NO162815B - Fremgangsmaate for optisk spaltning av racemiske blandinger av alfa-naftyl-propionsyre. - Google Patents
Fremgangsmaate for optisk spaltning av racemiske blandinger av alfa-naftyl-propionsyre. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162815B NO162815B NO854659A NO854659A NO162815B NO 162815 B NO162815 B NO 162815B NO 854659 A NO854659 A NO 854659A NO 854659 A NO854659 A NO 854659A NO 162815 B NO162815 B NO 162815B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- naphthyl
- methoxy
- formula
- butyl
- propionamide
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 title 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 title 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- VKCNNDPZFOVURD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(C(O)=O)C)=CC=CC2=C1 VKCNNDPZFOVURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 abstract description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000095 alkaline earth hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWKDLDWUVLGWFC-UHFFFAOYSA-N calcium;azanide Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Ca+2] BWKDLDWUVLGWFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910012375 magnesium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical class [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/12—Saturated polycyclic compounds
- C07C61/125—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system
- C07C61/13—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system having two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Treatment Of Sludge (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for optisk spaltning av racemiske blandinger av a-naftyl-propionsyrer med formel
hvor er en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer og betyr et hydrogen- eller halogen-atom.
a-naftyl-propionsyrer er kjent fra litteraturen på grunn
av deres biologiske egenskaper. Som følge av det asymmetriske karbonatom bundet til naftylkjernen, kan de forekomme både i form av racemiske blandinger og i form av de korresponderende d eller _1 optisk aktive isomerer.
d-isomeren av forbindelsen med formel I, hvor R^ betyr metylradikalet og R£ et hydroganatom, dvs. d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre beskrevet i US-patent 3.904.682 og inter-nasjonalt kjent som naproxen (INN = International Nonproprie-
tary Name), er av stor betydning på grunn av sine meget gode antiinflammatoriske egenskaper.
Fremstillingen av forbindelsen er omtalt flere ganger i litteraturen, hovedsakelig i patentlitteraturen. Metodene består vanligvis i syntese av d, 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, eller en forløper for denne, og påfølgende spaltning i de optiske antipoder via saltdannelse med optisk aktive, organiske baser som kinkonidin, dehydroabietylamin, N-metyl-D-glukamin, N-alkyl-D-glukaminer (se fransk patent 2.035.846 og US-patent 3.683.015; 4.246.164; 4.246.193 og 4.423.244).
Samtlige spaltningsmetoder har mer eller mindre alvorlige
ulemper. Det er for eksempel ofte nødvendig å foreta flere omkrystallisasjoner for å oppnå saltet av den ønskede isomer i ønsket renhetsgrad. Renhetsgraden av blandingen som skal spaltes har dessuten en bemerkelsesverdig påvirkning på selve
spaltningen.
Stereospesifikk syntese av naproxen og, generelt, av optisk aktive a-naftyl-propionsyrer (se utlagt europeisk søknad 81993 og 110671) er blitt forsøkt for å unngå disse ulemper. Ifølge vår erfaring gir imidlertid disse fremgangsmåter en rekke problemer, som f.eks. bruk av Grignardreagenser, util-strekkelig optisk renhet og behovet for bruk av optisk aktive mellomprodukter.
Det er derfor fremdeles behov for teknisk og økonomisk brukbare spaltningsmetoder for a-naftyl-propionsyrer.
Som nevnt, angår foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte for optisk spaltning av racemiske blandinger av a-naftyl-propionsyrer med formel
I korthet, går fremgangsmåten ut på å omsette en i det vesentlige racemisk blanding av en a-naftyl-propionforbindelse med formel
med d eller 1 enantiomeren av en 3-aminoalkohol med formel R4-NH2 (III)
for å oppnå et par av diastereoisomere amider med formel
Det diastereoisomere amid-par spaltes deretter nesten kvantitativt i en av de enkelte diastereoisomere amidene ved behandling med molart overskudd av en sterk base i et egnet oppløsningsmiddelsystem. Amidet omdannes deretter til den ønskede optisk aktive a-naftyl-propionsyre ved hjelp av sur hydrolyse.
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse fremgår av det følgende skjema.
I de ovenfor angitte formler I-VI betyr
R et alkylradikal med 1-6 karbonatomer;
R2 et hydrogen- eller halogen-atom;
R^ en gruppe valgt fra halogen, alkoksy med 1-8 karbonatomer og alkoksy med 1-8 karbonatomer substituert med halogen;
R^ en primær eller sekundær alkoholrest som sammen med -Ny-radikalet danner en optisk aktiv d- eller l-3-aminoalkohol og er valgt fra gruppen
Rij-CH-CH2-OH og R6-CH-CH2~
OH
hvor R5 og Rfi betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer. Fortrinnsvis er R4~NH2 en :3-aminoalkohol. hvor R4 er gruppen R5-CH-CH2-OH, og R5 er etyl, særlig L-2-amino-l-butanol.
Den første bokstav i hvert av symbolparene d, d, 1, d, d, 1, eller 1, 1 for diastereoisomere amider med formel IV og V, refererer seg til a-naftyl-propionsyreresten, mens den andre bokstav viser til aminoalkoholresten.
Ifølge det ovenfor angitte Skjema 1, består det første trinn i dannelse av et par av. diastereoisomere amider ved at en i det vesentlige racemisk blanding av et a-naftyl-propion-substrat med formel
hvor R1, R2 og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med formel R4~NH2, representert ved d eller 1 formen av en optisk aktiv 3-aminoalkohol, som definert ovenfor.
I praksis omsettes en molar mengde av en hovedsakelig racemisk blanding av en forbindelse II med fra ca. 1 til ca. 10 molare ekvivalenter av en optisk aktiv d eller l-3-aminoalkohol III, eventuelt i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur i området fra romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.
Oppløsningsmidler som egner seg for denne reaksjon er for eksempel rettkjedede eller cykliske hydrokarboner med 6-9 karbonatomer, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylenene, nitrobenzener og analoge forbindelser, halogenerte hydrokarboner med 1-4- karbonatomer, så som metylklorid, metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, bromoform, metylenbromid, 1,1,2,2-tetrakloretan og analoge forbindelser, mono- og di-alkylamider, alifatiske ketoner, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, etylen eller propylenglykoler og de korresponderende mono- eller di-(Cjalkyletere, etylacetat, butyl-acetat og analoge forbindelser, samt blandinger derav.
Foretrukne oppløsningsmidler er aromatiske hydrokarboner og halogenerte hydrokarboner med 1-4 karbonatomer.
Temperaturen for amideringsreaksjonen er ikke av avgjørende betydning, men kan strekke seg fra romtemperatur og til reaksjonsblandingens kokepunkt. Det er registrert eksperimentelt at når utgangssubstratet II er et halogenid (R^=halogen), går reaksjonen tilfredsstillende ved romtemperatur, mens høyere temperaturer trengs når betyr et alkoksyradikal med 1-8 karbonatomer, og eventuelt er substituert med halogen.
Den nødvendige temperatur kan imidlertid senkes dersom reaksjonen utføres i nærvær av en sterk base, så som kvartære ammoniumhydroksyder, et alkali- eller jordalkalihydrid eller -amid eller et alkali-(C^_4)alkoksyd. Alkaliet kan tilsettes i sterkt varierende mengder, men fortrinnsvis benyttes molare mengder på mellom 3 og ca. 15 mol prosent av forbindelse II.
I så fall kan amideringsreaksjonen med fordel foretas ved en temperatur som ligger mellom romtemperatur og ca. 50°C.
Når substratet II er et a-naftyl-propionsyre-halogenid, kan nærvær av en organisk base være nødvendig for å nøytralisere syren som dannes under reaksjonsforløpet. Den organiske base kan være selve den optisk aktive d- eller 1-3-aminoalkohol eller en tertiær organisk base, så som tri-(Cj_^)alkylaminene, pyridin, pikolinene og lignende.
Reaksjonsutbyttet er praktisk talt kvantitativt og ikke i noe tilfeller lavere enn 8 0 %. Det dannes et par av diastereoisomere amider med formel hvor , R2 og R^ er som ovenfor angitt, som, avhengig av om den anvendte optisk aktive 3-aminoalkohol er d-isomeren eller 1-isomeren, kan være paret [ d, d + 1, d] eller paret [ d, 1 + 1, 1]• De således oppnådde diastereoisomere amid-par kan eventuelt isoleres og karakteriseres. Alternativt, kan spaltningen i de enkelte diastereoisomere amider skje direkte i reaksjonsmiljøet i henhold til trinn B) i Skjema 1.
Spaltningen foretas ved å løse opp eller suspendere et diastereoisomert amid-par med formel IV, [ d, d + 1, d] eller [ d, 1 + 1, 1], i et egnet oppløsningsmiddelsystem, som for eksempel et aromatisk hydrokarbon, et halogenert hydrokarbon med 1-4 karbonatomer, alkoholer med 1-6 karbonatomer, mono- og di-alkylamider, alifatiske ketoner, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran og analoge forbindelser eller blandinger av disse. Oppløsningen/suspensjonen oppvarmes til en temperatur på mellom 50°C og blandingens kokepunkt, hvoretter den bringes til en forutbestemt temperatur og tilsettes minst én molar mengde av en sterk alkali-base. Reaksjonsblandingen holdes deretter ved en temperatur som ligger mellom tilsetningstemperaturen og reaksjonensblandingens kokepunkt, i tidsrom fra 30 minutter til 12 timer. Temperaturintervallet for tilsetningen av den sterke alkali-base er ikke av avgjørende betydning og avhenger hovedsakelig av hvilket oppløsningsmiddel-
system som benyttes. Er for eksempel oppløsningsmidlet et aromatisk hydrokarbon som toluen, kan tilsetningen av det alkaliske middel skje ved en temperatur på mellom 50° og 80°C. Egnede alkaliske midler har vist seg å være alkalialkoksyder, som natrium- og kalium-metoksyder, natriumetoksyd, natriumiso-propoksyd, kalium-tert-butoksyd og analoge forbindelser,
kvartære ammoniumhydroksyder, alkali- og jordalkali-hydrider,
som natrium-, kalium-, kalsium- og magnesium-hydrider, alkali-
og jordalkali-amider, som natriumamid, kaliumamid, kalsiumamid og analoge forbindelser. Alkalimengden kan varieres betydelig. Fortrinnsvis benyttes 1-2 molekvivalenter base pr. molekvivalent av det diastereoisomere amid-par. Tilsetningen av alkaliet foretas fortrinnsvis under en inert gass, f.eks. under nitrogenatmosfære.
Reaksjonsblandingen oppvarmes til en temperatur i området mellom temperaturen for basetilsetningen og reaksjonsblandingens kokepunkt, i tidsrom som kan variere fra 30 minutter til 12 timer, hvorved det meste av produktet krystalliserer. Etterfølgende gradvis avkjøling fullfører krystalliseringen, hvorpå de enkelte diastereoisomere amider V oppnås ved frafiltrering av det krystalliserte faststoff, hvorpå det behandles med vann eller med en vandig syre eller ved direkte tilsetning av vann eller en vandig oppløsning av en mineralsyre eller organisk syre i reaksjonsmediet.
De enkelte diastereoisomere amidene d, d eller 1, d eller
d, 1 eller 1, 1, oppnådd ved denne spaltningsmetode, kan renses ytterligere, for eksempel ved omkrystallisasjon fra egnede opp-løsningsmidler, f.eks. oppløsningsmidler benyttet under spaltningen som eventuelt kan være tilsatt små mengder av en svak syre, så som eddiksyre.
Utbyttet av det ene diastereoisomere amid er eksepsjonelt høyt ved denne fremgangsmåte. Det ligger faktisk aldri under 8 5 %, beregnet på basis av det diastereoisomere amid-par som utgjør utgangsmaterialet, og ikke på basis av det ene diastereoisomere amid som paret inneholdt. Med andre ord, fører denne prosess til at en molar mengde av et par av diastereoisomere amider [ d, d + 1, d] eller [ d, 1 + 1, 1] spaltes slik at ikke bare den maksimale mengde av den ene diastereoisomer som paret inne-holder, nemlig 0,5 mol, men minst 0,85 mol, oppnås.
Det faktum at amider fremstillet av i det vesentlige racemiske blandinger av a-naftyl-propionsyrer og optisk aktive d- eller _l-3-aminoalkoholer, kan spaltes ved fraksjonert krystallisasjon, er noe helt nytt. Visse amider av racemiske a-naftyl-propionsyrer er beskrevet i utlagt nederlandsk patent-søknad 7512107, hvor det også angis at de kan spaltes i de korresponderende optiske antipoder. Denne gir imidlertid ikke et eneste eksempel på amider av noen som helst aminoalkohol. Teoretisk (siden det heller ikke her er angitt konkrete eksempler) kunne denne spaltning dessuten ha funnet sted på en helt forskjellig måte enn i det foreliggende tilfelle.
I ålment tilgjengelig japansk patentpublikasjon 56 095149 beskrives et forsøk på spaltning av d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre i de korresponderende optiske antipoder ved kromatografisk separasjon av et par av to diastereoisomere amider med en isomer av en optisk aktiv 3-aminoalkohol. Denne fremgangsmåte er imidlertid totalt forskjellig fra spaltnings-prosessen i henhold til foreliggende oppfinnelse. For fagmannen fortoner metoden seg dessuten noe tvilsom i betraktning av de høye omkostninger, tidsforbruk og volumer som inngår i kromato-graf i i industriell målestokk.
Når det gjelder fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse, skal det understrekes at det er mulig å oppnå de endelige forløpere av de optisk aktive a-naftyl-propionsyrene med formel
i utbytter som avgjort er høyere enn de som oppnås ved klassiske spaltningsmetoder kjent fra litteraturen. Ikke i noen av de sistnevnte fremgangsmåter for dannelse av par av diastereoisomere salter med optisk aktive organiske baser, oppnås det ønskede enkelte diastereoisomere salt i høyere utbytte enn 50 % beregnet på basis av det diastereoisomere salt-par som skal spaltes.
Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen oppnås det ønskede diastereoisomere amid, forløperen for syren med formel VI, bestandig i høyere utbytte enn 8 5 % beregnet på basis av det diastereoisomere amid-par som utgjør utgangsmaterialet. Som eksempel ble det ved bruk av det diastereoisomere amid-par med formel IV, hvor R., er metyl, R2 er hydrogen og R^ er alkohol-resten i l-2-amino-1-butanol, og bruk av natriummetoksyd som base, og en blanding av toluen og metanol som oppløsnings-middel, oppnådd N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl] d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid i et utbytte på 94 %, beregnet på basis av det diastereoisomere amid-par.
Når det dessuten tas i betraktning at det etterfølgende hydrolyseutbytte (trinn C) alltid er høyere enn 9 0 %, kan det fastslås at det gjennom foreliggende oppfinnelse er tilveie-brakt en ny og velegnet fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive a-naftyl-propionsyrer.
For å oppnå sluttproduktene med formel VI, underkastes det enkelte diastereoisomere amid med formel V (oppnådd som under trinn B) sur hydrolyse, for eksempel ved hjelp av konsentrerte eller fortynnede mineralsyrer, og eventuelt en ytterligere opp-rensning for å oppnå det ønskede sluttprodukt i maksimal renhetsgrad.
Når R2 i forbindelsen VI betyr halogen, kan dette katalytisk substitueres med et hydrogenatom, for eksempel ved hjelp av hydrogeneringsmetoden beskrevet i US-patent 4.423.244.
I de etterfølgende eksempler er den optiske dreining bestemt ved hjelp av et Perkin Eimer 241 apparat. Utgangs-substratene II ble fremstillet etter kjente litteraturmetoder.
De optisk aktive 3-aminoalkoholene III har vært kommersielt tilgjengelige eller blitt fremstillet etter kjente litteraturmetoder.
EKSEMPEL 1
N-[d-2-(1-hydroksy)-butyl]-d,1-2-(6-metoksy)-2-naftyl-propionamid[ d, d + 1, d].
203 g (0,815 mol) d, 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre-klorid i 500 ml metylenklorid, ble dryppet inn i en oppløsning av 164 ml (1,74 mol) d-2-amino-1-butanol i 1000 ml metylenklorid, hvorunder temperaturen ble holdt ved +20°C. 15 minutter etter endt inndrypping ble reaksjonsblandingen tilsatt 1000 ml vann og surgjort. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med
vann inntil nøytral reaksjon og deretter tørket over natriumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble det olje-aktige residuum tatt opp i 500 ml tetrakloretylen. Den fra-filtrerte tittelforbindelse utgjorde 213,9 g (87 %).
[o]d°= -32,5° (C = 1 % i metanol), smp. 105-126,5°C.
EKSEMPEL 2
N-[1-2-(1-hydroksy)butyl]- d, 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propion-amidtdj. - 1, 1]
En oppløsning av 200 g (0,803 mol) d, 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre-klorid i 500 ml metylenklorid, ble dryppet inn i en oppløsning av 73,8 ml (0,78 mol) av l-2-amino-1-butanol og 108,7 ml (0,78 mol) trietylamin i 500 ml metylenklorid ved romtemperatur. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen tilsatt 1000 ml vann som førte til en begynnende dannelse av faststoff. Faststoffet ble løst opp ved forsiktig oppvarming, hvorpå oppløsningen ble avkjølt og det organiske lag fraskilt, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble det oppnådd et residuum som ble opparbeidet som beskrevet i foregående eksempel. Utbytte: 205,4 g (85 %) av tittelforbindelsen.
[a]D°= +32,2° (C = 1 % i metanol), smp. 102-125°C.
EKSEMPEL 3
N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]- d, 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid [ d, 1 + 1, 1]
10 g (0,041 mol) d, 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre-metylester ble blandet med 20 ml (0,212 mol) l-2-amino-1-butanol og den resulterende blanding oppvarmet i 8 timer til 130°C under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur og tilsetning av 100 ml vann, ble oppløsningen surgjort. Det ble oppnådd et faststoff som ble frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert fra tetrakloretylen. Utbytte: 10,7 g (86,8 %)
[cx]d<0>= +32,1° (C = 1 % i metanol).
EKSEMPEL 4
N-[d-2-(1-hydroksy)-butyl]- d, 1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid[ d, d + 1, d]
154,6 g (0,471 mol) d, 1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre-klorid ble løst opp i 500 ml metylenklorid og den oppnådde oppløsning langsomt dryppet inn i en oppløsning av 47,2 ml (0,50 mol) d-2-amino-1-butanol og 104 ml (0,74 mol) trietylamin i 500 ml metylenklorid, hvorunder temperaturen ble holdt ved -20°C. 15 minutter etter endt inndrypping ble reaksjonsblandingen tilsatt 1000 ml vann og surgjort med 6N saltsyre. Det ble derved oppnådd et faststoff som ble vasket med vann og deretter med metylenklorid og tilslutt tørket. Utbytte: 163,6 g (91,3 %) av tittelforbindelsen.
[a]o°= -25,5° (C = 1 % i metanol), smp. 143-147°C.
EKSEMPEL 5
N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]- d, l-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl) -
propionamid [ d, l + 1, 1]
51 g (0,111 mol) d, 1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre-3-brom-2,2-dimetyl-propylester ble suspendert i 75 ml (0,795 mol) _1-2-amino-1-butanol og reaksjonsblandingen oppvarmet til 130°C i 16 timer under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt 200 ml metylenklorid og 400 ml vann og deretter surgjort med 6N saltsyre. Det ble oppnådd en suspensjon som ble avkjølt til 10°C, hvoretter det resulterende faststoff ble frafiltrert, vasket med vann og deretter med metylenklorid og tilslutt omkrystallisert fra etylacetat. Utbytte: 34 g (80,6 %) av tittelproduktet.
[a]p°= +25,4° (C = 1 % i metanol), smp. 143-146°C.
EKSEMPEL 6
N-[d-2-(1-hydroksy)-butyl]- d, l-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid [ d, d + 1, d]
90 g (0,37 mol) d^l-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre-metylester ble helt over i 360 ml vannfri toluen og den oppnådde blanding tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter, hvorved 45 ml av oppløsningsmidlet ble avdestillert. Etter avkjøling til 90°C
og tilsetning av 45 ml (0,47 mol) d-2-amino-1-butanol, ble den resulterende oppløsning igjen tilbakeløpsbehandlet i 30
minutter og ytterligere 45 ml toluen avdestillert. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 25°C og, under nitrogenatmosfære, tilsatt 8 ml (0,043 mol) av en 30 vektprosent metanol-oppløsning av natriummetoksyd og omrørt over natten ved romtemperatur. Etter tilsetning av 180 ml 3 % saltsyre og oppvarming til 80°C i 15 minutter, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 5°C og det bunnfelte faststoff frafiltrert, vasket med vann og deretter med toluen og tilslutt tørket under vakuum for å gi 108 g produkt som var identisk med det som ble oppnådd i Eksempel 1. Utbyttet, beregnet som metylesteren, utgjorde 96 % av det teoretiske.
EKSEMPEL 7
N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]-d-2-(6-metoksy-2-naftyl) -
propionamid [ d, l]
En suspensjon av 50 g (0,166 mol) N-[ 1- 2-(1-hydroksy)-butyl]- d, 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid i 500 ml vannfri toluen, ble oppvarmet under nitrogenatmosfære til 50°C og deretter tilsatt 34 ml av en 30 vektprosent oppløsning natriummetoksyd (0,189 mol) i metanol. Dette resulterte i oppløsning etterfulgt av en krystallisasjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 50°C, hvorpå temperaturen ble øket under avdestillering av oppløsningsmiddel inntil 105°C ble nådd. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 40°C, tilsatt 200 ml vann og oppvarmet til 50°C. Avkjøling til 5°C førte til et kraftig bunnfall som ble frafiltrert, vasket med vann og deretter med toluen og tilslutt tørket under vakuum. Det ble oppnådd 47 g rent N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]-d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid [ d, l] som hadde [a]^°= +33° (C = 1 % i metanol) og smp. 125-126°C. Ifølge TLC forekom ikke de andre diastereoisomerene. Utbyttet beregnet på basis av de diastereoisomere amidene som utgjorde utgangsmaterialet, var 94 %.
EKSEMPEL 8
N-[d-2-(1-hydroksy)-butyl]-1-2-(6-metoksy-2-naftyl) -
propionamid [ 1, d]
En suspensjon av 50 g (0,166 mol) N-[d-2-(1-hydroksy)-butyl]- d, 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid i 500 ml vannfri toluen, ble oppvarmet under nitrogenatmosfære til 50°C og deretter tilsatt 8,17 g (0,151 mol) natriummetoksydpulver og 5,8 ml (0,032 mol) 30 vektprosent natriummetoksyd i metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 70°C og deretter avkjølt til 50°C og tilsatt 200 ml vann. Blandingen ble avkjølt til ca. 5°C og bunnfallet frafiltrert etter 1 time. Det ble vasket med vann og med toluen og tørket under vakuum, hvorved 4 6,5 g rent N-[d-2-(1-hydroksy)-butyl]-1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid [ 1, d] , som hadde [cx]<q0>= -33,5° (C = 1 % i metanol) og smp. = 123-124°C, ble oppnådd. Ifølge TLC forekom ikke de andre diastereoisomerene. Utbyttet beregnet på basis av blandingen av diastereoisomere amider som utgjorde utgangsmaterialet, var 93 %.
EKSEMPEL 9
N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]-d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid [ d, 1]
40 g (0,105 mol) N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]-d,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid ble suspendert i 600 ml toluen og oppvarmet til kokepunktet, hvorved 200 ml oppløsnings-middel ble fjernet ved destillasjon. Suspensjonen ble avkjølt til 60°C og under nitrogenatmosfære tilsatt 4 ml metanol og 6 g (0,111 mol) natriummetoksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 60°C og deretter avkjølt til 30°C og tilsatt 200 ml vann. Etter omrøring ved denne temperatur i 30 minutter, ble den avkjølt til 2°C. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og toluen og tørket under vakuum. Det ble oppnådd 3 7,4 g rent N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]-d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid med [a]^= +18,9° (C = 1 % i metanol) og smp. = 153-155°C. Ifølge TLC forekom ikke de andre diastereoisomerene. Utbyttet, beregnet på basis av de diastereoisomere amidene, som utgjorde utgangsblandingen, var 93,5 %.
EKSEMPEL 10
N-[l-2-(1-hydroksy)-butyl]-d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl) -
propionamid [ d, 1]
112 g (0,306 mol) d, 1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre-n-butylester og 31,73 g (0,356 mol) l-2-amino-1-butanol i 800 ml vannfri toluen, ble oppvarmet til 50°C og,
under nitrogenatmosfære, tilsatt 10 ml metanol og 21,8 g (0,404 mol) natriummetoksyd. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C og 150 ml oppløsningsmiddel avdestillert under svakt vakuum. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 30°C, tilsatt 300 ml vann og etter omrøring i 30 minutter ved denne temperatur, avkjølt videre til 5°C, hvorpå bunnfallet ble frafiltrert. Faststoffet ble vasket på filteret med vann og så med toluen og deretter tørket under vakuum. Det ble oppnådd 105 g rent N-[ 1- 2-(hydroksy)-butyl]-d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid med [a]D = +18,9° (C = 1 % i metanol) og smp. 153-155°C. Ifølge TLC forekom ikke de andre diastereoisomerene. Utbyttet, beregnet på basis av blandingen av n-butylesteren av d,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, var 90 %.
EKSEMPEL 11
N-[d-2-(1-hydroksy)-butyl]-1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid [ 1, d]
Ved å følge en lignende fremgangsmåte som i Eksempel 10
og benytte d-2-amino-1-butanol i stedet for l-2-amino-1-
butanol, ble det oppnådd 102,7 g rent N-[d-2-(1-hydroksy)-butyl]-l-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl) -propionamid med [ ol] q 2 0 = -19 (C = 1 % i metanol) og smp. = 152-154°C. Ifølge TLC forekom
ikke de andre diastereoisomerene. Utbyttet, beregnet på basis av den racemiske esterblanding som utgjorde utgangsmaterialet, var 88 %.
EKSEMPEL 12
N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]-d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid [ d, 1] 20 g (0,052 mol) N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]-d,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid, ble suspendert i 300 ml toluen og oppvarmet til kokepunktet under avdestillering av 100 ml oppløsningsmiddel. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 70°C under nitrogenatmosfære og tilsatt 14 ml (0,077 mol) av en 3 0 vektprosent oppløsning natriummetoksyd i metanol. Temperaturen ble holdt ved 50°C i ca. 2 timer, hvorunder ca. 20 ml kondensat ble fjernet. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 10°C, tilsatt 100 ml vann og oppvarmet til 55°C og tilslutt langsomt avkjølt til romtemperatur. Det utfelte faststoff ble frafiltrert, vasket med vann og deretter med toluen og tørket under vakuum. Det ble oppnådd 17,4 g rent N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]-d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid [ d, 1] med [a]D = +18,9° (C = 1 % i metanol) og smp. = 153-155°C. Ifølge TLC forekom ikke de andre diastereoisomerene. Utbyttet, beregnet på basis av de diastereoisomere amidene som utgjorde utgangsmaterialet, var 8 7 %.
EKSEMPEL 13
N-[l-2-(1-hydroksy)-butyl]-d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid [ d, 1]
En suspensjon av 20 g (0,052 mol) N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]-d_/_l-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid i 300 ml toluen, ble kokt under tilbakeløpskjøling og 100 ml oppløsnings-middel avdestillert. Under nitrogenatmosfære ble reaksjonsblandingen deretter avkjølt til 50°C og tilsatt 4 ml metanol og 7,4 g (0,066 mol) kalium-tert-butoksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 3 timer og deretter avkjølt til 30°C, tilsatt 100 ml vann og omrørt ved denne temperatur i ca. 30 minutter. Etter ytterligere avkjøling av reaksjonsblandingen til 20°C, ble det utfelte faststoff frafiltrert, vasket med vann og toluen og tørket under vakuum. Det ble oppnådd 18,3 g rent N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]-d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid [ d, 1] med [a]p°= +18,9° (C = 1 % i metanol) og smp. = 153-155°C. Ifølge TLC forekom ikke de andre diastereoisomerene. Utbyttet, beregnet på basis av blandingen av diastereoisomere amider, som utgjorde utgangsmaterialet, var 91,5 %.
EKSEMPEL 14
N-[d-2-(1-hydroksy)-butyl]-1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid [ 1, d] 20 g (0,052 mol) N-[d-2-(1-hydroksy)-butyl]-d,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid, ble suspendert i 300 ml toluen, hvorpå blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling og 100 ml oppløsningsmiddel avdestillert. Under nitrogenatmosfære ble reaksjonsblandingen deretter avkjølt til 70°C og tilsatt 2 ml metanol og 3,1 g (0,057 mol) natriummetoksyd, hvorpå temperaturen ble holdt ved 70°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt 100 ml vann og 5 ml 32 % saltsyre og videre avkjølt til 5°C. Faststoffet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket under vakuum for å gi 18 g av et enkelt diastereoisomert amid 1, d, som ifølge TLC ikke inneholdt de andre diastereoisomerene. Utbyttet, beregnet på basis av den racemiske blanding av diastereoisomere amider, var 90 %. [( x] q°= -18,9° (C = 1 % i metanol), smp. = 153-155°C.
EKSEMPEL 15
d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre
30 g (0,1 mol) N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]-d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid, ble suspendert i en blanding av 140 ml vann og 22 ml 48 vektprosent svovelsyre og oppvarmet under omrøring til 98°C i 13 timer. Etter avkjøling til 60°C, ble faststoffet frafiltrert, vasket med vann ved 50°C, suspendert i 150 ml vann og suspensjonen brakt til pH 10 med 30 vektprosent natriumhydroksydoppløsning. Den oppnådde oppløsning ble ekstrahert to ganger med 25 ml metylenklorid. Det vandige lag ble tilsatt 100 ml vann og deretter filtrert. Det klare filtratet ble oppvarmet til 4 0°C og langsomt surgjort til pH 3 med 6N saltsyre. Den oppnådde suspensjon ble oppvarmet til 60°C i 15 minutter og deretter filtrert. Faststoffet ble vasket med 60°C vann og tørket under vakuum. Det ble oppnådd 20,2 g (utbytte 88 %) rent d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med [a]D°= +66° (C = 1 % i kloroform).
EKSEMPEL 16
d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre
74 g (0,194 mol) N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]-d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid, ble suspendert i en blanding av 273 ml vann og 29,32 ml 32 vektprosent saltsyre og kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Suspensjonen ble avkjølt til 40°C og filtrert. Faststoffet ble vasket med vann ved 40°C, suspendert i 400 ml vann og suspensjonen brakt til pH 10 med 30 vektprosent natriumhydroksydoppløsning. Oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med 50 ml metylenklorid og filtrert. Den oppnådde klare oppløsning ble oppvarmet til 50°C og langsomt brakt til pH 3 med 32 vektprosent saltsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter og deretter filtrert, hvorpå faststoffet ble vasket med 100 ml vann ved 50°C og deretter tørket under vakuum. Det ble oppnådd 54,6 g rent produkt med [a]5yg = +46,7° (C = 1 % i kloroform) i et utbytte på 91 %.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for optisk spaltning av en racemisk blanding av cx-naftyl-propionsyrer med formel
hvor R;l er et rett eller forgrenet alkylradikal med 1-6 karbonatomer og R2 betyr et hydrogen- eller halogenatom, ved A) omsetning av en i det vesentlige racemisk forbindelse med
formel
hvor Ri og R2 er som ovenfor definert og R3 representerer en gruppe valgt fra halogen, alkoksy med 1-8 karbonatomer eller alkoksy med 1-8 karbonatomer substituert med halogen, med en forbindelse med formel
R4-NH2 III
hvor R4 er en primær eller sekundær alkoholrest, som sammen med -NH2-radikalet danner en optisk aktiv P-aminoalkohol, og er valgt fra gruppen
hvor R5 og Rg betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, eventuelt i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel og et alkalisk middel, ved en temperatur i området mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt, for å oppnå et par av diastereoisomere amider med formel
hvor R±, R2 og R4 er som ovenfor angitt; B) spaltning av det diastereoisomere amid-par i et enkelt diastereoisomert amid ved oppvarming av en molar mengde av det diastereoisomere amid-par til en forutbestemt temperatur i et egnet oppløsningsmiddel-system, og deretter gradvis senkning av temperaturen for å fremme krystallisasjonen slik at det ønskede
enkle diastereoisomere amid med formel
hvor R2 f R2 og R4 er som ovenfor angitt, oppnås enten ved filtrering av det utkrystalliserte residuum og påfølgende behandling med vann eller vandig syreoppløsning, eller ved direkte tilsetning av vann eller vandig oppløsning av en mineralsyre eller en organisk syre til reaksjonsmiljøet, og C) sur hydrolyse av det således oppnådde enkelte diastereoisomere amid, hvorved en forbindelse med formel hvor R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, oppnås, idet R2 i forbindelse med VI, når denne rest er forskjellig fra hydrogen, eventuelt fjernes katalytisk for å oppnå en korresponderende forbindelse hvor R2 er hydrogen,
karakterisert ved at oppløsningsmiddel-systemet under B) tilsettes minst én molar mengde av et alkoksyd, og at systemet derefter oppvarmes til en temperatur som ligger mellom tilsetningstemperaturen og blandingens kokepunkt i et tidsrom fra 30 minutter til 12 timer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det benyttes p<->aminoalkohol med formel R4-NH2, hvor R4 betyr gruppen
R5-CH-CH2-OH
hvor R5 er etyl, fortrinnsvis p<->aminoalkoholen 1-2-amino-l-butanol.
3. En ny forbindelse.karakterisert ved at den er N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]-d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid, N-[d-2-(1-hydroksy)-butyl]-1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid, N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]-d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid eller N-[d-2-(1-hydroksy)-butyl]-1-1-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid.
4. Anvendelse av henholdsvis N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]-d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid eller N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]-d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid for fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre eller c|-2- (5-brom-6-metoksy-2-naftyl) -propionsyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23689/84A IT1196334B (it) | 1984-11-22 | 1984-11-22 | Processo per la risoluzione ottica di miscugli racemi di acidi alfanaftil-propionici |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO854659L NO854659L (no) | 1986-05-23 |
| NO162815B true NO162815B (no) | 1989-11-13 |
| NO162815C NO162815C (no) | 1990-02-21 |
Family
ID=11209167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO854659A NO162815C (no) | 1984-11-22 | 1985-11-21 | Fremgangsmaate for optisk spaltning av racemiske blandinger av alfa-naftyl-propionsyre. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4622419A (no) |
| EP (1) | EP0182279B1 (no) |
| JP (2) | JPS61129148A (no) |
| KR (1) | KR860004003A (no) |
| AT (1) | ATE50558T1 (no) |
| AU (1) | AU591880B2 (no) |
| CA (2) | CA1264765A (no) |
| DE (2) | DE3576152D1 (no) |
| DK (1) | DK537485A (no) |
| ES (1) | ES8609194A1 (no) |
| FI (1) | FI83074C (no) |
| GR (1) | GR852798B (no) |
| HU (2) | HU204247B (no) |
| IL (1) | IL76952A (no) |
| IT (1) | IT1196334B (no) |
| NO (1) | NO162815C (no) |
| NZ (1) | NZ214137A (no) |
| PT (1) | PT81530B (no) |
| YU (1) | YU45288B (no) |
| ZA (1) | ZA858383B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU611699B2 (en) * | 1987-07-31 | 1991-06-20 | American Home Products Corporation | Naphthalene propionic acid derivatives |
| US4937373A (en) * | 1988-12-08 | 1990-06-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted naphthalene carboxylic acids |
| US5196575A (en) * | 1992-02-19 | 1993-03-23 | Hoechst Celanese Corp. | Supercritical separation of isomers of functional organic compounds at moderate conditions |
| IT1271800B (it) * | 1994-12-27 | 1997-06-09 | Zambon Spa | Processo di preparazione degli enantiomeri dell'acido 2- (2-fluoro- 4-bifenil) propionico |
| DE19624604A1 (de) * | 1996-06-20 | 1998-01-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer (4-Aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäuren |
| US5936118A (en) * | 1997-04-04 | 1999-08-10 | Albemarle Corporation | Process for chiral enrichment of optically active carboxylic acids or salts or esters thereof |
| WO2005040766A1 (de) * | 2003-10-27 | 2005-05-06 | Holzindustrie Leitinger Gesellschaft M.B.H. | Verfahren zur qualitätssicherung von langholz |
| ES2309416T3 (es) * | 2004-04-20 | 2008-12-16 | Ratiopharm Gmbh | Procedimiento estereoselectivo para la preparacion de clopidogrel. |
| USD815946S1 (en) | 2016-04-25 | 2018-04-24 | Piramal Glass-Usa, Inc. | Bottle |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3683015A (en) * | 1970-11-04 | 1972-08-08 | Norman H Dyson | Resolution of 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic |
| CH641432A5 (de) * | 1978-07-19 | 1984-02-29 | Syntex Pharma Int | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
| JPS569514A (en) * | 1979-07-02 | 1981-01-31 | Hiroomi Makita | Method of and apparatus for filling back soil and compaction by soil improving machine |
| JPS5822139B2 (ja) * | 1979-12-28 | 1983-05-06 | 日清製粉株式会社 | ｄｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸の光学分割法 |
| IT1154663B (it) * | 1980-07-30 | 1987-01-21 | Alfa Chimica Italiana Spa | Procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| FI831820L (fi) * | 1982-05-27 | 1983-11-28 | Syntex Pharma Int | Foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt av nya mellanprodukter anvaenda vid deras framstaellning |
| IT1208109B (it) * | 1983-11-23 | 1989-06-06 | Alfa Chem Ital | Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici |
-
1984
- 1984-11-22 IT IT23689/84A patent/IT1196334B/it active
-
1985
- 1985-10-31 ZA ZA858383A patent/ZA858383B/xx unknown
- 1985-11-05 IL IL76952A patent/IL76952A/xx unknown
- 1985-11-06 US US06/795,516 patent/US4622419A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-11 NZ NZ214137A patent/NZ214137A/xx unknown
- 1985-11-13 AT AT85114450T patent/ATE50558T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-13 EP EP85114450A patent/EP0182279B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-13 DE DE8585114450T patent/DE3576152D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-13 DE DE198585114450T patent/DE182279T1/de active Pending
- 1985-11-18 YU YU1795/85A patent/YU45288B/xx unknown
- 1985-11-20 GR GR852798A patent/GR852798B/el unknown
- 1985-11-21 PT PT81530A patent/PT81530B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 FI FI854596A patent/FI83074C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 ES ES549118A patent/ES8609194A1/es not_active Expired
- 1985-11-21 JP JP60262359A patent/JPS61129148A/ja active Pending
- 1985-11-21 HU HU854447A patent/HU204247B/hu unknown
- 1985-11-21 DK DK537485A patent/DK537485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-11-21 CA CA000495846A patent/CA1264765A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-21 HU HU91941A patent/HU910941D0/hu unknown
- 1985-11-21 NO NO854659A patent/NO162815C/no unknown
- 1985-11-21 AU AU50256/85A patent/AU591880B2/en not_active Ceased
- 1985-11-22 KR KR1019850008756A patent/KR860004003A/ko not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-04-26 CA CA000597921A patent/CA1276177C/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-01 JP JP3012280A patent/JPH05246967A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK537485D0 (da) | 1985-11-21 |
| FI83074C (fi) | 1991-05-27 |
| DE3576152D1 (de) | 1990-04-05 |
| FI854596A0 (fi) | 1985-11-21 |
| YU179585A (en) | 1987-12-31 |
| YU45288B (en) | 1992-05-28 |
| FI83074B (fi) | 1991-02-15 |
| NO854659L (no) | 1986-05-23 |
| FI854596A (fi) | 1986-05-23 |
| NO162815C (no) | 1990-02-21 |
| AU591880B2 (en) | 1989-12-21 |
| JPS61129148A (ja) | 1986-06-17 |
| PT81530B (pt) | 1987-11-11 |
| JPH05246967A (ja) | 1993-09-24 |
| CA1264765A (en) | 1990-01-23 |
| ATE50558T1 (de) | 1990-03-15 |
| DE182279T1 (de) | 1987-05-21 |
| IT1196334B (it) | 1988-11-16 |
| DK537485A (da) | 1986-05-23 |
| IT8423689A0 (it) | 1984-11-22 |
| IL76952A (en) | 1989-12-15 |
| US4622419A (en) | 1986-11-11 |
| EP0182279A1 (en) | 1986-05-28 |
| PT81530A (en) | 1985-12-01 |
| NZ214137A (en) | 1989-07-27 |
| GR852798B (no) | 1986-03-19 |
| ES549118A0 (es) | 1986-09-01 |
| ES8609194A1 (es) | 1986-09-01 |
| HU910941D0 (en) | 1991-10-28 |
| HU204247B (en) | 1991-12-30 |
| AU5025685A (en) | 1986-05-29 |
| KR860004003A (ko) | 1986-06-16 |
| HUT40065A (en) | 1986-11-28 |
| ZA858383B (en) | 1986-06-25 |
| CA1276177C (en) | 1990-11-13 |
| EP0182279B1 (en) | 1990-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080293965A1 (en) | Process for the Dynamic Resolution of (Substituted) (R)- or (S)- Mandelic Acid | |
| WO2004103977A2 (en) | Process for the preparation of pyrimidine derivatives | |
| HU195182B (en) | Process for production of /z/-1-phenil-1-diethil-amino-carbonil-2-amino-methil-cyclopropan hcl | |
| JPH05125051A (ja) | 立体構造の均一な置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）−フエニル酢酸の合成方法 | |
| NO162815B (no) | Fremgangsmaate for optisk spaltning av racemiske blandinger av alfa-naftyl-propionsyre. | |
| US7960582B2 (en) | Process for the preparation and resolution of mandelic acid derivatives | |
| JP2013223458A (ja) | 光学活性なトリプチセン誘導体の製造方法 | |
| EP0204911B1 (en) | A new process for the optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphthylpropionic acids | |
| EP0143371B2 (en) | Process for the optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphthyl-propionic acids | |
| WO2004005241A1 (en) | Process for producing optically active amide | |
| AU600838B2 (en) | Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1H, 3H-pyrrolo(1,2-c)-7-thiazolecarboxylic acid | |
| EP0179487B1 (en) | 2-phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof | |
| US4238622A (en) | D,L-2-Amino-4-(2-aminoethoxy)-trans-but-3-enoic acid derivatives | |
| JP3563424B2 (ja) | ４ｈ−ピラン−４−オンの製造方法 | |
| JP4449211B2 (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 | |
| JPH05286906A (ja) | 炭酸エステル誘導体およびその製造法 | |
| JPH0253782A (ja) | ホルミルアミノチアゾール酢酸誘導体の製法 | |
| JPS60224672A (ja) | β−ラクタム誘導体の製造法 | |
| JP2004067577A (ja) | チエニルケトエステル類の製造方法 | |
| JPS6393748A (ja) | ２−（４−置換フエニル）プロピオン酸誘導体の製造法 | |
| JPH0753456A (ja) | １−フルオロ−２−オキソシクロアルカンカルボン酸誘導体及びその塩 | |
| JP2001122823A (ja) | ５−ブロモ−イソフタル酸ジアルキル化合物の製造方法 | |
| KR20000051844A (ko) | 페닐프로피온산 유도체 또는 그의 염의 제조방법 | |
| JPH06239801A (ja) | ジフルオロメトキシトリフルオロ安息香酸エステル類の製法 | |
| JP2000026384A (ja) | 光学活性４―アミノ―３―（ジハロゲノ置換フェニル）酪酸の製造方法 |