 815 and 1095 y de la literatura citada aquí. Entonces, la amina se hace reaccionar con el haluro ácido o Ar-C(0)Hal o el ácido correspondiente Ar-C(0)OH en una reacción de amidación para obtener los compuestos de la fórmula I con X siendo C(0)NH. La reacción de amidación puede realizarse de acuerdo al método descrito en Bioorg. Med. Chem. Letters (2003), 13(6), 1161-64, Synlett (2003), (4), 542-546, J. Organometallic Chemistry (2003), 668(1-2), 67-74. En analogía el método detallado en el esquema v compuestos I en donde X es C(C)NR8 puede prepararse iniciando a partir de las aminas Illd secundarias, que pueden prepararse de las amines lile primarias mediante procedimientos orgánicos estándar, por ejemplo por Síntesis Gabriels y reacciones relacionadas (véase por ejemplo J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. ed. John Wiley, New York 1985, pp. 377 ff) o mediante aminación reductiva. Los compuestos de la fórmula lile pueden también prepararse de los compuestos V haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V con una N- (?-bromoalquil) ftalimida e hidrólisis subsecuente o hidrazinolisis del compuesto intermediario resultante. Una ruta preferida para los compuestos de la fórmula III, III, Illb se muestra en el esquema vi: Esquema vi: H (lll).(llla)o(lllb) (Vil) (VIII) En una primera etapa un compuesto VII de piperazina, en donde Q es H o un grupo protector para las aminas secundarias, se hace reaccionar con un compuesto VIII de pirimidina en donde Z es halógeno para producir un compuesto de la fórmula V. Este compuesto entonces se hace reaccionar con un compuesto alcano bifuncional L-A-L' , en donde L' es un grupo saliente y L es ya sea un grupo saliente de diferente reactividad que puede reemplazarse por nucleófilos, por ejemplo (L = Cl y L' = Br) o L es CN o 0-acetilo. Este método se conoce a partir de la técnica anterior citada en la parte introductoria de la solicitud, por ejemplo de WO 99/09015 y WO 03/002543. Los compuestos de la fórmula Illb en donde L es OH puede obtenerse de los compuestos III con L = O-acetilo mediante hidrólisis del grupo acetilo. Los compuestos Illb también puede prepararse por el método descrito en WO 03/002543.
La preparación de los compuestos VIII de pirimidina se logra simplemente mediante la reacción de un cloro X de amidinio adecuado con un ß-cetoéster IX adecuado para producir una 2/6-sustituida-4-hidroxipirimidina de la fórmula XI que también puede transformarse en el compuesto VIII halo haciéndolo reaccionar con el agente de halogenación tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo, bromuro de fosforilo, tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo, etc. (véase esquema vii): Esquema vii (IX) (XI) (VIII) ß-Cetoésteres IX se conocen en la técnica o pueden sintetizarse simplemente de acuerdo a los métodos descritos en esta solicitud de los cloruros ácido correspondientes Rla-COC1 mediante la reacción con el ácido (2 , 2-dimetil-4 , 6-dioxo-1, 3-dioxan) de meldrum de acuerdo al proceso como se describe aquí y en: (i) B. Trost et al., Journal of the American Chemical Society (2002), 124(35), 10396-10415, (ii) Paknikar, S. K. et al., Journal of the Indian Institute of Science (2001), 81(2), 175-179, (iii) Brummell, David G. et al., Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(1), 78-93. Así mismo, los cloruros de amidinio tales como cloruro de Ter-Butil-amidinio son comercialmente disponibles de, por ejemplo Maybridge Ltd, o pueden prepararse de acuerdo a los procedimientos conocidos . Un método simple de producir los compuestos de la fórmula II, en donde Ar es a radical de la fórmula h y Rx es SH, comprenden la reacción de un ácido carboxílico de la fórmula Rf-COOH con 4-sustituida-3-tiosemicarbazida en la presencia de 1,1' carbonildimidazol como se muestra en el esquema viii: La reacción puede realizarse utilizando las condiciones como se describe aquí y en (i) El-Deen, I. M.; Ibrahim, H. K. , Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2002), 177(3), 733-740. (ii) Faidallah, Hassan M. ; Sharshira, Essam M. ; Basaif, Salem A.; A-Ba-Oum, Abd El-Kader. Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2002), 177(1), 67-79. (iii) Tumkevicius, Sigitas; Vainilavicius, Povilas. Journal of Chemical Research, Synopses (2002), (5), 213-215. (iv) Palaska, Ernán; Sahin, Gulay; Ekizoglu, Melike; Ozalp, Meral. FABAD Journal of Pharmaceutical Sciences (2001), 26(3), 113-117. (v) Li, Xin Zhi; Si, Zong Xing. Chínese Chemical Letters (2002), 13(2), 129-132, (vi) Suni, M. M. ; Nair, V. A.; Joshua, C. P. Tetrahedron (2001), 57(10), 2003-2009. Los compuestos de las fórmulas II, II y IV se conocen en la técnica o pueden prepararse de acuerdo a los métodos descritos en la literatura por ejemplo en Houben Weyl „Handbuch der Organischen Chemie", 4th Ed. , Thieme Verlag, Stuttgart 1994, Volume E8/d, pages 479 et seq.; in A.R. Katritzky, C.W. Rees(ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", lst Ed. Pergamon Press 1984 y literatura citada aquí; o "The Chemistry of Heterocyclic Compuestos" ? J. Wiley & Sons Inc. NY y literatura citada aquí. Los compuestos de la fórmulas III, III, V y VI pueden prepararse de acuerdo a métodos rutinarios como se describe por ejemplo en J.A. Kiristy et al., J. Med. Chem . 1978, 21 , 1303 or C.B. Pollard, J. Ara. Chem . Soc.1934, 56, 2199, Tagawa et al. Arch. Pharm. 2002 335 (2) S. 99-103. Si no se indica de otro modo, las reacciones descritas en lo anterior se llevan a cabo generalmente en un solvente a temperaturas entre la temperatura ambiente y temperatura de ebullición del solvente empleado. Alternativamente, la energía de activación que se requiere para que se pueda producir la reacción en la mezcla de reacción utilizando microondas, algo que ha probado ser de valor, en particular, en el caso de las reacciones catalizadas mediante metales de transición (con respecto a las reacciones utilizando microondas, véase Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 if. p. 9225 if. y también, en una forma general, "Microwaves in Organic Synthesis", André Loupy (Ed. ) , Wiley-VCH 2002. Ejemplos de solventes que pueden utilizarse son éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, metil ter-butiléter o tetrahidrofurano, solvente polar aprótico, tal como dimetilformamida, dimetiisulfóxido, dimetoxietano, y acetonitrilo, hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno, cetonas, tales como acetona o metiletilcetona, halohidrocarburos, tales como diclorometano, triclorometano y dicloroetano, esteres, tales como acetato de etilo y butirato de metilo, ácidos carboxílicos, tales como ácido acético o ácido propiónico, y alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, 2-butanol y ter . -butanol . Si se desea, es posible para una base estar presente para neutralizar protones que se liberan en las reacciones. Las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio o carbonato ácido de potasio y, además, alcóxidos, tales como metóxido de sodio o etóxido de sodio, hidruros de metal álcali, tales como hidruro de sodio y también compuestos organometálicos, tales como compuestos de butillitio o compuestos de alquilmagnesio, o bases de nitrógeno orgánicas, tales como trietilamina o piridina. Los últimos compuestos pueden servir al mismo tiempo como solventes . El producto sin purificar se aisló en una forma acostumbrada, por ejemplo filtrando, destilando el solvente o extrayéndolo de la mezcla de reacción, etc. Los compuestos resultantes pueden purificarse en una forma acostumbrada, por ejemplo, por medio de recristalización de un solvente, por medio de cromatografía o convirtiendo en una sal de adición acida. Las sales de adición de ácido se preparan en forma acostumbrada mezclando la base libre con un ácido correspondiente, en donde sea apropiado en solución en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol inferior tal como metal, etanol o propanol, un éter, tal como metil ter-butiléter o diisopropiléter, una cetona, tal como acetona o metiletilcetona, o un éster, tal como acetato de etilo. Los compuestos de acuerdo a la invención de la fórmula I son ligandos del receptor de dopamina D3 sorprendente y altamente selectivos los cuales, pueden debido a su baja afinidad para otros receptores tales como receptores Di, receptores D , receptores al-adrenérgicos y/o a2-adrenérgicos, receptores muscarinérgicos, receptores de histamina, receptores de opiato y, en particular, receptores de dopamina D2, dan surgimiento a pocos efectos secundarios que hacen los neurolépticos clásicos, los cuales son antagonistas del receptor D2. Un compuesto de la invención puede ser un agonista del receptor D3 de dopamina, incluyendo la actividad agonística parcial o un antagonista del receptor de dopamina D3, incluyendo la actividad antagonística parcial . La alta afinidad de los compuestos de acuerdo a la invención para los receptores D3 se refleja en valores constantes (KX(D3)) de enlace del receptor in vitro muy bajo de una regla menor que 50 nM (nmol/1), preferiblemente de menos de 10 nM y, en particular de menos de 5 nM. El desplazamiento de [125I] -yodosulprida puede, por ejemplo, utilizarse en estudios de enlace del receptor para determinar la afinidad de enlace para los receptores D3. La selectividad de los compuestos de acuerdo a la invención, es decir la relación K (D2) /Ki (D ) de las constante de enlace del receptor, es como una regla menor de 50, preferiblemente al menos 100, aún mejor al menos 150. El desplazamiento de [3H] SCH23390, [125I] yodosulprida o [125I] espiperona pueden utilizarse, por ejemplo, para llevar a cabo estudios de enlace del receptor en los receptores Di, D2 y D4. Debido a su perfil de enlace, los compuestos pueden utilizarse para tratar enfermedades que responden a los ligandos del receptor de dopamina D3 (o que son susceptibles al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3, respectivamente) , es decir son efectivos para tratar aquellos trastornos o enfermedades médicas en las cuales ejercen una influencia en (modulación) los receptores D3 de dopamina conducen a una mejora en la pintura química o en la enfermedad siendo jurada. Los ejemplos de estas enfermedades son trastornos o enfermedades del sistema nervioso central. Los trastornos o enfermedades del sistema nervioso central se entienden que significan trastornos que afectan la médula espinal, en particular, el cerebro. Dentro del significado de la invención, el término "trastorno" significa disturbios y/o anomalías que son como una regla con respecto a que son condiciones patológicas o funciones y que pueden manifestarse por sí mismas en forma de señales particulares, síntomas y/o disfunciones. Mientras el tratamiento de acuerdo a la invención puede dirigirse hacia trastornos individuales, es decir anomalías o condiciones patológicas, también es posible para diversas anomalías, que pueden causativamente unirse entre sí, para combinarse en patrones, es decir síndromes que pueden tratarse de acuerdo con la invención. Los trastornos que pueden tratarse de acuerdo con la invención son, en particular, disturbios psiquiátricos y neurológicos. Estos disturbios incluyen, en particular disturbios orgánicos, incluyendo disturbios sintomáticos, tales como psicosis del tipo de reacción exógena aguda o psicosis acompañante de la causa orgánica o exógena, por ejemplo en asociación con disturbios metabólicos, infecciones y endocrinopatologías; psicosis endógena tal como esquizofrenia y psicotipo y disturbios ilusorios; disturbios afectivos, tales como depresiones, condiciones maniacodepresivas y/o manía; y también formas mezcladas de los disturbios antes descritos; disturbios neuróticos y somatoformas y también disturbios en asociación con la tensión, disturbios disociativos, por ejemplo pérdida de conciencia, complicación de conciencia, conciencia doble y disturbios de personalidad; disturbios en la tensión y comportamiento en vigilia/durmiendo, tal como los disturbios de comportamiento y disturbios emocionales cuyos comienzos yacen en la infancia y juventud, por ejemplo hiperactividad de niños, déficit intelectual, en disturbios de atención particular (trastornos de déficit de atención) disturbios de memoria y disturbios cognitivos, por ejemplo conocimiento y memoria deteriorada (función cognitiva deteriorada) demencia, narcolepsia y disturbios del sueño, por ejemplo, síndrome de piernas inquietas; disturbios de desarrollo, estado de ansiedad, delirio, disturbios en la vida sexual, por ejemplo impotencia en hombres; disturbios de alimentación, por ejemplo anorexia o bulimia; adicción; y otros disturbios psiquiátricos no especificados. Los trastornos que pueden tratarse de acuerdo con la invención también incluyen enfermedad de Parkinson y epilepsia y, en particular, los disturbios afectivos conectados a los mismos. Las enfermedades de adicción incluyen trastornos psíquicos y disturbios de comportamiento que son causados por el abuso de sustancias psicotrópicas, tales como farmacéuticos y narcóticos, y también otras enfermedades de adicción, tales como adicción al juego (trastornos de control de impulso no clasificados en algún sitio). Los ejemplos de sustancias adictivas son: opiodes (por ejemplo, morfina, heroína y codeína) , cocaína; nicotina, alcohol; sustancias que interactúan con el complejo de canal de cloruro GABA, sedativas, hipnóticos y tranquilizadores, por ejemplo benzodiacepinas; LSD; cannabinoides; estimulantes psicomotrices, tales como 3, -metilendioxi-N-metilanfetamina (éxtasis) ; anfetamina y sustancias similares a anfetamina tales como metilfenidato y otros estimulantes que incluyen cafeína. Las sustancias adictivas que se derivan particularmente en consideración son opioides, cocaína, anfetamina o sustancias similares a anfetamina, nicotina y alcohol . Con respecto al tratamiento de las enfermedades de adicción, se da preferencia particular a aquellos compuestos de acuerdo a la invención de la fórmula I que por sí mismos no poseen ningún efecto psicotrópico . Esto también puede observarse en pruebas utilizando ratas que, después de haber sido administrados compuestos que pueden utilizarse de acuerdo con la invención reducen su autoadministración de sustancias psicotrópicas, por ejemplo cocaína. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, los compuestos de acuerdo a la invención son adecuados para tratar trastornos cuyas causas pueden ser al menos, parcialmente atribuidas a la actividad y anomalía de los receptores de dopamina D3. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, el tratamiento se dirige, en particular a aquellos trastornos que pueden influenciarse dentro del sentido de un tratamiento médico conveniente, mediante la unión de los patrones de unión de manera preferible y exógenamente administrados a los receptores de dopamina D3. Las enfermedades que puede tratarse con los compuestos de acuerdo a la invención se caracterizan frecuentemente mediante el desarrollo progresivo, es decir el cambio de condiciones descritas en lo anterior sobre el curso del tiempo; como una regla, la severidad incrementa y las condiciones pueden fusionarse posiblemente entre sí u otras condiciones pueden presentarse además en aquellas que ya existen. Los compuestos de acuerdo a la invención pueden utilizarse para tratar un amplio número de signos, síntomas y/o disfunciones que se conectan con los trastornos del sistema nervioso central y, en particular, las condiciones antes mencionadas. Estos signos, síntomas o disfunciones incluyen por ejemplo una relación alterada en la realidad, carece de conocimiento y capacidad para cumplir las normas sociales acostumbradas o los daños hechos por la vida, cambios en la temperatura, cambios en los estímulos individuales tales como hambre, sueño, sed etc., y en el humor, disturbios en la capacidad para observar y combinar, cambios en la personalidad, en particular inestabilidad emocional en particular alucinaciones, disturbios de ego, disturbios de distracción, ambivalencia, autismo, despersonalización y percepciones falsas, ideas ilusorias, diálogo monótono, falta de sincinesia, modo de andar en corto paso, postura flexionada del tronco y extremidades, convulsión, escasez de expresión facial, diálogo monótono, depresiones, apatía, espontaneidad y contundencia impedida, capacidad de asociación empobrecida, ansiedad, agitación nerviosa, tartamudeo, fobia social, disturbios por pánico, síntomas de retracción de asociación con la dependencia, síndromes de maniforma, estados de excitación y confusión, disforia, síndromes discinéticos y trastornos por contracción nerviosa, por ejemplo, síncromo de corea de Huntington y Gilles-de-la-Tourette, síndrome de vértigo, por ejemplo vértigo posicional periférico, rotacional y oscilatorio, melancolía, histeria, hipocondría y similares. Dentro del significado de la invención, el tratamiento también puede incluir un tratamiento preventivo (profilaxis) en particular como profilaxis de reincidencia o profilaxis de fase, así como el tratamiento de señales agudas o crónicas, síntomas y/o malformaciones anomalías. El tratamiento puede sintomáticamente orientarse, por ejemplo como la eliminación de síntomas. Puede afectarse durante un periodo corto, orientarse sobre el término medio o puede ser un tratamiento a largo término, por ejemplo dentro del contexto de una terapia de mantenimiento. Por consiguiente los compuestos de acuerdo a la invención son preferiblemente adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso central, en particular para tratar trastornos afectivos; disturbios neuróticos, disturbios por estrés y disturbios de somatoforma y psicosis, y en particular, para tratar esquizofrenia y depresión. Debido a su alta selectividad con respecto al receptor D3, los compuestos I de acuerdo a la invención también son adecuados para tratar disturbios de la función del riñon, en particular disturbios de la función del riñon que se provocan por diabetes mellitus (véase WO 00/67847) y, especialmente, nefropatía diabética. Dentro del contexto del tratamiento, el uso de acuerdo con la invención de los compuestos descritos involucran un método. En este método, una cantidad efectiva de uno o más compuestos, como una regla formulada de acuerdo con la práctica farmacéutica y veterinaria, se administra al individuo a ser tratado, de manera preferible un mamífero, en particular un ser humano, animal productivo o animal doméstico. Si tal tratamiento se indica y en cuya forma tiene lugar, depende en el caso individual y se somete a valoración médica (diagnosis) que toma en consideración signos, síntomas y/o disfunciones que se presentan, los riesgos de desarrollar signos particulares, síntomas y/o disfunciones y otros factores . Como una regla, el tratamiento se efectúa por medio de administración diaria sencilla o repetida, en donde sea apropiado junto, o alternando, con otros compuestos activos o preparaciones que contienen el compuesto activo de manera que una dosis diaria de manera preferible de aproximadamente 0.1 a 1000 mg/kg del peso corporal, en el caso de la administración oral, o de desde aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg del peso corporal en el caso de la administración parenteral, se suministra a un individuo a ser tratado. La invención también se relaciona a la producción de las composiciones farmacéuticas para tratar un individuo, de manera preferible un mamífero, en particular un ser humano, animal productivo o animal doméstico. De este modo, los ligandos se administran en forma acostumbrada en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable junto al menos un compuesto de acuerdo a la invención y, donde sea apropiado, otro compuesto activo. Estas composiciones pueden, por ejemplo, administrarse oral, rectal, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasalmente. Ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas médicas sólidas, tales como polvos, granulos, tabletas, en particular tabletas de película, pastillas, gomas, saquitos, cápsulas, tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas tales como cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina suave, supositorios o formas medicinales vaginales, formas medicinales semisólidas, tales como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o implastes, y también formas medicinales líquidas, tales como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones de aceite en agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones de inyección y preparaciones de infusión, y gotas para los ojos y gotas para los oídos. Los dispositivos de liberación implantados también pueden utilizarse para administrar inhibidores de acuerdo a la invención. Además, también es posible utilizar liposomas y microesferas . Cuando producen las composiciones, los compuestos de acuerdo a la invención se mezclan opcionalmente o diluyen con uno o más excipientes. Los excipientes pueden ser de material sólido, semisólido o líquido que sirven como vehículos, portadores o medio para el compuesto activo. Los excipientes adecuados se listan en las monografías de medicina técnicas, además, las formulaciones pueden comprender portadores farmacéuticamente aceptables o sustancias auxiliares acostumbradas, tales como deslizantes, agentes humectantes, agentes emulsificadores y de suspensión; conservadores antioxidantes, antiirritantes, agentes de quelación, auxiliares de recubrimiento; estabilizadores de emulsión; formadores de película, formadores de gel, agentes enmascaradores de olor; correctores de sabor; resina, hidrocoloides; solventes, solubilizadores, agentes de neutralización; aceleradores de difusión; pigmentos; compuestos, compuestos de amonio cuaternario; agentes reengrasantes y sobreengrasantes; materias primas para ungüentos, cremas o aceites, derivados de silicón; auxiliares de propagación; estabilizadores, esterilizantes; bases de supositorio; auxiliares de tableta, tales como aglutinantes; rellenadores; deslizantes; desintegrantes o recubridores; propulsores; agentes de secado; opasificadores; espesantes; ceras; plastificantes y aceites de mineral blanco. Una formulación en este respecto se basa en el conocimiento técnico como se describe, por ejemplo en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete [Enciclopedia of sustancias auxiliares for pharmacy, cosmetics and related fields], 4H edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996. Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención sin limitarla. Los compuestos se caracterizan ya sea por medio de protón-NMR en de-dimetilsulfoxido o d-cloroformo en un instrumento de 400 MHz o 500 MHz NMR (Bruker AVANCE) , o por espectroscopia de masa, generalmente registrado mediante HPLC-MS en un gradiente rápido en material C18 (modo de electroaspersión-ionisación (ESI)), o el punto de fusión. Las propiedades espectrales de resonancia nuclear magnética (NMR) se refieren al cambio químico (5) expresado en partes por millón (ppm) . El área relativa de los cambios en el espectro 1H NMR corresponde al número de átomos de hidrógeno para un tipo funcional particular en la molécula. La naturaleza del cambio, como se considera la multiplicidad, se indica como singulete (s) , singulete amplio (s. br.), doblete (d) , doblete amplio (d br.), triplete (t) , triplete amplio (t br.), cuarteto (q) , quinteto (quint.) y multiplete (m) .
Ejemplos de Preparación: I. Intermediarios: a. Preparación de 4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] - pirimidinas a.1 2-ter-Butil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperacin-1-il] -6-ciclobuti1-pirimidina a .1.1 : Metil-2-ciclobutanoil-acetato Se disolvieron 22 g de ácido de meldrum (2,2-dimetil-1, 3-dioxane-4, 6-diona) (152.7 mmoles) y 36.9 ml de piridina (457.2 mmoles) en 200 ml de diclorometano. Se agregaron 18.1 g de cloruro ácido ciclobutilcarbónico de 0 a 10°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se lavó con HCl al 1 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y luego se concentró hasta sequedad. El residuo oleoso se disolvió en 300 ml de metanol y se calentó bajo reflujo durante 2h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente. Rendimiento: 21.2 g MS (ESI) m/z: 157.1 [M+H]+ ^-NMR (CDC1 ) : d [ppm] 3.7 (s, 3H) , 3.4 (s, 2H) , 3.3-3.4 (m, ÍH) , 2.2-2.4 (m, 2H) , 2.1-2.25 (m, 2H) , 1.9-2.1 (m, ÍH) , 1.8-1.9 (m, ÍH) . a .1.2 : 2- ter-Butil-4-hidroxi-6-ciclobutil-pirimidina 9.2 g de cloruro de ter-butil amonio (67.3 mmoles, Maybridge) y 12.6 g de acetato de metil-2-ciclobutanoilo (80.7 mmoles) se disolvieron/suspendieron en 100 ml de metanol. Se agregaron 14.5 g de metalonato de sodio (268.4 mmoles) en porciones a la solución a 10°C. La suspensión entonces se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente la mitad del volumen y se filtró. El filtrado se extrajo con agua y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y luego se concentró a sequedad. El residuo se agitó con acetona y el precipitado se recolectó por filtración. Rendimiento: 11.9 g (85.7 %). MS (ESI) m/z: 207.2 [M+H]+ a.1.3 : 2- ter-Buti1-4-cloro-6-ciclobuti1-pirimidina Se disolvieron 9.9 g de 2- ter-Butil-4-hidroxi-6-ciclobutil-pirimidina (48 mmoles) en 80 ml de tolueno y 1 ml de dimetilformamida. Se agregaron 10.7 ml de POCI3 (114.8 mmoles) por goteo a 10°C. La agitación se continuó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y luego se concentró a sequedad para dar 10.8 g de un aceite amarillento (cuant.). a.1.4 : 2-ter-Butil-4- (piperazin-1-il) -6-ciclobutil-pirimidina Se disolvieron 24.8 g de piperazina (287.9 mmoles) en 350 ml de etanol y se calentó a reflujo. Se agregaron 24.9 g de 2- ter-Butil-4-cloro-6-ciclobutil-pirimidina (48.06 mmoles) disuelta, en 50 ml de etanol, por goteo a la solución. La solución se llevó a reflujo durante 3h más, se enfrió a temperatura ambiente y luego se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 5 % ácido cítrico (ac), y la capa acuosa se ajustó a pH alcalino con NaOH 2 N. La capa acuosa alcalina se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad para producir 8.6 g (65.2 %) del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 275.2 [M+H]+ 1H-NMR (CDC13) : d [ppm] 6.1 (s, ÍH) , 3.6 (m, 4H) , 3.4 (m, ÍH) , 2.9 (m, 4H) , 2.3 (m, 4H) , 1.8-2.1 (m, 3H) , 1.3 (s, 9H) a.1.5 : 2-ter-Butil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-l-il] -6-ciclobuti1-pirimidina Se disolvieron 3.5 g de 2- ter-Butil-4- (piperazin-1-il) -6-ciclobutil-pirimidina (12.75 mmoles), 2.3 g de 1-bromo- 3-cloro-propano (14.6 mmoles) y 2.8 ml de trietilo, amina (20.1 mmoles) en 70 ml de dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y durante 3 hr más a 40°C. La mezcla de reacción entonces se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a sequedad. El producto sin purificar luego se purificó por cromatografía de gel de sílice (diclorometano como eluyente) para producir 3.0 g (67 %) del compuesto del título. Un lote más amplio se preparó utilizando el siguiente procedimiento modificado: Se disolvieron 64 g de 2- ter-Butil-4- (piperazin-1-il) -6-ciclobutil-pirimidina y 73 g de l-bromo-3-cloro-propano (2 equivalentes) en 150 ml de tolueno. Se agregaron 21.4 g de hidróxido de sodio acuoso al 50 % (1.5 equivalentes) seguidos por la adición de 3 g de bromuro de tetrabutilamonio (0.04 equivalentes), disueltos en agua. La mezcla se mantuvo a 50 °C durante 5 h bajo agitación vigorosa. La mezcla de reacción se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a sequedad. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo como eluyente) para producir 74 g (91 %) del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 351.1 [M+H]+ ^-NMR (DMSO): d [ppm] 6.4 (s, ÍH) , 3.65 (m, 2H) , 3.5-3.7 (m, amplio, 4H) , 3.4 (m, ÍH) , 2.3-2.55 (m, amplio, 6H), 2.1-2.3 (m, 4H) , 1.8-2.0 (m, 4H) , 1.3 (s, 9H) a.2 2- ter-Butil-4-14- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclopropil-pirimidina a .2.1 : Metil-2-ciclopropanoi1-acetato Se disolvieron 48.6 g de ácido de meldrum (337.4 mmoles) en 200 ml de diclorometano a temperatura ambiente y la solución se enfrió a 0°C. Se agregaron 40 g de piridina (506.1 mmoles) a la solución. Entonces se agregaron 35.3 g de cloruro de ácido ciclopropil carbónico (337.4 mmoles) a 0°C dentro de 1 h. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se lavó con 1 N HCl y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a sequedad. El residuo oleoso se disolvió en 300 ml de metanol y se agitó bajo reflujo durante 2h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo oleoso se purificó por destilación a 90 °C temperatura de baño para producir 42.7 g (71,1 %) del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 143.1 [M+H]+ XH-NMR (CDC13) : d [ppm] 3.75 (s, 3H) , 3.6 (s, 2H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.15 (m, 2H) , 0.95 (m, 2H) a.2.2 : 2- ter-Butil-4-hidroxi-6-ciclopropil-pirimidina Se disolvieron/suspendieron 16.3 g cloruro de ter-butil amonio (119.6 mmoles, Maybridge) en 350 ml de metanol a temperatura ambiente. Se agregaron 30.4 g de etalonato de sodio (562.8 mmoles) en porciones a la solución a 10°C. Después de agitar durante 30 minutos, una solución de 20 g de acetato de metil-2-ciclopropanoilo (140.7 mmoles) en se agregó 150 ml de metanol sobre 2 h. La suspensión entonces se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró a aproximadamente la mitad del volumen, y se filtró. Se agregaron 200 ml de diclorometano al filtrado y la capa orgánica se lavó 3 veces con agua. Las fases acuosas se combinaron. La fase acuosa se ajustó a pH 3 con HCl ac, por lo que se formó un precipitado blanco. El precipitado se recolectó por filtración, se redisolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se concentró a sequedad para producir 14.8 g (67.2 %) del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 193.1 (M+H]* a.2.3 : 2- ter-Butil-4-cloro-6-ciclopropil-pirimidina Se disolvieron 14.8 g 2- er-Butil-4-hidroxi-6-ciclopropil-pirimidina (76.9 inmoles) en 100 ml de tolueno y 3 ml de dimetilformamida. Se agregaron 23.6 ml de POCI3 (153.7 mmoles) por goteo a 10°C. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente más del tolueno se evaporó. La mezcla se enfrío con hielo y 20 ml de agua se agregó cuidadosamente. Subsecuentemente, una adición de 200 ml de agua se agregó y la fase acuosa se extrajo cuatro veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se concentraron a sequedad para producir 17 g de un aceite amarillento (cuant.) . MS (ESI) m/z: 211.1 [M+H]+ ^-NMR (CDC13) : d [ppm] 6.95 (s, ÍH) , 1.85 (m, ÍH) , 1.35 (s, 9H), 1.2 (m, 2H) , 1.1 (m, 2H) a.2.4 : 2- er-Butil-4- (piperazin-1-il) -6-ciclopropil-pirimidina Se disolvieron 25.1 g de piperazina (291.4 mmoles) en 100 ml de etanol y se calentaron a 50°C. 17 g de 2-ter-butil-4-cloro-6-ciclopropil-pirimidina (81 inmoles) disuelta en 100 ml de etanol, se agregaron por goteo dentro de 2h. Después de calentar a reflujo a 70°C durante 5h la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El etanol se evaporó y el residuo se suspendió en 200 ml de agua. La fase acuosa se extrajo 4 veces con 100 ml de cada diclorometano. Sequedad sobre sulfato de magnesio, filtración, y evaporación a sequedad para dar 19.2 g (90.9 %) del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 261.1 [M+H]+ a.2.5 : 2- ter-Butil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclopropil-pirimidina Se disolvieron 19.2 g de 2-ter-Butil-4-piperazin-l-il-6-ciclopropil-pirimidina (73.7 mmoles) en 50 ml de tolueno. Se agregaron 14.6 ml de l-bromo-3-cloropropano (147.4 mmoles) y 3.4 g de hidróxido de sodio (84.7 inmoles), seguido por goteo la adición de 0.95 g de bromuro de tetrabutilamonio (2.95 mmoles, disuelto en agua). Después de agitar durante 5 h a 60 °C adicionales l-bromo-3-cloropropano se agitó para accionar la reacción a terminación. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y el producto se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporó el solvente. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo (9:1). Se combinaron las fracciones que contienen el producto, el solvente se evaporó para producir 15.4 g del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 337.2 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 6.5 (s, ÍH) , 4.0-4.3 (m, ÍH) , 3.7 (m, 2H) , 3.55 (m, 4H) , 2.4 (m, 5H) , 1.9 (m, 3H) , 1.25 (s, 9H) , 0.9 (m, 2H) , 0.8 (m, 2H) a.3 2-ter-Butil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6- (1-metilciclopropil) -pirimidina Se disolvieron 7 g de 2- ter-butil-4-piperazin-l-il-6- (1-metilciclopropil) -pirimidina (25.5 inmoles; preparados por analogía en las etapas a.2.1 a a.2.4 iniciando de cloruro de ácido 1-metilciclopropil carbónico) en 50 ml de dimetil formamida. Se agregaron 2.58 de trietilamina (25,5 mmoles), y 3.53 g de carbonato de potasio, seguido por goteo la adición de 4.62 g de l-bromo-3-cloropropano. Después de agitar durante 1.5h a 50°C la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con dimetilformamida. El filtrado se dividió entre 150 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) para producir 4.6 g del compuesto del título . MS (ESI) m/z: 351.2 [M+H]+ a.4 2-ciclobutil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6- (1-metilciclopropil) -pirimidina Se prepararon 2-ciclobutil-4-{ 4- [3-cloro-propil) -piperazin-1-il } -6- ter-Butil-pirimidina por los mismos métodos como se describieron por el otro 4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -pirimidinas, iniciando de ciclobutil-carboxamidina respectivamente. a.4.2. : 2-Ciclobutil-4-hidroxi-6- ter-butil-pirimidina MS (ESI) m/z: 207.1 [M+H]+ a.4.3. : 2-Ciclobutil-4-cloro-6- ter-butil-pirimidina MS (ESI) m/z: 225.1 [M+H]+ a.4.4. : 2 -Ciclobutil-4- (piperazin- 1-il) -6-ter-J util-pirimidina MS (ESI) m/z: 275.4 [M+H]+ a.4.5. : 2-Ciclobutil-4-{ 4- [3-cloro-propil) -piperazin-1-il } -6-ter-butil-pirimidina MS (ESI) m/z: 351.1 [M+H]+ a .5 2-ciclopropi1-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6- (1-metilciclopropil) -pirimidina Se preparó 2-ciclopropil-4- { 4- [3-cloro-propil) -piperazin-1-il } -6- ter-Butil-pirimidina por los mismos métodos como se describieron por las otras 4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -pirimidinas, iniciando de ciclopropilcarboxamidina respectivamente . b. Preparación de 4- [4- (2/6-sustituido-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butilaminas b.1 4- [4- (2- ter-j util-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin- 1-il] -butilamina b.1.1 : 2- { 4- [4- (2- ter -bu til-6-ciclobutil-pi imidin- -il) -piperazin-1-il] -butil }-isoindol-l, 3-diona Se disolvieron 1.45 g de 2- ter-butil-4- (piperazin- 1-il) -6-ciclobutil-pirimidina (5.28 mmoles), 1.5 g de N-(4-bromobutil) ftalimido (5.28 inmoles) y 0.8 g de trietilo, amina (7.9 mmoles) en 20 ml de dimetilformamida y se agitaron durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a sequedad. El residuo oleoso inició a cristalizar en permanencia, se agitó con acetonitrilo, y finalmente se filtró para producir 0.55 g del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 476.4 [M+H]+ ^-NMR (DMSO): d [ppm] 13.9 (m, amplio, ÍH) , 11.9 (m, amplio, 1 H) , 7.85 (m, 4H) , 7.1 (m, ÍH) , 5.0 (m, amplio, ÍH) , 4.65 (m, amplio, ÍH) , 4.1 (m, amplio, ÍH) , 3.8 (m, ÍH) , 3.6 (m, amplio, 4H) , 3.1 (m, amplio, 4H) , 2.3 (m, amplio, 4H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.8 (m, 3H) , 1.65 (m, 2H) , 1.4 (s, 9H) . b.1.2: 4- [4- (2- ter-butil-g-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butilamina Se disolvieron 2.4 g de 2- { 4- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-?irimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil }-isoindol- 1,3-diona (5.05 mmoles) y 1.0 g de hidrato hidrazina (20.2 mmoles) en 20 ml de etanol y se calentó a reflujo durante 1 h. El precipitado se filtró y el filtrado se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a sequedad para producir 1.2 g del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 346.3 [M+H]+ b.2 Clorhidrato { 4- [4- (2- ter-butil-g-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil } -metil-amina b.2.1: Ter-butil éster de ácido { 4- [4- ( 2- ter -butil - 6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -4-oxo-butil } -metil carbámico Se disolvieron 6 g de ácido 4- ( ter-butoxicarbonil-metil-amino) -butírico (27.6 mmoles) y 5.53 g de trietilamina (54.6 mmoles) en 100 ml de dimetilformamida. Se agregaron 4.1 g de hidroxibenzotriazol (HOBt, 30.35 mmoles), se agitó 7.6 g de 2-ter-butil-4- (piperazin-1-il) -6-ciclobutil-pirimidina (27.7 mmoles), y 5.8 g de clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida (EDCI, 30.26 inmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano. Se combinaron las fracciones que contienen el producto y el solvente se evaporó para producir 13.1 g del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 474.4 [M+H]+ XH-NMR (CDC13) : d [ppm] 6.1 (s, ÍH) , 3.7 (m, 4H) , 3.5-3.6 (m, 4H) , 3.45 (m, ÍH) , 3.3 (m, 2H) , 2.95 y 2.9 (d, 3H, Me), 2.2-2.4 (m, 6H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.9 (m, 3H) , 1.45 (s, 9H) , 1.35 (s, 9H) . b.2.2: ter-butil ester del ácido{ 4- [4- ( 2- ter-butil - 6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil } -metil carbámico Se disolvieron 13.1 g de ter-butil éster del ácido { 4- [4- (2-ter-jbutil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -4-oxo-butil } -metil-carbámico (27.66 mmoles) en 250 ml de tetrahidrofurano. Se agregaron 44.9 g de borano en tetrahidrofurano (522.44 inmoles) por goteo dentro de 25 minutos y luego la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1.5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano-metanol (0-5%) como eluyente. Se combinaron las fracciones que contienen el producto y el solvente se evaporó para producir 8.2 g del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 460.4 [M+H]+ XH-NMR (CDC13) : d [ppm] 6.1 (s, ÍH) , 3.65 (m, 4H) , 3.45 (m, ÍH) , 3.25 (m, 2H) , 2.8 (s, 3H) , 2.5 (m, 4H) , 2.4 (m, 2H) , 2.25 (m, 4H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.85 (m, ÍH) , 1.5 (m, 4H) , 1.45 (s, 9H) , 1.3 (s, 9H) . b.2.3: Clorhidrato { - [4- (2- er-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil} -metil-amina Se trataron 0.5 g de ter-butil éster del ácido {4- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil} -metil carbámico (1.06 inmoles) con 10 ml de 4 N de solución de ácido clorhídrico en dioxano durante 16 h. El solvente se evaporó para producir 0.6 g de la amina desprotegida como su sal de clorhidrato. MS (ESI) m/z: 360.3 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 14.0 (s, amplio, ÍH) , 12.0 (s, amplio, ÍH) , 9.3 (m, amplio, 2H) , 7.2 (s, ÍH) , 5.0 (m, ÍH) , 4.7 (m, ÍH) , 4.1 (m, ÍH) , 3.85 (m, ÍH) , 3.65 (m, 4H) , 2.9 (m, 2H) , 2.5 (s, 3H) , 2.3 (m, 4H) , 2.0 (m, 1 H) , 1.85 (m, 3H) , 1.7 (m, 2H) , 1.4 (s, 9H) . c. Preparación de 3- [4- (2/6-sustituido-butil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -propan-1-oles c.1 3- [4 (2-ter- util-g-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -propan-1-ol c.1.1: Acido 3- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) - piperazin-1-il] -propil éster acético Se disolvieron 5.5 g de 2- ter-butil-4-piperazin-l-il-6-ciclobutil-pirimidina (20.0 mmoles), 3.15 g de 3-cloro-propil éster del ácido acético (23.1 inmoles) y 2.76 g de trietilamina (27.3 mmoles) en 70 ml de dimetilformamida y se agitaron durante 12 h a 80°C. Después de enfriar, se evaporó la dimetilformamida, y la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el solvente. El producto sin purificar (7 g) se utilizó directamente en la etapa de reacción subsecuente. c. 1.2: 3- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -propan-1-ol Se agitaron 7 g de ácido 3- [4- (2- er-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -propil éster acético (18.7 mmoles) y 0.67 g de hidróxido de litio (28.0 mmoles) durante la noche en una mezcla de 40 ml de tetrahidrofurano y 40 ml de agua. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el solvente. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano-metanol (2%) como eluyente para dar 2.5 g del compuesto como un aceite cristalizado en permanencia. c.2 (R) -3- [4- (2-ter-butil-g-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-metil-propan-l-ol c.2.1 : (S) - (+) -l-Acetoxi-3-bromo-2-metil-propano Se agitaron 5 g de (S) - (+) -3-bromo-2-metil-l-propanol (32.6 mmoles) en 5 ml de piridina a temperatura ambiente. Se agregaron 3.67 g de anhídrido acético (35.9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 70°C. La agitación se continuó durante 16 h a temperatura ambiente. Se agregaron 30 ml de agua y 40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con una porción adicional de agua, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida, por lo que se obtuvieron 4.34 g del compuesto del título. ^-NMR (CDC13) : d [ppm] 3.95-4.15 (m, 2H) , 3.4 (m, 2H), 2.2 (m, ÍH), 2.05 (s, 3H) , 1.05 (d, 3H) . c.2.2: (R)-Acido 3- [4- (2- er-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-metil-propil éster acético Se agitaron 3.87 g de 2- ter-butil-4-ciclobutil-6-piperazin-1-il-pirimidina (14.1 inmoles) en 30 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente. Se agregaron 3.18 g de trietilamina (63.1 mmoles), 0.235 g de yoduro de sodio (1.57 mmoles), 3.01 g de (S) - (+) -l-acetoxi-3-bromo-2-metil- propano (15.7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La agitación se continuó durante 2 h a 95-105°C. La dimetilformamida se eliminó por evaporación bajo presión reducida. El residuo se dividió entre 100 ml de diclorometano y 100 ml de agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para dar el producto sin purificar como a aceite parduzco (5.81 g) . MS (ESI) m/z: 389.2 [M+H]+ c.2.3: (R) -3- [4- (2- ter-butil-g-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-metil-propan-l-ol Se agitaron 5.81 g de 3- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-metil-propil éster del ácido (R) -acético sin purificar (14.1 mmoles mantenido)) 26.6 ml de etanol. Se agregó una solución de 2.83 g de hidróxido de sodio en 6 ml de agua y la mezcla de reacción se calentó a 60-70°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron 50 ml de agua y 50 ml de diclorometano. La capa de diclorometano se separó y se extrajo la capa acuosa con una porción adicional de diclorometano. Los extractos de diclorometano combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron bajo vacío para dar un aceite anaranjado (4.0 g) .
MS (ESI) m/z: 347.2 [M+H]+ ^-NMR (CDCI3) : d [ppm] 6.1 (s, ÍH) , 5.8 (s, amplio, ÍH) , 3.35-3.7 (m diversos, 7H) , 2.75 (m, 2H) , 2.45 (m, 4H) , 2.15-2.35 (m, 5H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.9 (m, ÍH) , 1.35 (s, 9H) , 0.75 (d, 3H) . c.3: (S) -3- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-metil-propan-l-ol c.3.1: (R)-(-) -l-acetoxi-3-bromo-2-metil-propano Se agitaron 6 g de (R) - (-) -3-bromo-2-metil-l-propanol (39.2 mmoles) en 6 ml de piridina a temperatura ambiente. Se agregaron 4.08 g de anhídrido acético (43.1 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 70°C. La agitación se continuó durante 16 h a temperatura ambiente. Se agregaron 40 ml de agua y 60 ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y se lavó con una porción adicional de agua, luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó bajo vacío , por lo que se obtuvo 6.03 g del compuesto del título. ^-H-NMR (CDCI3) : d [ppm] 3.95-4.15 (m, 2H) , 3.4 (m, 2H) , 2.2 (m, ÍH), 2.05 (s, 3H) , 1.05 (d, 3H) . c.3.2 : 3- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-metil-propil éster (S) -ácido acético Se agitaron 3.87 g de 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6- piperazin-1-il-pirimidina (14.1 mmoles) en 30 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente. Se agregaron 3.18 g de trietilamina (63.1 mmoles), 0.235 g de yoduro de sodio (1.57 inmoles), 2.96 g de (R) - (-) -l-acetoxi-3-bromo-2-metil-propano (15.2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a 95 C. La dimetilformamida se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre 100 ml de diclorometano y 100 ml de agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para dar a aceite parduzco (5.64 g) . MS (ESI) m/z: 389.4 [M+H]+ c.3.3: (S) -3- [4- (2- ter-j util-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-metilpropan-l-ol Se agitaron 5.64 g de 3- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-metil-propil éster (S) -ácido acético (mantenida 14.1 mmoles) en 26.6 ml de etanol. Se agregó una solución de 2.83 g de hidróxido de sodio en 6 ml de agua y la reacción se calentó a 60-70°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron 50 ml de agua y 50 ml de diclorometano. La capa de diclorometano se separó y la capa acuosa se extrajo con una porción más diclorometano. Los extractos de diclorometano combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron bajo vacío para dar un aceite anaranjado. El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea con diclorometano-metanol (9:1). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron para dar un aceite anaranjado (2.76 g) . MS (ESI) m/z: 347.2 [M+H]+ ^-N R (CDC1 ) : d [ppm] 6.1 (s, ÍH) , 5.8 (s, amplio, ÍH) , 3.6-3.75 (m, 5H) , 3.5 (m, ÍH) ; 3.4 (m, ÍH) , 2.75 (m, 2H) , 2.45 (m, 4H) , 2.15-2.35 (m, 5H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.9 (m, ÍH) , 1.35 (s, 9H) , 0.75 (d, 3H) . c.4 3- [4- (2-ter-¿>util-6-ciclopropil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -propan-1-ol c.4.1 : 3 [4- (2- er-butil-6-ciclopropil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -propil éster ácido acético Se disolvieron 2.9 g de 2- er-Butil-4-piperazin-l-il-6-ciclopropil-pirimidina (11.1 mmoles), 1.8 g 3-cloro-propil éster de ácido acético (13.2 mmoles), 1.38 g de trietilamina (13.7 mmoles), y una punta de espátula de yoduro de sodio en 50 ml de dimetilformamida y se agitaron durante 8 h a 80°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se evaporó la dimetilformamida. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el solvente. El producto sin purificar (3.7 g) se utilizó directamente en la etapa de reacción subsecuente. c.4.2 : 3- [4- (2- ter- util-g-ciclopropil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -propan-1-ol Se agitaron 3.7 g de 3- [4- (2-ter-butil-6-ciclopropil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -propil éster ácido acético (10.2 mmoles) y 0.4 g de hidróxido de litio (16.7 mmoles) durante la noche en 20 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de agua. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el solvente. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano-metanol (0-8%) como eluyente para dar 1.0 g del compuesto del título. Se prepararon 3-{ 4- [2-ciclopropil-6-ter-butil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -propan-1-ol y 3-{4-[2-ciclobutil-6-ter-butil-pirimidin-4-il] -pipera zin- 1-il } -propan-1-ol de acuerdo a los mismos métodos como se describieron por los otros 3- [4- (2/6-sustitui o-butil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -propan-1-oles, iniciando de los intermediarios pirimidil-piperazina correspondientes. d. Preparación de clorhidrato 5- [4- (2- er-¿>utii-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -pentan amidina d.l: Clorhidrato etiléster del ácido 5 [4- ( 2 - ter-butil -6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -pentanimídico Se disolvieron 1.5 g de 5- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -pentanenitrilo (4.22 mmoles) en 40 ml de diclorometano y 0.4 g de etanol seco (8.7 mmoles). Se introdujo ácido clorhídrico gaseoso en la solución hasta saturación a 0°C. La reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El producto sin purificar resultante (2.18 g) se utilizó directamente en la siguiente etapa de reacción. d.2: Clorhidrato 5- [4- (2-ter-jbutil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -pentan amidina Se disolvieron 2.8 g de clorhidrato etiléster de ácido 5- [4- (2-ter-jutil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -pentanimídico (4.27 mmoles) en 60 ml de etanol. Se introdujo amonio gaseoso en la solución a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó durante 15 h a temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo permanente se trató con isopropanol, se filtró, y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo oleoso se cristalizó en permanencia y además se trató con diisopropil éter y acetato de etilo y se filtró para producir el producto en 0.9 g de rendimiento.
MS (ESI) m/z: 373.5 [M+H]+ e. Preparación de etil éster de ácido 3-hidroxi-acrílico Se lavaron 5.4 g de hidróxido de sodio (135 mmoles; 60% en aceite mineral) libre de aceite con pentano. Se agregaron 60 ml de dietiléter seguidos por la adición de una mezcla de 10 g de acetato de etilo (113.5 mmoles) y 10.1 g de etil formato (136.3 mmoles) en 20 ml de dietiléter. La agitación se continuó durante 4 h a temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción se filtró. El precipitado se lavó con dietiléter y se secó para producir 11.7 g del compuesto como un sólido blanco. f. Síntesis de 3-mercapto-4-metil-triazoles f .1 4-Metil-5-metoximetil-4H- [1,2, 4 ] triazol-3-tiol Se disolvieron 5 g de ácido acético metoxi (55.5 mmoles) en 70 ml de dimetilformamida. Se agregaron 11.73 g de 1, 1' -carbonildiimidazol (72.3 mmoles) en porciones dentro de 10 minutos. Después de 30 minutos a temperatura ambiente se agregaron 23 ml de piridina. Entonces se agregaron 5.84 g de 4-metil-3-tiosemicarbazida (55.5 mmoles) y luego la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y durante una adición de 3 h a 100°C. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en 70 ml de solución de cloruro de sodio acuosa saturada y 30 ml de agua. La capa acuosa se extrajo seis veces con 100 ml de acetato de etilo cada una, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el solvente a sequedad para producir 17 g del compuesto del título sin purificar, la cual además se purificó por cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo, por lo que se obtuvo 7.1 g del compuesto del título sin purificado. MS (ESI) m/z: 160.1 [M+H]+ fL2 4-Metil-5-metil-4H-[l,2,4] triazol-3-tiol Se agregaron 62.4 g de N, N' -carbonildiimidazol (0.385 mol) en porciones dentro de 10 minutos a una mezcla de 22 g de ácido acético (0.366 mol) y 300 ml de dimetilformamida. La temperatura incrementada de 22 °C a aproximadamente 26°C. Después de the addition was completed, la agitación se continuó durante 30 minutos. Entonces se agregaron 38.5 g de 4-metil-3-tiosemicarbazido (0.366 mol) y 100 ml piridina. La mezcla de reacción se calentó a 100°C y se agitaron durante 4 h a esta temperatura. La agitación se continuó durante 14 h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trató con 200 ml de isopropanol y 150 ml de acetato de etilo, y se re-disolvió a 80°C. La cristalización del producto se inició durante el enfriamiento a temperatura ambiente. Se agregaron 300 ml de isopropanol y se obtuvo la suspensión durante 1 h a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó dos veces con 75 ml de isopropanol cada uno y se secó bajo vacío a 40°C para producir 20.4 g del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 130.1 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 13.4 (s, amplio, ÍH) , 3.4 (s, 3H) , 2.3 (s, 3H) f .3 4-Metil-5-etilo, -4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-tiol La reacción se realizó similar al método descrito para la preparación 4-Metil-5-metoximetil-4H- [1, 2, 4 ] triazol- 3-tiol haciendo reaccionar 16.4 g de N, N' -carbonildiimidazol (0.101 mol) con 5 g de ácido propiónico (0.067mol) y 14.2 g de 4-metil-3-tiosemicarbazido (0.135 mol). Rendimiento: 3.8 g MS (ESI) m/z: 144.1 [M+H]+ f .4 4-Metil-5-ciclobutil-4H- [1,2, 4] triazol-3-tiol Se disolvieron 5 g de ácido ciclobutil carboxílico (49.9 mmoles) en 50 ml de dimetilformamida. Dentro de 10 minutos se agregaron 12.15 g de 1, 1' -carbonildiimidazol (74.91 mmoles) en porciones. Después de agitar durante lh a temperatura ambiente se agregaron 23 ml de piridina seguida por la adición de 10.5 g de 4-metil-3-tiosemicarbazida (99.88 mmoles) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y luego se vertieron en 600 ml de agua con hielo. La agitación se continuó durante 30 minutos antes de que la capa acuosa se extrajera tres veces con 50 ml diclorometano y tres veces con 50 ml acetato de etilo cada una. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó, por lo que dio 5.2 g del producto del título que se utilizó sin purificación adicional . MS (ESI) m/z: 170.1 [M+H]+ Se prepararon 4-metil-5-propil-4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-tiol, 4- Metil-5-isopropil-4H-[l,2,4] triazol-3-tiol, 4-Metil-5-Butil- 4H-[1,2,4] triazol-3-tiol, 4-Metil-5- er-butil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol, y 4-Metil-5-ciclopropil-4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-tiol de acuerdo a los procedimientos como se describieron para los compuestos a.l a a.4 anteriores. Se adquirieron 4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol de Aldrich. Se adquirieron 4-metil-5-trifluorometil-4H- [1,2,4] triazol-3-tiol de Acros.
II. Preparación de los compuestos I EJEMPLO 1: 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [3- ( [1, 3, 4 ] tiadiazol-2-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina Se disolvieron 1.0 g de 2-ter-Butil-4- [4- (3-cloro- propil) -piperazin-1-il] -6-ciclobutil-pirimidina (2.85 mmoles), 0.37 g de [1, 3, 4] tiadiazol-2-tiol (3.1 inmoles), 0.17 g de hidróxido de litio y una punta de espátula de óxido de potasio en 30 ml de dimetilformamida. La mezcla se agitó durante 56 h a temperatura ambiente y luego se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano como eluyente) para producir 2.6 g del compuesto como un residuo oleoso. MS (ESI) m/z: 433.4 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 9.5 (s, ÍH) , 6.4 (s, ÍH) , 3.6 (m, 4H) , 3.35 (m, 3H) , 2.4 (m, 6H) , 2.25 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 1.95 (m, 3H) , 1.85 (m, 1H) , 1.25 (s, 9H) .
EJEMPLO 2: Clorhidrato de 2- ter-Butil-4-ciclobutil-6- (4-13- (5-metil- [1,3,4] tiadiazol-2-ilsulfanil) -propil] piperazin-1-il } -pirimidina Utilizando el método del ejemplo 1, el compuesto del título sin purificar se preparó para reaccionar de 5-metil- [1, 3, ] tiadiazol-2-tiol con 2- ter-Butil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclobutil-pirimidina y convertir el compuesto asilado en su sal de clorhidrato. MS (ESI) m/z: 447.4 [M+H]+ ^-NMR (DMSO): d [ppm] 14.0 (s, br, ÍH) , 12.0 (s, br, ÍH) , 7.15 (s, ÍH) , 5.0 (m, br, ÍH) , 4.7 (m, br, ÍH) , 4.1 (m, br, ÍH), 3.7 (s, br, ÍH) , 3.65 (m, 2H) , 3.4 (m, 4H) , 3.25 (m, 2H) , 3.15 (m, ÍH) , 2.7 (s, 3H) , 2.2-2.4 (m, 6H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.85 (m, ÍH) , 1.4 (s, 9H) .
EJEMPLO 3: 2-{ 3- [4- (2- ter-bu til-g-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -propilsulfanil } -pirimidin-4-ol fumarato Se disolvieron 1.0 g de 2- ter-Butil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclobutil-pirimidina (2.85 mmoles), 0.38 g de 2-mercapto-pirimidina-4-ol (2.97 mmoles), 0.1 g de hidróxido de litio (4.18 inmoles) y una punta de espátula de óxido de potasio en 20 ml de dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y a 50°C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol (2-5 %) . Se combinaron las fracciones que contienen el producto y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en isopropanol. Se agregaron 144 mg de ácido fumárico en isopropanol para precipitar el compuesto del título sin purificar como la sal de fumarato. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para producir 0.3 g del producto del título como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 443.2 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 11.2 (s, amplio, ÍH) , 7.85 (d, ÍH) , 6.6 (s, 2H, fumarato), 6.4 (s, ÍH) , 6.1 (d, ÍH) , 3.6 (m, 4H) , 3.4 (m, ÍH) , 3.15 (m, 2H) , 2.4-2.6 (m, 6H) , 2.1-2.3 (m, 4H), 1.8-2.0 (m, 4H) , 1.25 (s, 9H) .
EJEMPLO 4: Clorhidrato de 2- er-Butil-4-ciclobutil-6- { 4- [3- (pirimidin-2-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina Se disolvieron 0.4 g de 2-mercapto-pirimidina (3.57 inmoles) en 20 ml de dimetilformamida. Después de la adición de 0.09 g de hidróxido de litio (3.57 mmoles) y 0.27 g de yoduro de sodio (1.78 inmoles), la mezcla de reacción se agitó a 60°C y se agregaron en porciones 1.25 g de 2-ter-butil-4-[4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclobutil-pirimidina (3.57 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. Después de enfriar, se evaporó la dimetilformamida y el residuo se dividió entre 30 ml de acetato de etilo y solución de cloruro de sodio medio-saturada (15 ml de solución de cloruro de sodio acuosa saturada y 15 ml de agua) . La fase acuosa se reextrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto sin purificar se redisolvió en 30 ml de acetato de etilo. El clorhidrato se formó por la adición de ácido clorhídrico 4 N en dioxanoo para producir 1.8 g del compuesto como una sal de clorhidrato cristalizada. MS (ESI) m/z: 427.2 [M+H]+ EJEMPLO 5: Clorhidrato de 2- ter-Butil-4-ciclobutil-6-{ 4- [3- (piridin-4-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina Se disolvieron 0.21 g de 4-mercapto-piridina (1.8 inmoles) en 15 ml de dimetilformamida. Después de la adición de 0.04 g de hidróxido de litio (1.8 inmoles) y 0.13 g de yoduro de sodio (0.9 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a 70°C y se agregaron en porciones 0.63 g de 2-ter-jutil-4-[4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclobutil-pirimidina (0.9 mmoles). La mezcla- se agitó a 80°C durante 2 h, y después de la evaporación de dimetilformamida, se dividió entre 20 ml de acetato de etilo y 15 ml de solución de cloruro de sodio acuosa saturada y 15 ml de agua. La fase acuosa se reextrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo y acetato de etilo-metanol (9:1). Se combinaron las fracciones que contienen el producto. Después de la evaporación del solvente, el residuo se redisolvió en 15 ml de acetato de etilo y se agregó 1 N de solución de ácido clorhídrico en dietiléter. La sal de clorhidrato precipitada se recolectó por filtración y se secó para dar 0.54 g del producto del título. MS (ESI) m/z: 426.2 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 14.1 (s, br, ÍH) , 12.3 (s, br, ÍH) , 8.65 (d, 2H) , 8.0 (d, 2H) , 7.15 (s, ÍH) , 4.6-5.1 (m, br, 2H) , 4.2 (m, ÍH) , 3.6-3.9 (m, br, 4H) , 3.45 (m, 2H) , 3.3 (m, 2H) , 3.2 (m, br, 2H) , 2.3 (m, br, 4H) , 2.25 (m, 2H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.85 (m, ÍH) , 1.4 (s, 9H) .
EJEMPLO 6: Clorhidrato de 2- er-Butil-4-ciclobutil-6- { 4- [3- (piridin-2-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina Se disolvieron 0.2 g de 2-mercapto-piridina (1.8 mmoles) en 15 ml de dimetilformamida. Después de la adición de 0.04 g de hidróxido de litio (1.8 mmoles) y 0.13 g de yoduro de sodio (0.9 inmoles), la mezcla de reacción se agitó a 70°C y se agregaron en porciones 0.63 g de 2-ter-butil-4- [4- (3-cloropropil) -piperazin-1-il] -6-ciclobutil-pirimidina (0.9 inmoles) . La mezcla se agitó a 80°C durante 5 h, y, después de la evaporación de dimetilformamida, el residuo se dividió entre 20 ml de acetato de etilo y 15 ml de solución de cloruro de sodio acuosa saturada y 15 ml de agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano, diclorometano-acetato de etilo (7:3 1:1). Se combinaron las fracciones que contienen el producto. Después de la evaporación del solvente, El residuo se redisolvió en 20 ml de acetato de etilo y se agregó a 1 N de solución de ácido clorhídrico en dietiléter. La sal de clorhidrato precipitada se recolectó por filtración y se secó para dar 0.47 g del compuesto del título. MS (ES() m/z: 427.4 [M+H]+ ^- MR (DMSO): d [ppm] 14.1 (s, br, ÍH) , 12.1 (s, br, ÍH) , 8.5 (m, ÍH) , 7.75 (m, ÍH) , 7.4 (m, ÍH) , 7.2 (m, ÍH) , 7.15 (s, ÍH) , 7.1-7.4 (s, br, ÍH) , 5.0 (m, br, ÍH) , 4.7 (m, br, ÍH) , 4.15 (m, ÍH) , 3.5-3.9 (m, br, 3H) , 3.05-3.3 (m, br, 6H) , 2.3 (m, br, 4H) , 2.2 (m, 2H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.85 (m, ÍH) , 1.4 (s, 9H) .
EJEMPLO 7: 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6- { 4- [3- (pirimidin-4-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina Se disolvieron 0.2 g de 4-hidroxi-pirimidina (2.08 mmoles) en 15 ml de dimetilformamida. Después de la adición de 0.58 g de carbonato de potasio (4.16 inmoles) y 0.73 g de 2-ter-j util-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclobutil-pirimidina (2.08 inmoles), la mezcla se agitó a 90°C durante 3 h. La dimetilformamida se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se dividió entre 40 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua. La fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo-metanol (2-10%). Se combinaron las fracciones que contienen el producto. El solvente se evaporó. El producto se cristalizó en permanencia (rendimiento: 0.2 g) • MS (ESI) m/z: 411.5 [M+H]+ XH-NMR (DMSO) : d [ppm] 8.8 (s, ÍH) , 8.5 (d, ÍH) , 6.9 (d, ÍH) , 6.4 (s, ÍH) , 4.4 (m, 2H) , 3.6 (m, br, 4H) , 3.3-3.45 (m, 2H) , 2.4 (m, 5H) , 2.1-2.3 (m, 4H) , 1.95 (m, 3H) , 1.85 (m, ÍH) , 1.3 (s, 9H) .
EJEMPLO 8: Clorhidrato de 2-ter-¿>util-4-ciclobutil-6-{4- [3- (4-metil-pirimidin-2-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina Se disolvieron 0.4 g de clorhidrato de 2-mercapto- 4-metil-pirimidina (2.46 mmoles) en 20 ml de dimetilformamida. Después de la adición de 0.12 g de hidróxido de litio (4.92 mmoles) y 0.18 g de yoduro de sodio (1.23 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a 70°C y se agregaron en porciones 0.86 g de 2-ter-jbutil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclobutil-pirimidina (2.46 inmoles) . La mezcla se agitó a 70°C durante 1 h, y, después de la evaporación de dimetilformamida, el residuo se dividió entre 20 ml de acetato de etilo y 15 ml de solución de cloruro de sodio acuosa saturada y 15 ml de agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. Se combinaron las fracciones que contienen el producto. El solvente se evaporó, y el residuo resultante se re-disolvió en 20 ml de acetato de etilo. La sal de clorhidrato precipitada por la adición de ácido clorhídrico al 1 N en dietiléter. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para producir 1.02 g del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 441.6 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 14.1 (s, br, ÍH) , 12.1 (s, br, ÍH) , 8.5 (d, ÍH) , 7.15 (s, ÍH) , 7.1 (d, ÍH) , 5.0 (m, ÍH) , 4.7 (m, ÍH) , 4.3-4.6 (m, br, 2H) , 4.2 (m, ÍH) , 3.9 (m, ÍH) , 3.7 (m, 3H) , 3.1-3.3 (m, br, 4H) , 2.45 (s, 3H) , 2.3 (m, br, 4H), 2.2 (m, br, 2H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.85 (m, ÍH) , 1.4 (s, 9H) .
EJEMPLO 9: 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [3- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina Se disolvieron 0.5 g de 2- ter-butil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclobutil-pirimidina (1.42 mmoles) en 15 ml de dimetilformamida. ' Se agregaron 0.18 g de 1-metil-lH-tetrazol-5-tiol (1.56 mmoles), 0.09 g de hidróxido de litio (3.76 mmoles) y una punta de espátula de óxido de potasio. La mezcla se agitó durante 2 h a 60°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo vacío. El producto sin purificar resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano-metanol (1-5%). Se combinaron las fracciones que contienen el producto y se evaporó el solvente bajo vacío . El residuo se trató con acetonitrilo, el solvente se evaporó, por lo que se obtuvieron 0.3 g del compuesto como un residuo oleoso. MS (ESI) m/z: 430.2 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 7.9 (s, ÍH) , 6.4 (s, ÍH) , 3.7 (s, 3H), 3.55 (m, 4H) , 3.4 (m, ÍH) , 3.2 (m, 2H) , 2.4 (m, 5H) , 2.25 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 1.95 (m, ÍH) , 1.8-1.9 (m, 3H) , 1.3 (s, 9H) .
EJEMPLO 10: Clorhidrato N-{ 4- [4- (2- ter-butil-6-ciclobuti1-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil } -4-flúor-benzamida Se disolvieron 0.45 g de ácido 4-fluorobenzoico (3.21 mmoles) y 0.98 g de trietilamina (9.7 mmoles) en 30 ml de dimetilformamida. A temperatura ambiente, 0.5 g de hidroxibenzotriazol (HOBt, 3.7 mmoles), se agregaron 1.2 g de 4- [4- (2-ter-j util-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butilamina (3.47 mmoles), y 0.7 g de clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida (EDCI, 3.65 mmoles) y la mezcla se agitó durante 68 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano-metanol (2 %) . El residuo oleoso se re-disolvió en isopropanol y se agregó ácido clorhídrico al 1 N en diisopropiléter. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir 1.2 g del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 468.4 [M+H]+ ^-NMR (CDC13) : d [ppm] 8.0 (m, 2H) , 7.65 (m, amplio, ÍH) , 7.05 (m, 2H) , 6.2 (s, ÍH) , 4.0 (m, amplio, 4H) , 3.7 (m, amplio, ÍH) , 3.5 (m, 2H) , 3.05 (m, amplio, 4H) , 2.95 (m, amplio, 2H) , 2.2-2.4 (m, 4H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.8-1.95 (m, 3H) , 1.75 (m, 2H) , 1.4 (s, 9H) EJEMPLO 11 Clorhidrato de N- { 4- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil } -isonicotinamida Se disolvieron 0.35 g de ácido isonicotínico (2.84 mmoles) y 0.87 g de trietilamina (8.62 inmoles) en 30 ml de dimetilformamida. Se agregaron 0.45 g de hidroxibenzotriazol (HOBt, 3.33 inmoles), 1.1 g de 4- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butilamina (3.18 mmoles), y 0.6 g de clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida (EDCI, 3.13 mmoles) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción durante 16 h. La mezcla de reacción entonces se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano-metanol (2-10 %). El residuo oleoso se redisolvió en isopropanol, y se agregó ácido clorhídrico al 1 N en diisopropiléter. La mezcla se evaporó lentamente para producir 1.0 g del compuesto como una espuma amarillenta. MS (ESI) m/z: 451.5 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 13.8 (s, amplio, ÍH) , 11.85 (s, amplio, ÍH) , 9.45 (m, ÍH) , 8.95 (m, 2H) , 8.25 (m, 2H) , 7.1 (s, ÍH) , 4.5-5.1 (m, amplio, 2H) , 4.05 (m, ÍH) , 3.55-3.9 (m, amplio, 4H) , 3.35 (m, 2H) , 3.1-3.25 (m, 3H) , 2.25-2.4 (m, 4H), 2.0 (m, ÍH) , 1.85 (m, 3H) , 1.65 (m, 2H) , 1.4 (s, 9H) .
EJEMPLO 12: N- { - [4- (2- ter-bu ii-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -butil } -nicotinamida Se disolvieron 0.35 g de ácido nicotinico (2.84 mmoles) y 0.87 g de trietilamina (8.62 inmoles) en 30 ml de dimetilformamida. Se agregaron 0.45 g de hidroxibenzotriazol (HOBt, 3.33 mmoles), 1.1 g de 4- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butilamina (3.18 inmoles), y 0.6 g de clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida (EDCI, 3.13 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografia en gel de silice utilizando diclorometano-metanol (2-10 %) . El residuo se trató con acetonitrilo, se filtró y se secó para producir 0.75 g del compuesto como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 451.5 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 9.0 (m, ÍH) , 8.7 (m, ÍH) , 8.65 (t, ÍH) , 8.15 (m, ÍH) , 7.5 (m, ÍH) , 6.4 (s, ÍH) , 3.6 (m, 4H), 3.4 (m, ÍH) , 3.3 (m, 4H) , 2.4 (m, 3H) , 2.35 (m, ÍH) , 2.25 (m, ÍH) , 2.15 (m, 2H) , 1.95 (m, ÍH) , 1.85 (m, ÍH) , 1.5-1.6 (m, 4H) , 1.3 (s, 9H) .
EJEMPLO 13: Clorhidrato { 4- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil}-amida del ácido piridin-2-carboxilico Se disolvieron 0.28 g de ácido picólico (2.32 mmoles) y 0.8 g de 4- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butilamina (2.32 mmoles) en 30 ml de diclorometano. Después de la adición de 1.19 g de diisopropiletilamina (9.26 inmoles), 0.155 g de hidroxibenzotriazol (HOBt, 1.15 mmoles), y 0.487 g de clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida (EDCI, 2.54 mmoles) a 0°C, la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se agregaron 0.24 g de clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h. Se agregaron 100 ml de diclorometano. La capa orgánica se lavó dos veces con agua. La fase de diclormetano se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografia en gel de silice utilizando acetato de etilo como eluyente. El residuo se redisolvió en 15 ml de dietiléter y se trató con 1 N de ácido clorhídrico en dietiléter. El precipitado se recolectó por filtración para producir 0.95 g del compuesto como una sal de clorhidrato. MS (ESI) m/z: 451.2 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 14.1 (s, br, ÍH) , 12.0 (s, br. ÍH), 8.9 (m, ÍH) , 8.65 (m, ÍH) , 8.8 (m, 2H) , 7.6 (m, ÍH) , 7.15 (s, ÍH) , 5.0 (m, ÍH) , 4.7 (m, ÍH) , 4.15 (m, 2H) , 3.85 (m, ÍH) , 3.55-3.8 (m, 3H) , 3.35 (m, 2H) , 3.05-3.25 (m, br, 3H) , 2.2-2.4 (m, br, 4H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.8 (m, br, 3H) , 1.6 (m, 2H) , 1.4 (s, 9H) .
EJEMPLO 14: { 4- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] butil } -amida del ácido pirazin-2-carboxilico Se disolvieron 0.28 g de ácido 2-pirazincarboxilico (2.26 mmoles) y 0.78 g de 4- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butilamina (2.27 mmoles) en 30 ml de diclorometano. La adición de 1.19 g de diisopropiletilamina (9.26 mmoles), 0.155 g de hidroxibenzotriazol (HOBt, 1.15 mmoles), y 0.487 g de clorhidrato N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida (EDCI, 2.54 inmoles) a 0°C se siguió por agitación durante 16 h a temperatura ambiente. Después de la adición de 0.24 g de clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida la mezcla se agitó durante 4 h más. Se agregaron 50 ml de diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado. La fase de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografia en gel de silice utilizando acetato de etilo y acetato de etilo-metanol (5%). La evaporación del solvente dio 0.568 g del compuesto como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 452.2 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO): d [ppm] 9.2 (s, ÍH) , 8.95 (t, ÍH) , 8.85 (s, ÍH) , 8.7 (s, ÍH) , 6.4 (s, ÍH) , 3.6 (m, br, 4H) , 3.3- 3.45 (m, 3H), 2.4 (m, 3H) , 2.3 (m, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 1.95 (m, ÍH) , 1.85 (m, ÍH) , 1.55 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 1.25 (s, 9H) .
EJEMPLO 15: (4- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil} -amida del ácido pirimidina-5-carboxilico Se disolvieron 0.1 g de ácido pirimidin-5-carboxilico (0.805 mmoles) y 0.28 g de 4- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butilamina (0.805 mmol) en 10 ml de diclorometano. Se agregaron 0.46 g de diisopropiletilamina (3.17 mmoles), 0.054 g de hidroxibenzotriazol (HOBt, 0.4 mmol), y 0.17 g de clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida (EDCI, 0.88 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Entonces, se agregaron 0.085 g de clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo, y cloruro de sodio acuoso saturado. Se agregaron 4 ml de acetona para mejorar la separación de fase. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografia en gel de silice utilizando acetato de etilo y acetato de etilo-metanol (5-10%). La evaporación del solvente dio 0.16 g del compuesto como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 452.2 [M+H]+ ^-NMR (DMSO): d [ppm] 9.3 (s, ÍH) , 9.2 (s, 2H) , 8.7 (t, ÍH) , 6.4 (s, ÍH) , 3.5-3.65 (m, br, 4H) , 3.25-3.45 (m, 4H), 2.4 (m, 3H) , 2.35 (m, 2H) , 2.1-2.3 (m, 3H) , 1.95 (m, ÍH) , 1.85 (m, ÍH) , 1.5-1.65 (m, 4H) , 1.3 (s, 9H) .
EJEMPLO 16: N-{ 4- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -butil } -4-nitrobenzamida Se disolvieron 0.91 g de 4- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butilamina (2.64 mmoles) y 0.53 g de trietilamina (5.28 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano. Se agregaron 0.49 g de 4-nitro-benzoil-cloruro (2.64 mmoles) a 0-5°C. Después de agitar durante 2 h a 0-5°C, el solvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografia en gel de silice utilizando acetato de etilo y acetato de etilo-metanol (2%) . Se combinaron las fracciones que contienen el producto. El solvente se evaporó para producir 0.51 g del compuesto como un sólido. MS (ESI) m/z: 495.4 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 8.7 (t, ÍH, NH) , 8.3 (d, 2H) , 8.1 (d, 2H) , 6.4 (s, ÍH) , 3.5-3.65 (br, 4H) , 3.4 (m, ÍH) , 3.2-3.35 (m, br, 2H) , 2.4 (m, br, 4H) , 2.1-2.4 (m diversos, 6H), 1.95 (m, ÍH) , 1.85 (m, ÍH) , 1.4-1.6 (m, 4H) , 1.35 (s, 9H) .
EJEMPLO 17: Clorhidrato { 4- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -butil } -amida de ácido piridazina-4-carboxilico Se disolvieron 0.25 g de ácido 4-piridazina-carboxilico (2.01 mmoles) y 0.7 g de 4- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butilamina (2.01 mmoles) en 25 ml de diclorometano. Se agregaron 1.04 g de diisopropiletilamina (8.04 mmoles), 0.19 g de hidroxibenzotriazol (HOBt, 1.4 mmoles), y 0.46 g de clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida (EDCI, 2.4 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se agregaron 0.09 g de hidroxibenzotriazol y 0.23 g de clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida y la mezcla de reacción se agitó 5 h. Se agregaron 25 ml de diclorometano, la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, la fase acuosa se re-extrajo una vez con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografia en gel de silice utilizando acetato de etilo y acetato de etilo-metanol (10%). Se combinaron las fracciones que contienen el producto, el solvente se evaporó, y el residuo se re-disolvió en 20 ml de acetato de etilo. El tratamiento con 3.3 ml de clorhidrato ácido 1 N en dietiléter obtuvo 0.69 g del compuesto como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 452.4 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 13.9 (s, amplio, ÍH) , 11.85 (s, amplio, ÍH) , 9.65 (s, ÍH) , 9.45 (m, 2H) , 8.2 (m, ÍH) , 7.15 (s, ÍH) , 5.0 (m, amplio, ÍH) , 4.7 (m, amplio, ÍH) , 4.1 (m, ÍH) , 3.85 (m, ÍH) , 3.65 (m, 3H) , 3.35 (m, 2H) , 3.2 (m, amplio, 4H) , 2.35 (m, amplio, 4H) , 1.85 (m, amplio, 3H) , 1.65 (m, 2H) , 1.4 (s, 9H) .
EJEMPLO 18: N-{ 4- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -butil } -2-fluorobenzamida Se disolvieron 0.29 g de ácido 2-flúor-benzoico (2.03 inmoles) y 0.7 g de 4- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutilpirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butilamina (2.03 mmoles) en 25 ml de diclorometano. Se agregaron 1.04 g de diisopropiletilamina (8.04 mmoles), 0.19 g de hidroxibenzotriazol (HOBt, 1.4 inmoles), y 0.46 g de clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida (EDCI, 2.4 inmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se agregaron 25 ml de diclorometano, la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, la fase acuosa se re-extrajo una vez con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografia en gel de silice utilizando acetato de etilo y acetato de etilo-metanol (5%). Se combinaron las fracciones que contienen el producto. El solvente se evaporó para producir 0.84 g del compuesto como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 468.4 [M+H]+ ^-NMR (DMSO): d [ppm] 8.3 (t, ÍH, NH) , 7.6 (m, ÍH) , 7.5 (m, ÍH) , 7.25 (m, 2H) , 6.4 (s, 1 H) , 3.6 (m, br, 4H) , 3.4 (m, ÍH) , 3,3 (m, 2H) , 2.4 (m, br, 4H) , 2.3 (m, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 1.95 (m, ÍH) , 1.8 (m, ÍH) , 1.45-1.6 (m, 4H) , 1.3 (s, 9H) EJEMPLO 19: N-{4- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil }-3-fluorobenzamida Se disolvieron 0.29 g de ácido 3-flúor-benzoico (2.03 mmoles) y 0.7 g de 4- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutilpirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butilamina (2.03 mmoles) en 25 ml de di-clorometano. La adición de 1.04 g de diisopropiletilamina (8.04 inmoles), 0.19 g de hidroxibenzotriazol (HOBt, 1.4 mmoles), y 0.46 g de clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida (EDCI, 2.4 mmoles) a 0°C se siguió por agitación la mezcla de reacción durante 16 h a temperatura ambiente. Se agregó 30 ml de diclorometano, la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se re-extrajo una vez con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografia en gel de silice utilizando acetato de etilo y acetato de etilo-metanol (15:1). Se combinaron las fracciones gue contienen el producto, el solvente se evaporó para producir 0.88 g del compuesto como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 468.4 [M+H]+ ^- MR (DMSO): d [ppm] 8.55 (t, ÍH, NH) , 7.7 (d, ÍH), 7.65 (m, 1H) , 7.5 (m, ÍH) , 7.35 (m, ÍH) , 6.4 (s, ÍH) , 3.6 (m, br, 4H) , 3.4 (m, ÍH) , 3,3 (m, 2H) , 2.4 (m, br, 4H) , 2.3 (m, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 1.95 (m, ÍH) , 1.8 (m, ÍH) , 1.45-1.6 (m, 4H) , 1.3 (s, 9H) .
EJEMPLO 20: Clorhidrato de N-{ 4- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil } -4-flúor-N-metil-benzamida Se disolvieron 0.5 g de ácido 4-fluorobenzoico (3.57 mmoles) y 1.27 g de trietilamina (12.57 inmoles) en 40 ml de dimetilformamida. Se agregaron 0.5 g de hidroxibenzotriazol (HOBt, 3.7 mmoles), 1.3 g de clorhidrato de { 4- [4- (2- ter-butil- 6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -butil } -metil-amina (2.77 inmoles), y 0.75 g de clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida (EDCI, 3.91 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografia en gel de silice utilizando diclorometano-metanol (2 %) . El residuo se redisolvió en isopropanol, se trató con ácido clorhídrico 4 N en dioxano. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para producir 0.6 g del compuesto como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 482.4 [M+H]+ ^-NMR (DMSO): d [ppm] 14.1 (s, amplio, ÍH) , 12.1 (s, amplio, ÍH) , 7.5 (m, amplio, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 7.15 (s, ÍH) , 5.0 (m, amplio, ÍH) , 4.7 (m, amplio, ÍH) , 4.4 (m, amplio, ÍH) , 4.15 (m, ÍH) , 3.85 (m, ÍH) , 3.55-3.75 (m, amplio, 3H) , 3.5 (m, ÍH) , 3.2 (m, amplio, 4H) , 2.95 (amplio, 3H) , 2.3 (amplio, 4H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.85 (amplio, 2H) , 1.55-1.7 (amplio, 3H) , 1.4 (s, 9H) .
EJEMPLO 21: 6-{ 3- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -propoxi } -pirimidin-4-ol Se agitaron 1.5 g de 2- ter-Butil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclobutil-pirimidina (4.27 inmoles), 0.72 g de pirimidina-4 , 6-diol (6.4 mmoles) y 1.31 g de trietilamina en 30 ml de dimetilformamida durante 16 h a 80°C. La mezcla se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografia en gel de silice utilizando diclorometano-metanol (1-10%) . Se combinaron las fracciones que contienen el producto. Los solventes se evaporaron y el residuo oleoso se trató con acetonitrilo. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para producir 0.27 g del compuesto del titulo.
MS (ESI) m/z: 427.2 [M+H]+ ^-NMR (DMSO): d [ppm] 8.1 (s, ÍH) , 6.4 (s, ÍH) , 5.5 (s, ÍH) , 4.15 (m, 2H) , 3.6 (m, 4H) , 3.4 (m, 2H) , 2.4 (m, 6H) , 2.25 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 1.95 (m, ÍH) , 1.85 (m, 2H) , 1.8 (m, ÍH) , 1.3 (s, 9H) .
EJEMPLO 22: 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{ 4- [3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi) -propil) -pioerazin-1-il } -pirimidina Se agregaron 0.36 g de hidróxido de sodio (9 mmoles, 60% en parafina) con pentano, se lavaron libre de aceite antes de 1.5 g de 3- [4- (2- er-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -propan-1-ol (4.5 mmoles) disuelto en 20 ml de dioxano. La reacción se calentó a refluxo durante 1 h. Después de enfriar, se agregaron 0.75 g de 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina (4.67 mmoles) disuelto en 10 ml de dioxano. La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con 5% ácido cítrico acuoso, el pH de la fase acuosa se ajustó a pH básico con solución de hidróxido de sodio 2 N. La capa acuosa se re-extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el solvente para producir 1.75 g del compuesto como un aceite amarillento.
MS ( ESI ) m/ z : 457 . 2 [M+H ] + EJEMPLO 23 : 2- ter-Butil-4-ciclobutil-6- { 4- [3- ( 2-metanosulfinil-pirimidin-4-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina Se disolvieron 0.7 g de 2- er-bButil-4-ciclobutil-6-{ 4- [3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi) -propil] -piperazin-l-il}-pirimidina (1.53 inmoles) en 50 ml de metanol y 60 ml de agua. Se agregaron 2.8 g de (4.56 inmoles) oxona en porciones a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 5°C antes de que se agregar a punta de espátula de pirosulfito de sodio. Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla de reacción se vertió en agua y la fase acuosa se ajustó a pH 9 con solución de carbonato de sodio acuoso saturado. Después de la extracción con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente bajo presión reducida para producir 0.8 g del compuesto de sulfóxido sin purificar que se utilizó directamente en la siguiente etapa de reacción. MS (ESI) m/z: 473.2 [M+H]+ EJEMPLO 24: 4-{ 3- [4- (2- ter-buti1-6-ciclobutil-pirimidin-4-i1) -piperazin-l-il] -propoxi } -pirimidin-2-ol Ruta a: Se disolvieron 0.8 g de 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{ 4- [3- (2-metanosulfinil-pirimidin-4-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina (1.7 inmoles) en 15 ml de acetona y se agregaron 100 ml de hidróxido de sodio 1 N acuoso. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un residuo oleoso que se recristalizó después de la adición de acetonitrilo. La recristalización con acetonitrilo produjo 0.07 g del compuesto del titulo. MS (ESI) m/z: 427.2 [M+H]+ Ruta b: Se disolvieron 0.5 g de 2- ter-Butil-4-ciclobutil-6-{ 4- [3- (2-metanosulfinil-pirimidin-4-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina (1.1 mmoles) en 3.8 ml de ácido acético. Se agregaron 1.2 g de peróxido de hidrógeno acuoso (10.6 mmoles, 30 % en agua) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente, se vertió en agua. La mezcla de reacción acuosa se ajustó a pH alcalino con solución de bicarbonato de sodio saturada. Después de la adición de acetato de etilo, un precipitado formó ese que se filtró y secó para producir 0.2 g del compuesto del titulo.
MS (ESI) m/z: 427.2 [M+H]+ ^-NMR (DMSO): d [ppm] 7.65 (m, 2H) , 6.4 (s, ÍH) , 5.8 (m, ÍH) , 4.25 (m, 2H) , 3.35-3.65 (m, 6H) , 2.4 (m, 4H) , 2.25 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 1.95 (m, ÍH) , 1.7-1.8 (m, 3H) , 1.35 (s, 9H) .
EJEMPLO 25: 4- { 4- [3- (4-Benziloxi-pirimidin-2-iloxi) -propil] -piperazin-l-il } -2- ter-butil-6-ciclobutilpirimidina Se disolvieron 0.9 g de 3- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -propan-1-ol (2.71 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano. Se agregaron 2.75 ml de n-butilitio (15% en hexano) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Entonces se agregaron 0.79 g de 4-benziloxi-2-metanosulfonil-pirimidina disuelta (3.0 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y durante una adición de 6 h a 60°C. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el solvente. El producto sin purificar se purificó por cromatografia en gel de silice utilizando diclorometano-metanol (1.5 %) como eluyente para producir 0.75 g del compuesto del titulo.
EJEMPLO 26: 2-{ 3- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -propoxi } -pirimidin-4-ol Se disolvieron 0.75 g de 4-{ 4- [3- (4-benziloxi-pirimidin-2-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -2- ter-buty/-6-ciclobutil-pirimidina (1.45 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano y, después de la adición de 0.1 g a 10 % Pd/C, la mezcla de reacción se hidrogenó durante 3 h a 40°C. Después de la filtración, se agregó el catalizador adicional (0.2 g de 10 % Pd/C) y la mezcla se hidrogenó nuevamente durante 1 h a 40°C. Finalmente, el catalizador se eliminó por filtración, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el aceite restante se cristalizó por la adición de acetonitrilo para producir 0.37 g del compuesto del titulo. MS (ESI) m/z: 427.2 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 12.3 (s, ÍH) , 7.7 (d, ÍH) , 6.4 (d, ÍH) , 5.9 (d, ÍH) , 4.3 (m, 2H) , 3.6 (m, 4H) , 3.4 (m, ÍH) , 2.4 (m, 6H), 2.25 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 1.95 (m, ÍH) , 1.85 (m, 2H) , 1.8 (m, 1 H) , 1.3 (s, 9H) .
EJEMPLO 27: Clorhidrato de 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{ 4- [3- (pirimidin-2-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina Se lavó 0.31 g de hidruro de sodio (7.8 mmoles; 60% en parafina) , libre de aceite con pentano, antes se agregaron 1.3 g de 3- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) - piperazin-1-il] -propan-1-ol (3.91 mmoles) disuelto en 20 ml de dioxano. La reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, se agregaron 0.7 g de 2-cloro-pirimidina (6.11 mmoles) disuelta en 10 ml de dioxano. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, el solvente se evaporó, y el residuo se re-disolvió en isopropanol y se trató con ácido clorhídrico en dietiléter. Después de remover más de la fase orgánica, el residuo se trató con isopranol/diisopropil éter, el cual, después evaporación cuidadosa, se obtuvo 1.6 g del compuesto del titulo. MS (ESI) m/z: 411.1 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 14.0 (s, amplio, ÍH) , 12.1 (s, amplio, ÍH) , 8.6 (m, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 5.0 (m, amplio, ÍH) , 4.7 (m, amplio, ÍH) , 4.4 (m, 2H) , 4.0-4.3 (m, amplio, 4H) , 3.6-3.9 (m, amplio, 3H) , 3.1-3.3 (m, amplio, 4H) , 2.2-2.4 (m, amplio, 6H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.9 (m, ÍH) , 1.4 (s, 9H) .
EJEMPLO 28: Clorhidrato de (R) -2- ter-Butil-4-ciclobutil-6- { 4- [2-metil-3- (pirimidin-2-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina Se agitaron 0.755 g de (R) -3- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-metilpropan-l-ol (2.18 mmoles) en 7.6 ml de dimetilformamida bajo argón. Se agregaron 0.105 g de 60% hidróxido de sodio (2.6 mmoles) y se agitaron durante 10 minutos. Una solución de 0.275 g de 2-cloro-pirimidina (2.4 mmoles) se agregó en 2.4 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, seguido por la adición de 30 ml de agua y 40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con una porción adicional de acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron a sequedad y el producto sin purificar se purificó por cromatografia instantánea con acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo pálido. El aceite se disolvió en ter-butil metiléter y se agregó ácido clorhídrico 4 N en dioxano a la solución. Un sólido blanco separado. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con ter-butil metil éter y se secó en un horno al vació para producir 0.42 g del compuesto del titulo. MS (ESI) m/z: 425.2 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 14.1 (s, amplio, ÍH) , 11.75 (s, amplio, ÍH) , 8.6 (m, 2H) , 7.2 (m, 2H) , 5.0 (m, ÍH) , 4.7 (m, ÍH) , 4.3 (m, 2H) , 4.2 (m, ÍH) , 4.0 (m, ÍH) , 3.8 (m, ÍH) , 3.75 (m, 2H) ; 3.25 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 2.6 (m, ÍH) , 2.3 (m, 4H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.85 (m, ÍH) , 1.4 (s, 9H) , 1.2 (d, 3H) .
EJEMPLO 29: Clorhidrato de (S) -2- ter-Butil-4-ciclobutil-6- { 4- [2-metil-3-(pirimidin-2-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina Se agitaron 0.755 g de (S) -3- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-metilpropan-l-ol (2.18 mmoles) en 7.6 ml de dimetilformamida bajo argón. Se agregaron 0.105 g de 60% de hidróxido de sodio (2.6 inmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Una solución de 0.275 g de se agregó 2-cloro-pirimidina (2.4 mmoles) en 2.4 ml de dimetilformamida y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. 30 ml de agua y entonces se agregaron 40 ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con una porción adicional de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se concentraron a sequedad para dar un aceite amarillento (0.9 g) . El producto sin purificar se purificó por cromatografia instantánea con acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida para dar un aceite casi incoloro. El aceite se disolvió en tertbutil metil éter y se agregó ácido clorhídrico 4 N en dioxano. Un sólido blanco precipitado. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con ter-butil metil éter y se secó en un horno al vació para producir 0.5 g del compuesto del titulo. MS (ESI) m/z: 425.3 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 14.1 (s, amplio, ÍH) , 11.7 (s, amplio, ÍH) , 8.6 (m, 2H) , 7.2 (m, 2H) , 5.0 (m, ÍH) , 4.7 (m, ÍH) , 4.3 (m, 2H) , 4.2 (m, ÍH) , 4.0 (m, ÍH) , 3.8 (m, ÍH) , 3.75 (m, 2H) ; 3.25 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 2.6 (m, ÍH) , 2.3 (m, 4H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.85 (m, ÍH) , 1.4 (s, 9H) , 1.2 (d, 3H) .
EJEMPLO 30: (R) -2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [2-metil-3- (2-metilo, sulfanil-pirimidin-4-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina Se lavó 0.24 g de hidróxido de sodio (6 mmoles; 60% en aceite mineral) libre de aceite con pentano antes se agregaron 1 g de (R) -3- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-metil-propan-l-ol (2.89 mmoles) disuelta en 30 ml de dioxano. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, se agregaron 0.5 g de 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina (3.11 mmoles) disuelta en 10 ml de dioxano. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 h. Se agregó una adición de 0.24 g de hidruro de sodio y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 h mientras se agita. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con ácido acuoso acético de 5%, la fase acuosa se ajustó a pH básico con solución de hidróxido de sodio 2 N. La fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el solvente para producir 1.34 g del compuesto como un aceite amarillento. MS (ESI) m/z: 471.3 [M+H]+ EJEMPLO 31: (R) -4-{ 3- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-Metil-propoxi } -pirimidin-2-ol Se disolvieron 1.3 g de (R) -2- ter-butil-4-ciclobutil-6- { 4- [2-metil-3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi) -propil] -piperazin-1-il} -pirimidina (2.76 mmoles) en 15 ml de ácido acético. Se agregaron 2.5 g de peróxido de hidrógeno acuoso (22.1 inmoles, 30% en agua) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente, se vertió en agua y la fase acuosa se ajustó a pH alcalino con solución de bicarbonato de sodio saturada. Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó. El producto sin purificar se purificó por cromatografia en gel de silice utilizando diclorometano-metanol (2%), se combinaron las fracciones que contienen el producto, el solvente se evaporó, y el residuo se trató con acetonitrilo, se filtró y se secó para producir 0.13 g del compuesto como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 441.2 [M+H]+ EJEMPLO 32: (S) -2-ter-Butil-4-ciclobutil-6- (4- [2-metil-3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina Se lavó 0.48 g de hidróxido de sodio (12 mmoles; 60% en aceite mineral) libre de aceite con pentano antes se agregaron 1 g de (S) -3- [4- (2-ter-£>util-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-metil-propan-l-ol (2.89 mmoles) disuelto en 30 ml de dioxano. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, se agregaron 0.5 g de 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina (3.11 inmoles) disuelta en 10 ml de dioxano. Se continuó agitando bajo condiciones de reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con 5 % ácido cítrico acuoso, la fase acuosa se ajustó a pH básico con solución de hidróxido de sodio 2 N y se re-extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó. El producto sin purificar se purificó por cromatografia en gel de silice utilizando acetato de etilo. Se combinaron las fracciones que contienen el producto y se evaporó el solvente para producir 1 g del compuesto como un aceite amarillento. MS (ESI) m/z: 471.3 [M+H]+ EJEMPLO 33: (S) -4 { 3- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -2-metil-propoxi } -pirimidin-2-ol Se disolvieron 1 g de (S) -2-ter-butil-4-ciclobutil- 6-{ - [2-metil-3- (2-metilsulfani1-pirimidin-4-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina (2.12 inmoles) en 10 ml de ácido acético. Se agregaron a 2 g de peróxido de hidrógeno acuoso (17.6 mmoles, 30% en agua) 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente, se vertió en agua y la fase acuosa se ajustó a pH alcalino con solución de bicarbonato de sodio saturada. Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó. El producto sin purificar se purificó por cromatografia en gel de silice utilizando diclorometano-metanol (2%). Se combinaron las fracciones que contienen el producto, el solvente se evaporó, y el residuo se trató con acetonitrilo, se filtró y se secó para producir 0.36 g del compuesto como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 441.2 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 11.3 (s, amplio, ÍH) , 7.7 (d, ÍH), 6.4 (s, ÍH), 5.85 (d, ÍH) , 4.3 (m, ÍH) , 4.0 (m, ÍH) , 3.6 (m, 4H) , 3.4 (m, ÍH) , 2.1-2.45 (m diversos, 10H) , 1.95 (m, ÍH), 1.85 (m, ÍH), 1.25 (s, 9H) , 0.95 (d, 3H) .
EJEMPLO 34: 2-{ 4- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -butil }-pirimidin-4-ol Se disolvieron 0.9 g de clorhidrato de 5-[4-(2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -pentamidina (2.42 inmoles) y 0.65 g de etil éster del ácido 3-hidroxi-acrilico (4.71 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de agua y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografia en gel de silice (eluyente diclorometano/metanol 95:5 a 9:1 v/v). Se combinaron las fracciones que contienen el producto. El solvente se evaporó y el residuo se trató con acetonitrilo. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para producir 0.35 g del compuesto como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 425.5 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 12.4 (s, amplio, ÍH) , 7.8 (d, ÍH) , 6.4 (s, ÍH) , 6.15 (d, ÍH) , 3.5-3.6 (m, 4H) , 3.3-3.4 (m, 2H), 2.55 (m, 2H) , 2.4 (m, 4H) , 2.1-2.35 (m, 6H) , 1.95 (m, ÍH) , 1.8 (m, ÍH) , 1.7 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 1.3 (s, 9H) .
EJEMPLO 35: Clorhidrato de 2- ter-Butil-4-ciclopropil-6- { 4- [3- (1-metil-lH- tetrazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina Se agitaron 0.346 g de l-Metil-lH-tetrazol-5-tiol (2.98 inmoles), 0.071 g de hidróxido de litio (2.98 inmoles) y 0.223 g de yoduro de sodio (1.49 mmoles) en 25 ml de dimetilformamida a 70°C. Una solución de 1 g de 2-ter-butil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclopropil-pirimidina (2.98 mmoles) en 4 ml de dimetilformamida se agregó lentamente dentro de 2 h. Después de agitar durante 2 h a 80°C, se evaporó la dimetilformamida bajo presión reducida. El residuo se dividió entre 15 ml de cloruro de sodio acuoso, 15 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto sin purificar obtenido se purificó por cromatografia en columna de gel de silice utilizando diclorometano-acetato de etilo (7:3). Se combinaron las fracciones que contienen el producto. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se re-disolvió en 12 ml de acetato de etilo y se trató con 2 equivalentes de ácido clorhídrico en dioxano. El sobrenadante se eliminó con una pipeta, se agregó diisopropil éter, la mezcla se agitó, y se evaporó el solvente lentamente bajo presión reducida para producir 0.9 g del compuesto del titulo.
MS (ESI) m/z: 417.3 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 11.5 (s, amplio, 1 H) , 6.55 (s, ÍH) , 3.95 (s, 3H) , 3.5-3.7 (m, 6H) , 3.4 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H), 3.15 (m, amplio, 2H) , 2.6 (m, ÍH) , 2.2 (m, 2H) , 1.4 (s, 9H) , 1.2 (m, 2H) , 1.15 (m, 2H) .
EJEMPLO 36; 4- { 4- (3- (4-Benziloxi-pirimidin-2-iloxi) -propil] -piperazin-l-il } -2- ter-butil-6-ciclopropil-pirimidina Se disolvieron 0.5 g de 3- [4- (2- er-butil-6-ciclopropil-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -propan-1-ol (1.57 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano. Se agregaron 1.5 ml de n-butilitio (15 % en hexano) a la mezcla a 0°C. La agitación se continuó durante 30 minutos y luego se agregaron 0.45 g de 4-benziloxi-2-metanosulfonil-pirimidina (1.7 mmoles) disuelta en 5 ml de tetrahidrofurano. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y durante una adición de 2 h a 40°C. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el solvente. El producto sin purificar se purificó por cromatografia en gel de silice utilizando diclorometano-metanol (0-3%) como eluyente para producir 0.6 g del compuesto del titulo.
EJEMPLO 37: 2-{ 3- [4- (2-ter-Butil-6-ciclopropil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -propoxi } -pirimidin-4-ol Se disolvieron 0.5 g de 4- { 4- [3- (4-Benziloxi-pirimidin-2-iloxi) -propil] -piperazin-1-il} -2 -ter-buti1-6-ciclopropil-pirimidina (1.0 inmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano y después de la adición de 0.1 g de 10 % Pd/C, la mezcla de reacción se hidrogenó durante 1 h a 40°C. El catalizador se eliminó por filtración y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El aceite restante se cristalizó por la adición de acetonitrilo para producir 0.2 g del compuesto del titulo. MS (ESI) m/z: 413.3 [M+H]+ XH-NMR (CDC13) : d [ppm] 7.7 (d, ÍH) , 6.15 (s, ÍH) , 6.1 (d, ÍH) , 4.45 (m, 2H) , 3.6 (m, 4H) , 2.55 (m, 6H) , 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, ÍH) , 1.3 (s, 9H) , 1.05 (m, 2H) , 0.85 (m, 2H) .
EJEMPLO 38: 2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{4- [3- ( [1, 3, 4] tiadiazol-2-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il} -pirimidina Se disolvieron 0.21 g de [1, 3, 4] tiadiazol-2-tiol (1.77 mmoles) en 20 ml de dimetilformamida. Después de la adición de 0.04 g de hidróxido de litio (1.77 mmoles) y 0.13 g de yoduro de sodio (0.88 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a 70°C y 0.6 g de 2- ter-butil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclopropil-pirimidina (1.77 mmoles), se disolvió en 5 ml de dimetilformamida, se agregaron por goteo dentro de 2 h. La mezcla se agitó a 80°C durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó. El residuo se dividió entre 40 ml de acetato de etilo y 15 ml de solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La fase acuosa se reextrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a sequedad, para producir 0.69 g del producto sin purificar, la cual además se purificó por cromatografia en gel de silice utilizando diclorometano-metanol (1:1) y acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y los solventes se evaporaron. El residuo oleoso se cristalizó en permanencia para producir 0.39 g del compuesto del titulo. MS (ESI) m/z: 419.2 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 9.5 (s, ÍH) , 6.5 (S, ÍH) , 3.55 (m, 3H) , 3.35 (m, 2H) , 2.45 (m, 6H) , 1.95 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) , 1.2 (s, 9H) , 0.95 (m, 2H) , 0.85 (m, 2H) .
EJEMPLO 39: 2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{4- (3- (5-metil- [1,3, 4] tiadiazol-2-ilsulfanil) -propil] piperazin-1-il } -pirimidina Se disolvieron 0.23 g de 5-metil- [1, 3, 4] tiadiazol- 2-tiol (1.77 inmoles) en 20 ml de dimetilformamida. Después de la adición de 0.04 g de hidróxido de litio (1.77 mmoles) y 0.13 g de yoduro de sodio (0.88 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a 70°C y 0.6 g de 2-ter-Butil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-l-il] -6-ciclopropil-pirimidina (1.77 inmoles) disuelta en 5 ml de dimetilformamida, se agregó por goteo durante 2 h. La mezcla se agitó a 80°C durante 2 h. La dimetilformamida entonces se evaporó. El residuo se dividió entre 40 ml de acetato de etilo y 15 ml de solución de cloruro de sodio acuosa saturada y 15 ml de agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a sequedad, para producir 0.69 g del compuesto como un residuo oleoso. Se trataron 0.8 g del producto sin purificar con 10 ml de n-hexano, el precipitado se recolectó por filtración y se secó para producir 0.56 g del compuesto del titulo. MS (ESI) m/z: 433.3 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 6.5 (s, ÍH) , 3.55 (m, 4H) , 3.3 (m, 2H) , 2.7 (s, 3H) , 2.4 (m, 5H) , 1.8-1.95 (m, 3H) , 1.2 (s, 9H) , 0.9 (m, 2H) , 0.85 (m, 2H) .
EJEMPLO 40: 2-ter-Butil-4-ciclopropil-6- { 4 [3- (pirimidin-2-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina Se disolvieron 0.4 g de 2-mercapto-pirimidina (3.57 mmoles) en 20 ml de dimetilformamida. Después de la adición de 0.09 g de hidróxido de litio (3.57 mmoles) y 0.27 g de yoduro de sodio (1.78 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a 60°C y se agregaron 1.2 g de 2-ter-Butil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclopropil-pirimidina (3.56 mmoles) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 h, y después de la evaporación de dimetilformamida, el residuo se dividió entre 30 ml de acetato de etilo y 15 ml de solución de cloruro de sodio acuosa saturada y 15 ml de agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto sin purificar se redisolvió en 30 ml de acetato de etilo y se trató con ácido clorhídrico 4 N en dioxano. La sal de clorhidrato precipitada se recolectó por filtración y se secó para producir 1.66 g del compuesto del titulo . MS (ESI) m/z: 413.3 [M+H]+ ^-NMR (DMSO): d [ppm] 14.45 (s, amplio, ÍH) , 12.0 (s, amplio, ÍH) , 8.7 (m, 2H) , 7.25 (m, ÍH) , 6.5 (s, ÍH) , 5.0 (m, amplio, ÍH) , 4.55 (m, amplio, ÍH) , 3.5-3.8 (m, amplio, 6H), 3.2 (m, 4H), 3.15 (m, 2H) , 2.9 (m, ÍH) , 2.2 (m, 2H) , 1.4 (s, 9H), 1.15-1.3 (m, 4H) .
EJEMPLO 41: 2-ter-Butil-4-{4-[3-(4-metil-4H-[l,2,4] triazol-3-ilsulfanil) - propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobutilpirimidina Se disolvieron 0.8 g de 2-ter-Butil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclobutil-pirimidina (2.28 mmoles), 0.29 g de 4-metil-3-mercapto-l, 2, 4-triazol (2.52 mmoles), 0.15 g de hidróxido de litio y una punta de espátula de óxido de potasio en 20 ml de dimetilformamida. La mezcla se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y luego se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a sequedad. El residuo luego se purificó por cromatografia en columna de gel de silice (diclorometano-metanol (2-10 %)) para producir un residuo oleoso que se precipitó con acetonitrilo por lo que produjo 0.46 g del compuesto (47 %)'. Un lote amplio se corrió utilizando la siguiente modificación del procedimiento anterior: Antes de la extracción, se evaporó dimetilformamida. La cromatografia de gel de silice se realizó con acetato de etilo-metanol (0-20 %). Para la cristalización final, el producto se disolvió en 100 ml diclorometano, se agregaron 500 ml de diisopropil etil éter. El primer cultivo consistió de 65 g del compuesto, un segundo cultivo obtuvo otros 7 g del compuesto (73 % rendimiento total) MS (ESI) m/z: 430.5 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 8.1 (s, ÍH) , 6.1 (s, ÍH) , 3.15 (m, 4H), 3.1 (s, 3H) , 3.4 (m, ÍH) , 3.3 (m, 2H) , 2.45 (m, 6H), 2.25 (m, 4H) , 2.0 (m, 3H) , 1.9 (m, ÍH) , 1.3 (s, 9H) .
EJEMPLO 42: 2-ter-Butil-4{4- (3- (4-metil-5-trifluorometil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] piperazin-1-il }-6-ciclobutil-pirimidina Se agitaron 0.4 g de 2- ter-Butil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclobutil-pirimidina (1.14 mmoles), 0.22 g de 4-metil-5-trifluorometil-4H-[1, 2, 4] triazol-3-tiol (1.2 mmoles) 0,07 g de litio-hidróxido (2.92 inmoles) y una punta de espátula de óxido de potasio en 10 ml de dimetilformamida durante 14 h a temperatura ambiente y durante una adición de 2 h a 80 °C. Después de la adición de agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó dos veces por cromatografia en columna de gel de silice utilizando diclorometano-metanol (1-5%). Se combinaron las fracciones que contienen el producto, el solventes se evaporó, el residuo se agitó con acetonitrilo produciendo 0.03 g (5.3 %) del producto como un sólido. MS (ESI) m/z: 498.4 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 12.0 (s, amplio, ÍH) , 7.2 (s, ÍH), 4.7 (m, ÍH) , 4.15 (m, ÍH) , 3.75 (m, ÍH) , 3.65 (m, amplio, 4H) , 3.45 (s, 3H) , 3.4 (m, 2H) , 3.1-3.3 (m, amplio, 4H) , 2.3 (m, amplio, 4H) , 2.2 (m, 2H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.85 (m, ÍH), 1.4 (s, 9H), EJEMPLO 43: 2-ter-Butil-4-{4-(3-(4-metil-5-metil-4H-[l,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il] -6-ciclobutil-pirimidina fumarato Se agitaron 0.4 g de 2- ter-Butil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclobutil-pirimidina (1.14 inmoles), 0.16 g de 4-metil-5-metil-4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-tiol (1.24 mmoles), 0,07 g de hidróxido de litio (2.92 mmoles) y una punta de espátula de óxido de potasio en 20 ml de dimetilformamida durante 14 h a temperatura ambiente. Después de la adición de agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice utilizando diclorometano-metanol (2-20%) . Se combinaron las fracciones que contienen el producto, el solventes se evaporó. El residuo se disolvió en isopropanol y se agregaron 50 mg de ácido fumárico. La solución se concentró in vacuo a sequedad para producir 0.15 g (23.5 %) de un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 444.2 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 6.65 (s, 2H, fumarato), 6.4 (s, ÍH), 3.65 (m, 4H) , 3.5 (s, 3H) , 3.4 (m, ÍH) , 3.1 (m, 2H) , 2.6 (m, 6H) , 2.35 (s, 3H) , 2.25 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 1.95 (m, ÍH) , 1.85 (m, 3H) , 1.3 (s, 9H) EJEMPLO 44: Fumarato de 2-ter-Butil-4-{ - (3- (4-metil-5-ciclopropil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] piperazin-1-il }-6-ciclobuti1-pirimidina Se agitaron 0.4 g de 2- ter-Butil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclobutil-pirimidina (1.14 mmoles), 0.2 g de 4-metil-5-ciclopropil-4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-tiol (1.29 mmoles), 0,07 g hidróxido de litio (2.92 mmoles) y una punta de espátula de óxido de potasio en 20 ml de dimetilformamida durante la noche a temperatura ambiente y durante una adición de 3 h a 40°C. Después de la adición de agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice utilizando diclorometano-metanol (0-2%) . Se combinaron las fracciones que contienen el producto y los solventes se evaporaron. El residuo se disolvió en isopropanol y se agregó 1 equivalente de ácido fumárico. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en diisopropiléter en el cual se agregaron algunas gotas de isopropanol en calentamiento, pro lo que forma un precipitado. Después de enfriar El precipitado se recolectó por filtración y se secó. Rendimiento: 0.04 g (6 %). MS (ESI) m/z: 470.5 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 6.6 (s, ÍH) , 3.75 (m, ÍH) , 3.65 (m, 4H), 3.6 (m, 3H) , 3.4 (m, ÍH) , 3.1 (m, 2H) , 2.5 (m, 5H) , 2.25 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 1.8 (m, 3H) , 1.3 (s, 9H) , 1.0 (m, 2H) , 0.9 (m, 2H) .
EJEMPLO 45: Clorhidrato de 2-ter-Butil-4-{ 4- (3- (4-metil-5-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina Se disolvieron 0.23 g de 4-metil-5-metil-4H-[1, 2, 4] triazol-3-tiol (1.78 mmoles), 0.04 g hidróxido de litio (1.78 mmoles) y 0.13 g yoduro de sodio (0.89 inmoles) en 20 ml de dimetilformamida. Dentro de 2 h, se agregaron 0.6 g de 2-ter-butil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclopropil-pirimidina (1.78 mmoles) disuelta en 5 ml dimetilformamida a 70 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a 80°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo oleoso se dividió entre 30 ml de acetato de etilo y 15 ml de agua más 15 ml de una solución saturada de cloruro de sodio en agua. La capa acuosa se reextrajo dos veces con 20 ml de acetato de etilo cada una, las fases orgánicas combinadas, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de silice utilizando aceteato de etilo, acetato de etilo - metanol 9:1, y acetato de etilo - metanol 1:1. Las fracciones que contienen el producto se combinaron. Después de la evaporación del solvente, el residuo se redisolvió en diisopropiletil éter y se agregó una solución de HCl 1 N en dietil éter. La sal de clorhidrato precipitada se recolectó por filtración. Rendimiento: 343 mg. MS (ESI) m/z: 430.5 [M+H]+ ^-NMR (DMSO): d [ppm] 14.3 (s, ÍH, amplio), 12.0 (s, ÍH, amplio), 6.55 (s, ÍH) , 4.7-5.1 (m, 2H, muy amplio), 3.45-3.8 (m, 3H, muy amplio), 3.6 (s, 3H) , 3.4 (m, 2H) , 3.0-3.3 (m, 2H, muy amplio), 3.25 (m, 2H),2.9 (m, ÍH) , 2.6 (s, 3H) , 2.2 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.2-1.3 (m, 4H) EJEMPLO 46: Acetato de 2- ter-Butil-4-{ 4-13- (4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina Se disolvieron 0.7 g de 2- ter-Butil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclopropil-pirimidina (1.45 mmoles) y 0.55 g de 4-metil-4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-tiol (2.08 mmoles) en 10 ml de dimetilformamida. Después de la adición de 0.104 g de hidróxido de litio (4.36 mmoles) y 0.109 g de yoduro de sodio (0.73 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 3 h. Después de enfriar, el solvente se evaporó y el residuo se dividió entre di-clorometano y la solución de cloruro de sodio semi-saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa en una columna de C18-Symmetry (Waters) con agua/metanol (ácido acético 0.1 %). Se combinaron las fracciones que contienen el producto y liofilizaron para producir 0.075 g del producto. MS (ESI) m/z: 416.2 [M+H]+ EJEMPLO 47: Clorhidrato de 2- ter-Butil-4- { 4- [3- (4-metil-5-trifluorometil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il }-6-ciclopropi1-pirimidina Se disolvieron 0.3 g de 2- ter-Butil-4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6-ciclopropil-pirimidina (0.89 mmoles) en 10 ml dimetilformamida. Después de la adición de 0.163 g 4-Metil-5-trifluorometil-4H-[l,2,4]triazol-3-tiol (0.89 inmoles), 0.064 g hidróxido de litio (2.76 inmoles) y 0.067 g yoduro de sodio (0.45 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a 78 °C durante 3 h. Después de enfriar, el solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 30 ml de acetato de etilo. Después de lavar dos veces con agua, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó en cromatografia en gel de silice con acetato de etilo. Se combinaron las fracciones que contienen el producto y se evaporó el solvente. El clorhidrato se formó por la adición de 4 N HCl en dioxano para producir 0.14 g del compuesto del titulo. MS (ESI) m/z: 484.2 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 14.3 (s, amplio, ÍH) , 11.95 (s, amplio, ÍH) , 6.55 (s, ÍH) , 5.0 (m, amplio, ÍH) , 4.55 (m, amplio, ÍH) , 3.7-3.9 (m, muy amplio, 2H) , 3.7 (s, 3H) , 3.6 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.2 (m, 2H) , 3.1 (m, 2H) , 2.8 (m, ÍH) , 2.2 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.3 (m, 2H) . Los compuestos de los ejemplos 48 a 50 y 55 a 63 se prepararon en forma similar como se describió en los ejemplos 1 a 47.
EJEMPLO 48: 2-ter-Butil-4-{4- [3- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-5-ilsulfanil) propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobutilpirimidina MS (ESI) m/z: 443 [M+H]+ EJEMPLO 49: 2-ter-Butil-4-{4- [3- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-5-iloxi) -propil] -piperazin-l-il } -6-ciclobutilpirimidina MS (ESI) m/z: 427 [M+H]+ EJEMPLO 50: 2-ter-Buti1-4-ciclobutil-6- { 4- [3- ( 1-ciclopropi1-lH-pirazol-3-iloxi) -propil] -pipera in-1-il} -pirimidina MS (ESI) m/z: 439 [M+H]+ EJEMPLO 51: 2-{ (R)-3-[4- (2-ter-butil-6-ciclobutilpirimidin-4-il)-piperazin-1-il] -2-metilpropoxi } -4-benzoiloxipirimidin Se disolvieron 1.05 g de (R) -3- [4- (2- ter-butil -6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-metilpropan-l-ol (3,02 mmoles) en 8 ml de tetrahidrofurano. A 0°C se agregaron 1.71 ml (3.37 inmoles) de n-butilitio (2 M en pentano) dentro de 15 minutos. Se agregaron 0.85 g de 2-metilsulfonil-4-benziloxi-pirimidina (3.21 mmoles), disuelto en 5 ml de tetrahidrofurano. La agitación continuó durante 16 h a temperatura ambiente. Mediante enfriando, se agregó 2 ml de agua. La mezcla obtenida se vertió en 15 ml de agua y se extrajo tres veces con 15 ml de dietiléter cada una. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografia en gel de silice con diclorometano, diclorometano/acetato de etilo 9:1, y diclorometano/acetato de etilo 3:2 para producir 0.83 g del producto. MS (ESI) m/z: 531.3 [M+H]+ EJEMPLO 52: (R) -2-M- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin- 1-il] -2-metil-propoxi } -pirimidina-4-ol Se disolvieron 0,82 g de (R) -2- { 3- [4- (2- ter-butil- 6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-metilpropoxi }- 4-benziloxi-pirimidina (1.545 inmoles) en 15 ml de tetrahidrofurano bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregaron 0.2 g de Pd/C (10%), y la mezcla se hidrogenó a 50°C. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad para producir 0.62 g del producto del compuesto en 87 % pureza. XH-NMR (CDC13) : d [ppm] 7.75 (d, ÍH) , 6.1 (m, 2H) , 4.45 (m, 1H) , 4.25 (m, ÍH) , 3.55-3.65 (m, amplio, 4H) , 3.4-3.5 (m, amplio, ÍH) , 2.5 (m, 2H) , 2.4 (m, 3H) , 2.2-2.3 (m, amplio, 6H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.9 (m, ÍH) , 1.3 (s, 9H) , 1.0 (d, 3H) .
EJEMPLO 53: 2-ter-Butil-4{4-(3-(4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-propil] -piperazin-1-il } -6- ( 1-metil) ciclopropil-pirimidina Se hicieron reaccionar 0.3 g de 4-metil-3-mercapto-1, 2, 4-triazol-triazol (2.6 mmoles) y 0.91 g de 2- ter-Butil-4-[4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6- (1-metil) ciclopropil-pirimidina (2.6 mmoles) como se describe por el EJEMPLO 41 para producir, después de la cromatografia de gel de silice (acetato de etilo y acetato de etilo-metanol 4:1 como eluyentes), 0.77 g del compuesto MS (ESI) m/z: 430.2 [M+H]+ XH-NMR (CDC13) : d [ppm] 8.1 (s, ÍH) , 6.3(s, ÍH) , 3.65 (m, 4H) , 3.6 (s, 3H) , 3.3 (m, 2H) , 2.45-2.55 (m, 6H) , 2.0 (m, 2H) , 1.4 (s, 3H) , 1.345 (M, 2H) , 1.25 (s, 9H) , 0.7 (m, 2H) .
EJEMPLO 54: 2-ter-Butil-4-{ 4- [3- ( 4-metil-5-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] piperazin-1-il } -6- (1-metil) ciclopropil-pirimidina Se hicieron reaccionar 0.3 g de 4-metil-5-metil-3-mercapto-1, 2, 4-triazol (2.32 mmoles) y 0,81 g de 2-ter-Butil- 4- [4- (3-cloro-propil) -piperazin-1-il] -6- (1-metil) ciclopropil-pirimidina (2.32 mmoles) como se describe por el EJEMPLO 41 para producir, después de cromatografia de gel de silice (acetato de etilo y acetato de etilo-metanol 4:1 como eluyentes), 0.56 g del producto deseado. MS (ESI) m/z: 444.2 [M+H]+ ^-NMR (DMSO): d [ppm] 6.45 (s, ÍH) , 3.6 (m, 4H) , 3.45 (s, 3H) , 3.2 (s, 3H) , 3.1 (t, 2H) , 2.3-2.45 (m, amplio, 8H), 1.8 (m, 2H) , 1.4 (s. 3H) , 1.15-1.25 (m, amplio, 9H) , 0.7 (m, 2H) .
Los compuestos de los EJEMPLOS 55 a 66 se prepararon de acuerdo a los métodos señalados en los EJEMPLOS 1 a 54.
EJEMPLO 55: 2-ter-Butil-4-{ 4- [3- (5-flúor-pirimidin-2-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutilpirimidina MS (ESI) m/z: 429.3 [M+H]+ ^-NMR (CDC13) : d [ppm] 8.35 (s, 2H) , 6.1 (s, ÍH) , 4.4 (t, 2H) , 3.6 (m, amplio, 4H) , 3.4 (m, ÍH) , 2.45-2.6 (m, amplio, 6H), 2.2-2.35 (m, 4H) , 1.95-2.1 (m, 3H) , 1.8-1.9 (m, ÍH) , 1.35 (s, 9H) .
EJEMPLO 56: Clorhidrato de 2- ter-Butil-4-{ 4- [3- (5-pirazin-4-metil-4H-[1,2,4] riazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina MS (ESI) m/z: 494.25 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 14.4 (s, amplio, ÍH) , 12.0 (s, amplio, ÍH) , 9.3 (s, ÍH) , 8.8 (m, 2H) , 6.5 (s, ÍH) , 5.0 (s, br, ÍH) , 4.5 (s, br, ÍH) , 4.0-4.2 (m, br, 3H) , 3.9 (s, 3H) , 3.5-3.8 (m, br, 3H) , 3.4 (m, 2H) , 3.25 (m, br, 2H) , 2.85 (m, br, ÍH), 2.2-2.3 (m, br, 2H) , 1.4-1.5 (s, br, 9H) , 1.1-1.3 (m, br, 4H) .
EJEMPLO 57: Clorhidrato de 2-ciclopropil-4 { 4- [3- (5-pirazin-4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] piperazin-l-il } -6- ter-butil-pirimidina MS (ESI) m/z: 494.25 [M+H]+ XH-NMR (DMSO): d [ppm] 14.4 (s, amplio, ÍH) , 11.95 (s, amplio, ÍH) , 9.3 (s, ÍH) , 8.8 (m, 2H) , 6.8 (s, ÍH) , 4.9 (s, br, ÍH) , 4.6 (s, br, ÍH) , 4.1-4.4 (m, br, 4H) , 3.9 (s, 3H) , 3.8 (m, br, ÍH) , 3.4 (m, 2H) , 3.25 (m, br, 2H) , 3.05-3.2 (m, br, 2H) , 2.2-2.3 (m, br, 2H) , 1.4-1.5 (s, br, 9H) , 1.1-1.3 (m, br, 4H) .
EJEMPLO 58: Clorhidrato de 2-ciclobutil-4-{ 4 [3- (4-Metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il } -6-ter-butil-pirimidina MS (ESI) m/z: 430.25 [M+H]+ EJEMPLO 59: Clorhidrato de 2- ter-Butil-4-{ 4- [3- (5- (pirid-3-il) -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] piperazin-1-il }-6-ciclopropil-pirimidina MS (ESI) m/z: 493.25 [M+H]+ EJEMPLO 60: Clorhidrato 2- ter-Butil-4-{ 4- [3- (1-metil-lH- [1, 2, 4 ] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobutil-pirimidina MS (ESI) m/z: 430.2 [M+H]+ EJEMPLO 61: 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-Metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-iloxi) propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobuti1-pirimidina MS (ESI) m/z: 414 [M+H]+ EJEMPLO 62: 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [3- (ÍH- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina MS (ESI) m/z: 416.2 [M+H]+ XH-NMR (CDC13) : d [ppm] 8.0 (s, ÍH) , 6.15 (s, ÍH) , 3.75 (m, 4H) , 3.45 (m, ÍH) , 3.2 (m, 2H) , 2.55-2.7 (2m, 6H) , 2.2-2.35 (m, 4H) , 1.95-2.1 (m, 3H) , 1.9 (m, ÍH) , 1.35 (s, 9H) .
EJEMPLO 63: 2-ter-Butil-4- ( 1-metil-ciclopropil) -6-{4- [3- (4-metil-5-fenil- 4H-[l,2,4]triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-l-il } -pirimidina MS (ESI) m/z: 490.4 [M+H]+ ^-NMR (CDCI3) : d [ppm] 7.65 (m, 2H) , 7.45 (m, 3H) , 6.3 (s, ÍH) , 4.6 (m, 2H) , 3.65 (m, amplio, 4H) , 3.45 (s, 3H) , 2.5-2.6 (m, amplio, 6H) , 2.1 (m, 2H) , 1.4 (s, 3H) , 1.35 (m, 2H), 1.3 (s, 9H) , 0.7 (m, 2H) EJEMPLO 64: 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- (3- (4-metil-5-fenil-4H-[1,2,4] triazol-3-iloxi) -propil] piperazin-1-il } -pirimidina MS (ESI) m/z: 490.2 [M+H]+ ^-NMR (CDC13) : d [ppm] 7.65 (m, 2H) , 7.45 (m, 3H) , 6.1 (s, ÍH) , 4.6 (m, 2H) , 3.65 (m, amplio, 4H) , 3.45 (s, 3H) , 3.4 (m, ÍH) , 2.5-2.6 (m, amplio, 6H) , 2.2-2.35 (m, amplio, 4H) , 2.1 (m, 2H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.85 (m, ÍH) , 1.3 (s, 9H) .
EJEMPLO 65: 2-(l-Metil-ciclopropil)-4-{4 [3- (4-metil-4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-trifluorometil-pirimidina MS (ESI) m/z: 442.1 [M+H]+ ^-N R (CDCI3) : d [ppm] 8.1 (s, ÍH) , 6.5 (s, ÍH) , 3.65 (m, amplio, 4H) , 3.6 (s, 3H) , 3.3 (m, 2H) , 2.5 (m, amplio, 6H) , 2.1 (m, amplio, ÍH) , 2.0 (m, 2H) , 1.5 (s, 3H) , 1.3 (m, 2H) , 0.8 (m, 2H) .
EJEMPLO 66: Clorhidrato de 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6- (4-{ 3- [4-metil-5-(l-metil-lH-pirrol-2-il)-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil]- propil } -piperazin-1-il) -pirimidina MS (ESI) m/z: 509.2 [M+H]+ ^-NMR (DMSO): d [ppm] 14.0 (s, amplio, ÍH) , 12.05 (s, amplio, ÍH) , 7.15 (s, ÍH) , 7.1 (s, ÍH) , 6.6 (m, ÍH) , 6.2 (m, ÍH) , 5.0 (m, muy amplio, ÍH) , 4.4 (m, muy amplio, 5H) , 4.1 (m, ÍH) , 3.75 (s, 3H) , 3.7 (m, muy amplio, ÍH) , 3.6 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.25 (m, 2H) , 3.2 (m, muy amplio, ÍH) , 2.15-2.4 (diversos m, 6H) , 2.0 (m, ÍH) , 1.85 (m, ÍH) , 1.4 (s, 9H) . Los compuestos de la fórmula I general como se muestran en la Tabla 1 pueden prepararse de acuerdo con los métodos señalados en los EJEMPLOS 1 a 54.
Tabla 1: III. Ejemplos de formas de administración galénica A) Tabletas Las tabletas de la siguiente composición se presionan en una prensa de tableta en la forma acostumbrada. 40 mg de sustancia del EJEMPLO 8 120 mg de almidón de maiz 13.5 mg de gelatina 45 mg de lactosa 2.25 mg de Aerosil® (ácido silícico químicamente puro en dispersión submicroscópicamente fina) 6.75 mg de almidón de papa (como una pasta al 6%) B) Tabletas recubiertas con azúcar 20 mg de sustancia del Ejemplo 8 60 mg de composición de núcleo 70 mg de composición de sacarificación La composición del núcleo consiste de 9 partes del almidón de maiz, 3 partes de lactosa y 1 parte de 60:40 de copolimero de vinilpirrolidon/acetato de vinilo. La composición de sacarificación consistes de 5 partes de azúcar de caña, 2 partes de almidón de maiz, 2 partes de carbonato de calcio y 1 parte de talco. Las tabletas recubiertas por azúcar que han sido preparadas en esta forma se proveyeron subsecuentemente con un recubrimiento resistente al jugo gástrico.
IV. Investigaciones Biológicas Estudios del aglutinante receptor: La sustancia a ser probada fue ya sea disuelta en metanol/Chremophor® (BASF-AG) o en sulfóxido de dimetilo y luego se diluyó con agua en la concentración deseada.
Receptor Dopamina D3 : La mezcla del ensayo (0.250 ml) se compuso de membranas derivadas de células ~106 HEK-293 que poseen receptores de dopamina D3 humana establemente expresados, 0.1 nM [125I] -yodosulprida y tampón de incubación (aglutinante total) o, en adición, sustancia de prueba (curva de inhibición) o espiperona 1 µM (aglutinante no especifico) . Cada mezcla de ensayo se corrió por triplicado. El tapón de incubación contuvo 50 mM tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2 y albúmina de suero bovino al 0.1%, quinolona al 10 µM y ácido ascórbico al 0.1% (preparado diariamente en forma fresca) . El tampón se ajustó a pH 7.4 con HCl.
Receptor dopamina D2L: La mezcla del ensayo (1 ml) se compuso de membranas de células ~106 HEK-293 que poseen receptores de dopamina D2L humana expresadas establemente (isoforma larga) y yodoespiperona 0.01 nM [125I] y tampón de incubación (aglutinante total) o, en adición, la sustancia de prueba (curva de inhibición) o haloperidol al 1 µM (aglutinante no especifico). Cada mezcla de ensayo se corrió por triplicado. El tampón de incubación contuvo 50 mM tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2 y albúmina de suero bovino al 0.1%. El tampón se ajustó a pH 7.4 con HCl.
Medición y análisis: Después de haber sido incubadas a 25 °C durante 60 minutos", las mezclas de ensayo se filtraron a través de un filtro de fibra de vidrio Whatman GF/B bajo vacio utilizando un dispositivo de colección celular. Los filtros se transfirieron en violes de escintilación utilizando un sistema de transferencia de filtro. Después de haber sido agregados 4 ml de Ultima Gold® (Packard), las muestras se sacudieron durante una hora y la radioactividad entonces se contó en un contador Beta (Packard, Tricarb 2000 or 2200OA) . Los valores cpm se convirtieron el dpm utilizando un serie de extinción estándar y el programa que pertenece al instrumento. Las curvas de inhibición se analizaron por medio de análisis de regresión no lineal interactivo utilizando el Sistema de Análisis Estadístico (SAS) que es similar al programa "LIGAND" descrito por Munson y Rodbard. Los resultados de los estudios de aglutinante receptor se expresaron como constantes de aglutinante receptor Ki(D2) y Kj.(D3), respectivamente, como se describió antes aqui, y dado en la tabla 2. En estas pruebas, los compuestos de acuerdo a la invención mostraron muy buena afinidad para el receptor D3 (<10 nM, frecuentemente <5 nM) y la selectividad de unión en el receptor D3. Los resultados de las pruebas de aglutinante se dan en la tabla 2. ro o cp en Tabla 2: r-? p O (_p p Constantes de unión de receptor obtenidas de acuerdo a los ensayos como se describen antes aquí

Claims (6)

REIVINDICACIONES 1. Los compuestos 4-piperazinilpirimidina de la fórmula I en donde Ar es fenilo o un radical heteroaromático unido a C de 5 ó 6 miembros aromáticos, que comprende 1 átomo de nitrógeno como el miembro en el anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre si, seleccionados de O, S y N, como miembros en el anillo, en donde Ar puede portar 1, 2 ó 3 radicales Ra que son, independientemente entre si, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-Cd, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C?_C4-alquilo de C?_C4, haloalquilo de C?_C4, CN, N02, halógeno, OR2, NR3R4, C(0)NR3R4, 0-C(0)NR3R4, S02NR3R4, COOR5, SR6, SOR6, S02R6, 0-C(0)R7, COR7 o cicloalquilmetilo de C3-Cs, en donde Ar también puede portar un grupo fenilo o un radical heteroaromático unido a C de 5 ó 6 miembros aromáticos, que comprende 1 átomo de nitrógeno como el miembro en el anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre si, seleccionados de O, S y N, en donde los últimos dos radicales mencionados pueden portar 1, 2, 3 ó 4 de los radicales Ra anteriormente mencionados; X es un enlace sencillo, CONR8, S, u 0; A es alquileno de C3-C4 lineal, que puede portar 1 ó 2 grupos alquilo de C?-C ; R1, Rla son independientemente entre si seleccionados de alquilo de C3-C6, fluoralquilo de C?-C2, o cicloalquilo de C3_C6, que puede portar 1 ó 2 grupos alquilo de C?_C4, siempre que al menos uno de los radicales R1, Rla se seleccione de cicloalquilo de C3-C4 opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo de C?-C4; R2, R3, R4, R5, R6, y R7 independientemente entre si son H, alquilo de Ci-Cß, opcionalmente sustituidos con OH, alcoxi de C?-C4 o fenilo, haloalquilo de C?-C4 o fenilo, que pueden portar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-Cd, alcoxi de C?_C6, NR3R4, CN, fluoralquilo de C?~C2 o halógeno, R4 también puede ser un radical COR9, en donde R9 es hidrógeno, alquilo de C?-C6, alcoxi de C?_C6 o fenilo, el cual puede portar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C?-C6, alcoxi de C?_C6, NR3R4, CN, fluoralquilo C?-C2 o halógeno, R3 y R4 pueden junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros unidos a N, que puede comprender un átomo de oxigeno o un átomo de nitrógeno adicional como un miembro en el anillo y el cual puede portar 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo de C?_C6; y R8 es hidrógeno o alquilo de C?_C4; sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. 2. Los compuestos como se reclaman en la reivindicación 1, en donde Rla se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo y 1-metilciclopropilo. 3. Los compuestos como se reclaman en la reivindicación 1, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste de NH2, OH, SH, alquilo de C?~C4, cicloalquilo de C3-C5, alcoximetilo de C?-C4 y trifluorometilo. 4. Los compuestos como se reclaman en la reivindicación 1, en donde R1 es ter.-butilo. 5. El compuesto como se reclama en la reivindicación 1, en donde Ar es un radical de las fórmulas a a k (a) (b) (c) (d) (¡) 00 en donde el * indica la posición en la cual Ar se conecta con X y en donde n en las fórmulas a y b es 0 ó 1 y Ra es como definió por la fórmula I; Rb, Re, Rf, R1, Rk cada una son independientemente hidrógeno o un radical Ra, como se define en lo anterior; y Rc, Rd, Rg, RH cada una son independientemente hidrógeno, alquilo de C?-C4, cicloalquilo de C3-C6, alcoximetilo de C?-C4 o cluoroalquilo de C?-C2. R es hidrógeno, OH o halógeno. 6. El compuesto como se reclama en la reivindicación 5 de la fórmula siguiente la: en donde R1, Rla y Ra son como se definió en la reivindicación 1, A es propan-1, 3-diilo o 2-metilpropan-l, 3-diilo n es 0 ó 1; R es hidrógeno o hidroxilo; y X' es CH2, O o S; los tautómeros de la y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y de los tautómeros . 7. Los compuestos de la fórmula la como se reclamaron en la reivindicación 6, seleccionados del grupo que consiste de 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [3- (pirimidin-4-iloxi) propil] -piperazin-1-il }pirimidina ; 4-{ 3- [4- ( 2- ter-bu til -6-ciclobutilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] propoxi }pirimidin-2-ol; 4- { 3- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutilpirimidin-4-il) piperazin-l-il] butil }pirimidin-2-ol; (R) -4-{ 3- [4- (2-ter-butil- -ciclobutilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] -2-metilpropoxi}pirimidin-2-ol; (S) -4-{3- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutilpirimidin-4- il) piperazin-1-il] -2-metilpropoxi}pirimidin-2-ol; 2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{ 4- [3- (pirimidin-4-iloxi) propil] -piperazin-1-il }pirimidina; 4-{ 3- [4- (2- ter-butil-6-ciclopropilpirimidin-4-il) piperazin-l-il] propoxi }pirimidin-2-ol; 4-{ 3- [4- (2-ter-jfc>util-É>-ciclopropilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] butil }pirimidin-2-o1; (R)-4-{3-[4- (2- ter-bu til-5-ciclopropilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] -2-metil-propoxi }pirimidin-2-ol; (S) -4-{3- [4- (2-ter-Jbutil-5-ciclopropilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] -2-metil-propoxi }pirimidin-2-ol; sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. 8. El compuesto como se reclama en la reivindicación 5 de la fórmula Ib: en donde R1, Rla y Ra con como se definen en la reivindicación 1, A es propan-1, 3-diilo o 2-metilpropan-l, 3-diilo n es O ó 1; R es hidrógeno, alquilo de C?~C4, o hidroxilo; y X' es CH2, 0 o S; sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. 9. El compuesto de la fórmula Ib como se reclama en la reivindicación 8, seleccionados del grupo que consiste de Fumarato de 2-{ 3- [4- (2- ter-butil -6-ciclobutilpirimidin-4-il) piperazin-l-il] propilsulfanil } pirimidin-4-ol, 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [3- (pirimidin-2-ilsulfanil) propil] -piperazin-1-il } pirimidina, 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [3- ( 4-metilpirimidin- 2-ilsulfanil) propil] -piperazin-1-il } pirimidina, 2-{ 3- [4- (2- ter-butil-6-ciclobutilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] propoxi }pirimidin-4-ol, 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [3- (pirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, (R) -2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [2-metil-3-(pirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, (S) -2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [2-metil-3-(pirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, 2-{4-[4-(2-ter-butil-6-ciclobutilpirimidin-4- il) piperazin-1-il] butil }pirimidin- -ol, 2- {3- [4- (2- ter-butil -6-ciclopropilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] propoxi } pirimidin-4-ol, fumarato de 2- { 3- [4- (2-ter-butil-6-ciclopropilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] propi1sulfanil} pirimidin-4-ol, 2-ter-Buti1-4-ciclopropil-6- { 4- [3- (pirimidin-2-ilsulfanil) propil] -piperazin-1-i1 }pirimidina, 2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{4- [3- (4-metilpirimidin-2-ilsulfanil) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, 2-{ 3- [4- (2-terf-butil-6-ciclopropilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] propoxi } pirimidin-4-ol, 2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{ 4- [3- (pirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, (R) -2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{4-[2-metil-3-(pirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il Jpirimidina, (S) -2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{ 4- [2-metil-3- (pirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il Jpirimidina, 2-{4 [4 (2-ter-jutil-6-ciclopropilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] butil } pirimidin-4-ol, 2-{ 3- [4- (2-ter-L>util-É>-ciclopropilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] propoxi}pirimidin-4-ol, 2- er-Butil-4-ciclopropil-6- { 4- [3- (pirimidin-2-ilsulfanil) propil] -piperazin-1-il Jpirimidina, 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [3- (5-fluoropirimidin-2-ilsulfanil) propil] -piperazin-1-il}pirimidina, 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [3- (5-fluoropirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, (R)-2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4-[2-metil-3-(5-fluoropirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, (S) -2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [2-metil-3- (5-fluoropirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-i1 } pirimidina, 2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{4- [3- (5-fluoropirimidin-2-ilsulfanil) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, 2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{4- [3- (5-fluoropirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, (R) -2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{4- [2-metil-3- (5-fluoropirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il } pirimidina, (S) -2-ter-Butil-4-ciclopropil-6-{4- [2-metil-3- (5-fluoropirimidin-2-iloxi) propil] -piperazin-1-il }pirimidina, sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. 10. Los compuestos como se reclaman en la reivindicación 5 de las siguientes fórmulas le a 1 k: en donde R1, Rla, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, RH, R1 y R son como se definen en lo anterior, A es propan-1, 3-diilo o 2-metilpropan-l, 3-diilo; y X' es CH2, O o S sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. 11. Los compuestos de la fórmula le como se reclaman en la reivindicación 10, seleccionados del grupo que consiste de 2-ter-Butil-4-{ 4- [3- (5-metil- [1, 3, 4] -tiadiazol-2-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-tert-Butil-4-{4- [3- (5-metil- [1, 3, 4] -tiadiazol-2-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (1, 3, 4-tiadiazol-2-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (1, 3, 4-tiadiazol-2-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il} -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(5-metil-[l,3,4]-tiadiazol-2-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (5-metil- [1, 3, 4 ] -tiadiazol-2-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (1, 3, 4-tiadiazol-2-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-propil] -piperazin-1-il }-6-ciclopropil-pirimidina, sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. 12. Los compuestos de la fórmula Id como se reclaman en la reivindicación 10, seleccionados del grupo que consiste de 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-metil-lH-tetrazol-5-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iloxi)-propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. 13. Los compuestos de la fórmula le como se reclaman en la reivindicación 10, seleccionados del grupo que consiste de 2-ter-Butil-4-{4- [3- (2-metil-2H-tetrazol-5- ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (2-metil-2H-tetrazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (2-metil-2H-tetrazol-5-iloxi) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (2-metil-2H-tetrazol-5-iloxi) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclopropil-pirimidina, sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. 14. Los compuestos de la fórmula If como se reclaman en la reivindicación 10, seleccionados del grupo que consiste de 2-ter-Butil-4-{4-[3-(l-metil-lH-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(l-metil-lH- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(l-metil-lH-[l,2,4]triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(l-metil-lH-[l,2,4] triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [3- (1H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -pirimidina, sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. 15. Los compuestos de la fórmula Ig como se reclaman en la reivindicación 10, seleccionados del grupo que consiste de 2-ter-Butil-4-{4-[3-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(2-metil-2H-[l,2,4] triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. 16. Los compuestos de la fórmula Ih como se reclaman en la reivindicación 10, seleccionados del grupo que consiste de 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- 3- (4-metil-5-etilo, -4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclopropi1-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- 3- (4-metil-5-propil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- 3- (4-metil-5-ter-butil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- 3- (4-metil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil -propil] -piperazin-1-il }-6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- 3- (4-metil-5-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil -propil] -piperazin-l-il}-6- (1-metilciclopropil) -pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- 3- (4-metil-5-etilo, -4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil -propil] -piperazin-l-il}-6- (1-metilciclopropil) -pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- 3- (4-metil-5-pro?il-4H-[1,2, 4]triazol-3-ilsulfanil -propil] -piperazin-1-il } -6- (1-metilciclopropil) -pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- ;3- (4-metil-5-ter-butil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil -propil] -piperazin-l-il } -6- (1-metilciclopropil) -pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-trifluorometil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il }-6- (1-metilciclopropil) -pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propilj -piperazin-l-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(4-metil-5-etilo,-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobuti1-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-propil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobuti1-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5- ter-butil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobuti1-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-trifluorometil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobuti1-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6- ( 1-metilciclobutil) -pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il }-6- (1-metilciclobutil) -pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6- (1- metilciclobutil) -pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il}-6- (1-metilciclopropil) -pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(4-metil-4H-[l,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-ciclopropil) -4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-ciclopropil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobuti1-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-ciclobutil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il}-6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-metoximetil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il} -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (4-metil-5-metoximetil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(4H-[l,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{ 4- (3- (4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobutil-pirimidina, 2-ciclopropil-4-{4- [3- (4-metil-4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6- er-butil-pirimidina, 2-ciclopropil-4-{4- [3- (4, 5-dimetil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ter-butil-pirimidina, 2-ciclobutil-4-{4-[3-(4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6- er-butil-pirimidina, 2- (1-metil-ciclopropil) -4-{4- [3- (4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ter-butil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (5-pirazin-4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (5- (l-metilpirrol-2-il) -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (5- (l-metilpirrol-3-il) -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil) -piperazin-l-il }-6-ciclopropil-pirimidina, 2-ciclopropil-4-{4- [3- (5-pirazin-4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il) -6-ter-Buti1-pirimidina, 2- er-Butil-4-{ 4- [3- (5- (pirid-3-il) -4-metÍ1-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il }-6-ciclopropil-pirimidina, 2-ciclopropil-4-{4- [3- (5- (pirid-3-il) -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il }-6- ter-butil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (5-fenil-4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ciclopropil-4-{4- [3- (5-fenil-4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6- er-butil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (5- (4-fluoro-fenil) -4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (5-pirazin-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-1-il] -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ciclopropil-4-{ 4- [3- (5-pirazin-4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ter-buti1-pirimdina, 2-ciclopropil-4-{4- [3- (5- (l-metilpirrol-2-il) -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il } -6- er-butil-pirimidina, 2-ciclopropil-4-{4- [3- (5- (l-metilpirrol-3-il) -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1- il } -6- er-Butil-pirimidina, 2-ter-Butil-4- (1-metil-ciclopropil) -6-{4- [3- (4-metil-5-fenil-4H- [1,2,4] triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-l-il } -pirimidina, 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6-{4- [3- (4-metil-5-fenil- 4H- [1, 2, 4] triazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-l-il } -pirimidina, 2- (1-metil-ciclopropil) -4-{4- [3- (4-metil-4H-[1,2, 4]triazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-trifluorometil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-ciclobutil-6- (4-{3- [4-metil-5- (1-metil-lH-pirrol-2-il) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil] -propil } -piperazin-1-il) -pirimidina, sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. 17. Los compuestos de la fórmula Ii como se reclaman en la reivindicación 10, seleccionados del grupo que consiste de 2-ter-Butil-4-{4- [3- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobuti1-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-5- iloxi) -propil] -piperazin-1-il }-6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (1, 3-dimetil-lH-pirazol-5-iloxi) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (1-metilo, -lH-pirazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-metil-lH-pirazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-metil-lH-pirazol-5-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobuti1-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4-[3-(l-metilo,-lH-pirazol-5-iloxi)-propil] -piperazin-1-il} -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-ciclopropil-lH-pirazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2- er-Butil-4-{ 4- [3- ( 1-ciclopropil-lH-pirazol-5-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2- ter-Butil-4-{ 4- [3- (l-ciclopropil-lH-pirazol-5-iloxi) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclobutil-pirimidina, 2-tertButil-4-{4- [3- (l-ciclopropil-lH-pirazol-5-iloxi) -propil] -piperazin-l-il}-6-ciclopropil-pirimidina, sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. 18. Los compuestos de la fórmula Ik como se reclaman en la reivindicación 10, seleccionados del grupo que consiste de 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-metil-lH-pirazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-metil-lH-pirazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobutil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-metil-lH-pirazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobuti1-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-metil-lH-pirazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, 2-ter-Butil-4-{4- [3- (l-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilsulfanil) -propil] -piperazin-
1-il } -6-ciclobutil-pirimidina,
2- ter-Butil-4-{ 4- [
3- ( 1-ciclopropi1-lH-pirazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclobuti1-pirimidina, 2-ter-Butil-
4-{4- [3- (l-ciclopropil-lH-pirazol-3-iloxi) -propil] -piperazin-1-il } -6-ciclopropil-pirimidina, sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. 19. El compuesto como se reclama en la reivindicación 1 de la siguiente fórmula Im: en donde R1, Rla y A son como se definen en la reivindicación 1, y Ar' se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidinilo, piracinilo y piridacinilo, en donde Ar' puede portar 1, 2 ó 3 de los radicales Ra antes mencionados, sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. 20. Los compuestos de la fórmula Im como se reclaman en la reivindicación 19, seleccionados del grupo que consiste de N-{4- [4- (2-ter-jbutiI-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -butil } -4-fluoro-benzamida N-{4- [4- (2-ter-jutil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil } -2-fluoro-benzamida N-{ 4- [4- (2-ter-£>util-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil } -3-fluoro-benzamida N-{4- [4- ( 2- ter-bu til-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil } -2, 4- fluoro-benzamida N-{ 4- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil } -isonicotinamida N-{4- [4- (2-ter-¿>util-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) - piperazin-l-il] -butil } -nicotinamida Ácido piridin-2-carboxilico de { 4- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil}-amida Ácido pirazin-2-carboxilico de { 4- [4- (2- ter-butil -6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil } -amida Ácido pirimidin-
5-carboxilico de { 4- [4- (2-fcer-butil-
6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil }-amida N-{4- [4- (2-ter-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil }-4-nitro-benzamida Ácido piridazin-4-carboxilico de { 4- [4- (2- er-butil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil }-amida N-{4- [4- (2-ter-jutil-6-ciclobutil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -butil } -4- fluoro-N-metil-benzamida sus tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos y los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los mismos. 21. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se reclama en la reivindicación 1, opcionalmente junto con al menos un portador o sustancia auxiliar fisiológicamente aceptables. 22. Un método para tratar un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando receptor de dopamina D3, el método que comprende administrar una cantidad efectiva de al menos un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 a un sujeto con necesidad del mismo. 23. El método como se reclama en la reivindicación 22, en donde el trastorno médico es una enfermedad del sistema nervioso central. 24. El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3. 25. El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno médico es una enfermedad del sistema nervioso central. 26. Un método para preparar un compuesto de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1, en donde X es O o S, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II Ar-Rx (II) en donde Rx es SH o OH y Ar es como se define en lo anterior, con un compuesto de la fórmula III R1a en donde A, R1 y Rla son como se definen en lo anterior y L es un grupo saliente convencional, el cual es susceptible a la reacción de reemplazo nucleofilica. 27. Un método para preparar un compuesto de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV Ar-X-A-L (IV) en donde Ar, X y A son como se definen en lo anterior y L es un grupo saliente convencional, el cual es susceptible a la reacción de reemplazo nucleofilica, con un compuesto de la fórmula V en donde A, R1 y Rla son como se definen en lo anterior . 28. Un método para preparar un compuesto de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1, en donde X es un enlace sencillo y Ar es 4-hidroxipirimidin-2-ilo que comprende : i) convertir un compuesto de la fórmula Illa en el compuesto VI de amidinio: (Illa) (VI) en donde R1 y Rla son como se definen en lo anterior y A' tiene los significados dados para A y ii) subsecuentemente hacer reaccionar de este modo el éster hidroxámico obtenido con amonio y hacer reaccionar con un alquiléster de C?_C4 del ácido 3-hidroxiacrilico. 29. Un método para preparar un compuesto de la fórmula I como se reclaman en la reivindicación 1, en donde X es O, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula lia: Ar-L' (Ha) en donde L' es un grupo saliente, el cual es propenso a experimentar una sustitución aromática, y Ar es como se definió en lo anterior, con un compuesto de la fórmula IHb en donde R1 y Rla son como se definieron en lo anterior. 30. Un método para preparar un compuesto de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1, en donde X es C(0)NH que comprende i) la reducción de un compuesto de la fórmula Illa para obtener un compuesto amino de la fórmula lile: (Illa) (Ule) en donde R1 y Rla son como se definen en lo anterior y A' es etan-1, 2-diilo o propan-1, 3-diilo, que puede portar 1, ó 2 grupos alquilo, y ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula lile con un compuesto de la fórmula Ar-C(0)Hal o el ácido correspondiente Ar-C(0)OH, en donde Ar es como se definió en lo anterior y Hal es halógeno, en una reacción de amidación para obtener el compuesto de la fórmula I con X siendo C(0)NH.
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