JPH05246967A - α−ナフチルプロピオン酸アミドのジアステレオアイソマー - Google Patents
α−ナフチルプロピオン酸アミドのジアステレオアイソマーInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
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- C07C61/13—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system having two rings
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式(I) ：
【化２２】
（ R1 ：炭素数が１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル
基、 R2 ：水素原子またはハロゲン原子、 R4 ：第１も
しくは第２アルコール残基であり、 -NH2 ラジカルとい
っしょになって光学活性なd-もしくはlevo- β- アミノ
アルコールを形成する）で示されるα- ナフチルプロピ
オン酸アミドのジアステレオアイソマーである化合物。 【効果】 α- ナフチルプロピオン酸のラセミ混合物の
技術的・経済的に有効な分割法における重要な中間体で
ある。
基、 R2 ：水素原子またはハロゲン原子、 R4 ：第１も
しくは第２アルコール残基であり、 -NH2 ラジカルとい
っしょになって光学活性なd-もしくはlevo- β- アミノ
アルコールを形成する）で示されるα- ナフチルプロピ
オン酸アミドのジアステレオアイソマーである化合物。 【効果】 α- ナフチルプロピオン酸のラセミ混合物の
技術的・経済的に有効な分割法における重要な中間体で
ある。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式(I) ：
【０００２】
【化４】
【０００３】（式中、 R1 は炭素数が１〜６の直鎖もし
くは分枝鎖アルキル基、 R2 は水素原子またはハロゲン
原子、 R4 は第１もしくは第２アルコール残基であり、
-NH2ラジカルといっしょになって光学活性なd-もしく
はlevo- β- アミノアルコールを形成し、式： 【０００４】 【化５】 【０００５】または式： 【０００６】 【化６】 【０００７】（式中、 R5 は炭素数１〜６の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基、炭素数１〜４の第１ヒドロキシア
ルキル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、フェニ
ルメチル基、ヒドロキシフェニルメチル基、ナフチル基
またはインドリル基、 R6 は炭素数１〜６の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル
基、ジヒドロキシフェニル基または（4-ヒドロキシ-3-
メチル)-フェニル基を表わす）で表わされる基を表わ
し、(d,d) 、(levo,d)、(d,levo)および(levo ，levo)
の各組合わせの最初の記号はα- ナフチルプロピオン酸
残基の不斉炭素に関し、二番目の記号はアミノアルコー
ル残基の不斉炭素に関する）で示されるα- ナフチルプ
ロピオン酸アミドのジアステレオアイソマーである化合
物に関する。 【０００８】 【従来の技術】一般式(V) ： 【０００９】 【化７】 【００１０】（式中、 R1 は炭素数が１〜６の直鎖もし
くは分枝鎖アルキル基、 R2 は水素原子またはハロゲン
原子を表わす）で示されるα -ナフチルプロピオン酸
は、その生物学的特性が文献によって知られている。す
なわち、ナフチル核に結合した不斉炭素原子の存在によ
って、α- ナフチルプロピオン酸はラセミ混合物および
対応するd もしくはlevoの光学活性異性体の両方の形で
存在することが可能である。 【００１１】一般式(V) において R1 がメチル基で R2
がハロゲン原子である化合物のd 異性体、すなわち米国
特許第3904682 号明細書に記載され、ナプロキセン（IN
N,国際非専有名(International Nonproprietary Name))
として国際的に知られているd-2-(O- メトキシ-2- ナフ
チル)-プロピオン酸は、その非常にすぐれた消炎活性に
よって顕著な重要性を有する。 【００１２】その製法は、文献、とりわけ主に特許文献
中に数多く報告されている。通常これらの製法は、d,le
vo-2-(6-メトキシ-2- ナフチル)-プロピオン酸またはそ
の前駆体を合成し、ひきつづいてシンコニジン、デヒド
ロアビエチルアミン(dehydroabietylamine）、N-メチル
-D- グルカミンまたはN-アルキル-D- グルカミンのよう
な光学活性な有機塩基との塩を形成して光学対掌体に分
割することを意図している（フランス特許出願公開第 2
035846号公報、米国特許第3683015 号、同第4246164
号、同第4246193 号および同第4423244 号各明細書参
照）。 【００１３】 【発明が解決しようとする課題】これらの分割法は、す
べて多かれ少なかれ重大な欠点を有する。たとえば、所
望の純度で所望の異性体の塩をうるために何回か再結晶
を行なうことがしばしば必要であり、さらに、分割され
る混合物の純度が分割それ自体に著しく影響する。 【００１４】これらの欠点を回避するために、ナプロキ
セン、および一般に光学活性なα-ナフチルプロピオン
酸の立体特異的合成（ヨーロッパ特許出願公開第81993
号および同第110671号各公報参照）が試みられている。
しかし、われわれの経験によると、これらの方法はグリ
ニャール試薬を用いたり、光学純度が必ずしも充分に高
くないことや、光学活性な中間体を用いる必要があるな
どの多くの問題を含んでいるように思われる。 【００１５】それゆえ、α- ナフチルプロピオン酸の技
術的および経済的に有効な分割法がなお必要である。 【００１６】 【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、α-
ナフチルプロピオン酸のラセミ混合物の光学分割法のた
めに重要な中間体である。 【００１７】すなわち、本発明の化合物は、一般式(I
I)： 【００１８】 【化８】 【００１９】（式中、 R1 および R2 は前記と同じ、 R
3 はハロゲン原子、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロ
ゲン原子もしくはフェニル基もしくはハロゲン原子とフ
ェニル基の両方で置換された炭素数１〜８のアルコキシ
基、炭素数２〜６の脂肪族アシロキシ基、ベンゾイロキ
シ基、置換されたベンゾイロキシ基、スルホニロキシ
基、ベンゼンスルホニロキシ基、4-メチル -ベンゼンス
ルホニロキシ基および2-イミダゾリルカルボニロキシ基
よりなる群から選ばれた基を表わす）で示されるα- ナ
フチルプロピオン酸誘導体の実質的なラセミ混合物を、
一般式(III) ： 【００２０】 【化９】【００２１】（式中、 R4 は第１もしくは第２アルコー
ルの残基であり、 -NH2 ラジカルといっしょになって光
学活性なd-もしくはlevo- β- アミノアルコールを形成
し、式： 【００２２】 【化１０】 【００２３】または式： 【００２４】 【化１１】 【００２５】（式中、 R5 は炭素数１〜６の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基、炭素数１〜４の第１ヒドロキシア
ルキル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、フェニ
ルメチル基、ヒドロキシフェニルメチル基、ナフチル基
またはインドリル基、 R6 は炭素数１〜６の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル
基、ジヒドロキシフェニル基または（4-ヒドロキシ-3-
メチル)-フェニル基を表わす）で示されるβ- アミノア
ルコールのd-もしくはlevo- エナンチオマーと反応させ
て、一般式(IV)： 【００２６】 【化１２】 【００２７】（式中、 R1 、 R2 および R4 ならびにd
、levoは前記と同じ）で示されるアミドのジアステレ
オアイソマーの対をえ、えられたアミドのジアステレオ
アイソマーの対を、適当な溶媒または溶媒系中で１モル
過剰量の強塩基で処理することによってアミドの単一の
ジアステレオアイソマーのうちの１つに、ほとんど定量
的に分割することでえられる。 【００２８】こうしてえられた本発明の化合物を酸加水
分解することによって光学活性なα- ナフチルプロピオ
ン酸をえることができる。 【００２９】 【実施例】本発明の化合物の製造およびこれを酸加水分
解することによるα- ナフチルプロピオン酸の光学分割
法は、つぎのような化学反応式であらわすことができ
る。 【００３０】 【化１３】【００３１】 【化１４】 【００３２】 【化１５】【００３３】一般式(IV)および一般式(I) に関して(d,
d) 、(levo,d)、(d,levo)および(levo ，levo) の各組
合わせの最初の記号はα -ナフチルプロピオン酸残基の
不斉炭素に関し、一方、二番目の記号はアミノアルコー
ル残基の不斉炭素に関する。 【００３４】一般式(II)で表わされる出発物質は、本発
明の目的を達成するために、 R1 が炭素数１〜６の直鎖
もしくは分枝鎖アルキル基、 R2 が水素原子またはハロ
ゲン原子、 R3 がハロゲン原子、またはハロゲン原子も
しくはフェニル基もしくはハロゲン原子とフェニル基の
両方で任意に置換された炭素数１〜８のアルコキシ基で
あるのが好ましい。 【００３５】叙上の反応式によれば、本発明の化合物の
製造の第１工程は、一般式(II)： 【００３６】 【化１６】 【００３７】（式中、 R1 、 R2 および R3 は前記と同
じ）であらわされるα- ナフチルプロピオン酸誘導体の
実質的なラセミ混合物を一般式(III) ： 【００３８】 【化１７】 【００３９】（式中、 R4 は前記と同じ）であらわされ
る光学活性なβ- アミノアルコールと反応させることに
よってアミドのジアステレオアイソマーの対を生成する
ことである。 【００４０】本明細書に記載した光学分割法のために有
用であると認められる光学活性なβ- アミノアルコール
は、一般式 R4 −NH2 であらわされる化合物を選択する
ことによって、限定されることがない。 【００４１】この光学分割法に非常に良好な結果をもた
らす光学活性なβ- アミノアルコールには、d およびle
vo-2- アミノ-1- プロパノール、d およびlevo-2- アミ
ノ-1- ブタノール、d およびlevo-2- アミノ-3- メチル
-1- ブタノール、d およびlevo-2- アミノ-4- メチル-1
- ペンタノール、d およびlevo-2- アミノ-1- ペンタノ
ール、d およびlevo-2- アミノ-1- ヘキサノール、d お
よびlevo-2- アミノ-1- ヘプタノール、d およびlevo-2
- アミノ-1- オクタノール、d およびlevo-2- アミノ-
3,3- ジメチル-1- ブタノール、d およびlevo-1- アミ
ノ-2- プロパノール、d およびlevo-1- アミノ-2- ブタ
ノール、d およびlevo-1- アミノ-3- メチル-2- ブタノ
ール、d およびlevo-1- アミノ-3,3- ジメチル-2- ブタ
ノール、d およびlevo-1- アミノ-2- ペンタノール、d
およびlevo-1- アミノ-4- メチル-2- ペンタノール、d
およびlevo-1- アミノ-2- ヘキサノール、d およびlevo
-1- アミノ-2- ヘプタノール、d およびlevo-1- アミノ
-2- オクタノール、d およびlevo-2- アミノ-2- フェニ
ルエタノール、d およびlevo-2- アミノ-2-(4-ヒドロキ
シフェニル)-エタノール、d およびlevo-2- アミノ-1-
フェニルエタノール、d およびlevo-2- アミノ-2-(3-ヒ
ドロキシフェニル)-エタノール、d およびlevo-2- アミ
ノ-3- フェニル-1- プロパノール、d およびlevo-2- ア
ミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロパノール、d お
よびlevo-2- アミノ-2-(1-ナフチル)-エタノール、d お
よびlevo-2- アミノ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-エ
タノールおよびd およびlevo-2- アミノ-1-(4-ヒドロキ
シ-3- メトキシフェニル)-エタノールがあげられる。 【００４２】とくに良好な結果をもたらすとくに好まし
いβ- アミノアルコールは、一般式(III) において R4
が 【００４３】 【化１８】 【００４４】残基または 【００４５】 【化１９】 【００４６】残基であり、該残基中 R5 および R6 が炭
素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルであ
るものである。 【００４７】一般式 R4 −NH2 で表わされる他の光学活
性なβ- アミノアルコールも、本明細書中にとくに言及
しなかったが本発明の範囲に含まれる。 【００４８】実際には、一般式(II)で表わされる化合物
の実質的なラセミ混合物の１モルが一般式(III) であら
わされる光学活性なd もしくはlevo- β- アミノアルコ
ールの約１〜約10モル当量と、有機溶媒の任意の存在
下、周囲温度から反応混合物の沸点のあいだの温度にお
いて反応させられる。 【００４９】この反応には多くの溶媒、たとえば炭素数
６〜９の直鎖もしくは環式炭化水素；ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ニトロベンゼンおよびその類似化合物の
ような芳香族炭化水素；塩化メチル、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ブロモホルム、1,1,2,2-テト
ラクロロエタンおよびその類似化合物のようなハロゲン
化炭化水素；モノおよびジアルキルアミド；脂肪族ケト
ン；テトラヒドロフラン；ジヒドロピラン；テトラヒド
ロピラン；エチレンもしくはプロピレングリコールおよ
びそれに対応するモノもしくはジ- (C1 〜2 ）アルキル
エーテル、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびその類似化合
物、およびそれらの混合物が適している。 【００５０】好ましい溶媒は、炭素数１〜４の芳香族炭
化水素およびハロゲン化炭化水素である。 【００５１】アミド化反応の行なわれる温度は重大では
なく、およそ室温から反応混合物の沸点のあいだの温度
で変化させてよい。出発物質である一般式(II)であらわ
される化合物がハロゲン化物（ R3 がハロゲン原子のば
あい）であるときには反応は周囲温度において良好に進
行するが、一方、出発物質である一般式(II)であらわさ
れる化合物の R3 がハロゲン原子もしくはフェニル基も
しくはハロゲン原子とフェニル基の両方で任意に置換さ
れた炭素数１〜８のアルコキシラジカルであるときは一
層高い反応温度が必要とされることが実験的に観察され
た。しかしながら、第４級水酸化アンモニウム、アルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属水素化物もしくはアミ
ド、またはアルカリ金属(C1 〜4 ）アルコキサイドのよ
うな強塩基の存在下で反応を行なえば、必要な温度を下
げることができる。そのようなアルカリ剤は、その量を
広範囲に変化させて加えることができ、好ましくは一般
式(II)であらわされる化合物の約３〜約15モルパーセン
トのモル量で加えられる。このばあいには、アミド化反
応は周囲温度から約50℃のあいだの温度において有利に
行なわれる。 【００５２】一般式(II)であらわされる化合物がα- ナ
フチルプロピオン酸ハロゲン化物であるときは、反応の
進行にともなって生じる酸性度を妨げるために有機塩基
の存在することが必要である。該有機塩基は、d-もしく
はlevo- β- アミノアルコールそのものであるか、また
はトリ- (C1 〜4 ）アルキルアミン、ピリジンまたはピ
コリンなどの第４級有機塩基であってよい。 【００５３】これらの反応の収率はほとんど定量的であ
り、いかなるばあいも80％より下がることはない。 【００５４】一般式(IV)： 【００５５】 【化２０】【００５６】（式中、 R1 、 R2 および R4 ならびにd
、levoは前記と同じ）であらわされるアミドのジアス
テレオアイソマーの対が生成され、これは用いた光学活
性なβ-アミノアルコールがd-異性体であるかlevo- 異
性体であるかにしたがって[(d,d)＋(levo,d)] の対かま
たは［(d,levo)＋(levo ，levo) ］の対でありうる。こ
のようにしてえられたアミドのジアステレオアイソマー
の対は、望むなら単離し特質を明らかにすることができ
る。または、工程(B) にしたがって本発明の化合物であ
るアミドの単一のジアステレオアイソマーへの分割を同
じ反応環境において直接行なうこともできる。 【００５７】分割は、一般式(IV)であらわされるアミド
のジアステレオアイソマーの対、[(d,d)＋(levo,d)] も
しくは［(d,levo)＋(levo ，levo) ］を適当な溶媒また
は溶媒系、たとえば芳香族炭化水素、炭素数１〜４のハ
ロゲン化炭化水素、炭素数１〜６のアルコール、モノも
しくはジアルキルアミド、脂肪族ケトン、テトラヒドロ
フラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピランおよびそ
の類似化合物またはそれらの混合物中に溶解または懸濁
させることによって行なわれる。溶液または懸濁液は、
50℃から混合物の沸点のあいだの温度に加熱され、つぎ
に前もって決めた温度にもってゆき、少なくとも１モル
量の強アルカリ塩基を加える。ひきつづいて反応混合物
を、強アルカリ塩基を加えたときの温度から反応混合物
の沸点のあいだの温度に約30分から約12時間のあいだた
もつ。強アルカリ塩基の添加が行なわれるときの温度範
囲は重大ではなく、本質的に用いた溶媒または溶媒系に
依存する。たとえば溶媒がトルエンのような芳香族炭化
水素であるときは、アルカリ剤の添加は50〜80℃のあい
だの温度で行なわれる。適当なアルカリ剤は、ナトリウ
ムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムt-ブトキ
シドおよびその類似化合物のようなアルカリアルコキシ
ド；第４級水酸化アンモニウム；水素化ナトリウム、水
素化カリウム、水素化カルシウムおよび水素化マグネシ
ウムのようなアルカリまたはアルカリ土類金属水素化
物；ナトリウムアミド、カリウムアミド、カルシウムア
ミドおよびその類似化合物のようなアルカリまたはアル
カリ土類金属アミドであることがわかった。用いるアル
カリ塩基の量は、広い範囲にわたって変化させてよい。
好ましくは、分割されるアミドのジアステレオアイソマ
ーの対の１モル当量に対して約１〜約２モル当量のアル
カリ塩基が用いられる。アルカリ塩基の添加は、不活性
ガス雰囲気下、たとえばチッ素雰囲気下で行なうのが好
ましい。 【００５８】反応混合物は、塩基の添加が行なわれると
きの温度から反応混合物の沸点のあいだの温度に約30分
から約12時間のあいだ加熱され、その際、生成物の大部
分が析出する。さらに徐々に冷却することによって析出
が完了し、析出した固体を濾過し、つぎに水または酸水
溶液で処理するか、または水または無機酸もしくは有機
酸の水溶液を反応溶媒中に直接加えることによって本発
明の化合物である一般式(I) であらわされるアミドの単
一のジアステレオアイソマーを回収することができる。 【００５９】叙上の分割法でえられた(d,d) 、(levo,
d)、(d,levo)または(levo ，levo) のアミドの単一のジ
アステレオアイソマーは、たとえば適当な溶媒、たとえ
ば分割工程に用いられ酢酸のような弱酸の少量が加えら
れた溶媒から再結晶させることによってさらに精製する
ことができる。 【００６０】この工程における本発明の化合物であるア
ミドの単一のジアステレオアイソマーの収率は非常に高
い。事実、ジアステレオアイソマーの対の中に含まれて
いる単一のジアステレオアイソマーにもとづいてではな
く、出発物質のアミドのジアステレオアイソマーの対に
もとづいて計算して80％よりも下回ることは決してな
い。いいかえると、アミドのジアステレオアイソマーの
対である[(d,d)＋(levo,d)］または［(d,levo)＋(levo
，levo) ］は、この方法で分割されてジアステレオア
イソマー中に含まれている単一のジアステレオアイソマ
ーの最大量、すなわち0.5 モルではなく、少なくとも0.
85モルを与える。 【００６１】α- ナフチルプロピオン酸の実質的なラセ
ミ混合物と光学活性なd-もしくはlevo- β- アミノアル
コールとのアミドが分別結晶によって分割しうるという
事実は全く新規である。ラセミ性のα- ナフチルプロピ
オン酸のある種のアミドはオランダ特許出願公開第7512
107 号公報に記載されており、該公報には該アミドが対
応する光学対掌体に分割できることも記載されている。
しかしながら、アミノアルコールとのアミドの例は全く
報告されておらず、さらにこの分割法は、理論的に（こ
の点でもまた具体的な例は報告されていない）本発明の
化合物を中間体として用いる方法と完全に異なる仕方で
行なわれる。 【００６２】特開昭56-95140号公報には、光学活性なβ
- アミノアルコールの異性体とのアミドの２つのジアス
テレオアイソマーの対をクロマトグラフィーにかけて分
離することによりd,levo-2-(6-メトキシ-2- ナフチル)-
プロピオン酸を対応する光学対掌体に分割する試みが記
載されている。しかしながら、この方法もまた本発明の
化合物を中間体として用いる方法と完全に異なり、さら
にこの方法は、工業的な規模でクロマトグラフィーが行
なわれたばあいに費用、時間および空間が高くつくこと
から考えると、当業者にとってはかなり投機的な方法で
あるように思われる。 【００６３】さらに、本発明の化合物を中間体として用
いる方法を用いれば一般式(V) ： 【００６４】 【化２１】 【００６５】（式中、 R1 および R2 は前記と同じ）で
あらわされる光学活性なα- ナフチルプロピオン酸の最
終前駆物質を、文献から知られる古典的な分割法によっ
てえられるよりもはるかに高い収率でうることができる
ことも指摘されなければならない。事実、文献中のこれ
らの方法はすべて光学活性な有機塩基との塩のジアステ
レオアイソマーの対の生成にもとづいているが、いずれ
の方法においても、分割される塩のジアステレオアイソ
マーの対にもとづいて計算して50％より高い収率で所望
の単一のジアステレオアイソマーがえられることはな
い。 【００６６】前記の方法においては、一般式(V) であら
わされる酸の前駆物質である本発明の化合物のアミドの
ジアステレオアイソマーが、出発物質のアミドのジアス
テレオアイソマーの対にもとづいて計算して85％より高
い収率で常にえられる。代表的な例においては、これに
限られるものではないが、たとえば一般式(IV)であらわ
されるアミドのジアステレオアイソマーの対において R
1 がメチル基、 R2 が水素原子、 R4 がlevo-2- アミノ
-1- ブタノールのアルコール残基であり、用いた塩基が
ナトリウムメトキシドであり、溶媒がトルエンとメタノ
ールとの混合物であるときに、N-［levo-2-(1-ヒドロキ
シ)-ブチル]d-2-(6-メトキシ-2- ナフチル)-プロピオン
アミドが、出発物質のアミドのジアステレオアイソマー
の対にもとづいて計算して94％の収率でえられた。 【００６７】本発明の化合物をひきつづき加水分解（工
程(C))することにより、90％より高い収率で光学活性な
α- ナフチルプロピオン酸がえられる。 【００６８】一般式(V) であらわされる光学活性なα-
ナフチルプロピオン酸をうるために、工程(B) でえられ
た一般式(I) であらわされる本発明の化合物が、たとえ
ば濃無機酸もしくは希無機酸を用いて酸加水分解され、
必要なら所望の最終生成物を最大純度でうるためにさら
に精製される。 【００６９】一般式(IV)であらわされる化合物において
R2 がハロゲン原子であるときは、たとえば米国特許第
4423244号明細書に記載された水素化の手順を用いて該
ハロゲン原子を水素原子で触媒的に置換することも可能
である。 【００７０】つぎに本発明を実施例を用いてさらに詳し
く説明するが、本発明はもとよりこれらに限られるもの
でない。なお、以下の実施例において旋光度の測定はパ
ーキン エルマー(Perkin Elmer) 241装置を用いて行な
った。出発物質である一般式(II)であらわされる化合物
は文献に公知の方法にしたがって製造した。一般式(II
I) であらわされる光学活性なβ- アミノアルコールは
市販のものを用いるかまたは文献に公知の方法にしたが
って製造した。 【００７１】参考例１ N-[d-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d,levo-2-(6-メトキシ
-2- ナフチル)-プロピオンアミド[(d,d)＋(levo,d)］の
製造 塩化メチレン500ml 中のd,levo-2-(6-メトキシ-2- ナフ
チル)-プロピオン酸塩化物203g(0.815モル）を、塩化メ
チレン1000mlにd-2-アミノ-1- ブタノール164ml(1.74モ
ル）を溶かした溶液に滴下して加え、そのあいだ温度を
20℃にたもった。添加終了15分後、水1000mlを加え酸性
にした。有機層を分離し、中性になるまで水で洗浄し、
ひきつづき硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発さ
せたあと油状残渣がえられ、これをテトラクロロエチレ
ン500ml で集めた。濾過して標題の化合物 213.9g （収
率：87％）をえた。 【００７２】 【数１】【００７３】（c=１％、メタノール中） 融点： 105〜 126.5℃ 参考例２ N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d,levo-2（6-メト
キシ -2-ナフチル)-プロピオンアミド［(d,levo)＋(lev
o ，levo) ］の製造 塩化メチレン500ml 中のd,levo-2-(6-メトキシ-2- ナフ
チル)-プロピオン酸塩化物200g(0.803モル）を、塩化メ
チレン500ml 中にlevo-2- アミノ-1- ブタノール73.8ml
(0.78 モル）およびトリエチルアミン108.7ml(0.78モ
ル）を溶かした溶液に室温で滴下して加えた。30分後、
反応混合物に水1000mlを加え、その際、固体が生成しは
じめた。おだやかに加熱することによってこの固体を溶
解し、溶液をつぎに冷却し、有機層を分離し、水で洗浄
して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させたのち
残渣がえられ、これを前実施例に記載したようにして処
理した。標題の化合物の収量は205.4gで収率は85％であ
った。 【００７４】 【数２】 【００７５】（c=１％、メタノール中） 融点： 102〜 125℃ 参考例３ N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d,levo-2-(6-メト
キシ -2-ナフチル)-プロピオンアミド［(d,levo)＋(lev
o ，levo) ］の製造 d,levo-2-(6-メトキシ -2-ナフチル)-プロピオン酸メチ
ルエステル10g (0.041モル）をlevo-2- アミノ-1- ブタ
ノール20ml(0.212モル）と混合し、混合物をチッ素雰囲
気下で130 ℃に８時間加熱した。室温に冷却し水100ml
を加えたのち、溶液を酸性にした。固体がえられ、これ
を濾過し、水で洗浄し、テトラクロロエチレンから再結
晶させた。収量は10.7g で収率は86.8％であった。 【００７６】 【数３】 【００７７】（c=１％、メタノール中） 参考例４ N-[d-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d,levo-2-(5-ブロモ-6
- メトキシ-2- ナフチル)-プロピオンアミド[(d,d)＋(l
evo,d)］の製造 d,levo-2-(5-ブロモ-6- メトキシ -2-ナフチル）- プロ
ピオン酸塩化物154.6g(0.471モル）を塩化メチレン500m
l 中に溶解させ、えられた溶液を、塩化メチレン500ml
にd-2-アミノ-1- ブタノール47.2ml(0.50 モル）および
トリエチルアミン104ml(0.74モル）を溶解させた溶液に
徐々に滴下して加え、そのあいだ温度を20℃にたもっ
た。添加終了15分後、反応混合物に水1000mlを加え、6N
塩酸を用いて酸性にし、その際、固体がえられた。えら
れた固体を水で、ついで塩化メチレンで洗浄し、最後に
乾燥させた。標題の化合物の収量は163.6gで収率は91.3
％であった。 【００７８】 【数４】 【００７９】（c=１％、メタノール中） 融点：143 〜147 ℃ 参考例５ N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d,levo-2-(5-ブロ
モ-6- メトキシ -2-ナフチル)-プロピオンアミド［(d,l
evo)＋(levo ，levo) ］の製造 d,levo-2-(5-ブロモ-6- メトキシ -2-ナフチル）- プロ
ピオン酸3-ブロモ-2,2- ジメチル- プロピルエステル51
g (0.111モル）をlevo-2- アミノ-1- ブタノール75ml
(0.795モル）中に懸濁させ、反応混合物をチッ素雰囲気
下で16時間、130℃に加熱した。冷却後、反応混合物に
塩化メチレン200ml および水400ml を加え、ついで6N塩
酸を用いて酸性にした。懸濁液がえられ、これを10℃に
冷却し、生成した固体を濾過し、まず水で、つぎに塩化
メチレンで洗浄し、最後に酢酸エチルから再結晶させ
た。標題の化合物の収量は34g で収率は80.6％であっ
た。 【００８０】 【数５】 【００８１】（c=１％、メタノール中） 融点： 143〜 146℃ 参考例６ N-[d-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d,levo-2-(6-メトキシ
-2- ナフチル)-プロピオンアミド[(d,d)＋(levo,d)］の
製造 d,levo-2-(6-メトキシ-2- ナフチル)-プロピオン酸メチ
ルエステル90g(0.37モル）を無水トルエン360ml 中に注
ぎ、えられた混合物を30分間還流し、その際、溶媒45ml
を留去した。90℃に冷却しd-2-アミノ-1- ブタノール45
ml(0.47 モル）を加えたのち、えられた溶液を再び30分
間還流し、さらにトルエン45mlを留去した。反応混合物
をつぎに25℃に冷却し、チッ素雰囲気下で30％(W/W) メ
タノール溶液８ml(0.043モル）を加え、室温で一夜間攪
拌した。塩酸の３％水溶液180mlを加え80℃に15分間加
熱したのち、反応混合物を５℃に冷却し、沈澱した固体
を濾過し、まず水で、つぎにトルエンで洗浄し、最後に
真空乾燥して実施例１でえられた化合物と同じ化合物10
8gをえた。メチルエステルにもとづいて計算した収率は
理論的に96％であった。 【００８２】実施例１ N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d-2-(6- メトキシ
-2-ナフチル)-プロピオンアミド［(d,levo)］の製造 無水トルエン500ml 中にN-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブ
チル]-d,levo-2-(6-メトキシ-2- ナフチル)-プロピオン
アミド50g (0.166モル）を含有する懸濁液をチッ素雰囲
気下で50℃に加熱し、つぎにメタノール中のナトリウム
メトキシド(0.189モル）の30％(W/W) 溶液34mlを加え
た。まず可溶化がおこり、ついで析出した。反応混合物
を攪拌しながら50℃に１時間たもち、つぎに溶媒を留去
しながら温度を105 ℃まで上昇させた。ひきつづき反応
混合物を40℃に冷却し、水200ml を加え、50℃に加熱
し、つぎに５℃に冷却して多量の沈澱をえた。えられた
沈澱を濾過し、水で、つぎにトルエンで洗浄し、最後に
真空乾燥した。純粋なN-［levo-2-(1-ヒドロキシ）- ブ
チル]-d-2-(6- メトキシ -2-ナフチル)-プロピオンアミ
ド［(d,levo)］47g をえ、その 【００８３】 【数６】 【００８４】（c=１％、メタノール中）で融点は 125〜
126 ℃であった。薄層クロマトグラフィーは他のジアス
テレオアイソマーの存在を示さなかった。出発物質のア
ミドのジアステレオアイソマー混合物にもとづいて計算
した収率は94％であった。 【００８５】実施例２ N-[d-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-levo-2-(6-メトキシ-2
- ナフチル)-プロピオンアミド［(levo,d)］の製造 無水トルエン500ml 中にN-[d-2-(1-ヒドロキシ)-ブチ
ル]-d,levo-2-(6-メトキシ-2- ナフチル）- プロピオン
アミド50g (0.166モル）を含有する懸濁液をチッ素雰囲
気下で50℃に加熱し、つぎにナトリウムメトキシド粉末
8.17g(0.151 モル）およびメタノール中のナトリウムメ
トキシドの30％(W/W) 溶液5.8ml(0.032 モル）を加え
た。反応混合物を攪拌しながら70℃に１時間たもち、つ
ぎに50℃に冷却し、水200ml を加えた。混合物を約５℃
に冷却し、１時間後にえられた沈澱を濾過し、水で、つ
ぎにトルエンで洗浄し、真空乾燥して純粋なN-[d-2-(1-
ヒドロキシ)-ブチル]-levo-2-(6-メトキシ -2-ナフチ
ル)-プロピオンアミド［(levo,d)］46.5g をえた。生成
物の 【００８６】 【数７】 【００８７】（c=１％、メタノール中）で融点は 123〜
124℃であった。薄層クロマトグラフィーは他のジアス
テレオアイソマーの存在を示さなかった。出発物質のア
ミドのジアステレオアイソマー混合物にもとづいて計算
した収率は93％であった。 【００８８】実施例３ N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d-2-(5- ブロモ -
6-メトキシ -2-ナフチル)-プロピオンアミド［(d,lev
o)］の製造 N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d,levo-2-(5-ブロ
モ-6- メトキシ-2- ナフチル)-プロピオンアミド40g
(0.105モル）をトルエン600ml 中に懸濁し、沸点に加熱
し、蒸留して溶媒200ml を除去した。ひきつづき60℃に
冷却し、チッ素雰囲気下でメタノール４mlおよびナトリ
ウムメトキシド６g (0.111モル）を加えた。反応混合物
を攪拌しながら60℃に１時間たもち、つぎに30℃に冷却
し、水200ml を加え、この温度で30分間攪拌したのち２
℃に冷却した。結晶沈澱物をつぎに濾過し、水で、つぎ
にトルエンで洗浄し、真空乾燥した。純粋なN-［levo-2
-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d-2-(5- ブロモ-6- メトキシ
-2- ナフチル)-プロピオンアミド37.4g をえ、その 【００８９】 【数８】 【００９０】（c=１％、メタノール中）で融点は153 〜
155 ℃であった。薄層クロマトグラフィーは他のジアス
テレオアイソマーの存在を示さなかった。出発物質のア
ミドのジアステレオアイソマー混合物にもとづいて計算
した収率は93.5％であった。 【００９１】実施例４ N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d-2-（5-ブロモ -
6-メトキシ -2-ナフチル)-プロピオンアミド［(d,lev
o)］の製造 無水トルエン 800ml中にd,levo-2-(5-ブロモ-6- メトキ
シ-2- ナフチル)-プロピオン酸n-ブチルエステル112g
(0.306モル）およびlevo-2- アミノ-1- ブタノール31.7
3g(0.356モル）を加え、反応混合物を50℃に加熱し、チ
ッ素雰囲気下でメタノール10mlおよびナトリウムメトキ
シド21.8g (0.404モル）を加えた。反応混合物を70℃に
加熱し、軽度の真空下で溶媒を留去した。ひきつづき反
応混合物を30℃に冷却し、水300ml を加え、この温度で
30分間攪拌したのちさらに５℃に冷却し、沈澱を濾過し
た。固体をフィルター上において水で、つぎにトルエン
で洗浄し、ひきつづき真空乾燥した。純粋なN-［levo-2
-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d-2-(5- ブロモ-6- メトキシ
-2- ナフチル)-プロピオンアミド105gをえ、その 【００９２】 【数９】 【００９３】（c=１％、メタノール中）で融点は153 〜
155 ℃であった。薄層クロマトグラフィーは他のジアス
テレオアイソマーの存在を示さなかった。n-ブチルエス
テルおよびd,levo-2-(5-ブロモ-6- メトキシ-2- ナフチ
ル)-プロピオン酸にもとづいて計算した収率は90％であ
った。 【００９４】実施例５ N-[d-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-levo-2-(5-ブロモ -6-
メトキシ -2-ナフチル)-プロピオンアミド［(levo,d)］
の製造 levo-2- アミノ-1- ブタノールのかわりにd-2-アミノ-1
- ブタノールを用い、実施例10に記載したのと同様の操
作を行なって純粋なN-[d-2- （1-ヒドロキシ)-ブチル]-
levo-2-(5-ブロモ-6- メトキシ -2-ナフチル)-プロピオ
ンアミド102.7gをえ、その 【００９５】 【数１０】 【００９６】（c=１％、メタノール中）で融点は152 〜
154 ℃であった。薄層クロマトグラフィーは他のジアス
テレオアイソマーの存在を示さなかった。出発物質のエ
ステルのラセミ混合物にもとづいて計算した収率は88％
であった。 【００９７】実施例６ N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d-2-(5- ブロモ-6
- メトキシ-2- ナフチル)-プロピオンアミド［(d,lev
o)］の製造 トルエン300ml 中にN-［levo-2-(1-ヒドロキシ） -ブチ
ル]-d,levo-2-(5-ブロモ-6- メトキシ-2- ナフチル)-プ
ロピオンアミド20g (0.052モル）を懸濁し、反応混合物
を沸点に加熱し、その際、溶媒100ml を留去した。ひき
つづき反応混合物をチッ素雰囲気下で70℃に冷却し、メ
タノール中のナトリウムメトキシドの30％(W/W) 溶液14
ml(0.077モル）を加えた。温度を50℃に約２時間たも
ち、縮合物約20mlを除去した。ひきつづき反応混合物を
５℃に冷却し、水100ml を加え、55℃に加熱し、最後に
徐々に周囲温度に冷却した。沈澱した固体を濾過し、ま
ず水で、つぎにトルエンで洗浄し、真空乾燥した。純粋
なN-［levo-2-(1-ヒドロキシ）- ブチル]-d-2-(5- ブロ
モ-6- メトキシ-2- ナフチル)-プロピオンアミド［(d,l
evo)］17.4g をえ、その 【００９８】 【数１１】 【００９９】（c=１％、メタノール中）で融点は153 〜
155 ℃であった。薄層クロマトグラフィーは他のジアス
テレオアイソマーの存在を示さなかった。出発物質のア
ミドのジアステレオアイソマー混合物にもとづいて計算
した収率は87％であった。 【０１００】実施例７ N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d-2-(5- ブロモ-6
- メトキシ-2- ナフチル)-プロピオンアミド［(d,lev
o)］の製造 トルエン300ml 中にN-［levo-2-(1-ヒドロキシ）- ブチ
ル]-d,levo-2-(5-ブロモ-6- メトキシ-2- ナフチル)-プ
ロピオンアミド20g (0.052モル）を含有する懸濁液を加
熱還流して溶媒100ml を留去した。つぎにチッ素雰囲気
下で反応混合物を50℃に冷却し、つぎにメタノール４ml
およびカリウムt-ブトキシド7.4g(0.066モル）を加え
た。反応混合物を攪拌しながら50℃に３時間たもち、つ
ぎに30℃に冷却し、水100ml を加え、攪拌しながらこの
温度に約30分間たもった。反応混合物をさらに20℃に冷
却したのち、沈澱した固体を濾過し、水で、つぎにトル
エンで洗浄し、真空乾燥した。純粋なN-［levo-2-(1-ヒ
ドロキシ）- ブチル]-d-2-(5- ブロモ-6- メトキシ-2-
ナフチル)-プロピオンアミド［(d,levo)］18.3g をえ、
その 【０１０１】 【数１２】 【０１０２】（c=１％、メタノール中）で融点は153 〜
155 ℃であった。薄層クロマトグラフィーは他のジアス
テレオアイソマーの存在を示さなかった。出発物質のア
ミドのジアステレオアイソマー混合物にもとづいて計算
した収率は91.5％であった。 【０１０３】実施例８ N-[d-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-levo-2-(5-ブロモ-6-
メトキシ-2- ナフチル)-プロピオンアミド［(levo,d)］
の製造 トルエン300ml 中にN-[d-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d,
levo-2-(5-ブロモ-6-メトキシ-2- ナフチル)-プロピオ
ンアミド20g (0.052モル）を懸濁し、混合物を加熱還流
して溶媒100ml を留去した。つぎにチッ素雰囲気下で反
応混合物を70℃に冷却し、メタノール２mlおよびナトリ
ウムメトキシド3.1g(0.057モル）を加え、70℃の温度に
１時間たもった。反応混合物をひきつづき周囲温度に冷
却し、つぎに水 100mlおよび32％塩酸水溶液５mlを加え
た。混合物をさらに５℃に冷却して固体を濾過によって
回収し、水で洗浄し、真空乾燥してアミドの単一のジア
ステレオアイソマー［(d,levo)］18g をえ、その 【０１０４】 【数１３】 【０１０５】（c=１％、メタノール中）で融点は153 〜
155 ℃であった。薄層クロマトグラフィーは他のジアス
テレオアイソマーの存在を示さなかった。出発物質のア
ミドのジアステレオアイソマー混合物にもとづいて計算
した収率は90％であった。 【０１０６】応用例１ d-2-(6- メトキシ-2- ナフチル)-プロピオン酸の製造 水140ml および48％(W/W) 硫酸22mlよりなる混合物中に
N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d-2-(6- メトキシ
-2- ナフチル)-プロピオンアミド30g (0.1モル）を懸濁
し、えられた懸濁液を攪拌しながら98℃に13時間加熱し
た。60℃に冷却したのち、固体を濾過し、50℃の水で洗
浄し、水150ml 中に懸濁し、30％(W/W)水酸化ナトリウ
ムを用いてpHを10にした。こうしてえられた溶液を塩化
メチレン25mlで２回抽出した。水層に水100ml を加え、
つぎに濾過した。透明な濾液を40℃に加熱し、6N塩酸水
溶液でpH３まで徐々に酸性にした。えられた懸濁液を60
℃に15分間加熱し、つぎに濾過した。固体を60℃の温水
で洗浄し、真空乾燥した。純粋なd-2-(6- メトキシ-2-
ナフチル)-プロピオン酸20.2g をえ（収率：88％）、そ
の 【０１０７】 【数１４】 【０１０８】（c=１％、クロロホルム中）であった。 【０１０９】応用例２ d-2-(5- ブロモ-6- メトキシ-2- ナフチル)-プロピオン
酸の製造 水 273mlおよび32％(W/W) 塩酸水溶液29.32 mlよりなる
混合物中にN-［levo-2-(1-ヒドロキシ）- ブチル]-d-2-
(5- ブロモ-6- メトキシ -2-ナフチル)-プロピオンアミ
ド74g (0.194モル）を懸濁し、24時間加熱還流した。懸
濁液を40℃に冷却し、濾過した。固体を40℃の水で洗浄
し、水400ml 中に懸濁し、30％(W/W) 水酸化ナトリウム
を用いてpHを10にした。こうしてえられた溶液を塩化メ
チレン50mlで３回抽出し、濾過した。えられた透明な溶
液を50℃に加熱し、32％(W/W）塩酸水溶液でpHを徐々に
３にした。反応混合物を攪拌しながらこの温度に30分間
たもち、濾過し、固体を50℃の水100ml で洗浄し、真空
乾燥した。純粋な生成物54.6g をえ（収率：91％）、そ
の 【０１１０】 【数１５】 【０１１１】（c=１％、クロロホルム中）であった。 【０１１２】 【発明の効果】本発明の化合物であるα- ナフチルプロ
ピオン酸アミドの単一のジアステレオアイソマーは前記
の方法により容易に製造されたジアイステレオアイソマ
ーの対から適当な溶媒または溶媒系を用いることにより
容易に分割され、その収率は非常に高い。 【０１１３】また、本発明の化合物を加水分解すること
により、重要な化合物であるα- ナフチルプロピオン酸
の光学異性体を容易に、経済的にえることができる。 【０１１４】すなわち、本発明の化合物はα- ナフチル
プロピオン酸のラセミ混合物の技術的・経済的に有効な
分割法における重要な中間体である。
くは分枝鎖アルキル基、 R2 は水素原子またはハロゲン
原子、 R4 は第１もしくは第２アルコール残基であり、
-NH2ラジカルといっしょになって光学活性なd-もしく
はlevo- β- アミノアルコールを形成し、式： 【０００４】 【化５】 【０００５】または式： 【０００６】 【化６】 【０００７】（式中、 R5 は炭素数１〜６の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基、炭素数１〜４の第１ヒドロキシア
ルキル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、フェニ
ルメチル基、ヒドロキシフェニルメチル基、ナフチル基
またはインドリル基、 R6 は炭素数１〜６の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル
基、ジヒドロキシフェニル基または（4-ヒドロキシ-3-
メチル)-フェニル基を表わす）で表わされる基を表わ
し、(d,d) 、(levo,d)、(d,levo)および(levo ，levo)
の各組合わせの最初の記号はα- ナフチルプロピオン酸
残基の不斉炭素に関し、二番目の記号はアミノアルコー
ル残基の不斉炭素に関する）で示されるα- ナフチルプ
ロピオン酸アミドのジアステレオアイソマーである化合
物に関する。 【０００８】 【従来の技術】一般式(V) ： 【０００９】 【化７】 【００１０】（式中、 R1 は炭素数が１〜６の直鎖もし
くは分枝鎖アルキル基、 R2 は水素原子またはハロゲン
原子を表わす）で示されるα -ナフチルプロピオン酸
は、その生物学的特性が文献によって知られている。す
なわち、ナフチル核に結合した不斉炭素原子の存在によ
って、α- ナフチルプロピオン酸はラセミ混合物および
対応するd もしくはlevoの光学活性異性体の両方の形で
存在することが可能である。 【００１１】一般式(V) において R1 がメチル基で R2
がハロゲン原子である化合物のd 異性体、すなわち米国
特許第3904682 号明細書に記載され、ナプロキセン（IN
N,国際非専有名(International Nonproprietary Name))
として国際的に知られているd-2-(O- メトキシ-2- ナフ
チル)-プロピオン酸は、その非常にすぐれた消炎活性に
よって顕著な重要性を有する。 【００１２】その製法は、文献、とりわけ主に特許文献
中に数多く報告されている。通常これらの製法は、d,le
vo-2-(6-メトキシ-2- ナフチル)-プロピオン酸またはそ
の前駆体を合成し、ひきつづいてシンコニジン、デヒド
ロアビエチルアミン(dehydroabietylamine）、N-メチル
-D- グルカミンまたはN-アルキル-D- グルカミンのよう
な光学活性な有機塩基との塩を形成して光学対掌体に分
割することを意図している（フランス特許出願公開第 2
035846号公報、米国特許第3683015 号、同第4246164
号、同第4246193 号および同第4423244 号各明細書参
照）。 【００１３】 【発明が解決しようとする課題】これらの分割法は、す
べて多かれ少なかれ重大な欠点を有する。たとえば、所
望の純度で所望の異性体の塩をうるために何回か再結晶
を行なうことがしばしば必要であり、さらに、分割され
る混合物の純度が分割それ自体に著しく影響する。 【００１４】これらの欠点を回避するために、ナプロキ
セン、および一般に光学活性なα-ナフチルプロピオン
酸の立体特異的合成（ヨーロッパ特許出願公開第81993
号および同第110671号各公報参照）が試みられている。
しかし、われわれの経験によると、これらの方法はグリ
ニャール試薬を用いたり、光学純度が必ずしも充分に高
くないことや、光学活性な中間体を用いる必要があるな
どの多くの問題を含んでいるように思われる。 【００１５】それゆえ、α- ナフチルプロピオン酸の技
術的および経済的に有効な分割法がなお必要である。 【００１６】 【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、α-
ナフチルプロピオン酸のラセミ混合物の光学分割法のた
めに重要な中間体である。 【００１７】すなわち、本発明の化合物は、一般式(I
I)： 【００１８】 【化８】 【００１９】（式中、 R1 および R2 は前記と同じ、 R
3 はハロゲン原子、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロ
ゲン原子もしくはフェニル基もしくはハロゲン原子とフ
ェニル基の両方で置換された炭素数１〜８のアルコキシ
基、炭素数２〜６の脂肪族アシロキシ基、ベンゾイロキ
シ基、置換されたベンゾイロキシ基、スルホニロキシ
基、ベンゼンスルホニロキシ基、4-メチル -ベンゼンス
ルホニロキシ基および2-イミダゾリルカルボニロキシ基
よりなる群から選ばれた基を表わす）で示されるα- ナ
フチルプロピオン酸誘導体の実質的なラセミ混合物を、
一般式(III) ： 【００２０】 【化９】【００２１】（式中、 R4 は第１もしくは第２アルコー
ルの残基であり、 -NH2 ラジカルといっしょになって光
学活性なd-もしくはlevo- β- アミノアルコールを形成
し、式： 【００２２】 【化１０】 【００２３】または式： 【００２４】 【化１１】 【００２５】（式中、 R5 は炭素数１〜６の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基、炭素数１〜４の第１ヒドロキシア
ルキル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、フェニ
ルメチル基、ヒドロキシフェニルメチル基、ナフチル基
またはインドリル基、 R6 は炭素数１〜６の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル
基、ジヒドロキシフェニル基または（4-ヒドロキシ-3-
メチル)-フェニル基を表わす）で示されるβ- アミノア
ルコールのd-もしくはlevo- エナンチオマーと反応させ
て、一般式(IV)： 【００２６】 【化１２】 【００２７】（式中、 R1 、 R2 および R4 ならびにd
、levoは前記と同じ）で示されるアミドのジアステレ
オアイソマーの対をえ、えられたアミドのジアステレオ
アイソマーの対を、適当な溶媒または溶媒系中で１モル
過剰量の強塩基で処理することによってアミドの単一の
ジアステレオアイソマーのうちの１つに、ほとんど定量
的に分割することでえられる。 【００２８】こうしてえられた本発明の化合物を酸加水
分解することによって光学活性なα- ナフチルプロピオ
ン酸をえることができる。 【００２９】 【実施例】本発明の化合物の製造およびこれを酸加水分
解することによるα- ナフチルプロピオン酸の光学分割
法は、つぎのような化学反応式であらわすことができ
る。 【００３０】 【化１３】【００３１】 【化１４】 【００３２】 【化１５】【００３３】一般式(IV)および一般式(I) に関して(d,
d) 、(levo,d)、(d,levo)および(levo ，levo) の各組
合わせの最初の記号はα -ナフチルプロピオン酸残基の
不斉炭素に関し、一方、二番目の記号はアミノアルコー
ル残基の不斉炭素に関する。 【００３４】一般式(II)で表わされる出発物質は、本発
明の目的を達成するために、 R1 が炭素数１〜６の直鎖
もしくは分枝鎖アルキル基、 R2 が水素原子またはハロ
ゲン原子、 R3 がハロゲン原子、またはハロゲン原子も
しくはフェニル基もしくはハロゲン原子とフェニル基の
両方で任意に置換された炭素数１〜８のアルコキシ基で
あるのが好ましい。 【００３５】叙上の反応式によれば、本発明の化合物の
製造の第１工程は、一般式(II)： 【００３６】 【化１６】 【００３７】（式中、 R1 、 R2 および R3 は前記と同
じ）であらわされるα- ナフチルプロピオン酸誘導体の
実質的なラセミ混合物を一般式(III) ： 【００３８】 【化１７】 【００３９】（式中、 R4 は前記と同じ）であらわされ
る光学活性なβ- アミノアルコールと反応させることに
よってアミドのジアステレオアイソマーの対を生成する
ことである。 【００４０】本明細書に記載した光学分割法のために有
用であると認められる光学活性なβ- アミノアルコール
は、一般式 R4 −NH2 であらわされる化合物を選択する
ことによって、限定されることがない。 【００４１】この光学分割法に非常に良好な結果をもた
らす光学活性なβ- アミノアルコールには、d およびle
vo-2- アミノ-1- プロパノール、d およびlevo-2- アミ
ノ-1- ブタノール、d およびlevo-2- アミノ-3- メチル
-1- ブタノール、d およびlevo-2- アミノ-4- メチル-1
- ペンタノール、d およびlevo-2- アミノ-1- ペンタノ
ール、d およびlevo-2- アミノ-1- ヘキサノール、d お
よびlevo-2- アミノ-1- ヘプタノール、d およびlevo-2
- アミノ-1- オクタノール、d およびlevo-2- アミノ-
3,3- ジメチル-1- ブタノール、d およびlevo-1- アミ
ノ-2- プロパノール、d およびlevo-1- アミノ-2- ブタ
ノール、d およびlevo-1- アミノ-3- メチル-2- ブタノ
ール、d およびlevo-1- アミノ-3,3- ジメチル-2- ブタ
ノール、d およびlevo-1- アミノ-2- ペンタノール、d
およびlevo-1- アミノ-4- メチル-2- ペンタノール、d
およびlevo-1- アミノ-2- ヘキサノール、d およびlevo
-1- アミノ-2- ヘプタノール、d およびlevo-1- アミノ
-2- オクタノール、d およびlevo-2- アミノ-2- フェニ
ルエタノール、d およびlevo-2- アミノ-2-(4-ヒドロキ
シフェニル)-エタノール、d およびlevo-2- アミノ-1-
フェニルエタノール、d およびlevo-2- アミノ-2-(3-ヒ
ドロキシフェニル)-エタノール、d およびlevo-2- アミ
ノ-3- フェニル-1- プロパノール、d およびlevo-2- ア
ミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-プロパノール、d お
よびlevo-2- アミノ-2-(1-ナフチル)-エタノール、d お
よびlevo-2- アミノ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-エ
タノールおよびd およびlevo-2- アミノ-1-(4-ヒドロキ
シ-3- メトキシフェニル)-エタノールがあげられる。 【００４２】とくに良好な結果をもたらすとくに好まし
いβ- アミノアルコールは、一般式(III) において R4
が 【００４３】 【化１８】 【００４４】残基または 【００４５】 【化１９】 【００４６】残基であり、該残基中 R5 および R6 が炭
素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルであ
るものである。 【００４７】一般式 R4 −NH2 で表わされる他の光学活
性なβ- アミノアルコールも、本明細書中にとくに言及
しなかったが本発明の範囲に含まれる。 【００４８】実際には、一般式(II)で表わされる化合物
の実質的なラセミ混合物の１モルが一般式(III) であら
わされる光学活性なd もしくはlevo- β- アミノアルコ
ールの約１〜約10モル当量と、有機溶媒の任意の存在
下、周囲温度から反応混合物の沸点のあいだの温度にお
いて反応させられる。 【００４９】この反応には多くの溶媒、たとえば炭素数
６〜９の直鎖もしくは環式炭化水素；ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ニトロベンゼンおよびその類似化合物の
ような芳香族炭化水素；塩化メチル、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ブロモホルム、1,1,2,2-テト
ラクロロエタンおよびその類似化合物のようなハロゲン
化炭化水素；モノおよびジアルキルアミド；脂肪族ケト
ン；テトラヒドロフラン；ジヒドロピラン；テトラヒド
ロピラン；エチレンもしくはプロピレングリコールおよ
びそれに対応するモノもしくはジ- (C1 〜2 ）アルキル
エーテル、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびその類似化合
物、およびそれらの混合物が適している。 【００５０】好ましい溶媒は、炭素数１〜４の芳香族炭
化水素およびハロゲン化炭化水素である。 【００５１】アミド化反応の行なわれる温度は重大では
なく、およそ室温から反応混合物の沸点のあいだの温度
で変化させてよい。出発物質である一般式(II)であらわ
される化合物がハロゲン化物（ R3 がハロゲン原子のば
あい）であるときには反応は周囲温度において良好に進
行するが、一方、出発物質である一般式(II)であらわさ
れる化合物の R3 がハロゲン原子もしくはフェニル基も
しくはハロゲン原子とフェニル基の両方で任意に置換さ
れた炭素数１〜８のアルコキシラジカルであるときは一
層高い反応温度が必要とされることが実験的に観察され
た。しかしながら、第４級水酸化アンモニウム、アルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属水素化物もしくはアミ
ド、またはアルカリ金属(C1 〜4 ）アルコキサイドのよ
うな強塩基の存在下で反応を行なえば、必要な温度を下
げることができる。そのようなアルカリ剤は、その量を
広範囲に変化させて加えることができ、好ましくは一般
式(II)であらわされる化合物の約３〜約15モルパーセン
トのモル量で加えられる。このばあいには、アミド化反
応は周囲温度から約50℃のあいだの温度において有利に
行なわれる。 【００５２】一般式(II)であらわされる化合物がα- ナ
フチルプロピオン酸ハロゲン化物であるときは、反応の
進行にともなって生じる酸性度を妨げるために有機塩基
の存在することが必要である。該有機塩基は、d-もしく
はlevo- β- アミノアルコールそのものであるか、また
はトリ- (C1 〜4 ）アルキルアミン、ピリジンまたはピ
コリンなどの第４級有機塩基であってよい。 【００５３】これらの反応の収率はほとんど定量的であ
り、いかなるばあいも80％より下がることはない。 【００５４】一般式(IV)： 【００５５】 【化２０】【００５６】（式中、 R1 、 R2 および R4 ならびにd
、levoは前記と同じ）であらわされるアミドのジアス
テレオアイソマーの対が生成され、これは用いた光学活
性なβ-アミノアルコールがd-異性体であるかlevo- 異
性体であるかにしたがって[(d,d)＋(levo,d)] の対かま
たは［(d,levo)＋(levo ，levo) ］の対でありうる。こ
のようにしてえられたアミドのジアステレオアイソマー
の対は、望むなら単離し特質を明らかにすることができ
る。または、工程(B) にしたがって本発明の化合物であ
るアミドの単一のジアステレオアイソマーへの分割を同
じ反応環境において直接行なうこともできる。 【００５７】分割は、一般式(IV)であらわされるアミド
のジアステレオアイソマーの対、[(d,d)＋(levo,d)] も
しくは［(d,levo)＋(levo ，levo) ］を適当な溶媒また
は溶媒系、たとえば芳香族炭化水素、炭素数１〜４のハ
ロゲン化炭化水素、炭素数１〜６のアルコール、モノも
しくはジアルキルアミド、脂肪族ケトン、テトラヒドロ
フラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピランおよびそ
の類似化合物またはそれらの混合物中に溶解または懸濁
させることによって行なわれる。溶液または懸濁液は、
50℃から混合物の沸点のあいだの温度に加熱され、つぎ
に前もって決めた温度にもってゆき、少なくとも１モル
量の強アルカリ塩基を加える。ひきつづいて反応混合物
を、強アルカリ塩基を加えたときの温度から反応混合物
の沸点のあいだの温度に約30分から約12時間のあいだた
もつ。強アルカリ塩基の添加が行なわれるときの温度範
囲は重大ではなく、本質的に用いた溶媒または溶媒系に
依存する。たとえば溶媒がトルエンのような芳香族炭化
水素であるときは、アルカリ剤の添加は50〜80℃のあい
だの温度で行なわれる。適当なアルカリ剤は、ナトリウ
ムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムt-ブトキ
シドおよびその類似化合物のようなアルカリアルコキシ
ド；第４級水酸化アンモニウム；水素化ナトリウム、水
素化カリウム、水素化カルシウムおよび水素化マグネシ
ウムのようなアルカリまたはアルカリ土類金属水素化
物；ナトリウムアミド、カリウムアミド、カルシウムア
ミドおよびその類似化合物のようなアルカリまたはアル
カリ土類金属アミドであることがわかった。用いるアル
カリ塩基の量は、広い範囲にわたって変化させてよい。
好ましくは、分割されるアミドのジアステレオアイソマ
ーの対の１モル当量に対して約１〜約２モル当量のアル
カリ塩基が用いられる。アルカリ塩基の添加は、不活性
ガス雰囲気下、たとえばチッ素雰囲気下で行なうのが好
ましい。 【００５８】反応混合物は、塩基の添加が行なわれると
きの温度から反応混合物の沸点のあいだの温度に約30分
から約12時間のあいだ加熱され、その際、生成物の大部
分が析出する。さらに徐々に冷却することによって析出
が完了し、析出した固体を濾過し、つぎに水または酸水
溶液で処理するか、または水または無機酸もしくは有機
酸の水溶液を反応溶媒中に直接加えることによって本発
明の化合物である一般式(I) であらわされるアミドの単
一のジアステレオアイソマーを回収することができる。 【００５９】叙上の分割法でえられた(d,d) 、(levo,
d)、(d,levo)または(levo ，levo) のアミドの単一のジ
アステレオアイソマーは、たとえば適当な溶媒、たとえ
ば分割工程に用いられ酢酸のような弱酸の少量が加えら
れた溶媒から再結晶させることによってさらに精製する
ことができる。 【００６０】この工程における本発明の化合物であるア
ミドの単一のジアステレオアイソマーの収率は非常に高
い。事実、ジアステレオアイソマーの対の中に含まれて
いる単一のジアステレオアイソマーにもとづいてではな
く、出発物質のアミドのジアステレオアイソマーの対に
もとづいて計算して80％よりも下回ることは決してな
い。いいかえると、アミドのジアステレオアイソマーの
対である[(d,d)＋(levo,d)］または［(d,levo)＋(levo
，levo) ］は、この方法で分割されてジアステレオア
イソマー中に含まれている単一のジアステレオアイソマ
ーの最大量、すなわち0.5 モルではなく、少なくとも0.
85モルを与える。 【００６１】α- ナフチルプロピオン酸の実質的なラセ
ミ混合物と光学活性なd-もしくはlevo- β- アミノアル
コールとのアミドが分別結晶によって分割しうるという
事実は全く新規である。ラセミ性のα- ナフチルプロピ
オン酸のある種のアミドはオランダ特許出願公開第7512
107 号公報に記載されており、該公報には該アミドが対
応する光学対掌体に分割できることも記載されている。
しかしながら、アミノアルコールとのアミドの例は全く
報告されておらず、さらにこの分割法は、理論的に（こ
の点でもまた具体的な例は報告されていない）本発明の
化合物を中間体として用いる方法と完全に異なる仕方で
行なわれる。 【００６２】特開昭56-95140号公報には、光学活性なβ
- アミノアルコールの異性体とのアミドの２つのジアス
テレオアイソマーの対をクロマトグラフィーにかけて分
離することによりd,levo-2-(6-メトキシ-2- ナフチル)-
プロピオン酸を対応する光学対掌体に分割する試みが記
載されている。しかしながら、この方法もまた本発明の
化合物を中間体として用いる方法と完全に異なり、さら
にこの方法は、工業的な規模でクロマトグラフィーが行
なわれたばあいに費用、時間および空間が高くつくこと
から考えると、当業者にとってはかなり投機的な方法で
あるように思われる。 【００６３】さらに、本発明の化合物を中間体として用
いる方法を用いれば一般式(V) ： 【００６４】 【化２１】 【００６５】（式中、 R1 および R2 は前記と同じ）で
あらわされる光学活性なα- ナフチルプロピオン酸の最
終前駆物質を、文献から知られる古典的な分割法によっ
てえられるよりもはるかに高い収率でうることができる
ことも指摘されなければならない。事実、文献中のこれ
らの方法はすべて光学活性な有機塩基との塩のジアステ
レオアイソマーの対の生成にもとづいているが、いずれ
の方法においても、分割される塩のジアステレオアイソ
マーの対にもとづいて計算して50％より高い収率で所望
の単一のジアステレオアイソマーがえられることはな
い。 【００６６】前記の方法においては、一般式(V) であら
わされる酸の前駆物質である本発明の化合物のアミドの
ジアステレオアイソマーが、出発物質のアミドのジアス
テレオアイソマーの対にもとづいて計算して85％より高
い収率で常にえられる。代表的な例においては、これに
限られるものではないが、たとえば一般式(IV)であらわ
されるアミドのジアステレオアイソマーの対において R
1 がメチル基、 R2 が水素原子、 R4 がlevo-2- アミノ
-1- ブタノールのアルコール残基であり、用いた塩基が
ナトリウムメトキシドであり、溶媒がトルエンとメタノ
ールとの混合物であるときに、N-［levo-2-(1-ヒドロキ
シ)-ブチル]d-2-(6-メトキシ-2- ナフチル)-プロピオン
アミドが、出発物質のアミドのジアステレオアイソマー
の対にもとづいて計算して94％の収率でえられた。 【００６７】本発明の化合物をひきつづき加水分解（工
程(C))することにより、90％より高い収率で光学活性な
α- ナフチルプロピオン酸がえられる。 【００６８】一般式(V) であらわされる光学活性なα-
ナフチルプロピオン酸をうるために、工程(B) でえられ
た一般式(I) であらわされる本発明の化合物が、たとえ
ば濃無機酸もしくは希無機酸を用いて酸加水分解され、
必要なら所望の最終生成物を最大純度でうるためにさら
に精製される。 【００６９】一般式(IV)であらわされる化合物において
R2 がハロゲン原子であるときは、たとえば米国特許第
4423244号明細書に記載された水素化の手順を用いて該
ハロゲン原子を水素原子で触媒的に置換することも可能
である。 【００７０】つぎに本発明を実施例を用いてさらに詳し
く説明するが、本発明はもとよりこれらに限られるもの
でない。なお、以下の実施例において旋光度の測定はパ
ーキン エルマー(Perkin Elmer) 241装置を用いて行な
った。出発物質である一般式(II)であらわされる化合物
は文献に公知の方法にしたがって製造した。一般式(II
I) であらわされる光学活性なβ- アミノアルコールは
市販のものを用いるかまたは文献に公知の方法にしたが
って製造した。 【００７１】参考例１ N-[d-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d,levo-2-(6-メトキシ
-2- ナフチル)-プロピオンアミド[(d,d)＋(levo,d)］の
製造 塩化メチレン500ml 中のd,levo-2-(6-メトキシ-2- ナフ
チル)-プロピオン酸塩化物203g(0.815モル）を、塩化メ
チレン1000mlにd-2-アミノ-1- ブタノール164ml(1.74モ
ル）を溶かした溶液に滴下して加え、そのあいだ温度を
20℃にたもった。添加終了15分後、水1000mlを加え酸性
にした。有機層を分離し、中性になるまで水で洗浄し、
ひきつづき硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発さ
せたあと油状残渣がえられ、これをテトラクロロエチレ
ン500ml で集めた。濾過して標題の化合物 213.9g （収
率：87％）をえた。 【００７２】 【数１】【００７３】（c=１％、メタノール中） 融点： 105〜 126.5℃ 参考例２ N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d,levo-2（6-メト
キシ -2-ナフチル)-プロピオンアミド［(d,levo)＋(lev
o ，levo) ］の製造 塩化メチレン500ml 中のd,levo-2-(6-メトキシ-2- ナフ
チル)-プロピオン酸塩化物200g(0.803モル）を、塩化メ
チレン500ml 中にlevo-2- アミノ-1- ブタノール73.8ml
(0.78 モル）およびトリエチルアミン108.7ml(0.78モ
ル）を溶かした溶液に室温で滴下して加えた。30分後、
反応混合物に水1000mlを加え、その際、固体が生成しは
じめた。おだやかに加熱することによってこの固体を溶
解し、溶液をつぎに冷却し、有機層を分離し、水で洗浄
して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させたのち
残渣がえられ、これを前実施例に記載したようにして処
理した。標題の化合物の収量は205.4gで収率は85％であ
った。 【００７４】 【数２】 【００７５】（c=１％、メタノール中） 融点： 102〜 125℃ 参考例３ N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d,levo-2-(6-メト
キシ -2-ナフチル)-プロピオンアミド［(d,levo)＋(lev
o ，levo) ］の製造 d,levo-2-(6-メトキシ -2-ナフチル)-プロピオン酸メチ
ルエステル10g (0.041モル）をlevo-2- アミノ-1- ブタ
ノール20ml(0.212モル）と混合し、混合物をチッ素雰囲
気下で130 ℃に８時間加熱した。室温に冷却し水100ml
を加えたのち、溶液を酸性にした。固体がえられ、これ
を濾過し、水で洗浄し、テトラクロロエチレンから再結
晶させた。収量は10.7g で収率は86.8％であった。 【００７６】 【数３】 【００７７】（c=１％、メタノール中） 参考例４ N-[d-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d,levo-2-(5-ブロモ-6
- メトキシ-2- ナフチル)-プロピオンアミド[(d,d)＋(l
evo,d)］の製造 d,levo-2-(5-ブロモ-6- メトキシ -2-ナフチル）- プロ
ピオン酸塩化物154.6g(0.471モル）を塩化メチレン500m
l 中に溶解させ、えられた溶液を、塩化メチレン500ml
にd-2-アミノ-1- ブタノール47.2ml(0.50 モル）および
トリエチルアミン104ml(0.74モル）を溶解させた溶液に
徐々に滴下して加え、そのあいだ温度を20℃にたもっ
た。添加終了15分後、反応混合物に水1000mlを加え、6N
塩酸を用いて酸性にし、その際、固体がえられた。えら
れた固体を水で、ついで塩化メチレンで洗浄し、最後に
乾燥させた。標題の化合物の収量は163.6gで収率は91.3
％であった。 【００７８】 【数４】 【００７９】（c=１％、メタノール中） 融点：143 〜147 ℃ 参考例５ N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d,levo-2-(5-ブロ
モ-6- メトキシ -2-ナフチル)-プロピオンアミド［(d,l
evo)＋(levo ，levo) ］の製造 d,levo-2-(5-ブロモ-6- メトキシ -2-ナフチル）- プロ
ピオン酸3-ブロモ-2,2- ジメチル- プロピルエステル51
g (0.111モル）をlevo-2- アミノ-1- ブタノール75ml
(0.795モル）中に懸濁させ、反応混合物をチッ素雰囲気
下で16時間、130℃に加熱した。冷却後、反応混合物に
塩化メチレン200ml および水400ml を加え、ついで6N塩
酸を用いて酸性にした。懸濁液がえられ、これを10℃に
冷却し、生成した固体を濾過し、まず水で、つぎに塩化
メチレンで洗浄し、最後に酢酸エチルから再結晶させ
た。標題の化合物の収量は34g で収率は80.6％であっ
た。 【００８０】 【数５】 【００８１】（c=１％、メタノール中） 融点： 143〜 146℃ 参考例６ N-[d-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d,levo-2-(6-メトキシ
-2- ナフチル)-プロピオンアミド[(d,d)＋(levo,d)］の
製造 d,levo-2-(6-メトキシ-2- ナフチル)-プロピオン酸メチ
ルエステル90g(0.37モル）を無水トルエン360ml 中に注
ぎ、えられた混合物を30分間還流し、その際、溶媒45ml
を留去した。90℃に冷却しd-2-アミノ-1- ブタノール45
ml(0.47 モル）を加えたのち、えられた溶液を再び30分
間還流し、さらにトルエン45mlを留去した。反応混合物
をつぎに25℃に冷却し、チッ素雰囲気下で30％(W/W) メ
タノール溶液８ml(0.043モル）を加え、室温で一夜間攪
拌した。塩酸の３％水溶液180mlを加え80℃に15分間加
熱したのち、反応混合物を５℃に冷却し、沈澱した固体
を濾過し、まず水で、つぎにトルエンで洗浄し、最後に
真空乾燥して実施例１でえられた化合物と同じ化合物10
8gをえた。メチルエステルにもとづいて計算した収率は
理論的に96％であった。 【００８２】実施例１ N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d-2-(6- メトキシ
-2-ナフチル)-プロピオンアミド［(d,levo)］の製造 無水トルエン500ml 中にN-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブ
チル]-d,levo-2-(6-メトキシ-2- ナフチル)-プロピオン
アミド50g (0.166モル）を含有する懸濁液をチッ素雰囲
気下で50℃に加熱し、つぎにメタノール中のナトリウム
メトキシド(0.189モル）の30％(W/W) 溶液34mlを加え
た。まず可溶化がおこり、ついで析出した。反応混合物
を攪拌しながら50℃に１時間たもち、つぎに溶媒を留去
しながら温度を105 ℃まで上昇させた。ひきつづき反応
混合物を40℃に冷却し、水200ml を加え、50℃に加熱
し、つぎに５℃に冷却して多量の沈澱をえた。えられた
沈澱を濾過し、水で、つぎにトルエンで洗浄し、最後に
真空乾燥した。純粋なN-［levo-2-(1-ヒドロキシ）- ブ
チル]-d-2-(6- メトキシ -2-ナフチル)-プロピオンアミ
ド［(d,levo)］47g をえ、その 【００８３】 【数６】 【００８４】（c=１％、メタノール中）で融点は 125〜
126 ℃であった。薄層クロマトグラフィーは他のジアス
テレオアイソマーの存在を示さなかった。出発物質のア
ミドのジアステレオアイソマー混合物にもとづいて計算
した収率は94％であった。 【００８５】実施例２ N-[d-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-levo-2-(6-メトキシ-2
- ナフチル)-プロピオンアミド［(levo,d)］の製造 無水トルエン500ml 中にN-[d-2-(1-ヒドロキシ)-ブチ
ル]-d,levo-2-(6-メトキシ-2- ナフチル）- プロピオン
アミド50g (0.166モル）を含有する懸濁液をチッ素雰囲
気下で50℃に加熱し、つぎにナトリウムメトキシド粉末
8.17g(0.151 モル）およびメタノール中のナトリウムメ
トキシドの30％(W/W) 溶液5.8ml(0.032 モル）を加え
た。反応混合物を攪拌しながら70℃に１時間たもち、つ
ぎに50℃に冷却し、水200ml を加えた。混合物を約５℃
に冷却し、１時間後にえられた沈澱を濾過し、水で、つ
ぎにトルエンで洗浄し、真空乾燥して純粋なN-[d-2-(1-
ヒドロキシ)-ブチル]-levo-2-(6-メトキシ -2-ナフチ
ル)-プロピオンアミド［(levo,d)］46.5g をえた。生成
物の 【００８６】 【数７】 【００８７】（c=１％、メタノール中）で融点は 123〜
124℃であった。薄層クロマトグラフィーは他のジアス
テレオアイソマーの存在を示さなかった。出発物質のア
ミドのジアステレオアイソマー混合物にもとづいて計算
した収率は93％であった。 【００８８】実施例３ N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d-2-(5- ブロモ -
6-メトキシ -2-ナフチル)-プロピオンアミド［(d,lev
o)］の製造 N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d,levo-2-(5-ブロ
モ-6- メトキシ-2- ナフチル)-プロピオンアミド40g
(0.105モル）をトルエン600ml 中に懸濁し、沸点に加熱
し、蒸留して溶媒200ml を除去した。ひきつづき60℃に
冷却し、チッ素雰囲気下でメタノール４mlおよびナトリ
ウムメトキシド６g (0.111モル）を加えた。反応混合物
を攪拌しながら60℃に１時間たもち、つぎに30℃に冷却
し、水200ml を加え、この温度で30分間攪拌したのち２
℃に冷却した。結晶沈澱物をつぎに濾過し、水で、つぎ
にトルエンで洗浄し、真空乾燥した。純粋なN-［levo-2
-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d-2-(5- ブロモ-6- メトキシ
-2- ナフチル)-プロピオンアミド37.4g をえ、その 【００８９】 【数８】 【００９０】（c=１％、メタノール中）で融点は153 〜
155 ℃であった。薄層クロマトグラフィーは他のジアス
テレオアイソマーの存在を示さなかった。出発物質のア
ミドのジアステレオアイソマー混合物にもとづいて計算
した収率は93.5％であった。 【００９１】実施例４ N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d-2-（5-ブロモ -
6-メトキシ -2-ナフチル)-プロピオンアミド［(d,lev
o)］の製造 無水トルエン 800ml中にd,levo-2-(5-ブロモ-6- メトキ
シ-2- ナフチル)-プロピオン酸n-ブチルエステル112g
(0.306モル）およびlevo-2- アミノ-1- ブタノール31.7
3g(0.356モル）を加え、反応混合物を50℃に加熱し、チ
ッ素雰囲気下でメタノール10mlおよびナトリウムメトキ
シド21.8g (0.404モル）を加えた。反応混合物を70℃に
加熱し、軽度の真空下で溶媒を留去した。ひきつづき反
応混合物を30℃に冷却し、水300ml を加え、この温度で
30分間攪拌したのちさらに５℃に冷却し、沈澱を濾過し
た。固体をフィルター上において水で、つぎにトルエン
で洗浄し、ひきつづき真空乾燥した。純粋なN-［levo-2
-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d-2-(5- ブロモ-6- メトキシ
-2- ナフチル)-プロピオンアミド105gをえ、その 【００９２】 【数９】 【００９３】（c=１％、メタノール中）で融点は153 〜
155 ℃であった。薄層クロマトグラフィーは他のジアス
テレオアイソマーの存在を示さなかった。n-ブチルエス
テルおよびd,levo-2-(5-ブロモ-6- メトキシ-2- ナフチ
ル)-プロピオン酸にもとづいて計算した収率は90％であ
った。 【００９４】実施例５ N-[d-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-levo-2-(5-ブロモ -6-
メトキシ -2-ナフチル)-プロピオンアミド［(levo,d)］
の製造 levo-2- アミノ-1- ブタノールのかわりにd-2-アミノ-1
- ブタノールを用い、実施例10に記載したのと同様の操
作を行なって純粋なN-[d-2- （1-ヒドロキシ)-ブチル]-
levo-2-(5-ブロモ-6- メトキシ -2-ナフチル)-プロピオ
ンアミド102.7gをえ、その 【００９５】 【数１０】 【００９６】（c=１％、メタノール中）で融点は152 〜
154 ℃であった。薄層クロマトグラフィーは他のジアス
テレオアイソマーの存在を示さなかった。出発物質のエ
ステルのラセミ混合物にもとづいて計算した収率は88％
であった。 【００９７】実施例６ N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d-2-(5- ブロモ-6
- メトキシ-2- ナフチル)-プロピオンアミド［(d,lev
o)］の製造 トルエン300ml 中にN-［levo-2-(1-ヒドロキシ） -ブチ
ル]-d,levo-2-(5-ブロモ-6- メトキシ-2- ナフチル)-プ
ロピオンアミド20g (0.052モル）を懸濁し、反応混合物
を沸点に加熱し、その際、溶媒100ml を留去した。ひき
つづき反応混合物をチッ素雰囲気下で70℃に冷却し、メ
タノール中のナトリウムメトキシドの30％(W/W) 溶液14
ml(0.077モル）を加えた。温度を50℃に約２時間たも
ち、縮合物約20mlを除去した。ひきつづき反応混合物を
５℃に冷却し、水100ml を加え、55℃に加熱し、最後に
徐々に周囲温度に冷却した。沈澱した固体を濾過し、ま
ず水で、つぎにトルエンで洗浄し、真空乾燥した。純粋
なN-［levo-2-(1-ヒドロキシ）- ブチル]-d-2-(5- ブロ
モ-6- メトキシ-2- ナフチル)-プロピオンアミド［(d,l
evo)］17.4g をえ、その 【００９８】 【数１１】 【００９９】（c=１％、メタノール中）で融点は153 〜
155 ℃であった。薄層クロマトグラフィーは他のジアス
テレオアイソマーの存在を示さなかった。出発物質のア
ミドのジアステレオアイソマー混合物にもとづいて計算
した収率は87％であった。 【０１００】実施例７ N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d-2-(5- ブロモ-6
- メトキシ-2- ナフチル)-プロピオンアミド［(d,lev
o)］の製造 トルエン300ml 中にN-［levo-2-(1-ヒドロキシ）- ブチ
ル]-d,levo-2-(5-ブロモ-6- メトキシ-2- ナフチル)-プ
ロピオンアミド20g (0.052モル）を含有する懸濁液を加
熱還流して溶媒100ml を留去した。つぎにチッ素雰囲気
下で反応混合物を50℃に冷却し、つぎにメタノール４ml
およびカリウムt-ブトキシド7.4g(0.066モル）を加え
た。反応混合物を攪拌しながら50℃に３時間たもち、つ
ぎに30℃に冷却し、水100ml を加え、攪拌しながらこの
温度に約30分間たもった。反応混合物をさらに20℃に冷
却したのち、沈澱した固体を濾過し、水で、つぎにトル
エンで洗浄し、真空乾燥した。純粋なN-［levo-2-(1-ヒ
ドロキシ）- ブチル]-d-2-(5- ブロモ-6- メトキシ-2-
ナフチル)-プロピオンアミド［(d,levo)］18.3g をえ、
その 【０１０１】 【数１２】 【０１０２】（c=１％、メタノール中）で融点は153 〜
155 ℃であった。薄層クロマトグラフィーは他のジアス
テレオアイソマーの存在を示さなかった。出発物質のア
ミドのジアステレオアイソマー混合物にもとづいて計算
した収率は91.5％であった。 【０１０３】実施例８ N-[d-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-levo-2-(5-ブロモ-6-
メトキシ-2- ナフチル)-プロピオンアミド［(levo,d)］
の製造 トルエン300ml 中にN-[d-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d,
levo-2-(5-ブロモ-6-メトキシ-2- ナフチル)-プロピオ
ンアミド20g (0.052モル）を懸濁し、混合物を加熱還流
して溶媒100ml を留去した。つぎにチッ素雰囲気下で反
応混合物を70℃に冷却し、メタノール２mlおよびナトリ
ウムメトキシド3.1g(0.057モル）を加え、70℃の温度に
１時間たもった。反応混合物をひきつづき周囲温度に冷
却し、つぎに水 100mlおよび32％塩酸水溶液５mlを加え
た。混合物をさらに５℃に冷却して固体を濾過によって
回収し、水で洗浄し、真空乾燥してアミドの単一のジア
ステレオアイソマー［(d,levo)］18g をえ、その 【０１０４】 【数１３】 【０１０５】（c=１％、メタノール中）で融点は153 〜
155 ℃であった。薄層クロマトグラフィーは他のジアス
テレオアイソマーの存在を示さなかった。出発物質のア
ミドのジアステレオアイソマー混合物にもとづいて計算
した収率は90％であった。 【０１０６】応用例１ d-2-(6- メトキシ-2- ナフチル)-プロピオン酸の製造 水140ml および48％(W/W) 硫酸22mlよりなる混合物中に
N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d-2-(6- メトキシ
-2- ナフチル)-プロピオンアミド30g (0.1モル）を懸濁
し、えられた懸濁液を攪拌しながら98℃に13時間加熱し
た。60℃に冷却したのち、固体を濾過し、50℃の水で洗
浄し、水150ml 中に懸濁し、30％(W/W)水酸化ナトリウ
ムを用いてpHを10にした。こうしてえられた溶液を塩化
メチレン25mlで２回抽出した。水層に水100ml を加え、
つぎに濾過した。透明な濾液を40℃に加熱し、6N塩酸水
溶液でpH３まで徐々に酸性にした。えられた懸濁液を60
℃に15分間加熱し、つぎに濾過した。固体を60℃の温水
で洗浄し、真空乾燥した。純粋なd-2-(6- メトキシ-2-
ナフチル)-プロピオン酸20.2g をえ（収率：88％）、そ
の 【０１０７】 【数１４】 【０１０８】（c=１％、クロロホルム中）であった。 【０１０９】応用例２ d-2-(5- ブロモ-6- メトキシ-2- ナフチル)-プロピオン
酸の製造 水 273mlおよび32％(W/W) 塩酸水溶液29.32 mlよりなる
混合物中にN-［levo-2-(1-ヒドロキシ）- ブチル]-d-2-
(5- ブロモ-6- メトキシ -2-ナフチル)-プロピオンアミ
ド74g (0.194モル）を懸濁し、24時間加熱還流した。懸
濁液を40℃に冷却し、濾過した。固体を40℃の水で洗浄
し、水400ml 中に懸濁し、30％(W/W) 水酸化ナトリウム
を用いてpHを10にした。こうしてえられた溶液を塩化メ
チレン50mlで３回抽出し、濾過した。えられた透明な溶
液を50℃に加熱し、32％(W/W）塩酸水溶液でpHを徐々に
３にした。反応混合物を攪拌しながらこの温度に30分間
たもち、濾過し、固体を50℃の水100ml で洗浄し、真空
乾燥した。純粋な生成物54.6g をえ（収率：91％）、そ
の 【０１１０】 【数１５】 【０１１１】（c=１％、クロロホルム中）であった。 【０１１２】 【発明の効果】本発明の化合物であるα- ナフチルプロ
ピオン酸アミドの単一のジアステレオアイソマーは前記
の方法により容易に製造されたジアイステレオアイソマ
ーの対から適当な溶媒または溶媒系を用いることにより
容易に分割され、その収率は非常に高い。 【０１１３】また、本発明の化合物を加水分解すること
により、重要な化合物であるα- ナフチルプロピオン酸
の光学異性体を容易に、経済的にえることができる。 【０１１４】すなわち、本発明の化合物はα- ナフチル
プロピオン酸のラセミ混合物の技術的・経済的に有効な
分割法における重要な中間体である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ジアンカルロ タメルラーニ
イタリア共和国、ボローニャ市、40044
ポンテッチオ マルコーニ、ビア ポレツ
ターナ ヌメロ 78／６
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式(I) ： 【化１】 （式中、 R1 は炭素数が１〜６の直鎖もしくは分枝鎖ア
ルキル基、 R2 は水素原子またはハロゲン原子、 R4 は
第１もしくは第２アルコール残基であり、 -NH2ラジカ
ルといっしょになって光学活性なd-もしくはlevo- β-
アミノアルコールを形成し、式： 【化２】 または式： 【化３】 （式中、 R5 は炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基、炭素数１〜４の第１ヒドロキシアルキル基、フ
ェニル基、ヒドロキシフェニル基、フェニルメチル基、
ヒドロキシフェニルメチル基、ナフチル基またはインド
リル基、 R6 は炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ジヒドロ
キシフェニル基または（4-ヒドロキシ-3- メチル)-フェ
ニル基を表わす）で表わされる基を表わす）で示される
α- ナフチルプロピオン酸アミドのジアステレオアイソ
マーである化合物。 ２ N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d-2-(6- メト
キシ-2- ナフチル)-プロピオンアミドである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ３ N-[d-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル］-levo-2-（6-メト
キシ-2- ナフチル)-プロピオンアミドである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ４ N-［levo-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル]-d-2-(5ブロモ
-6- メトキシ -2-ナフチル)-プロピオンアミドである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ N-[d-2-(1-ヒドロキシ)-ブチル］-levo-2-（5-ブロ
モ-6- メトキシ -2-ナフチル)-プロピオンアミドである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。
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