NO310558B1 - Borester og -syreforbindelser, farmasöytiske sammensetninger samt anvendelse av borforbindelse for fremstilling av medikamenter - Google Patents

Borester og -syreforbindelser, farmasöytiske sammensetninger samt anvendelse av borforbindelse for fremstilling av medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO310558B1
NO310558B1 NO19971929A NO971929A NO310558B1 NO 310558 B1 NO310558 B1 NO 310558B1 NO 19971929 A NO19971929 A NO 19971929A NO 971929 A NO971929 A NO 971929A NO 310558 B1 NO310558 B1 NO 310558B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
phenyl
compound according
leucine
compound
Prior art date
Application number
NO19971929A
Other languages
English (en)
Other versions
NO971929D0 (no
NO971929L (no
Inventor
Julian Adams
Yu-Ting Ma
Ross Stein
Matthew Baevsky
Louis Grenier
Louis Plamondon
Original Assignee
Millennium Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26987313&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO310558(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Millennium Pharm Inc filed Critical Millennium Pharm Inc
Publication of NO971929D0 publication Critical patent/NO971929D0/no
Publication of NO971929L publication Critical patent/NO971929L/no
Publication of NO310558B1 publication Critical patent/NO310558B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

Foreliggende oppfinnelse angår borester og -syreforbindelser, farmasøytiske sammensetninger og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter.
Syntese av N-terminal peptidylborester og syreforbindelser, generelt og av spesifikke forbindelser, har tidligere blitt beskrevet (Shenvi et al., USPN, 4.499.082, inngitt 12. februar 1985; Shenvi et al., USPN 4.537.773, inngitt 27. august 1985; Siman et al., WO 91/13904, publisert 19. september 1991; Kettner et al., J. Biol. Chem., 259(24): 15106-15114 (1984)). Disse forbindelsene har vist å være hemmere av visse proteolytiske enzymer (Shenvi et al., USPN 4.499.082, inngitt 12. februar 1985; Shenvi et al., USPN 4.537.773; Siman et al., WO 91/13904, publisert 19. september 1991; Kettner et al., J. Biol. Chem., 259(24): 15106-15114
(1984)). En klasse av N-terminale tripeptidborestere og syreforbindelser har vist seg å hemme vekst av cancerceller (Kinder et al., USPN 5.106.948, inngitt 21. april 1992). En bred klasse av N-terminale tripeptidborester og syreforbindelser og analoger av disse har vært vist å hemme renin (Kleeman et al., USPN 5.169.841, inngitt 8. desember 1992).
I cellen er det en proteolytisk reaksjonsvei som krevet ATP og involverer kovalent konjugering av cellulære proteiner med det lille polypeptidet ubiquitin ("Ub") (Hershko et al., A. Eev. Biochem., 61:761-807 (1992); Rechsteiner et al., A. Rev. Cell. Biol., 3:1-30 (1987)). Deretter blir de konjugerte proteiner hydrolysert med et 26S proteolytisk kompleks som inneholder en 20S nedbrytende partikkel kalt proteasom (Goldberg, Eur. J. Biochem., 203:9-23 (1992 ); Goldberg et al., Nature, 357:375-379 (1992)). Dette mangekomponent-systemet er kjent å katalysere den selektive nedbryting av høyt unormale proteiner og kort-levde regulatoriske proteiner.
20S proteasomet består av ca. 15 forskjellige 20-30 kDa subenheter. Det inneholder tre forskjellige peptidaseaktivi-
teter som kløyver spesifikt på karboksylsiden av de hydro-fobe, basiske og sure aminosyrene (Goldberg et al., Nature, 357:375-379 (1992); Goldberg, Eur. J. Biochem., 203:9-23
(1992); Orlowski, Biochemistry, 29:10289 (1990); Eivett et al., Archs. Biochem. Biophys., 218:1 (1989); Rivett et al., J. Biol. Chem., 264:12215-12219 (1989); Tanaka et al., New Biol, 4:1-11 (1992)). Disse peptidaseaktivitetene blir referert til som henholdsvis chymotrypsin-1ignende aktivitet, trypsin-1ignende aktivitet og peptidylglutamyl-hydrolyserende aktivitet.
Forskjellige hemmere av peptidaseaktiviteter til proteasomet har blitt rapportert (Dick et al., Biochemistry, 30:2725-2734
(1991); Goldberg et al., Nature, 357:375-379(1992); Golberg, Eur. J. Biochem., 203:9-23 (1992); Orlowski, Biochemistry, 29:10289 (1990); Rivett et al., Archs. Biochem. Biophys., 218:1 (1989); Rivett et al., J. Biol. Chem., 264:12215-12219
(1989); Tanaka et al., New Biol, 4:1-11 (1992); Murakami et al., Proe. Nati. Acad. Sei. U.S.A., 83:7588-7592 (1986); Li et al., Biochemistry, 30:9709-9715 (1991); Goldberg, Eur. J. Biochem., 203:9-23 (1992); Aoyagi et al., Proteases and Biological Control, Cold Spring Harbor Laboratory Press
(1975), sidene 429-454.
Stein et al., US-patentsøknad serienr. 08/212.909, inngitt 15. mars 1994, beskriver anvendelse av peptidaldehyder for 1) å redusere aktiviteten på tap av muskelmasse i et dyr ved å bringe muskelceller i kontakt med en peptidaldehyd-proteasomhemmer, 2) redusere hastigheten på intracellulær protein-nedbryting i et dyr ved å bringe dyreceller i kontakt med en peptidaldehyd-proteasomhemmer og 3) redusere nedbrytingshastigheten av p53-proteinet i et dyr ved å administrere til dyret en peptidaldehyd-proteasomhemmer.
Palombella et al., PCT-søknad serienr. PCT/US95/03315, inngitt 17. mars 1995, beskriver anvendelse av peptidaldehyder for å redusere cellulært innhold og aktivitet av NF-kB i et dyr ved å bringe dyrenes celler i kontakt med en pept idaldehydhemmer av proteasomfunksj on eller ubiquitin-konjugasj on.
Transkripsjonsfaktoren NK-kB og andre medlemmer av rel-familien av proteinkomplekser spiller en sentral rolle i reguleringen av et betydelig forskjellig sett av gener involvert i immun- og inflammatorisk responser (Grilli et al., International Review of Cytology, 143: 1-62 (1993)). NK—kB eksisterer i en inaktiv form i cytoplasma kompleksert med et hemmende protein, IkB. For at NK-kB blir aktiv og utfører sin funksjon, må den komme inn i cellekjernen. Den kan imidlertid ikke gjøre dette inntil iKB-funksjonen av komplekset er fjernet, en prosess som er referert til innenfor fagområdet som aktivering av, eller prosessering av NK-kB. I noen tilfeller kan den normale ytelsen av dens funksjon ved NK—kB være helseskadelig på pasienten. NK—kB er f.eks. essensiell for ekspresjon av human immunsviktvirus (HIV). I en prosess som forhindrer aktivering av NK-kB i pasienter som lider av slike sykdommer, vil således være terapeutisk fordelaktig.
Goldberg og Rock, WO 94/17816, inngitt 27. januar 1994, beskriver anvendelse av proteasomhemmere for å hemme MHC—I-antigen som er til stede. Ubiquitinering/proteolyseveien har vist seg å være involvert i prosessering av interne cellulære eller virale antigener i antigeniske peptider som bindes til MHC-I-molekyler på en antigen-presenterende celle. Hemmere av denne veien vil således være nyttig for behandling av sykdommer som er resultat av uønsket respons til antigen-presentasjon, inkludert autoimmune sykdommer og transplantat-forkastelser.
Cykliner er proteiner som er involvert i cellecykluskontroll i eukaryoter. Cykliner virker sannsynligvis ved regulering av aktivitet av proteinkinaser, og deres programmerte nedbryting ved spesifikke trinn i cellecyklus er nødvendig for overgang fra en tilstand til den neste. Eksperimenter som utnytter modifisert ubiquitin (Glotzer et al., Nature, 349:132-138 (1991); Hershko et al., J. Biol. Chem. 266:376
(1991)) har etablert at ubiquitinering/proteolyseveien er involvert i cyklin-nedbryting. Forbindelser som hemmer denne veien vil således forårsake cellecyklusstopp og vil være nyttige i behandling av cancer, psoriasis, restenose og andre proliferative sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse skaffer tilveie tidligere ukjente peptidylborsyreestere og -syreforbindelser. Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelsen av aminosyre- eller peptidylborsyreester og -syreforbindelser for fremstilling av medikamenter som hemmer proteasomfunksjonen.
I en første utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye borsyre og esterforbindelser som har formel (la) eller (2a) slik de er angitt under.
Et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er rettet mot oppdagelsen av at aminosyre og peptidylborsyrer og estere, generelt er potente og meget selektive proteasomhemmere og kan bli benyttet for å hemme proteasomfunksjonen. Hemming av proteasomfunksjonen har et antall praktiske, terapeutiske og profylaktiske anvendelser.
I en andre utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse anvendelsen av forbindelser fra formel (lb), slik den er angitt nedenfor, for fremstilling av medikamenter. Disse medikamenter eller andre forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for redusering av hastigheten på muskelprotein-nedbryting i en celle som omfatter at man bringer cellen i kontakt med en proteasomhemmer som har formel (lb) eller (2b), slik de er definert under. Dette trekket finner praktisk anvendelse ved hemming (redusering eller forhindring) av den akselererte nedbrytingen av muskelproteiner som ledsager forskjellige fysiologiske og patologiske tilstander og er ansvarlig i stor grad for tap av muskelmasse (atrofi) som følger nerveskade, fasting, feber, acidose og visse endokrinopatier.
I en tredje utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse anvendelsen av forbindelser fra formel (lb) slik den er angitt nedenfor, for fremstilling av medikamenter. Disse medikamenter eller andre forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for redusering av aktivitet av NF—kB i en celle som omfatter å bringe cellen i kontakt med en proteasomhemmer med formel (lb) eller (2b), slik de er angitt under. Hemmerne ifølge foreliggende oppfinnelse som benyttes ved gjennomføring av fremgangsmåten, har evne til å forhindre denne aktiveringen. Blokkering av NF—KB-aktivitet vurderes således å inneha viktig praktisk anvendelse innenfor forskjellige områder av medisinen, f.eks. inflammasjon, sepsis, AIDS og lignende.
I en fjerde utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse anvendelsen av forbindelser fra formel (lb) slik den er angitt nedenfor, for fremstilling av medikamenter. Disse medikamenter eller andre forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for redusering av hastigheten på nedbrytingen av p53-protein i en celle som omfatter administrering til cellen av en proteasomhemmer med formel (lb) eller (2b), som angitt under.
I en femte utførelsesform angår oppfinnelsen anvendelsen av forbindelser fra formel (lb) slik den er angitt nedenfor, for fremstilling av medikamenter. Disse medikamenter eller andre forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for hemming av cyklin-nedbryting i en celle som omfatter å bringe disse cellene i kontakt med en proteasomhemmer med formel (lb) eller (2b), slik de er angitt under. Hemming av cyklin-nedbryting vurderes å inneha viktige praktiske anvendelser ved behandling av celleproliferative sykdommer, slik som cancer, restenose og psoriasis.
I en sjette utførelsesform angår oppfinnelsen forbindelser for hemming av vekst av en cancercelle. Disse kan anvendes ved at man bringer en cancercelle i kontakt med en proteasomhemmer med formel (la) eller (2a), slik de er angitt under.
I en syvende utførelsesform angår oppfinnelsen anvendelsen av forbindelser fra formel (lb) slik den er angitt nedenfor, for fremstilling av medikamenter. Disse medikamenter eller andre forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for hemming av antigen-presentasjon i en celle som omfatter administrering til cellen av en proteasomhemmer med formel (lb) eller (2b), slik de er angitt under.
I en åttende utførelsesform angår oppfinnelsen anvendelsen av forbindelser fra formel (lb) slik den er angitt nedenfor, for fremstilling av medikamenter. Disse medikamenter eller andre forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for hemming av induserbar NK—xB-avhengig celleadhesjon i et dyr som omfatter administrering til dette dyr av en proteasomhemmer med formel (lb) eller (2b), slik de er angitt under.
I en niende utførelsesform angår oppfinnelsen anvendelsen av forbindelser fra formel (lb) slik den er angitt nedenfor, for fremstilling av medikamenter. Disse medikamenter eller andre forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for hemming av HIV-replikasjon i et dyr som omfatter administrering til dette dyret av en proteasomhemmer med formel (lb) eller (2b), slik de er angitt under.
En tiende utførelsesform angår en måte å hemme cytolytiske immunresponser. Proteasomhemmerne med formel (lb) eller (2b) kan bli anvendt til å hemme prosessering av internaliserte cellulære eller virale antigener inn i antigenpeptider som bindes til MHC—I-molekyler i et dyr, og er derfor nyttig ved behandling av autoimmune sykdommer og forhindrer forkastelse av fremmed vev, slik som transplanterte organer eller podinger.
I en ellevte utførelsesform skaffer oppfinnelsen tilveie farmasøytiske sammensetninger som omfatter forbindelsene med formel (la), (lb), (2a) eller (2b) i en mengde som effektivt til å hemme proteasom-funksjon i et pattedyr, og en farma-søytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
De medfølgende figurene angir følgende:
Figur 1. Tre dagers kumulativ urin-3-metylhistidin.
Figur 2. NK—KB-bindingsaktivitet.
Figur 3. Hemming med MG-273.
Et første trekk ved foreliggende oppfinnelse er rettet mot en ny undermengde av borsyre og esterforbindelser som har formel (la) eller (2a) under. Nyere forbindelser av formel (la) innbefatter følgende:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt herav;
hvor
P er R<7->C(0)- eller R7-S02, hvor R7 er <C>3_7-cykloalkyl,
fenyl-<C>^_4-alkoksy, fenyl-<C>1_4-alkyl, kinolinyl, kinoksalinyl, pyridyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller
morfolinyl;
B<1> er CH;
X1 er -C(0)-NH-;
X<2> er -C(0)-NH-;
R er hydrogen eller C^_4-alkyl, eller R danner sammen med den tilgrensende R<1>, eller når A er null, sammen med den
tilgrensende R<2> en nitrogenholdig ring valgt blant tetrahydroisokinolin, pyrrolidin, piperidin, azetidin, oktahydroindol eller tetrahydro-p<->karbolin, hvor en hvilken som helst av ringene eventuelt kan være substituert med en eller to av keto, hydroksy, fenyl,
fenoksy eller (kinolyl)C1_4-alkoksy;
R1 er C1_4-alkyl;
R<2> er en av hydrogen, C^_4-alkyl, fenyl eller -CHg-R<5>; R<3> er <C>1_6-alkyl eller -CH2-fenyl;
R<5> er naftyl, kinolinyl, imidazolyl, indolyl, pyridyl,
fenyl eller fenyl-C^_4-alkyl som alle eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, benzyloksy eller
(pyridyl )-C1_4-alkoksy;
Z<1> og Z<2> er uavhengig av hverandre en av C^_^-alkyl,
hydroksy, C^_^-alkoksy, eller Z<1> og Z<2> danner sammen en del avledet fra en dihydroksyforbindelse med minst to hydroksygrupper adskilt med minst to forbindende atomer i en kjede eller ring, kjeden eller ringen omfatter
karbonatomer og eventuelt et heteroatom eller hetero
atomer som kan være N, S eller 0; og
A er 0, 1 eller 2.
Videre angår oppfinnelsen forbindelser med formel (la)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt herav;
hvor
P er R<7->C(0)- eller R7-S02, hvor R7 er en av C1_ b-alkyl, fenyl, C1_4-alkyl-fenyl, fenyl-C1_4-alkyl, fenyl-<C>^_4~alkoksy, <C>3_7-cykloalkyl, kinolinyl, kinoksalinyl,
pyridyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller morfolinyl; B<1> er CH;
X1 er -C(0)-NH-;
X<2> er -C(0)-NH-;
R er hydrogen eller C-L_4-alkyl, eller R danner sammen med den tilgrensende R<1>, eller når A er null, sammen med den tilgrensende R<2> en nitrogen-inneholdig ring valgt blant tetrahydroisokinolin, pyrrolidin, piperidin, azetidin, oktahydroindol eller tetrahydro-p<->karbolin, hvor en hvilken som helst av ringene eventuelt kan være substituert med en eller to av keto, hydroksy, fenyl,
fenoksy eller (kinolyl)C^_4~alkoksy;
R1 er C1_4-alkyl;
R<2> er en av naftylmetyll, pyridylmetyl eller kinolinylmetyl;
R<3> er C-^fc-alkyl eller -CH2-fenyl;
Z^ og Z<2> er uavhengig av hverandre en av C^-^-alkyl,
hydroksy, C-j^-alkoksy, eller Z<1> og Z<2> danner sammen en del avledet fra en dihydroksyforbindelse med minst to hydroksygrupper adskilt med minst to forbindende atomer i en kjede eller ring, kjeden eller ringen omfatter karbonatomer og eventuelt et heteroatom eller heteroatomer som
kan være N, S eller 0; og
A er 0, 1 eller 2;
forutsatt at forbindelsen er forskjellig fra isovaleryl-fenylalanin-norvalin-[naftylmetyl), (4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborlan-2-yl)]metylamid eller (3-t-butylsulfonyl)-propionyl-norvalin-(1-naftyl, dihydroksyboryl)metylamid.
Oppfinnelsen angår også forbindelser med formel (la)
og farmasøytisk akseptable salter derav;
der
P er hydrogen, R<7->C(0)- eller R<7->S02, hvor R<7> er C1_ 6-alkyl, fenyl, C1_4-alkyl-fenyl, fenyl-<C>1_4-alkyl, fenyl-
<C>2_4-alkoksy, C3_7-cykloalkyl, kinolinyl, kinoksalinyl,
pyridyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller morfolinyl; B<1> er CH;
X1 er -C(0)-NH-;
X<2> er -C(0)-NH-;
R danner sammen med den tilgrensende R^, eller når A er null, sammen med den tilgrensende R<2> en nitrogen-inneholdig ring valgt blant tetrahydroisokinolin, pyrrolidin, piperidin, azetidin, oktahydroindol eller tetrahydro-p-karbolin, hvor en hvilken som helst av ringene eventuelt kan være substituert med en eller to av keto, hydroksy, fenyl, fenoksy eller (kinolyl )C^_4-alkoksy;
når A er 2, er R<1> som ikke er nærliggende N-R C^_4~ alkyl;
når A er 1 eller 2, er R<2> en av hydrogen, C^^.^-alkyl ,
fenyl eller -CH2-R<5>; er
R<3> C1_6-alkyl eller -CH2-fenyl;
R<5> naftyl, kinolinyl, imidazolyl, indolyl, pyridyl, fenyl eller fenyl-C^_4-alkyl, som alle eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, benzyloksy eller (pyridyl) C^_^-alkoksy;
Z^ og Z<2> er uavhengig av hverandre en av C-^_^-alkyl ,
hydroksy, C1_^)-alkoksy, eller Z<1> og Z<2> danner sammen en del avledet fra en dihydroksyforbindelse med minst to hydroksygrupper adskilt med minst to forbindende atomer, i en kjede eller ring, kjeden eller ringen omfatter karbonatomer og eventuelt et heteroatom eller heteroatomer som kan være N, S eller 0; og
A er 0, 1 eller 2.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: N-(2-pyrazin)karbonyl-L-fenylalanin-L-leucin-borsyre, N-(2-kinolin)sulfonyl-L-homofenylalanin-L-leucin-borsyre, N-(4-morfol in)karbonyl-L-fenylalanin-L-leucin-borsyre, N - ( 4-morfolin )karbonyl-g-( 1-naftyl )-L-alanin-L-leucin-borsyre, N-(8-kinolin)sulfonyl-P-(1-naftyl)-L-alanin-L-leucin-borsyre , N-(4-morfolin)karbonyl-(O-benzyl)-L-tyrosin-L-leucin-borsyre, N-(4-morfolin)karbonyl-L-tyrosin-L-leucin-borsyre eller N-(4-morfolin ) karbonyl-[0-(2-pyridylmetyl)]-L-tyrosin-L-leucin-borsyre ; eller farmasøytisk akseptable salter eller borsyreestere derav.
Andre nye borsyre og esterderivater innbefatter forbindelser som en enkel aminosyre-sidekjede. Disse forbindelsene har følgende formel:
og farmasøytisk akseptable salter derav;
der
Y er
der
P er R<7->C(0)- eller R<7->S02-, hvor R<7> er er C1_6-alkyl,
fenyl, <C>1_4-alkyl-fenyl, fenyl-C1_4-alkyl, fenyl-C1_4-alkoksy, C3_7~cykloalkyl, kinolinyl, kinoksalinyl,
pyridyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller morfolinyl; X<3> er en kovalent binding eller -C(0)-CH2-;
R<1> er en av hydrogen, C-j^-alkyl, fenyl eller -CH2-R<5>;
R<3> er C-^-alkyl eller -CH2-fenyl;
R<5> er naftyl, kinolinyl, imidazolyl , indolyl , pyridyl,
fenyl eller fenyl-Cl_4-alkyl, som alle eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt blant
halogen, hydroksy, benzyloksy eller (pyridyl )C^_4~
alkoksy;
zH og Z^<2> er uavhengig av hverandre C^.^-alkyl, hydroksy, C^_4~alkoksy eller Z<11> og Z-^2 danner sammen en del avledet fra en dihydroksyforbindelse som har minst to hydroksygrupper separert med minst to forbindende atomer i en kjede eller ring, kjeden eller ringen omfatter karbonatomer og eventuelt et heteroatom eller heteroatomer som kan være N, S eller 0.
Farmasøytiske sammensetninger som omfatter forbindelser med formel (la) eller (2a) i en mengde som er effektiv til å hemme proteasom-funksjonen i et pattedyr, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel er innenfor rekkevidden av foreliggende oppfinnelse.
Et annet trekk ved foreliggende oppfinnelse bygger på den oppdagelsen av borsyre og esterderivatene av aminosyrer og peptider, generelt, så vel som isoteriske varianter derav, hemmer proteasom-funksjonen. Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot anvendelse av proteasomhemmere som har formel (lb) for redusering av hastigheten på proteasom-avhengig intracellulær protein-nedbryting, slik som redusering av hastigheten på muskelprotein-nedbryting, redusering av hastigheten på nedbryting av p53-proteinet, og hemming av cyklin-nedbryting, og for hemming av aktiviteten av NF—kB i en celle.
Videre angår oppfinnelsen forbindelser til bruk ved
(a) redusering av hastigheten på muskelproteindegradering; (b) redusering av aktivitet av NF—kB i en celle; (c) redusering av hastigheten på intracellulær protein-nedbryting; (d) redusering av hastigheten på degradering av p53-protein; (e) hemming av cyklin-degradering i en celle; (f) forhindring av en inflammatorisk tilstand; (g) hemming av antigen-presentasjon i en celle; (h) hemming av induserbar NF—KB-avhengig celleadhesjon; og
(i) hemming av HIV-replikasjon,
kjennetegnet ved at de omfatter forbindelser med formel (lb) eller (2b).
Endelig kan forbindelser som har formel (lb) eller (2b) som er proteasomhemmere, anvendes for behandling av spesifikke tilstander i dyr som er formidlet eller forsterket, direkte eller indirekte ved proteasomfunksjoner. Disse tilstander innbefatter inflammatoriske tilstander, slik som vevsforkastelse, organforkastelse, artritt, infeksjon, dermatoser, inflammatorisk bowelsykdom, astma, osteoporose, osteoartritt og autoimmun sykdom slik som lupus og multiple sklerose; celleproliferative sykdommer slik som cancer, psoriasis og restenose; og akselerert muskelprotein-nedbryting som ledsager forskjellige fysiologiske og patologiske tilstander og i stor grad er ansvarlig for tap av muskelmasse (atrofi) som følge av nerveskade, fasting, feber, acidose og visse endokrinopatier.
Proteasomhemmerne med formel (lb) innbefatter:
hvori
P1<0> er hydrogen, E<7->C(0)- eller R<7->S02, hvor R<7> er en av <c>l-6-alkv1' fenyl, C1_4-alkyl-f enyl., fenyl-C-^-alkyl, fenyl-<C>1_4-alkoksy, <C>3_y-cykloalkyl, kinolinyl, kinoksalinyl, pyridyl, furanyl, pyrrolyl,
pyrazinyl eller morfolinyl;
B<11> er CH;
X<11> er -C(0)-NH-;
X<12> er -C(0)-NH-;
R1<0> er hydrogen eller C1_4-alkyl, eller R1<0> danner sammen med den nærliggende R1<1>, eller når A1<0> er null, sammen med den nærliggende R<12> en nitrogen-inneholdig ring valgt blant tetrahydroisokinolin, pyrrolidin, piperidin, azetidin, oktahydroindol eller tetrahydro-3-karbolin, som alle eventuelt kan kan være substituert med en eller flere keto, hydroksy, fenyl, fenoksy eller (kinolyl )C1_4-alkoksy;
R11 er C1_4-alkyl;
R<12> er en av hydrogen, C<->^^-alkyl, fenyl eller -CH2-R<15>:
R1<3> er <C>1_6-alkyl eller -CH2-fenyl;
R<15> er naftyl, kinolinyl, imidazolyl, indolyl, pyridyl,
fenyl eller fenyl-C-j^-alkyl , som alle eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, benzyloksy eller (pyridyl)-C1_4-alkoksy;
Z<11> og Z<12> er uavhengig av hverandre en av C^.^-alkyl,
hydroksy, C^_^-alkoksy, eller Z11 og Z12 danner sammen en del avledet fra en dihydroksyforbindelse med minst to hydroksygrupper adskilt med minst to forbindende atomer i en kjede eller ring, kjeden eller ringen omfatter karbonatomer og eventuelt et heteroatom eller hetero atomer som
kan være N, S eller 0; og
A er 0, 1 eller 2.
Proteasominhibitorer av formel (2b) omfatter:
og farmasøytisk akseptable salter derav;
der
Y1<0> er r<8_>C(0)_j r8_S02_> der R8 er en av Cj.fc-alkyl, fenyl,
<C>1_4-alkyl-fenyl, fenyl-C1_4-alkyl, fenyl-C1_4-alkoksy, C3_Y-cykloalkyl, kinolinyl, kinoksalinyl, pyridyl,
furanyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller morfolinyl;
X<13> er en kovalent binding eller -C(0)-CH2-;
R1<3> er en av hydrogen, C^.^-alkyl, fenyl eller -CH2-R<5>;
R<5> er naftyl, kinolinyl, imidazolyl, indolyl, pyridyl,
fenyl eller fenyl-C1_4-alkyl, som alle eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt blant
halogen, hydroksy, benzyloksy eller (pyridyl)C1_4-alkoksy; og
Z<11> og Z<12> er uavhengig av hverandre C^_^-alkyl, hydroksy,
<C>1_4-alkoksy eller Z1<1> og Z1<2> danner sammen en del avledet fra en dihydroksyforbindelse som har minst to hydroksygrupper adskilt med minst to forbindende atomer i en kjede eller ring, kjeden eller ringen omfatter karbonatomer og eventuelt et heteroatom eller heteroatomer som kan være N, S eller 0; forutsatt at når Y er R<8->C(0)-, er R<8> annet enn fenyl, benzyl eller C-j— C3~alkyl.
Farmasøytiske sammensetninger som omfatter en effektiv mengde av proteasomhemmerne med formel (2a) eller (2b) i kombinasjon med en hvilken som helst konvensjonell farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, er inkludert i foreliggende oppfinnelse.
Begrepet "amingruppe-beskyttende del" slik det her blir anvendt, refererer til terminale aminobeskyttende grupper som typisk blir benyttet innenfor organisk syntese, særlig peptidsyntese. En hvilken som helst av kjente kategorier av beskyttende grupper kan bli benyttet, inkludert acyl-beskyttende grupper slik som acetyl og benzoyl; aromatiske uretan-beskyttende grupper slik som benzyloksykarbonyl; og alifatiske uretan-beskyttende grupper slik som tert-butoksy-karbonyl. Se, f.eks. The Peptides, Gross og Mienhoffer, utg. , Academic Press, New York (1981), vol. 3, sidene 3-88; og Green, T.W. & Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utgave, John Wiley and Sons, Inc., New York
(1991). Foretrukne beskyttende grupper innbefatter aryl-, aralkyl-, heteroaryl- og heteroarylalkyl-karbonyl— og
—sulfonyldeler.
Begrepet "substituert", slik det her blir benyttet, betyr at en eller flere hydrogener i den betegnede delen er erstattet med et valg fra den angitte gruppen, forutsatt at atomets normale valens ikke overskrides, og at substitusjonen 10
resulterer i en stabil forbindelse. Når en substituert er keto (dvs. =0), da er 2 hydrogener festet til et atom i delen erstattet.
Med "stabil forbindelse" eller "stabil formel" menes her en forbindelse som er tilstrekkelig robust til å overleve isolering til en nyttig renhetsgrad fra en reaksjonsblanding og formulering til et effektivt terapeutisk middel.
Begrepet "alkyl" slik det benyttes her innbefatter både rette og forgrenede kjederadikaler med det angitte antall karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2 ,2 ,4-trimetylfenyl, nonyl, decyl, undecyl og dodecyl.
Begrepet "cykloalkyl" slik det her benyttes innbefatter mettede cykli ske hydrokarbongrupper som inneholder det angitte antall karbonatomer, fortrinnsvis 3 til 8 karbonatomer, som innbefatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl og cyklodo-decyl. En hvilken som helst av disse gruppene kan være substituert med substituenter slik som halogen, C^_^-alkyl, alkoksy og/eller hydroksygruppe.
Begrepet "halogen" eller "halo" slik det blir anvendt her alene eller som en del av en annen gruppe refererer til klor, brom, fluor eller iod der klor er den foretrukkede.
For medisinsk anvendelse er farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter foretrekkes de salte hvori anionet ikke bidrar til betydelig til toksisitet eller farmakologisk aktivitet av det organiske kationet. Basiske salter, blir dannet ved å blande en oppløsning av en borsyre (Z^ og Z<2> er begge OH) ifølge foreliggende oppfinnelse med en oppløsning av en farmasøytisk akseptabel, ikke-toksisk base, slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumbikarbonat, natriumkarbonat eller en aminforbindelse, slik som cholin-hydroksyd, Tris, bis-Tris, N-metylglukamin eller arginin. Vannoppløselige salter er foretrukkede. Egnede salter innbefatter således: alkaliske metallsalter (natrium, kalium, etc.). jordalkalimetallsalter (magnesium, kalsium, etc), ammoniumsalter og salter av farmasøytisk akseptable aminer (tetrametylammonium, trietylamin, metylamin, dimetylamin, cyklopentylamin, benzylamin, fenetylamin, piperidinmonoetyl-amin, dietanolamin, tris(hydroksymetyl)amin, lysin, arginin og N-metyl-D-glukamin).
Syreaddisjonssaltene blir oppnådd enten ved reaksjon av en organisk base med formel (la) eller (2a) med en organisk eller uorganisk syre, fortrinnsvis ved kontakt i oppløsning, eller ved en hvilken som helst av standardmetoder som er detaljbeskrevet i litteraturen som er tilgjengelige for en person som arbeider innenfor fagområdet. Eksempler på nyttige, organiske syrer er karboksylsyrer slik som malein-syre, eddiksyre, vinsyre, propionsyre, fumarsyre, isetion-syre, ravsyre, cyklaminsyre, pivalinsyre og lignende; nyttige uorganiske syrer er hydrohalogensyrer slik som HC1, HBr, HI; svovelsyre; fosforsyre og lignende. Foretrukkede syrer for å danne syreaddisjonssalter innbefatter HC1 og eddiksyre.
Boronatestere av borsyreforbindelser fra foreliggende oppfinnelse er også foretrukket. Disse estrene blir dannet ved å reagere syregruppene i borsyre med en hydroksyforbin-delse. Foretrukkede hydroksyforbindelser,er dihydroksyforbin-delser, særlig pinakol, perfluorpinakol, pinandiol, etylenglykol , dietylenglykol, 1,2-cykloheksandiol, 1,3—propandiol, 2,3—butandiol, glycerol eller dietanolamin.
P-delen av proteasomhemmeren med formel (la) er en av R<7->C(0)-, R<7->S02- og R<7> er som definert ovenfor.
Der R<7> er alkyl, er den rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, mer å foretrekke 1-4 karbonatomer. Nyttige verdier innbefatter metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl og tert-butyl, der metyl er mest foretrukket. I tillegg, der R<7> er alkylfenyl eller fenylal-kyl, har alkyldelen til disse fra 1 til 4 karbonatomer, mest foretrukket 1 karbonatom.
Cykloalkyldeler innbefatter C3_y-cykloalkyl. Nyttige verdier innbefatter cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl.
Særlig foretrukkede verdier av P er 2-pyrazinkarbonyl, 8-kinolinsulfonyl og N-morfolinoyl.
Som angitt over kan A i formel (la) og (lb) være enten 0, 1 eller 2. Når således A er 0, er resten i parenteser ikke til stede og hemmeren er et dipeptid. Tilsvarende når A er 1, er aminosyren eller den isostere resten i parenteser til stede og hemmeren er et tripeptid. Når A er lik 2, er hemmeren et tetrapeptid. Det er mest å foretrekke at A er lik 0.
<R1>, R<2> og R<3> kan hver uavhengig av hverandre være er en C^_4~ alkyl, f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sek-butyl og t—butyl.
Det er mer å foretrekke at minst en av R^ og R<2> er isobutyl eller at R<2> er -CH2-R<5.>
Det er mest å foretrekke at R<2> er isobutyl, 6-kinolinylmetyl, 3- indolylmetyl, 4-pyridylmetyl, 3-pyridylmetyl, 2-pyridylmetyl, benzyl, 1-naftylmetyl, 2-naftylmetyl, 4-fluorbenzyl, 4- benzyloksybenzyl, 4-(2'-pyridylmetoksy)benzyl eller benzylnaftylmetyl.
Det er foretrukket at R<3> er C4-alkyl, slik som isobutyl.
Verdier av R innbefatter hydrogen eller C^^-alkyl. Nyttige verdier av R innbefatter metyl, etyl, isopropyl, isobutyl og n-butyl. I tillegg kan R sammen med tilgrensende R^, eller når A er 0, sammen med tilgrensende R<2>, danne et nitrogen-inneholdig mettet eller delvis mettet ringsystem valgt blant tetrahydroisokinolin, pyrrolidin, piperidin, asetidin, oktahydroindol og tetrahydro-p<->karbolin, og dette kan eventuelt være substituert med en eller to av keto, hydroksy, fenyl, fenoksy eller (kinolyl)C<1>_4-alkoksy. Det er foretrukket at ringsystemet blir valgt fra en av:
Nitrogenet i hver av formlene over er knyttet til P i formel (la) og det åpne valenskarbonet er knyttet til enten X^ eller X2.
Det er foretrukket at Z 1 og Z<2> uavhengig av hverandre er en av <C>1_4~alkyl, hydroksy, C^^-alkoksy og C6_1Q-aryloksy; eller Z<1> og Z<2> sammen danner fortrinnsvis en del avledet fra en dihydroksyforbindelse valgt fra gruppen bestående av pinacol, perfluorpinacol, pinandiol, etylenglykol, dietylenglykol, 1, 2-cykloheksandiol, 1,3-propandiol, 2,3-butandiol, glycerol eller dietanolamin. Nyttige verdier innbefatter metyl, etyl, propyl og n-butyl. Det er mest å foretrekke at z<l> og Z<2> er hydroksy.
En foretrukket gruppe av forbindelser fra denne utførelses-formen er forbindelser med formel (la) der P er en av kinolinkarbonyl, kinolinsulfonyl, kinoksalinkarbonyl, kinoksylinsulfonyl , pyrazinkarbonyl, pyrazinsulfonyl, furankarbonyl, furansulfonyl eller N—morfolinylkarbonyl; A er 0; X<2> er -C(0)-NH-; R er hydrogen eller C^-alkyl , R<2> og R<3 >er som definert over; og Z^ og Z<2> er begge hydroksy eller c<l>~<6->alkoksy eller sammen danner Z-<*-> og Z<2> en del avledet fra en dihydroksyforbindelse valgt fra gruppen bestående av pinacol, perfluorpinacol, pinandiol, etylenglykol, dietylenglykol, 1,2-cykloheksandiol, 1,3-propandiol, 2,3-butandiol, glycerol eller dietanolamin.
Ennu mer foretrukket er de forbindelsene,der: P er 8—kinolin-karbonyl, 8-kinolinsulfonyl, 2-kinoksalinkarbonyl, 2— kinoksalinsulfonyl, 2-pyrazinkarbonyl, 2-pyrazinsulfonyl, 3- pyridinkarbonyl, 3-pyridinsulfonyl , 3-furankarbonyl, 3—furansulfonyl eller N-morfolinkarbonyl; R er hydrogen; R<3 >er isobutyl; R<2> er isobutyl, 1-naftylmetyl, 2-naftylmetyl, 3—pyridylmetyl, 2-pyridylmetyl, 6-kinolinylmetyl, 3-indolylmetyl , benzyl, 4-fluorbenzyl, 4-hydroksybenzyl , 4-(2'-pyridylmetoksy)benzyl, 4-(benzyloksy)benzyl, benzylnaftylmetyl eller f enetyl; og Z<1> og Z<2> er begge hydroksy, eller sammen danner Z<1> og Z<2> en del avledet fra en dihydroksyforbindelse valgt fra gruppen bestående av pinacol, perfluorpinacol, pinandiol, etylenglykol, dietylenglykol, 1,2-cykloheksandiol, 1,3-propandiol, 2,3-butandiol, glycerol eller dietanolamin.
En annen foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser med formel (la) der A er 0. Disse forbindelsene innehar uventet høy potenthet og selektivitet som hemmere av proteasomfunksjon.
Foretrukket er forbindelser med formel (la) der: A er 0; P er 8—kinolinkarbonyl, 8-kinolinsulfonyl, 2-kinoksalinkarbonyl, 2— kinoksalinsulfonyl, 2-pyrazinkarbonyl, 2-pyrazinsulfonyl, 3- pyridinkarbonyl, 3-pyridinsulfonyl, 3—furankarbonyl, 3—furansulfonyl eller N-morfolinkarbonyl; X<2> er -C(0)-NH-; R<3 >er isobutyl; R<2> er:
der Al og A<2> uavhengig av hverandre er en av hydrogen, metyl, etyl, klor eller fluor; og R^ er en av hydrogen, metyl, etyl, butyl, benzyl eller pyridylmetyl; og
Z<1> og Z<2> er begge hydroksy, eller sammen danner Z<1> og Z<2> en del avledet fra en dihydroksyforbindelse valgt fra gruppen bestående av pinacol, perfluorpinacol, pinandiol, etylenglykol , dietylenglykol, 1,2-cykloheksandiol, 1,3-propandiol, 2,3-butandiol, glycerol eller dietanolamin.
En foretrukken undergruppe innbefatter forbindelser med formel (la) der R sammen med R<1> eller med R<2>, når A er 0, danner en nitrogen-inneholdende heterocyklus. Denne under-gruppen innbefatter forbindelser som har formel (la), der: R danner med tilgrensende R<1>, eller når A er 0, sammen med tilgrensende R<2>, en nitrogen-inneholdig ring valgt blant tetrahydroisokinolin, pyrrolidin, piperidin, azetidin, oktahydroindol eller tetrahydro-p<->karbolin, med en eller to eventuelle substituenter valgt fra gruppen bestående av keto, hydroksy, fenyl, fenoksy og (kinolyl)C<1_4->alkoksy;
når A er lik 2, er R<*> som ikke er tilgrensende til N-R C^-<4->alkyl; når A er 1 eller 2, er R<2> en av hydrogen, C<1_6->alkyl. fenyl eller -CH<2->R^, der R^ er definert <s>0m over.
En foretrukket klasse av forbindelser fra denne utførelses-formen av oppfinnelsen er de der: A er 0; P er hydrogen; X<2 >er -C(0)-NH-; og R danner sammen tilgrensende R<2>, et av de nitrogen-inneholdende ringsystemene som er vist i strukturen over; R<3> er C^^-alkyl; og Z<1> og Z<2> er begge hydroksy, C-[_£,-alkoksy, eller sammen danner Z<1> og Z<2> en del avledet fra en dihydroksyforbindelse valgt fra gruppen bestående av pinacol, perfluorpinacol, pinandiol, etylenglykol, dietylenglykol, 1,2-cykloheksandiol, 1,3-propandiol, 2,3-butandiol, glycerol eller dietanolamin. Hydrokloridsaltene av disse forbindelsene er også særlig foretrukkede.
Ennu mer foretrukket er de forbindelser der R sammen med tilgrensende R<2> danner et nitrogen-inneholdende ringsystem som har en av strukturene som vist over; R<3> er isobutyl; og Z<1> og Z<2> er begge hydroksy, eller sammen danner Z<1> og Z<2> en del avledet fra en dihydroksyforbindelse valgt fra gruppen bestående av pinacol, perfluorpinacol, pinandiol, etylenglykol , dietylenglykol, 1,2-cykloheksandiol, 1,3-propandiol, 2 ,3-butandiol, glycerol eller dietanolamin.
Eksempler på egnede proteasomhemmere innbefatter uten begrensning følgende forbindelser, så vel som farmasøytisk akseptable salter og boratestere av disse: N-( 4-morfolin )karbonyl-e-( 1-naftyl )-L-alanin-L-leucin-borsyre, N-(8-kinolin )sulfonyl1-naftyl)-L-alanin-L-leucin-borsyre, N-(2-pyrazin)karbonyl-L-fenylalanin-L-leucin-borsyre, N-(4-morfolin)karbonyl-L-fenylalanin-L-leucin-borsyre, N-(4-morfolin )karbonyl-(0-benzyl)-L-tyrosin-L-leucin-borsyre, N-(4-morfolin)karbonyl-L-tyrosin-L-leucin-borsyre og N-( 4-morfolin ) karbonyl-[0-(2-pyridylmetyl)]-L-tyrosin-L-leucin-borsyre.
I forbindelser av formel (2b), der R<8> er alkyl, er den fortrinnsvis alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl eller isomerer derav.
Y<10> i formel (2b) er mest å foretrekke en av:
der R<4> er C^^g-alkyl.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse, er Y-delen av proteasomhemmeren med formel (2a) en isosterisk aminosyre-erstatning av formel (3a):
I dette trekket ved oppfinnelsen er Y mest å foretrekke:
I enhver utførelsesform av oppfinnelsen med formel (2a), er nyttige og foretrukkede verdier av R<3> de samme som for formel (la) over.
I formel (la) og (lb), representerer X<1> henholdsvis X<*1>, en peptidhinding -C(0)NH-.
Innføring av X^-delen i proteasomhemmerne resulterer i følgende der Rx og Ry har samme definisjoner som R<1> og R<2 >over, og P, Z-L, Z<2> og R<3> er definert som over for formel (la).
Den ovenfor beskrevne boresteren og syreforbindelsene innbefatter både D- og L-peptidylkonfigurasjoner. Imidlertid er L-konfigurasjoner foretrukket.
Foreliggende oppfinnelse kan anvendes i en fremgangsmåte for redusering av hastigheten på muskelproteindegradering i en celle som omfatter at man bringer cellen i kontakt med en proteasomhemmer som beskrevet over. Mer spesifikt en fremgangsmåte for redusering av hastigheten på muskelmas-setap i et dyr, som omfatter at man bringer celler fra muskelen i kontakt med en proteasomhemmer som beskrevet over.
Foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved en fremgangsmåte for redusering av aktivitet av NF—kB i en celle som omfatter at man bringer cellen i kontakt med en proteasomhemmer som beskrevet over. Mer spesifikt en fremgangsmåte for redusering av aktivitet av NF—kB i et dyr som omfatter at man bringer celler fra dyret i kontakt med en proteasomhemmer som beskrevet over.
Foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved en fremgangsmåte for redusering av hastigheten av proteasom-avhengig intracellulær protein-nedbryting som omfatter at man bringer celler i kontakt med en proteasomhemmer som beskrevet over. Mer spesifikt en fremgangsmåte for redusering av hastigheten på intracellulær proteinbryting i et dyr som omfatter at man bringer celler fra dyret i kontakt med proteasomhemmeren som beskrevet over.
Oppfinnelsen kan videre anvendes ved en fremgangsmåte for redusering av hastigheten på nedbryting av p53-proteinet i en celle som omfatter administrering til en celle en proteasomhemmer som beskrevet over. Mer spesifikt en fremgangsmåte for redusering av nedbrytingshastigheten av p53-proteinet i et dyr (fortrinnsvis et animalsk subjekt til DNA-skadende medikamenter eller bestråling) som omfatter administrering til dette dyret en proteasomhemmer som beskrevet over.
Oppfinnelsen kan videre benyttes ved en fremgangsmåte for hemming av cyklin-degradering i en celle som omfatter at man bringer disse cellene i kontakt med en proteasomhemmer som beskrevet over. Mer spesifikt en fremgangsmåte for hemming av cyklin-degradering i et dyr som omfatter at man bringer celler fra dyret i kontakt med en proteasomhemmer som beskrevet over.
Oppfinnelsen kan også benyttes ved en fremgangsmåte for behandling av cancer, psoriasis, restenose eller andre celleproliferative sykdommer i en pasient som omfatter administrering til pasienten av en proteasomhemmer som beskrevet over.
Oppfinnelsen kan også anvendes ved en fremgangsmåte for hemming av antigenpresentasjon i en celle som omfatter administrering til cellen av en proteasomhemmer som beskrevet over. Mer spesifikt en fremgangsmåte for hemming av antigen-presentasjon i et dyr som omfatter administrering til dyret av en proteasomhemmer som beskrevet over.
Foreliggende oppfinnelse kan videre benyttes ved en fremgangsmåte for hemming av induserbar NF—xB-celleadhesjon i et dyr som omfatter administrering til dette dyret av en proteasomhemmer som beskrevet over.
Foreliggende oppfinnelse kan også brukes ved en fremgangsmåte for hemming av HIV-infeksjon i et dyr som omfatter administrering til dette dyret av en proteasomhemmer som beskrevet over .
"Dyrene" som her blir referert til er fortrinnsvis pattedyr. Begge begreper har til hensikt å innbefatte mennesker.
Fremgangsmåtene som er beskrevet over avleverer proteasomhemmeren enten ved å bringe cellene fra dyret i kontakt med en proteasomhemmer som beskrevet over eller administrering til dyret av en proteasomhemmer som beskrevet over.
Forbindelsene i oppfinnelsen hemmer funksjonering av proteasomet. Denne proteasom-hemmende aktiviteten resulterer i hemming av blokkering av en lang rekke intracellulære funksjoner. Hemming av proteasom-funksjonen hemmer særlig aktivering eller prosessering av transkripsjonsfaktor NF—kB. NF-kB spiller en sentral rolle i regulering av et variert sett av gener involvert i immune og inflammatorisk respons. Hemming av proteasomfunksjonen hemmer også ubiquitinerings/- proteolyseveien. Denne veien katalyserer selektiv degradering av meget unormale proteiner og kort-levede regulatoriske proteiner. Ubiquitenerings-proteolyseveien er også involvert i prosessering av interne cellulære eller virale antigener i antigene peptider som bindes til MHC-I-molekylet. Proteasomhemmerne i foreliggende oppfinnelse kan således bli anvendt i redusering av aktivitet av cytosol ATP-ubiquitin-avhengig proteolytisk system i et antall celletyper.
Hemmerne kan bli anvendt in vitro eller in vivo. De kan bli administrert ved hjelp av en lang rekke kjente måter, inkludert oral, intravenøs, intramuskulær, subkutan, intratekal, topisk og ved infusjon (Platt et al., U.S. patent nr. 4.510.130; Badalamente et al., Proe. Nati. Acad. Sei. U.S.A., 86:5983-5987 (1989); Staubli et al., Brain Research, 444:153-158 (1988)) og vil generelt bli administrert i kombinasjon med en fysiologisk akseptabel bærer (f.eks. fysiologisk saltvann). Den effektive mengden av hemmeren som blir gitt, vil bli bestemt empirisk og vil være basert på slike betraktninger som den spesielle hemmeren som ble anvendt, tilstanden hos individet og størrelse og vekt på individet. Det kan forventes at den generelle sluttbruks-anvendelsesdose-område vil være ca. 0,01 til 100 mg pr. kg pr. dag, fortrinnsvis 0,1 til 75 mg pr. kg pr. dag for en effektiv terapeutisk effekt.
Foreliggende oppfinnelse kan anvendes ved en fremgangsmåte for hemming (redusering eller forhindring) av akselerert eller forøket proteolyse som forekommer i atrofierende muskler og er kjent å skyldes aktivering av en ikke-lysosomal ATP-krevende prosess hvori ubiquitin spiller en kritisk rolle.
Hemming av ATP-ubiquitin-avhengig vei er en ny tilnærmelse for å behandle den negativ nitrogenbalansen i katabolske tilstander. Dette kan bli gjennomført ved anvendelse av en hemmer fra foreliggende oppfinnelse, og resulterer i reduksjon av tap av muskelmasse i tilstander hvori den forekommer. Omfattende proteintap er vanlig hos mange pasienter, innbefattet individet sepsis, forbrenninger, trauma, mange cancertyper, kroniske eller systemiske infeksjoner, neuromotor-degenerativ sykdom slik som muskel-dystrofi, acidose eller spiral eller nerveskade. Den forekommer også i individer som mottar korticosteroider og de hvis matinntak er redusert og/eller absorpsjon er begrenset. Hemmere av protein-nedbrytingsveien kan sannsynligvis være verdifull i dyr, f.eks. ved bekjemping av "transportfeber", som ofte fører til et stort tap hos kveg eller griser.
Akselerert proteolyse som er åpenbart i atrofi av skjelettmuskler ved denervering eller fasting blir katalysert i den ikke-lysosomale ATP-avhengige degenerative veien. Det er blitt vist at i tallrike metabolske tilstander (f.eks. denervering, fasting, feber, visse endokrinopatier eller metabolske acidoser) skyldes muskelforbruk primært akselerert protein-nedbryting, og i tillegg at den økede proteolysen er et resultat av aktivering av cytosolisk ATP-ubiquitin-avhengig proteolytisk system, som tidligere bare har vært antatt å tjene rask eliminering av unormale proteiner og visse kort-levede enzymer. Oppdagelsen av at denne veien er ansvarlig for akselerert proteolyse i disse katabolske tilstandene er basert på studier hvori forskjellige proteolytiske veier blir blokkert eller målt selektivt i inkuberte muskler, og det funnet med økning av mRNA for komponenter av denne veien (f.eks. for ubiquitin og proteasomsubenheter) og økte nivåer av ubinuitin-protein-konjugater i atrofierende muskler. Ikke-lysosomal ATP-ubiquitin-avhengig proteolytiske prosesser øker i muskler i disse tilstandene og er ansvarlig for det meste av akselerert proteolyse som forekommer i atrofierende muskler. Det er en spesifikk økning i ubiquitin mRNA, induksjon av mRNA for proteasom og øket ubiquitinert proteininnhold i atrofierende muskler som man ikke ser i ikke-muskelvev under de samme betingelser,.
Hemmere av foreliggende oppfinnelse kan bli anvendt for å redusere (totalt eller delvis) ikke-lysosomal ATP-avhengig proteindegradering som vist å være ansvarlig for det meste av øket proteindegradering som forekommer under fasting, denervering eller misbruk (inaktivitet), steroidterapi, febril infeksjon og andre tilstander.
En måte å teste medikamentkandidater for deres evne til å hemme ATP-ubiquitin-avhengig degenerativ prosess er å måle proteolyse i dyrkede celler (Rock et al., Cell, 78:761
(1944)). Degraderingen av lang-levede intracellulære proteiner kan f.eks. bli målt i mus ClC12-myoblastceller. Cellene blir inkubert med <35>S-metionin i 48 timer for å merke lang-levede proteiner og deretter utfordre i 2 timer med medium inneholdende umerket metionin. Etter utfordrings-perioden blir cellene inkubert i 4 timer i nærvær eller fravær av testforbindelsen. Mengden av proteindegradering i cellen kan bli målt ved kvantifisering av trikloreddiksyre-oppløselig radioaktivitet frigjort fra for-ladede proteiner inn i vekstmediet (en indikator på intracellulær proteolyse).
Hemmere kan også bli testet for deres evne til å redusere muskelbortfall in vivo. Urinutskillelse av den modifiserte aminosyren 3-metylhistidin (3-MH) er sannsynligvis den mest karakteriserte metoden for å studere myofibrillaere proteindegradering in vivo (se Young og Munro, Federation Proe., 37:229-2300 (1978)). 3-metylhistidin er en post-transla-sjonell modifisert aminosyre som ikke kan bli benyttet på nytt for proteinsyntese, og den er bare kjent å forekomme i aktin og myosin. Den forekommer i aktin isolert fra alle kilder, inkludert cytoplasmisk aktin fra mange forskjellige celletyper. Den forekommer også i den tunge kjeden av myosin i hurtig-rykkende muskelfibere (hvite, type II), men er fraværende fra myosin i hjertemuskel og myosin i langsom-rykkende muskelfibere (røde, type I)., På grunn av dens tilstedeværelse i aktin i annet vev enn skjelettmuskler, vil det andre vevet bidra til urin-3-MH. Skjelettmuskel har blitt bestemt å bidra med 38-74$ av urin-3MH i normale rotter og 79-86$ av urin-3-MH i rotter behandlet med korticosteron (100 mg/kg/dag subkutant) i 2-4 dager (Millward og Bates, Biochem. J., 214:607-615 (1983); Kayali et al., Am. J. Physiol., 252:E621-E626 (1987)).
Høy-dose glukokorticoidbehandling blir anvendt for å indusere en tilstand av muskelbortfal1 i rotter. Behandling av rotter med daglige subkutane injeksjoner av korticosteron (100 mg/kg) forårsaker en økning på tilnærmet 2 ganger i urin-3-MH. Økningen i utskillelsen av 3-MH er forbigående, med en toppøkning etter 2-4 dager på behandling og en retur til basalverdier etter 6-7 dagers behandling (Odedra et al., Biochem. J. 214:617-627 (1983); Kayali et al., Am. J. Physiol., 252:E621-E626 (1987)). Glukokorticoider har vært vist å aktivere ATP-ubiquitin-avhengig proteolytisk vei i skjelettmuskel (V/ing og Goldberg, Am. J. Physiol., 264:E668-E676 (1933)) og proteasomhemmere forventes derfor å hemme muskelbortfal1 som forekommer . etter glukokorticoid-behandlingen.
Proteasomhemmere kan bli administrert alene eller i kombinasjon med en annen hemmer eller en hemmer av en annen vei (f.eks. en lysosomal eller Ca<++->avhengig vei) som er ansvarlig for tap av muskelmasse.
Anvendelse av proteasomhemmere som midler som selektiv beskytter normale celler mot DNA- skade under bestråling og kjemoterapibehandling av tumorer
Hemmerne i foreliggende oppfinnelse vil blokkere degradering av tumor-undertrykkende protein p53. Dette proteinet blir degradert av ATP-ubiquitin-avhengig proteolyse ved proteasom (se Scheffner et al., Cell, 75:495-505 (1993)).
Studier av p53 utslåtte mus viser en viktig rolle for p53 i redusering av forekomst av tumorer (Donehower et al., Nature, 356:215-221 (1992)). I normale celler som uttrykker vill-type, ikke-mutert p53, er basalnivåene av p53 meget lave på grunn av rask degradering av p53-protein. Ekspresjon av p53-proteinet i normale celler blir stimulert som respons på bestråling og medikamenter som induserer DNA-skade (Kastan et al., Cancer Res., 51:6304-6311 (1991)). Disse induserte, høye nivåene av vill-type, ikke-mutert p53 induserer stopp av normal celleproliferasjon i Gl-trinnet av cellecyklus (Kastan et al., supra; Kuerbltz, PNAS 89:7491-7495 (1992)). Denne stopp av celleproliferasjon tillater reparasjon av skadet DNA. I tumorceller som uttrykker mutante former av p53, vil i motsatt tilfelle DNA-skadede medikamenter eller bestråling ikke indusere cellecyklusstopp (Kastan et al., supra; Kastan et al., Cell, 71:587-597 (1992)). Som en konsekvens blir tumorceller selektivt skadet ved bestråling og cytotoksiske medikamenter.
Den selektive stoppresponsen av normale celler ved indusering av p53 antyder at forbedring av p53-responsen kan tillate behandling av tumor med høyere/mer forlenget tumoricidale doser av bestråling eller antineoplastiske medikamenter. Ideen at induksjon av p53 med et ikke-toksisk middel som et supplement til radioterapi har tidligere vært rapportert (Lane, Nature, 358: 15-16 (1992), men en metode for redusering av denne til praktisk gjennomføring er ikke blitt beskrevet.
Anvendelse av proteasomhemmerne skaffer tilveie en fremgangsmåte for økning av ekspresjon av p53 i normale celler ved å forhindre dens degradering av proteasomet. Et eksempel på dette vil være systemisk administrering av proteasomhemmer ved en tilstrekkelig dose for å hemme p53-degradering ved proteasom under behandling av tumoren med cytotoksiske medikamenter eller bestråling. Dette vil forlenge og øke nivåene av p53-ekspresjon i normale celler og vil forbedre stopp av normalcelleproliferasjon, redusering av deres aktivitet til høyere doser av bestråling eller cytotoksiske medikamenter. Administrering av proteasomhemmerne vil derfor muliggjøre eksponering av tumoren til høyere doser med bestråling, og øke dreping av tumorceller. Proteasomhemmerne kan således bli anvendt som supplement til terapi med tumoricide midler, slik som bestråling og cytotoksiske medikamenter.
Topisk anvendelse av proteasomhemmere for å forbedre p53-ekspresjon i hud
Ekspresjon av p53 i normal hud ble indusert ved eksponering av huden til UV-bestråling, som hemmer DNA-replikasjon som er nødvendig for celledeling (Maltzman et al., Mol. Cell. Biol., 4:1689 (1984); Hall et al., Oncogene, 8:203-207 (1993)). Dette beskytter normal hud mot kromosomal DNA-skade ved å tillate tid for DNA-reparasjon før DNA-replikasjon.
Defekter i p53-kromosomveien slik som man ser med Ataxia Telangiectasia, er resultat av øket utsatthet for ioni-ser ingsbestrål ing-indusert hudtumorer (Kastan et al., Cell, 71:587-597 (1992)). Det er veletablert at eksponering av normale individer øker risiko for mange typer hudcancere. Denne risiko kan minskes ved UV-filtrering av kjemikalier i hudkremer. En annen måte vil være å fremme resistens av DNA i hudceller til UV-skade ved topisk påføring av midler som forbedrer hudens ekspresjon av p53 som respons på UV-lys. Hemming av p53-degradering ved topisk anvendelse av proteasomhemmere skaffer tilveie en fremgangsmåte for å forbedre p53-responsen.
En foretrukket anvendelse av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er topisk anvendelse av proteasomhemmere for å redusere den anerkjente risiko for hudcancere som er resultat fra behandling av psoriasis ved å anvende UV-lys, som ofte er kombinert med psoralens eller kulltjære. Hver av disse midlene kan indusere DNA-skade.
Anvendelse av proteasomhemmere for å redusere aktivitet av NF- kB
NF—kB eksisterer i en inaktiv form i cytoplasma kompleks-bundet med et hemmeprotein, IkB. For at NF-kB skal bli aktiv og utføre sin funksjon, må den komme inn i cellekjernen. Den kan imidlertid ikke gjøre dette før iKB-delen av komplekset er fjernet. En prosess som refererer til innenfor fagområdet som aktivering av, eller prosessering av NF—kB. I noen sykdommer kan normalytelsen av dens funksjon med NF—kB være skadelig for helsen hos pasienten. Som nevnt over er f.eks. NF-kB essensiell for ekspresjon av human immunsviktvirus (HIV). En prosess som vil forhindre aktivering av NF—kB hos pasienter som lider av slike sykdommer kan således være terapeutisk fordelaktig. Hemmerne som benyttes ved gjennom-føring av foreliggende oppfinnelse har evne til å forhindre denne virkning. Blokkering av NF—KB-aktivitet kan ha viktig anvendelse i forskjellige områder innenfor medisinen, f.eks. betennelser, gjennom hemming av ekspresjon av inflammatoriske cytokiner og celleadhesjonsmolekyler (ref. Grilli et al., International Review of Cytology, 143:1-62 (1993)) sepsis, AIDS og lignende.
Mer spesifikt er aktiviteten av NF—kB meget regulert (Grilli et al., International Review of Cytology, 143:1-62 (1993); Beg et al., Genes and Development, 7:2064-2070 (1993)). NF-kB omfatter to subenheter, p50 og et ytterligere medlem av rel-genfamilien, f.eks. p65 (også kjent som Rel A). I de fleste celler er p50 og p65 til stede i en inaktiv forløperform i cytoplasma, bundet i IkB. I tillegg blir p50-subenheten av NF—kB generert ved proteolytisk prosessering av et 105 kD forløperprotein NF—kB^ (pl05),, og denne prosesseringen blir også regulert. Denne sekvensen av N-terminal 50 kD-delen av pl05 er lik den til p65 og andre medlemmer av rel-genfamilien (rel-homologidomenet). I motsetning til dette bærer C-terminal 55 kD av pl05 slående likhet med IkB-ck (også kjent som MAD3). Uprosessert pl05 kan assosiere med p65 og andre medlemmer av rel-familien for å danne en p65/pl05-heterodimer. Prosessering av pl05 resulterer i produksjon av p50, som kan danne den transkripsjonelt aktive p50/p65-hetero-dimeren. C-terminal iKB-cx-homologsekvensen av pl05 blir raskt degradert ved prosessering.
Det er et annet rel-beslektet protein, NF-KB2 (plOO) som er lik pl05 ved at den også blir prosessert til en DNA-bindende subenhet, p52 (Neri et al., Cell, 67:1075 (1991); Schmid et al., Nature, 352:733 (1991); Bours et al., Molecular and Cellular Biology, 12:685 (1992); Mercurio et al., DNA Cell Biology, 11:523 (1992)). Mange av de strukturelle og regulatoriske trekkene ved plOO er lik pl05. I tillegg kan plOO-proteinet også danne en heterodimer med p65 og andre rel-familiemedlemmer.
Som oppsummering kan transkr ipsj onsaktiviteten av heterodimerene som består av p50 og en av mange rel-familie-proteiner, slik som p65 bli regulert ved minst to mekanismer. Først assosiere heterodimerene med IkB-cx for å danne et inaktivt, ternært, cytoplasmisk kompleks. Deretter assosierer rel-fami1iemedlemmene med p!05 og plOO for å danne inaktive komplekser. Det ternære komplekset kan bli aktivert ved dissosiasjon og destruksjon av IvB-cx, mens p65/pl05 og p65/pl00-heterodimeren kan bli aktivert ved prosessering av henholdsvis pl05 og plOO.
Dissosiasjonen av I<B-a kan bli indusert med et bemerkelses-verdig stort antall ekstracellulære signaler, slik som 1ipopolysakkarider, forbolestere, TNF—a og tallrike cytokiner. IkB—a blir deretter raskt degradert. Senere studier antyder at pl05 og plOO-prosessering også kan bli indusert ved minst noen av disse ekstracellulære signalene.
Studier har vist at pl05 og en avkuttet form av pl05 (p60Tth) kan bli prosessert til p50 in vitro (Fan et al., Nature, 354:395-398 (1991)). Visse av kravene og karaktertrekkene ved denne in vitro-proseseringsreaksjonen (f.eks. ATP/Mg<++->avhengighet) impliserer involvering av ubiquitin-formidlet protein-nedbrytingsveien (Goldberg, Eur. J. Biochem., 203:9-23 (1992), Hershko et al., Annu. Rev. Biochem. 61:761-807 (1992 ) ).
Proteasomene er nødvendig for prosessering av pl05 til p50. pl05/p60Tth-proteiner blir ikke prosessert i pattedyrcelle-cytoplasmiske ekstrakter som er tømt for proteasom-aktivitet. Tilsetning av renset 26S-proteasomer til disse uttømte ekstraktene gjenoppretter imidlertid prosesseringsaktivi-teten. Spesifikke hemmere av proteasomet blokkerer dannelse av p50 i pattedyrcelleekstrakter og in vivo. Pattedyr pl05 blir prosessert til p50 i Saccharomyces cerevisiae in vivo, og en mutant som mangler chymotrypsin-lignende aktivitet i proteasomet viste en betydelig nedgang i pl05-prosessering. p60Tth er ubiquitinert in vitro og denne ubiquitineringen er en nødvendig forutsetning for 105-prosessering.
Som nevnt over blir C-terminal-halvdelen av pl05 (pl05C') raskt degradert under dannelse av p50 og sekvensen av pl05C' er betydelig lik den til IkB. IkB-cx blir raskt degradert med respons til NF—KB-indusere og denne degraderingen har vist seg å være nødvendig for aktivering (Mellits et al., Nucleic Acids Research, 21 (22 ):5059-5066 (1993); Henkel et al., Nature, 365:182-185 (1993); Beg et al., Molecular and Cellular Biology, 13(6 ):3301-3310 (1993)). I<B-a-degradering og aktivering av NF—kB blir også blokkert ved hemmere av proteasom-funksjonen eller ubiquitinkonjugering (Palombella et al., Cell, 78:773-785 (1994)).
Proteasomet spiller således en vesentlig rolle i regulering av NF—KB-aktivitet. Proteasomet er for det første nødvendig for prosessering av pl05 og mulig plOO. Degradering av hemmende C-terminal kan også kreve proteasom. Proteasomet synes for det andre å være nødvendig for degradering av IkB—a som respons til ekstracellulære indusere.
Foreliggende oppfinnelse kan anvendes ved en fremgangsmåte for redusering av aktivitet av NF—kB i dyr som omfatter at man bringer cellene i kontakt med hemmerne i proteasomfunksj on.
Forbindelser kan bli testet ved deres evne til å hemme aktivering av NF—kB ved hjelp av en DNA-bindende analyse (Palombella et al., Cell, 78:773 (1994). Full-celleekstrakter ble fremstilt fra ubehandlede eller TNF—a-behandlede celler som hadde blitt forhåndsbehandlet 1 time med testforbindelsen. DNA-bindende aktivitet av NF—kB blir målt ved en elektroforetisk mobilitetsskiftsanalyse ved å anvende PRDII-probe fra human IFN—P-genpromotoren.
Som et indirekte mål på NF-KB-aktiver ing, kan celle-overflateekspresjon av E-selektin, I-CAM-1 og V-CAM-1 på primær human ubilikal vene-endotele celler (HUVECs) bli bestemt ved hjelp av en celleoverflatefluorescerende immuno-bindingsanalyse. Fordi E-selektin, I-CAM-1 og V-CAM-1 er under regulatorisk kontroll av NF—kB, resulterer hemming av NF—KB-aktivering i reduserte nivåer av disse adhesjons-molekylene på celleoverflaten.
Forbindelser kan også bli testet ved deres evne til å hemme en forsinket-type hypersensitivitetsrespons i mus. Kontakt hypersensitivitet er en bekreftelse på en in vivo T-celle-formidlet immunrespons (Friedmann, Curr. Opinion Immunology, 1:690-693 (1989)). Selv om de eksakte molekylære mekanismene som regulerer celleinteraksjoner og vaskulære endringer involvert i respons forblir uklare, er det tydelig at prosessen er avhengig av samspill mellom oppløselige mediatorer, adhesjonsmolekyler, og cytokin-nettverket (Piguet et al., J. Exp. Med., 173:673-679 (1991); Nickoloff et al., J. Invest. Dermatol., 94:151S-157S (1990)). NF-kB, ved formidling av hendelser slik som produksjon av cytokiner og induksjon og utnyttelse av celle-overflate-adhesjonsmolekyler, er en sentral og koordinerende regulator som er involvert i immunresponser.
Forbindelsene med formel (lb) eller (2b) kan bli anvendt til å behandle kronisk eller akutt inflammasjon som er resultat av transplantasjonsforkastelse, artritt, reumatoid artritt, infeksjon, dermatose, inflammatorisk bowelsykdom, astma, osteoporose, osteoartritt og autoimmun sykdom. Inflammasjon som er forbundet med psoriasis og restenose kan også bli behandlet.
Begrepet "behandling av inflammasjon" eller "behandle inflammasjon" har til hensikt å innbefatte administrasjon av forbindelser i foreliggende oppfinnelse til et subjekt med et formål å innbefatte profylakse, lindring, forhindring eller leging av en inflammatorisk respons. Slik behandling trenger nødvendigvis ikke fullstendig å lindre den inflammatoriske responsen. Slik behandling kan videre bli anvendt i forbindelse med andre tradisjonelle behandlinger for redusering av den inflammatoriske tilstanden som er kjent innenfor fagområdet .
Proteasomhemmerne ifølge oppfinnelsen kan bli tilveiebragt som en "preventiv" behandling før deteksjon av en inflammatorisk tilstand, for å hindre den samme mot å utvikle i pasienter ved høy risiko for den samme, slik som f.eks. transplantatpasienter.
I en annen utførelsesform blir effektive nivåer av proteasomhemmerne ifølge oppfinnelsen administrert for å tilveiebringe terapeutiske fordeler mot sekundære skadelige inflammatoriske effekter av inflammasjon. Med et "effektivt nivå" av en sammensetning i oppfinnelsen menes et nivå der noe lindring blir gitt pasienten som er mottaker av behandlingen. Med en "unormal" vertsinflammatorisk tilstand, menes et nivå av inflammasjon i subjektet på stedet som overskrider normen for den friske medisinske tilstand hos subjektet, eller overskrider et ønsket nivå. Med "sekundær" vevsskade eller toksiske effekter menes vevsskade eller toksiske effekter som forekommer på ellers annet friskt vev, organer og celler deri, på grunn av tilstedeværelse av en inflammatorisk respons, inkludert som et resultat av en "primær" inflammatorisk respons et annet sted i kroppen.
Mengder og systemer for administrering av proteasomhemmere og sammensetninger i oppfinnelsen kan raskt bli bestemt av en person med kunnskap innenfor det kliniske fagområdet ved behandling av inflammasjons-beslektede forstyrrelser slik som artritt, vevsskade og vevsforkasting. Dosering av sammensetningen i oppfinnelsen vil generelt variere avhengig av betraktninger slik som: type av farmasøytisk sammensetning som blir benyttet; alder; helsetilstand; medisinsk tilstand som blir behandlet; type av ledsagende behandling hvis noe, frekvens på behandling og egenskapene til den ønskede effekten; grad av vevsskade; kjønn; varighet av symptomer; og motindikasjoner, hvis noen, og andre variabler som kan bli justert av den individuelle legen. En ønsket dosering kan bli administrert i en eller flere tilføringer for å oppnå de ønskede resultatene. Farmasøytiske sammensetninger som inneholder proteasomhemmerne i oppfinnelsen kan bli skaffet tilveie i enhetsdoseringsformer.
Proteasomhemmerne er således nyttige for behandling av slike tilstander som vevsforkastelse, artritt, lokale infeksjoner, dermatoser , inflammatoriske bowelsykdommer, autoimmune sykdommer, etc. Proteasomhemmerne i foreliggende oppfinnelse kan bli benyttet for å hindre forkasting eller inflammasjon av transplantert vev eller organer av en hvilken som helst type, f.eks. hjerte, lunge, nyre, lever, hudpodinger og vevspodinger.
Forbindelser i foreliggende oppfinnelse hemmer vekst av cancerceller. Forbindelsene kan således bli benyttet til å behandle cancer, psoriasis, restenose eller andre celleproliferative sykdommer hos en pasient som har behov for dette.
Med begrepet "behandling av cancer" eller "cancerbehandling" har til hensikt å beskrive en aktivitet av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse der disse aktivitetene forhindrer, døyver eller lindrer de spesifikke fenomener som er kjent innenfor fagområdet og er forbundet med patologi som vanligvis er kjent som "cancer". Begrepet "cancer" refererer til spektrum av patologiske symptomer som er forbundet med initiering eller progresjon, så vel som metastaser av maligne tumorer. Begrepet "tumor" har til hensikt i foreliggende beskrivelse å angi en ny vekst av vev der celledeling er ukontrollert og progressiv. Tumor som er særlig relevant i oppfinnelsen er malignant tumor, en hvori den primære tumor har egenskaper ved invasjon eller metastase eller som viser en større grad av anaplasi enn godartede tumorer.
"Behandling av cancer" eller "cancerbehandling" refererer til en aktivitet som forhindrer, døyver eller lindrer en hvilken som helst av de primære fenomenene (initiering, progresjon, metastase) eller sekundære symptomer som er forbundet med sykdommen. Cancere som kan behandles blir i det store delt i kategorier av karsinom, lymfom og sarkom. Eksempler på karsinomer som kan bli behandlet med sammensetningen i foreliggende oppfinnelse innbefatter, men er ikke begrenset til: adenokarsinom, akincelle-adenokarsinom, adrenale, korticale karsinomer, alveole-celle-karsinom, anaplastisk karsinom, basaloid karsinom, basal-celle-karsinom, bronkio-lar-karsinom, bronkogen-karsinom, renaladinol-karsinom, embryonal-karsinom, anometroid-karsinom, fibroamolar-levercelle-karsinom, gigant-celle-karsinomer, heptocellulær karsinom, intraepidermal-karsinom, intraepitelial-karsinom, leptomanigio-karsinom, medullær-karsinom, melanotisk karsinom, menigual-karsinom, mesometonef,r isk karsinom, oat-celle-karsinom, squalmal-celle-karsinom, svettekjertel-karsinom, transisjonen celle-karsinom, og tubular-celle-kar sinom. Sarkomer som kan bli behandlet med sammensetningen i foreliggende oppfinnelse innbefatter, men er ikke begrenset til: amelioblastisk sarkom, angiolitisk sarkom, botryoid sarkom, endometriell stroma-sarkom, ewing-sarkom, fasikulær sarkom, gigant-celle-sarkom, granulotisk sarkom, immuno-blastlsk sarkom, juxakordial-osteogenisk sarkom, coppices sarkom, leukocytisk sarkom (leukemi), lymfatisk sarkom
(lymfo-sarkom ), medullært sarkom, myeloid-sarkom (granulotisk sarkom), austiogen-sarkom, periosteal-sarkom, reticulum-celle-sarkom (histiocytisk lymfom), rundcelle-sarkom, spindelcelle-sarkom, synovial sarkom og telangiektatisk audiogent sarkom. Lymfomer som kan bli behandlet med sammensetningene i foreliggende oppfinnelse innbefattende, men er ikke begrenset til: Hodgkins sykdom og lymfocytiske lymfomer slik som Burkitts lymfom, NPDL, NML, NH og diffuse lymfomer.
Forbindelsene med formel (lb) og (2b) synes å være særlig nyttig ved behandling av metastaser.
Mengder og systemer for administrering av proteasomhemmerne og sammensetninger i oppfinnelsen kan bli bestemt raskt av personer med kunnskap innenfor det kliniske fagområdet ved behandling av cancer-beslektede forstyrrelser slik som primært fenomen (initiering, progresjon, metastase) eller sekundære symptomer som er forbundet med sykdommen. Dosering av sammensetningen i oppfinnelsen vil variere avhengig av betraktninger slik som: sammensetningstype som blir benyttet; alder; helse; medisinsk tilstand som blir behandlet; type av ledsagende behandling, hvis noe, frekvens av behandling og egenskapene til den ønskede effekt; grad av vevsskade; kjønn; varighet av symptomer; og motindikasjoner, hvis noen, og andre variabler som skal bli justert av den individuelle behandlende lege. En ønsket dose kan bli administrert i en eller flere anvendelser for å oppnå de ønskede resultater. De farmasøytiske sammensetningene som inneholder proteasomhemmerne i oppfinnelsen kan bli tilveiebragt i enhetsdoseringsformer.
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli illustrert ved følgende eksempler.
EKSEMPLER
De fleste forbindelser med formlene (la), (lb), (2a) eller (2b) ble fremstilt i henhold til den generelle reaksjonssekvensen som er vist i skjema 1. R<2> og R<3> er som definert over for formlene (lb) og (2b). PG representerer en amino-gruppebeskyttende del. De generelle prosedyrene som benyttes for hver forbindelse er oppsummert i tabell I, og detaljerte beskrivelser av disse prosedyrene er angitt i eksemplene. Synteser som ikke er i overensstemmelse med den generelle reaksjonssekvensen er beskrevet detaljert i eksemplene.
(1S,2S,3R,5S) - pinandiol -leucinboronat-trif luoracetatsaltet ble fremstilt som tidligere rapportert (Kettner, C.A.; Shenvi, A.B., J. Biol. Chem., 259:15106 (1984)). N-beskyttet (Boe-, Cbz- eller Fmoc-)aminosyrer var kommersielt tilgjengelige eller ble fremstilt fra tilsvarende fri aminosyre ved standard beskyttelsesmetoder, dersom ikke annet er angitt i eksemplene. l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (EDC), benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)-fosfoniumheksafluorfosfat (BOP-reagens) eller 0-(lH-benzo-triazol-l-yl)N,N,N' ,N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU) ble benyttet som koblingsreagenser (Sheehan, J.C. et al., J. Am. Chem. Soc., 87:2492 (1965); Castro, B., et al., Synthesis, 11:751 (1976); Tetrahedron Lett., 30:1927 (1989)). Alle forbindelsene ble karakterisert ved protonkjerne-magnetisk resonans (NMR)-spektroskopi. Renhet av produktene ble verifisert ved tynnsjiktkromatografi og høyeffektsvæske-kromatografi (HPLC).
Se eksempler for detaljerte beskrivelser av prosedyrer.
Eksempel 1: N-(4-morfolin)karbonyl-P-( 1-naftyl )-L-alanin-L-leucin-borsyre [MG-273]
A. (IS,2S,3R,5S)-pinandiol-N-Boc-P - (1-naftyl )-L-alanin-L-leucin-boronat
Til en oppløsning av (IS,2S,3R,5S)-pinandiolleucin-boronat-trifluoracetatsalt (664 mg, 1,76 mol) og N-Boc-p<->(1-naftyl)-L-alanin (555 mg, 1,76 mmol ) i DMF (10 ml) ved 0°C ble det tilsatt l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl )karbodiimidhydroklorid (EDC) (404 mg, 2,11 mmol), 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (HOBT) (285 mg, 2,11 mmol) og N-metylmorfol in (NMM) (0,3 ml, 2,64 mmol). Blandingen fikk anledning til å oppvarmes til romtemperatur og omrøres over natten. Reaksjonen ble bråstoppet med vann (100 ml) og blandingen ble ekstrahert med CHgClg (4 x 25 ml). De kombinerte, organiske lagene ble vasket med 5$ vandig HC1 og mettet, vandig NaHCC^, tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert og ga en gul olje. Vann ble tilsatt og resulterende gummiaktig utfelling ble ekstrahert med eter (3 x 25 ml). Det organiske laget ble tørket (vannfri MgS04), filtrert og konsentrert og ga tittelforbindelsen (202 mg) som et hvitt skum.
B. (1S,2S,3R,5S)-pinandiol-p<->(1-naftyl)-L-alanln-L-leucin-boronattrifluoracetatsalt
Til en oppløsning av produktet fra eksempel IA (930 mg, 1,38 mmol) i CH2C12 (10 ml) ved 0°C ble det tilsatt trifluoreddiksyre (5 ml) og tioanisol (1 ml). Reaksjonsblandingen fikk anledning til å oppvarmes til romtemperatur. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet og tørket i vakuum. Resten ble anvendt i den neste reaksjonen uten ytterligere rensing. C. (IS, 2S, 3R, 5S )-pinandiol-N-( 4-morfolin )karbonyl- p<->(1-naftyl)-L-alanin-L-leucin-boronat 4-morfolinkarbonylklorid (50 ml, 0,42 mmol) og trietylamin (150 ml, 1,08 mmol) ble tilsatt en oppløsning av produktet fra eksempel 1 (0,25 g, 0,36 mmol) i CH2C12 (6 ml). Etter 24 timer ble ytterligere morfolinkarbonylklorid (50 ml) og trietylamin (150 ml) tilsatt. Etter 2 dagers reaksjonstid ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc, vasket med IN HC1 og mettet, vandig NaHCC^, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing ved flashkromatografi (eluering med 1:2 EtOAc/heksaner og 4:4:1 heksaner/EtOAc/MeOH) ga tittelforbindelsen (124 mg). D. N-(4-morfolin)karbonyl-p-( 1-naftyl )-L-alanin-L-leucin-borsyre
Til en omrørt oppløsning av produktet fra eksempel 1C (124 mg, 0,21 mmol) i aceton (10 ml) ble det tilsatt vandig NH4OAC (0,1N, 5 ml, 1,0 mmol), etterfulgt av tNaT04 (120 mg, 0,21 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer, og deretter ble aceton inndampet. Det vandige laget ble surgjort til pH 3 med IN HC1 og ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). De kombinerte, organiske lagene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved f lashkromatografi (eluering med 1:1 heksan/EtOAc, 2:2:1 heksaner/EtOAc/MeOH, og 1:1 noen få dråper MeOH:EtOAc:H0Ac) for å gi tittelforbindelsen (29 mg).
Eksempel 2: N-Cbz-L-leucin-L-leucin-borsyre [MG-274]
Å. (IS,2S,3R,5S)-pinandiol-N-Cbz-L-leucin-boronat Benzo tr i azol -1 -y lok sy t r i s(dimetylamino )fosfoniumheksafluor-fosfat (BOP-reagens, 827 mg, 1,87 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en blanding av (IS,2S,3R,5S)-pinandiol-leucin-boronattrifluoracetatsalt (595 mg, 1,58 mmol), N-Cbz-L-leucin (500 mg, 1,87 mmol) i acetonitril (30 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble bråstoppet med saltvann (50 ml) og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). De kombinerte, organiske lagene ble vasket med vandig 5$ HC1 , mettet vandig NaHC03 og mettet, vandig NaCl, og deretter tørket (vannfri MgS04 ) , filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi (eluering med 20-30$ aceton/heksaner) for å gi tittelforbindelsen (539 mg).
B. N-Cbz-L-leucin-L-leucin-borsyre
Ved en fremgangsmåte analogt til den som er beskrevet i eksempel ID, ble forbindelsen fra eksempel 2A over (539 mg) avbeskyttet ved beh^rdling med natriummetaperiodat (1,2 g, 5,61 mmol) og vandig NH40Ac (0, IN, 10 ml, 1,0 mmol) for å skaffe tilveie tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (154 mg).
Eksempel 3: p-(1-naftyl )-L-alanin-L-leucin-borsyre-hydrokloridsalt [MG-302] og p<->(1-naftyl)-L-alanin-L-leucin-borsyre [MGt-303]
A. (IS,2S,3R,5S)-pinandiol-p<->(1-naftyl)-L-alanin-L-leucin-boronat-hydrokloridsalt
Til en oppløsning av (1S,2S,3R,5S)-pinandiol-P-(1-naftyl)-L-alanin-L-leucin-boronattrifluoracetatsalt (fremstilt som beskrevet i eksempel IB, 536 mg, 0,93 mmol) i eter (2 ml) ble tilsatt 10 ml av IN HC1. Blandingen ble sonikert i flere minutter. Eter fikk anledning til å avdampe langsomt. De resulterende krystallene ble samlet, vasket med HgO og eter og tørket i vakuum for å skaffe tilveie tittelforbindelsen (300 mg).
B. p-( 1-naftyl)-L-alanin-L-leucin-borsyrehydro-kloridsalt; og 3-(1-naftyl)-L-alanin-L-leucin-borsyre
Til produktet fra eksempel 3A (290 mg, 0,58 mmol) i en blanding av heksan (4 ml), MeOH (4 ml) og IN HC1 (1,3 ml) ble tilsatt i-BuB(0H)2 (71 mg, 0,70 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 72 timer ved romtemperatur. MeOH-H20-laget ble vasket med heksaner, og MeOH ble inndampet. Den vandige løsningen ble gjort basisk med NaOH og vasket med eter-EtOAc (1:1). Det vandige laget ble lyofilisert og ga 640 mg av et gult faststoff. Det faste stoffet ble oppløst i MeOH, 4N HC1 i 1,4-dioksan ble tilsatt og oppløsningen ble filtrert for å fjerne hvitt faststoff. Filtratet ble konsentrert og resten ble renset ved reversfase-HPLC (eluering med CH3CN-H2O) for å gi 45 mg av MG-302 og 10 mg MG-303.
Eksempel 4: N-( 4-morfolin )karbonyl-( 0-benzyl )-L-tyrosin-L-leucin-borsyre [MG-306]
A. N-Boc-O-benzyl-L-tyrosin
En suspensjon av O-benzyl-L-tyrosin (3,12 g, 11,5 mmol) i en blanding av 1,4-dioksan (14 ml) og vann (14 ml) ble behandlet 1 rekkefølge med trietylamin (5,0 ml, 35,9 mmol) og en oppløsning av (Boc)20 (2,86 g, 13,1 mmol) i 1,4-dioksan. Etter 19 timer ble reaksjonsblandingen, fortynnet med vann (140 ml) og vasket med eter. Det vandige laget ble surgjort med IN sitronsyre (35 ml) og ekstrahert med CH2Cl2 (2 x 100 ml). Ytterligere sitronsyre (15 ml) ble tilsatt det vandige laget, som igjen ble ekstrahert med CH2C12 (100 ml). De kombinerte, organiske ekstraktene ble tørket (MgSO^, filtrert og konsentrert og ga råproduktet (4,5 g), som ble anvendt direkte i den neste reaksjon.
B. (IS,2S,3R,5S )-pinandiol-N-Boc-( O-benzyl )-L-tyros in-L-1eucin-boronat
Til en omrørt og kald (0°C) oppløsning av (IS,2S,3R,5S )-pinandiol1-naftyl)-L-alanin-L-1eucin-boronattrif luor-acetatsalt (fremstilt som beskrevet i eksempel IB, 3,03 g, 7,98 mmol), N-Boc-O-benzyl-L-tyrosin (2,97 g, 7,99 mmol) og TBTU (3,35 g, 8,84 mmol) i vannfri DMF (30 ml) ble tilsatt en sprøytepumpe ved en hastighet på 1,9 ml/t, DIEA (4,2 ml, 24,1 mmol). Etter tilsetningen var fullført, fikk blandingen anledning til å oppvarmes til romtemperatur i løpet av 30 minutter, og den ble deretter tilsatt dråpevis til 30 ml raskt omrørt vann. Ytterligere vann ble tilsatt og blandingen ble filtrert. Det samlede, faste stoffet ble oppløst i MeOH, konsentrert til nær tørrhet og tilsatt igjen til raskt omrørt vann (300 ml). Det resulterende hvite faststoffet ble samlet ved sugefiltrering, vasket med vann, frosset og lyofilisert for å tilveiebringe tittelforbindelsen (4,49 g).
C. (IS, 2S, 3R,5S)-pinandiol-(O-benzyl)-L-tyrosin-L-leucin-boronat
Produktet fra eksempel 4B (4,47 g, 7,23 mmol) ble oppløst i CH2C12 (40 ml) og avkjølt til 0°C. En oppløsning av 4N HC1 i dioksan (40 ml, 0,16 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Konsentrasjon ga et gult faststoff, som ble triturert med heksan-eter (1:1, 100 ml). Filtrering ga tittelforbindelsen (3,65 g) som et blekgult faststoff.
D. (1S,2S,3R,5S)-pinandiol-N-(4-morfolin)karbonyl-(O-benzyl)-L-tyrosin-L-leucin-boronat
Ved en framgangsmåte analogt til den som er beskrevet i eksempel 1C, ble produktet fra eksempel 4C (2,53 g, 4,56 mmol) behandlet med 4-morfolinkarbonylklorid (0,75 ml, 6,43 mol) for å skaffe tilveie tittelforbindelsen (2,35 g) som et blekgult faststoff.
E. N-( 4-morfolin )karbonyl-(O-benzyl )-L-tyrosin-L-leucin-borsyre
Produktet fra eksempel 4D (0,39 g, 0,62 mmol) ble avbeskyttet i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 3B for å gi tittelforbindelsen (146 mg) som et hvitt faststoff.
Eksempel 5: N-metyl-N-Cbz-L-leucin-L-leucin-borsyre [MG-268]
Å. N-metyl-N-Cbz-L-leucin
Til en oppløsning av N-Cbz-leucin (1,38 g, 5,2 mmol) i THF (15 ml) ved 0°C ble det tilsatt metyliodid (2,5 ml, 40,1 mmol). Natriumhydrid (60$ dispersjon i olje, 0,6 g, 15 mmol) ble forsiktig tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (25 ml) og vann (2 ml) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble konsentrert til tørrhet, resten ble fordelt mellom eter (15 ml) og vann (50 ml). Det organiske laget ble ekstrahert med mettet, vandig NaHC03 (25 ml) og de kombinerte, vandige ekstraktene ble surgjort til pH 2 med 3N HC1. Produktet ble ekstrahert med EtOAc (3 x 25 ml), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (1,41 g) som et gult faststoff.
B. (IS , 2S , 3R , 5S )-pinandiol-N-metyl-N-Cbz-L-leucin-L-leucin-boronat
Ved en fremgangsmåte analogt til den som er beskrevet i eksempel IA, ble produktet fra eksempel 5A (85,1 mg, 0,30 mmol) koblet med (IS,2S,3R,5S )-pinandiol-leucin-boronat-trifluoracetatsalt (105 mg, 0,28 mmol) i nærvær av EDC (64 mg, 0,33 mmol), HOBT (45 mg, 0,33 mmol) og NMM (37 mg, 0,37 mmol) for å gi, etter rensing ved flashkromatografi (eluering med 3:2 heksaner/aceton), tittelforbindelsen (85 mg).
C. N-metyl-N-Cbz-L-leucin-L-leucin-borsyre
Ved en fremgangsmåte analogt til den som er beskrevet i eksempel ID, ble produktet fra eksempel 5B (85 mg, 0,16 mmol) ble avbeskyttet ved behandling med NaI04 (104 mg, 0,485 mmol) og vandig NH4OAC (0,1N, 5 ml, 0,5 mmol) i 10 ml aceton, for å gi, etter rensing ved flashkromatografi (eluering med 4:4:1 heksaner/aceton/MeOH), tittelforbindelsen (21 mg).
Eksempel 6: N-( 4-morf ol in )karbonyl-p-( 6-kinolinyl )-D,L-alanin-L-leucin-borsyre [MG-292]
A. 3-(6-kinolinyl)-D,L-alanin
N-acetyl p-(6-kinolinyl)-D,L-alaninetylester (728 mg, 2,55 mmol) ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 6N HC1 (20 ml). Etter 20 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet og resten ble tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen, som ble anvendt direkte i neste reaksjon.
B. N-Boc-p-(6-kinolinyl)-D,L-alanin
Til råproduktet fra eksempel A i en omrørt blanding av 1,4-dioksan (10 ml), vann (10 ml) og 2N NaOH (5 ml) ved 0°C ble det tilsatt di-tert-butylpyrokarbonat (556 mg, 2,55 mmol). Reaksjonsblandingen fikk anledning til å oppvarmes til romtemperatur. Etter 23 timer ble reaksjonsblandingen surgjort til pH 4 og ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml) og n—BuOH (3 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen, som ble anvendte direkte i neste reaksjon.
C. (IS , 2S.3R, 5S )-pinandiol-N-Boc-p-(6-kinolinyl )-D,L-alanin-L-leucin-boronat
Ved en fremgangsmåte analogt til den , som er beskrevet • i eksempel 2A, ble produktet fra eksempel 6B koblet med (lS,2S,3R,5S)-pinandiol-leucin-boronattrifluoracetatsalt (943 mg, 2,5 mmol) i nærvær av BOP-reagens (1,33 g, 3 mmol) og trietylamin (0,37 ml, 2,62 mmol) for å gi tittelforbindelsen (343 mg ) .
D. (IS,2S,3R,5S)-pinandiol-P-(6-kinolinyl)-D,L-alanin-L-leucin-boronat
Produktet fra eksempel 6C (343 mg, 0,61 mmol) ble behandlet med trifluoreddiksyre (7 ml) og tioanisol (1 ml) i CH2CI2 (15 ml) ved 0°C, som beskrevet i eksempel IB, for å skaffe tilveie tittelforbindelsen.
E. (IS, 2S, 3R, 5S)-pinandiol-N-(4-morfolin)karbonyl-p-(6-kinolinyl)-D,L-alanin-L-leucin-boronat
Produktet fra eksempel 6D ble koblet med 4-morfolinkarbonylklorid (0,14 ml, 1,22 mmol) ved en fremgangsmåte analogt til den som er beskrevet i eksempel 1C for å produsere tittelforbindelsen (112 mg).
F. N-( 4-morfolin )karbonyl-P-(6-kinolinyl )-D,L-alanin-L-leucin-boronat
Avbeskyttelse av produktet fra eksempel 6E (153 mg, 0,27 mmol) ble gjennomført i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 3B. Rensing ved si 1ikagelkromatografi (eluering med 50:50:10 heksaner/aceton/metanol) ga tittelforbindelsen (87 mg). Produktet ble ytterligere renset ved reversfase-HPLC; 5 mg av tittelforbindelsen ble utvunnet.
Eksempel 7: N-( 4-morf olin)karbonyl-p-( 1-naftyl )-L-alanin-L-leucin-metylborsyre [MG-317]; og N-(4-morfolin)-karbonyl-p-( 1-naftyl )-L-alanin-L-leucin-dimetylboran [MG-318]
Til en suspensjon av MG-273 (fremstilt som beskrevet i eksempel 1, 101,5 mg, 0,23 mmol) i 3 ml av en 2:l-blanding Et20/CH2C12 tilsatt 1,3-propandiol (20,0 ml, 0,28 mmol). Den resulterende klare oppløsningen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og deretter ble vannfri MgS04 tilsatt. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 30 minutter, og deretter ble blandingen filtrert gjennom en bomullsplugg og deretter gjennom et 0,2 mm PTFE-filter. Oppløsningen ble konsentrert, toluen (2 ml) ble tilsatt og blandingen ble igjen konsentrert for å gi et hvitt faststoff. Vannfri THF (3 ml) ble tilsatt og den resulterende løsningen ble avkjølt til 0°C. MeLi (0,8 ml, 1,12 mmol) ble tilsatt. Etter 10 minutter ble blandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter 20 minutter ble den lyserøde løsningen avkjølt til 0°C, bråstoppet med noen få dråper vann, og deretter fortynnet med 10 ml IN HC1. Den fargeløse løsningen ble ekstrahert med CH2CI2 (2 x 10 ml), og det kombinerte ekstraktet ble konsentrert for å gi et hvitt faststoff. Rensing ved flashkromatografi (eluert med 2-4$ MeOH/CHCl3, etterfulgt av 10$ MeOH/CHCl3) ga MG-317 (17,7 mg) og MG-318 (72 ,1 mg).
Eksempel 8: N-benzyl-( 3R )-3-dioksyboryl-5-metylheksanamid
[MG-342]
A. tert-butyl-(3R)-3-[(lS,2S,3R,5S)-pinandiyl-dioksy)boryl]-5-metylheksanoat
En 200 ml rund-bunnet flaske ble fylt med vannfri THF (50 ml) og tert-butylacetat (0,48 ml, 3,56 mmol). Oppløsningen ble avkjølt til -78°C under nitrogen, og LDA (1,5M oppløsning i cykloheksan, 2,2 ml, 3,3 mmol) ble tilsatt med sprøyte i løpet av 8 minutter. Den resulterende løsningen ble omrørt i 10 minutter, og deretter ble en oppløsning av (IS,2S,3R,5S )-pinandiol l-brom-3-metylbutylboronat (Organometallics, 9:3171 (1990 )) (1,04 g, 3,15 mmol) i vann THF (15 ml) tilsatt med kanyle i løpet av 8 minutter. Reaksjonsblandingen fikk anledning til å oppvarmes til romtemperatur og omrørt over natten. Den blekgule løsningen ble konsentrert og resten oppløst i 200 ml eter. Oppløsningen ble; vasket med mettet, vandig NH4CI og mettet, vandig NaCl. Konsentrasjon ga en klar oransje olje, som ble renset ved flashkromatografi (eluert med 2-3$ EtOAc/heksaner) og å gi tittelforbindelsen (584 mg).
B. (3R)-3-[(IS,2S,3R,5S)-(pinandiyldioksy)boryl]-5-metylheksansyre
Til en oppløsning av produktet fra eksempel 8A (323 mg, 0,89 mmol) i CH2CI2 (8 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (2,0 ml, 26 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og tørket over natten under høyvakuum for å gi en mørk brun olje (309,3 mg).
C. N-benzyl-(3R)-3-[(lS,2S,3R,5S)-pinandiyldioksy)-boryl]-5-metylheksanamid
Til en oppløsning av produktet fra eksempel 8B (300 mg, 0,9 mmol) og TBTU (410 mg, 1,08 mmol) i vannfri acetonitril (5 ml) ble det tilsatt benzylamin (0,12 ml, 1,10 mmol), etterfulgt av di isopropyletylamin (0,50 ml, 2,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, deretter tømt i vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig NaHC03 og mettet, vandig NaCl. Konsentrasjon ga en mørkebrun olje, som ble renset ved flashkromatografi (eluering med 20$ EtOAc/heksaner) for å gi tittelforbindelsen (232 mg) som en klar, fargeløs olje.
D. N-benzyl-(3R)-3-dioksyboryl-5-metylheksanamid
Produktet fra eksempel 8C (223 mg, 0,56 mmol) ble avbeskyttet i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 3B. Rensing ved flashkromatografi (eluert med 5$ MeOH/CHCl3) ga en blekgul olje, som ble oppløst i acetonitril/MeOH. Vann ble tilsatt og blandingen ble lyofilisert over natten for å produsere tittelforbindelsen (108 mg) som et luftig, hvitt f aststof f.
Eksempel 9: N-acety1-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolin-karbonyl -L-leuc in-bor syre [MG-310]
A. N-Boc-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksylsyre
En oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksylsyre (855 mg, 4,83 mmol), (Boc)20 (1,37 g, 6,28 mmol) og IN NaOH (6 ml) i en blanding av t-BuOH (12 ml) og vann (12 ml) ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (30 ml) og vasket med eter-heksaner (1:1, 2 x 25 ml). Det organiske laget ble tilbake-ekstrahert med 10$ NaHCC>3. De kombinerte, vandige lagene ble forsiktig surgjort til pH 2-3 og ekstrahert med EtOAc (3 x 30 ml). De kombinerte, organiske ekstraktene ble vasket med vann og mettet, vandig NaCl, tørket (MgSO^) og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (1,27 g) som et hvitt faststoff.
B. (IS,2S,3R,5S)-pinandiol-N-Boc-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarbonyl-L-leucin-boronat
Til en blanding av (IS,2S,3R,5S)-pinandiol-L-leucin-boronat-trifluoracetatsalt (1,14 g, 3,03 mmol), N-Boc-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksylsyre (762 mg, 2,75 mmol) og BOP-reagens (1,34 g, 3,03 mmol) i DMF (20 ml) ble tilsatt i løpet av en periode på 2 timer, DIEA (1,44 ml, 8,25 mmol). Den resulterende oppløsningen ble omrørt 1 time etter at tilsetning var fullført. Reaksjonsblandingen ble tømt i vann (300 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 75 ml). De kombinerte, organiske ekstraktene ble vasket med fortynnet, vandig HC1 , halv-mettet, vandig NaHC03, vann og mettet, vandig NaCl, tørket (MgSO/j) og konsentrert. Resten ble renset ved flashkromatografi (eluering med 20$ EtOAc-heksaner) for å gi tittelforbindelsen (1,04 g) som et hvitt skumaktig faststoff.
C. (lS,2S,3R,5S)-pinandiol-l,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarbonyl-L-leucin-boronathydroklorid-salt
Produktet fra eksempel 9B (755 mg) ble oppløst i CH2C12 (10 ml) og avkjølt til 0°C. En oppløsning ay 4N HC1 i dioksan <8 ml, 0,03 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur. Konsentrasjon og triturering med eter-heksaner ga tittelforbindelsen (565 mg) som et off-hvitt faststoff.
D. (1S,2S,3R,5S )-pinandiol-N-acety1-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarbonyl-L-leuc in-boronat Produktet fra eksempel 9C (262 mg, 0,59 mmol) ble behandlet ved romtemperatur med Ac20 (0,085 ml, 0,89 mmol) og DIEA (0,18 ml, 1,36 mmol) i CH2C12 (5 ml). Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2C12 (20 ml), vasket med IN HC1, halv-mettet NaHC03 og vann, tørket (Na2S04), og konsentrert. Rensing ved f lashkromatografi (eluering med EtOAc-heksaner) ga tittelforbindelsen (271 mg) som et hvitt skumaktig faststoff.
E. N-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolin-karbonyl-L-leucin-borsyre
Ved en fremgangsmåte analogt den som er beskrevet i eksempel 3B, ble produktet fra eksempel 9D (226 mg, 0,49 mmol) avbeskyttet for å gi tittelforbindelsen (131 mg) som et skumaktig, oljeholdig faststoff.
Eksempel 10: N-(4-morfolin)karbonyl-p<->(2-kinolyl)-L-alanin-L-leucin-borsyre [MG-315]
A: Dietyl-(2-kinolylmetyl)acetamidomalonat
Til en oppløsning av 2-(klormetyl)kinolinmonohydroklorid (5,0 g, 23,4 mmol) og dietylacetamidomalonat (10,1 g, 46,7 mmol) i EtOH (60 ml) ble det tilsatt natr iummetoksyd (3,78 g, 70 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert. Resten ble oppløst i EtOAc (400 ml) og ekstrahert med kald 4N HC1 (3 x 150 ml). Det vandige laget ble nøytralisert med 10N NaOH og ekstrahert med EtOAc (3 x 200 ml). Det kombinerte, organiske ekstraktet ble vasket med vann, tørket (vannfri MgS04), filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (8,3 g).
B. N-acetyl-p<->(2-kinolyl)-D,L-alaninetylester
Til en oppløsning av produktet fra eksempel 10A (8 g, 22,3 mmol) i EtOH (180 ml) ble det tilsatt 6,IN NaOH (6,5 ml, 40 mmol). Etter 2 timer ble 11,IN HC1 (3,6 ml, 40 mmol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet. Resten ble suspendert i 1,4-dioksan (200 ml) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble renset ved silikagelkromatografi (eluering med 30-50$ aceton-heksaner) for å skaffe tilveie tittelforbindelsen (4,3 g).
C. N-acetyl-p<->(2-kinolyl)-L-alanin
Produktet fra eksempel 10B (4,3 g, 15 mmol) ble behandlet med Subtilisin Carlsberg (Sigma, 11,9 enheter/mg, 30 mg, 357 enheter) ved romtemperatur i vandig NaHC03 (0,2M, 120 ml). Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen ekstrahert med CHCI3 (6 x 100 ml). Det vandige laget ble konsentrert til tørrhet for å skaffe tilveie tittelforbindelsen (3,5 g) som inneholdt salter.
D. N-Boc-p-(2-kinolyl)-L-alanin
En oppløsning av produktet fra eksempel 10C (3,5 g, ca. 7,4 mmol) i 6N HC1 (40 ml) ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten ble tørket i vakuum.
Til resten ble det tilsatt 1,4-dioksan (20 ml), vann (20 ml) og 2N NaOH (10 ml, 20 mmol). Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og di-t-butylpyrokarbonat (1,6 g, 7,5 mmol) ble tilsatt. Etter 1 time ved 0°C ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og omrøring ble fortsatt i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2CI2 (100 ml) og n-BuOH (4 x 100 ml). Det vandige laget ble surgjort og igjen ekstrahert med n-BuOH. De organiske ekstraktene ble kombinert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (1,6 g).
E. (IS, 2S , 3R , 5S ) -pinandiol -N-Boc-B-( 2-kinolyl )-L-alanin-L-leucin-boronat
Ved en prosedyre analogt den som er beskrevet i eksempel 2A, ble produktet fra eksempel 10D (0,6 g, 1,9 mmol) koblet med (IS,2S,3R,5S )-pinandiol-1eucin-boronattrifluoracetatsalt (716 mg, 1,9 mmol) i nærvær av BOP-reagens (0,84 g, 1,9 mmol) og trietylamin (0,27 ml, 1,9 mmol). Rensing ved silikagelkromatografi (eluering med 10-30$ aceton-heksaner) ga tittelforbindelsen (194 mg).
F. (IS, 2S, 3R,5S )-pinandiol-N-(4-morfolin)karbonyl-3-(2-kinolyl )-L-alanin-L-leucin-boronat Produktet fra eksempel 10E (194 mg) ble behandlet med trifluoreddiksyre (7 ml) og tioanisol (1 ml) som beskrevet i eksempel IB. Det resulterende produktet ble kondensert med 4-morfolinkarbonylklorid (568 mg, 3,8 mmol) som beskrevet i eksempel 2C. Rensing ved silikagelkromatografi (eluering med 20-50$ aceton-heksaner) ga tittelforbindelsen (367 mg).
G. N-(4-morfolin)karbonyl-3-(2-kinolyl)-L-alanin-L-leucin-borsyre
Produktet fra eksempel 10F (367 mg, 0,64 mmol) ble avbeskyttet i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 3B for å skaffe tilveie tittelforbindelsen (222 mg).
Eksempel 11: N-Boc-1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinkarboksylsyre [forløper for syntese av MG-310]
A. 1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinkarboksylsyre
En oppløsning av 1-isokinolinkarboksylsyre (1,67 g) i iseddik (25 ml) ble hydrogenert ved 60 psi over PtOg (270 mg). Når reaksjonen var fullført, ble blandingen filtrert gjennom diatomejord (celitt), vasket med en faststoffpute med MeOH og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Det resulterende, hvite faststoffet ble triturert med kaldt vann og filtrert for å skaffe tilveie tittelforbindelsen (775 mg) •
B. N-Boc-1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinkarboksylsyre
Produktet fra eksempel 11B (762 mg, 4,3 mmol) ble behandlet med di-tert-butylpyrokarbonat (1,13 g, 5,17 mmol) i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 6B for å gi tittelforbindelsen (886 mg) som et skumaktig, hvitt faststoff.
Eksempel 12: D i e tanolamin-N-(4-morfol in)karbony1-p-(1-naftyl )-L-alanin-L-leucin-boronat [MG-286]
Til en oppløsning av N-(4-morfolin)karbonyl-p<->(1-naftyl)-L-alanin-L-leucin-borsyre (fremstilt som beskrevet i eksempel 1, 97,4 mg, 0,22 mmol) i CH2C12 (4 ml) ble tilsatt en oppløsning av dietanolamin (25,5 mg, 0,24 mmol) i EtOAc (1 ml). Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer. Vannfri Na2S04 (1,5 g) ble tilsatt og omrørt fortsatt i ytterligere 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert og råproduktet ble renset ved omrøring i varm EtOAc (2 ml) og utfelling med heksaner (1 ml). Det faste stoffet ble samlet, vasket med heksaner og tørket for å gi tittelforbindelsen (106 mg).
Eksempel 13: N-[3-(4-morfolin)karbonyl-2(R)-(l-naftyl)metyl]-propionyl-L-leucin-borsyre [MG-324]
A. 1-naftalenkarboksaldehyd
Til en kald (-78° C) oppløsning av oksalylklor id (6,9 ml, 0,079 mol) i tørr CH2C12 (200 ml) ble det dråpevis tilsatt tørr DMSO (11,2 ml, 0,158 mol). Blandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter ble en oppløsning av 1-naftalenmetanol (10,0 g, 0,063 mol) i tørr CH2C12 (40 ml) tilsatt i løpet av 15 minutter. Blandingen ble omrørt i 10 minutter, og deretter ble Et3N (44 ml, 0,316 mol) langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk anledning til å oppvarmes til romtemperatur. Etter 3,5 timer ble det til den blekgule, heterogene blandingen tilsatt 10$ vandig sitronsyre (30 ml) og vann (100 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann (100 ml) og mettet, vandig NaCl (100 ml), tørket (vannfri MgS04), filtrert og konsentrert. Eter-heksan (1:1) ble tilsatt og blandingen ble filtrert. Konsentrasjon ga en blekoransje olje (9,7 g).
B. Etyl-3-(1-naftyl)propenoat
Til en oppløsning av produktet fra eksempel 12A (9,7 g, 62 mol) i CHgClg (150 ml) ble tilsatt ved romtemperatur (karbetoksymetylen)trifenylfosforan (25 g, 71 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt i 1,5 timer, og den homogene gule oppløsningen ble deretter konsentrert til tørrhet. Eter-heksan (1:1) ble tilsatt, blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert til tørrhet for å gi en blekoransje olje (15,3 g).
C. Etyl-3-(1-naftyl)propionat
Produktet fra eksempel 12b (15,3 g, 68 mmol) ble oppløst i en blanding av EtOAc (100 ml) og MeOH (10 ml) og hydrogenert ved 1 atm. over 10$ Pd/C (0,5 g). Reaksjonen ble fortsatt i 4 dager, ved å erstatte katalysatoren med fersk katalysator flere ganger. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert og ga 13 g av en rå olje.
D. 3-(1-naftyl)propionsyre
Til en oppløsning av produktet fra eksempel 12C (13 g) i en blanding av THF (100 ml) og vann (25 ml) ble det tilsatt IN NaOH (75 ml, 75 mmol). Den brune reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. THF ble fjernet og det vandige laget ble vasket med eter (2 x 50 ml). Det vandige laget ble surgjort til pH 2 med 6N HC1 og det utfelte faste stoffet ble samlet, vasket med vann (100 ml) og lyofilisert for å gi 9,3 g av et blekgult faststoff.
E. 3-(1-naftyl)propionylklorid
Til en suspensjon av produktet fra eksempel 12D (4,0 g, 20 mmol) i CH2C12 (25 ml) ved 0°C ble det tilsatt oksalylklorid (1,9 ml, 22 mmol) og DMF (0,1 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og deretter varmet med en varmepistol. Ytterligere oksalylklorid (0,5 ml) ble tilsatt og oppvarmingen fortsatt for å gi en mørk homogenaktig blanding. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble oppløst på nytt i C^C^-heksan, og den resulterende oppløsning ble filtrert. Konsentrasjon ga 4,9 g av en grønn væske.
F. 4(S )-isopropyl-3-[3-( 1-naftyl )-l-oksopropyl]-2-oksazolidinon
Til en oppløsning av (4S)-(-)-4-isopropyl-2-oksazolidinon (2,32 g, 18 mmol) i tørr THF (50 ml) ved -78°C ble det dråpevis tilsatt n-BuLi (2,5M i heksaner, 8 ml, 20 mmol). Den heterogene, hvite blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter, og deretter ble en oppløsning av produktet fra eksempel 12E (4,9 g, 20 mmol) i tørr THF (25 ml) dråpevis tilsatt i løpet av 15-20 minutter. Etter 1,5 timer ble reaksjonen bråstoppet ved tilsetning av IN HC1 (25 ml) og mettet, vandig NaCl (25 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, og deretter ble THF fjernet ved rotasjonsinndamping. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc, og det kombinerte, organiske ekstraktet tørket (vannfri MgS04), filtrert og konsentrert. Resten ble filtrert gjennom en pute av silikagel (eluering med 20$ EtOAc-heksaner) for å skaffe tilveie 2,8 g av et blekrosa faststoff .
G. 3-[3-benzyl oksykarbony1 - 2 (R) - [ (1 -naf ty 1 )me ty 1 ] -
1-oksopropyl]-4(S)-isopropyl-2-oksazolidinon Til en oppløsning av 1 ,1,1 , 3,3,3-heksametyldisilazan (0,75 ml, 3,5 mmol) i tørr THF (10 ml) ved 0°C ble det tilsatt n-BuLi (2,5M i heksaner, 1,45 ml, 3,6 mmol). Etter 10 minutter ble blandingen avkjølt til —78°C, og en oppløsning av produktet fra eksempel 12F (1,0 g, 3,2 mmol) i tørr THF (8 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter 30-40 minutter ble benzyl-bromacetat (0,75 ml, 4,8 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time og ved 0°C i 5-10 minutter. Reaksjonen ble bråstoppet ved tilsetning av IN HC1 (10 ml) og oppløsningen ble ekstrahert med eter. Det kombinerte, organiske ekstraktet ble vasket med mettet, vandig NaHC03 og mettet, vandig NaCl, tørket vannfri MgS04, filtrert og konsentrert. Det våte, faste stoffet ble triturert med heksan-eter (1:1), filtrert
og tørket for å gi tittelforbindelsen (0,6 g) som et hvitt faststoff.
H. 3-[2(K)-(l-naftyl)metyl]-3-[4(S)-isopropyl-2-oksazolidinoyl]propansyre
Til produktet fra eksempel 12G (600 mg, 1,3 mmol) ble det tilsatt MeOH (15 ml), EtOH (15 ml), EtOAc (5 ml) og CH2C12 (5 ml), etterfulgt av 10$ Pd/C (100 mg). Reaksjonsblandingen ble hydrogenert under 1 atm. H2. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert. Resten ble triturert med eter-heksaner, oppløsningsmidlene ble fjernet og det resulterende, hvite faste stoffet ble tørket i vakuum for å gi 480 mg av tittelforbindelsen.
I. 4(S)-isopropyl-3-[4-morfolino-2(R)-( 1-naftyl )-metyl-1,4-dioksobutyl]-2-oksazolidinon
Til en oppløsning av produktet fra eksempel 12H (473 mg, 1,28 mmol) i tørr THF (25 ml) ved 0°C ble det under nitrogen dråpevis tilsatt morfolin (130 ml, 1,47 mmol), dietylpyro-karbonat (240 ml, 1,47 mmol) og trietylamin (220 ml, 1,6 mmol). Etter 2 timer ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, og resten ble vasket med vann og ekstrahert med eter-EtOAc (1:1). Det kombinerte, organiske ekstraktet ble tørket (vannfri MgSO^), filtrert og konsentrert. Resten ble triturert med EtOAc-heksaner for å gi tittelforbindelsen (410 mg).
J. 3-(4-morfolin )karbon<y>l-2(R)-(1-naftyl)metyl-propionsyre
Til en oppløsning av produktet fra eksempel 121 (400 mg, 0,913 mmol) i en blanding av THF (8 ml) og vann (2 ml) ved 0°C ble det tilsatt LiOH (80 mg, 1,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble lagret ved 0°C over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å fjerne THF, IN NaOH (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble vasket med CH2C12 (15 ml). Det vandige laget ble surgjort til pH 2 med IN HC1 og ekstrahert med CH2C12. Det kombinerte, organiske ekstraktet ble tørke
(vannfri MgS04), filtrert og konsentrert. Resten ble triturert med eter-heksaner og oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum for å gi råproduktet (240 mg) som et hvitt skum.
K. (IS,2S,3R , 5S )-pinandiol-[N-[3-( 4-morfolin )-karbonyl-2(R)-(l-naftyl )metyl]propionyl-L-leucin-boronat
Til en oppløsning av produktet fra eksempel 12J (230 mg, 0,7 mmol) i DMF (8 ml) ved 0°C ble det tilsatt (IS,2S,3R,5S)-pinandiol-leucin-boronattrifluoracetatsalt (293 mg, 0,77 mmol) og TBTU (293 mg, 0,77 mmol). Til den resulterende blanding ble det langsomt tilsatt i løpet av 1,5 timer diisopropyletylamin (365 ml, 2,1 mmol). Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter. Vann (100 ml) ble tilsatt, og det utfelte, faste stoffet ble samlet, vasket med vann (50 ml) og lyofilisert for å gi tittelforbindelsen (300 mg).
L. N-[3-(4-morfolin)karbony1-2(R)-(1-nafty1)mety1]-propionyl-L-leucin-borsyre
Ved en fremgangsmåte analogt den som er beskrevet i eksempel 3B, ble produktet fra eksempel 12K (300 mg, 0,522 mmol) avbeskyttet for å gi tittelforbindelsen (150 mg).
Eksempel 14: trans-4-fenoksy-L-prolin-L-leucin-borsyre
[MG-349]
Å. N-karbobenzyloksy-trans-4-hydroksy-L-prolin
I henhold til 1 itteraturf remgangsmåten (J. Am. Chem. Soc, 189 (1957)), ble trans-4-hydroksy-L-prolin (5,12 g, 0,039 mol) behandlet med benzylklorformat (8,5 ml, 0,06 mol) for å danne tittelforbindelsen (6,0 g) som et hvitt faststoff.
B. N-karbobenzyloksy-trans-4-hydroksy-L-prolin-metylester
Til en oppløsning av produktet fra eksempel 13A (1,08 g, 3,75 mmol) i acetonitril (4 ml) ved 0°C ble det dråpevis tilsatt
DBU (0,62 ml, 4,12 mol). Etter 5 minutter ble Mel (0,28 ml, 4,5 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk anledning til å oppvarmes til romtemperatur og omrøre over natten. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet, resten ble oppløst i eter-EtOAc (1:1, 30 ml) og den resulterende løsningen ble vasket med IN HC1, fortynnet vandig NaHC03, vann, og mettet, vandig NaCl. Det organiske laget ble tørket (vannfri MgS04) og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (822 mg) som en lysegul olje.
C. N-karbobenzyloksy-trans-4-f enoksy-L-prolin-metylester
Til en blanding av produktet fra eksempel 13B (495 mg, 1,71 mmol), fenol (193 mg, 2,05 mmol) og trifenylfosfin (537 mg, 2,05 mmol) i THF (7 ml) ved 0°C ble det tilsatt i løpet av 1 time dietylazodikarboksylat (0,32 ml, 2,05 mmol). Reaksjonsblandingen fikk anledning til å oppvarmes til romtemperatur og omrøres over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble oppløst i eter (8 ml) og fikk anledning til å stå ved 0°C over natten. Løsningen ble dekantert og de faste stoffene ble vasket med kald eter. Den eteriske oppløsningen ble konsentrert og resten ble renset ved flashkromatografi (eluering med 10-30$ EtOAc-heksaner) for å skaffe tilveie; tittelforbindelsen (295 mg).
D. N-karbobenzyloksy-trans-4-fenoksy-L-prolin
Produktet fra eksempel 13C (285 mg, 0,79 mmol) ble oppløst i en blanding av 0, 5N vandig LiOH (20 ml) og MeOH (10 ml), og den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten. MeOH ble fjernet i vakuum og det vandige laget ble konsentrert med eter (2 x 20 ml). Det vandige laget ble avkjølt, surgjort med 3N HC1 og ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). Det kombinerte, organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet, vandig NaCl, tørket (vannfri MgS04), filtrert og konsentrert for å skaffe tilveie tittelforbindelsen (251 mg) som en lysegul olje.
E. (IS,2S,3R,5S)-pinandiol-N-karbobenzyloksy-trans-4-fenoksy-L-prolin-L-leucin-boronat
Ved en fremgangsmåte analogt den som er beskrevet i eksempel 12K, ble produktet fra eksempel 13D (250 mg, 0,72 mmol) koblet med (IS,2S,3R,5S)-pinandiol-leucin-boronattrlfluor-acetatsalt (300 mg, 0,79 mmol) i nærvær av TBTU (302 mg, 0,79 mmol) for å gi tittelforbindelsen (355 mg) som et hvitt f aststof f.
F. (IS , 2S,3R,5S)-pinandiol-trans-4-fenoksy-L-prolin-L-leucin-boronat
Produktet fra eksempel 13E (343 mg) ble hydrogenert i 20 timer ved 1 atm. over 10$ Pd/C (45 mg) i EtOH (3 ml). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (272 mg).
G. trans-4-fenoksy-L-prolin-L-leucin-borsyre
Ved en fremgangsmåte analogt til den som er beskrevet i eksempel 3B, ble produktet fra eksempel 13F (270 mg, 0,6 mmol) avbeskyttet for å skaffe tilveie tittelforbindelsen (130 mg) som et hvitt faststoff.
Eksempel 15: [ ( 3S , 5R )-4 - [ ( 8-kinol insulf onyl )amino]-3-hydroksy-5-(1-naftyl)-pentanoy1]-L-leucin-borsyre
Å. ( 4S, 5R )-l-Boc-4-hydroksy-5-( 1-naftyl )-pyrrolidin-2-on
Til en oppløsning av N-Boc-3-(1-naftyl )-L-alanin (1,4 g, 4,44 mmol), 2 , 2-dimetyl-l,3-dioksan-4,6-dion (704 mg, 4,88 mmol) og 4-DMAP (1,25 g, 10,21 mmol) i CH2C12 (40 ml) ved 0°C ble det tilsatt isopropenylklorformat (0,53 ml, 4,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0°c og i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble bråstoppet ved tilsetning av vandig KHSO4. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket (vannfri MgS04), filtrert og konsentrert. Resten ble suspendert i EtOAc (30 ml) og oppvarmet ved tilbakestrømming i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum.
Resten ble oppløst i CHgClg-HOAc (10:1, 30 ml) og natriumbor-hydrid (310 mg, 8,21 mmol) ble tilsatt ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C og i 15 timer ved romtemperatur. Vann ble tilsatt og det organiske laget ble vasket med mettet, vandig NaCl, tørket (vannfri MgS04), filtrert og konsentrert. Rensing ved si 1ikagelkromatografi (eluering med 20-30$ aceton-heksaner) ga tittelforbindelsen (1,24 g).
B. (3S,5R)-4-(tert-butyloksykarbonyl)amino-3-hydroksy-5-(1-naftyl)pentansyre
Produktet fra eksempel 14B (1,24 g, 3,64 mmol) ble oppløst i aceton (15 ml) og vandig NaOH (IM, 4 ml, 4 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble surgjort med 10$ HC1 og ekstrahert med EtOAc (3 x 60 ml). Det kombinerte, organiske ekstraktet ble vasket med vann, tørket (vannfri MgS04), filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi (eluering med 30-50$ aceton-heksaner og 70:30:10 heksan:aceton:metanol) for å gi tittelforbindelsen (0,61 g).
C. ( IS,2S,3R,5S)-pinandiol-[(3S,5R)-4-(tert-butyloksykarbonyl )-amino-3-hydroksy-5-(1-naftyl)pentanoyl]-L-leucin-boronat
Ved en fremgangsmåte analogt den som er beskrevet i eksempel 2, ble produktet fra eksempel 14B (395.,mg, 1,1 mmol) koblet med (IS,2S,3R,5S)-pinandiol-1eucin-boronattrifluoracetatsalt (415 mg, 1,1 mol) i nærvær av BOP-reagens (487 mg, 1,1 mmol) for å gi tittelforbindelsen (261 mg).
D. (IS, 2S, 3R, 5S) -pinandiol- [ (3S, 5R)-4-(8-kinolinsulfonyl )amino-3-hydroksy-5-(1-naftyl)-pentanoyl]-L-leucin-boronat
Produktet fra eksempel 14C (261 mg, 0,43 mmol) ble oppløst i CHgClg (10 ml) og behandlet ved 0°C med trifluoreddiksyre (5 ml) og tioanisol (1 ml). Etter 2 timer ble oppløsningsmidlene dampet av.
Resten ble oppløst i CH2C12 (10 ml) og avkjølt til 0°C. 8—kinolinsulfonylklorid (98 mg, 0,43 mmol) og trietylamin (0,12 ml, 0,86 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ved romtemperatur i 15 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet, vann ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). Det kombinerte, organiske ekstraktet ble vasket med mettet, vandig NaHC03 og mettet, vandig NaCl, tørket (vannfri MgS04), og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi (eluert med 20-50$ EtOAc-heksaner) for å gi tittelforbindelsen (152 mg).
E. [ ( 3S , 5R )-4- (8-kinol insulf onyl )amino-3-hydroksy-5-(1-naftyl)pentanoyl]-L-leucin-borsyre
Produktet fra eksempel 14D (152 mg, 0,22 mmol) ble avbeskyttet i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 3B for å skaffe tilveie tittelforbindelsen (12,7 mg).
Eksempel 16: c i s - 3 - f eny 1 -D , L-pr ol in-L-leuc in-borsyre-hydrokloridsalt [MG-359]
A. Dietyl-1 -acetyl -4-f enyl-2-pyrrolidinol-5 , 5-dikarboksylat
Natriumsfærer (vasket 3 ganger med heksaner og tørket - i vakuum; 0,13 g, 5,7 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av dietylacetimidomalonat (12,2 g, 56,1 mmol) i absolutt EtOH under nitrogen. Etter at natrium var oppløst, ble oppløs-ningen avkjølt i et isbad og cinnamaldehyd (7,8 ml, 61,7 mmol) ble tilsatt dråpevis. Badet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløs-ningen ble justert til pH 4 med eddiksyre (~3 ml). Oppløs-ningsmidlene ble inndampet og resten ble renset ved silikagelkromatografi (eluering med EtOAc) for å gi et gult faststoff, som ble krystallisert på nytt (benzen-heksan) for å gi tittelforbindelsen (14,1 g) som et hvitt faststoff.
B. Dietyl-1-acety1-3-feny1pyrroi idin-2,2-dikarboksylat
Trifluoreddiksyre (15,4 ml) ble tilsatt langsomt i løpet av 15 minutter til en oppløsning av produktet fra eksempel 15A (7,0 g, 20,1 mmol) og trietylsilan (4,9 ml, 30,8 mmol) i CHCI3 (40 ml). Etter 3 timer ble oppløsningsmidlene inndampet og resten ble oppløst i EtOAc (150 ml), vasket med vann, 5% vandig NaHC03 og mettet, vandig NaCl, tørket (vannfri MgS04) og konsentrert for å gi 5,9 g en fargeløs olje.
C. N-acetyl-3-fenylprolin-etylester
Produktet fra eksempel 15B (5,9 g) ble oppløst i 0, 5N NaOH (200 ml) og den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 21 timer. Oppløsningen ble vasket med EtOAc (75 ml) og deretter surgjort til pH 2 med 3N HC1. De utfelte, faste stoffene ble ekstrahert med CHCI3. Det organiske laget ble konsentrert og ga en gummiaktig rest, som ble oppløst i toluen (70 ml) og oppvarmet ved 75 0 C i 1 time. Oppløsnings-midlet ble inndampet for å skaffe tilveie tittelforbindelsen (4,2 g) som en lysegul olje.
D. N-acetyl-trans-3-fenyl-D,L-prolin; og N-acetyl^-cis-3-f enyl-D, L-prolin-etylester Produktet fra eksempel 15C (4,2 g, 16 mmol) ble oppløst i IM NaOEt i EtOH (100 ml) som inneholdt 2 ml 'etyltrifluoracetat som en vannoppfanger, og den resulterende løsningen ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, vann (65 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt i 2,5 timer. Det meste av EtOH ble fjernet ved rotasjonsinndamping og den vandige oppløsningen ekstrahert med CHgClg. Det vandige laget ble surgjort med 3N HC1 og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og mettet, vandig NaCl, tørket (vannfri MgS04), og konsentrert. Det oransjefargede, gummiaktige faste stoffet ble triturert med eter for å gi et gult faststoff, som ble krystallisert på nytt (EtOAc-MeOH) for å gi syren (1,91 g) som lysegule krystaller. Konsentrasjon av CHgClg-ekstrakter ga esteren (396 mg) som en oransje olje.
E. cis-3-fenyl-D,L-prolin-hydrokloridsalt
Esteren oppnådd i eksempel 15D (375 mg) ble hydrolysert ved oppvarming ved tilbakestrømming i 6N HC1 (5 ml) i 17 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble vasket med EtOAc og det vandige laget ble konsentrert til tørrhet. Krystallisering på nytt (MeOH-eter) ga tittelforbindelsen (201 mg).
F. N-Boc-cis-3-fenyl-D,L-prolin
Produktet fra eksempel 15E (189 mg, 0,84 mmol) ble oppløst i en blanding av 2N NaOH (3 ml) og 1,4-dioksan (3 ml), tert-butyl-pyrokarbonat (218 mg, 1,0 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Dioksan ble fjernet ved rotasjonsinndamping, vann (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med EtOAc. Den vandige fasen ble avkjølt til 0°C, surgjort med 3N HC1 og ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet, vandig NaCl, tørket (vannfri MgS04 ) , og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (199 mg).
G. (IS , 2S , 3R , 5S )-pinandiol-N-Boc-cis-3-fenyl-D,L-prolin-L-leucin-boronat
Ved en fremgangsmåte analogt til den som er beskrevet i eksempel 4B, ble produktet fra eksempel 15F (192 mg, 0,66 mmol) koblet med (IS,2S,3R,5S)-pinandiol-leuvin-boronat-trifluoracetasalt (274 mg, 0,73 mmol) i nærvær av TBTU (277 mg, 0,73 mmol) for å gi tittelforbindelsen (286 mg).
H. cis-3-fenyl-D,L-leucin-borsyrehydrokloridsalt Produktet fra eksempel 15G (262 mg) ble oppløst i CHgClg (5 ml) og behandlet ved 0°C med 4N HCl-dioksan (4 ml). Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet og resten ble behandlet med isobutylborsyre (66 mg, 0,64 mmol) i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 3B for å skaffe tilveie tittelforbindelsen (71 mg) som et hvitt faststoff.
Eksempel 17: trans-3-f enyl-D , L-prol in-L-leucin-borsyre-hydrokloridsalt [MG-363]
A. N-Boc-trans-3-fenyl-L-prolin
Ved en fremgangsmåte analogt til det som er beskrevet i eksempel IA ble N-acetyl-trans-3-fenyl-D,L-prolin (fremstilt som beskrevet i eksempel 15D; 1,5 g, 6,44 mmol) koblet med (S)-a-metylbenzylamin (0,92 ml, 7,08 mmol) i nærvær av EDC (1,26 g, 7,08 mmol) og HOBT (956 mg, 7,08 mmol). De dia-stereomere produktene ble separert ved flashkromatografi (eluert med 1,5-2,5$ HOAc-EtOAc). Fraksjoner som tilsvarer det langsomt eluerte båndet ble konsentrert for å gi en klar, fargeløs olje (913 mg).
Oljen (900 mg, 2,68 mol) ble oppløst i en blanding av HOAc (7 ml) og 8N HC1 og blandingen ble oppvarmet ved tilbakestrøm-ming i 18 timer. Blandingen ble konsentrert til tørrhet. Resten ble oppløst i vann (30 ml), vasket med EtOAc, og igjen konsentrert til tørrhet.
Resten ble oppløst på nytt i 1:1 vann-1,4-dioksan (15 ml) og behandlet med tert-butylpyrokarbonat (1,13 g, 5,20 mmol) ved en fremgangsmåte analogt til den som er beskrevet i eksempel 15F for å gi tittelforbindelsen (574, mg) som et hvitt faststoff.
B. trans-3-f enyl -L-prol in-L-1eucin-borsyre-hydrokloridsalt
Ved fremgangsmåter analogt de som er beskrevet i eksemplene 15G-H, ble produktet fra eksempel 16A (332 mg, 1,14 mmol) koblet med (IS,2S,3R,5S )-pinandiol-leucin-boronattrifluor-acetatsalt (452 mg, 1,20 mmol) og avbeskyttet for å gi tittelforbindelsen (101 mg) som et hvitt faststoff.
Eksempel 18: Kinetiske eksperimenter
Tabell II oppsummerer resultater fra kinetiske eksperimenter som målte hemming av 20S-proteasomet ved forbindelsene som har formlene til forbindelse (1) eller (2). P, AA<1>, AA<2>, AA<3 >og Z-L og Z<2> representerer strukturen som er til stede på formel (1) eller (2). Protokollen for den kinetiske analysen som er beskrevet i tabellene II-V er beskrevet i Rock et al., Cell, 78:761-771 (1994). I disse tabellene blir Kj-verdier rapportert som er dissosiasjonskonstanter for likevekten som er etablert når enzym og hemmer reagerer for å danne enzym:hemmer-kompleks. Reaksjonen blir gjennomført ved å anvende SDS-aktivert 20S-proteasom fra kaninmuskel. Substrat som ble anvendt var Suc-LLVY-AMC.
I tabell III, er P, AA<1>, AA<2>, AA<3> og X subst i tuenter med generell formel: P - AA<1> - AA<2> - AA3 - X
Tabell III viser at dipeptidborsyrene har lavere K^-verdier enn tilsvarende dipeptidaldehyder.
I tabell IV, er P, AA<1>, AA<2>, AA<3> og X substituenter med generell formel: P - AA<1> - AA<2> - AA<3> - X.
Tabell IV viser en betydelig overlegen selektivitet for 20S-proteasom over andre proteaser, f.eks. Catepsin B, utvist ved borestere/syrer sammenlignet med peptidaldehydene. Selektiviteten til borsyrehemmere av proteasom blir videre demonstrert i tabell V.
Eksempel 19: Hemming av proteindegradering i C2C12-celler C2C12-celler (en muse-myoblastlinje) ble merket i 48 timer med <35>S-metionin. Cellene ble deretter vasket og forinkubert i 2 timer i samme media supplert med 2 mM umerket metionin. Mediet ble fjernet og erstattet med en fersk prøve av forinkubert medium inneholdende 50$ serum, og en konsentrasjon av forbindelsen som skulle testes. Mediet ble deretter fjernet og laget opp til 10$ TCA og sentrifugert. TCA-oppløselig radioaktivitet ble talt. Hemming av proteolyse ble beregnet som prosent nedgang i TCA-oppløselig radioaktivitet. Fra disse data ble en EC5g for hver forbindelse beregnet.
Data for forbindelsene med formel (1) eller (2) er presentert i tabell VI.
Eksempel 20: MG-273 hemmer korticostercm-indusert kakeksi i
rotter
Rotter ble stabilisert på en diett som er fri for 3-metylhistidin og deretter plassert i metabolske bur for oppsamling i 24 timers urinprøve. Etter 2 dager urinsamling for å bestemme basalt 3-metylhistidin-utløp, ble rottene behandlet med daglig subkutane injeksjoner av korticosteron (100 mg/kg). Ved å starte den andre dagen for korticosteronbehandling, ble noen av rottene også behandlet med MG-273, administrert via en subkutan, osmotisk pumpe ved en dose-hastighet på tilnærmet 120 pg/kg kroppsvekt/dag. Kontroll-rotter mottok bare bærer (25$ DMS0/75$ PEG(200)), administrert på tilsvarende måte. Figur 1 viser at behandling med MG-273 reduserte urinuttømming av 3-metylhistidin, som ble indusert som respons på korticosteronbehandling.
Eksempel 21: MG-273 hemmer aktivering av NF-kB
Denne analysen ble gjennomført som tidligere beskrevet (Palombella et al., Cell, 78:773-785 (1994)). MG-63 osteo-sarkomceller ble stimulert ved behandling med TNF—a i de utformede tidsrom. Hele celleekstraktet ble preparert og analysert ved elektroforetisk mobilitetsskiftsanalyse ved å anvende PRDII-proben fra human IFN—<g->genpromoter. Figur 2 viser at NF—«B-bindingsaktiviteten ble hemmet ved for-behandling 1 time med MG-273. En aldehydhemmer av proteasomet, MG-132 (Cbz-L-Leu-L-Leu-L-Leu-H) hemmet også NF—xB-bindingsaktivitet, mens MG-102 (Ac-L-Leu-L-Leu-L-Met-H), som er inaktiv mot 20S-proteasomet, hemmet ikke NF—kB-bindingsaktivitet.
Eksempel 22: MG-273 hemmer ekspresjon av celleadhesjonsmolekyler på HUVE-celler
HUVEC i mikrotiterplater ble eksponert til de angitte konsentrasjoner av hemmere i 1 time, forut for tilsetning av 100 U/ml TNF—a. Celleoverflatebindingsanalyse ble gjennomført ved 4°C ved å anvende mettingskonsentrasjoner av monoklonale antistoffer spesifikk for celleadhesjonsmolekyler (Becton Dickenson) og fluorescerende-konjugert F(ab')2-geit-anti-gnager IgG (Caltag Labs, San Francisco, CA). Fluorescerende immunoanalyser for E-selektin og I-CAM ble gjennomført i 4 timer, de for V-CAM i 16 timer. Figur 3 viser at celle-overflateekspresjon av I-CAM, V-CAM og E-selektin på TNF—a-stimulerte HUVEC blir betydelig hemmet av MG-273 ved konsentrasjoner på 0,5 pM eller over.
Eksempel 23: Borsyreforbindelser blokker DTH-respons i mus Naive mus ble sensititert ved anvendelse av 20 pl av en 0,5$
(v/v) oppløsning av 2,4-dinitrofluorbenzen i 4:1 aceton/- olivenolje til begge bakre fotpoter. Denne prosedyren ble gjennomført på to etterfølgende dager, som ble referert til som dager 0 og 1.
Den efferente fasen av kontaktsensitivitetsresponsen ble utløst å dag 5 ved påføring av 10 pl av en 0,2$ (v/v) oppløsning av 2,4-dinitrofluorbenzen i 4:1 aceton/olivenolje til begge sider av venstre øre. Kontralateral kontrollører ble behandlet på begge sider med bare 10 pl bærer. Musene ble lett anestetisert for denne prosedyren ved intraperitoneal (i.p. )-injeksjon av en blanding av ketamin (80 mg/kg, Henry Schein) og xylazin (16 mg/kg, Henry Schein).
Testforbindelser ble administrert oralt som en suspensjon i 0,5$ metylcellulose (4000 centipoise Fisher Scientific) 30 minutter forut for påføring av behandlingsdosen av 2,4-dinitrofluorbenzen til ørene. Dosen ,ble avlevert i et sluttvolum på 0,5 ml ved å anvende en 24 strekers 2,54 cm formbar tilførselsnål med en 1,24 mm kulespiss (Robbz Surgical).
Tilnærmet 18 timer etter behandlingen ble øresvelling bestemt ved å måle både kontroll og eksperimentelt øre ved å anvende et Mitutoyo Digital mikrometer. Absolutt forskjell i tykkelse mellom eksperimentelle ører (venstre) versus kontroll ører (høyre) ble bestemt for hver behandlingsgruppe. Effekten ble bestemt ved å sammeligne denne forskjell 1 tykkelse med forskjellen som ble beregnet for bærerkontrollgruppen. Testresultatene er vist i tabell VII.
Alle publikasjoner og US-patentsøknader som er nevnt, er med dette innbefattet i sin helhet med referanse.

Claims (49)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt herav; hvor P er R<7->C(0)- eller R7-S02, hvor R7 er <C>3_7-cykloalkyl, fenyl-<C>1_4-alkoksy, fenyl-<C>1_4-alkyl, kinolinyl, kinoksalinyl, pyridyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller morfolinyl; B<1> er CH; X<1> er -C(0)-NH-; X<2> er -C(0)-NH-; R er hydrogen eller C^_4-alkyl, eller R danner sammen med den tilgrensende R<1>, eller når A er null, sammen med den tilgrensende R<2> en nitrogenholdig ring valgt blant tetrahydroisokinolin, pyrrolidin, piperidin, azetidin, oktahydroindol eller tetrahydro-P-karbolin, hvor en hvilken som helst av ringene eventuelt kan være substituert med en eller to av keto, - hydroksy, fenyl, fenoksy eller (kinolyl)C^_4-alkoksy; R<1> er C1_4-alkyl; R<2> er en av hydrogen, C1_4-alkyl, fenyl eller -CH2-R<5>; R<3> er C^-alkyl eller -CH2-fenyl; R<5> er naftyl, kinolinyl, imidazolyl, indolyl, pyridyl, fenyl eller fenyl-C1_4-alkyl som alle eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, benzyloksy eller (pyridyl )-C1_4-alkoksy; Z<1> og Z<2> er uavhengig av hverandre en av C^_D-alkyl, hydroksy, <C>1_D-alkoksy, eller Z<1> og Z<2> danner sammen en del avledet fra en dihydroksyforbindelse med minst to hydroksygrupper adskilt med minst to forbindende atomer i en kjede eller ring, kjeden eller ringen omfatter karbonatomer og eventuelt et heteroatom eller hetero atomer som kan være N, S eller 0; og A er 0, 1 eller 2.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at: R<7> er en av kinolinyl, kinoksalinyl, pyridyl, furanyl , pyrrolyl, pyrazinyl eller morfolinyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at P er en av kinolinkarbonyl, kinolinsulfonyl, kin-oksal inkarbonyl , kinoksalinsulfonyl, pyrazinkarbonyl, pyrazinsulfonyl, furankarbonyl, furansulfonyl eller N—morfo-1inkarbonyl.
4 . Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at P er en av 2—kinolinkarbonyl, 8-kinolinsulfonyl, 2-kinoksalinkarbonyl, 2—kinoksalinsulfonyl, 2-pyrazinkarbonyl, 2-pyrazinsulfonyl, 3-furankarbonyl, 3—furansulfonyl eller N-morfolinkarbonyl.
5 . Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er 0.
6 . Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen eller C^_^-alkyl.
7 . Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3> er C^^-alkyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3> er C^-alkyl.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3> er isobutyl.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er en av isobutyl, 1-naf tylmetyl, 2-naftylmetyl, 3-pyridylmetyl, 2-pyridylmetyl, 6-kinolinylmetyl, 3—indolylmetyl, benzyl, 4-fluorbenzyl, 4-hydroksybenzyl, 4-(2'-pyridylmetoksy)benzyl, 4-(benzyloksy)benzyl, benzylnaftylmetyl eller fenetyl.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Z<1> og Z<2> er uavhengig av hverandre en av alkyl, hydroksy eller C^^-alkoksy.
12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at Z<1> og Z<2> begge er hydroksy.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Z<1> og Z<2> danner en del avledet fra en dihydroksyforbindelse valgt fra gruppen bestående av pinacol, perfluorpinacol, pinandiol, etylenglykol, dietylenglykol, 1,2-cykloheksandiol, 1,3-propandiol, 2,3-butandiol, glycerol eller dietanolamin.
14 . Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Z<1> og Z<2> sammen danner en del avledet fra pinandiol eller dietanolamin.
15 . Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er 0 ; R er hydrogen eller C^_4-alkyl; R<2> er en av hydrogen, C1_4~alkyl, benzyl, fenetyl, pyridyl metyl eller kinolinylmetyl; og Z<1> og Z<2> er begge hydroksy, C^^-alkoksy eller c0_ig~ aryloksy, eller sammen danner Z<1> og Z<2> en del avledet fra en dihydroksyforbindelse valgt fra gruppen bestående av pinacol, perfluorpinacol, pinandiol, etylenglykol, dietylenglykol, 1,2-cykloheksandiol, 1, 3-propandiol, 2 ,3-butandiol, glycerol eller dietanolamin.
16 . Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er 0; R er hydrogen eller C1_^-alkyl; R<3> er isobutyl; R<2> er en av isobutyl, 1-naftylmetyl, 2-naftylmetyl, 3-pyridylmetyl, 2-pyridylmetyl, 6-kinolinylmetyl, 3- indolylmetyl, benzyl, 4-f luorbenzyl, 4-hydroksybenzyl-, 4- (2'-pyridylmetoksy)benzyl, 4-(benzyloksy )benzyl, bensylnaftylmetyl eller fenetyl; og Z<1> og Z<2> er uavhengig av hverandre hydroksy, C^^-alkoksy, eller sammen danner Z<1> og Z<2> en del avledet fra en dihydroksyforbindelse valgt fra gruppen bestående av pinacol, perfluorpinacol, pinandiol, etylenglykol, dietylenglykol, 1,2-cykloheksandiol, 1,3-propandiol, 2,3-butandiol, glycerol eller dietanolamin.
17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er en av: N-(2-pyrazin)karbonyl-L-fenylalanin-L-leucin-borsyre, N-(2-kinolin)sulfonyl-L-homofenylalanin-L-leucin-borsyre, N-(4-morfol in)karbonyl-L-fenylalanin-L-leucin-borsyre, N-(4-morfolin)karbonyl-p<->(l-naftyl)-L-alanin-L-leucin-borsyre, N-(8-kinolin )sulfonyl-3-(1-naftyl)-L-alanin-L-leucin-borsyre, N-(4-morfol in)karbonyl-(O-benzyl)-L-tyrosin-L-leucin-borsyre, N-(4-morfolin)karbonyl-L-tyrosin-L-leucin-borsyre, N-(4-morfolin)karbony1-[0-(2-pyr idyImetyl)]-L-tyrosin-L-leucin-borsyre; eller farmasøytisk akseptable salter og borsyreestere derav.
18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at forbindelsen er N-(2-pyrazin)karbonyl-L-fenylalanin-L-leucin-borsyre eller en farmasøytisk akseptabelt salt eller borestere derav.
19. Forbindelse, karakterisert ved at den har f ormel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt herav; hvor P er R<7->C(0)- eller R7-S02, hvor R7 er en av C1_6- alkyl, fenyl, C^_4-alkyl-fenyl, fenyl-C1_4-alkyl, fenyl-<C>1_4-alkoksy, C3_7~cykloalkyl, kinolinyl, kinoksalinyl, pyridyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller morfolinyl; B<1> er CH; X<1> er -C(0)-NH-; X<2> er -C(0)-NH-; R er hydrogen eller C1_4-alkyl, eller R danner sammen med den tilgrensende R<1>, eller når A er null, sammen med den tilgrensende R<2> en nitrogen-inneholdig ring valgt blant tetrahydroisokinolin, pyrrolidin, piperidin, azetidin, oktahydroindol eller tetrahydro-e-karbolin, hvor en hvilken som helst av ringene eventuelt kan være substituert med en eller to av keto, hydroksy, fenyl, fenoksy eller (kinolyl)C1_4-alkoksy; R<1> er C1_4-alkyl; R<2> er en av naftylmetyll, pyridylmetyl eller kinolinyl metyl; R<3> er <C>1_6-alkyl eller -CH2-fenyl; Z<1> og Z<2> er uavhengig av hverandre en av C^_D-alkyl , hydroksy, _D-alkoksy, eller Z<1> og Z<2> danner sammen en del avledet fra en dihydroksyforbindelse med minst to hydroksygrupper adskilt med minst to forbindende atomer i en kjede eller ring, kjeden eller ringen omfatter karbonatomer og eventuelt et heteroatom eller heteroatomer som kan være N, S eller 0; og A er 0, 1 eller 2; forutsatt at forbindelsen er forskjellig fra isovaleryl-fenylalanin-norvalin-[naftylmetyl), (4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborlan-2-yl)]metylamid eller (3-t-butylsulfonyl)-propionyl-norvalin-(1-naftyl, dihydroksyboryl)metylamid.
20. Forbindelse ifølge krav 19, kar,akterisert ved at z<l> og Z<2> sammen danner en del avledet fra en dihydroksyforbindelse valgt fra gruppen bestående av pinacol, perfluorpinacol, pinanediol, etylenglykol, dietylenglykol, 1,2-cykloheksandiol, 1,3-propandiol, 2,3-butandiol, glycerol eller dietanolamin.
21 . Forbindelse ifølge krav 19, karakterisert ved at Z<1> og Z<2> sammen danner en del avledet fra pinandiol eller dietanolamin.
22. Forbindelse ifølge krav 19, karakterisert ved at Å er 0.
23. Forbindelse ifølge krav 19, karakterisert ved at R<2> er kinolinylmetyl.
24 . Forbindelse ifølge krav 19, karakterisert ved at R<2> er naftylmetyl.
25 . Forbindelse ifølge krav 24, karakterisert ved at forbindelsen er en av: N-(4-morfol in)karbonyl-e-(1-naftyl)-L-alanin-L-leucin-borsyre N-(8-kinolin)sulfonyl-3-(1-naftyl)-L-alanin-L-1eucin-borsyre; N-acetyl-e(1-naftyl)-L-alanin-L-1eucin-borsyre; N-acetyl-L-leucin-3-(1-naftyl)-L-alanin-L-leucin-borsyre; eller farmasøytisk akseptable salter eller borsyreestere derav.
26. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel: og farmasøytisk akseptable salter derav; der P er hydrogen, R<7->C(0)- eller R<7->S02, hvor R<7> er C1-6- alkyl, fenyl, C1_4-alkyl-fenyl, fenyl-C1_4-alkyl, fenyl-<C>1_4-alkoksy, C3_7~cykloalkyl, kinolinyl, kinoksalinyl, pyridyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller morfolinyl; B<1> er CH; X1 er -C(0)-NH-; X2 er -C(0)-NH-; R danner sammen med den tilgrensende R<1>, eller når A er null, sammen med den tilgrensende R<2> en nitrogen-inneholdig ring valgt blant tetrahydroisokinolin, pyrrolidin, piperidin, azetidin, oktahydroindol eller tetrahydro-P-karbolin, hvor en hvilken som helst av ringene eventuelt kan være substituert med en eller to av keto, hydroksy, fenyl, fenoksy eller (kinolyl )C1-4-alkoksy; når A er 2, er R<1> som ikke er nærliggende N-R C^_4-alkyl; når A er 1 eller 2, er R<2> en av hydrogen, C-^-alkyl, fenyl eller -CH2-R<5>; er R<3> C-^-alkyl eller -CH2-fenyl; R<5> naftyl , kinolinyl, imidazolyl, indolyl, pyridyl, fenyl eller fenyl-C-j^-alkyl, som alle eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, benzyloksy eller (pyridyl)C^_4-alkoksy; Z<1> og Z<2> er uavhengig av hverandre en av C^.^-alkyl, hydroksy, C^^-alkoksy, eller Z^ og. Z2 danner sammen en del avledet fra en dihydroksyforbindelse med minst to hydroksygrupper adskilt med minst to forbindende atomer, i en kjede eller ring, kjeden eller ringen omfatter karbonatomer og eventuelt et heteroatom eller heteroatomer som kan være N, S eller 0; og A er 0, 1 eller 2.
27 . Forbindelse ifølge krav 26, karakterisert ved at Z<*> og Z<2> sammen danner en del avledet fra en dihydroksyforbindelse valgt fra gruppen bestående av pinacol, perfluorpinacol, pinandiol, etylenglykol, dietylenglykol, 1,2-cykloheksandiol, 1,3-propandiol, 2,3-butandiol, glycerol eller dietanolamin.
28. Forbindelse ifølge krav 26, karakterisert ved at Z<*> og Z<2> sammen danner en del avledet fra pinandiol eller dietanolamin.
29. Forbindelse ifølge krav 26, karakterisert ved at det nitrogen-inneholdende ringsystemet blir valgt fra gruppen bestående av:
30. Forbindelse ifølge krav 26, karakterisert ved at P er en av hydrogen eller acetyl.
31. Forbindelse ifølge krav 26, karakterisert ved at P er hydrogen.
32. Forbindelse ifølge krav 26, karakterisert ved at A er 0.
33. Forbindelse ifølge krav 26, karakterisert ved at A er 0 ; P er hydrogen; R danner sammen med tilgrensende R<2>, et nitrogen-innehold ende ringsystem valgt fra gruppen bestående av: R3 er C1_6~alkyl; og Z<2> og Z<2> er begge hydroksy, C^^-alkoksy, eller Z<1> og Z<2 > danner sammen en del avledet fra en dihydroksyforbindelse valgt fra gruppen bestående av pinacol, perfluorpinacol, pinandiol, etylenglykol, dietylenglykol, 1,2-cykloheksandiol , 1,3-propandiol, 2,3-butandiol, glycerol eller dietanolamin.
34 . Forbindelse karakterisert ved at forbindelsen er en av: N-(2-pyrazin)karbonyl-L-fenylalanin-L-1eucin-borsyre, N-(2-kinolin)sulfonyl-L-homofenylalanin-L-1eucin-borsyre, N-(4-morfol in)karbonyl-L-fenylalanin-L-leucin-borsyre, N-(4-morfolin )karbonyl-p-( 1-naftyl ) - L-al an in-L-1 euc i n-borsyre, N-(8-kinolin)sulfonyl1-naftyl)-L-alanin-L-1eucin-borsyre, N-(4-morfolin )karbonyl-(0-benzyl)-L-tyrosin-L-leucin-borsyre, N-(4-morfolin)karbonyl-L-tyrosin-L-leucin-borsyre eller N-(4-morfolin ) karbonyl-[0-(2-pyr i dyImetyl)]-L-tyrosin-L-leucin-borsyre ; eller farmasøytisk akseptable salter eller borsyreestere derav.
35 . Forbindelse, karakterisert ved at den har formel: og farmasøytisk akseptable salter derav; der y1<0> er r<8_>C(0)_> r8_so2-, der R<8> er en av <C>1_6-alkyl, fenyl, <C>1_4-alkyl-fenyl, fenyl-C1_4-alkyl, fenyl-C1_4-alkoksy, C3_7-cykloalkyl, kinolinyl, kinoksalinyl, pyridyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller morfolinyl; X<13> er en kovalent binding eller -C(0)-CH2-; R<13> er en av hydrogen, C-^^-alkyl, fenyl eller -CHg-R<5>; R<5> er naftyl, kinolinyl, imidazolyl, indolyl, pyridyl, fenyl eller fenyl-C^_4-alkyl, som alle eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, benzyloksy eller (pyridyl)C1_4-alkoksy; og Z<11> og Z<12> er uavhengig av hverandre C^^-alkyl, hydroksy, <C>1_4-alkoksy eller Z<11> og Z12 danner sammen en del avledet fra en dihydroksyforbindelse som har minst to hydroksygrupper adskilt med minst to forbindende atomer i en kjede eller ring, kjeden eller ringen omfatter karbonatomer og eventuelt et heteroatom eller heteroatomer som kan være N, S eller 0; forutsatt at når Y er R<8->C(0)-, er R<8> annet enn fenyl, benzyl eller C-^-C^-alkyl.
36 . Forbindelse ifølge krav 35, karakterisert ved at Z1<1> og Z1<2> sammen danner en del avledet fra dihydroksy forbindelse valgt fra gruppen bestående av pinacol, perfluorpinacol, pinandiol, etylenglykol, dietylenglykol , 1,2-cykloheksandiol, 1,3-propandiol, 2,3-butandiol, glycerol eller dietanolamin.
37. Forbindelse ifølge krav 35, karakterisert ved at Z<11> og Z1<2> sammen danner en del avledet fra pinandiol eller dietanolamin.
38. Forbindelse ifølge krav 35, karakterisert ved at Y<10> er en av der R 4 er CA_19-alkyl.
39. Forbindelse, karakterisert ved at den har f ormel: og farmasøytisk akseptable salter derav; der Y er der P er R<7->C(0)- eller R7-S02-, hvor R<7> er er C-^-alkyl , fenyl, <C>1_4-alkyl-fenyl, fenyl-C1_4-alkyl, fenyl-<C>1_4-alkoksy, <C>3_7~cykloalkyl, kinolinyl, kinoksalinyl, pyridyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller morfolinyl; X<3> er en kovalent binding eller -C(0)-CH2-; R-'- er en av hydrogen, C^_^-alkyl, fenyl eller -CHg-R<5>; R<3> er <C>1_6-alkyl eller -CH2-fenyl; R<5> er naftyl, kinolinyl, imidazolyl, 'indolyl, pyridyl, fenyl eller fenyl-Cl_4-alkyl, som alle eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, benzyloksy eller (pyridyl )C^_4-alkoksy; Z11 og Z<12> er uavhengig av hverandre C^_D-alkyl, hydroksy, C1_4-alkoksy eller Z-^ og Z^<2> danner sammen en del avledet fra en dihydroksyforbindelse som har minst to hydroksygrupper separert med minst to forbindende atomeri en kjede eller ring, kjeden eller ringen omfatter karbon atomer og eventuelt et heteroatom eller heteroatomer som kan være N, S eller 0.
40 . Forbindelse ifølge krav 39, karakterisert ved at Z11 og Z1<2> sammen danner en del avledet fra en dihydroksyforbindelse valgt fra gruppen bestående av pinacol, perfluorpincaol, pinandiol, etylenglykol, dietylenglykol, 1,2-cykloheksandiol, 1,3-propandiol, 2,3-butandiol , glycerol eller dietanolamin.
41. Forbindelse ifølge krav 39, karakterisert ved at Z<11> og Z1<2> sammen danner en del avledet fra pinandiol eller dietanolamin.
42 . Forbindelse ifølge krav 39, karakterisert ved at Y er
43. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge kravene 1, 19, 26, 35 eller 39, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
44 . Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge kravene 17, 25 eller 34 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
45 . Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 43 eller 44, karakterisert ved at forbindelsen er til stede i en mengde som er effektiv for å hemme proteasomfunksjonen i et pattedyr.
46. Forbindelse for hemming av vekst av en cancercelle, karakterisert ved at den omfatter en vekst-hemmende mengde av en forbindelse ifølge kravene 1, 19 eller 26.
47 . Anvendelse av en forbindelse av formel (lb) hvori P1<0> er hydrogen, R<7->C(0)- eller R<7->S02, hvor R<7> er en av <C>1_D-alkyl, fenyl, C1_4-alkyl-f enyl, fenyl-C-^-alkyl, fenyl-<C>1_4-alkok<sy,> C3_7-cykloalkyl, kinolinyl, kinoksalinyl, pyridyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller morfolinyl; B<11> er CH; X<11> er -C(0)-NH-; X<12> er -C(0)-NH-; R<10> er hydrogen eller C1_4-alkyl, eller R<lO> danner sammen med den nærliggende R11, eller når A1<0> er null, sammen med den nærliggende r<12> en nitrogen-inneholdig ring valgt blant tetrahydroisokinolin, pyrrolidin, piperidin, azetidin, oktahydroindol eller tetrahydro-e-karbolin, som alle eventuelt kan kan være substituert med en eller flere keto, hydroksy, fenyl, fenoksy eller (kinolyl)C1_4-alkoksy; R11 er C1_4-alkyl; R1<2> er en av hydrogen, C^_D-alkyl, fenyl eller -CHg-<R15>:R1<3> er C-^-alkyl eller -CH2-fenyl ; R<15> er naftyl, kinolinyl, imidazolyl, indolyl, pyridyl, fenyl eller fenyl-C^_4-alkyl, som alle eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, hydroksy, benzyloksy eller (pyridyl)-C^_4-alkoksy; Z<11> og Z12 er uavhengig av hverandre en av C^.^-alkyl, hydroksy, C-^^-alkoksy, eller Z*1 og Z12 danner sammen en del avledet fra en dihydroksyforbindelse med minst to hydroksygrupper adskilt med minst to forbindende atomer i en kjede eller ring, kjeden eller ringen omfatter karbonatomer og eventuelt et heteroatom eller hetero atomer som kan være N, S eller 0; og A er 0, 1 eller 2; for fremstilling av et farmasøytisk preparat for (a) redusering av hastigheten på muskelproteindegradering; (b) redusering av aktivitet av NF—kB i en celle; (c) redusering av hastigheten på intracellulær protein-nedbryting; (d) redusering av hastigheten på degradering av p53-protein; (e) hemming av cyklin-degradering i en celle; (f) forhindring eller behandling av en inflammatorisk tilstand; (g) hemming av antigen-presentasjon i en celle; (h) hemming av induserbar NF—KB-avhengig celleadhesjon; og (i) hemming av HIV-replikasjon.
48. Anvendelse ifølge krav 47, hvor forbindelsen er en av: N-(2-pyrazin)sulfonyl-L-fenylalanin-L-1eucin-borsyre, N-(2-kinolin )sulfonyl-L-homofenylalanin-L-leucin-borsyre, N-(4-morfol in )karbonyl-L-fenylalanin-L-1eucin-borsyre, N-(4-morf ol in )karbonyl-3-( 1-naf tyl )-L-al an in-L-1 eucin-borsyre, N-(8-kinolin ) sulfonyl-3-(1-naftyl)-L-alanin-L-1eucin-borsyre, N-(4-morfolin )karbonyl-(0-benzyl)-L-tyrosin-L-leucin-borsyre, N-(4-morfol in )karbonyl-L-tyrosin-L-leucin-borsyre eller N-(4-morfolin ) karbonyl-[0-(2-pyridylmetyl)]-L-tyrosin-L-leucin-borsyre; eller farmasøytisk akseptable salter eller borsyreestere derav.
49. Forbindelse til bruk ved (a) redusering av hastigheten på muskelproteindegradering; (b) redusering av aktivitet av NF—kB i en celle; (c) redusering av hastigheten på intracellulær protein-nedbryting; (d) redusering av hastigheten på degradering av p53-protein; (e) hemming av cyklin-degradering i en celle; (f) forhindring eller behandling av en inflammatorisk tilstand; (g) hemming av antigen-presentasjon i en celle; (h) hemming av induserbar NF—KB-avhengig celleadhesjon; og (i) hemming av HIV-replikasjon, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 35 eller 39.
NO19971929A 1994-10-28 1997-04-25 Borester og -syreforbindelser, farmasöytiske sammensetninger samt anvendelse av borforbindelse for fremstilling av medikamenter NO310558B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33052594A 1994-10-28 1994-10-28
US08/442,581 US6083903A (en) 1994-10-28 1995-05-16 Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
PCT/US1995/014117 WO1996013266A1 (en) 1994-10-28 1995-10-27 Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO971929D0 NO971929D0 (no) 1997-04-25
NO971929L NO971929L (no) 1997-06-12
NO310558B1 true NO310558B1 (no) 2001-07-23

Family

ID=26987313

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19971929A NO310558B1 (no) 1994-10-28 1997-04-25 Borester og -syreforbindelser, farmasöytiske sammensetninger samt anvendelse av borforbindelse for fremstilling av medikamenter
NO2004004C NO2004004I2 (no) 1994-10-28 2004-08-06 Bortezomib eller en farmasøytisk akseptabel ester derav, eventuelt i form av et farmasøytisk akseptabelt salt derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2004004C NO2004004I2 (no) 1994-10-28 2004-08-06 Bortezomib eller en farmasøytisk akseptabel ester derav, eventuelt i form av et farmasøytisk akseptabelt salt derav

Country Status (25)

Country Link
US (16) US6083903A (no)
EP (4) EP1312609B1 (no)
JP (1) JP3717934B2 (no)
KR (1) KR100398944B1 (no)
CN (2) CN1305475C (no)
AT (3) ATE241631T1 (no)
AU (1) AU710564B2 (no)
CA (2) CA2496538C (no)
CH (1) CH0788360H1 (no)
CY (1) CY2484B1 (no)
DE (5) DE122004000025I1 (no)
DK (3) DK0788360T5 (no)
ES (3) ES2314540T3 (no)
FI (2) FI114801B (no)
FR (1) FR04C0014I2 (no)
HK (2) HK1002059A1 (no)
IL (5) IL137726A (no)
LU (1) LU91083I2 (no)
MX (1) MX9703063A (no)
NL (1) NL300151I2 (no)
NO (2) NO310558B1 (no)
NZ (2) NZ337211A (no)
PT (3) PT1627880E (no)
TW (1) TW318850B (no)
WO (1) WO1996013266A1 (no)

Families Citing this family (304)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US6838477B2 (en) * 1995-04-12 2005-01-04 President And Fellows Of Harvard College Lactacystin analogs
FR2758329B1 (fr) * 1997-01-16 1999-02-12 Synthelabo Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
NZ337364A (en) 1997-02-15 2001-06-29 Millennium Pharm Inc Treatment of infarcts, ischemia and reperfusion through inhibition of NFkappaB
US6221888B1 (en) * 1997-05-29 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
WO1999015183A1 (en) * 1997-09-25 1999-04-01 Proscript Inc. PROTEASOME INHIBITORS, UBIQUITIN PATHWAY INHIBITORS OR AGENTS THAT INTERFERE WITH THE ACTIVATION OF NF-λB VIA THE UBIQUITIN PROTEASOME PATHWAY TO TREAT INFLAMMATORY AND AUTOIMMUNE DISEASES
ATE357509T1 (de) * 1997-09-29 2007-04-15 Point Therapeutics Inc Stimulierung von hämatopoietischen zellen im vitro
US6831057B2 (en) * 1997-10-28 2004-12-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Use of NF-κB inhibition in combination therapy for cancer
CA2219867A1 (en) * 1997-10-31 1999-04-30 Jiangping Wu The use of proteasome inhibitors for treating cancer, inflammation, autoimmune disease, graft rejection and septic shock
DE19802450A1 (de) * 1998-01-23 1999-07-29 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Ustilipide, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
US6075150A (en) 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
US6617171B2 (en) 1998-02-27 2003-09-09 The General Hospital Corporation Methods for diagnosing and treating autoimmune disease
FR2779653B1 (fr) 1998-06-11 2002-12-20 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie
US6838436B1 (en) * 1998-07-10 2005-01-04 Osteoscreen Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6462019B1 (en) 1998-07-10 2002-10-08 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth
US6902721B1 (en) * 1998-07-10 2005-06-07 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6979697B1 (en) * 1998-08-21 2005-12-27 Point Therapeutics, Inc. Regulation of substrate activity
EP0982317A1 (en) * 1998-08-26 2000-03-01 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Bivalent inhibitors of the proteasome
KR20010080267A (ko) * 1998-10-20 2001-08-22 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 프로테아솜 억제제 약물 작용을 모니터링하는 방법
US6492333B1 (en) 1999-04-09 2002-12-10 Osteoscreen, Inc. Treatment of myeloma bone disease with proteasomal and NF-κB activity inhibitors
US6890904B1 (en) * 1999-05-25 2005-05-10 Point Therapeutics, Inc. Anti-tumor agents
US6649593B1 (en) * 1999-10-13 2003-11-18 Tularik Inc. Modulators of SREBP processing
CA2419238A1 (en) * 2000-08-16 2002-02-21 University Of Alberta Non-pressurized methods for the preparation of conjugated solid supports for boronic acids
US6919382B2 (en) 2000-08-31 2005-07-19 The Governors Of The University Of Alberta Preparation and uses of conjugated solid supports for boronic acids
DK1326632T3 (da) * 2000-10-12 2007-01-15 Viromics Gmbh Protease-inhibitorer til behandling af infektioner af hepatitisvirus
AU2002243646B2 (en) 2001-01-25 2006-06-22 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Formulation of boronic acid compounds
PT1392355E (pt) 2001-05-21 2007-03-30 Alcon Inc Utilização de inibidores do proteassoma para tratar distúrbios associados à secura ocular
US7112588B2 (en) * 2001-05-21 2006-09-26 Alcon, Inc. Use of proteasome inhibitors to treat dry eye disorders
PT1399468E (pt) 2001-05-30 2006-05-31 Novartis Ag Derivados do acido 2-{[n-(2-amino-3-(heteroaril ou aril)propionil)-aminoacil]-amino}-alquilboronico
JPWO2003033507A1 (ja) * 2001-10-12 2005-02-03 杏林製薬株式会社 ベンジルマロン酸誘導体およびそれを含有するプロテアソーム阻害薬
JPWO2003033506A1 (ja) * 2001-10-12 2005-02-03 杏林製薬株式会社 アミノボラン酸誘導体およびそれを含有するプロテアソーム阻害薬
US7524883B2 (en) 2002-01-08 2009-04-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
WO2003077928A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Peptide analogues and uses thereof
ES2306858T3 (es) * 2002-03-13 2008-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de carbonilamino como nuevos inhibidores de las histonadesacetilasas.
ATE398615T1 (de) * 2002-03-13 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl-, piperidinyl- und morpholinylderivate als neue inhibitoren von histon-deacetylase
OA12790A (en) 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv New inhibitors of histone deacetylase.
MXPA04007776A (es) 2002-03-13 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfonilamino como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
WO2003084551A1 (de) * 2002-04-05 2003-10-16 Viromics Gmbh Mittel zur behandlung von flaviviridae-infektionen
WO2003106384A2 (en) * 2002-06-01 2003-12-24 Johns Hopkins University Novel boronic chalcone derivatives and uses thereof
WO2004004661A2 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Point Therapeutics, Inc. Boroproline compound combination therapy
EP1536777B1 (en) * 2002-08-14 2007-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of nf-kappa b inhibitors for the treatment of mastitis
US20050288253A1 (en) * 2002-09-09 2005-12-29 Trigen Limited Boronic acid salts
US20050119226A1 (en) * 2003-09-09 2005-06-02 Trigen Limited Methods for synthesizing organoboronic compounds and products thereof
US20050176651A1 (en) * 2002-09-09 2005-08-11 Trigen Limited Peptide boronic acids useful in making salts thereof
US20050282757A1 (en) * 2002-09-09 2005-12-22 Trigen Limited Peptide boronic acid compounds useful in anticoagulation
JP2006509034A (ja) * 2002-09-09 2006-03-16 トライジェン・リミテッド 選択性トロンビン阻害のための非経口製剤に有用なボロン酸塩
US20060084592A1 (en) * 2002-09-09 2006-04-20 Trigen Limited Peptide boronic acid inhibitors
WO2004026406A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
CA2508348C (en) 2002-12-06 2016-07-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, assessment, and treatment of patients with proteasome inhibition therapy
CN100341880C (zh) * 2003-02-13 2007-10-10 上海仁虎制药股份有限公司 新型硼酸或硼酸酯类化合物、制备方法及在药学上的应用
WO2005007211A2 (en) * 2003-07-03 2005-01-27 Medtronic Vascular Inc. Medical devices with proteasome inhibitors for the treatment of restenosis
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7223745B2 (en) * 2003-08-14 2007-05-29 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
MXPA06005104A (es) * 2003-11-05 2007-01-25 Palingen Inc Citotoxicidad de celulas b aumentada en anticuerpos de enlace a cdim.
US20060052390A1 (en) * 2003-12-24 2006-03-09 Scios, Inc. Treatment of multiple myeloma by p38 MAP kinase and proteasome inhibition
EP1729757A2 (en) * 2004-02-23 2006-12-13 Trustees Of Tufts College Inhibitors of dipeptidylpeptidase iv for regulating glucose metabolism
GB0405272D0 (en) * 2004-03-09 2004-04-21 Trigen Ltd Compounds
US7371875B2 (en) * 2004-03-12 2008-05-13 Miikana Therapeutics, Inc. Cytotoxic agents and methods of use
SG10201600029PA (en) 2004-03-30 2016-02-26 Millennium Pharm Inc Synthesis of boronic ester and acid compounds
AU2016202747B2 (en) * 2004-03-30 2017-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of boronic ester and acid compounds
US8198270B2 (en) 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
SG152239A1 (en) 2004-04-15 2009-05-29 Proteolix Inc Compounds for proteasome enzyme inhibition
PT2030981E (pt) 2004-05-10 2014-10-14 Onyx Therapeutics Inc Compostos para inibição da enzima proteassoma
JP2008504292A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド 免疫増強用の化合物
ATE553077T1 (de) 2004-07-23 2012-04-15 Nuada Llc Peptidaseinhibitoren
WO2006010750A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US20060088471A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
TW200618820A (en) * 2004-11-05 2006-06-16 Alza Corp Liposome formulations of boronic acid compounds
CN101098889A (zh) 2004-11-05 2008-01-02 盘林京有限公司 抗体导致的细胞膜损伤
US8017395B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Lifescan, Inc. Seeding cells on porous supports
US20070098685A1 (en) * 2005-01-19 2007-05-03 Brand Stephen J Methods and kits to treat chronic inflammatory immune diseases by administering a proteasome inhibitor and an interleukin 2 receptor agonist
JP5475235B2 (ja) 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
CA2595749A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-03 Research Development Foundation Combination therapy with triterpenoid compounds and proteasome inhibitors
US7468383B2 (en) * 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
PT3424932T (pt) * 2005-02-16 2021-05-19 Anacor Pharmaceuticals Inc Boronoftalidas para utilização terapêutica
EP1863513A2 (en) * 2005-03-11 2007-12-12 The University of North Carolina at Chapel Hill Potent and specific immunoproteasome inhibitors
BRPI0609861A2 (pt) * 2005-04-29 2010-05-11 Kosan Biosciences Inc uso de 17-aag ou 17-ag ou um pró-fármaco de ambos em combinação com um inibidor de proteassoma na preparação de formulações farmacêuticas para tratar mieloma múltiplo
US8138198B2 (en) 2005-05-18 2012-03-20 Angibaud Patrick Rene Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
AU2006202209B2 (en) * 2005-05-27 2011-04-14 Lifescan, Inc. Amniotic fluid derived cells
CN101484575B (zh) * 2005-06-08 2013-10-02 森托科尔公司 用于眼变性的细胞疗法
US20090017006A1 (en) * 2005-07-06 2009-01-15 Biodevelops Pharma Entwicklung Gmbh Use of a compound for enhancing the expression of membrane proteins on the cell surface
EP1752467A1 (en) 2005-08-10 2007-02-14 4Sc Ag Inhibitors of cancer cell, t-cell and keratinocyte proliferation
US7531517B2 (en) 2005-08-10 2009-05-12 4Sc Ag Inhibitors of cancer cell, T-cell and keratinocyte proliferation
US20070059382A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Board Of Regents, Univ. And Comm. College System Of Nevada... Medical treatment of breast cancer with boric acid materials
CN105237621A (zh) 2005-11-09 2016-01-13 欧尼斯治疗公司 用于酶抑制的化合物
EP1956908A2 (en) * 2005-12-08 2008-08-20 Cytokinetics, Inc. Certain compositions and methods of treatment
RU2008131324A (ru) * 2005-12-30 2010-02-10 Анакор Фармасьютикалз, Инк. (Us) Борсодержащие малые молекулы
WO2007082874A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CN101370789B (zh) * 2006-01-19 2012-05-30 詹森药业有限公司 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
JP5137849B2 (ja) * 2006-01-19 2013-02-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしての置換インドリル−アルキル−アミノ−誘導体
DK1981874T3 (da) * 2006-01-19 2009-09-28 Janssen Pharmactuica N V Aminophenylderivater som nye inhibitorer af histondeacetylase
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
ES2728455T3 (es) 2006-02-16 2019-10-24 Anacor Pharmaceuticals Inc Moléculas pequeñas que contienen boro como agentes antiinflamatorios
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
US8741643B2 (en) 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
DE102006026464A1 (de) 2006-06-01 2007-12-06 Virologik Gmbh Innovationszentrum Medizintechnik Und Pharma Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus
WO2007143600A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases
EP2041158B1 (en) 2006-06-19 2013-04-17 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
AU2007296259A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations of class-I specific histone deacetylase inhibitors with proteasome inhibitors
EA020276B1 (ru) * 2006-09-15 2014-10-30 Янссен Фармацевтика Нв Ингибиторы гистоновых дезацетилаз с сочетанной активностью в отношении гистоновых дезацетилаз класса i и класса ii в комбинации с ингибиторами протеасом
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
AU2007221966A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-26 Centenary Institute Of Cancer Medicine And Cell Biology Assay for response to proteasome inhibitors
JO3396B1 (ar) 2007-06-20 2019-10-20 Anacor Pharmaceuticals Inc جزيئات صغيرة تحتوي على البورون
US9080145B2 (en) * 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
CN101952415B (zh) 2007-07-31 2017-06-27 生命扫描有限公司 人胚胎干细胞的分化
GB0715087D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
LT2170396T (lt) 2007-08-03 2017-03-10 Summit (Oxford) Limited Vaistų deriniai, skirti diušeno raumenų distrofijos gydymui
AU2016253697A1 (en) * 2007-08-06 2016-11-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
WO2009020448A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
EA034601B1 (ru) * 2007-08-06 2020-02-25 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Способ получения бороновых кислот
JP2010539183A (ja) * 2007-09-12 2010-12-16 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド ボルテゾミブおよびその生成のためのプロセス
US20090076031A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched bortezomib
CL2008002966A1 (es) 2007-10-04 2010-06-25 Onyx Therapeutics Inc Compuesto tetrapeptido ceto-epoxido cristalino; sal citrato cristalina del compuesto; metodos de preparacion; compuesto intermediario cristalino; metodo de preparacion; y uso para tratar cancer, enfermedad autoinmune, afeccion relacionada con trasplante, enfermedad neurodegenerativa, afeccion asociada con fibrosis, entre otros.
US7838673B2 (en) * 2007-10-16 2010-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US20090110688A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Georg Fertig Combination therapy of type ii anti-cd20 antibody with a proteasome inhibitor
CN107574142B (zh) 2007-11-27 2021-07-06 生命扫描有限公司 人胚胎干细胞的分化
CN101220048B (zh) * 2007-12-14 2012-08-15 江苏先声药物研究有限公司 ZnCl2催化下的蒎烷二醇酯的制备方法
JP2011506560A (ja) 2007-12-20 2011-03-03 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として用いられるチアゾール誘導体
WO2009105570A2 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Centocor Ortho Biotech Inc. Methods, surface modified plates and compositions for cell attachment, cultivation and detachment
KR101672511B1 (ko) 2008-03-06 2016-11-03 아나코르 파마슈티칼스 인코포레이티드 소염제로써 붕소가 함유된 소분자
WO2009140309A2 (en) * 2008-05-12 2009-11-19 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
MX349769B (es) 2008-06-17 2017-08-11 Millennium Pharm Inc Compuestos de éster boronato y composiciones farmacéuticas de los mismos.
JP5734183B2 (ja) 2008-06-30 2015-06-17 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 多能性幹細胞の分化
CN101638414B (zh) * 2008-07-30 2014-01-08 江苏先声药物研究有限公司 肽硼酸及其酯类化合物、制备方法及其用途
US20100028307A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 O'neil John J Pluripotent stem cell differentiation
WO2010028005A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
EP2348863A4 (en) * 2008-09-04 2012-03-07 Anacor Pharmaceuticals Inc BORN SMALL MOLECULES
AR075090A1 (es) * 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
WO2010045503A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents
EA035100B1 (ru) 2008-10-21 2020-04-28 Оникс Терапьютикс, Инк. Комбинированная терапия с применением пептид эпоксикетонов
BRPI0919885A2 (pt) 2008-10-31 2015-08-11 Centocor Ortho Biotech Inc Diferenciação de células-tronco embrionárias humanas para a linhagem endócrina pancreática
CA2742267C (en) * 2008-10-31 2019-06-04 Centocor Ortho Biotech Inc. Differentiation of human embryonic stem cells to the pancreatic endocrine lineage
AU2009316583B2 (en) * 2008-11-20 2016-04-21 Janssen Biotech, Inc. Methods and compositions for cell attachment and cultivation on planar substrates
RU2555538C2 (ru) 2008-11-20 2015-07-10 Сентокор Орто Байотек Инк. Культура плюрипотентных стволовых клеток на микроносителях
CN101747354B (zh) * 2008-12-04 2014-08-13 江苏先声药物研究有限公司 一类β氨基酸组成的二肽硼酸及其酯类化合物、制备方法及其用途
CN102256494A (zh) * 2008-12-17 2011-11-23 阿纳科制药公司 (s)-3-氨甲基-7-(3-羟基-丙氧基)-3h-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1-醇的多晶型物
KR20110114562A (ko) 2009-01-09 2011-10-19 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 보르테조밉 함유 약학적 조성물
EP3021120A1 (en) 2009-02-20 2016-05-18 Michael P. Lisanti Diagnosis, prognosis, therapeutics and methods for treating neoplastic deiseases comprising determining the level of caveolin-1 in a stromal cell sample
JP5709766B2 (ja) 2009-03-12 2015-04-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 造血器腫瘍の治療のためのホスホイノシチド３キナーゼ阻害剤化合物と化学療法剤の併用
WO2010106135A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Combined use for the treatment of ovarian carcinoma
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
WO2010111361A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Biomarkers for assessing peripheral neuropathy response to treatment with a proteasome inhibitor
WO2010114770A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
CA2756072A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-14 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114768A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use
CN102458127B (zh) * 2009-05-27 2014-08-27 赛福伦公司 用于治疗多发性骨髓瘤的联合治疗
EP2270019A1 (en) 2009-06-19 2011-01-05 LEK Pharmaceuticals d.d. New synthetic route for the preparation of alpha-amino boronic esters
EP2280016A1 (en) 2009-07-27 2011-02-02 LEK Pharmaceuticals d.d. New synthetic route for the preparation of alpha-amino boronic esters via substituted alk-1-ynes
JP2012530115A (ja) 2009-06-19 2012-11-29 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー 置換アルカ−１−インを経由するα−アミノボロン酸誘導体の調製のための新規な合成経路
CN101928329B (zh) 2009-06-19 2013-07-17 北京大学 三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
DE102009027754A1 (de) 2009-07-15 2011-05-05 Schubert, Ulrich, Dr. Verfahren zur Hemmung der Reifung von dendritischen Zellen
GB2485113B (en) 2009-07-20 2016-12-28 Janssen Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells into cells of the pancreatic endoderm lineage
RU2540021C2 (ru) * 2009-07-20 2015-01-27 Янссен Байотек, Инк. Дифференцировка эмбриональных стволовых клеток человека
EP2456862A4 (en) 2009-07-20 2013-02-27 Janssen Biotech Inc DIFFERENTIATION OF HUMAN EMBRYONIC STEM CELLS
MX2012001156A (es) * 2009-07-28 2012-05-08 Anacor Pharmaceuticals Inc Moleculas que contienen boro trisustituidas.
WO2011019618A1 (en) * 2009-08-14 2011-02-17 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
WO2011022502A1 (en) 2009-08-18 2011-02-24 Georgetown University Boronic acid compositions and methods related to cancer
MX2012002031A (es) * 2009-08-19 2012-07-04 Anacor Pharmaceuticals Inc Moleculas pequeñas que contienen boro como agentes antiprotozoarios.
CN102625807B (zh) 2009-09-08 2016-03-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4-取代的吡啶-3-基-甲酰胺化合物和使用方法
US20110124597A1 (en) * 2009-09-25 2011-05-26 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron containing small molecules
EP2305285A1 (en) 2009-09-29 2011-04-06 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Means and methods for treating ischemic conditions
SI2519231T1 (sl) 2009-10-01 2017-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Proteasomski inhibitorji za zdravljenje raka
WO2011049971A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
WO2011060199A1 (en) * 2009-11-11 2011-05-19 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
WO2011060179A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Onyx Therapeutics, Inc Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
CN102725300B (zh) * 2009-12-22 2015-03-11 赛福伦公司 蛋白酶体抑制剂及其制备、纯化、和应用的方法
RU2586506C2 (ru) 2009-12-23 2016-06-10 Янссен Байотек, Инк. Дифференцировка человеческих эмбриональных стволовых клеток
CN102741395B (zh) 2009-12-23 2016-03-16 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
US8716478B2 (en) 2010-01-27 2014-05-06 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
AU2011223900A1 (en) 2010-03-01 2012-09-13 Janssen Biotech, Inc. Methods for purifying cells derived from pluripotent stem cells
US9359398B2 (en) * 2010-03-01 2016-06-07 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
US9061037B2 (en) * 2010-03-18 2015-06-23 Innopharma, Inc. Stable bortezomib formulations
US8263578B2 (en) 2010-03-18 2012-09-11 Innopharma, Inc. Stable bortezomib formulations
WO2011116348A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agent
EP3187585A1 (en) 2010-03-25 2017-07-05 Oregon Health&Science University Cmv glycoproteins and recombinant vectors
AU2013204868B2 (en) * 2010-03-31 2016-10-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid
EA029521B1 (ru) * 2010-03-31 2018-04-30 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Производные 1-амино-2-циклопропилэтилбороновой кислоты
BR112012025264A2 (pt) 2010-04-07 2019-09-24 Onyx Therapeutics Inc inibidor de imunoproteassoma de e´poxicetona peptídica cristalina.
CN101812026B (zh) * 2010-04-12 2013-08-28 亚邦医药股份有限公司 一种硼替佐米的合成方法
CN102946879B (zh) 2010-04-19 2015-04-22 尼基制药公司 一种蛋白酶体抑制剂和镓络合物在制备治疗增殖性疾病的药物中的应用
US8809282B2 (en) 2010-05-06 2014-08-19 Duke University Method of reducing titers of antibodies specific for a therapeutic agent
MX351515B (es) 2010-05-12 2017-10-17 Janssen Biotech Inc Diferenciacion de celulas madre embrionarias humanas.
AU2011255647A1 (en) 2010-05-18 2012-11-15 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
CA2809305C (en) 2010-08-31 2019-06-11 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
US9528090B2 (en) 2010-08-31 2016-12-27 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
AU2011296381B2 (en) 2010-08-31 2016-03-31 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US9126997B1 (en) 2010-09-07 2015-09-08 Northwestern University Synergistic effect of glucocorticoid receptor agonists in combination with proteosome inhibitors for treating leukemia and myeloma
EP2613788B1 (en) 2010-09-07 2017-06-21 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Benzoxaborole derivatives for treating bacterial infections
US8962572B2 (en) 2010-10-05 2015-02-24 Fresenius Kabi Usa, Llc Bortezomib formulations
EP2627636B1 (en) 2010-10-14 2015-09-02 Synthon BV Process for making bortezomib and the intermediates for the process
US8987257B2 (en) 2011-01-31 2015-03-24 Novartis Ag Heterocyclic derivatives
TW201309303A (zh) * 2011-03-03 2013-03-01 Cephalon Inc 用於治療狼瘡的蛋白酶體抑制劑
US9272014B2 (en) 2011-03-29 2016-03-01 Texas Tech University System Galectin-3C combination therapy for human cancer
US9561284B2 (en) 2011-03-31 2017-02-07 Nanocarrier Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing a block copolymer bound to a boronic acid compound
PL2691530T3 (pl) 2011-06-10 2019-02-28 Oregon Health & Science University Glikoproteiny i rekombinowane wektory CMV
US20140121182A1 (en) * 2011-06-22 2014-05-01 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use
US8481655B2 (en) 2011-07-27 2013-07-09 Wacker Chemical Corporation Copper complexes of amino-functional organosilicon compounds and their use
JP6002222B2 (ja) 2011-08-11 2016-10-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． がん治療用予測因子
WO2013021032A1 (en) 2011-08-11 2013-02-14 Janssen Pharmaceutica Nv Histone deacetylase inhibitors in combination with proteasome inhibitors and dexamethasone
DK2744332T3 (en) 2011-08-19 2017-01-16 Glaxo Group Ltd BENZOFURAN COMPOUNDS FOR TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
ES2929179T3 (es) * 2011-08-30 2022-11-25 Tufts College Inhibidores del proteasoma activados por FAP para el tratamiento de tumores sólidos
US20130189754A1 (en) 2011-09-12 2013-07-25 International Aids Vaccine Initiative Immunoselection of recombinant vesicular stomatitis virus expressing hiv-1 proteins by broadly neutralizing antibodies
US9402894B2 (en) 2011-10-27 2016-08-02 International Aids Vaccine Initiative Viral particles derived from an enveloped virus
EP2771489B1 (en) 2011-10-28 2018-07-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of response to nae inhibitors
EP2771342B1 (en) 2011-10-28 2016-05-18 Novartis AG Purine derivatives and their use in the treatment of disease
JP6286358B2 (ja) 2011-11-11 2018-02-28 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． プロテアソーム阻害剤に応答するバイオマーカー
EP2776043B1 (en) 2011-11-11 2018-02-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of response to proteasome inhibitors
US9114177B2 (en) 2011-11-17 2015-08-25 The University Of Tokyo Block copolymer having phenylboronic acid group introduced therein, and use thereof
AU2012355698B2 (en) 2011-12-22 2018-11-29 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into single hormonal insulin positive cells
WO2013110005A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronate-mediated delivery of molecules into cells
US9732101B2 (en) 2012-01-18 2017-08-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Bioreversible boronates for delivery of molecules into cells
EP2810066B1 (en) 2012-01-24 2019-07-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of cancer
GB2523211B (en) 2012-01-27 2020-03-18 Univ Jefferson MCT protein inhibitor-related prognostic and therapeutic methods
CN104254544B (zh) 2012-02-08 2017-04-26 Igm生物科学有限公司 Cdim结合蛋白及其用途
AU2013227219A1 (en) 2012-03-02 2014-10-23 Dr. Reddy's Laboratories Limited Pharmaceutical compositions comprising boronic acid compounds
KR20140131999A (ko) 2012-03-07 2014-11-14 얀센 바이오테크 인코포레이티드 만능 줄기 세포의 증폭 및 유지를 위한 한정 배지
CA2784240C (en) 2012-03-27 2014-07-08 Innopharma, Inc. Stable bortezomib formulations
US10213432B2 (en) 2012-05-16 2019-02-26 Novartis Ag Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor
CN108103006A (zh) 2012-06-08 2018-06-01 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞向胰腺内分泌细胞的分化
ES2631608T3 (es) 2012-06-27 2017-09-01 International Aids Vaccine Initiative Variante de la glicoproteína Env del VIH-1
UY34897A (es) 2012-07-09 2014-01-31 Onyx Therapeutics Inc Profarmacos de inhibidores peptidicos de expoxi cetona proteasa
JP2013006855A (ja) * 2012-09-03 2013-01-10 Millennium Pharmaceuticals Inc プロテアソーム阻害剤
WO2014041324A1 (en) * 2012-09-11 2014-03-20 Cipla Limited Process for preparing of bortezamib
CA2886783A1 (en) 2012-10-01 2014-04-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers and methods to predict response to inhibitors and uses thereof
WO2014072985A1 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Natco Pharma Limited Novel boronic acid derivatives as anti cancer agents
JP2015536342A (ja) 2012-11-16 2015-12-21 シルパ・メディケア・リミテッドＳｈｉｌｐａ Ｍｅｄｉｃａｒｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ 結晶ボルテゾミブの方法
WO2014097306A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Natco Pharma Limited Stable and pure polymorphic form of bortezomib
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
KR102084561B1 (ko) 2012-12-31 2020-03-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 췌장 내분비 세포로의 분화를 위한 공기-액체 계면에서의 인간 배아 줄기세포의 배양
JP6529440B2 (ja) 2012-12-31 2019-06-12 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 膵内分泌細胞への分化のためのヒト多能性細胞の懸濁及びクラスタリング
KR102036780B1 (ko) 2012-12-31 2019-10-25 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Hb9 조절제를 사용하는 인간 배아 줄기세포의 췌장 내분비 세포로의 분화
RU2737434C2 (ru) 2013-03-13 2020-11-30 Форма Терапьютикс, Инк. Новые соединения и композиции для ингибирования fasn
WO2014170628A1 (en) 2013-04-16 2014-10-23 Cipla Limited Process for the preparation of bortezomib mannitol ester
US10022372B2 (en) 2013-04-19 2018-07-17 Thomas Jefferson University Caveolin-1 related methods for treating glioblastoma with temozolomide
US9603775B2 (en) 2013-04-24 2017-03-28 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
WO2015003146A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 Georgetown University Boronic acid derivatives of resveratrol for activating deacetylase enzymes
US20150065381A1 (en) 2013-09-05 2015-03-05 International Aids Vaccine Initiative Methods of identifying novel hiv-1 immunogens
MX2016003979A (es) 2013-10-03 2016-06-15 Millennium Pharm Inc Metodo para profilaxis o tratamiento de lupus eritematoso sistemico y/o nefritis lupica.
EP2873423B1 (en) 2013-10-07 2017-05-31 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
CN104586776B (zh) * 2013-10-30 2017-05-17 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 以硼替佐米为活性成分的制剂及其制备方法
JP6468562B2 (ja) * 2013-11-21 2019-02-13 国立大学法人北海道大学 プロテアソーム阻害性化合物
EP3077823B1 (en) 2013-12-05 2019-09-04 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for identifying and treating cachexia or pre-cachexia
PL3076969T3 (pl) 2013-12-06 2022-01-17 Novartis Ag Schemat dawkowania selektywnego inhibitora 3-kinazy fosfatydynozytolu alfa-izoformy
WO2015117136A1 (en) 2014-02-03 2015-08-06 Ohio State Innovation Foundation Boronic acid esters and pharmaceutical formulations thereof
EP2910557A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-26 Ikerchem, S.L. Enantiopure tetrasubstituted pyrrolidines as scaffolds for proteasome inhibitors and medicinal applications thereof
EP3141243B1 (en) 2014-05-08 2020-07-08 The University of Tokyo Pharmaceutical composition
CA2949056A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Janssen Biotech, Inc. Use of small molecules to enhance mafa expression in pancreatic endocrine cells
JP2017524652A (ja) 2014-05-20 2017-08-31 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 一次癌療法後に使用するためのホウ素含有プロテアソーム阻害剤
EP3808349B1 (en) 2014-08-07 2022-10-05 Mayo Foundation for Medical Education and Research Compounds and methods for treating cancer
MX2017004043A (es) * 2014-10-01 2017-07-04 Merck Patent Gmbh Derivados de acido boronico.
WO2016110870A1 (en) 2015-01-07 2016-07-14 Emcure Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of bortezomid
MA41505A (fr) 2015-02-11 2017-12-19 Millennium Pharm Inc Nouvelle forme cristalline d'un inhibiteur de protéasome
JP2018510859A (ja) 2015-03-17 2018-04-19 レオン−ナノドラッグズ ゲーエムベーハー 安定化されたボロン酸化合物を含むナノ粒子
EP3069730A3 (en) 2015-03-20 2017-03-15 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
EP3072901A1 (en) 2015-03-23 2016-09-28 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
WO2016184793A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for treating a patient with vegfr inhibitor-resistant metastatic renal cell carcinoma
US10144761B2 (en) 2015-06-19 2018-12-04 Hanlin Scientific Inc. Chiral specific boron-containing compounds and their use in treating cancer or amyloidosis
EP3120837A1 (de) 2015-07-22 2017-01-25 Stada Arzneimittel Ag Verfahren zur herstellung einer bortezomibester-lösung
CN106478700B (zh) * 2015-08-26 2020-12-29 杭州雷索药业有限公司 硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂
CN106588965A (zh) 2015-10-15 2017-04-26 北京大学 脲拟肽硼酸化合物及其药物组合物、制备方法和用途
CA3002954A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
EP3389715A4 (en) 2015-12-14 2019-06-12 David K. Thomas COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CARDIAL DYSFUNCTION
CN107151255A (zh) * 2016-03-06 2017-09-12 复旦大学 硼酸类化合物及其制备方法和用途
CN107151254A (zh) * 2016-03-06 2017-09-12 复旦大学 一种作为20s蛋白酶体抑制剂的硼酸类化合物及其制备方法
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen
US11447506B2 (en) 2016-05-09 2022-09-20 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof
CN106008572B (zh) * 2016-05-23 2018-08-17 成都千禧莱医药科技有限公司 一类二肽硼酸化合物及制备方法和用途
AU2017282651B2 (en) 2016-06-21 2021-08-12 Orion Ophthalmology LLC Heterocyclic prolinamide derivatives
EP3472151A4 (en) 2016-06-21 2020-03-04 Orion Ophthalmology LLC CARBOCYCLIC PROLINAMIDE DERIVATIVES
JP6681284B2 (ja) * 2016-06-23 2020-04-15 信越化学工業株式会社 糖アルコール化合物の金属低減方法
JP6223508B2 (ja) * 2016-06-27 2017-11-01 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． プロテアソーム阻害剤
WO2018038687A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 Mustafa Nevzat Ilaç Sanayii A.Ş. Pharmaceutical formulations comprising a bortezomib-cyclodextrin complex
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
WO2018073790A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Pfizer Inc. Therapeutic particles with peptide boronic acid or boronate ester compounds and methods of making and using same
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
ES2914123T3 (es) 2017-01-09 2022-06-07 Shuttle Pharmaceuticals Inc Inhibidores selectivos de la histona desacetilasa para el tratamiento de una enfermedad humana
CN110312727A (zh) 2017-02-17 2019-10-08 费森尤斯卡比肿瘤学有限公司 一种改进的制备硼酸酯的方法
WO2018160717A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Compounds and methods for treating cancer
JP7289828B2 (ja) 2017-08-23 2023-06-12 ケザール ライフ サイエンシズ 自己免疫疾患の治療における免疫プロテアソーム阻害剤および免疫抑制剤
BR112020005079A2 (pt) 2017-09-14 2020-09-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited tratamento de combinação para câncer
JP2018024694A (ja) * 2017-10-03 2018-02-15 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． プロテアソーム阻害剤
NZ764393A (en) 2017-11-16 2023-11-24 Principia Biopharma Inc Immunoproteasome inhibitors
WO2019099576A1 (en) * 2017-11-16 2019-05-23 Principia Biopharma Inc. Immunoproteasome inhibitors
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
WO2019139921A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
JP2021512165A (ja) 2018-01-29 2021-05-13 コグノス・セラピューティクス・インコーポレイテッド ボルテゾミブの腫瘍内送達
TW202003553A (zh) 2018-03-15 2020-01-16 美商艾伯維有限公司 用於治療癌症之abbv-621與抗癌劑之組合
US11243207B2 (en) 2018-03-29 2022-02-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing and treating cancer
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
CN109824756B (zh) * 2019-03-19 2022-03-22 山东大学 含有4-(苯磺酰基)哌嗪-2-酮的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
CN114437119A (zh) * 2020-10-30 2022-05-06 苏州开拓药业股份有限公司 一种c-Myc蛋白抑制剂及其制备方法和用途
US20240016815A1 (en) * 2020-12-02 2024-01-18 Hoffman Technologies Llc Compositions and methods for modulating cancer in non-human mammals
TW202237143A (zh) * 2020-12-10 2022-10-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 酸（Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ）化合物
US11964993B2 (en) 2021-07-03 2024-04-23 Shilpa Pharma Lifesciences Limited Crystalline bortezomib process
EP4134083A1 (en) 2021-08-12 2023-02-15 Extrovis AG Pharmaceutical compositions of bortezomib
CN113957441B (zh) * 2021-10-29 2024-01-02 光华科学技术研究院(广东)有限公司 蚀刻液及其制备方法和应用
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2023220641A2 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to t cell therapy and production of same

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261868A (en) * 1979-08-08 1981-04-14 Lever Brothers Company Stabilized enzymatic liquid detergent composition containing a polyalkanolamine and a boron compound
US4369183A (en) * 1979-09-06 1983-01-18 Merck & Co., Inc. 2-Pyridyl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4510130A (en) 1983-05-20 1985-04-09 Genetic Diagnostics Corporation Promoting animal and plant growth with leupeptin
US4499082A (en) * 1983-12-05 1985-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid peptides
US4537773A (en) 1983-12-05 1985-08-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid derivatives
US4537707A (en) * 1984-05-14 1985-08-27 The Procter & Gamble Company Liquid detergents containing boric acid and formate to stabilize enzymes
US4842769A (en) * 1985-07-26 1989-06-27 Colgate-Palmolive Co. Stabilized fabric softening built detergent composition containing enzymes
US4759032A (en) 1987-06-03 1988-07-19 Monsanto Company Electrode seal assembly
US5250720A (en) * 1987-06-05 1993-10-05 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Intermediates for preparing peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5242904A (en) * 1987-06-05 1993-09-07 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5187157A (en) * 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
SE8702550D0 (sv) * 1987-06-18 1987-06-18 Anders Grubb Cysteinproteashemmare
WO1988010265A1 (en) 1987-06-19 1988-12-29 The Regents Of The University Of California A new class of low calorie protein sweeteners
EP0315574A3 (de) * 1987-11-05 1990-08-22 Hoechst Aktiengesellschaft Renin-Inhibitoren
US4963655A (en) * 1988-05-27 1990-10-16 Mayo Foundation For Medical Education And Research Boron analogs of amino acid/peptide protease inhibitors
US5106948A (en) * 1988-05-27 1992-04-21 Mao Foundation For Medical Education And Research Cytotoxic boronic acid peptide analogs
DE3827340A1 (de) * 1988-08-12 1990-02-15 Hoechst Ag Verwendung von (alpha)-aminoboronsaeure-derivaten zur prophylaxe und behandlung von viruserkrankungen
ZA897515B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US4997929A (en) * 1989-01-05 1991-03-05 Synergen, Inc. Purified ciliary neurotrophic factor
US4959179A (en) * 1989-01-30 1990-09-25 Lever Brothers Company Stabilized enzymes liquid detergent composition containing lipase and protease
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
US5030378A (en) * 1990-01-02 1991-07-09 The Procter & Gamble Company Liquid detergents containing anionic surfactant, builder and proteolytic enzyme
EP0518955A4 (en) 1990-03-05 1993-09-22 Cephalon, Inc. Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors
GB9017694D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic chemistry
EP0478050A1 (en) * 1990-09-24 1992-04-01 Unilever N.V. Detergent composition
GB9024129D0 (en) * 1990-11-06 1990-12-19 Thrombosis Research Trust Inhibitors and substrates of thrombin
EP0564561A4 (en) * 1990-12-28 1994-08-10 Georgia Tech Res Inst Peptides ketoamides, ketoacids, and ketoesters
EP0564552A1 (en) * 1990-12-28 1993-10-13 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of neurodegeneration
JP2703408B2 (ja) 1990-12-28 1998-01-26 麒麟麦酒株式会社 １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
EP0511456A1 (en) * 1991-04-30 1992-11-04 The Procter & Gamble Company Liquid detergents with aromatic borate ester to inhibit proteolytic enzyme
EP0583420B1 (en) * 1991-04-30 1996-03-27 The Procter & Gamble Company Built liquid detergents with boric-polyol complex to inhibit proteolytic enzyme
AU2014892A (en) * 1991-04-30 1992-12-21 Procter & Gamble Company, The Liquid detergents with an aryl boronic acid
US5554728A (en) * 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
EP0636144A1 (en) * 1992-04-16 1995-02-01 Zeneca Limited Alpha-aminoboronic acid peptides and their use as elastase inhibitors
JPH07505877A (ja) * 1992-04-16 1995-06-29 ゼネカ・リミテッド α−アミノボロン酸ペプチド及びエラスターゼ阻害剤としてのそれらの使用
EP0583536B1 (en) * 1992-08-14 1997-03-05 The Procter & Gamble Company Liquid detergents containing an alpha-amino boronic acid
EP0684829A4 (en) 1993-02-10 1997-05-21 Harvard College THE ROLE OF ATP-UBIQUITIN-DEPENDENT PROTEOLYSIS IN MHC-1 DEPENDENT ANTIGENT PRESENTATION AND RELATED INHIBITORS.
US5384410A (en) * 1993-03-24 1995-01-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Removal of boronic acid protecting groups by transesterification
DE4311835A1 (de) * 1993-04-07 1994-10-13 Boehringer Ingelheim Int Verfahren zur Inhibierung der Transkription von Genen
US5424904A (en) 1993-10-04 1995-06-13 Taylor, Sr.; Thomas T. Circuit for electrically controlled intermittent motion
IL111176A0 (en) * 1993-10-07 1994-12-29 Du Pont Merck Pharma Dipeptide boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes and pharmaceutical compositions containing them
US5693617A (en) * 1994-03-15 1997-12-02 Proscript, Inc. Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein
US6660268B1 (en) * 1994-03-18 2003-12-09 The President And Fellows Of Harvard College Proteasome regulation of NF-KB activity
US5574017A (en) 1994-07-05 1996-11-12 Gutheil; William G. Antibacterial agents
US6083903A (en) * 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US5614649A (en) * 1994-11-14 1997-03-25 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
US5550262A (en) * 1994-11-14 1996-08-27 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
AU2002243646B2 (en) * 2001-01-25 2006-06-22 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Formulation of boronic acid compounds
SG10201600029PA (en) * 2004-03-30 2016-02-26 Millennium Pharm Inc Synthesis of boronic ester and acid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE411324T1 (de) 2008-10-15
US20110306560A1 (en) 2011-12-15
EP1627880B1 (en) 2008-10-15
LU91083I2 (fr) 2004-08-09
CN1305475C (zh) 2007-03-21
DE69530936C5 (de) 2007-02-22
NO2004004I2 (no) 2007-09-10
DK1312609T3 (da) 2006-05-15
CN1168633A (zh) 1997-12-24
US5780454A (en) 1998-07-14
EP1312609B1 (en) 2005-12-28
CA2496538A1 (en) 1996-05-09
NO2004004I1 (no) 2004-08-06
US7119080B2 (en) 2006-10-10
CA2496538C (en) 2011-08-02
NL300151I1 (nl) 2004-08-02
DK0788360T5 (da) 2017-09-18
US20060122390A1 (en) 2006-06-08
FI971746A (fi) 1997-06-06
US20020173488A1 (en) 2002-11-21
EP0788360A4 (en) 1998-05-06
US20130310320A1 (en) 2013-11-21
US20080132678A1 (en) 2008-06-05
US20090247731A1 (en) 2009-10-01
FI20041415A (fi) 2004-11-03
HK1087714A1 (en) 2006-10-20
EP1627880A1 (en) 2006-02-22
US6617317B1 (en) 2003-09-09
DE122004000025I2 (de) 2006-09-07
FR04C0014I2 (no) 2005-05-21
US6066730A (en) 2000-05-23
ES2254803T3 (es) 2006-06-16
KR970706824A (ko) 1997-12-01
EP1312609A1 (en) 2003-05-21
KR100398944B1 (ko) 2004-06-04
NZ296717A (en) 1999-11-29
MX9703063A (es) 1998-07-31
ATE241631T1 (de) 2003-06-15
JPH10510245A (ja) 1998-10-06
EP1997823A1 (en) 2008-12-03
IL137726A0 (en) 2001-10-31
EP0788360A1 (en) 1997-08-13
CN101077875A (zh) 2007-11-28
CN101077875B (zh) 2011-01-26
EP0788360B1 (en) 2003-05-28
AU710564B2 (en) 1999-09-23
DK1627880T3 (da) 2008-12-08
WO1996013266A1 (en) 1996-05-09
FI971746A0 (fi) 1997-04-23
AU710564C (en) 1996-05-23
FR04C0014I1 (no) 2004-09-17
EP0788360B3 (en) 2009-08-12
NO971929D0 (no) 1997-04-25
DE69530936T2 (de) 2004-02-26
ES2314540T3 (es) 2009-03-16
ES2199257T7 (es) 2010-03-31
CA2203936C (en) 2005-04-12
DE69530936T3 (de) 2010-08-26
US20030199561A1 (en) 2003-10-23
ES2199257T3 (es) 2004-02-16
ATE314378T1 (de) 2006-01-15
US20070282100A1 (en) 2007-12-06
US6083903A (en) 2000-07-04
US6465433B1 (en) 2002-10-15
DE69535866D1 (de) 2008-11-27
CH0788360H1 (de) 2006-03-15
US6297217B1 (en) 2001-10-02
HK1002059A1 (en) 1998-07-31
IL133831A0 (en) 2001-04-30
PT1627880E (pt) 2009-01-23
JP3717934B2 (ja) 2005-11-16
FI114801B (fi) 2004-12-31
LU91083I9 (no) 2018-12-28
AU4139896A (en) 1996-05-23
IL115790A0 (en) 1996-01-19
DK0788360T3 (da) 2003-09-22
DE69534727D1 (de) 2006-02-02
CY2484B1 (en) 2005-06-03
FI120974B (fi) 2010-05-31
IL133831A (en) 2004-03-28
NL300151I2 (nl) 2004-09-01
US20040167332A1 (en) 2004-08-26
PT1312609E (pt) 2006-05-31
US6747150B2 (en) 2004-06-08
DE69530936D1 (de) 2003-07-03
DE69534727T2 (de) 2006-09-14
US20150072942A1 (en) 2015-03-12
DE122004000025I1 (de) 2004-09-30
IL115790A (en) 2002-12-01
US8003791B2 (en) 2011-08-23
CA2203936A1 (en) 1996-05-09
US8378099B2 (en) 2013-02-19
PT788360E (pt) 2003-10-31
US7531526B2 (en) 2009-05-12
NO971929L (no) 1997-06-12
NZ337211A (en) 2000-12-22
US6548668B2 (en) 2003-04-15
TW318850B (no) 1997-11-01
IL137726A (en) 2004-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310558B1 (no) Borester og -syreforbindelser, farmasöytiske sammensetninger samt anvendelse av borforbindelse for fremstilling av medikamenter

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: VELCADE, 3,5 MG PULVER TIL INJEKSJONSVAESKE, OPPLOSNING "MILLENNIUM" - 1 HETTEGLASS; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/04/247/001/NO 20040525; FIRST REG. NO/DATE: NO , EU/1/04/274/001 20040428

Spc suppl protection certif: 2004004

Filing date: 20040806

Extension date: 20190428

MK1K Patent expired
SPCK Change in the validity period of an spc

Free format text: PROTECTION PERIOD CHANGED TO: 20190428

Spc suppl protection certif: 2004004

SPCX Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 2004004