JP2701932B2 - タンパク質分解酵素阻害剤 - Google Patents

タンパク質分解酵素阻害剤

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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、後記一般式（１）で表される新規Ｎ−置換
ペプチジル−アルデヒドに関する。本発明はまた、一般
式（Ｉ）の化合物を有効成分とし、タンパク質分解酵素
の中でもシステインプロティナーゼ、特にパパイン、カ
ルパインのみならずカテプシンに対しても強い酵素阻害
活性を示す、システインプロティナーゼ阻害剤に関する
ものである。
（従来の技術） システインプロティナーゼの一種であるパパイン（E.
C.3.4.22.2,PAPAIN）やカルパイン（E.C.3.4.22.17,CAL
PAIN）の活性を特異的に阻害する薬剤は、抗炎症剤とし
ての用途の上から開発が望まれている。またカルパイン
は哺乳動物類や鳥類に広く分布しており、サイトゾール
に見いだされる。この酵素の異常な活性化が難病である
筋ジストロフィー症、あるいは白内障等の原因と考えら
れている。またカテプシン（E.C.3.4.22.1,CATHEPSIN）
はリソゾームに局在するプロティナーゼであり、この酵
素の異常な活性化は癌の転移や、やはり筋萎縮症、筋ジ
ストロフィー症の原因と考えられている。従って筋ジス
トロフィー症、筋萎縮症や白内障の治療薬として、また
癌の転移阻止薬剤としてカルパインやカテプシンの活性
を特異的に阻害する薬剤の開発が望まれている。これら
用途の開発を目指して様々なシステインプロティナーゼ
阻害物質が見いだされてきている（Shimizu,B.ら、J.An
tibiot.,25巻、515頁、（1972）、特開昭60−28990号、
特開昭61−106600号および特開昭61−103897号）。しか
しながら、従来知られている阻害剤は、活性、生体内移
行性に関して改善が望まれているとともに、特にカテプ
シンに対しても強力な阻害活性を有する化合物が望まれ
ている。
（発明が解決しようとする問題点） そこで本発明者らは、システインプロティナーゼの中
でも特にカテプシンＢに対する阻害活性が強く、さらに
生体内移行性の高い化合物を見出すべく種々合成検討の
結果、本発明を完成した。
（問題を解決するための手段） 本発明に従えば、強力なカテプシンＢやカルパイン阻
害、あるいはパパイン阻害活性を有する新規化合物であ
る、一般式（１） ｛式中、R1は炭素数２から10までの直鎖、または分岐の
アシル基（例えばオクタノイル基、ヘキサノイル基、イ
ソバレリル基等）、炭素数４から15までの分岐、環状、
または分岐を伴った環状のアルキルオキシカルボニル基
（例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基、アダマンチル
オキシカルボニル基、イソボルニルオキシカルボニル基
等）、置換または無置換のベンジルオキシカルボニル基
（置換基としては例えばハロゲン原子、ニトロ基、メト
キシ基等である）、2,2,2−トリクロロエチルオキシカ
ルボニル基、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカ
ルボニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｏ−ニトロフ
ェニルスルフェニル基、ジフェニルフォスフォノチオイ
ル基、トリフェニルメチル基、２−ベンゾイル−１−メ
チルビニル基等を表し、 R2は水素原子であるか、あるいはR1はR2と一緒になっ
てフタロイル基等を形成してもよく、 R3はイソブチル基,n−ブチル基、またはイソプロピル
基を表すが、上記R1が無置換のベンジルオキシカルボニ
ル基であり得るのはR3がｎ−ブチル基である場合のみで
あり、そして R4はｎ−ブチル基を表す。｝ で表される、Ｎ−置換ペプチジル−アルデヒドが提供さ
れる。
本発明の化合物は以下のようにして製造することがで
きる。まず一般式（１）においてR1で表される基または
R1とR2が一緒になって形成された基が、塩基処理や還元
剤を用いた還元に対して安定である化合物を製造するに
は、次の一般式（２） ｛式中、R1、R2、R3、およびR4は前記式（１）で与えら
れた意味を表し、そしてR5は低級アルキル基を表す。｝
で表される化合物を有機溶媒中還元剤を用いてアルコー
ル体にまで還元し、さらに酸化剤を用いてアルデヒドに
酸化することにより、容易に製造される。またあるいは
一般式（３） ｛式中、R3、R4、およびR5は前記式（２）で与えられた
意味を表し、R6は塩基処理や還元剤を用いた還元に対し
て安定であるアミノ保護基を表し、R7は水素原子を表す
か、またはR6とR7は一緒になって塩基処理や還元剤を用
いた還元に対して安定であるアミノ保護基を形成す
る。｝で表される化合物の保護基R6またはR6とR7が一緒
になって形成した保護基を適当な方法で脱保護し、次に
所望の基R1またはR1とR2が一緒になって形成する基を適
当な方法を用いてアミノ基に導入し、こうして得られた
一般式（２）で表される化合物を得、上記と同様の方法
により、一般式（Ｉ）で表される化合物を合成すること
ができる。一般式（１）においてR1が、またはR1とR2が
一緒になって形成された基が、塩基処理や還元剤を用い
た還元に対して不安定である化合物を製造するには、次
の一般式（３） ｛式中、R3、R4、およびR5は前記式（２）で与えられた
意味を表し、R6は塩基処理や還元剤を用いた還元に対し
て安定であるアミノ保護基を表し、R7は水素原子を表す
か、またはR6とR7は一緒になって塩基処理や還元剤を用
いた還元に対して安定であるアミノ保護基を形成す
る。｝で表される化合物を有機溶媒中還元剤を用いてア
ルコール体にまで還元し、ここで保護基R6またはR6とR7
が一緒になって形成した保護基を適当な方法で脱保護
し、次に所望の基R1またはR1とR2が一緒になって形成す
る基を適当な方法を用いてアミノ基に導入し、こうして
得られた化合物のアルコール部分を前記同様にアルデヒ
ドに酸化することにより、容易に製造される。
｛実施例｝ 次に酵素阻害活性試験及び実施例によって本発明を更
に具体的に説明するが、本発明の技術的範囲をこれらの
実施例によって限定するものではないことはいうまでも
ない。
実施例１ Ｎ−オクタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナー
ル〔式（１）でR1＝CH3（CH2）6CO−、R2＝Ｈ−、R3＝
（CH3）2CHCH2−、R4＝CH3（CH2）３−〕の製造 a.N−オクタノイル−Ｌ−ロイシンの製造 Ｌ−ロイシン（2.6g）を１規定の水酸化ナトリウム20
mlに溶解し、氷冷下に塩化オクタノイル（3.3ml）およ
び１規定水酸化ナトリウム20mlを加え、室温で８時間撹
拌した。反応終了後、反応液をエーテルで洗浄し、水相
に５規定塩酸を加えてpHを２以下に下げ、酢酸エチルで
抽出した。この抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶
媒を減圧留去し残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒
より再結晶すると表記のＮ−オクタノイル−Ｌ−ロイシ
ン（4.3g,結晶）が得られた。
b.N−オクタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシン
メチルエステルの製造 上記a.で得られたＮ−オクタノイル−Ｌ−ロイシン
（2.6g）と、Ｌ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩
（1.8g）を乾燥ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、ジ
エチル燐酸シアニド（1.6g）を加えた。この溶液に、氷
冷下トリエチルアミン（2.0g）をさらに加え、室温で12
時間撹拌した。反応終了後、反応液に200mlの水を加え
てエーテルで抽出し有機相を１規定塩酸、飽和食塩水、
飽和炭酸水素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ーで精製すると、表記のＮ−オクタノイル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（2.2g,油状物
質）を得た。
c.N−オクタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノ
ールの製造 上記b.で得られたＮ−オクタノイル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（2.2g）と水素化ホウ
素ナトリウム（1.0g）を第三ブチルアルコール（20ml）
に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還流（90℃）した。つい
で還流下無水メタノール（8ml）を滴下した。滴下終了
後30分還流撹拌した後室温に戻し、氷冷下に水（30ml）
を加えた。メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留
去したのち、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗
浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルを
減圧留去して得られた残渣をシリカゲルを用いた中圧カ
ラムクロマトグラフィーで精製すると、表記のＮ−オク
タノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（1.7
g,結晶）を得た。
d.N−オクタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナ
ールの製造 上記c.で得られたＮ−オクタノイル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−ノルロイシノール（1.7g）とトリエチルアミン（2.
0g）を無水ジメチルスルホキシド（20ml）に溶解し、撹
拌下に三酸化硫黄−ピリジン錯体（3.0g）のジメチルス
ルホキシド（20ml）溶液を加えた。室温で10分間撹拌後
氷水（200ml）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、10％
クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られる残
渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒より再結晶する
と、目的化合物として、Ｎ−オクタノイル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−ノルロイシナール（1.0g,結晶）を得た。
実施例２ Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナー
ル〔式（１）でR1＝CH3（CH2）4CO−、R2＝Ｈ−、R3＝
（CH3）2CHCH2−、R4＝CH3（CH2）３−〕の製造 a.N−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシンの製造 Ｌ−ロイシン（2.6ml）を１規定の水酸化ナトリウム2
0mlに溶解し、氷冷下に塩化ヘキサノイル（3.0ml）およ
び１規定水酸化ナトリウム20mlを加え、室温で８時間撹
拌した。反応終了後、反応液をエーテルで洗浄し、水相
に５規定塩酸を加えてpHを２以下に下げ、酢酸エチルで
抽出した。この抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶
媒を減圧留去し残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒
より再結晶すると表記のＮ−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシ
ン（2.8g,結晶）が得られた。
b.N−カプロイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメ
チルエステルの製造 上記a.で得られたＮ−カプロイル−Ｌ−ロイシン（2.
7g）と、Ｌ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（2.2
g）を乾燥ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、ジエチ
ル燐酸シアニド（2.0g）を加えた。この溶液に、氷冷下
トリエチルアミン（2.0g）をさらに加え、室温で12時間
撹拌した。反応終了後、反応液に200mlの水を加えてエ
ーテルで抽出し有機相を１規定塩酸、飽和食塩水、飽和
炭酸水素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで
精製すると、表記のＮ−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（2.2g,油状物質）を
得た。
c.N−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノ
ールの製造 上記b.で得られたＮ−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（2.2g）と水素化ホウ
素ナトリウム（1.0g）を第三ブチルアルコール（20ml）
に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還流（90℃）した。つい
で還流下無水メタノール（8ml）を滴下した。滴下終了
後30分還流撹拌した後室温に戻し、氷冷下に水（30ml）
を加えた。メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留
去したのち、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗
浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルを
減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンの混
合溶媒より再結晶すると、表記のＮ−ヘキサノイル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（1.6g,結晶）を得
た。
d.N−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナ
ールの製造 上記c.で得られたＮ−ヘキサノイル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−ノルロイシノール（1.6g）とトリエチルアミン（2.
0g）を無水ジメチルスルホキシド（15ml）に溶解し、撹
拌下に三酸化硫黄−ピリジン錯体（3.0g）のジメチルス
ルホキシド（15ml）溶液を加えた。室温で10分間撹拌後
氷水（200ml）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、10％
クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られる残
渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー
で精製すると、目的化合物として、Ｎ−ヘキサノイル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナール（1.0g,粉末）を
得た。
実施例３ Ｎ−イソバレリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナー
ル〔式（１）でR1＝（CH3）2CHCH2CO−、R2＝Ｈ−、R3
＝（CH3）2CHCH2−、R4＝CH3（CH2）３−〕の製造 a.N−イソバレリル−Ｌ−ロイシンの製造 Ｌ−ロイシン（5.2g）を１規定の水酸化ナトリウム40
mlに溶解し、氷冷下に塩化イソバレリル（2.4g）および
１規定水酸化ナトリウム40mlを加え、室温で８時間撹拌
した。反応終了後、反応液をエーテルで洗浄し、水相に
５規定塩酸を加えてpHを２以下に下げ、酢酸エチルで抽
出した。この抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒
を減圧留去し残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒よ
り再結晶すると表記のＮ−イソバレリル−Ｌ−ロイシン
（2.6g,結晶）が得られた。
b.N−イソバレリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシン
メチルエステルの製造 上記a.で得られたＮ−イソバレリル−Ｌ−ロイシン
（2.6g）と、Ｌ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩
（2.2g）を乾燥ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、ジ
エチル燐酸シアニド（2.0g）を加えた。この溶液に、氷
冷下トリエチルアミン（2.0g）をさらに加え、室温で12
時間撹拌した。反応終了後、反応液に200mlの水を加え
てエーテルで抽出し有機相を１規定塩酸、飽和食塩水、
飽和炭酸水素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ーで精製すると、表記のＮ−イソバレリル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（1.6g,油状物
質）を得た。
c.N−イソバレリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノ
ールの製造 上記b.で得られたＮ−イソバレリル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（1.6g）と水素化ホウ
素ナトリウム（1.0g）を第三ブチルアルコール（30ml）
に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還流（90℃）した。つい
で還流下無水メタノール（5ml）を滴下した。滴下終了
後30分還流撹拌した後室温に戻し、氷冷下に水（30ml）
を加えた。メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留
去したのち、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗
浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルを
減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンの混
合溶媒より再結晶すると、表記のＮ−イソバレリル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（1.2g,結晶）を得
た。
d.N−イソバレリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナ
ールの製造 上記c.で得られたＮ−イソバレリル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−ノルロイシノール（1.0g）とトリエチルアミン（2.
0g）を無水ジメチルスルホキシド（15ml）に溶解し、撹
拌下に三酸化硫黄−ピリジン錯体（2.0g）のジメチルス
ルホキシド（15ml）溶液を加えた。室温で10分間撹拌後
氷水（200ml）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、10％
クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られる残
渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒より再結晶する
と、目的化合物として、Ｎ−イソバレリル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−ノルロイシナール（0.7g,結晶）を得た。
実施例４ Ｎ−（ｔ−ブチル）オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−ノルロイシナール〔式（１）でR1＝（CH3）3COCO
−、R2＝Ｈ−、R3＝（CH3）2CHCH2−、R4＝CH3（CH2）
３−〕の製造 a.N−（ｔ−ブチル）オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−ノルロイシンメチルエステルの製造 Ｎ−（ｔ−ブチル）オキシカルボニル−Ｌ−ロイシン
・１水和物（2.5g）を乾燥塩化メチレン50mlに溶解し、
１−エチル３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（1.2g）を加えた。この溶液にＬ−ノル
ロイシンメチルエステル塩酸塩（1.8g）およびトリエチ
ルアミン（1.2g）を乾燥塩化メチレン50mlに溶解した溶
液を加え、室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応液
を１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、
ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルを用いた
中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、表記のＮ
−（ｔ−ブチル）オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−ノルロイシンメチルエステル（4.0g,結晶）を得た。
b.N−（ｔ−ブチル）オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−ノルロイシノールの製造 上記a.で得られたＮ−（ｔ−ブチル）オキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル
（3.0g）と水素化ホウ素ナトリウム（1.0g）を第三ブチ
ルアルコール（60ml）に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還
流（90℃）した。ついで還流下無水メタノール（10ml）
を滴下した。滴下終了後30分還流撹拌した後室温に戻
し、氷冷下に水（30ml）を加えた。メタノールと第三ブ
チルアルコールを減圧留去したのち、酢酸エチルで３回
抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で
乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製
すると、表記のＮ−（ｔ−ブチル）オキシカルボニル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（2.0g,結晶）を
得た。
c.N−（ｔ−ブチル）オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−ノルロイシナールの製造 上記b.で得られたＮ−（ｔ−ブチル）オキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（1.0g）とト
リエチルアミン（1.2g）を無水ジメチルスルホキシド
（12ml）に溶解し、撹拌下に三酸化硫黄−ピリジン錯体
（2.0g）のジメチルスルホキシド（12ml）溶液を加え
た。室温で10分間撹拌後氷水（200ml）に注ぎ、酢酸エ
チルで３回抽出し、10％クエン酸水溶液、飽和食塩水、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水の順で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを
減圧留去して得られる残渣を酢酸エチルとヘキサンの混
合溶媒より再結晶すると、目的化合物として、Ｎ−（ｔ
−ブチル）オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノル
ロイシナール（0.5g、結晶）を得た。
実施例５ Ｎ−アダマンチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−ノルロイシナール〔式（１）でR1＝Tricyclo［3.3.1.
13,7］decane−OCO−、R2＝Ｈ−,R3＝（CH3）2CHCH
2−、R4＝CH3（CH2）３−〕の製造 a.N−アダマンチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンの
製造 Ｌ−ロイシン（2.6g）および炭酸カリウム（7.0g）を
水100mlに溶解し、氷冷下に弗化アダマンチルオキシカ
ルボニル（4.0g）を加え、室温で３時間撹拌した。反応
終了後、反応液をエーテルで洗浄し、水相に50％燐酸を
加えてpHを２付近に下げ、エーテルで抽出した。この抽
出液を硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し残
渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒より再結晶すると
表記のＮ−アダマンチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシ
ン（3.6g,結晶）が得られた。
b.N−アダマンチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−ノルロイシンメチルエステルの製造 上記a.で得られたＮ−アダマンチルオキシカルボニル
−Ｌ−ロイシン（3.1g）を乾燥塩化メチレン50mlに溶解
し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩（1.2g）を加えた。この溶液にＬ
−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（1.8g）およびト
リエチルアミン（1.2g）を乾燥塩化メチレン50mlに溶解
した溶液を加え、室温で12時間撹拌した。反応終了後、
反応液を１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルを
用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、表
記のＮ−アダマンチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（2.8g,油状物質）
を得た。
c.N−アダマンチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−ノルロイシノールの製造 上記b.で得られたＮ−アダマンチルオキシカルボニル
−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（2.
6g）と水素化ホウ素ナトリウム（1.0g）を第三ブチルア
ルコール（50ml）に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還流
（90℃）した。ついで還流下無水メタノール（10ml）を
滴下した。滴下終了後30分還流撹拌した後室温に戻し、
氷冷下に水（30ml）を加えた。メタノールと第三ブチル
アルコールを減圧留去したのち、酢酸エチルで３回抽出
し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残渣をシリカ
ゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製する
と、表記のＮ−アダマンチルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−ノルロイシノール（2.2g,粉末状物質）を
得た。
d.N−アダマンチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−ノルロイシナールの製造 上記c.で得られたＮ−アダマンチルオキシカルボニル
−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（1.0g）とトリ
エチルアミン（1.0g）を無水ジメチルスルホキシド（10
ml）に溶解し、撹拌下に三酸化硫黄−ピリジン錯体（1.
6g）のジメチルスルホキシド（12ml）溶液を加えた。室
温で10分間撹拌後氷水（200ml）に注ぎ、酢酸エチルで
３回抽出し、10％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水の順で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留
去して得られる残渣をオクタデシル珪素樹脂を用いた逆
相中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、目的化
合物として、Ｎ−アダマンチルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ノルロイシナール（0.8g,粉末状物質）
を得た。
実施例６ Ｎ−（ｐ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−ノルロイシナール〔式（１）でR1＝（４−
Cl）C6H4CH2OCO−、R2＝Ｈ−、R3＝（CH3）2CHCH2−、R
4＝CH3（CH2）３−〕の製造 a.N−（ｐ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩の製造 Ｌ−ロイシン（3.9g）および炭酸カリウム（4.2g）を
水100mlに溶解し、氷冷下に塩化（ｐ−クロロ）ベンジ
ルオキシカルボニル（6.2g）の10mlジオキサン溶液を加
え、室温で８時間撹拌した。反応終了後、反応液をエー
テルで洗浄し、水相に５規定塩酸を加えてpHを２以下に
下げ、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、溶液にジシクロヘ
キシルアミン（6.0ml）を加えると表記のＮ−（ｐ−ク
ロロ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン・ジシ
クロヘキシルアミン塩（9.5g,結晶）が得られた。
b.N−（ｐ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステルの製造 上記a.で得られたＮ−（ｐ−クロロ）ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩
（4.8g）を酢酸エチル100mlに懸濁し、10％クエン酸水
溶液で洗浄した後有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧留去した残渣を乾燥塩化メチレン50mlに
溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（2.2g）を加えた。この溶液
にＬ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（1.8g）およ
びトリエチルアミン（1.2g）を乾燥塩化メチレン50mlに
溶解した溶液を加え、室温で12時間撹拌した。反応終了
後、反応液を１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナ
トリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製する
と、表記のＮ−（ｐ−クロロ）ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル
（3.0g,結晶）を得た。
c.N−（ｐ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ノルロイシノールの製造 上記b.で得られたＮ−（ｐ−クロロ）ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエ
ステル（3.0g）と水素化ホウ素ナトリウム（1.0g）を第
三ブチルアルコール（40ml）に懸濁し、窒素雰囲気下に
加熱還流（90℃）した。ついで還流下無水メタノール
（10ml）を滴下した。滴下終了後30分還流撹拌した後室
温に戻し、氷冷下に水（30ml）を加えた。メタノールと
第三ブチルアルコールを減圧留去したのち、酢酸エチル
で３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残
渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー
で精製すると、表記のＮ−（ｐ−クロロ）ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナール
（2.2g,油状物質）を得た。
d.N−（ｐ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ノルロイシナールの製造 上記c.で得られたＮ−（ｐ−クロロ）ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（1.
0g）とトリエチルアミン（1.2g）を無水ジメチルスルホ
キシド（10ml）に溶解し、撹拌下に三酸化硫黄−ピリジ
ン錯体（2.0g）のジメチルスルホキシド（10ml）溶液を
加えた。室温で10分間撹拌後氷水（200ml）に注ぎ、酢
酸エチルで３回抽出し、10％クエン酸水溶液、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水の順
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチ
ルを減圧留去して得られる残渣を酢酸エチルとヘキサン
の混合溶媒より再結晶すると、目的化合物として、Ｎ−
（ｐ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−ノルロイシナール（0.7g,結晶）を得た。
実施例７ Ｎ−（ｐ−メトキシ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ノルロイシナール〔式（１）でR1＝（４
−CH3O）C6H4CH2OCO−、R2＝Ｈ−、R3＝（CH3）2CHCH2
−、R4＝CH3（CH2）３−〕の製造 a.N−（ｐ−メトキシ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩の製造 Ｌ−ロイシン（3.9g）およびトリエチルアミン（7.0
g）を水15mlに溶解し、氷冷下にｐ−メトキシベンジル
−ｓ−4,6−ジメチルピリミジン−２−イルチオカーボ
ネート（9.1g）の20mlジオキサン溶液を加え、室温で５
時間撹拌した。反応終了後、反応液に150mlの水を加え
酢酸エチルで洗浄し、水層に５規定塩酸を加えてpHを２
以下に下げ、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を硫酸
ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、溶液にジシ
クロヘキシルアミン（6.0g）を加えると表記のＮ−（ｐ
−メトキシ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン
・ジシクロヘキシルアミン塩（9.0g,結晶）が得られ
た。
b.N−（ｐ−メトキシ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステルの製造 上記a.で得られたＮ−（ｐ−メトキシ）ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン
塩（4.7g）を酢酸エチル100mlに懸濁し、10％クエン酸
水溶液で洗浄した後有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧留去した残渣を乾燥塩化メチレン50mlに
溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（2.2g）を加えた。この溶液
にＬ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（1.8g）およ
びトリエチルアミン（1.2g）を乾燥塩化メチレン50mlに
溶解した溶液を加え、室温で12時間撹拌した。反応終了
後、反応液を１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナ
トリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製する
と、表記のＮ−（ｐ−メトキシ）ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル
（3.0g,結晶）を得た。
c.N−（ｐ−メトキシ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノールの製造 上記b.で得られたＮ−（ｐ−メトキシ）ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチル
エステル（2.0g）と水素化ホウ素ナトリウム（1.0g）を
第三ブチルアルコール（40ml）に懸濁し、窒素雰囲気下
に加熱還流（90℃）した。ついで還流下無水メタノール
（10ml）を滴下した。滴下終了後30分還流撹拌した後室
温に戻し、氷冷下に水（30ml）を加えた。メタノールと
第三ブチルアルコールを減圧留去したのち、酢酸エチル
で３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残
渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー
で精製すると、表記のＮ−（ｐ−メトキシ）ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール
（2.0g,結晶）を得た。
d.N−（ｐ−メトキシ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナールの製造 上記c.で得られたＮ−（ｐ−メトキシ）ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール
（1.0g）とトリエチルアミン（1.2g）を無水ジメチルス
ルホキシド（10ml）に溶解し、撹拌下に三酸化硫黄−ピ
リジン錯体（2.0g）のジメチルスルホキシド（10ml）溶
液を加えた。室温で10分間撹拌後氷水（200ml）に注
ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、10％クエン酸水溶液、飽
和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩
水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢
酸エチルを減圧留去して得られる残渣を酢酸エチルとヘ
キサンの混合溶媒より再結晶すると、目的化合物とし
て、Ｎ−（ｐ−メトキシ）ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナール（0.7g,結晶）を
得た。
実施例８ Ｎ−（ｐ−ニトロ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−ノルロイシナール〔式（１）でR1＝（４−
NO2）C6H4CH2OCO−、R2＝Ｈ−、R3＝（CH3）2CHCH2−、
R4＝CH3（CH2）３−〕の製造 a.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−ノル
ロイシンメチルエステルの製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン（7.4
g）を乾燥塩化メチレン100mlに溶解し、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（8.2g）を加えた。この溶液にＬ−ノルロイシンメチ
ルエステル塩酸塩（7.4g）およびトリエチルアミン（4.
2g）を乾燥塩化メチレン100mlに溶解した溶液を加え、
室温で12時間撹拌した。反応終了後、反応液を１規定塩
酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで飽和
食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルを用いた中圧カラム
クロマトグラフィーで精製すると、表記のＮベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチ
ルエステル（12g,結晶）を得た。
b.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ノルロイシノールの製造 上記a.で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（10g）
と水素化ホウ素ナトリウム（3.0g）を第三ブチルアルコ
ール（100ml）に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還流（90
℃）した。ついで還流下無水メタノール（20ml）を滴下
した。滴下終了後30分還流撹拌した後室温に戻し、氷冷
下に水（100ml）を加えた。メタノールと第三ブチルア
ルコールを減圧留去したのち、酢酸エチルで３回抽出
し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残渣をシリカ
ゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製する
と、表記のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−ノルロイシノール（8.0g,結晶）を得た。
c.N−（ｐ−ニトロ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ノルロイシノールの製造 上記b.で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（2.5g）をエタノー
ル50mlに溶解し、触媒量のパラジウム炭素を加え、水素
雰囲気下に３時間撹拌した。反応終了後パラジウム炭素
を濾別し、濾液から溶媒を減圧留去すると定量的にＬ−
ロイシル−Ｌ−ノルロイシノールを得た。これに20mlの
水および炭酸水素ナトリウム（1.5g）を加え、さらに塩
化（ｐ−ニトロ）ベンジルオキシカルボニル（1.5g）の
10mlエーテル溶液を加えて３時間室温で撹拌した。反応
終了後、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧
留去して得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶
媒より再結晶すると表記のＮ−（ｐ−ニトロ）ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノー
ル（2.0g,結晶）を得た。
d.N−（ｐ−ニトロ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ノルロイシナールの製造 上記c.で得られたＮ−（ｐ−ニトロ）ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（1.
0g）とトリエチルアミン（1.2g）を無水ジメチルスルホ
キシド（10ml）に溶解し、撹拌下に三酸化硫黄−ピリジ
ン錯体（2.0g）のジメチルスルホキシド（10ml）溶液を
加えた。室温で10分間撹拌後氷水（200ml）を注ぎ、酢
酸エチルで３回抽出し、10％クエン酸水溶液、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水の順
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチ
ルを減圧留去して得られる残渣を酢酸エチルとヘキサン
の混合溶媒より再結晶すると、目的化合物として、Ｎ−
（ｐ−ニトロ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−ノルロイシナール（0.8g,結晶）を得た。
実施例９ Ｎ−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−ノルロイシナール〔式（１）でR1＝（２−
Cl）C6H4CH2OCO−、R2＝Ｈ−、R3＝（CH3）2CHCH2−、R
4＝CH3（CH2）３−〕の製造 a.N−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩の製造 Ｌ−ロイシン−エチルエステル塩酸塩（4.0g）および
トリエチルアミン（2.1g）を乾燥テトラヒドロフラン10
0mlに溶解し、氷冷下にＮ−（２−クロロベンジルオキ
シカルボニル）オキシスクシイミド（5.0g）を加え、室
温で12時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、
50mlの水を加え酢酸エチルで抽出した。この抽出液を硫
酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製
するとＮ−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−ロイシン−エチルエステル（7.0g,油状物質）を得
た。次にこれを20mlのメタノールに溶解し、１規定の水
酸化ナトリウム溶液30mlと水50mlを加え、80℃で１時間
加熱撹拌した。反応終了後、酢酸エチレで洗浄し、水相
に５規定塩酸を加えてpHを２以下に下げ、酢酸エチルで
抽出した。この抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥後、減
圧濃縮し、ジシクロヘキシルアミン（6.0g）を加えると
表記のＮ−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩（5.5g,結
晶）が得られた。
b.N−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチル エステルの製造 上記a.で得られたＮ−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩
（4.8g）を酢酸エチル100mlに懸濁し、10％クエン酸水
溶液で洗浄した後有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧留去した残渣を乾燥塩化メチレン50mlに
溶解し、１−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（2.2g）を加えた。この溶液
にＬ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（1.8g）およ
びトリメチルアミン（1.2g）を乾燥塩化メチレン50mlに
溶解した溶液を加え、室温で12時間撹拌した。反応終了
後、反応液を１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナ
トリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製する
と、表記のＮ−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル
（3.0g,結晶）を得た。
c.N−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ノルロイシノールの製造 上記b.で得られたＮ−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエ
ステル（3.0g）と水素化ホウ素ナトリウム（1.0g）を第
三ブチルアルコール（50ml）に懸濁し、窒素雰囲気下に
加熱還流（90℃）した。ついで還流下無水メタノール
（10ml）を滴下した。滴下終了後30分還流撹拌した後室
温に戻し、氷冷下に水（30ml）を加えた。メタノールと
第三ブチルアルコールを減圧留去したのち、酢酸エチル
で３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残
渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー
で精製すると、表記のＮ−（ｏ−クロロ）ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール
（2.0g,結晶）を得た。
d.N−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ノルロイシナールの製造 上記c.で得られたＮ−（ｏ−クロロ）ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（1.
0g）とトリエチルアミン（1.2）を無水ジメチルスルホ
キシド（15ml）に溶解し、撹拌下に三酸化硫黄−ピリジ
ン錯体（2.0g）のジメチルスルホキシド（15ml）溶液を
加えた。室温で10分間撹拌後氷水（200ml）に注ぎ、酢
酸エチルで３回抽出し、10％クエン酸水溶液、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水の順
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチ
ルを減圧留去して得られる残渣を酢酸エチルとヘキサン
の混合溶媒より再結晶すると、目的化合物として、Ｎ−
（ｏ−クロロ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−ノルロイシナール（0.8g,結晶）を得た。
実施例10 Ｎ−（2,2,2−トリクロロ）エチルオキシカルボニル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナール〔式（１）でR1＝
CCl3CH2OCO−、R2＝Ｈ−、R3＝（CH3）2CHCH2−、R4＝C
H3（CH2）３−〕の製造 a.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−ノル
ロイシンメチルエステルの製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン（7.4
g）を乾燥塩化メチレン100mlに溶解し、１−エチル−３
−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（8.2g）を加えた。この溶液にＬ−ノルロイシンメチ
ルエステル塩酸塩（7.4g）およびトリエチルアミン（4.
2g）を乾燥塩化メチレン100mlに溶解した溶液を加え、
室温で12時間撹拌した。反応終了後、反応液を１規定塩
酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで飽和
食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルを用いた中圧カラム
クロマトグラフィーで精製すると、表記のＮ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメ
チルエステル（12g,結晶）を得た。
b.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ノルロイシノールの製造 上記a.で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（10g）
と水素化ホウ素ナトリウム（3.0g）を第三ブチルアルコ
ール（100ml）に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還流（90
℃）した。ついで還流下無水メタノール（20ml）を滴下
した。滴下終了後30分還流撹拌した後室温に戻し、氷冷
下に水（100ml）を加えた。メタノールと第三ブチルア
ルコールを減圧留去したのち、酢酸エチルで３回抽出
し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残渣をシリカ
ゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製する
と、表記のＮ−ベンジルカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−ノルロイシノール（8.0g,結晶）を得た。
c.N−（2,2,2−トリクロロ）エチルオキシカルボニル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノールの製造 上記b.で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（2.5g）をエタノー
ル50mlに溶解し、触媒量のパラジウム炭素を加え、水素
雰囲気下に３時間撹拌した。反応終了後パラジウム炭素
を濾別し、濾液から溶媒を減圧留去すると定量的にＬ−
ロイシル−Ｌ−ノルロイシノールを得た。これに20mlの
水および炭酸水素ナトリウム（2.2g）を加え、さらに塩
化（2,2,2−トリクロロ）エチルオキシカルボニル（1.5
g）の10mlエーテル溶液を加えて12時間室温で撹拌し
た。反応終了後、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水
で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチ
ルを減圧留去して得られた残渣をシリカゲルを用いた中
圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、表記のＮ−
（2,2,2−トリクロロ）エチルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（1.0g,結晶）を得
た。
d.N−（2,2,2−トリクロロ）エチルオキシカルボニル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナールの製造 上記c.で得られたＮ−（2,2,2−トリクロロ）エチル
オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノー
ル（0.7g）とトリエチルアミン（1.0g）を無水ジメチル
スルホキシド（10ml）に溶解し、撹拌下に三酸化硫黄−
ピリジン錯体（1.5g）のジメチルスルホキシド（10ml）
溶液を加えた。室温で10分間撹拌後氷水（200ml）に注
ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、10％クエン酸水溶液、飽
和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩
水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢
酸エチルを減圧留去して得られる残渣を酢酸エチルとヘ
キサンの混合溶媒より再結晶すると、目的化合物とし
て、Ｎ−（2,2,2−トリクロロ）エチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナール（0.5g,結
晶）を得た。
実施例11 Ｎ−（２−トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル
−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナール〔式（１）でR1
＝（CH3）3SiCH2CH2−OCO−、R2＝Ｈ−、R3＝（CH3）2C
HCH2−、R4＝CH3（CH2）３−〕の製造 a.トリメチルシリルエチルオキシカルボン酸（ｐ−ニト
ロ）フェニルエステルの製造 トリメチルシリルエタノール（4.4g）およびビス（ｐ
−ニトロフェニル）カーボネート（10g）を乾燥塩化メ
チレン100mlに溶解し、この溶液にＮ−メチルモルホリ
ン（6.0g）を加え、室温で12時間撹拌した。反応終了
後、0.1％硫酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られ
る残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフ
ィーで精製すると、表記のトリメチルシリルエチルオキ
シカルボン酸（ｐ−ニトロ）フェニルエステル（5.0g,
結晶）を得た。
b.N−（２−トリメチルシリルエチル）オキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩の製造 Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（4.0g）およびト
リエチルアミン（2.2g）を乾燥ジメチルホルムアミド10
0mlに溶解し、トリメチルシリルエチルオキシカルボン
酸（ｐ−ニトロ）フェニルエステル（5.8g）を加えた。
この溶液にさらに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
・１水和物（200mg）を触媒として加え、室温で12時間
撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、水を加え
て酢酸エチルで抽出し、この抽出液を10％クエン酸水溶
液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およ
び飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
後、溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルを用いた中圧カ
ラムクロマトグラフィーで精製すると、表記のＮ−（２
−トリメチルシリルエチル）オキシカルボニル−Ｌ−ノ
ルロイシンメチルエステル（7.0g,結晶）が得られた。
これを20mlのメタノールに溶解し、１規定の水酸化ナト
リウム溶液30mlと水50mlを加え、80℃で１時間加熱撹拌
した。反応終了後、酢酸エチルで洗浄し、水相に0.1％
硫酸を加えてpHを２以下に下げ、酢酸エチルで抽出し
た。この抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮
し、ジシクロヘキシルアミン（6.0g）を加えると表記の
Ｎ−（２−トリメチルシリルエチル）オキシカルボニル
−Ｌ−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩（5.5g,結
晶）を得た。
c.N−（２−トリメチルシリルエチル）オキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−ノルロイシンメチルエステルの製造 上記c.で得られたＮ−（２−トリメチルシリルエチ
ル）オキシカルボニル−Ｌ−ロイシン・ジシクロヘキシ
ルアミン塩（4.6g）を酢酸エチル100mlに懸濁し、10％
クエン酸水溶液で洗浄した後有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られたＮ−（２−ト
リメチルシリルエチル）カルボキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシンを乾燥塩化メチレン50mlに溶解し、１−エチル−
３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩（2.0g）を加えた。この溶液にＬ−ノルロイシンメ
チルエステル塩酸塩（1.8g）およびトリエチルアミン
（1.2g）を乾燥塩化メチレン50mlに溶解した溶液を加
え、室温で12時間撹拌した。反応終了後、反応液を10％
クエン酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、つい
で飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルを用いた中
圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、表記のＮ−
（２−トリメチルシリルエチル）オキシカルボニル−Ｌ
−ロイシル−ノルロイシンメチルエステル（2.8g,油状
物質）を得た。
d.N−（２−トリメチルシリルエチル）オキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−ノルロイシノールの製造 上記b.で得られたＮ−（２−トリメチリシリルエチ
ル）オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−ノルロイシンメ
チルエステル（2.8g）を水素化ホウ素ナトリウム（1.5
g）を第三ブチルアルコール（40ml）に懸濁し、窒素雰
囲気下に加熱還流（90℃）した。ついで還流下無水メタ
ノール（12ml）を滴下した。滴下終了後30分還流撹拌し
た後室温に戻し、氷冷下に水（30ml）を加えた。メタノ
ールと第三ブチルアルコールを減圧留去したのち、酢酸
エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得ら
れた残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラ
フィーで精製すると、表記のＮ−（２−トリメチルシリ
ルエチル）オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノル
ロイシノール（2.0g,結晶）を得た。
e.N−（２−トリメチルシリルエチル）オキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナールの製造 上記d.で得られたＮ−（２−トリメチルシリルエチ
ル）オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシ
ノール（1.8g）とトリエチルアミン（1.9g）を無水ジメ
チルスルホキシド（20ml）に溶解し、撹拌下に三酸化硫
黄−ピリジン錯体（3.0g）のジメチルスルホキシド（20
ml）溶液を加えた。室温で20分間撹拌後氷水（300ml）
に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、10％クエン酸水溶
液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽
和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。酢酸エチルを減圧留去して得られる残渣をオクタデ
シル珪素樹脂を用いた逆相中圧カラムクロマトグラフィ
ーで精製すると、目的化合物として、Ｎ−（２−トリメ
チルシリルエチル）オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−ノルロイシナール（1.0g,油状物質）を得た。
実施例12 Ｎ−（ｐ−トルエン）スルホニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ノルロイシナール〔式（１）でR1＝（４−CH3）C6H4SO2
−、R2＝Ｈ−、R3＝（CH3）2CHCH2−、R4＝CH3（CH2）
３−〕の製造 a.N−（ｐ−トルエン）スルホニル−Ｌ−ロイシンの製
造 Ｌ−ロイシン（2.6ml）を２規定の水酸化ナトリウム4
0mlに溶解し、氷冷下に塩化（ｐ−トルエン）スルホニ
ル（3.8g）を加え、室温で８時間撹拌した。反応終了
後、反応液を酢酸エチルで洗浄し、水相に５規定塩酸を
加えてpHを２以下に下げ、酢酸エチルで抽出した。この
抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去し
残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒より再結晶する
と表記のＮ−（ｐ−トルエン）スルホニル−Ｌ−ロイシ
ン（3.6g,結晶）が得られた。
b.N−（ｐ−トルエン）スルホニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−ノルロイシンメチルエステルの製造 上記a.で得られたＮ−（ｐ−トルエン）スルホニル−
Ｌ−ロイシン（1.8g）を乾燥塩化メチレン50mlで溶解
し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩（1.2g）を加えた。この溶液にＬ
−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（1.8g）およびト
リエチルアミン（1.2g）を乾燥塩化メチレン50mlに溶解
した溶液を加え、室温で12時間撹拌した。反応終了後、
反応液を１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルを
用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、表
記のＮ−（ｐ−トルエン）スルホニル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（2.8g,油状物質）を
得た。
c.N−（ｐ−トルエン）スルホニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−ノルロイシノールの製造 上記b.で得られたＮ−（ｐ−トルエン）スルホニル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（2.8
g）と水素化ホウ素ナトリウム（1.5g）を第三ブチルア
ルコール（40ml）に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還流
（90℃）した。ついで還流下無水メタノール（12ml）を
滴下した。滴下終了後30分還流撹拌した後室温に戻し、
氷冷下に水（30ml）を加えた。メタノールと第三ブチル
アルコールを減圧留去したのち、酢酸エチルで３回抽出
し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残渣をシリカ
ゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製する
と、表記のＮ−（ｐ−トルエン）スルホニル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−ノルロイシノール（2.0g,結晶）を得た。
d.N−（ｐ−トルエン）スルホニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−ノルロイシナールの製造 上記c.で得られたＮ−（ｐ−トルエン）スルホニル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（1.0g）とトリエ
チルアミン（1.2g）を無水ジメチルスルホキシド（12m
l）に溶解し、撹拌下に三酸化硫黄−ピリジン錯体（2.0
g）のジメチルスルホキシド（12ml）溶液を加えた。室
温で10分間撹拌後氷水（200ml）に注ぎ、酢酸エチルで
３回抽出し、10％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水の順で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留
去して得られる残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒
より再結晶すると、目的化合物として、Ｎ−（ｐ−トル
エン）スルホニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナー
ル（0.7g,結晶）を得た。
実施例13 Ｎ−（ｏ−ニトロ）フェニルスルフェニル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−ノルロイシナール〔式（１）でR1＝（２−N
O2）C6H4S−、R2＝Ｈ−、R3＝（CH3）2CHCH2−、R4＝CH
3（CH2）３−〕の製造 a.N−（ｏ−ニトロ）フェニルスルフェニル−Ｌ−ロイ
シン・ジシクロヘキシルアミン塩の製造 Ｌ−ロイシン（5.0g）および塩化（ｏ−ニトロ）フェ
ニルスルフェニル（8.0g）を２規定水酸化ナトリウム溶
液25mlに溶解し、1,4−ジオキサン25mlを加え、室温で
１時間撹拌した。反応終了後、反応液に２規定硫酸を加
え、エーテルで抽出した。この抽出液を硫酸ナトリウム
上で乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、ジシクロヘキシルアミ
ン（8.0g）を加えると表記のＮ−（ｏ−ニトロ）フェニ
ルスルフェニル−Ｌ−ロイシン・ジシクロヘキシルアミ
ン塩（10g,結晶）が得られた。
b.N−（ｏ−ニトロ）フェニルスルフェニル−Ｌ−ロイ
シル−ノルロイシンメチルエステルの製造 上記a.で得られたＮ−（ｏ−ニトロ）フェニルスルフ
ェニル−Ｌ−ロイシン・ジシクロヘキシルアミン塩（4.
6g）を酢酸エチル100mlに懸濁し、10％クエン酸水溶液
で洗浄した後有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶
媒を減圧留去で得られたＮ−（ｏ−ニトロ）フェニルス
ルフェニル−Ｌ−ロイシンを乾燥塩化メチレン50mlに溶
解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（2.0g）を加えた。この溶液
にＬ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（1.8g）およ
びトリエチルアミン（1.0g）を乾燥塩化メチレン50mlに
溶解した溶液を加え、室温で12時間撹拌した。反応終了
後、反応液を10％クエン酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素
ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製する
と、表記のＮ−（ｏ−ニトロ）フェニルスルフェニル−
Ｌ−ロイシル−ノルロイシンメチルエステル（5.0g,油
状物質）を得た。
c.N−（ｏ−ニトロ）フェニルスルフェニル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−ノルロイシノールの製造 上記b.で得られたＮ−（ｏ−ニトロ）フェニルスルフ
ェニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステ
ル（3.2g）と水素化ホウ素ナトリウム（2.0g）を第三ブ
チルアルコール（50ml）に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱
還流（90℃）した。ついで還流下無水メタノール（15m
l）を滴下した。滴下終了後30分還流撹拌した後室温に
戻し、氷冷下に水（50ml）を加えた。メタノールと第三
ブチルアルコールを減圧留去したのち、酢酸エチルで３
回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残渣を
シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精
製すると、表記のＮ−（ｏ−ニトロ）フェニルスルフェ
ニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（2.0g,結
晶）を得た。
d.N−（ｏ−ニトロ）フェニルスルフェニル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−ノルロイシナールの製造 上記c.で得られたＮ−（ｏ−ニトロ）フェニルスルフ
ェニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（1.0g）
とトリエチルアミン（1.2g）を無水ジメチルスルホキシ
ド（12ml）に溶解し、撹拌下に三酸化硫黄−ピリジン錯
体（2.0g）のジメチルスルホキシド（12ml）溶液を加え
た。室温で10分間撹拌後氷水（200ml）に注ぎ、酢酸エ
チルで３回抽出し、10％クエン酸水溶液、飽和食塩水、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水の順で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを
減圧留去して得られる残渣をオクタデシル珪素樹脂を用
いた逆相中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、
目的化合物として、Ｎ−（ｏ−ニトロ）フェニルスルフ
ェニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナール（1.2g,
油状物質）を得た。
実施例14 Ｎ−ジフェニルフォスフォノチオイル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−ノルロイシナール〔式（１）でR1＝（C6H5）2PS
−、R2＝Ｈ−、R3＝（CH3）2CHCH2−、R4＝CH3（CH2）
３−〕の製造 a.N−ジフェニルフォスフォノチオイル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−ノルロイシンメチルエステルの製造 Ｎ−ジフェニルフォスフォノチオイル−Ｌ−ロイシン
（2.0g）を乾燥塩化メチレン50mlに溶解し、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（2.0g）を加えた。この溶液にＬ−ノルロイシン
メチルエステル塩酸塩（1.8g）およびトリエチルアミン
（1.0g）を乾燥塩化メチレン50mlに溶解した溶液を加
え、室温で12時間撹拌した。反応終了後、反応液を10％
クエン酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、つい
で飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルを用いた中
圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、表記のＮ−
ジフェニルフォスフォノチオイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ノルロイシンメチルエステル（3.0g,油状物質）を得
た。
b.N−ジフェニルフォスフォノチオイル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−ノルロイシノールの製造 上記a.で得られたＮ−ジフェニルフォスフォノチオイ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル
（2.5g）と水素化ホウ素ナトリウム（1.0g）を第三ブチ
ルアルコール（50ml）に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還
流（90℃）した。ついで還流下無水メタノール（10ml）
を滴下した。滴下終了後30分還流撹拌した後室温に戻
し、氷冷下に水（50ml）を加えた。メタノールと第三ブ
チルアルコールを減圧留去したのち、酢酸エチルで３回
抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で
乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製
すると、表記のＮ−ジフェニルフォスフォノチオイル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（2.0g,結晶）を
得た。
c.N−ジフェニルフォスフォノチオイル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−ノルロイシナールの製造 上記b.で得られたＮ−ジフェニルフォスフォノチオイ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（1.0g）とト
リエチルアミン（0.8g）を無水ジメチルスルホキシド
（8ml）で溶解し、撹拌下に三酸化硫黄−ピリジン錯体
（1.3g）のジメチルスルホキシド（8ml）溶液を加え
た。室温で10分間撹拌後氷水（200ml）に注ぎ、酢酸エ
チルで３回抽出し、10％クエン酸水溶液、飽和食塩水、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水の順で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを
減圧留去して得られる残渣をオクタデシル珪素樹脂を用
いた逆相中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、
目的化合物として、Ｎ−ジフェニルフォスフォノチオイ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナール（0.6g,油状
物質）を得た。
４ Ｎ−トリフェニルメチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイ
シナール〔式（１）でR1＝（C6H5）3C−、R2＝Ｈ−、R3
＝（CH3）2CHCH2−、R4＝CH3（CH2）３−〕の製造 a.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ノルロイシンメチルエステルの製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン（7.4
g）を乾燥塩化メチレン100mlに溶解し、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（8.2g）を加えた。この溶液にＬ−ノルロイシンメチ
ルエステル塩酸塩（7.4g）およびトリエチルアミン（4.
2g）を乾燥塩化メチレン100mlに溶解した溶液を加え、
室温で12時間撹拌した。反応終了後、反応液を１規定塩
酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで飽和
食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルを用いた中圧カラム
クロマトグラフィーで精製すると、表記のＮ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメ
チルエステル（12g,結晶）を得た。
b.N−トリフェニルメチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロ
イシンメチルエステルの製造 上記a.で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（4.0g）
をエタノール50mlに溶解し、触媒量のパラジウム炭素を
加え、水素雰囲気下に３時間撹拌した。反応終了後パラ
ジウム炭素を濾別し、濾液から溶媒を減圧留去すると定
量的にＬ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル
を得た。これを乾燥塩化メチレン100mlに溶解し、トリ
エチルアミン（1.5g）を加え、さらに塩化トリフェニル
メタン（4.2g）を加え室温で12時間撹拌した。反応終了
後、反応液を10％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭
酸水素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精
製すると、表記のＮ−トリフェニルメチル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（4.3g,結晶）を
得た。
c.N−トリフェニルメチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロ
イシノールの製造 上記b.で得られたＮ−トリフェニルメチル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（4.3g）と水素
化ホウ素ナトリウム（1.5g）を第三ブチルアルコール
（50ml）に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還流（90℃）し
た。ついで還流下無水メタノール（15ml）を滴下した。
滴下終了後30分還流撹拌した後室温に戻し、氷冷下に水
（100ml）を加えた。メタノールと第三ブチルアルコー
ルを減圧留去したのち、酢酸エチルで３回抽出し、飽和
食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢
酸エチルを減圧留去して得られた残渣をシリカゲルを用
いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、表記
のＮ−トリフェニルメチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロ
イシノール（2.8g,粉末状物質結晶）を得た。
d.N−トリフェニルメチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロ
イシナールの製造 上記c.で得られたＮ−トリフェニルメチル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−ノルロイシノール（1.0g）とトリエチルアミ
ン（2.1g）を無水ジメチルスルホキシド（10ml）に溶解
し、撹拌下に三酸化硫黄−ピリジン錯体（2.0g）のジメ
チルスルホキシド（10ml）溶液を加えた。室温で10分間
撹拌後氷水（200ml）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出
し、10％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液、および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して
得られる残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒より再
結晶すると、目的化合物として、Ｎ−トリフェニルメチ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナール（0.7g,結
晶）を得た。
実施例16 Ｎ−（２−ベンゾイル−１−メチル）ビニル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−ノルロイシナール〔式（１）でR1＝C6H5COCH
＝CH（CH3）−、R2＝Ｈ−、R3＝（CH3）2CHCH2−、R4＝
CH3（CH2）３−〕の製造 a.N−（２−ベンゾイル−１−メチル）ビニル−Ｌ−ロ
イシンの製造 ベンゾイルアセトン（6.6g）を乾燥エタノール100ml
に溶解し、これに水酸化ナトリウム（1.8g）を乾燥メタ
ノール20mlに溶解した溶液を加えた。この混合溶液に、
Ｌ−ロイシン（5.4g）を加え、加熱還流（100℃、３時
間）した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、水を加えて
10％クエン酸でpHを２付近にまで下げた。エーテルで抽
出し硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒より再結晶する
と表記のＮ−（２−ベンゾイル−１−メチル）ビニル−
Ｌ−ロイシン（7.0g,結晶）を得た。
b.N−（２−ベンゾイル−１−メチル）ビニル−Ｌ−ロ
イシル−ノルロイシンメチルエステルの製造 上記a.で得られたＮ−（２−ベンゾイル−１−メチ
ル）ビニル−Ｌ−ロイシン（2.8g）を乾燥塩化メチレン
50mlに溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジ イミド塩酸塩（2.0g）を加えた。
この溶液にＬ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（1.
8g）およびトリエチルアミン（1.0g）を乾燥塩化メチレ
ン50mlに溶解した溶液を加え、室温で12時間撹拌した。
反応終了後、反応液を10％クエン酸、飽和食塩水、飽和
炭酸水素ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで
精製すると、表記のＮ−（２−ベンゾイル−１−メチ
ル）ビニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエ
ステル（3.5g,油状物質）を得た。
c.N−（２−ベンゾイル−１−メチル）ビニル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−ノルロイシノールの製造 上記b.で得られたＮ−（２−ベンゾイル−１−メチ
ル）ビニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエ
ステル（2.5g）と水素化ホウ素ナトリウム（1.0g）を第
三ブチルアルコール（50ml）に懸濁し、窒素雰囲気下に
加熱還流（90℃）した。ついで還流下無水メタノール
（10ml）を滴下した。滴下終了後30分還流撹拌した後室
温に戻し、氷冷下に水（50ml）を加えた。メタリールと
第三ブチルアルコールを減圧留去したのち、酢酸エチル
で３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残
渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー
で精製すると、表記のＮ−（２−ベンゾイル−１−メチ
ル）ビニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（2.
0g,結晶）を得た。
d.N−（２−ベンゾイル−１−メチル）ビニル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−ノルロイシナールの製造 上記c.で得られたＮ−（２−ベンゾイル−１−メチ
ル）ビニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（1.
0g）とトリエチルアミン（1.2g）を無水ジメチルスルホ
キシド（12ml）に溶解し、撹拌下に三酸化硫黄−ピリジ
ン錯体（2.0g）のジメチルスルホキシド（12ml）溶液を
加えた。室温で10分間撹拌後氷水（200ml）に注ぎ、酢
酸エチルで３回抽出し、10％クエン酸水溶液、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水の順
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチ
ルを減圧留去して得られる残渣をオクタデシル珪素樹脂
を用いた逆相中圧カラムクロマトグラフィーで精製する
と、目的化合物として、Ｎ−（２−ベンゾイル−１−メ
チル）ビニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナール
（0.6g,油状物質）を得た。
実施例17 Ｎ−フタロイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナール
〔式（１）でR1とR2は一緒になってR1,R2＝1,2−（CO
−）2C6H4、R3＝（CH3）2CHCHC2−、R4＝CH3（CH2）３
−〕の製造 a.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ノルロイシンメチルエステル製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン（7.4
g）を乾燥塩化メチレン100mlに溶解し、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（8.2g）を加えた。この溶液にＬ−ノルロイシンメチ
ルエステル塩酸塩（7.4g）およびトリエチルアミン（4.
2g）を乾燥塩化メチレン100mlに溶解した溶液を加え、
室温で12時間撹拌した。反応終了後、反応液を１規定塩
酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで飽和
食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルを用いた中圧カラム
クロマトグラフィーで精製すると、表記のＮベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチ
ルエステル（12g,結晶）を得た。
b.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ノルロイシノールの製造 上記a.で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（10g）
と水素化ホウ素ナトリウム（3.0g）を第三ブチルアルコ
ール（100ml）に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還流（90
℃）した。ついで還流下無水メタノール（20ml）を滴下
した。滴下終了後30分還流撹拌した後室温に戻し、氷冷
下に水（100ml）を加えた。メタノールと第三ブチルア
ルコールを減圧留去したのち、酢酸エチルで３回抽出
し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残渣とシリカ
ゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製する
と、表記のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−ノルロイシノール（8.0g,結晶）を得た。
c.N−フタロイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノー
ルの製造 上記b.で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（2.5g）をエタノー
ル50mlに溶解し、触媒量のパラジウム炭素を加え、水素
雰囲気下に３時間撹拌した。反応終了後パラジウム炭素
を濾別し、濾液から溶媒を減圧留去すると定量的にＬ−
ロイシル−Ｌ−ノルロイシノールを得た。これに20mlの
水および炭酸カリウム（2.2g）を加え、さらにカルボエ
トキシフタルイミド（1.6g）を加えて２時間室温で撹拌
した。反応終了後、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩
水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エ
チルを減圧留去して得られた残渣をシリカゲルを用いた
中圧カラムクロマトグラフィーで精製すると、表記のＮ
−フタロイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシノール
（0.5、結晶）を得た。
d.N−フタロイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロイシナー
ルの製造 上記c.で得られたＮ−フタロイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−ノルロイシノール（0.5g）とトリエチルアミン（0.7
g）を無水ジメチルスルホキシド（6ml）に溶解し、撹拌
下に三酸化硫黄−ピリジン錯体（1.0g）のジメチルスル
ホキシド（6ml）溶液を加えた。室温で10分間撹拌後氷
水（100ml）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、10％ク
エン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られる残渣
を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒より再結晶すると、
目的化合物として、Ｎ−フタロイル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−ノルロイシナール（0.3g,結晶）を得た。
実施例18 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ
−ノルロイシナール〔式（１）でR1＝C6H5CH2OCO−、R2
＝Ｈ−、R3＝CH3（CH2）３−、R4＝CH3（CH2）３−〕の
製造 a.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロイシンの
製造 Ｌ−ノルロイシン（7.8g）および炭酸カリウム（8.4
g）を水200mlに溶解し、氷冷下に塩化ベンジルオキシカ
ルボニル（12.4g）の20mlジオキサン溶液を加え、室温
で８時間撹拌した。反応終了後、反応液をエーテルで洗
浄し、水相に５規定塩酸を加えてpHを２以下に下げ、酢
酸エチルで抽出した。この抽出液を硫酸ナトリウム上で
乾燥後、溶媒を減圧濃縮すると表記のＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシン（9.5g,油状物質）が
得られた。
b.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロイシル−
Ｌ−ノルロイシンメチルエステルの製造 上記a.で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ノルロイシン（7.0g）を乾燥塩化メチレン100mlに溶
解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（5.4g）を加えた。この溶液
にＬ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（4.2g）およ
びトリエチルアミン（5.2g）を乾燥塩化メチレン100ml
に溶解した溶液を加え、室温で12時間撹拌した。反応終
了後、反応液を１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素
ナトリウム、ついで飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製する
と、表記のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロ
イシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（8.0g,結
晶）を得た。
c.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロイシル−
Ｌ−ノルロイシノールの製造 上記b.で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ノルロイシル−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（4.
0g）と水素化ホウ素ナトリウム（1.2g）を第三ブチルア
ルコール（100ml）に懸濁し、窒素雰囲気下に加熱還流
（90℃した。ついで還流下無水メタノール（16ml）を滴
下した。滴下終了後30分還流撹拌した後、室温に戻し、
氷冷下に水（50ml）を加えた。メタノールと第三ブチル
アルコールを減圧留去したのち、酢酸エチルで３回抽出
し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残渣をシリカ
ゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製する
と、表記のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロ
イシル−Ｌ−ノルロイシノール（2.2g,結晶）を得た。
d.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロイシル−
Ｌ−ノルロイシナールの製造 上記c.で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ノルロイシル−Ｌ−ノルロイシノール（1.7g）とトリ
エチルアミン（1.8g）を無水ジメチルスルホキシド（12
ml）に溶解し、撹拌下に三酸化硫黄−ピリジン錯体（3.
0g）のジメチルスルホキシド（12ml）溶液を加えた。室
温で10分間撹拌後氷水（200ml）に注ぎ、酢酸エチルで
３回抽出し、10％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、及び飽和食塩水の順で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留
去して得られる残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒
より再結晶すると、目的化合物として、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−ノルロイシナ
ール（1.2g,結晶）を得た。
それぞれの化合物の物性を表１に示す。
実施例19 本発明化合物の酵素阻害活性 本発明化合物の酵素阻害活性は以下のように測定し
た。
抗パパイン活性は各種濃度に調製した本発明化合物、
パパイン（0.015unit）、およびEGTA（0.88mg）のクエ
ン酸緩衝溶液（20mM、pH＝6.2、1ml）を30℃で５分間プ
レインキュベートし、基質溶液（1ml）を加えて反応を
開始する。基質としてはカゼインの１％クエン酸緩衝溶
液を用い、30℃で20分間反応させる。ついで反応液に6.
5％トリクロロ酢酸（3ml）を加えて反応を停止させ、酵
素により加水分解されたカゼインのトリクロロ酢酸可溶
画分中の蛋白質量をローリ・フォリン（Lcwry−Folin）
法により測定し、対照液との比較より阻害活性を求め
た。
抗カルパイン活性は、カルパインＩおよびIIそれぞれ
について、各種濃度に調製した本発明化合物、カルパイ
ンＩまたはII（0.33unit）、および塩化カルシウム（0.
22mg）のイミダゾール−塩酸緩衝溶液（50mM、pH＝7.
5、1ml）を30℃で５分間プレインキュベートし、基質溶
液（1ml）を加えて反応を開始する。基質としてはカゼ
インの0.4％イミダゾール−塩酸緩衝溶液を用い、30℃
で30分間反応させる。ついで反応液に５％トリクロロ酢
酸（3ml）を加えて反応を停止させ、酵素により加水分
解されたカゼインのトリクロロ酢酸可溶画分中のタンパ
ク質量をロス・シャッツ（Ross−Schatz）法により測定
し、対照液との比較により阻害活性を求めた。
抗カテプシン活性は各種濃度に調製した本発明化合物
および基質（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−
ｐ−ニトロフェニルエステル、0.114mg）の酢酸緩衝溶
液（25mM、pH＝5.1、1mMのEDTA含有、3.15ml）を30℃、
１分間プレインキュベートし、カテプシンＢ（牛脾臓由
来、ジグマ社製;0.05unit）の同緩衝溶液（0.05ml）を
加えて反応させ、直後より326nmの吸光度の変化を測定
し、対照液との比較により阻害活性を求めた。
このようにして得られた本発明化合物のパパイン、カ
ルパイン、および目的とするカテプシンＢに対する活性
阻害作用をそれぞれ第２表〜第５表に示す。パパイン、
カルパインについてはカルペプチン（辻中ら、Biochem.
Biophys.Res.Commun.,153,1201−1208、1988）を比較の
対照とした。
（発明の効果） 本発明の式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体化合物
は、パパイン、カルパインおよびカテプシンＢを強く阻
害することから、その他のシステインプロティナーゼ、
例えばカテプシンＨおよびＬ等に対する阻害活性を期待
することができる。またさらにそれらのシステインプロ
ティナーゼが原因と考えられる炎症、白内障、表皮水泡
症、あるいは天疱瘡等に対する治療効果が期待される。
また本発明化合物をリガンドとしたアフィニティーカラ
ムの作成によりシステインプロティナーゼの精製に用い
ることができる。またその他生化学的、酵素化学的な分
野における試薬としての応用も大いに期待できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 237/22 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 237/22 271/22 9451−4Ｈ 271/22 271/34 9451−4Ｈ 271/34 271/54 9451−4Ｈ 271/54 311/21 7419−4Ｈ 311/21 313/24 7419−4Ｈ 313/24 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｌ 9/44 9/44 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： ｛式中、R1は炭素数２から10までの直鎖または分岐のア
    シル基、炭素数４から15までの分岐、環状、または分岐
    を伴った環状のアルキルオキシカルボニル基、置換また
    は無置換のベンジルオキシカルボニル基、2,2,2−トリ
    クロロエチルオキシカルボニル基、２−（トリメチルシ
    リルエチル）オキシカルボニル基、ｐ−トルエンスルホ
    ニル基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル基、ジフェニ
    ルフォスフォノチオイル基、トリフェニルメチル基、２
    −ベンゾイル−１−メチルビニル基を表し、 R2は水素原子であるか、あるいはR1とR2は一緒になって
    フタロイル基を形成してもよく、 R3はイソブチル基、ｎ−ブチル基、またはイソプロピル
    基を表すが、上記R1が無置換のベンジルオキシカルボニ
    ル基であり得るのはR3がｎ−ブチル基である場合のみで
    あり、そして R4はｎ−ブチル基を表す。｝ で表される化合物。
  2. 【請求項２】炭素数２から10までの直鎖または分岐のア
    シル基としてのR1がオクタノイル基、ヘキサノイル基ま
    たはイソバレリル基である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】炭素数４から15までの分岐、環状、または
    分岐を伴った環状のアルキルオキシカルボニル基として
    のR1が、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、アダマンチル
    オキシカルボニル基またはイソボルニルオキシカルボニ
    ル基である、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1が、置換ベンジルオキシカルボニル基で
    あり、その置換基がハロゲン原子、ニトロ基およびメト
    キシ基からなる群から選択される、請求項１記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化
    合物を有効成分として含有してなるタンパク質分解酵素
    阻害剤。
JP1089904A 1989-04-10 1989-04-10 タンパク質分解酵素阻害剤 Expired - Fee Related JP2701932B2 (ja)

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