JPS61129148A - α‐ナフチルプロピオン酸のラセミ混合物の光学分割法 - Google Patents
α‐ナフチルプロピオン酸のラセミ混合物の光学分割法Info
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- C07C61/13—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system having two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Treatment Of Sludge (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、一般式(I):
(7H3
d、1
(式中、R1は炭素数が1〜6の直鎖もしくは分枝鎖ア
ルキル基、R2は水素原子またはハロゲン原子をあられ
す)であられされるα −ナフチルプロピオン酸のラセ
ミ混合物の光学分割法に関する。
ルキル基、R2は水素原子またはハロゲン原子をあられ
す)であられされるα −ナフチルプロピオン酸のラセ
ミ混合物の光学分割法に関する。
[従来の技術]
α −ナフチルプロピオン酸は、その生物学的特性が文
献によって知られている。すなわち、ナフチル核に結合
した不斉炭素原子の存在によって、α−ナフチルブOピ
オン酸はうセミ混合物および、対応するdもしくはgの
光学活性異性体の両方の形で存在することが可能である
。
献によって知られている。すなわち、ナフチル核に結合
した不斉炭素原子の存在によって、α−ナフチルブOピ
オン酸はうセミ混合物および、対応するdもしくはgの
光学活性異性体の両方の形で存在することが可能である
。
一般式(1)においてR1がメチル基でR2がハロゲン
原子である化合物のd異性体、すなわち米国特許第39
04682号明細書に記載され、ナプロキセン(INN
、国際非等有名(InternationalNonp
roprietary Na+1le))として国際的
に知られているd−2−(0−メトキシ−2−ナフチル
)−プロピオン酸は、その非常にすぐれた消炎活性によ
って顕著な重要性を有する。
原子である化合物のd異性体、すなわち米国特許第39
04682号明細書に記載され、ナプロキセン(INN
、国際非等有名(InternationalNonp
roprietary Na+1le))として国際的
に知られているd−2−(0−メトキシ−2−ナフチル
)−プロピオン酸は、その非常にすぐれた消炎活性によ
って顕著な重要性を有する。
その製法は、文献、とりわけ主に特許文献中に数多く報
告されている。通常これらの製法は、d、j −2−
(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオン酸または
その前駆体を合成し、ひきつづいてシンコニジン、デヒ
ドロアビエチルアミン(dehydroabietyl
amine) 、N−メチル−D−グルカミンまたはN
−アルキルートグルカミン光学活性な有機塩基との塩を
形成して光学対掌体に分割することを意図している(フ
ランス特許出願公開第2035846号公報、米国特許
第3683015号、同第4246164号、同第42
46193号および同第4423244号各明細書参照
)。
告されている。通常これらの製法は、d、j −2−
(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオン酸または
その前駆体を合成し、ひきつづいてシンコニジン、デヒ
ドロアビエチルアミン(dehydroabietyl
amine) 、N−メチル−D−グルカミンまたはN
−アルキルートグルカミン光学活性な有機塩基との塩を
形成して光学対掌体に分割することを意図している(フ
ランス特許出願公開第2035846号公報、米国特許
第3683015号、同第4246164号、同第42
46193号および同第4423244号各明細書参照
)。
[発明が解決しようとする問題点]
これらの分割法は、すべて多かれ少なかれ重大な欠点を
有する。たとえば、所望の純度で所望の異性体の塩をう
るために何回か再結晶を行なうことがしばしば必要であ
り、ざらに、分割される混合物の純度が分割それ自体に
著しく影響する。
有する。たとえば、所望の純度で所望の異性体の塩をう
るために何回か再結晶を行なうことがしばしば必要であ
り、ざらに、分割される混合物の純度が分割それ自体に
著しく影響する。
これらの欠点を回避するために、ナプロキセン、および
一般に光学活性なα −ナフチル−プロピオン酸の立体
特異的合成(ヨーOツバ特許出願公開第81993号お
よび同第110671号各公報参照)が試みられている
。しかし、われわれの経験によると、これらの方法はグ
リニヤール試薬を用いたり、光学純度が必ずしも充分に
高くないことや、光学活性な中間体を用いる必要がある
などの多くの問題を含んでいるように思われる。 それ
ゆえ、α−ナフチル−プロピオン酸の技術的および経済
的に有効な分割法がなお必要である。
一般に光学活性なα −ナフチル−プロピオン酸の立体
特異的合成(ヨーOツバ特許出願公開第81993号お
よび同第110671号各公報参照)が試みられている
。しかし、われわれの経験によると、これらの方法はグ
リニヤール試薬を用いたり、光学純度が必ずしも充分に
高くないことや、光学活性な中間体を用いる必要がある
などの多くの問題を含んでいるように思われる。 それ
ゆえ、α−ナフチル−プロピオン酸の技術的および経済
的に有効な分割法がなお必要である。
[問題点を解決するための手段]
本発明の分割法は、一般式(■):
CH3
d,1
(式中、R1およびR2は前記と同じ、R3はハロゲン
原子、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子もし
くはフェニル基もしくはハロゲン原子とフェニル基の両
方で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2
〜6の脂肪族アシロキシ基、ベンゾイロキシ基、置換さ
れたベンゾイロキシ基、スルホニロキシ基、ベンゼンス
ルホニロキシ基、4−メチル−ベンゼンスルホニロキシ
基および2−イミダゾリルカルボニロキシ基よりなる群
から選ばれた基をあられす)であられされるα −ナフ
チル−プロピオン1m導体の実質的なラセミ混合物を、
一般式[I[) :%式%([ (式中、R4は第1もしくは第2アルコールの残基であ
り、−NH2ラジカルといっしょになって光学活性なd
−もしくはp −β−アミノアルコールを形成し、式: %式% または式: R’ −CH−CH2 − 0日 (式中、RSは炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基、炭素数1〜4の第1ヒドロキシアルキル基、フ
ェニル基、ヒドロキシフェニル基、フェニルメチル基、
ヒドロキシフェニルメチル基、ナフチル基またはインド
リル基、R6は炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ジヒドロ
キシフェニル基または(4−ヒドロキシ−3−メチル)
−フェニル基をあられす)であられされるβ−アミノア
ルコールのd−もしくはg−エナンチオマーと反応させ
て、一般式(M:H3 [d、d−1、dlおよび[d、j! +fl 、 M
](式中、RL、R2およびR4は前記と同じ)であ
られされるアミドのジアステレオアイソマーの対をつる
ことからなる。
原子、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子もし
くはフェニル基もしくはハロゲン原子とフェニル基の両
方で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2
〜6の脂肪族アシロキシ基、ベンゾイロキシ基、置換さ
れたベンゾイロキシ基、スルホニロキシ基、ベンゼンス
ルホニロキシ基、4−メチル−ベンゼンスルホニロキシ
基および2−イミダゾリルカルボニロキシ基よりなる群
から選ばれた基をあられす)であられされるα −ナフ
チル−プロピオン1m導体の実質的なラセミ混合物を、
一般式[I[) :%式%([ (式中、R4は第1もしくは第2アルコールの残基であ
り、−NH2ラジカルといっしょになって光学活性なd
−もしくはp −β−アミノアルコールを形成し、式: %式% または式: R’ −CH−CH2 − 0日 (式中、RSは炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基、炭素数1〜4の第1ヒドロキシアルキル基、フ
ェニル基、ヒドロキシフェニル基、フェニルメチル基、
ヒドロキシフェニルメチル基、ナフチル基またはインド
リル基、R6は炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ジヒドロ
キシフェニル基または(4−ヒドロキシ−3−メチル)
−フェニル基をあられす)であられされるβ−アミノア
ルコールのd−もしくはg−エナンチオマーと反応させ
て、一般式(M:H3 [d、d−1、dlおよび[d、j! +fl 、 M
](式中、RL、R2およびR4は前記と同じ)であ
られされるアミドのジアステレオアイソマーの対をつる
ことからなる。
えられたアミドのジアステレオアイソマーの対は、つぎ
に適当な溶媒または溶媒系中で1モル過剰量の強塩基で
処理することによってアミドの単一のジアステレオアイ
ソマーのうちの1つに、はとんど定壷的に分割される。
に適当な溶媒または溶媒系中で1モル過剰量の強塩基で
処理することによってアミドの単一のジアステレオアイ
ソマーのうちの1つに、はとんど定壷的に分割される。
えられたアミドは、ひきつづいて酸加水分解によって所
望の光学活性なα−ナフチル−プロピオン酸にかえられ
る。
望の光学活性なα−ナフチル−プロピオン酸にかえられ
る。
[作 用]
本発明の目的である光学分割法は、つぎのような化学反
応式であうわすことができる。
応式であうわすことができる。
(A)
aH3+ R’ N H2
ζ
[I[] [11→
H3
[■]
(B)
H3
■
[d、d+j! 、d−]または[d、1 弓、jl
[rV] d、dまたは1.dまたは d、41またはfl、1 [Vl d、41または1,1 [Vl dまたはN dまたはp [VI] [I[[]一般式側お
よび一般式Mに関してd、d 、 jl 、d、d、4
1および1,1の各記号の最初の文字はα−ナフチルー
プロビオン酸残基に関し、一方、2番目の文字はアミノ
アルコール残基に関する。
[rV] d、dまたは1.dまたは d、41またはfl、1 [Vl d、41または1,1 [Vl dまたはN dまたはp [VI] [I[[]一般式側お
よび一般式Mに関してd、d 、 jl 、d、d、4
1および1,1の各記号の最初の文字はα−ナフチルー
プロビオン酸残基に関し、一方、2番目の文字はアミノ
アルコール残基に関する。
一般式+11であられされる出発物質は、本発明の目的
を達成するために、R1が炭素数1〜6の直鎖もしくは
分枝鎖アルキル基、R2が水素原子またはハロゲン原子
、R3がハロゲン原子、またはハロゲン原子もしくはフ
ェニル基もしくはハロゲン原子とフェニル基の両方で任
意に置換された炭素数1〜8のアルコキシ基であるのが
好ましい。
を達成するために、R1が炭素数1〜6の直鎖もしくは
分枝鎖アルキル基、R2が水素原子またはハロゲン原子
、R3がハロゲン原子、またはハロゲン原子もしくはフ
ェニル基もしくはハロゲン原子とフェニル基の両方で任
意に置換された炭素数1〜8のアルコキシ基であるのが
好ましい。
叙上の反応式によれば、本発明の分割法の第1工程は、
一般式(I): (式中、R1、R2およびR3は前記と同じ)であられ
されるα −ナフチル−プロピオン酸誘導体の実質的な
うセミ混合物を一般式(1):R’−NHz
(110dまたは1 (式中、R4は前記と同じ)であられされる光学活性な
β −アミノアルコールと反応させることによってアミ
ドのジアステレオアイソマーの対を生成することである
。
一般式(I): (式中、R1、R2およびR3は前記と同じ)であられ
されるα −ナフチル−プロピオン酸誘導体の実質的な
うセミ混合物を一般式(1):R’−NHz
(110dまたは1 (式中、R4は前記と同じ)であられされる光学活性な
β −アミノアルコールと反応させることによってアミ
ドのジアステレオアイソマーの対を生成することである
。
本発明、したがって本明細書に記載した光学分割法の目
的に有用であると認められる光学活性なβ −7ミノア
ルコールは、一般式R4−882であられされる化合物
を選択することによって、限定されることがない。
的に有用であると認められる光学活性なβ −7ミノア
ルコールは、一般式R4−882であられされる化合物
を選択することによって、限定されることがない。
本発明の光学分割法に非常に良好な結果をもたらす光学
活性なβ −アミノアルコールには、dおよび11−2
−アミノ −1−プロパツール、dおよび1−2−アミ
ノ −1−ブタノール、dおよび1−2−アミノ −3
−メチル−1−ブタノール、dおよびj −2−アミ
ノ −4−メチル−1−ペンタノール、dおよび41
−2−アミノ −1−ペンタノール、dおよび!J−2
−アミノ −1−ヘキサノール、dおよび1−2−アミ
ノ −1−ヘプタツール、dおよび1−2−アミノ −
1−オクタツール、dおよび1−2−アミノ −3.3
−ジメチル−1−ブタノール、dおよび1−1−アミノ
−2−プロパツール、dおよび1−1−アミノ −2
−ブタノール、dおよびρ −1−アミノ −3−メチ
ル−2−ブタノール、dおよび9−1−アミノ −3.
3−ジメチル−2−ブタノール、dおよび9−1−アミ
ノ −2−ペンタノール、dおよびp−1−アミノ −
4−メチル−2−ペンタノール、dおよびj!−1−ア
ミノ −2−ヘキサノール、dおよび1−1−アミノ
−2−ヘプタツール、dおよびρ −1−アミノ −2
−オクタツール、dおよびN −2−アミノ −2−
フェニルエタノール、dおよびjl −2−アミノ−
2−(4−ヒドロキシフェニル)−エタノール、dおよ
Tjjl −2−アミノ −1−フェニルエタノール
、dおよびρ −2−アミノ−2−(3−ヒドロキシフ
ェニル)−エタノール、dおよび1−2−アミノ −3
−フェニル−1−プロパツール、dおよび1−2−アミ
/−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−プロパツー
ル、dおよびj −2−アミノ−2−(1−ナフチル
)−エタノール、dおよびj −2−アミノ−1−(
3,4−ジヒドロキシフェニル)−エタノールおよびd
および1−2−アミノ−1−(4−ヒトOキシ −3−
メトキシフェニル)−エタノールがあげられる。
活性なβ −アミノアルコールには、dおよび11−2
−アミノ −1−プロパツール、dおよび1−2−アミ
ノ −1−ブタノール、dおよび1−2−アミノ −3
−メチル−1−ブタノール、dおよびj −2−アミ
ノ −4−メチル−1−ペンタノール、dおよび41
−2−アミノ −1−ペンタノール、dおよび!J−2
−アミノ −1−ヘキサノール、dおよび1−2−アミ
ノ −1−ヘプタツール、dおよび1−2−アミノ −
1−オクタツール、dおよび1−2−アミノ −3.3
−ジメチル−1−ブタノール、dおよび1−1−アミノ
−2−プロパツール、dおよび1−1−アミノ −2
−ブタノール、dおよびρ −1−アミノ −3−メチ
ル−2−ブタノール、dおよび9−1−アミノ −3.
3−ジメチル−2−ブタノール、dおよび9−1−アミ
ノ −2−ペンタノール、dおよびp−1−アミノ −
4−メチル−2−ペンタノール、dおよびj!−1−ア
ミノ −2−ヘキサノール、dおよび1−1−アミノ
−2−ヘプタツール、dおよびρ −1−アミノ −2
−オクタツール、dおよびN −2−アミノ −2−
フェニルエタノール、dおよびjl −2−アミノ−
2−(4−ヒドロキシフェニル)−エタノール、dおよ
Tjjl −2−アミノ −1−フェニルエタノール
、dおよびρ −2−アミノ−2−(3−ヒドロキシフ
ェニル)−エタノール、dおよび1−2−アミノ −3
−フェニル−1−プロパツール、dおよび1−2−アミ
/−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−プロパツー
ル、dおよびj −2−アミノ−2−(1−ナフチル
)−エタノール、dおよびj −2−アミノ−1−(
3,4−ジヒドロキシフェニル)−エタノールおよびd
および1−2−アミノ−1−(4−ヒトOキシ −3−
メトキシフェニル)−エタノールがあげられる。
特に良好な結果をもたらす特に好ましいβ −7ミノア
ルコールは、一般式lにおいて84がR5−CH−CH
2−OH 残基またはR’−CH−CH2−残基であり、該残■ OH 基中R5およびR6が炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝
鎖アルキルラジカルであるものである。
ルコールは、一般式lにおいて84がR5−CH−CH
2−OH 残基またはR’−CH−CH2−残基であり、該残■ OH 基中R5およびR6が炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝
鎖アルキルラジカルであるものである。
一般式R4−NHzであられされる他の光学活性なβ
−アミノアルコールも、本明細書中に特に言及しなかっ
たが本発明の範囲に含まれる。
−アミノアルコールも、本明細書中に特に言及しなかっ
たが本発明の範囲に含まれる。
実際には、一般式(亘)であられされる化合物の実質的
なラセミ混合物の1モルが一般式+1[)であられされ
る光学活性なdもしくはg −β −アミノアルコール
の約1〜約10モル当量と、有機溶媒の任意の存在下、
周囲温度から反応混合物の沸点のあいだの温度において
反応させられる。
なラセミ混合物の1モルが一般式+1[)であられされ
る光学活性なdもしくはg −β −アミノアルコール
の約1〜約10モル当量と、有機溶媒の任意の存在下、
周囲温度から反応混合物の沸点のあいだの温度において
反応させられる。
この反応には多くの溶媒、たとえば炭素数6〜9の直鎖
もしくは環式炭化水素:ベンゼン、トルエン、キシレン
、ニトロベンゼンおよびその類似化合物のような芳香族
炭化水素:塩化メチル、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、ブロモホルム、1,1,2.2−テトラク
ロロエタンおよびその類似化合物のようなハロゲン化炭
化水素:モノおよびジアルキルアミド:脂肪族ケトン:
テトラヒドロフラン;ジヒドロピラン;テトラヒドロピ
ラン;エチレンもしくはプロピレングリコールおよびそ
れに対応するモノもしくはジー(C+〜2)アルキルエ
ーテル、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびその類似化合物
、およびそれらの混合物が適している。
もしくは環式炭化水素:ベンゼン、トルエン、キシレン
、ニトロベンゼンおよびその類似化合物のような芳香族
炭化水素:塩化メチル、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、ブロモホルム、1,1,2.2−テトラク
ロロエタンおよびその類似化合物のようなハロゲン化炭
化水素:モノおよびジアルキルアミド:脂肪族ケトン:
テトラヒドロフラン;ジヒドロピラン;テトラヒドロピ
ラン;エチレンもしくはプロピレングリコールおよびそ
れに対応するモノもしくはジー(C+〜2)アルキルエ
ーテル、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびその類似化合物
、およびそれらの混合物が適している。
好ましい溶媒は、炭素数1〜4の芳香族炭化水素および
ハロゲン化炭化水素である。
ハロゲン化炭化水素である。
アミド化反応の行なわれる温度は重大ではなく、およそ
!温から反応混合物の沸点のあいだの温度で変化させて
よい。出発物質である一般式(Mlであられされる化合
物がハロゲン化物である(1113がハロゲン原子のば
あい)であるときには反応は周囲温度において良好に進
行するが、一方、出発物質である一般式([1であられ
される化合物のR3がハロゲン原子もしくはフェニル基
もしくはハロゲン原子とフェニル基の両方で任意に置換
された炭素数1〜8のアルコキシラジカルであるときは
一層高い反応温度が必要とされることが実験的に観察さ
れた。しかしながら、第4級水酸化アンモニウム、アル
カ1)金属もしくはアルカリ土類金属水素化物もしくは
アミド、またはアルカリ金属(C+〜↓)アルコキサイ
ドのような強塩基の存在下で反応を行なえば、必要な温
度を下げることができる。そのようなアルカリ剤は、そ
の量を広範囲に変化させて加えることができ、好ましく
は一般式([1であられされる化合物の約3〜約15モ
ルパーセントのモル量で加えられる。このばあいには、
アミド化反応は周囲温度から約50℃のあいだの温度に
おいて有利に行なわれる。
!温から反応混合物の沸点のあいだの温度で変化させて
よい。出発物質である一般式(Mlであられされる化合
物がハロゲン化物である(1113がハロゲン原子のば
あい)であるときには反応は周囲温度において良好に進
行するが、一方、出発物質である一般式([1であられ
される化合物のR3がハロゲン原子もしくはフェニル基
もしくはハロゲン原子とフェニル基の両方で任意に置換
された炭素数1〜8のアルコキシラジカルであるときは
一層高い反応温度が必要とされることが実験的に観察さ
れた。しかしながら、第4級水酸化アンモニウム、アル
カ1)金属もしくはアルカリ土類金属水素化物もしくは
アミド、またはアルカリ金属(C+〜↓)アルコキサイ
ドのような強塩基の存在下で反応を行なえば、必要な温
度を下げることができる。そのようなアルカリ剤は、そ
の量を広範囲に変化させて加えることができ、好ましく
は一般式([1であられされる化合物の約3〜約15モ
ルパーセントのモル量で加えられる。このばあいには、
アミド化反応は周囲温度から約50℃のあいだの温度に
おいて有利に行なわれる。
一般式[11であられされる化合物がα −ナフチル−
プロピオン酸ハロゲン化物であるときは、反応の進行に
ともなって生じる酸性度を妨げるために有機塩基の存在
することが必要である。
プロピオン酸ハロゲン化物であるときは、反応の進行に
ともなって生じる酸性度を妨げるために有機塩基の存在
することが必要である。
該有機塩基は、d−もしくはρ −β −アミノアルコ
ールそのものであるか、またはトリー(C+ 、4 )
アルキルアミン、ピリジンまたはピコリンなどの第4級
有機塩基であってよい。
ールそのものであるか、またはトリー(C+ 、4 )
アルキルアミン、ピリジンまたはピコリンなどの第4級
有機塩基であってよい。
これらの反応の収率はほとんど定量的であり、いかなる
ばあいも80%より下がることはない。
ばあいも80%より下がることはない。
一般式N:
H3
[d、d+41 、dlおよび[d、1十ρ、ρ1(式
中、R1、R2およびR4は前記と同じ)であられされ
るアミドのジアステレオアイソマーの対が生成され、こ
れは用いた光学活性なβ−アミノアルコールがd−異性
体であるか1−異性体であるかにしたがって[d、d+
Jl 、dlの対かまたは[d、j +j 、 j ]
の対でありうる。このようにしてえられたアミドのジア
ステレオアイソマーの対は、望むなら単離し特質を明ら
かにすることができる。または、工程(B)にしたがっ
てアミドの単一のジアステレオアイソマーへの分割を同
じ反応環境において直接性なうこともできる。
中、R1、R2およびR4は前記と同じ)であられされ
るアミドのジアステレオアイソマーの対が生成され、こ
れは用いた光学活性なβ−アミノアルコールがd−異性
体であるか1−異性体であるかにしたがって[d、d+
Jl 、dlの対かまたは[d、j +j 、 j ]
の対でありうる。このようにしてえられたアミドのジア
ステレオアイソマーの対は、望むなら単離し特質を明ら
かにすることができる。または、工程(B)にしたがっ
てアミドの単一のジアステレオアイソマーへの分割を同
じ反応環境において直接性なうこともできる。
分割は、一般式傳であられされるアミドのジアステレオ
アイソマーの対、[d、d+Jl 、dlもしくは[d
、j十g、1]を適当な溶媒または溶媒系、たとえば芳
香族炭化水素、炭素数1〜4のハロゲン化炭化水素、炭
素数1〜6のアルコール、モノもしくはジアルキルアミ
ド、脂肪族ケトン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラ
ン、テトラヒドロピランおよびその類似化合物またはそ
れらの混合物中に溶解または懸濁させることによって行
なわれる。溶液または懸濁液は、50℃から混合物の沸
点のあいだの温度に加熱され、つぎに前もって決めた温
度にもってゆき、少なくとも1モル量の強アルカリ塩基
を加える。
アイソマーの対、[d、d+Jl 、dlもしくは[d
、j十g、1]を適当な溶媒または溶媒系、たとえば芳
香族炭化水素、炭素数1〜4のハロゲン化炭化水素、炭
素数1〜6のアルコール、モノもしくはジアルキルアミ
ド、脂肪族ケトン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラ
ン、テトラヒドロピランおよびその類似化合物またはそ
れらの混合物中に溶解または懸濁させることによって行
なわれる。溶液または懸濁液は、50℃から混合物の沸
点のあいだの温度に加熱され、つぎに前もって決めた温
度にもってゆき、少なくとも1モル量の強アルカリ塩基
を加える。
ひきつづいて反応混合物を、強アルカリ塩基を加えたと
きの温度から反応混合物の沸点のあいだの温度に約30
分から約12時間のあいだたもつ。
きの温度から反応混合物の沸点のあいだの温度に約30
分から約12時間のあいだたもつ。
強アルカリ塩基の添加が行なわれるときの温度範囲は重
大ではなく、本質的に用いた溶媒または溶媒系に依存す
る。たとえば溶媒がトルエンのような芳香族炭化水素で
あるときは、アルカリ剤の添加は50〜80℃のあいだ
の温度で行なわれる。適当なアルカリ剤は、ナトリウム
メトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムt−ブトキ
シドおよびその類似化合物のようなアルカリアルコキシ
ド:第4級水酸化アンモニウム:水素化ナトリウム、水
素化カリウム、水素化カルシウムおよび水素化マグネシ
ウムのようなアルカリまたはアルカリ土類金属水素化物
:ナトリウムアミド、カリウムアミド、アルキルアミン
およびその類似化合物のようなアルカリまたはアルカリ
土類金属アミドであることがわかった。用いるアルカリ
塩基の量は、広い範囲にわたって変化させてよい。好ま
しくは、分割されるアミドのジアステレオアイソマーの
対の1モル当層に対して約1〜約2モル当量のアルカリ
塩基が用いられる。アルカリ塩基の添加は、不活性ガス
雰囲気下、たとえばチッ素雰囲気下で行なうのが好まし
い。
大ではなく、本質的に用いた溶媒または溶媒系に依存す
る。たとえば溶媒がトルエンのような芳香族炭化水素で
あるときは、アルカリ剤の添加は50〜80℃のあいだ
の温度で行なわれる。適当なアルカリ剤は、ナトリウム
メトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムt−ブトキ
シドおよびその類似化合物のようなアルカリアルコキシ
ド:第4級水酸化アンモニウム:水素化ナトリウム、水
素化カリウム、水素化カルシウムおよび水素化マグネシ
ウムのようなアルカリまたはアルカリ土類金属水素化物
:ナトリウムアミド、カリウムアミド、アルキルアミン
およびその類似化合物のようなアルカリまたはアルカリ
土類金属アミドであることがわかった。用いるアルカリ
塩基の量は、広い範囲にわたって変化させてよい。好ま
しくは、分割されるアミドのジアステレオアイソマーの
対の1モル当層に対して約1〜約2モル当量のアルカリ
塩基が用いられる。アルカリ塩基の添加は、不活性ガス
雰囲気下、たとえばチッ素雰囲気下で行なうのが好まし
い。
反応混合物は、塩基の添加が行なわれるときの温度から
反応混合物の沸点のあいだの温度に約30分から約12
時間のあいだ加熱され、その際、生成物の大部分が析出
する。さらに徐々に冷却することによって析出が完了し
、析出′した固体を濾過し、つぎに水または酸水溶液で
処理するか、または水または無機酸もしくは有機酸の水
溶液を反応溶媒中に直接加えることによって一般式Mで
あられされるアミドの単一のジアステレオアイソマーを
回収することができる。
反応混合物の沸点のあいだの温度に約30分から約12
時間のあいだ加熱され、その際、生成物の大部分が析出
する。さらに徐々に冷却することによって析出が完了し
、析出′した固体を濾過し、つぎに水または酸水溶液で
処理するか、または水または無機酸もしくは有機酸の水
溶液を反応溶媒中に直接加えることによって一般式Mで
あられされるアミドの単一のジアステレオアイソマーを
回収することができる。
収上の分割法でえられたd、d 、 41 、d、 d
、IIまたはp、1のアミドの単一のジアステレオアイ
ソマーは、たとえば適当な溶媒、たとえば分割工程に用
いられ酢酸のような弱酸の少量が加えられた溶媒から再
結晶させることによってざらに精製することができる。
、IIまたはp、1のアミドの単一のジアステレオアイ
ソマーは、たとえば適当な溶媒、たとえば分割工程に用
いられ酢酸のような弱酸の少量が加えられた溶媒から再
結晶させることによってざらに精製することができる。
この工程におけるアミドの単一のジアステレオアイソマ
ーの収率は非常に高い。事実、ジアステレオアイソマー
の対の中に含まれている単一のジアステレオアイソマー
にもとづいてではなく、出発物質のアミドのジアステレ
オアイソマーの対にもとづいて計算して80%よりも下
回ることは決してない。いいかえると、アミドのジアス
テレオアイソマーの対である[d、d−1、d]または
[d、j! +Jl 、 j ]は、この方法で分割さ
れてジアステレオアイソマー中に含まれている単一のジ
アステレオアイソマーの最大量、すなわち0.5モルで
はなく、少なくとも0.85モルを与える。
ーの収率は非常に高い。事実、ジアステレオアイソマー
の対の中に含まれている単一のジアステレオアイソマー
にもとづいてではなく、出発物質のアミドのジアステレ
オアイソマーの対にもとづいて計算して80%よりも下
回ることは決してない。いいかえると、アミドのジアス
テレオアイソマーの対である[d、d−1、d]または
[d、j! +Jl 、 j ]は、この方法で分割さ
れてジアステレオアイソマー中に含まれている単一のジ
アステレオアイソマーの最大量、すなわち0.5モルで
はなく、少なくとも0.85モルを与える。
α −ナフチル−プロピオン酸の実質的なラセミ混合物
と光学活性なd−もしくはp−β −アミノアルコール
とのアミ°ドが分別結晶によって分割しうるという事実
は全く新規である。ラセミ性のα−ナフチル−プロピオ
ン酸のある種のアミドはオランダ特許出願公開第751
2107号公報に記載されており、該公報には該アミド
が対応する光学対掌体に分割できることも記載されてい
る。しかしながら、アミノアルコールとのアミドの例は
全く報告されておらず、さらにこの分割法は、理論的に
(この点でもまた具体的な例は報告されていない)本発
明における方法と完全に異なる仕方で行なわれる。
と光学活性なd−もしくはp−β −アミノアルコール
とのアミ°ドが分別結晶によって分割しうるという事実
は全く新規である。ラセミ性のα−ナフチル−プロピオ
ン酸のある種のアミドはオランダ特許出願公開第751
2107号公報に記載されており、該公報には該アミド
が対応する光学対掌体に分割できることも記載されてい
る。しかしながら、アミノアルコールとのアミドの例は
全く報告されておらず、さらにこの分割法は、理論的に
(この点でもまた具体的な例は報告されていない)本発
明における方法と完全に異なる仕方で行なわれる。
特開昭56−95140号公報には、光学活性なβ−ア
ミノアルコールの異性体とのアミドの2つのジアステレ
オアイソマーの対をクロマトグラフィーにかけて分離す
ることによりd、41−2−(6−メドキシー2−ナフ
チル)−プロピオン酸を対応する光学対掌体に分割する
試みが記載されている。
ミノアルコールの異性体とのアミドの2つのジアステレ
オアイソマーの対をクロマトグラフィーにかけて分離す
ることによりd、41−2−(6−メドキシー2−ナフ
チル)−プロピオン酸を対応する光学対掌体に分割する
試みが記載されている。
しかしながら、この方法もまた本発明の方法と完全に異
なり、さらにこの方法は、工業的な規模でクロマトグラ
フィーが行なわれたばあいに費用、時間および空間が高
くつくことから考えると、当業者にとってはかなり投機
的な方法であるように思われる。
なり、さらにこの方法は、工業的な規模でクロマトグラ
フィーが行なわれたばあいに費用、時間および空間が高
くつくことから考えると、当業者にとってはかなり投機
的な方法であるように思われる。
ざらに、本発明の方法を用いれば一般式■:H3
dまたはp
(式中、R1およi R2は前記と同じ)であられされ
る光学活性なα−ナフチル−プロピオン酸の最終前駆物
質を、文献から知られる古典的な分割法によってえら烙
るよりもはるかに高い収率でうろことができることも指
摘されなければならない。事実、文献中のこれらの方法
はすべて光学活性な有機塩基との塩のジアステレオアイ
ソマーの対の生成にもとづいているが、いずれの方法に
おいても、分割される塩のジアステレオアイソマーの対
にもとづいて針線して50%より高い収率で所望の単一
のジアステレオアイソマーかえられることはない。
る光学活性なα−ナフチル−プロピオン酸の最終前駆物
質を、文献から知られる古典的な分割法によってえら烙
るよりもはるかに高い収率でうろことができることも指
摘されなければならない。事実、文献中のこれらの方法
はすべて光学活性な有機塩基との塩のジアステレオアイ
ソマーの対の生成にもとづいているが、いずれの方法に
おいても、分割される塩のジアステレオアイソマーの対
にもとづいて針線して50%より高い収率で所望の単一
のジアステレオアイソマーかえられることはない。
本発明の方法においては、一般式■であられされる酸の
前駆物質である所望のアミドのジアステレオアイソマー
が、出発物質のアミドのジアステレオアイソマーの対に
もとづいて計算して85%より高い収率で常にえられる
。代表的な例においては、これに限られるものではない
が、たとえば一般式Nであられされるアミドのジアステ
レオアイソマーの対においてR1がメチル基、R2が水
素原子、R4が1−2−アミノ −1−ブタノールのア
ルコール残基であり、用いた塩基がナトリウムメトキシ
ドであり、溶媒がトルエンとメタノールとの混合物であ
るときに、N−[N−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル
1d−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオ
ンアミドが、出発物質のアミドのジアステレオアイソマ
ーの対にもとづいて計算して94%の収率でえられた。
前駆物質である所望のアミドのジアステレオアイソマー
が、出発物質のアミドのジアステレオアイソマーの対に
もとづいて計算して85%より高い収率で常にえられる
。代表的な例においては、これに限られるものではない
が、たとえば一般式Nであられされるアミドのジアステ
レオアイソマーの対においてR1がメチル基、R2が水
素原子、R4が1−2−アミノ −1−ブタノールのア
ルコール残基であり、用いた塩基がナトリウムメトキシ
ドであり、溶媒がトルエンとメタノールとの混合物であ
るときに、N−[N−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル
1d−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオ
ンアミドが、出発物質のアミドのジアステレオアイソマ
ーの対にもとづいて計算して94%の収率でえられた。
ひきつづく加水分解く工程(C))の収率が常に90%
より高いことを考えると、本発明によって光学活性なα
−ナフチル−プロピオン酸の分割のための新規で有用
な方法が提供される。
より高いことを考えると、本発明によって光学活性なα
−ナフチル−プロピオン酸の分割のための新規で有用
な方法が提供される。
一般式(5)であられされる−最終化合物をうるために
、工程(B)でえられた一般式Mであられされるアミド
の単一のジアステレオアイソマーが、たとえば濃無ll
l酸もしくは希無機酸を用いて酸加水分解され、必要な
ら所望の最終生成物を最大純度でうるためにざらに精製
される。
、工程(B)でえられた一般式Mであられされるアミド
の単一のジアステレオアイソマーが、たとえば濃無ll
l酸もしくは希無機酸を用いて酸加水分解され、必要な
ら所望の最終生成物を最大純度でうるためにざらに精製
される。
一般式■であられされる化合物においてR2がハロゲン
原子であるときは、たとえば米国特許第4423244
号明細書に記載された水素化の手順を用いて該ハロゲン
原子を水素原子で触媒的に置換することも可能である。
原子であるときは、たとえば米国特許第4423244
号明細書に記載された水素化の手順を用いて該ハロゲン
原子を水素原子で触媒的に置換することも可能である。
[実施例1
つぎに本発明を実施例を用いてさらに詳しく説明するが
、本発明はもとよりこれらに限られるものでない。なお
、以下の実施例において旋光度の測定はパーキン エル
マー(Perkinεl1ller) 2411!置を
用いて行なった。出発物質である一般式(1)であられ
される化合物は文献に公知の方法にしたがって製造した
。一般式(Illであられされる光学活性なβ −アミ
ノアルコールは市販のものを用いるかまたは文献に公知
の方法にしたがって製造した。
、本発明はもとよりこれらに限られるものでない。なお
、以下の実施例において旋光度の測定はパーキン エル
マー(Perkinεl1ller) 2411!置を
用いて行なった。出発物質である一般式(1)であられ
される化合物は文献に公知の方法にしたがって製造した
。一般式(Illであられされる光学活性なβ −アミ
ノアルコールは市販のものを用いるかまたは文献に公知
の方法にしたがって製造した。
実施例1
N−[d−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−d、j
! −2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオ
ンアミド(d、 d+9、d]の製造 塩化メチレン500m1!中のd、ρ−2−(6−メド
キシー2−ナフチル)−プロピオン酸塩化物203Q(
0,815モル)を、塩化メチレン1000ad!にd
−2−アミノ−1−ブタノール164d (1,74モ
ル)を溶かした溶液に滴下して加え、そのあいだ温度を
20℃にだもった。添加終了15分摸、水10001d
を加え酸性にした。有機層を分離し、中性になるまで水
で洗浄し、ひきつづき硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶
媒を蒸発させたあと油状残漬がえられ、これをテトラク
ロロエチレン500mで集めた。
! −2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオ
ンアミド(d、 d+9、d]の製造 塩化メチレン500m1!中のd、ρ−2−(6−メド
キシー2−ナフチル)−プロピオン酸塩化物203Q(
0,815モル)を、塩化メチレン1000ad!にd
−2−アミノ−1−ブタノール164d (1,74モ
ル)を溶かした溶液に滴下して加え、そのあいだ温度を
20℃にだもった。添加終了15分摸、水10001d
を加え酸性にした。有機層を分離し、中性になるまで水
で洗浄し、ひきつづき硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶
媒を蒸発させたあと油状残漬がえられ、これをテトラク
ロロエチレン500mで集めた。
濾過して標題の化合物213.9g(収率:87%)を
えた。
えた。
[α] 2D0= −32,5° (C=1%、メタノ
ール中)融点:105〜126.5℃ 実施例2 N−[j −2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−d、
N −2< 6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオ
ンアミド[d、Jl−1,1]の製造 塩化メチレン500d中のd、l−2−(6−メドキシ
ー2−ナフチル)−プロピオン酸塩化物200Q (0
,803モル)を、塩化メチレン500ae中に9−2
−アミノ −1−ブタノール13.8m(0,78−1
:A/) オヨUトリエチルアミン108.7d (0
,78モル)を溶がした溶液に室温で滴下して加えた。
ール中)融点:105〜126.5℃ 実施例2 N−[j −2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−d、
N −2< 6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオ
ンアミド[d、Jl−1,1]の製造 塩化メチレン500d中のd、l−2−(6−メドキシ
ー2−ナフチル)−プロピオン酸塩化物200Q (0
,803モル)を、塩化メチレン500ae中に9−2
−アミノ −1−ブタノール13.8m(0,78−1
:A/) オヨUトリエチルアミン108.7d (0
,78モル)を溶がした溶液に室温で滴下して加えた。
30分後、反応混合物に水IQOOdを加え、その際、
固体が生成しはじめた。おだやか(加熱することによっ
てこの固体を溶解し、溶液をつぎに冷却し、有機層を分
離し、水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
蒸発させたのち残渣がえられ、これを前実施例に記載し
たようにして処理した。
固体が生成しはじめた。おだやか(加熱することによっ
てこの固体を溶解し、溶液をつぎに冷却し、有機層を分
離し、水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
蒸発させたのち残渣がえられ、これを前実施例に記載し
たようにして処理した。
標題の化合物の収量は205.49で収率は85%であ
った。
った。
[α] %0= + 32.2° (C・1%、メタノ
ール中)融点=102〜125℃ 実施例3 N−[l−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−d、I
I −2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオ
ンアミド[d、j +jl 、 j ]の]製 造dJ4l−2−6−メトキシ −2−ナフチル)−プ
ロピオン酸メチルエステル109 (0,041モル)
を9−2−アミノ −1−ブタノール20ad (0,
212モル)と混合し、混合物をチッ素雰囲気下で13
0℃に8時間加熱した。室温に冷却し水100 dを加
えたのち、溶液を酸性にした。固体かえられ、これを濾
過し、水で洗浄し、テトラクロロエチレンから再結晶さ
せた。収量は10.79で収率は86.8%であった。
ール中)融点=102〜125℃ 実施例3 N−[l−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−d、I
I −2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオ
ンアミド[d、j +jl 、 j ]の]製 造dJ4l−2−6−メトキシ −2−ナフチル)−プ
ロピオン酸メチルエステル109 (0,041モル)
を9−2−アミノ −1−ブタノール20ad (0,
212モル)と混合し、混合物をチッ素雰囲気下で13
0℃に8時間加熱した。室温に冷却し水100 dを加
えたのち、溶液を酸性にした。固体かえられ、これを濾
過し、水で洗浄し、テトラクロロエチレンから再結晶さ
せた。収量は10.79で収率は86.8%であった。
[α]D−+32.1° (C・1%、メタノール中)
実施例4 M−[(1−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−d、
!J−2−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル
)−プロピオンアミド[d、d+j 、d]の製造 d、j! −2−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナ
フチル)−プロピオン酸塩化物154.6(J (0,
471モル)を塩化メチレン500Id中に溶解させ、
えられた溶液を、塩化メチレン500dにd−2−アミ
ノ −1−ブタノール47.2m(0,50モル)およ
びトリエチルアミン104m (0,74モル)を溶解
させた溶液に徐々に滴下して加え、そのあいだ温度を2
0℃にたもった。添加終了15分後、反応混合物に水1
000dを加え、6N塩酸を用いて酸性にし、その際、
固体かえられた。えられた固体を水で、ついで塩化メチ
レンで洗浄し、最後に乾燥させた。
実施例4 M−[(1−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−d、
!J−2−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル
)−プロピオンアミド[d、d+j 、d]の製造 d、j! −2−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナ
フチル)−プロピオン酸塩化物154.6(J (0,
471モル)を塩化メチレン500Id中に溶解させ、
えられた溶液を、塩化メチレン500dにd−2−アミ
ノ −1−ブタノール47.2m(0,50モル)およ
びトリエチルアミン104m (0,74モル)を溶解
させた溶液に徐々に滴下して加え、そのあいだ温度を2
0℃にたもった。添加終了15分後、反応混合物に水1
000dを加え、6N塩酸を用いて酸性にし、その際、
固体かえられた。えられた固体を水で、ついで塩化メチ
レンで洗浄し、最後に乾燥させた。
標題の化合物の収量は163.60で収率は91,3%
であった。
であった。
[α] D−−25,5° (C−1%、メタノール中
)融点:143〜147℃ 実施例5 N−[l−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−d、ρ
−2−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−
プロピオンアミド[dJ−1,II ]の製造 ddJ −2−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフ
チル)−プロピオン酸3−プロモー2.2−ジメチル−
プロピルエステル51a (0,111モル)を9−2
−アミノ−1−ブタノール75ae (0,795モル
)中に懸濁させ、反応混合物をチッ素雰囲気下で16時
間、130℃に加熱した。冷却後、反応混合物に塩化メ
チレン200dおよび水400mを加え、ついで6N塩
酸を用いて酸性にした。懸濁液がえられ、これを10℃
に冷却し、生成した固体を濾過し、まず水で、つぎに塩
化メチレンで洗浄し、最後に酢酸エチルから再結晶させ
た。標題の化合物の収量は34Qで収率は80.6%で
あった。
)融点:143〜147℃ 実施例5 N−[l−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−d、ρ
−2−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−
プロピオンアミド[dJ−1,II ]の製造 ddJ −2−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフ
チル)−プロピオン酸3−プロモー2.2−ジメチル−
プロピルエステル51a (0,111モル)を9−2
−アミノ−1−ブタノール75ae (0,795モル
)中に懸濁させ、反応混合物をチッ素雰囲気下で16時
間、130℃に加熱した。冷却後、反応混合物に塩化メ
チレン200dおよび水400mを加え、ついで6N塩
酸を用いて酸性にした。懸濁液がえられ、これを10℃
に冷却し、生成した固体を濾過し、まず水で、つぎに塩
化メチレンで洗浄し、最後に酢酸エチルから再結晶させ
た。標題の化合物の収量は34Qで収率は80.6%で
あった。
[α]D−+25.4° (C−1%、メタノール中)
融点:143〜146℃ 実施例6 H−[d−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−d、4
1−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオン
アミド[d、d+1、d]の製造 d、J−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピ
オン酸メチルエステル90(1,(0,37モル)を無
水トルエン360+dl中に注ぎ、えられた混合物を3
0分間還流し、その際、溶媒45ad!を留去した。9
0℃に冷部しd−2−アミノ −1−ブタノール45m
(0,47モル)を加えたのち、えられた溶液を再び
30分間還流し、さらにトルエン45dを留去した。反
応混合物をつぎに25℃に冷却し、チッ素雰囲気下で3
0%(W/W)メタノール溶液8 m (0,043モ
ル)を加え、室温で一夜間撹拌した。塩酸の3%水溶液
180dを加え80℃に15分間加熱したのち、反応混
合物を5℃に冷却し、沈澱した固体を濾過し、まず水で
、つぎにトルエンで洗浄し、最後に真空乾燥して実施例
1でえられた化合物と同じ化合物108Qをえた。メチ
ルエステルにもとづいて計算した収率は理論的に96%
であった。
融点:143〜146℃ 実施例6 H−[d−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−d、4
1−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオン
アミド[d、d+1、d]の製造 d、J−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピ
オン酸メチルエステル90(1,(0,37モル)を無
水トルエン360+dl中に注ぎ、えられた混合物を3
0分間還流し、その際、溶媒45ad!を留去した。9
0℃に冷部しd−2−アミノ −1−ブタノール45m
(0,47モル)を加えたのち、えられた溶液を再び
30分間還流し、さらにトルエン45dを留去した。反
応混合物をつぎに25℃に冷却し、チッ素雰囲気下で3
0%(W/W)メタノール溶液8 m (0,043モ
ル)を加え、室温で一夜間撹拌した。塩酸の3%水溶液
180dを加え80℃に15分間加熱したのち、反応混
合物を5℃に冷却し、沈澱した固体を濾過し、まず水で
、つぎにトルエンで洗浄し、最後に真空乾燥して実施例
1でえられた化合物と同じ化合物108Qをえた。メチ
ルエステルにもとづいて計算した収率は理論的に96%
であった。
実施例7
N−[−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−d−2−
(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオンアミド[
d、j ]の製造 無水トルエン500d中にN−(1−2−(1−ヒドロ
キシ)−ブチル]−d、j!−2−(6−メドキシー2
−ナフチル)−プロピオンアミド50Q (0,166
モル)を含有する懸濁液をチッ素雰囲気下で50℃に加
熱し、つぎにメタノール中のナトリウムメトキシドto
、 189モル)の30%(W/W)溶液34−を加え
た。
(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオンアミド[
d、j ]の製造 無水トルエン500d中にN−(1−2−(1−ヒドロ
キシ)−ブチル]−d、j!−2−(6−メドキシー2
−ナフチル)−プロピオンアミド50Q (0,166
モル)を含有する懸濁液をチッ素雰囲気下で50℃に加
熱し、つぎにメタノール中のナトリウムメトキシドto
、 189モル)の30%(W/W)溶液34−を加え
た。
まず可溶化がおこり、ついで析出した。反応混合物を撹
拌しながら50℃に1時間たもち、つぎに溶媒を留去し
ながら温度を105℃まで上昇させた。ひきつづき反応
混合物を40℃に冷却し、水200mを加え、50℃に
加熱し、つぎに5℃に冷却して多量の沈澱をえた。えら
れた沈澱を濾過し、水で、つぎにトルエンで洗浄し、最
後に真空乾燥した。純粋なト[ρ−2−(1−ヒドロキ
シ)−ブチル]−d−2−(6−メドキシー2−ナフチ
ル)−プロピオンアミド[d、II E 47aをえ、
その[α]Dは+33° (C=1%、メタノール中)
で融点は125〜126℃であった。薄層クロマトグラ
フィーは他のジアステレオアイソマーの存在を示さなか
った。出発物質のアミドのジアステレオアイソマー混合
物にもとづいて計算した収率は94%であった。
拌しながら50℃に1時間たもち、つぎに溶媒を留去し
ながら温度を105℃まで上昇させた。ひきつづき反応
混合物を40℃に冷却し、水200mを加え、50℃に
加熱し、つぎに5℃に冷却して多量の沈澱をえた。えら
れた沈澱を濾過し、水で、つぎにトルエンで洗浄し、最
後に真空乾燥した。純粋なト[ρ−2−(1−ヒドロキ
シ)−ブチル]−d−2−(6−メドキシー2−ナフチ
ル)−プロピオンアミド[d、II E 47aをえ、
その[α]Dは+33° (C=1%、メタノール中)
で融点は125〜126℃であった。薄層クロマトグラ
フィーは他のジアステレオアイソマーの存在を示さなか
った。出発物質のアミドのジアステレオアイソマー混合
物にもとづいて計算した収率は94%であった。
実施例8
N−[d−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−1t−
2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオンアミ
ド[41、dlの製造 無水トルエン500d中にN−[d−2−(1−ヒドロ
キシ)−ブチル]−d、j−2−(6−メドキシー2−
ナフチル)−プロピオンアミド5h (0,166モル
)を含有する懸濁液をチッ素雰囲気下で50℃に加熱し
、つぎにナトリウムメトキシド粉末8.17g(0゜1
51モル)およびメタノール中のナトリウムメトキシド
の30%(14/W)溶液5.8ml! (0,032
モル)を加えた。反応混合物を撹拌しながら70℃に1
時間たもち、つぎに50℃に冷却し、水200dを加え
た。
2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオンアミ
ド[41、dlの製造 無水トルエン500d中にN−[d−2−(1−ヒドロ
キシ)−ブチル]−d、j−2−(6−メドキシー2−
ナフチル)−プロピオンアミド5h (0,166モル
)を含有する懸濁液をチッ素雰囲気下で50℃に加熱し
、つぎにナトリウムメトキシド粉末8.17g(0゜1
51モル)およびメタノール中のナトリウムメトキシド
の30%(14/W)溶液5.8ml! (0,032
モル)を加えた。反応混合物を撹拌しながら70℃に1
時間たもち、つぎに50℃に冷却し、水200dを加え
た。
混合物を約5℃に冷却し、1時間後にえられた沈澱を濾
過し、水で、つぎにトルエンで洗浄し、真空乾燥して純
粋なN−[d−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−j
−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオンア
ミド[jl 、dl 4G、5Qをえた。生成物の[α
]2D0は−33,5° (C−1%、メタノール中)
で融点は123〜124℃であった。薄層りOマドグラ
フィーは他のジアステレオアイソマーの存在を示さなか
った。出発物質のアミドのジアステレオアイソマー混合
物にもとづいて計算した収率は93%であった。
過し、水で、つぎにトルエンで洗浄し、真空乾燥して純
粋なN−[d−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−j
−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオンア
ミド[jl 、dl 4G、5Qをえた。生成物の[α
]2D0は−33,5° (C−1%、メタノール中)
で融点は123〜124℃であった。薄層りOマドグラ
フィーは他のジアステレオアイソマーの存在を示さなか
った。出発物質のアミドのジアステレオアイソマー混合
物にもとづいて計算した収率は93%であった。
実施例9
N−[1−27(1−ヒドロキシ)−ブチル]−d−2
−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−プロ
ピオンアミド[d、1]の製造 N−[l−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−d、4
1−2−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)
−プロピオンアミド40Q (0,105モル)をトル
エン600−中に懸濁し、沸点に加熱し、蒸留して溶媒
200Idを除去した。ひきつづき60℃に冷却し、チ
ッ素雰囲気下でメタノール4dおよびナトリウムメトキ
シド6g(0,111モル)を加えた。反応混合物を撹
拌しながら60℃に1時間たもち、つぎに30℃に冷却
し、水200dを加え、この温度で30分間撹拌したの
ち2℃に冷却した。結晶沈澱物をつぎに濾過し、水で、
つぎにトルエンで洗浄し、真空乾燥した。純粋なト[ρ
−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−d−2−(5−
ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオンア
ミド37.40をえ、その[α]Dは+18.9”
(C=1%、メタン−ル中)で融点は153〜155℃
であった。8N@クロマトグラフイーは他のジアステレ
オアイソマーの存在を示さなかった。出発物質のアミド
のジアステレオアイソマー混合物にもとづいて計算した
収率は93,5%であった。
−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−プロ
ピオンアミド[d、1]の製造 N−[l−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−d、4
1−2−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)
−プロピオンアミド40Q (0,105モル)をトル
エン600−中に懸濁し、沸点に加熱し、蒸留して溶媒
200Idを除去した。ひきつづき60℃に冷却し、チ
ッ素雰囲気下でメタノール4dおよびナトリウムメトキ
シド6g(0,111モル)を加えた。反応混合物を撹
拌しながら60℃に1時間たもち、つぎに30℃に冷却
し、水200dを加え、この温度で30分間撹拌したの
ち2℃に冷却した。結晶沈澱物をつぎに濾過し、水で、
つぎにトルエンで洗浄し、真空乾燥した。純粋なト[ρ
−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−d−2−(5−
ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオンア
ミド37.40をえ、その[α]Dは+18.9”
(C=1%、メタン−ル中)で融点は153〜155℃
であった。8N@クロマトグラフイーは他のジアステレ
オアイソマーの存在を示さなかった。出発物質のアミド
のジアステレオアイソマー混合物にもとづいて計算した
収率は93,5%であった。
実施例1O
N−[j−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−d−2
−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−プロ
ピオンアミド[d、41 ]の製造 無水トルエン800ad!中にd、jt −2−(5−
ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオン酸
n−ブチルエステル112!II (0,306モル)
およびj−2−アミノ −1−ブタノール31 、73
0 (0,356モル)を加え、反応混合物を50℃に
加熱し、チッ素雰囲気下でメタノール10d!およびナ
トリウムメトキシド21.80 (0,404モル)を
加えた。反応混合物を70℃に加熱し、軽変の真空下で
溶媒を留去した。
−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−プロ
ピオンアミド[d、41 ]の製造 無水トルエン800ad!中にd、jt −2−(5−
ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオン酸
n−ブチルエステル112!II (0,306モル)
およびj−2−アミノ −1−ブタノール31 、73
0 (0,356モル)を加え、反応混合物を50℃に
加熱し、チッ素雰囲気下でメタノール10d!およびナ
トリウムメトキシド21.80 (0,404モル)を
加えた。反応混合物を70℃に加熱し、軽変の真空下で
溶媒を留去した。
ひきつづき反応混合物を30℃に冷却し、水300蔵を
加え、この温度で30分間撹拌したのもさらに5℃に冷
却し、沈澱を濾過した。固体をフィルウ−上において水
で、つぎにトルエンで洗浄し、ひきつづき真空乾燥した
。純粋なト[ρ−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−
d−2−(5−ブロモ−6−メトキシ −2−ナフチル
)−プロピオンアミド+05(7をえ、その[α]2D
Pは+18.9° (C=1%、メタノール中)で融点
は153〜155℃であった。薄層クロマトグラフィー
は他のジアステレオアイソマーの存在を示さなかった。
加え、この温度で30分間撹拌したのもさらに5℃に冷
却し、沈澱を濾過した。固体をフィルウ−上において水
で、つぎにトルエンで洗浄し、ひきつづき真空乾燥した
。純粋なト[ρ−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−
d−2−(5−ブロモ−6−メトキシ −2−ナフチル
)−プロピオンアミド+05(7をえ、その[α]2D
Pは+18.9° (C=1%、メタノール中)で融点
は153〜155℃であった。薄層クロマトグラフィー
は他のジアステレオアイソマーの存在を示さなかった。
n−ブチルエステルおよびd、j −2−(5−ブロモ
ー6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオン酸にもと
づいて計算した収率は90%であった。
ー6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオン酸にもと
づいて計算した収率は90%であった。
実施例11
N−[d−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル】−ρ−2
−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−プロ
ピオンアミド[Jl 、d]の製造 j −2−アミノ −1−ブタノールのかわりにd−
2−アミノ −1−ブタノールを用い、実施例10に記
載したのと同様の操作を行なって純粋なN−((1−2
−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−j! −2−(5−
ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオンア
ミド102.1gをえ、その[α溜は一19° (C=
1%、メタノール中)で融点は152〜154℃であっ
た。
−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−プロ
ピオンアミド[Jl 、d]の製造 j −2−アミノ −1−ブタノールのかわりにd−
2−アミノ −1−ブタノールを用い、実施例10に記
載したのと同様の操作を行なって純粋なN−((1−2
−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−j! −2−(5−
ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオンア
ミド102.1gをえ、その[α溜は一19° (C=
1%、メタノール中)で融点は152〜154℃であっ
た。
薄層クロマトグラフィーは他のジアステレオアイソマー
の存在を示さなかった。出発物質のエステルのラセミ混
合物にもとづいて計算した収率は88%であった。
の存在を示さなかった。出発物質のエステルのラセミ混
合物にもとづいて計算した収率は88%であった。
実施例12
N−(ρ−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−d−2
−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−プロ
ピオンアミド[d、N ]の製造 トルエン300d中にト[ρ−2−(1−ヒドロキシ)
−ブチル]−d、N −2−(5−ブロモ −6−メト
キシ −2=ナフチル)−プロピオンアミド20(]
(00,052モルを懸濁し、反応混合物を沸点に加熱
し、その際、媒100mを留去した。ひきつづき反応混
合物をチッ素雰囲気下で70℃に冷却し、メタノール中
のナトリウムメトキシドの30%fW/Wl m液14
In1(0,077モル)を加えた。温度を50℃に約
2時間たもち、縮合物的20dを除去した。ひきつづき
反応混合物を5℃に冷却し、水ioo#Ii!を加え、
55℃に加熱し、最後に徐々に周囲温度に冷却した。沈
澱した固体を濾過し、まず水で、つぎにトルエンで洗浄
し、真空乾燥した。純粋なN−[ρ−2−(1−ヒドロ
キシ)−ブチル]−d−2−(5−ブロモ−6−メドキ
シー2−ナフチル)−プロピオンアミド[d、J ]
17.413をえ、その[α]−〇は+18.9° (
C=1%、メタノール中)で融点は153〜155℃で
あった。薄層クロマトグラフィーは他のジアステレオア
イソマーの存在を示さなかった。出発物質のアミドのジ
アステレオアイソマー混合物にもとづいて計算した収率
は87%でめった。
−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−プロ
ピオンアミド[d、N ]の製造 トルエン300d中にト[ρ−2−(1−ヒドロキシ)
−ブチル]−d、N −2−(5−ブロモ −6−メト
キシ −2=ナフチル)−プロピオンアミド20(]
(00,052モルを懸濁し、反応混合物を沸点に加熱
し、その際、媒100mを留去した。ひきつづき反応混
合物をチッ素雰囲気下で70℃に冷却し、メタノール中
のナトリウムメトキシドの30%fW/Wl m液14
In1(0,077モル)を加えた。温度を50℃に約
2時間たもち、縮合物的20dを除去した。ひきつづき
反応混合物を5℃に冷却し、水ioo#Ii!を加え、
55℃に加熱し、最後に徐々に周囲温度に冷却した。沈
澱した固体を濾過し、まず水で、つぎにトルエンで洗浄
し、真空乾燥した。純粋なN−[ρ−2−(1−ヒドロ
キシ)−ブチル]−d−2−(5−ブロモ−6−メドキ
シー2−ナフチル)−プロピオンアミド[d、J ]
17.413をえ、その[α]−〇は+18.9° (
C=1%、メタノール中)で融点は153〜155℃で
あった。薄層クロマトグラフィーは他のジアステレオア
イソマーの存在を示さなかった。出発物質のアミドのジ
アステレオアイソマー混合物にもとづいて計算した収率
は87%でめった。
実施例13
N−[Jl−2−+1−ヒドロキシ)−ブチル]−d−
2−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−プ
ロピオンアミド[d、N ]の製造 トルエン300d中にN−(j−2−(1−ヒドロキシ
)−ブチル]−d、j −2−(5−ブロモ−6−メト
キシ −2−ナフチル)−プロピオンアミド20(]
’(0,052モル)を含有する懸濁液を加熱還流して
溶媒100Iniを留去した。つぎにチッ素雰囲気下で
反応混合物を50℃に冷却し、つぎにメタノール4m!
およびカリウムt−ブトキシド7、4CI (0,06
6モル)を加えた。反応混合物を撹拌しながら50℃に
3時間たもち、つぎに30℃に冷却し、水100威を加
え、撹拌しながらこの温度に約30分間だもった。反応
混合物をさらに20℃に冷却したのち、沈澱した固体を
濾過し、水で、つぎにトルエンで洗浄し、真空乾燥した
。純粋なN−[N−2−(1−ヒドロキシ) −ブチル
]−d−2−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチ
ル)−プロピオンアミド[d、、fJ] 18.39を
え、その[α〕っは+18,9° (C=1%、メタノ
ール中)で融点は153〜155℃であった。
2−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−プ
ロピオンアミド[d、N ]の製造 トルエン300d中にN−(j−2−(1−ヒドロキシ
)−ブチル]−d、j −2−(5−ブロモ−6−メト
キシ −2−ナフチル)−プロピオンアミド20(]
’(0,052モル)を含有する懸濁液を加熱還流して
溶媒100Iniを留去した。つぎにチッ素雰囲気下で
反応混合物を50℃に冷却し、つぎにメタノール4m!
およびカリウムt−ブトキシド7、4CI (0,06
6モル)を加えた。反応混合物を撹拌しながら50℃に
3時間たもち、つぎに30℃に冷却し、水100威を加
え、撹拌しながらこの温度に約30分間だもった。反応
混合物をさらに20℃に冷却したのち、沈澱した固体を
濾過し、水で、つぎにトルエンで洗浄し、真空乾燥した
。純粋なN−[N−2−(1−ヒドロキシ) −ブチル
]−d−2−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチ
ル)−プロピオンアミド[d、、fJ] 18.39を
え、その[α〕っは+18,9° (C=1%、メタノ
ール中)で融点は153〜155℃であった。
1層クロマトグラフィーは他のジアステレオアイソマー
の存在を示さなかった。出発物質のアミドのジアステレ
オアイソマー混合物にもとづいて計算した収率は91.
5%であった。
の存在を示さなかった。出発物質のアミドのジアステレ
オアイソマー混合物にもとづいて計算した収率は91.
5%であった。
実施例14
N−[d−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル1−g−2
−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−ブロ
ピオンアミド[j 、dlの製造 トルエン300i中にN−[d−2−(1−ヒドロキシ
)−ブチル]−d、N −2−(5−ブロモ−6−メド
キシー2−ナフチル)−プロピオンアミド20Q (0
,052モル)を懸濁し、混合物を加熱還流して溶媒1
00dを留去した。つぎにチッ素雰朋気下で反応混合物
を70℃に冷却し、メタノール2mおよびナトリウムメ
トキシド3.1(1(0,057モ)tt ) ヲ加え
、70’Cの温度に1時間たもった。反応混合物をひき
つづき周囲温度に冷却し、つぎに水100dおよび32
%塩酸水溶液5dを加えた。混合物をさらに5℃に冷却
して固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥
してアミドの単一のジアステレオアイソマー[d、11
18gをえ、その[a ] 2D0バー18.9° (
c=1%、メタ/ −JLt中)で融点は153〜15
5℃であった。薄層クロマトグラフィーは他のジアステ
レオアイソマーの存在を示さなかった。出発物質のアミ
ドのジアステレオアイソマー混合物にもとづいて計算し
た収率は90%であった。
−(5−ブロモ−6−メドキシー2−ナフチル)−ブロ
ピオンアミド[j 、dlの製造 トルエン300i中にN−[d−2−(1−ヒドロキシ
)−ブチル]−d、N −2−(5−ブロモ−6−メド
キシー2−ナフチル)−プロピオンアミド20Q (0
,052モル)を懸濁し、混合物を加熱還流して溶媒1
00dを留去した。つぎにチッ素雰朋気下で反応混合物
を70℃に冷却し、メタノール2mおよびナトリウムメ
トキシド3.1(1(0,057モ)tt ) ヲ加え
、70’Cの温度に1時間たもった。反応混合物をひき
つづき周囲温度に冷却し、つぎに水100dおよび32
%塩酸水溶液5dを加えた。混合物をさらに5℃に冷却
して固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥
してアミドの単一のジアステレオアイソマー[d、11
18gをえ、その[a ] 2D0バー18.9° (
c=1%、メタ/ −JLt中)で融点は153〜15
5℃であった。薄層クロマトグラフィーは他のジアステ
レオアイソマーの存在を示さなかった。出発物質のアミ
ドのジアステレオアイソマー混合物にもとづいて計算し
た収率は90%であった。
実施例15
d−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−プロピオン
酸の製造 水140idおよび48%(14/141硫酸22mよ
りなる混合物中にN−EI−2−(1−ヒドロキシ)−
ブチル】−d−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−
プロピオンアミド30Q (0,1モル)を懸濁し、え
られた懸濁液を撹拌しながら98℃に13時間加熱した
660℃に冷却したのち、固体を濾過し、50℃の水で
洗浄し、水150Id中に懸濁し、30%(W/W)水
酸化ナトリウムを用いてpHを10にした。こうしてえ
られた溶液を塩化メチレン25dで2回抽出した。
酸の製造 水140idおよび48%(14/141硫酸22mよ
りなる混合物中にN−EI−2−(1−ヒドロキシ)−
ブチル】−d−2−(6−メドキシー2−ナフチル)−
プロピオンアミド30Q (0,1モル)を懸濁し、え
られた懸濁液を撹拌しながら98℃に13時間加熱した
660℃に冷却したのち、固体を濾過し、50℃の水で
洗浄し、水150Id中に懸濁し、30%(W/W)水
酸化ナトリウムを用いてpHを10にした。こうしてえ
られた溶液を塩化メチレン25dで2回抽出した。
水層に水100dを加え、つぎに濾過した。透明な濾液
を40℃に加熱し、6N塩酸水溶液でpH3まで徐々に
酸性にした。えられた懸濁液を60℃に15分間加熱し
、つぎに濾過した。固体を60℃の温水で洗浄し、真空
乾燥した。純粋なd−2−(6−メドキシー2−す7チ
ル)−プロピオンil 20.2(lをえ(収率:88
%)、その[α]Dは+66° (c=1%、クロロホ
ルム中)であった。
を40℃に加熱し、6N塩酸水溶液でpH3まで徐々に
酸性にした。えられた懸濁液を60℃に15分間加熱し
、つぎに濾過した。固体を60℃の温水で洗浄し、真空
乾燥した。純粋なd−2−(6−メドキシー2−す7チ
ル)−プロピオンil 20.2(lをえ(収率:88
%)、その[α]Dは+66° (c=1%、クロロホ
ルム中)であった。
実施例1G
d−2−(5−70モ −6−メドキシー2−ナフチル
)−プロピオン酸の製造 水273瀬および32%(誓/W)塩酸水溶液29・3
2戒よりなる混合物中にN−[l−2−(1−ヒドロキ
シ)−ブチル]−d−2−(5−ブロモ−6−メドキシ
ー2−ナフチル)−プロピオンアミド74g (0,1
94モル)を懸濁し、24時間加熱還流した。懸濁液を
40°Cに冷却し、濾過した。固体を40℃の水で洗浄
し、水400中に懸濁し、30%四/旧水酸化ナトリウ
ムを用いてDHを10にした。こうしてえられた溶液を
塩化メチレン50緘で3回抽出し、濾過した。
)−プロピオン酸の製造 水273瀬および32%(誓/W)塩酸水溶液29・3
2戒よりなる混合物中にN−[l−2−(1−ヒドロキ
シ)−ブチル]−d−2−(5−ブロモ−6−メドキシ
ー2−ナフチル)−プロピオンアミド74g (0,1
94モル)を懸濁し、24時間加熱還流した。懸濁液を
40°Cに冷却し、濾過した。固体を40℃の水で洗浄
し、水400中に懸濁し、30%四/旧水酸化ナトリウ
ムを用いてDHを10にした。こうしてえられた溶液を
塩化メチレン50緘で3回抽出し、濾過した。
えられた透明な溶液を50’Cに加熱し、32%(W/
W )塩酸水溶液でpHを徐々に3にした。反応混合物
を撹拌しながらこの温度に30分間たもち、濾過し、固
体を50″Gの水100祠で洗浄し、真空乾燥した。純
粋な生成物546gをえ(収率:91%)、その[α]
578は+46.7” (C−1%、クロロホルム中
)であった。
W )塩酸水溶液でpHを徐々に3にした。反応混合物
を撹拌しながらこの温度に30分間たもち、濾過し、固
体を50″Gの水100祠で洗浄し、真空乾燥した。純
粋な生成物546gをえ(収率:91%)、その[α]
578は+46.7” (C−1%、クロロホルム中
)であった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1(A)一般式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R^1は炭素数が1〜6の直鎖もしくは分枝鎖
アルキル基、R^2は水素原子またはハロゲン原子、R
^3はハロゲン原子、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハ
ロゲン原子もしくはフェニル基もしくはハロゲン原子と
フェニル基の両方で置換された炭素数1〜8のアルコキ
シ基、炭素数2〜6の脂肪族アシロキシ基、ベンゾイロ
キシ基、置換されたベンゾイロキシ基、スルホニロキシ
基、ベンゼンスルホニロキシ基、4−メチル−ベンゼン
スルホニロキシ基および2−イミダゾリルカルボニロキ
シ基よりなる群から選ばれた基をあらわす)であらわさ
れるα−ナフチル−プロピオン酸誘導体の実質的なラセ
ミ混合物を一般式(III):▲数式、化学式、表等があ
ります▼(III) (式中、R^4は第1もしくは第2アルコール残基であ
り、−NH_2ラジカルといっしょになって光学活性な
d−もしくはl−β−アミノアルコールを形成し、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ または式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^5は炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖ア
ルキル基、炭素数1〜4の第1ヒドロキシアルキル基、
フェニル基、ヒドロキシフェニル基、フェニルメチル基
、ヒドロキシフェニルメチル基、ナフチル基またはイン
ドリル基、R^6は炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖
アルキル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ジヒ
ドロキシフェニル基または(4−ヒドロキシ−3−メチ
ル)−フェニル基をあらわす)であらわされる基をあら
わす)であらわされるβ−アミノアルコールのd−もし
くはl−エナンチオマーと不活性有機溶媒およびアルカ
リ剤の任意の存在下、およそ室温から反応混合物の沸点
のあいだの温度で反応させて一般式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) [d,d+l,d]または[d,l+l,l](式中、
R^1、R^2およびR^4は前記と同じ)であらわさ
れるアミドのジアステレオアイソマーの対をうる工程、 (B)前記工程(A)でえられたアミドのジアステレオ
アイソマーの対1モルを適当な溶媒または溶媒系中で前
もって決めた温度に加熱し、少なくとも1モル量の強ア
ルカリ剤を加え、塩基を加えたときの温度と混合物の沸
点のあいだの温度に30分間から12時間のあいだ加熱
し、つぎに析出を助けるために徐々に温度を下げ、一般
式(V): ▲数式、化学式、表等があります▼(V) d,dまたはl,dまたは d,lまたはl,l (式中、R^1、R^2およびR^4は前記と同じ)で
あらわされるアミドの単一のジアステレオアイソマーを
うることによつてアミドのジアステレオアイソマーの対
をアミドの単一のジアステレオアイソマーに分割する工
程、および (C)工程(B)でえられたアミドの単一のジアステレ
オアイソマーを酸加水分解することによつて一般式(V
I): ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) dまたはl (式中、R^1およびR^2は前記と同じ)であらわさ
れる化合物を回収する工程 からなる一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) d,l (式中、R^1およびR^2は前記と同じ)であらわさ
れるα−ナフチル−プロピオン酸の光学分割法。 2 一般式(II)であらわされるα−ナフチル−プロピ
オン酸誘導体において、R^1が炭素数1〜6の直鎖も
しくは分枝鎖アルキル基、R^2が水素原子またはハロ
ゲン原子、R^3がハロゲン原子、炭素数1〜8のアル
コキシ基およびハロゲン原子もしくはフェニル基もしく
はハロゲン原子とフェニル基の両方で置換された炭素数
1〜8のアルコキシ基よりなる群から選ばれた基である
特許請求の範囲第1項記載の光学分割法。 3 一般式(IV)であらわされるβ−アミノアルコール
において、R^4が式: ▲数式、化学式、表等があります▼ または式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^5およびR^6は炭素数1〜6の直鎖もし
くは分枝鎖アルキル基をあらわす)であらわされる基で
ある特許請求の範囲第1項記載の光学分割法。 4 一般式(IV)であらわされるβ−アミノアルコール
において、R^4が式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^5はエチル基をあらわす)であらわされる
基である特許請求の範囲第3項記載の光学分割法。 5 β−アミノアルコールがl−2−アミノ−1−ブタ
ノールである特許請求の範囲第3項または第4項記載の
光学分割法。 6 一般式(II)であらわされる化合物1モルに対して
一般式(III)であらわされる光学活性なβ−アミノア
ルコールの約1〜約10モル量が用いられる特許請求の
範囲第1項記載の光学分割法。 7 不活性有機溶媒が、炭素数6〜9の直鎖もしくは環
式炭化水素、芳香族炭化水素、炭素数1〜4のハロゲン
化炭化水素、モノもしくはジアルキルアミド、脂肪族ケ
トン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒ
ドロピラン、エチレンもしくはプロピレングリコールお
よび対応する炭素数1〜2のモノもしくはジアルキルエ
ーテル、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびそれらの混合物
より選ばれたものである特許請求の範囲第1項記載の光
学分割法。 8 工程(B)において用いられる溶媒または溶媒系が
芳香族炭化水素、炭素数1〜4のハロゲン化炭化水素、
炭素数1〜6のアルコール、モノもしくはジアルキルア
ミド、脂肪族ケトン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピ
ラン、テトラヒドロピランおよびそれらの混合物より選
ばれたものである特許請求の範囲第1項記載の光学分割
法。 9 工程(B)が、第4級水酸化アンモニウム、アルカ
リ低級アルコキサイドおよびアルカリもしくはアルカリ
土類水素化物もしくはアミドより選ばれた強アルカリ剤
の存在下で行なわれる特許請求の範囲第1項記載の光学
分割法。 10 強アルカリ剤がアルカリ低級アルコキサイドであ
る特許請求の範囲第9項記載の光学分割法。 11 アルカリ剤が、アミドのジアステレオアイソマー
のラセミ混合物の1モル当量に対して少なくとも1モル
当量用いられる特許請求の範囲第9項または第10項記
載の光学分割法。 12 N−[l−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−
d−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)−プロピオン
アミドである化合物。 13 N−[d−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−
l−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)−プロピオン
アミドである化合物。 14 N−[l−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−
d−2−(5ブロモ−6−メトキシ−2−ナフチル)−
プロピオンアミドである化合物。 15 N−[d−2−(1−ヒドロキシ)−ブチル]−
l−2−(5−ブロモ−6−メトキシ−2−ナフチル)
−プロピオンアミドである化合物。
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