ES2309416T3 - Procedimiento estereoselectivo para la preparacion de clopidogrel. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación del compuesto (Ver fórmula) en el que se hace reaccionar una mezcla de los compuestos (Ver fórmula) y (Ver fórmula) con ácido L-(-)-di-O-benzoil-L-(-)-tartárico (L-(-)-DBTA) y se separa la sal L-(-)-DBTA del compuesto (Ver fórmula)
Description
Procedimiento estereoselectivo para la
preparación de clopidogrel.
(R)-1-(dimetilamino)-2-propanol
((R)-dimepranol) es un compuesto de partida
preferido en el procedimiento para la preparación de clopidogrel
descrito en el documento EP-A 1 589 019.
M.M.-L. CHAM y J.B. ROBINSON dan a conocer en J.
MED. CHEM., tomo 17, nº 10, 1974, páginas 1057-1060,
un procedimiento para la preparación de
(R)-dimepranol, en el cual se puede preparar el
aminoalcohol racémico
(\pm)-1-dimetilaminopropan-2-ol
utilizando ácido D-(+)-tartárico, mediante reacción
y subsiguiente recristalización.
Conforme a la invención, se encontró que
(R)-dimepranol se puede obtener de forma sencilla
mediante disolución óptica del correspondiente aminoalcohol racémico
con ácido
di-O-benzoil-L-(-)-tartárico.
Esto aumenta la rentabilidad del procedimiento para la preparación
de clopidogrel.
El aminoalcohol (R)-dimepranol
ópticamente activo se puede obtener ciertamente en el comercio, pero
conforme a la invención se encontró un procedimiento con el que se
puede preparar el aminoalcohol ópticamente activo de forma fácil y
económica a partir del aminoalcohol racémico. Para ello, se
disuelven 0,5 equivalentes de ácido
dibenzoil-L-tartárico con un
equivalente del alcohol racémico en un disolvente adecuado, tal como
un alcanol C_{1}-C_{4}, en particular etanol. En
este caso se forma el correspondiente derivado de ácido
dibenzoil-L-tartárico del
R(-)dimepranol. La solución se acidifica luego con un ácido mineral
aquiral, por ejemplo ácido clorhídrico. Con ello, se forma la sal
(por ejemplo, la sal hidrocloruro) con el enantiómero opuesto del
dimepranol, el S(+)dimepranol, el cual, con ello, se mantiene en
solución. Eventualmente, después de la inoculación precipita el
derivado de ácido
dibenzoil-L-tartárico del
R(-)dimepranol en forma de un producto cristalino, mientras que la
sal del S(+)dimepranol permanece en solución. A partir de la sal
precipitada se puede obtener, de forma en sí conocida, la base
libre de (R)-dimepranol mediante reacción con una
base adecuada tal como hidróxido de sodio o de potasio, en un
disolvente adecuado tal como un alcohol, en particular en etanol. En
una forma de realización alternativa, por ejemplo también el
derivado de ácido
dibenzoil-L-tartárico del
R-dimepranol se puede transformar, mediante
tratamiento con cloruro de hidrógeno seco, en el hidrocloruro de
R-dimepranol el cual se puede seguir utilizando,
como tal o después del tratamiento con una base adecuada, en la
forma de base.
Mediante el procedimiento según la invención se
reduce una cantidad de ácido
dibenzoil-L-tartárico requerido, lo
cual hace muy rentable al procedimiento. Además, el producto
obtenido tiene una elevada pureza óptica y, por norma general, no
son necesarias recristalizaciones múltiples.
El siguiente Ejemplo explica la invención.
Una solución a base de 190 g de ácido
dibenzoil-L-tartárico en 1200 ml de
etanol se mezcló con 103 g de
1-(dimetilamino)-2-propanol. La
solución resultante se acidificó con 36 ml de ácido clorhídrico al
36% y se inoculó. Después de dejar reposar durante una noche, se
separó por filtración el producto cristalino, se lavó con etanol
frío y dietiléter y se secó.
(R)-1-(dimetilamino)-2-propanoldibenzoil-L-tartrato
bruto se recristalizó en 2700 ml de etanol caliente, y el
rendimiento ascendió a 187 g de sal diastereoisómera pura. La sal se
disolvió en 1000 ml de solución de hidróxido de sodio frío al 20% y
se extrajo en diclorometano. El extracto se secó, se filtró, se
separó por evaporación y el aceite residual se purificó mediante
destilación a presión atmosférica. El producto se separó por
destilación a 122-124ºC y el rendimiento ascendió a
46 g de (R)-dimepranol (45% referido al
racemato de partida), [\alpha_{D}{}^{20}] -27º.
Claims (1)
1. Procedimiento para la preparación del
compuesto
en el que se hace reaccionar una
mezcla de los
compuestos
y
con ácido
L-(-)-di-O-benzoil-L-(-)-tartárico
(L-(-)-DBTA) y se separa la sal
L-(-)-DBTA del
compuesto
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