JPH10502659A - 置換ピリミジン化合物およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、ＢおよびＡｒは、明細書中に記載された意味を有する〕で示されるピリミジン化合物の使用に関する。本発明による化合物は、ドーパミン−Ｄ₃−受容体に対する高い親和性を有し、従って、ドーパミン−Ｄ₃−配位子に反応する疾病の治療に使用可能である。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ピリミジン化合物およびその使用 本発明は、置換ピリミジン化合物およびこの種の化合物の使用に関する。記載 された化合物は、重要な治療学的性質を有しており、かつ殊にドーパミン−Ｄ₃ −配位子に反応する疾病の治療に有用である。 生理学的活性を有する本明細書中で記載されている種類の化合物は、既に部分 的に公知である。例えば、ドイツ連邦共和国特許第２１３９０８２号明細書およ び同第２２５８５６１号明細書には、塩基性の置換ピリミジン誘導体もしくはピ リミドン誘導体が血圧の低下のための医薬品として記載されている。このピリミ ジン誘導体もしくはピリミドン誘導体は、式： 〔上記式中、（Ａ）の場合、Ｘは、就中、硫黄原子を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およ びＺは、種々の置換基を表す〕を有する。（Ｂ）の場合、ＸおよびＹは、酸素原 子または硫黄原子を表し、Ａは、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキレン基を表し、ＲおよびＺは 、種々の置換基を表す。 ニューロンは、その情報を、就中、Ｇ−蛋白質を結合した受容体を介して入手 している。前記受容体を介して作用するような多数の物質が存在する。これらの 物質の内の１つがドーパミンである。 神経伝達物質としてのドーパミンの存在およびその生理学的機能についての認 識が確固としたものになっている。ドーパミンに反応を示す細胞は、***症およ びパーキンソン病の原因と関連している。前記疾病および別の疾病の治療は、ド ーパミン受容体と相互作用する医薬品を用いて行われている。 １９９０年までに、ドーパミン受容体の２つのサブタイプ、即ち、Ｄ₁−受容 体およびＤ₂−受容体が、薬理学的に明瞭に定義されていた。 Sokoloff 他、Nature １９９０年、第３４７号；第１４６〜１５１頁により、 第３のサブタイプ、即ち、Ｄ₃−受容体が見出された。該サブタイプは、主とし て、大脳辺縁系で見出されている。構造的には、Ｄ₃−受容体は、Ｄ₁−受容体お よびＤ₂−受容体と、アミノ酸基のほぼ半分が異なっている。 神経弛緩剤の作用は、一般に、Ｄ₂−受容体に対する該神経弛緩剤の親和性に 帰するものである。このことは、より新しい受容体結合の研究により証明されて いる。前記研究によれば、大部分のドーパミン拮抗物 質、例えば神経弛緩剤は、Ｄ₂−受容体に対する高い親和性を有するが、しかし 、Ｄ₃−受容体に対しては僅かな親和性しか有していない。 ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９４６１７２号明細書には、式 〔式中、Ｒ¹は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニルアルキル基また はフェニル基によって置換されていてもよい単核で不飽和で窒素を有する複素環 系を表し、Ｒ²は、環中に窒素原子１〜２個を有していてもよく、低級アルキル 基または低級アルコキシ基、塩素原子または臭素原子によって置換されているか または置換されていないフェニル基を表し、Ａは、炭素原子２〜６個を有する直 鎖状または分枝鎖状のアルキレン基を表す〕で示される複素環式エーテルが記載 されている。前記化合物には、α−交感神経遮断作用があり、かつ従って鎮静効 果、血圧降下効果および血管拡張効果がある。 ところで、驚異的なことに、特定のピリミジン化合物が、ドーパミン−Ｄ₃− 受容体に対する高い親和性およびＤ₂−受容体に対する僅かな親和性を示すこと が見出された。即ち、選択的Ｄ₃−配位子である。 従って、本発明の対象は、ドーパミン−Ｄ₃−受容 体拮抗物質もしくは作動薬に反応する疾病の治療のために医薬品の製造のための 一般式Ｉ： 〔式中、 Ａは、場合によってはＯ、Ｓ、ＮＲ⁴、ＣＯＮＲ⁴、ＮＲ⁴ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ および１個の二重結合または三重結合から選択されている少なくとも１つの基を 有するＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキレン基を表し、 Ｂは、 を表し、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ⁴、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＲ⁴ 、ＣＦ₃、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ⁴と、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子 によって置換されているかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈−アルキルとから選 択されており、 Ｒ⁴は、Ｈを表すか、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子によって 置換されているかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表し、 Ｒ⁵は、Ｒ⁴について記載された意味を有するかあるいはＣＯＲ⁴またはＣＯ₂Ｒ⁴ を表し； Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニルを表し、 この場合、Ａｒは、場合によっては、互いに独立に、ＯＲ⁵、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ₂ Ｒ⁴、ＮＯ₂、ＳＯ₂Ｒ⁴、ＳＯ₃Ｒ⁴、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＲ⁴、ＣＦ₃、 ＣＨＦ₂と、５員もしくは６員の炭素環、芳香環もしくは非芳香環と、Ｏ、Ｓお よびＮから選択されているヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素 環式芳香環もしくは非芳香環とから選択されている１〜４個の置換基を有してい てもよく、この場合、環は、場合によってはＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ハロゲン原子 、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＦ₃によって置換されていてもよく、 この場合、Ａｒは、場合によっては上記により定義された種類の炭素環または複 素環で縮合されていてもよい〕 で示されるピリミジン化合物および該化合物と生理学的に認容性の酸との塩の使 用である。 また、本発明は、式Ｉ′ 〔式中、 Ａ、Ｂ、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、請求項１から ８までのいずれか１項に記載された意味を有する〕 で示されるピリミジン化合物および該化合物と生理学的に認容性の酸との塩に関 するものでもあり、但し、式 〔式中、 Ｒ¹は、ＯＨまたはＳＨを表し、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル、ＯＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、ＳＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｈ、ＯＨ、 ＳＨ、ＮＲ⁴Ｒ⁵またはハロゲン原子を表し、この場合、Ｒ⁴およびＲ⁵は、Ｈまた はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表し、Ａは、ＳＣ₁〜Ｃ₆−アルキレン、ＮＨＣ₁〜Ｃ₆− アルキレンまたはＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキレンを表し、Ｂ は、 を表し、かつＡｒは、場合によっては、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＯＣ₁〜Ｃ₄−アル キル、ＳＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＯ₂、ＣＦ₃、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択され ている１個または２個の置換基を有しているフェニルを表す〕 で示される化合物を除くものとする。 本発明により使用される化合物とは、レジオ選択的 に辺縁系で攻撃し、かつＤ₂−受容体に対する僅かな親和性により、Ｄ₂−受容体 拮抗物質である従来の神経弛緩剤よりも副作用の乏しい選択性ドーパミン−Ｄ₃ −配位子のことである。従って、この化合物は、ドーパミン−Ｄ₃−受容体拮抗 物質もしくは作動薬に反応する疾病の治療、例えば中枢神経系の疾病、殊に*** 症、鬱病、ノイローゼ、精神病の治療に使用可能である。更に、該化合物は、不 眠症、悪心の治療に使用可能であり、かつ抗ヒスタミン剤として使用可能である 。 本発明の範囲内では、以下の表現は、以下に記載された意味を有する： アルキル（例えば、アルコキシ、アルキルアミノ等の基の場合にも）は、炭素原 子１〜８個、有利に炭素原子１〜６個および殊に炭素原子１〜４個を有する直鎖 状または分枝鎖状のアルキル基を表す。アルキル基は、互いに独立に、ＯＨおよ びＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルから選択されている１個またはそれ以上の置換基を有し ていることがある。 アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ ル、イソブチル、第三ブチル等である。 アルキレンは、有利に炭素原子２〜１５個、特に有利に炭素原子３〜１０個を 有する直鎖状または分枝鎖状の基を表す。 アルキレン基は、場合によっては少なくとも１個の上記の基を有していること がある。前記アルキレン基は、記載された二重結合または三重結合と同様に、ア ルキレン鎖中に任意の位置でかまたは鎖の末端に配置されていてもよく、従って 、該アルキレン基は、ピリミジン基を有する鎖を結合している。鎖の末端に配置 されていることは、有利である。アルキレン基が、二重結合または三重結合を有 する場合には、該アルキレン基は、少なくとも３個の炭素原子を鎖中に有してい る。 ハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび殊にＣｌ、Ｂｒ、Ｉを表す。 有利に、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、Ｎ Ｒ⁴Ｒ⁵、ＳＲ⁴またはＯＲ⁴を表し、この場合、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立に、 ＨまたはＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表す。 有利に、基Ａｒは、互いに独立に、ＯＲ⁵、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、ハロゲン原 子、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ⁴、ＮＯ₂、ＳＯ₂Ｒ⁴、ＳＯ₃Ｒ⁴、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、 ＳＲ⁴、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂と、Ｏ、ＳおよびＮから選択されているヘテロ原子１〜 ３個を有する５員もしくは６員の複素環、芳香環または非芳香環とから選択され ている１個または２個の置換基を有し、この場合、環は、場合によってはＣ₁〜 Ｃ₈−アルキル、ハロゲン原子、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＦ₃に よ って置換されているかまたは置換されておらず、かつこの場合、Ａｒは、場合に よっては上記により定義された種類の炭素環または複素環で縮合されていてもよ い。 基Ａｒが、１個または２個の置換基を有する場合には、これらの置換基は、有 利にｍ−位に存在する。有利に、前記置換基は、独立に、ハロゲン原子、ＣＦ₃ 、ＣＨＦ₂、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ⁴、ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、ＯＣ₁〜Ｃ₈ −アルキル、フェニルおよびＳＲ⁴から選択されており、この場合、Ｒ⁴およびＲ⁵ は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表す。置換基の１つが、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキ ルを表す場合には、分枝鎖状の基および殊にイソプロピルまたは第三ブチルが有 利である。 Ａｒは、有利に少なくとも１個の置換基を有し、かつ殊に 〔式中、Ｄ¹、Ｄ²およびＤ³は、互いに独立に、ＣＲまたはＮを表し、Ｒ、Ｘお よびＹは、Ｈまたは上記の意味もしくは下記の意味を表す〕を表す。 有利に、Ａｒは、置換または非置換のフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジ ニルまたは４−ピリジニルまたは２−ピリミジニル、４（６）−ピリミジニルま たは５−ピリミジニルを表す。 基Ａｒの置換基の１つが、５員もしくは６員の複素環を表す場合には、例えば 、ピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基、ピペラジン基、ピリジン基、１ ，４−ヒドロピリジン基、ピリミジン基、トリアジン基、ピロール基、チオフェ ン基、チアゾール基、イミダゾール基、オキサゾール基、イソキサゾール基、ピ ラゾール基またはチアゾール基のことである。 基Ａｒの置換基の１つが、炭素環式基を表す場合には、殊にフェニル基、シク ロペンチル基またはシクロヘキシル基のことである。 Ａｒが、炭素環式基または複素環式基で縮合されている場合には、殊に、ナフ タリン基、ジヒドロナフタリン基またはテトラヒドロナフタリン基、キノリン基 、ジヒドロキノリン基またはテトラヒドロキノリン基、インドール基、ジヒドロ インドール基、ベンズイミダゾール基、ベンゾチアゾール基、ベンゾチアジアゾ ール基、ベンゾピロール基またはベンゾトリアゾール基のことである。 有利な実施態様は、Ａが、場合によっては、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁴、シクロヘキシレ ンおよび二重結合または三重結合から選択されている少なくとも１個の基を有す るＣ₁〜Ｃ₁₀アルキレンを表す式Ｉの化合物の使用である。Ａが、場合によって は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁴および１個の二重結合または三重結合から選択されている少 なくとも１個の基を有するＣ₃〜Ｃ₁₀−アルキレンを表す式Ｉの化合物は、特に 有利である。 もう１つの有利な実施態様は、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が、互いに独立に、Ｈと、 ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはＯＨによって置換されているか置換されてい ないＣ₁〜Ｃ₈−アルキルと、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ＳＲ⁴またはＮＲ⁴Ｒ⁵ を表し、この場合、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立に、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₈−アル キルを表し； Ａｒは、場合によっては、Ｈと、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原 子によって置換されているかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈−アルキルと、Ｏ Ｒ⁴（この場合、Ｒ⁴は、Ｈを表すか、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲ ン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを 表す）、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＣＮ、ハロゲン原子、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロヘキシル、フェニル、ナフチルと、Ｏ、Ｎ およびＳから選択されたヘテロ原子１から３個を有する５員もしくは６員の複素 環式芳香族基とから選択されているとから選択されている１個、２個、３個また は４個の置換基を有しているフェニル、ピリジルまたはピリミジルを表す式Ｉの 化合物の使用である。 もう１つの有利な実施態様は、Ｂが、 を表す式Ｉの化合物の使用である。 もう１つの有利な実施態様は、Ａｒが、互いに独立に、Ｈと、ＯＨ、ＯＣ₁〜 Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されて いないＣ₁〜Ｃ₈−アルキルとから選択されている１〜４個の置換基を有するフェ ニルを表すか、フェニル、ナフチル、ピロリル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂ 、ハロゲン原子、ＳＯ₂Ｒ⁴またはＳＲ⁴（この場合、Ｒ⁴は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₈− アルキルを表す）を表すかまたは置換基が、互いに独立に、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル 、フェニル、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＮ、ＮＯ₂、ハロゲン原子、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アル キルから選択されているかまたはＳＲ⁴（この場合、Ｒ⁴は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₈− アルキルを表す）を表す式Ｉの化合物の使用である。 もう１つの有利な実施態様は、Ｒ¹が、水素を表すか、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−ア ルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₈−アルキル、ＯＲ⁴、ＳＲ⁴またはＮＲ⁴Ｒ⁵（この場合、Ｒ⁴およびＲ⁵は、 互いに独立に、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表す）を表し；Ｒ²は、Ｈ、ＯＲ⁴ またはＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表し；Ｒ³は、Ｈを表す式Ｉの化合物の使用である 。 もう１つの有利な実施態様は、Ａｒが、互いに独立 に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ₅〜Ｃ₆−シクロアルキル 、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂ と、Ｏ、ＮおよびＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６ 員の複素環式芳香族基もしくは非芳香族基とから選択されている１〜３個の置換 基を有するピリミジニルを表す式Ｉの化合物の使用である。 もう１つの有利な実施態様は、Ａｒが、互いに独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキ ル、フェニル、ナフチル、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ハロゲン原子、ＣＦ₃ 、ＣＮ、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニルと、Ｏ、ＮおよびＳから 選択されたヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基と から選択されている１〜４個の置換基を有するピリジニルを表す式Ｉの化合物の 使用である。 本発明には、生理学的に認容性の酸との式Ｉの化合物の酸付加塩も含まれる。 生理学的に認容性の有機酸および無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、燐 酸、硫酸、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸または安息 香酸が該当する。他の使用可能な酸は、Fortschritte der Arzneimittelforschu 、Basel および stuttgart、１９６６年の中に記載されている。 式Ｉの化合物は、１つまたはそれ以上の非対称中心を有していることがある。 従って、本発明には、ラセミ体だけでなく、当該のエナンチオマーおよびジアス テレオマーも含まれる。また、それぞれの互変異性体の形も本発明に含まれる。 式Ｉ′の化合物の製造は、常法と同様にして、例えば、A．R．Katritzky、C． W．Rees（編）、“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”、第１版、Pergamc n Press １９８４年、殊に第３巻、第２Ａ部；D．J．Brown、“The Pyrimidines ”、“The Chemstry of Heterocyclic Compounds”、E．C．Taylor（編）、John Wiley & Sons Inc．NY、殊に第１６巻と増補版ＩとＩＩ（１９８５年）並びに 第５２巻（１９９４年）およびこれらに引用された文献中に記載されているよう にして行うことができる。該化合物の製造法は、 ｉ）一般式ＩＩ： 〔式中、Ｙ¹は、常用の脱離基を表す〕で示される化合物を、一般式ＩＩＩ Ｈ─Ｂ─Ａｒ で示される化合物と反応させ； ｉｉ）Ａが酸素原子または硫黄原子またはＮＲ⁴を含んでいる式Ｉ′の製造のた め： 一般式ＩＶ： 〔式中、Ｚ¹は、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁴を表し、Ａ¹は、Ｃ₀〜Ｃ₁₈−アルキレンを表 す〕で示される化合物を、一般式ＶＩ Ｙ¹─Ａ²─Ｂ─Ａｒ 〔式中、Ｙ¹は、上記の意味を有し、Ａ²は、Ｃ₁〜Ｃ₁₈−アルキレンを表す〕で 示される化合物（上記式中、Ａ¹およびＡ²は、一緒に炭素原子１〜１８個を有し ている）と反応させ、 ｉｉｉ）Ａが基ＣＯＯまたはＣＯＮＲ⁴を含んでいる式Ｉ′の製造のため： 一般式ＶＩＩ： 〔式中、Ｙ²は、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃｌを表すかまたはＣＯと一緒 になって活性化されたエステル基を表し、Ａ¹は、上記の意味を有する〕で示さ れる化合物またはその塩を、一般式ＶＩＩＩ： Ｚ¹─Ａ²─Ｂ─Ａｒ 〔式中、Ａ²は、上記の意味を有し、Ｚ¹は、ＯＨまた はＮＨＲ⁴を表す〕で示される化合物と反応させ、 ｉｖ）Ａが基ＯＣＯまたはＮＲ⁴ＣＯを含んでいる式Ｉ′の化合物の製造のため ： 式ＩＶ 〔式中、Ｚ¹は、ＯまたはＮＲ⁴を表す〕で示される化合物を、式Ｘ： Ｙ²ＣＯ─Ａ²─Ｂ─Ａｒ 〔式中、Ａ²、ＢおよびＹ²は、上記の意味を有する〕で示される化合物と反応さ せることにあり、この場合、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、ＢおよびＡｒは、上記の意味 を有する。 上記の反応は、一般に、溶剤中で、室温および使用された溶剤の沸点の間の温 度で行われる。使用可能な溶剤は、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジ メチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルオール、キシロールまたはケトン 、例えばアセトンまたはメチルエチルケトンである。 望ましい場合には、酸結合剤の存在下に作業される。適当な酸結合剤は、無機 塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、メチル酸ナトリウム、エチル 酸ナトリウム、水素化ナトリウムまたは有機塩基、例えばとりエチルアミンまた はピリジンである。ピリジ ンは、同時に溶剤として使用することができる。 粗製生成物の単離は、常法で、例えば濾過、溶剤の留去または反応混合物から の抽出等によって行われる。得られた化合物の精製は、常法で、例えば溶剤から の再結晶化、クロマトグラフィー処理または酸付加化合物への変換によって行う ことができる。 酸付加塩は、常法で、遊離塩基と相応する酸との混合によって、場合によって は有機溶剤中、例えば低級アルコール中、例えばメタノール、エタノールまたは プロパノール、エーテル、例えばメチル−第三ブチルエーテル、ケトン、例えば アセトンまたはメチルエチルケトンあるいはエステル、例えば酢酸エチルエステ ル中の溶液中で製造される。 上記の出発材料は、文献により公知であるかまたは公知の方法により製造する ことができる。 上記の疾病の治療のためには、本発明による化合物は、常法で、経口または腸 管外（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内）により投与される。また、投与は、蒸気 または噴霧剤を用いて、鼻咽喉を通して行うこともできる。 用量は、患者の年齢、状態および体重並びに投与法に左右される。通常、一日 の作用物質投与量は、経口投与の場合に患者一人および一日当たり約１０〜１０ ００ｍｇおよび腸管外投与の場合に患者一人および一日当たり約１〜５００ｍｇ である。 また、本発明は、本発明による化合物を含有する医薬品にも関する。前記医薬 品は、常用の製剤学的投与形の場合、固体もしくは液状の形で、例えば錠剤、フ ィルム錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、糖衣剤、坐剤、溶液または噴霧剤と して存在する。この場合、作用物質は、常用の製剤学的助剤、例えば錠剤形成剤 、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、軟化剤、架橋剤、分散剤、乳化剤 、溶剤、遅延剤、酸化防止剤および／または推進ガスとともに使用することがで きる（H．Sucker 他、Pharmazeutische Technologie、Thieme-Verlag、Stuttgar t、１９７８年を参照のこと）。こうして得られた投与形は、作用物質を、通常 、１〜９９重量％の量で含有している。 以下の実施例は、本発明の説明のために用いられるが、本発明はこれにより制 限されるものではない。 例１ ４−［３−（４−｛３−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル）−プロピ ルチオ］−ピリミジン ａ）１−（３−クロロフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピ ペラジン ｍ−トリフルオロメチルフェニルピペラジン３０ｇ（０．１３モル）、１−ブ ロム−３−クロロプロパン ２３ｇ（０．１４６モル）およびトリエチルアミン１５ｇ（０．１４８モル）を 、ＴＨＦ２００ｍｌ中で４時間、還流下に加熱した。冷却後に、吸引濾過し、か つ濃縮した。粘稠性の残分を、酢酸エステルで収容し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ により乾燥させ、引き続き濃縮した。残分として、帯黄色の油状物としての生成 物３９ｇ（定量的収量）が得られた。 ｂ）４−［３−（４−１３−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル）−プ ロピルチオ］−ピリミジン ４−メルカプトピリミジン１．５ｇ（１３．４ミリモル）、１−（３−クロロ プロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン４．３ｇ（１ ４ミリモル）およびトリエチルアミン１．５ｇ（１５ミリモル）を、ＤＭＦ５ｍ ｌ中で１００℃で１時間撹拌した。引き続き、５％の塩酸の上に注ぎ込み、かつ ＭＴＢ−エーテルで抽出した。水相を苛性ソーダ溶液でアルカリ化した後に、酢 酸エステルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ₄により乾燥させ、かつ濃縮した。残分 をクロマトグラフィーにより精製した（展開剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ＝９８ ／２）。黄色の油状物としての生成物３．０ｇ（＝収率５９％）が得られた。 Ｈ−ＮＭＲ［δ，ｐｐｍ］：１．９５（２Ｈ）；２．５５（２Ｈ）；２．６５（ ４Ｈ）；３．２５（６Ｈ）；７．０６（３Ｈ）；７．１５（１Ｈ）；７．３５（ １Ｈ）；８．３３（１Ｈ）；８．９（１Ｈ）。 例２ ２−（５−（４−１３−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル）−ペンチ ルメルカプト）−ピリミジン ａ）２−（５−クロロペンチルメルカプト）−ピリミジン ２−メルカプトピリミジン２．８ｇ（２５ミリモル）、１−ブロム−５−クロ ロペンタン４．６４ｇ（２５ミリモル）およびトリエチルアミン２．５８ｇ（２ ５．５ミリモル）を、ＴＨＦ１００ｍｌ中で、還流下に４時間加熱した。冷却後 に、吸引濾過し、濃縮し、かつ残分をクロマトグラフィーにより精製した（展開 剤：シクロヘキサン／酢酸エステル＝９２／８）。生成物２．８ｇ（＝収率５２ ％）が得られた。 ｂ）２−［５−（４−｛３−トリフルオロメチルフェニル｝ピペラジニル）−ペ ンチルメルカプト］−ピリミジン ２−（５−クロロペンチルメルカプト）−ピリミジン２．８ｇ（１２．９ミリ モル）、ｍ−トリフルオロメチルフェニルピペラジン３．２７ｇ（１４．２ミリ モル）およびトリエチルアミン１．４４ｇ（１４．２ミリモル）を、ＤＭＦ５ｍ ｌ中で、９０℃で１時間撹拌した。引き続き、水の上に注ぎ込み、かつＣＨ₂Ｃ ｌ₂で３回抽出し、ＭｇＳＯ₄により乾燥させ、かつ濃縮した。残分に、メチル− 第三ブチルを添加し、吸引濾過し、かつ母液を濃縮した。クロマトグラフィーに よる精製（展開剤：ＣＨ₂Ｃｌ／ＣＨ₃ＯＨ＝９７／３）の後に、油状物としての 生成物４．０ｇ（＝収率７５％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ［δ；ｐｐｍ］：１．５４（４Ｈ）；１．７８（２Ｈ）；２．４（ ２Ｈ）；２．６（４Ｈ）；３．１８（２Ｈ）；３．２３（４Ｈ）；６．９５（１ Ｈ）；７．０１（３Ｈ）；７．１（３Ｈ）；７．３３（１Ｈ）；８．５（１Ｈ） 。 同様にして、以下の表１中に記載された化合物を製造した： 製剤学的投与形の例 Ａ）錠剤 錠剤圧縮機上で、常法で、以下の組成の錠剤を圧縮する： 例１の物質 ４０ ｍｇ トウモロコシ澱粉 １２０ ｍｇ ゼラチン １３．５ｍｇ 乳糖 ４５ ｍｇ Aerosil（登録商標） （超顕微鏡的に微細な 分布での化学的に純粋な珪酸） ２．２５ｍｇ ジャガイモ澱粉（６％の糊として） ６．７５ｍｇ Ｂ）糖衣剤 例４の物質 ２０ｍｇ 心材 ６０ｍｇ 糖化剤 ７０ｍｇ 心材は、トウモロコシ澱粉９部、乳糖３部およびビニルピロリドン−酢酸ビニ ル混合ポリマー６０：４０からなる。糖化剤は、蔗糖５部、トウモロコシ澱粉２ 部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。こうして製造された糖衣剤 に、引き続き、胃液耐性の被覆を施す。 生物学的検査−受容体結合の研究 １）Ｄ₃−結合試験 結合の研究のために、Res.Biochemicals Internat.One Strathmore Rd.、Nati ck、MA 01760-2418 USA により入手された、クローニングしたヒトのＤ₃−受容 体−表現マウス繊維芽細胞ＣＣＬ １，３を使用した。 細胞の調製 Ｄ３表現細胞をＲＰＭＩ−１６４０中で、１０％子牛胎児血清（GIBCO Ｎｏ． ０４１−３２４００Ｎ）、ペニシリン１００Ｅ／ｍｌおよび０．２％ストレプト マイシン（GIBCO BRL、Gaithersburg、MD、USA）を用いて増殖させた。４８時間 後、この細胞をＰＢＳで洗浄し、０．０５％トリプシン含有ＰＢＳとともに５分 間培養した。その後、培地で中和し、かつ細胞を、３００ｘｇで遠心分離により 捕集した。細胞の溶解のため、ペレットを溶解緩衝液（トリス−ＨＣｌ５ｍＭ、 ｐＨ７．４、１０％グリセリン）で短時間洗浄し、その後、溶解緩衝液１ｍｌ当 たり細胞１０⁷個の濃度で４℃で３０分間培養した。この細胞を、２００ｘｇで １０分間遠心分離し、かつペレットを液体窒素中で保存した。 結合試験 Ｄ₃受容体結合試験のために、膜を、試験配合物２５０μｌ当たり細胞約１０⁶ 個の濃度の培養緩衝液（トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ７．４、ＮａＣｌ１２０ ｍＭ、ＫＣｌ５ｍＭ、ＣａＣｌ₂２ｍＭ、ＭｇＣｌ₂２ｍＭ、キノリノール１０μ Ｍ、０．１％アスコルビン酸および０．１％ＢＳＡ）中で懸濁させ、試験物質の 存在下および不在下で、３０℃で０．１ｎＭ¹²⁵ヨードサルプリド（Jodsulprid ）とともに培養した。非特異的結合を１０^-6Ｍのスピペロン（Spiperon）で測定 した。 ６０分後、遊離した放射配位子および結合した放射配位子をスカトロン細胞捕 集器（Skatron-Zellsammler）（Skatron、Lier、Norwegen）のＧＦ／Ｂガラス繊 維フィルタ（Whatman、England）を介して濾過によって分離し、かつフィルタを 氷冷却したトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルタ上に捕集さ れた放射能をPackard ２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンタで数値化した 。 Ｋ_i値の決定を、プログラムＬＩＧＡＮＤを用いた非線形回帰分析により実施 した。 ２）Ｄ₂−結合試験 膜の調製 ａ）尾状核（牛） 牛の脳から尾状核を取り出し、氷冷却した０．３２ Ｍサッカロース溶液中で洗浄した。重量測定後、この物質を粉砕し、かつ５〜１ ０容量のサッカロース溶液中で、ポッター‐エルベージェムホモジナイザー（５ ００ｒｐｍ）で均質化した。この均質物を、３０００ｘｇで１５分間（４℃）遠 心分離し、生じた上澄み液を、４００００ｘｇで更に１５分遠心分離した。その 後、残留物を、トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ７．４で、２回、再懸濁および遠 心分離によって洗浄した。膜を使用するまで液体Ｎ₂中に保存した。 ｂ）線条体（ラット） スプラーグ・ドーレイ ラット（Sprague-Dawley Ratt）の線条体を氷冷却し た０．３２Ｍサッカロース溶液中で洗浄した。重量測定後、脳部分を５〜１０容 量のサッカロース溶液中で、ポッター‐エルベージェムホモジナイザー（５００ ｒｐｍ）で均質化した。この均質物を、４００００ｘｇで１０分間（４℃）遠心 分離し、その後、残留物をトリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ＥＤＴＡ０．１ｍＭおよび ０．０１％アスコルビン酸（ｐＨ７．４）で、数回、再懸濁および遠心分離によ って洗浄した。洗浄した残留物を、前記の緩衝液で再懸濁させ、かつ（内生ドー パミンを分解するために）３７℃で２０分間培養した。引き続き、膜を緩衝液で ２回洗浄し、かつ少量ずつ液体窒素中で凍結させた。膜調製物は、最大１週間安 定であった。 結合試験 ａ）３Ｈ−スピペロン（Ｄ₂低い） 尾状核膜を、培養緩衝液（トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ＮａＣｌ１２０ｍＭ、Ｋ Ｃｌ５ｍＭ、ＭｇＣｌ₂１ｍＭ、ＣａＣｌ₂２ｍＭ、ｐＨ７．４）中に入れた。 種々の配合物それぞれ１ｍｌを製造した。 全結合：膜４００μｇ ＋ ³Ｈ−スピペロン（Du Pont de Nemours、NET-565 ）０．２ｎモル／ｌ。 非特異的結合：全結合の配合物と同じ ＋ （＋）ブタクラモル（Butaclamol ）１０μＭ。 試験物質：全結合の配合物と同じ ＋ 上昇する濃度の試験物質。 ２５℃で６０分間培養した後に、配合物をスカトロン細胞捕集器（Zinsser 社 、Frankfurt）のＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタ（Whatman,England）を介して濾過 し、かつフィルタを氷冷却したトリス−ＨＣｌ緩衝液５０ｍＭ、ｐＨ７．４で洗 浄した。フィルタに集められた放射能をPackard ２２００ＣＡ液体シンチレー ションカウンタで数値化した。 Ｋ_i値の決定をプログラムＬＩＧＡＮＤを用いた非線形回帰分析または Cheng and Prusoff の式を用いたＩＣ₅₀値の算出により実施した。 ｂ）³Ｈ−ＡＤＴＮ（Ｄ₂高い） 線条体膜を培養緩衝液（トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、 ｐＨ７．４、ＭｎＣｌ₂１ｍＭおよび０．１％アスコルビン酸）に入れた。 種々の配合物それぞれ１ｍｌを製造した。 全結合：湿式重量３００μｇ ＋ １ｎＭ³Ｈ−ＡＤＴＮ（Du Pont de Nemour s、Kundensynthese） ＋ １００ｎＭ ＳＣＨ２３３９０（Ｄ₁−受容体の被覆 ）。 非特異的結合：全結合の配合物と同じ ＋ ５０ｎＭスピペロン。 試験物質：全結合の配合物と同じ ＋ 上昇する濃度の試験物質。 ２５℃で６０分間培養した後に、配合物をスカトロン細胞捕集器（Zinsser 社 、Frankfurt）のＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタ（Whatman、England）により濾過 し、かつフィルタを氷冷却した５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４で洗 浄した。フィルタに捕集された放射能をPackard ２２００ＣＡ液体シンチレー ションカウンタで数値化した。 評価をａ）と同様に実施した。 本発明の化合物は、前記の試験においてＤ₃−受容体と比較して、きわめて良 好な親和性および高い選択性を示している。得られた値は、代表的な化合物に関 して以下の第７表に記載した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ライナー ムンシャウアー アメリカ合衆国 01545 マサチューセッ ツ シュルースバリー ハンティング ア ヴェニュー 46 (72)発明者 ズィークフリート ビアロヤン ドイツ連邦共和国 Ｄ−68723 オフター スハイム イン デン アウヴィーゼン 49 (72)発明者 リリアーネ ウンガー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67065 ルートヴ ィッヒスハーフェン ヴォルシュトラーセ 129 (72)発明者 ハンス−ユルゲン テシェンドルフ ドイツ連邦共和国 Ｄ−67373 ドゥーデ ンホーフェン ゲオルク−ヌス−シュトラ ーセ ５ (72)発明者 カルステン ヴィッケ ドイツ連邦共和国 Ｄ−67122 アルトリ プ ツィーゲライシュトラーセ 113 (72)発明者 カルラ ドレシャー ドイツ連邦共和国 Ｄ−69221 ドッセン ハイム ウンテレス ビート 10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ドーパミン−Ｄ₃−受容体拮抗物質もしくは作動薬に反応する疾病の治療の ための医薬品を製造するための式Ｉ： 〔式中、 Ａは、場合によっては、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁴、ＣＯＮＲ⁴、ＮＲ⁴ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣ Ｏおよび１個の二重結合または三重結合から選択されている少なくとも１つの基 を有するＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキレン基を表し、 Ｂは、 を表し、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ⁴、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＲ⁴ 、ＣＦ₃、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ⁴と、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子 によって置換されているかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈−アルキルとから選 択されており、 Ｒ⁴は、Ｈを表すか、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子によって 置換されているかまたは置 換されていないＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表し、 Ｒ⁵は、Ｒ⁴について記載された意味を有するかあるいはＣＯＲ⁴またはＣＯ₂Ｒ⁴ を表し； Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニルを表し、 この場合、Ａｒは、場合によっては、互いに独立に、ＯＲ⁵、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ₂ Ｒ⁴、ＮＯ₂、ＳＯ₂Ｒ⁴、ＳＯ₃Ｒ⁴、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＲ⁴、ＣＦ₃、 ＣＨＦ₂と、５員もしくは６員の炭素環、芳香環または非芳香環と、Ｏ、Ｓおよ びＮから選択されているヘテロ原子１〜３個を有する５員もしくは６員の複素環 式芳香環もしくは非芳香環とから選択されている１〜４個の置換基を有していて もよく、この場合、環は、場合によってはＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ハロゲン原子、 ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＦ₃によって置換されていてもよく、こ の場合、Ａｒは、場合によっては上記により定義された種類の炭素環または複素 環で縮合されていてもよい〕 で示されるピリミジン化合物および該化合物と生理学的に認容性の酸との塩の使 用。 ２．Ａが、場合によっては、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁴、ＣＯＮＲ⁴、ＮＲ⁴ＣＯ、ＣＯＯ、 ＯＣＯおよび１個の二重結合または三重結合から選択されている少なくとも１つ の基を有するＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキレン基を表し、 Ｂが、 を表し、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³が、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＲ⁴、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＲ⁴ 、ＣＦ₃、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ⁴と、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子 によって置換されているかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈−アルキルとから選 択されており、 Ｒ⁴が、Ｈを表すか、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子によって 置換されているかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表し、 Ｒ⁵が、Ｒ⁴について記載された意味を有するかあるいはＣＯＲ⁴またはＣＯ₂Ｒ⁴ を表し； Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはトリアジニルを表し、 この場合、Ａｒは、場合によっては、互いに独立に、ＯＲ⁵、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキ ル、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ⁴、ＮＯ₂、ＳＯ₂Ｒ⁴、ＳＯ₃Ｒ⁴、ＮＲ⁴Ｒ⁵、 ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＲ⁴、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂と、５員もしくは６員の炭素環、芳香環 もしくは非芳香環と、Ｏ、ＳおよびＮから選択されているヘテロ原子１〜３個を 有する５員もしくは６員の複素環式芳香環もしくは非芳香環とから選択されてい る１個または２個の置換基 ＸおよびＹを有していてもよく、この場合、環は、場合によってはＣ₁〜Ｃ₈−ア ルキル、ハロゲン原子、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＦ₃によって置 換されていてもよく、かつこの場合、Ａｒは、場合によっては上記により定義さ れた種類の炭素環または複素環で縮合されていてもよい、式Ｉのピリミジン化合 物の請求項１に記載の使用。 ３．Ａが、場合によっては、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁴および１個の二重結合または三重結 合から選択されている少なくとも１つの基を有するＣ₃〜Ｃ₁₀−アルキレンを表 す、式Ｉの化合物の請求項１または２に記載の使用。 ４．ドーパミン−Ｄ₃−受容体拮抗物質もしくは作動薬に反応する疾病の治療の ための医薬品を製造するための、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が、互いに独立に、Ｈを表 すか、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されている かまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表すか、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−ア ルキル、ＳＲ⁴またはＮＲ⁴Ｒ⁵を表し、この場合、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立 に、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表し； Ａｒは、場合によっては、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子によ って置換されているかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ＯＲ^4a（こ の場合、Ｒ^4aは、Ｈを表すか、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子 によって置換されているか または置換されていないＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表す）、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＣＮ、 ハロゲン原子、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₅〜Ｃ₆−シク ロアルキル、フェニル、ナフチルと、Ｏ、ＮおよびＳから選択されたヘテロ原子 １から３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基とから選択されている １個、２個、３個または４個の置換基を有するフェニル、ピリジルまたはピリミ ジルを表し、 ＡおよびＢは、請求項１から３までのいずれか１項に記載の意味を有する、式Ｉ の化合物および該化合物と生理学的に認容性の酸との塩の使用。 ５．Ｂが を表す、式Ｉの化合物の請求項４に記載の使用。 ６．Ｒ¹が、Ｈを表すか、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子によ って置換されているＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表すか、ＯＲ⁴、ＳＲ⁴またはＮＲ⁴Ｒ⁵ を表し、この場合、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立にＨまたはＣ₁〜Ｃ₈−アルキル を表し；Ｒ²は、Ｈ、ＯＲ⁴またはＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表し；Ｒ³は、Ｈを表す 、式Ｉの化合物の請求項４または５に記載の使用。 ７．ドーパミン−Ｄ₃−受容体拮抗物質もしくは作動薬に反応する疾病の治療の ための医薬品を製造するための、Ａｒが、互いに独立に、Ｈと、ＯＨ、ＯＣ₁〜 Ｃ₈−アルキルまたはハロゲン原子によって置換されているかまたは置換されて いないＣ₁〜Ｃ₈−アルキルとから選択されている１〜４個の置換基を有するフェ ニル基を表すか、フェニル、ナフチル、ピロリル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂ 、ハロゲン原子、ＳＯ₂Ｒ⁴またはＳＲ⁴を表し、この場合、Ｒ⁴は、ＨまたはＣ₁ 〜Ｃ₉−アルキルを表し、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、ＡおよびＢは、請求項１から６ま でのいずれか１項に記載の意味を有する、式Ｉの化合物および該化合物と生理学 的に認容性の酸との塩の使用。 ８．置換基が、互いに独立に、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、フェニル、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂ 、ＣＮ、ＮＯ₂、ハロゲン原子、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキルまたはＳＲ⁴から選択され ており、この場合、Ｒ⁴は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表す、請求項７に記 載の使用。 ９．基Ａｒが、それぞれｍ−位に存在する１個または２個の置換基を有する、請 求項７または８に記載の使用。 １０．Ａｒが、互いに独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、フェニル、ナフチル、 Ｃ₅〜Ｃ₆−シクロアルキル、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ハロゲン原子、ＣＮ 、ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂と、Ｏ、ＮおよびＳから選択されたヘテロ原子１〜３ 個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基もしくは非芳香族基とから選択 されている１〜３個の置換基を有するピリミジニル基 を表す、式Ｉの化合物の請求項１から６までのいずれか１項に記載の使用。 １１．Ａｒが、互いに独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル、フェニル、ナフチル、 ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、ハロゲン原子、ＣＦ₃、ＣＮ、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケ ニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニルと、Ｏ、ＮおよびＳから選択されたヘテロ原子１〜 ３個を有する５員もしくは６員の複素環式芳香族基とから選択されている１〜４ 個の置換基を有するピリジニルを表す、式Ｉの化合物の請求項１から６までと、 請求項８または９のいずれか１項に記載の使用。 １２．式Ｉ′ 〔式中、 Ａ、Ｂ、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、請求項１から８までのいずれか１項に記 載の意味を有する〕 で示されるピリミジン化合物および該化合物と生理学的に認容性の酸との塩、但 し、式 〔式中、Ｒ¹は、ＯＨまたはＳＨを表し、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立にＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキル、ＯＣ₁〜 Ｃ₆−アルキル、ＳＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、ＣＯ₂Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ⁴Ｒ⁵または ハロゲン原子を表し、この場合、Ｒ⁴およびＲ⁵は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル を表し、Ａは、ＳＣ₁〜Ｃ₆−アルキレン、ＮＨＣ₁〜Ｃ₆−アルキレンまたはＮ（ Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキレンを表し、Ｂは、 を表し、Ａｒは、場合によっては、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＯＣ₁〜Ｃ₄−アルキル 、ＳＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＯ₂、ＣＦ₃、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択されてい る１個またはそれ以上の置換基を有するフェニル基を表し、但し、以下の化合物 ： ２−［２−（４−ｏ−トリル）−ピペラジニル（１）］−エトキシ−４，６−ジ メチルピリミジニルクロリド； ２−［２−（４−ｍ−トリル）−ピペラジニル（１）］−エトキシ−４，６−ジ メチルピリミジニルクロリド； ２−［２−（４−ｐ−トリル）−ピペラジニル（１）］−エトキシ−４，６−ジ メチルピリミジニルクロリド； ２−［２−（４−フェニル）−ピペラジニル（１）］−エトキシ−４，６−ジメ チルピリミジニルクロリドを除くものとする〕を除くものとする。 １３．式 で示される請求項１２に記載の化合物。 １４．式： で示される化合物および該化合物の生理学的に認容性の塩。 １５．請求項１２、１３または１４のいずれか１項に記載の化合物を製造するた めの方法において、 ｉ）一般式ＩＩ： 〔式中、 Ｙ¹は、常用の脱離基を表す〕で示される化合物を、一般式ＩＩＩ Ｈ─Ｂ─Ａｒ で示される化合物と反応させ； ｉｉ）Ａが酸素原子または硫黄原子またはＮＲ⁴を包含する式Ｉ′の化合物の製 造のために： 一般式ＩＶ： 〔式中、Ｚ¹は、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁴を表し、Ａ¹は、Ｃ₀〜Ｃ₁₈−アルキレンを表 す〕で示される化合物を、一般式ＶＩ Ｙ¹─Ａ²─Ｂ─Ａｒ 〔式中、Ｙ¹は、上記の意味を有し、Ａ²は、Ｃ₁〜Ｃ_{1 8} −アルキレンを表し、この場合、Ａ¹およびＡ²は、一緒になって炭素原子１〜 １８個を有する〕で示される化合物と反応させ、 ｉｉｉ）Ａが基ＣＯＯまたはＣＯＮＲ⁴を包含する式Ｉ′の化合物を製造するた めに、 一般式ＶＩＩ： 〔式中、Ｙ²は、ＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃｌを表すかまたはＣＯと一緒 になって活性化されたエステル基を表し、Ａ¹は、上記の意味を有する〕 で示される化合物を、式ＶＩＩＩ： Ｚ¹─Ａ²─Ｂ─Ａｒ 〔式中、Ａ²は、上記の意味を有し、Ｚ¹は、ＯＨまたはＮＨＲ⁴を表す〕 で示される化合物と反応させ、 ｉｖ）Ａが基ＯＣＯまたはＮＲ⁴ＣＯを包含する式Ｉ′の化合物の製造のために 、 式ＩＶ 〔式中、Ｚ¹は、ＯまたはＮＲ⁴を表す〕 で示される化合物を、式Ｘ： Ｙ²ＣＯ─Ａ²─Ｂ─Ａｒ 〔式中、Ａ²、ＢおよびＹ²は、上記の意味を有する〕 で示される化合物とを反応させ、この場合、上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、Ｂ およびＡｒは、請求項１から８までのいずれか１項に記載された意味を有するこ とを特徴とする、請求項１２、１３または１４のいずれか１項に記載の化合物の 製造法。 １６．請求項１２、１３または１４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式 Ｉの化合物を、場合によっては生理学的に認容性の担持剤および／または助剤と 一緒に含有している医薬品。 １７．ドーパミン−Ｄ₃−配位子に反応する疾病を治療するための方法において 、この種の治療を必要とする患者に、請求項１から１１までのいずれか１項で定 義された化合物の治療学的有効量を投与することを特徴とする、ドーパミン−Ｄ₃ −配位子に反応する疾病の治療法。