JPS5822139B2 - ｄｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸の光学分割法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はｃｌ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）プ
ロピオン酸の光学分割法に関する。

従来、ｄ４−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プ
ロピオン酸の光学分割法としてはシンコニジン塩による
方法が知られている（特公昭４８−７０２号、特公昭５
０−１１９１０号および特公昭５３−３９４２１号各公
報参照）。

しかしながら、このシンコニジン塩による方法は、光学
純度を高めるためには再結晶を何度もくり返さなければ
ならず、そのためｄ一体の回収率が低下し且つ操作が極
めて煩雑となる。

本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、ｄｔ−２−（６−
メドキシー２−ナフチル）−プロピオン酸は光学活性な
β−アミンエタノール誘導体との反応により容易に相当
する光学異性体状アミドを形成することを見出した。

その際その光学異性体状アミドはｄＬ−１ＬまたはｄＤ
−！！、Ｄの混合物の形態にある。

しかもこの混合物は、これまた本発明者の研究によれば
、クロマトグラフでの処理によりそれぞれの光学異性体
（ｄＬ、ｂよびｔＬ、またはｄＤおよび、ＣＤ）に分離
され、それぞれの光学異性体はラセミ化することなく加
水分解されてｄおよび７−２−（６−メドキシー２−ナ
フチル）−プロピオン酸に変換されうろことがわかった
。

本発明において用いられる光学活性β−アミンエタノー
ル誘導体として、フェニルグリシノ−へフェニルアラニ
オール、アラニオール、バリノール、セリンメチルエス
テル、ロイシノールなどが挙げられる。

これらはＤ型またはＬ型のいずれであってもよ゛い。

本発明において有用な光学活性β−アミンエタノール誘
導体は代表的には一般式（式中Ｒ１は水素または低級ア
ルキルであり、そしてＲ２は低級アルキル、低級アルコ
キシカルボニルまたはフェニルであるがただしＲ１？！
！Ｒ２である）によって表わすことができる。

なお低級アルキルとは炭素原子４個までのアルキルを云
う。

光学活性アミノエタノール誘導体と縮合せしめるべきｄ
ｔ−２−（６−メドキシー２−ナフチツリープロピオン
酸はその反応性誘導体の形、すなわちその酸のハライド
、無水物（混酸無水物を含む）または低級アルキルエス
テルのような活性化された形態にあるのが有利である。

このような反応誘導体は当業者にはそのもとの酸から容
易に製造されることかできる。

例えばｄｔ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プ
ロピオン酸をハロゲン化チオニルまたはオキザリルクロ
リドと処理してｄｔ−２−（６−メドキシー２−ナフチ
ル）−プロピオン酸ハライドとし、次いでピリジン中で
光学活性β−アミノエタノール誘導体と縮合させること
ができる。

更に詳細に述べればｄｔ−２−（６−メドキシー２−ナ
フチル）−プロピオン酸からｄｔ−２−（６−メドキシ
ー２−ナフチル）−プロピオン酸クロリドを得るにあた
っては、塩化チオニルまたはオキザリルクロリドは原料
に対して１．２〜３倍モル使用され、反応温度は２５℃
〜８０℃、そして反応時間は３０分ないし２時間が適当
である。

反応溶媒としてはベンゼンまたはトルエンが好適である
。

反応後、反応液を濃縮すれば高純度のｄｔ−２−（６−
メドキシー２−ナフチル）−プロピオン酸クロリドが得
られる。

このものは精製することなく、次の光学活性アミンエタ
ノール誘導体との反応に用いられる。

ｃｌ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオ
ン酸またはその反応性誘導体と光学活性β−アミンエタ
ノール誘導体との反応においては、反応時間は０〜２０
℃、そして反応時間は３０〜２時間が適当である。

この場合縮合剤として有機塩基を存在させるのが好都合
であり、そのためにはピリジンまたはキノリンのような
弱塩基が好ましい。

溶媒を兼ねることのできる塩基であるピリジンが特に好
ましい。

反応溶媒としてはピリジン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ベンゼンなどを使用で
きるが、少くとも過剰のピリジンが反応系に存在し、こ
れが塩基と溶媒を兼ねている状態が推奨される。

これにより得られたアミドは、必要により、カラムクロ
マトグラフィーまたは再結晶化により、精製することが
できる。

ここに得られたアミドは文献未載の新規な化合物であり
、光学異性体混合物（ラセミ体）の形態で存在する。

このものはクロマトグラフ操作によりそれぞれの光学異
性体に分割できる。

クロマトグラフィーとしては液体カラムクロマイグラフ
ィーおよび高速液体クロマトグラフィーが挙げられるが
、理論段数の高い後者が有利である。

クロマトグラフィーで分離された各光学異性体の加水分
解は酸性条件下で行なわれる。

酸とじては０．３Ｎ〜３Ｎの鉱酸（塩酸または硫酸）を
使用し、溶媒はジオキサン／水の混合物が好ましい。

反応温度は５０°ないし１００℃、反応時間は５時間〜
２０時間が好適である。

本発明においてはカラムクロマトグラフィーのようなり
ロマトグラフ操作で、ｄ一体および１一体が完全に分離
するために光学純度を高めるための再結晶操作を必要と
せず、更にｄ一体の回収率が高く、工業上極めて有利な
光学分割法である。

実施例 １ ｄ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオン
酸 ｄｔ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオ
ン酸１．１５ Ｐ、塩化チオニル０．６ｍｌおよびベン
ゼン１０Ｔｌｌの混合物を１時間還流した。

反応液を減圧下に濃縮し、残渣に乾燥ベンゼン２０ｍ１
を加え、そして再度減圧下に濃縮して酸クロリドを調製
した。

Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩２゜５グを乾燥ピリジ
ン１５ｍ１に溶解させ、得られた溶液に撹拌しつつ８〜
１２℃で上記に調製した酸クロリドを乾燥ベンゼン６ｍ
ｌに溶解させた溶液を３０分間を要して徐々に滴下した
。

同温で２時間撹拌した後水中に注ぎ、次いで酢酸エチル
で抽出した。

抽出液を水、希塩酸、水、重曹水、水および飽和食塩水
で順次洗い、そして芒硝で乾燥した。

溶媒を減圧下に留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ
ーで精製してＬ−３−ヒドロキシ−２−１：ｄ４−２−
（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオン酸アミド
〕−プロピオン酸メチル１．０１を得た。

融点９３．７〜９７．５℃、Ｍ Ｓ ｍ／ ｅ ３３１
（Ｍ＋）元素分析 （Ｃ１８Ｈ２□０５Ｎとして）
０％ Ｈチ Ｎチ 実測値：６５．２８ ６．４１ ４．１４言慣イ直
：６５．２４ ６．３９ ４．２３ＩＲｖ
ｍａｘｃｍ 、 ３４７０．３２６０，１７４０１６
６０ １６３０ −ＯＨ）、３．５９．３．６８ （３Ｈ、ｔｗｏｓ 。

−ＣＯＯＭｅ 入３．８５ （３Ｈ、、ｓ 、−ＯＭｅ
）４．３３〜４．８７（２Ｈ。

６．９０〜７．８３ （６Ｈ，Ａｒ）、３．５０〜４．００ （３Ｈ。

上記で得られたＬ−３−ヒドロキシ−２（ｄｔ−２−（
６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオンアミド〕−
プロピオン酸メチル１．Ｏ２を後記実施例３に記載の条
件による液体クロマトグラフィーに対し、そしてＬ−３
−ヒドロキシ−２−（ｄ−２−（６−メドキシー２−ナ
フチル）−プロピオンアミド〕−プロピオン酸メチル０
．４８ｆを得た。

融点９５．５〜９７．８℃。元素分析 （Ｃ１８Ｈ２
１０５Ｎとして）Ｃチ Ｈ係 Ｎチ 実測値：６５．１３ ６．３２ ４．１８計算値：
６５．２４ ６．３９ ４．２３上記のＬ−３−ヒ
ドロキシ−２−（ｄ−２−（６−メドキシー２−ナフチ
ル）−プロピオンアミド〕−プロピオン酸メチル０．４
８ｉ’をジオキサン４ｍｌおよび２Ｎ硫酸水溶液４ｍ７
！の混合溶液に加え、窒素気流下に９０〜９５℃で１４
時間撹拌した。

反応液を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで抽出した。

抽出液を水洗した後、炭酸ナトリウム水溶液で酸性区分
を抽出した。

この抽出液を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した抜
水および飽和食塩水で順次洗い、そして無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。

酢酸エチルを減圧留去し、得られる粗結晶を酢酸エチル
から再結晶してｄ−２−（６−メドキシー２−ナフチル
）−プロピオン酸０．３１を得た。

〔α、ｌＤ＋６６．５°（１％クロロホルム）。

実施例 ２ ｄ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオン
酸 ｄｔ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオ
ン酸２．３（Ｈ’、塩化オキザリル２．０１およびベン
ゼン３．０７１１１から酸クロリドを調製した。

別ＩＣＤ ＋）−フェニルグリシツール１．６ｆを乾燥
ピリジン１０ｍ１に溶解させ、この溶液に撹拌しつつ８
〜１２℃で上記の酸クロリドを乾燥ベンゼン８ｍ７！に
溶解した溶液を１５分間を要して滴丁した。

同温で２時間撹拌し、反応液を氷水に注いだ。

酢酸エチルで抽出を行い、抽出液を水、希塩酸、水炭酸
ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗い、芒
硝で乾燥した。

溶媒を減圧下に留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ
ーで精製してＤ−２−フェニル−２−〔ｄｔ−２−（６
−メトキシ−２−ナフチル〕−プロピオン酸アミド〕−
エタノール２．５１を得た。

融点１６０．２〜１６２．１℃。元素分析 （Ｃ２２
Ｈ２５０３Ｎ （！ｌ： シて）Ｃ褒 Ｈ％
Ｎ係 実測値ニア５．０８ ７．１２ ４．０５計算値ニ
ア５．１８ ７．１７ ３．９９上記で得られたＤ
−２−フェニル−２−（ｄ４−２−（６−メドキシー２
−ナフチル）−プロピオン酸アミド〕−エタノール２．
５１を後記実施例４に記載の条件による液体クロマトグ
ラフィーにけし、次いで得られたＤ−２−フェニル−２
−（ｄ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピ
オン酸アミド〕−エタノール１．２５ｒを加水分解して
ｄ−２−（６−メドキシー２−ナフチツリープロピオン
酸０．７５２を得た。

ｄ一体の回収率は９０係であった。

〔α〕ゎ＋６６．２° （１チクロロホルム）。

実施例 ３ ｄ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオン
酸 ｄｔ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオ
ン酸とＬ−セリンメチルエステルとの反応船こより生成
されたアミド〔Ｌ−３−ヒドロキシ−２−（ｃｌ−２−
（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオンアミドタ
ープロピオン酸メチ／Ｌ／、１４．０１を高速液体クロ
マトグラフィーに付した。

ウォーターズ社製ＰｒｅｐＬＣ／ Ｓｙｓｔｅｍ ５０
０装置を次の操作条件で使用した。

カラム μｍｍボラシル（ウォーターズ社製シリカ
ゲル） 溶 媒 酢酸エチル／ヘキサン（１： １）流
出 ４０痴／分 検 出 ２７２ ｎｍ 保持時間 を一体 １２〜１８分、ｄ−一体２０〜
２５ 分れによりｄ−一体、９１およびｔ−一体、０１が得ら
れた。

ｄ一体は式の化学構造を有し、その物性値は次のとおり
であった。

３４８０．３３４０．１７４０、 ６３０ １．５２（３Ｈ，ｄ。

３．２３（ＩＨ。

ｓ、−０Ｈ）、３．６０ （３Ｈ，ｓ。

−ＣＯＯＭｅ）、３．８７ （３Ｈ。

ｓ、−ＯＭｅ）、４．３３〜４．９０ ６．９３〜７．８０（６Ｈ。

３．５０〜４．００ （３Ｈ，−ＣＨ２０コ質量分析：
ｍ／ｅＭ＋３３１ 元素分析 （Ｃ１８Ｈ２１０５Ｎとして）Ｃ係
Ｈチ Ｎ％ 実測値：６５．１３ ６，３８ ４．１３計算値：
６５．２４ ６，３９ ４．２３融点９５．５〜９
７．８℃ 上記のｄ−一体、９１をジオキサン１５７７２１および
２Ｎ硫酸水溶液１５ｍ１の混合溶液に加え、窒素気流下
に９０〜９５℃で１６時間撹拌した。

反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。

抽出液を水洗した後に炭酸ナトリウム水溶液で酸性部分
を抽出した。

この抽出液を塩酸で酸性化し次いで酢酸エチルで抽出し
た。

抽出液を水および飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナト
ＩＪウムで乾燥しｊ為酢酸エチルを減圧留去し得られる
粗結晶を酢酸エチルから再結晶してｄ−２−（６−ノド
キシ−２−ナフチル）−プロピオン酸１．２１を得た。

収率（ｄ一体の回収率）８６％、〔α〕Ｄ＋６６． ｓ
。

（１％クロロホルム）。

実施例 ４ ｄ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオン
酸 ｃｌ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオ
ン酸ａ Ｄ−（−）−フェニルグリシツールとの反応に
より生成したアミド ド〔Ｄ−２−フェニル−２−１： ｃｌ−２−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸アミ円−エタノ
ール〕４．０？を高速液体クロマトグラフィーにけした
。

操作条件は実施例３と同じであるが、保持時間はｔ一体
について１０〜１５分（収量２．Ｏｆ）、そしてｄ一体
について２０〜２５分（収量２．０１であった。

所望のｄ一体は式 の構造を有し、その物性値は次のとおりである。

３２５０．１６３０．１６００． １２１０、１０２５．８６０、 ００ １．４５ （３Ｈ，ｄ 。

３．５７ ３．８３（３Ｈ１ ｓ、、−ＯＭｅ）、７．０８ （５Ｈ，ｓ 、Ｐｈ）融
点：１８０．８〜１８３．０℃ 元素分析 （Ｃ２２Ｈ２５０３Ｎとして）Ｃ係
Ｈ％ Ｎ係 実測値ニア５．０４ ７．１０ ３．８２計算値ニ
ア５．１８ ７．１７ ３．９９上記のｄ一体２．
０１をジオキサ７２０ｍ１および２Ｎ塩酸２０Ｔｌｌの
混合溶媒に加え、窒素気流下に８５〜９０℃で２０時間
撹拌した。

以下実施例３と同様に操作してｄ−２−（６−ノドキシ
−２−ナフチル）−プロピオン酸１．２ｙ（ｄ一体の９
０係回収）を得た。

〔α〕ゎ＋６６．３° （１％クロロホルム）。

実施例 ５ ｄ−２−（６−メドキシー２−ナフチル〕−プロピオン
酸 ｄ２−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオ
ン酸４．６１およびパラニトロフェノール２．８１を塩
化メチレン１ｏｏｍｇに溶解させ、これにジシクロへキ
シルカルボジイミド４．１２？を加え、室温で２０時間
撹拌した。

析出したジシクロヘキシル尿素を沢過して除き、ｐ液を
濃縮してｄ、！−２〜（６−ノドキシ−２〜ナフチル）
−プロピオン酸バラニトロフェニルエステル７、！１Ｍ
’ヲ得た。

上記ノバラニトロフェニルエステル７．５ＰおよびＬ−
セリンメチルエステル塩酸塩８．０Ｐおよびピリジン５
０７１１１の混合物を室温で１４時間撹拌した。

反応液を希塩酸中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した
。

抽出液を希塩酸水、水、希アルカリ水、水および飽和食
塩水で順次洗い、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。

酢酸エチルを減圧下に留去し、次いで残渣をカラムクロ
マトグラフィーで精製してＬ−３−ヒドロキシ−２−〔
ｄｔ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオ
ンアミドクープロピオン酸メチル７．０１を得た。

以下実施例３に従ってｄ−２−（６−メドキシー２−ナ
フチル）−プロピオン酸２．３０ ？ （回収率５ ９４．７％）を得た。

融点１５６〜１５７℃、〔α〕９＋６７．１° （１％
クロロホルム）。

実施例 ６ ｄ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオン
酸 ｄ／！、−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロ
ピオン酸２．３１およびＬ−セリンメチルエステル塩酸
塩４．０１にジメチルホルムアミド２０Ｔｌｌおよびピ
リジン１０７１１１を加え、これに撹拌しつつジシクロ
へキシルカルボジイミド２．０１を加えた。

室温で１５時間撹拌し、析出した結晶を濾過して除いた
。

Ｐ液を希塩酸中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。

抽出液を水、希塩酸゛、水、重曹水、水および飽和食塩
水で順次洗い、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

酢酸エチルを減圧下に留去し、次いで残渣をカラムクロ
マトグラフィーで精製してＬ−３−ヒドロキシ−２−Ｃ
ｄｔ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオ
ンアミドクープロピオン酸メチル３．０１を得た。

以下実施例３の操作に従って、ｄ−２−（６−メドキシ
ー２−ナフチル）、−プロピオン酸０．９９Ｐを得た。

融点１５６．５〜１５７．２℃、６６．８° （１チク
ロロホルム）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ｃｌ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピ
   オン酸またはその反応性誘導体を光学活性β−アミンエ
   タノール誘導体と反応させて相当するアミドの光学異性
   体混合物を生成せしめ、次いでこの混合物をクロマトグ
   ラフ処理して各光学異性体に分離し、そして所望の光学
   異性アミドを加水分解してｄ−または、！−２−（６−
   メドキシー２−ナフチル）−プロピオン酸を得ることを
   特徴とする、ｄ７−２−（６−メドキシー２−ナフチル
   ）−プロピオン酸の光学分割法。