NO141756B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiparasittisk aktive salicylanilidderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiparasittisk aktive salicylanilidderivater Download PDF

Info

Publication number
NO141756B
NO141756B NO760948A NO760948A NO141756B NO 141756 B NO141756 B NO 141756B NO 760948 A NO760948 A NO 760948A NO 760948 A NO760948 A NO 760948A NO 141756 B NO141756 B NO 141756B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
parts
formula
hydrogen
lower alkyl
compound
Prior art date
Application number
NO760948A
Other languages
English (en)
Other versions
NO141756C (no
NO760948L (no
Inventor
Marcel A C Janssen
Victor K Sipido
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO760948L publication Critical patent/NO760948L/no
Publication of NO141756B publication Critical patent/NO141756B/no
Publication of NO141756C publication Critical patent/NO141756C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/12—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings the six-membered aromatic ring or a condensed ring system containing that ring being substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av salicylanilidderivater som har parasittisk virkning. Disse anlider er forskjellige fra de som er kjent tidligere, og blant forskjellene er nærværet av en ot-cyano-arylmetylgruppe i bi-stilling på anilinodelen. Tidligere kjent teknikk er representert ved følgende patenter: britisk patent nr. 1.183.641 og belgisk patent nr. 796.406.
De nye salicylanilidderivatene kan strukturelt fremstilles ved formelen:
hvor
R er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller nitro;
R<1> er hydrogen eller halogen;
R 2 er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller nitro;
R^ er hydrogen, hydroksy eller lavere alkyl forutsatt at når det nevnte R"^ er hydroksy eller lavere alkyl, er det nevnte R<1> hydrogen;
R er hydrogen, halogen eller lavere alkyl;
R er hydrogen, halogen, lavere alkyl, cyano eller trxfluormetyl og
Ar er fenyl, substituert fenyl, tienyl, halogentienyl eller naftalenyl hvor det nevnte "substituerte fenyl" er fenyl som har fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy og trifluormetyl.
Som anvendt her, kan "lavere alkyl" og "lavere alkoksy" være rette eller forgrenede og ha fra 1 til 15 karbon-atomer såsom f.eks. metyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl, pentyl, og uttrykket "halogen" er fellesbetegnelsen på brom, fluor, klor og jod. Blant de foretrukne substituerte fenyler representert ved symbolet "Ar" er halogenfenyl, dihalogenfenyl, trihalo-genfenyl, lavere alkylfenyl, lavere alkyloksyfenyl, trifluormetyl-fenyl og halogentrifluormetylfenyl. Det foretrukne "tienyl" er 2-tienyl og foretrukket "halogentienyl" er 5-klor-2-tienyl.
Innenfor rammen av oppfinnelsen fremstilles
også farmasøytisk akseptable erstatnings- eller aminaddisjonssalter av forbindelsene med formelen (I).
Eksempler på slike salter omfatter metallsalter såsom f.eks. natrium-, kalium-, kalsium-, kobber- og jernsalter,
og aminsalter såsom f.eks.'piperidin-, piperazin-, trietylamin-, N-metylglucamin-, metylamin-, a-metylbenzylamin- og etanolamin-saltet.
Forbindelsene med formelen (I) kan fremstilles
ved anvendelse av fremgangsmåter som i og for seg er kjent for fremstilling av salicylanilider, f.eks. som beskrevet i brit. pat. nr. 1.183.641.
En hensiktsmessig fremgangsmåte for å fremstille forbindelsene (I) består i å kondensere et passende substituert salicylsyrehalogenid med formelen (II), fortrinnsvis kloridet: der R, R<1>, R<2> og R-5 har den ovenfor angitte betydning, med et passende substituert amin med formelen (III):
der R il , Rc ^ og Ar er som angitt ovenfor, og hvor det nevnt^e amin enten er i baseform eller i form av et passende syreaddisjons-salt.
Den nevnte kondensasjonsreaksjon utføres i et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel hvorfra de ønskede produkter med formelen (I) gjenvinnes ved vanlige fremgangsmåter, f.eks. ved fordampning av oppløsningsmidlet og rekrystallisering av residuet. Oppvarming og fortrinnsvis tilbakeløpsbetingelser kan anvendes for å øke reaksjonshastigheten. For å ta opp syren som frigjøres under reaksjonen, kan en passende base tilsettes såsom f.eks. N,N-dietyletanamin eller pyridin.
Som anvendt her, betyr uttrykket "reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel" en hvilken som helst organisk væske
som ikke vil påvirke omsetningen mellom reaktantene (II) og (III) såsom f.eks. etere, såsom dioksan, tetrahydrofuran og dietyleter, aromatiske hydrokarboner såsom benzen, toluen og xylen, og klori-nerte hydrokarboner såsom kloroform og metylenklorid.
Eventuelt kan forbindelsene (I) fremstilles ved omsetning av (III) med en passende salicylsyreester, fortrinnsvis en fenylester med formelen (IV):
der R, R 1, R 2 og R 3har den samme betydning som er angitt tidligere.
Omsetningen av (III) med (IV) utføres fortrinnsvis under oppvarming i et reaksjonsinert organisk oppløsnings-middel såsom f.eks. 1,2,4-triklorbenzen, 1,2-diklorbenzen, nitrobenzen, difenyleter, difenylmetan, tetrahydronaftalen eller dekahydronaftalen.
En annen hensiktsmessig fremgangsmåte for å fremstille forbindelsene (I) er ved omsetning av en passende salicylsyre (V) hvor substituentene har den ovenfor nevnte betydning, med et fosforamid med formelen (VI) hvor R , R og Ar er som definert ovenfor:
Fosforamidet (VI) som kan fremstilles in situ ved omsetning av (III) med fosforylklorid, POCl^, omsettes med salicylsyre (V) ved omrøring av reaktantene, fortrinnsvis under oppvarming i et organisk oppløsningsmiddel såsom f.eks. et alifa-tisk hydrokarbon, f.eks. heksan eller cykloheksan eller en blanding av slike hydrokarboner, f.eks. petroleter, et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen eller xylen, et halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform, metylenklorid eller tetrakloretan eller et halogenert aromatisk hydrokarbon, f.eks. klorbenzen, 1,2-diklorbenzen eller 1,2,4-triklorbenzen.
Ennå en annen fremgangsmåte for å fremstille forbindelsene (I) består i å omsette (V) med en forbindelse med formelen (VII):
hvor R^, R- 3 og Ar er som tidligere definert på tilsvarende måte som beskrevet for reaksjonen mellom (V) med (VI).
Forbindelsene med formel (VII) kan fremstilles fortrinnsvis in situ ved omsetning av (III) med fosfortriklorid.
Forbindelsene med formel (I) hvor R"*" og R 3 hver er hydrogen og hvor R og R hver er jod, (I-a), kan også fremstilles ved jodering av en forbindelse med formelen (I) hvor R, R , R og RJ er hydrogen (I-b). Den nevnte joderingsreaksjon utføres fortrinnsvis med jodmonoklorid, som er fremstilt ved omsetning av jod med klor, i et surt medium såsom f.eks. i en blanding av eddiksyre og vann. ;Salicylsyrene med formelen (V) så vel som deres halogenider (II) og estere, deriblant fenylestrene med formelen (IV) er vanligvis kjent og tilveiebringes ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen. ;Anilinene med formelen (III) hvorav et antall også er kjente forbindelser, kan fremstilles på flere synteti-ske måter, f.eks. kan de hensiktsmessig fremstilles ved: i) omsetning av ét passende arylacetonitril med formelen (VIII) med et passende substituert 4-halogennitrobenzen med formelen (IX) i nærvær av en passende sterk base i et passende reaksjons-inert organisk oppløsningsmiddel som blir nærmere beskrevet i det etterfølgende og ;ii) etterfølgende reduksjon av nitrofunksjonen i den på denne måten tilveiebragte forbindelse (X) til en aminfun^jon under anvendelse av nitro-til-amin reduksjonsmetoder, f.eks. med sinkmetall og eddiksyre, med jernmetall og ammoniumklorid, med natriumdithionit eller ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av f.eks. palladium-på-kull-katalysator. ;Passende baser for å lette reaksjonen av (VIII) med (IX) omfatter f.eks. alkalimetallamider og hydrider såsom natriumamid og natriumhydrid og lignende, alkalimetallalkoksyder såsom natriumetanolat og lignende, og alkalimetallhydroksyder såsom natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende. Passende oppløsningsmidler for denne reaksjonen omfatter reaksjons-inerte organiske oppløsningsmidler såsom f.eks. aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen og lignende og etere såsom dioxan, tetrahydrofuran, dietyleter og lignende. Gode resultater er også tilveiebragt under anvendelse av kaliumhydroksyd i pyridin. ;En hensiktsmessig og meget foretrukket fremgangsmåte for å utføre reaksjonen mellom (VIII) og (IX) er i et to-fasesystem som beskrevet f.eks. av Makosza et al i Tetrahedron, 30, 3723-3735 (1974). Typisk for en slik reaksjon er at det anvendes konsentrert vandig alkali, f.eks. 40-60 % natriumhydroksyd og et passende reaksjons-inert organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, såsom f.eks. benzen, toluen, xylen, tetrahydrofuran, metylenklorid og lignende, i nærvær av en passende kvaternær ammoniumkatalysator, fortrinnsvis N,N,N-trietylbenzen-metanammoniumklorid (BTEAC). ;Den forannevnte reaksjon kan illustreres ved følgende oppstilling: ;Aminene med formelen (III) kan eventuelt-fremstilles ved kondensering av et arylacetonitril med formelen (VIII) med en nitrobenzen med formelen (XI) for å tilveiebringé . et fenylcyanometylenchinonoxim med formelen (XII). Reduksjonen av (XII) for å tilveiebringe (III) kan utføres med et passende reduseringsmiddel såsom f.eks. sinkpulver og eddiksyre, jernpulver og ammoniumklorid eller ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av f.eks. palladium-på-kull-katalysator. ;De forannevnte reaksjoner illustreres med følgende reaksjonsmønster: ;Utgangsmaterialene for formelene (VIII), (IX) og (XI) er kjent og kan fremstilles ifølge kjent fremgangsmåte som er beskrevet i litteraturen. ;Forbindelsene med formelen (I) kan, om ønsket, omdannes til farmasøytisk akseptable salter ved omsetning med en passende base og fra slike salter kan de frie salicylanilider i sin tur frigjøres ved syrebehandling. ;Forbindelsene med formel (I) som fremstilles ifølge oppfinnelsen har nyttige parasittisidale egenskaper. ;De er meget virkningsfulle midler mot innvolls-ormer og er f.eks. meget aktive mot leverikte, f.eks.Fasciola hepatica og mot rundormer såsom f.eks. Haemonchus contortus i sau og storfe. ;Videre utviser de en sterk aktivitet mot en rekke leddyrparasitter såsom f.eks. Oestrus ovis, Hypoderma bovis, Dermatobia hominis, Lucillia etc. ;Tatt i betraktning av sitt brede spektrum med hen-syn til antiparasittisk aktivitet er forbindelsene som frems-stilles ifølge oppfinnelsen.verdifulle redskaper for behandlingen av varmblodige vertsdyr som har slike.parasitter. - ;De følgende forsøk' viser den parasittiske aktivitet for forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen. ;Forsøk 1 ;Dette forsøk illustrerer den fasciolisidale aktivitet av forbindelsene med formelen (I). De forbindelser som er beskrevet nedenunder er meget virksomme midler mot Fasciola hepatica i sauer noe som fremgår av resultatene i de følgende prøver. ;Voksne sauer med kroppsvekt mellom 21 og 51 kg ble infisert med ^ 00 metacercaria og 13 uker deretter ble de samme dyr behandlet med en enkel oral dose på 5 mg/kg av forbindelsene som skulle prøves. 8 dager etter behandlingen ble dyrene slaktet, leveren og galleblæren fjernet og antallet voksne ikter som var til stede i begge organer ble telt. En serie på 22 kontrolldyr som bare mottok oppløsningsmidlet var det gjennomsnittlige tall av voksne ikter i lever og galleblære 116. ;Følgende tabell gir strukturer av et antall av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen og deres effektivitet ved en singel oral dose på 5 mg/kg. Effektiviten er uttrykti i prosent reduksjon av ikte-antallet sammenlignet med kontrollene (n=22, antall ikter 116). ;Forsøk II ;Dette forsøk skal demonstrere den nyttige aktivitet av forbindelser med formelen (I) mot Oestrus pyis og Haemonchus contortus i sauer. De'n eksperimentelle fremgangsmåte var følgende; ;24 sauer ble valgt etter å ha vist kliniske tegn ;på infisering med Oestrus ovis. Før prøven begynte, ble 15 sauer i denne gruppen behandlet oralt med mebendazol i en dose på 15 mg/kg for å være preparert for kunstig infisering med Haemonchus contortus. 9 sauer ble ikke behandlet som ovenfor. Gruppen på 15 sauer ble deretter kunstig infisert med en daglig dose på ca. 300 L. Haemonchus contortus larver i 9 etterfølgende dager (dag -11 til dag -3). ;På dag 0 ble alle 24 sauer veiet og tilfeldig plassert i 3 grupper. ;Gruppe I fikk ingen behandling og skulle være kontrollgruppen. ;Gruppe II og III ble henholdsvis behandlet med: forbindelse A: N-(5-klor-4-r(a-(4-klorfenyl)-a-cyanometyl)- 2-metylfenylj -2-hydroksy-3i5-<iij0dbenzamid og ;forbindelse B: 3'-klor-a-(p_-klorfenyl)-a-cyano-3,5?-dijod-£-salicylotoluidid. ;Forbindelsene som ble prøvet ble tilført ved intramuskulær injeksjon av en 5 $ injiserbar oppløsning med en dose på 2,5 mg/kg levende masse. Den injiserbare oppløsning som ble anvendt i prø<y>ene hadde følgende sammensetning: ;De 8 k<p>ntrplldyrene ble slaktet på dag +10 og de ;l6 behandlede dyr på dag +11. ;På slaktedagen ble Haemonchus contortus ormer sam-let opp fra abomasum og tynntarmen. Hodene på alle sauene ble delt på langs og alle sinus og turbinater ble makroskopisk under-søkt for alle trinn av Oestrus ovis. Antallet Haemonchus contortus ormer og Oestrus ovis larver som ble funnet i hver sau er gjengitt i den følgende tabell: ;Oppsamlede ormer og larver ;Forsøk Uli ;Den fasciolicidale aktivitet av et antall forbindelser med formelen (I) i sauer ble undersøkt under anvendelse av den samme fremgangsmåte som beskrevet i forsøk I bort- ;sett fra at preparatene ble injisert intramuskulært i en dose på 2,5 mg/kg levende masse. Injiserbare oppløsninger av de ut-prøvede forbindelser hadde den samme sammensetning som beskrevet ;I HI/DD ;i forsøk II. ;Følgende tabell gir strukturen av et antall forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen og deres effektivitet ved en enkel intramuskulær dose på 2,5 mg/kg levende masse. Effektivitet er uttrykt som prosent reduksjon i ikter funnet sammenlignet med kontrollgruppen. ;Forsøk IV ;Dette forsøk illustrerer effektiviteten hos forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen mot Hypoderma bovis i storfe. ;Prøvene utføres med naturlig infisert storfe som har synlige byller forårsaket av Hypoderma bovis. Dyrene bar-beres på ryggen for å gjøre byllene synlige for telling. Be-handlingene utføres ved intramuskulær injeksjon av en 5 % injiserbar oppløsning av N-[5-klor-4-(a-"(4-klorf enyl)-a-cyanometyl] - 2-metylf enylj-2-hydroksy-3,5_(iijodbenzamid som har den sammensetning som er beskrevet i forsøk II. ;Ti dager etter behandlingen presses larvene ut ;av byllene og undersøkes om de er døde eller levende. Denne eksaminasjonen gjøres ved direkte observasjon av larvenes videre utvikling i kunstig miljø til puppestadium og endelig til imago. ;Resultatene fra forsøket er gitt i den ;følgende tabell. ;Aktiviteten for N-[ 5- klor- 4-{ a-( 4- klorfenyl)- a- cyanometyll- 2-metylfenyl]- 2- hydroksy- 3. 5- dijodbenzamid ved intramuskulær injeksjon på Hypoderma bovis i storfe. ;Utgangsmaterialer fremstilles som angitt i det følgende: ;U I ;Til en omrørt og avkjølt (-5°C) bland av 325 deler salpetersyre og 975 deler konsentrert svovelsyre tilsettes dråpevis 220 deler l,2-diklor-4-(l,l-dimetyl)benzen. Etter at tilsatsen er avsluttet, fortsettes omrøringen i 30 minutter ved 5°C. Reaksjonsblandingen helles over i vann, og produktet utfelles som en olje. Den ovenstående vandige fase dekanteres og gjenværende olje ekstraheres med triklormetan. Ekstratet vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Residuet krystalliseres fra 2-propanol. Produktet frafUtreres og rekrystalliseres fra 2-propanol, noe som gir 3^,5 deler 1,2-diklor-l|-(l,l-dimetyl)-5-nitrobenzen med smeltepunkt 80°C. ;U II ;Ved å følge fremgangsmåten fra U I og ved ;å anvende en ekvivalent mengde 1,2-diklor-4-(l-metyletyl)benzen i stedet for l,2-diklor-4-(l,l-dimetyletyl)benzen som ble anvendt her, fremstilles 1,2-diklor-4-(1-metyletyl)-5-nitrobenzen med smeltepunkt under 50°C. ;U III ;Til en oppløsning av 39 deler kaliumhydroksyd i ;39 deler pyridin tilsettes en oppløsning av 17 deler l-klor-4-nitrobenzen i 46 deler pyridin. Blandingen avkjøles til -5°C og det tilsettes dråpevis en oppløsning av 22 deler 2,4-diklor-benzenacetonitril i pyridin, mens blandingen fremdeles holdes avkjølt til -5°C. Etter at tilsatsen er avsluttet, fortsettes omrøringen i 10 timer ved 0°C. Etter tilsats av 90 deler benzen, utfelles produktet. Det frafUtreres og vaskes på filteret med benzen og tas opp i vann. Den vandige blandingen behandles med eddiksyre hvoretter produktet utfelles som en olje. Den sistnevnte ekstraheres med metylbenzen. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Residuet krystalliseres fra en blanding av metanol, 2,2'-oksybispropan, petroleter og triklormetan, noe som gir 2,4-diklor-a-(4-nitrofenyl)benzenacetonitril med smeltepunkt 81-82,5°C. ;U IV ;Til en omrørt og oppvarmet (30°C) blanding av ;105 deler l-klor-4-nitro-2-(trifluormetyl)benzen, 10 deler N,N,N-trietylbenzenmetanaminiumklorid, $ 00 deler natriumhydroksyd-oppløsning som er 50 % og I35 deler tetrahydrofuran tilsettes dråpevis en blanding av 67,5 deler 4-fluorbenzenacetonitril og 450 deler tetrahydrofuran (eksoterm reaksjon, temperaturen ;stiger til 50°C). Etter at tilsatsen er avsluttet, fortsettes omrøringen i 5 timer ved 60°C. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen over i knust is og blandingen surgjøres med konsentrert saltsyre under avkjøling. Produktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Residuet suspenderes i en blanding av 2,2'-oksybispropan og petroleter. Produktet frafUtreres, noe som gir a-(4-fluorfenyl)-4-nitro-2-(trifluormetyl)-benzenacetonitril med smeltepunkt 68°C. ;u v ;Under anvendelse av fremgangsmåten fra U ;II og under anvendelse av ekvivalente mengder passende utgangsmaterialer ble følgende nitrilforbindelser fremstilt: ;. U VI ;20 deler jernpulver settes til 190 deler ammonium-kloridoppløsning 0,78N ved tilbakeløpstemperatur. Deretter tilsettes dråpevis en oppløsning av 20 deler 2,4-diklor-oc-(4-nitro-fenyl)benzenacetonitril i l80 deler metylbenzen. Etter at tilsatsen er avsluttet, fortsettes omrøringen over natten ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles til 60°C og filtreres over hyflo. Filterkaken vaskes med tetrahydrofuran. Filtratet tørkes, filtreres og fordampes. Residuet omdannes til hydrokloridsalt i 2,2'-oksybispropan, metanol og 2-propanol. Saltet frafiltreres og tørkes, noe som gir <x-(4-aminofenyl)-2,4-diklor-benzenacetonitrilhydroklorid med smeltepunkt 207,2°C. ;U VII ;Ved å følge fremgangsmåten fra U VI og å anvende ekvivalente mengder av passende utgangsmateriale ble de følgende 4-amino-a-arylbenzenacetonitriler eller hydroklorid-salter fremstilt: ;U VIII ;Til en omrørt oppløsning av 75 deler kalium- ;hydroksyd i 24O deler metanol tilsettes 27 deler 2,4-diklor-benzenacetonitril. Deretter tilsettes en oppløsning av 25,5 ;deler l-klor-4-metyl-3-nitrobenzen i 40 deler metanol (ekso- ;term reaksjon, temperaturen øker til /\. 0°C). Omrøringen fort- ;setter i 2 timer, mens samtidig blandingen blir avkjølt til ;,20-25°C. 1000 deler vann tilsettes. Etter tilsats av en ;blanding av eddiksyre og vann (1:1 volum), utfelles en olje. ;Den ovenstående vannfase dekanteres og oljen tas opp i metyl- ;benzen. Oppløsningen fordampes. Det oljeaktige residuum tri- ;tureres i en blanding av 2,2'-oksybispropan og petroleter, noe som gir 2 ,4-diklor-a-(2-klor-4-(hydroksyimino)-5-nietyl-2,5-cyklohexadien-l-ylidenj-benzenacetonitril. ;370 deler ammoniumkloridoppløsning 0,78N omrøres og varmes til tilbakeløp. Det tilsettes 37 deler jernpulver, fulgt av dråpevis tilsats av en oppløsning av 37 deler 2,4-diklor-a-(2-klor-4-(hydroksyimino)-5-metyl-2,5-cyklohexadien-l-ylidenjbenzenacetonitril i 333 deler metylbenzen. Etter at tilsatsen er avsluttet, begynner omrøringen og tilbakeløps-kokingen fortsetter over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles til 60°C, filtreres og filterkaken vaskes med tetrahydrofuran. Filtratet tørkes, filtreres og fordampes. Residuet omdannes ;til hydrokloridsaltet i 2,2'-oksybispropan og 2-propanol noe som gir 4-amin°-2-klor-a-(2,4-diklorfenyl)-5-metylbenzenaceto-nitril-hydroklorid. ;U IX ;En blanding av 40 deler 4-klor-<x-( 2-klor-4-(hydrok-syimino)-5-metyl-2,5-cyklohexadien-l-yliden]benzenacetonitril, ;50 deler jernpulver, I5OO deler ammoniumkloridoppløsning 0,78N ;og 27O deler metylbenzen omrøres og kokes under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen filtreres over hyflo og filterkaken vaskes med 4-metyl-2-pentanon. Filtratet tørkes, filtreres og fordampes. Det faste residuet krystalliseres fra metylbenzen. Produktet frafiltreres og rekrystalliseres fra metylbenzen, noe som gir 4-amino-2-klor-oc-(4-klorf enyl)-5-metylbenzenacetonitril med smeltepunkt 152,6°C. ;De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere. Alle deler er vektdeler, hvis ikke annet er angitt. ;Eksempel I ;En blanding av 4 deler 2-hydroksy-3,5-dijodbenzoyl-klorid, 2,9 deler 4-amino-2-klor-a-(4-klorfenyl)-5-metylbenzen-acetonitril og 75 deler 1,4-dioxan omrøres og kokes under tilbake-løp i 10 minutter. Reaksjonsblandingen inndampes og det oljeaktige residuet rekrystalliseres fra metanol. Produktet frafiltreres og tørkes, noe som gir 5>3 deler N-f5-klorT4-fa-(4-klor-fenyl)-a-cyanometyl) -2-metylfenyl]-2-hydroksy-3»5-dijodbenzamid, smeltepunkt 217,8°C. ;Eksempel II ;Under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel I og ved å bruke ekvivalente mengder henholdsvis av et passende substituert salicyloylklorid og et passende substituert 4-amino-a-arylbenzenacetonitril eller hydrokloridsalt av dette, ble følgende forbindelser med formelen (I) fremstilt: ;;Eksempel III ;En blanding av 12 deler 3i5-dijodsalicyloylklorid, 8,3 deler 2-(4-amino-2-klor)-2-(p_-klorfenyl)acetonitril og 150 deler dioxan omrøres og kokes under tilbakeløp i 15 minutter. Oppløsningsmidlet konsentreres til ca. $ 0 volumdeler. l60 deler metanol og 5 deler vann tilsettes og etter fullstendig krystallisering, frafUtreres det faste produktet. Det vaskes med metanol og tørkes i vakuum ved 100°C, noe som gir 3'-klor-a-(p_-klor-fenyl)-a-cyano-3,5-dijod-£-salicyltoluidid med smeltepunkt 229°C ;Eksempel IV ;En blanding av 3»! deler 2-hydroksybenzoylklorid, 4.2 deler 4-amino-a-fenylbenzenacetonitril og 100 deler 1,4-dioxan omrøres og kokes under tilbakeløp i 2 timer. Derved tilsettes 0,7 deler N,N-dietyletanamin og blandingen fordampes. ;Det oljeaktige residuet tritureres i metylbenzen. Produktet filtreres fra og krystalliseres fra metylbenzen, noe som gir 2.3 deler N-(4-(a-cyano-a-fenylmetyl)fenyl) -2-Hydroksybenzamid med smeltepunkt 176,8°C. ;Eksempel V ;En blanding av 3»x deler 2-hydroksybenzoylklorid, 4.4 deler 4-amin°-a-(4-me'tylfenyl)benzenacetonitril og 100 deler 1,4-dioxan omrøres og kokes under tilbakeløp i en time og i løpet av denne tiden tilsettes 0,7 N,N-dietyletanamin. Reaksjonsblandingen fordampes. Residuet omrøres i etanol. Produktet filtreres fra og krystalliseres fra etylacetat. Det filtreres fra igjen og oppløses i 2-propanon. Oppløsningen filtreres og filtratet fordampes, noe som gir 0,9 deler N-[4-(«-cyano-a-(4-metylfenyl)metyl)fenyl)-2-hydroksybenzamid, smeltepunkt 157»4°C. ;. Eksempel VI ;En blanding av 6,5 deler 3»5-dijod-2-hydroksybenzoylklorid, 5»3 deler 4-amin°-2-klor-a-(4-klorfenyl)-5-(l,l-dimetyletyl)benzenacetonitril og 60 deler 1,4-dioxan omrøres og kokes under- tilbakeløp i JO minutter. Reaksjonsblandingen fordampes. Residuet renses ved kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmiddel fordampes. Residuet krystalliseres fra metylbenzen. Produktet frafUtreres og tørkes, noe som gir 2,2 deler N-[5-klor-4-(a-(4-klorfenyl)-a-cyanometyl)-2-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-2-hydroksy-3»5~dijodbenz-amid med smeltepunkt 149»X°C• ;Eksempel vu ;En blanding av 2,9 deler 3,4,5-triklor-2-hydroksybenzoylklorid, 3,3 deler 4-amino-2-klor-a-(4-klorfenyl)-5-(l,l-dimetyletyl)benzenacetonitril og 60 deler 1,4-dioxan omrøres og kokes under tilbakeløp i 20 minutter. Reaksjonsblandingen fordampes og residuet renses ved kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse av trikloretan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet fordampes. Residuet krystalliseres fra 2,2'-oksybispropan. Produktet frafUtreres og tørkes i vakuum ved 100°C/l0~<3>mm Hg, noe som gir 3,5 deler 3,4,5-triklor-N-[ 5-klor-4-(a-(4-klorfenyl)-a-cyanometyl) -2-(1,1-dimetyl-etyl)fenyl}-2-hydroksybenzamid med smeltepunkt 231,9°C» ;Eksempel VIII ;En blanding av 4>8 deler 2-hydroksy-3,5-dlj°dDenz°yx-klorid, 6,5 deler 4-amino-2-klor-ct-(4-klorfenyl)-5-(1-metyletyl)-benzenacetonitril-hydroklorid og 60 deler 1,4-dioxan omrøres og kokes under tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fordampes og residuet renses ved kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse av triklormetan, hexan og metanol (50:50:5) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner oppsamles og elueringsmidlet fordampes. Residuet krystalliseres fra acetonitril og gir 4>2 deler N-(5-klor-4-[a-(4-klorfenyl) -a-cyanometyl) -2-(1-metyletyl) - fenyl]-2-hydroksy-3,5-dijodbenzamid med smeltepunkt 200,6°C. ;Eksempel IX ;En varm oppløsning av 1 del N-[5-klor-4-(a-(4- ;klorfenyl)a-cyanometyl)-2-metylfenyl)-2-hydroksy-3,5_dijod- ;benzamid, 0,3 deler natriumhydroksydoppløsning ION, 8 deler metanol og 10 deler vann hensettes for krystallisering. Pro- ;duktet frafUtreres, vaskes med vann og tørkes, noe som gir 0,7 deler (67,5 %) N-(5-klor-4-(a-(4-klorfenyl)-a-cyanometyl)-2-metylfenyl]-2-hydroksy-3,5-dijodbenzamid, natriumsalthydrat, smeltepunkt 270-300°C. ;Eksempel X. ;0,65 deler N-(5-klor-4-(tt-(4-klorfenyl)-a-cyanometyl) -2-metylf enyl] -2-hydroksy-3, 5-di jodbenzamid og 0,1 deler piperidin oppløses i 4 deler metanol og 5 deler 1,4-dioxan. Opp-løsningsmidlet fjernes ved fordampning i vakuum. Residuet stiv- ;ner ved titurering i 2,2'-oksybispropan. Produktet frafiltreres og vaskes med 2,2'-oksybispropan, og gir etter tørking N-[5-klor-4-(a-(4-klorfenyl)-a-cyanometyl)-2-metylfenyl} -2-hydroksy-3»5-dijodbenzamidforbindelse med piperidin, smeltepunkt 140,3°C (dekomponering). ;Eksempel XI ;0,494 deler N-[5-klor-4-Ca-(4-klorfenyl)-a-cyanometyl) -2-metylfenyl] -2-hydroksy-3,5-dijodbenzamid og 0,1 deler a-metylbenzenmetanamin oppløess i 4 deler metanol og 5 deler 1,4-dioxan. Oppløsningsmidlet fjernes ved fordampning i vakuum. Residuet stivner ved triturering i 2,2'-oksybispropan. Produktet frafiltreres, vaskes med 2,2'-oksybispropan og tørkes, noe som gir N<->[5-klor-4-(^a-(4-klorfenyl)_a-cyanometyl)-2-metylfenyl]-2-hydroksy-3»5-dijodbenzamidforbindelse med a-metylbenzenmetanamin med smeltepunkt ll6,7°C (dekomponering). ;Eksempel XII ;En blanding av 9»2 deler fenyl-2,6-dihydroksy- ;benzoat, 9 deler 4-amin°-a-(4-fluorfenyljbenzenacetonitril og 30 deler 1,2,4-triklorbenzen omrøres i 10 minutter ved 200°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og etter tilsats av 150 deler triklormetan, krystalliserer produktet. Det frafiltreres, vaskes med triklormetan og tørkes og gir 11,4 deler N-^4-(a-cyano-a-(4-fluorfenyl)-metyl)fenyl] -2,6-dihydroksybenzamid med smelte- ;punkt 239°C. ;Eksempel X III ;Under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel XII og ved å bruke ekvivalente mengder av de passende utgangsmaterialer, fremstilles følgende forbindelser: ;Eksempel XIV ;Til en omrørt blanding av 4 deler 3-(x>1-dimety1-etyl)-2-hydroksy-6-metyl-5-nitrobenzosyre, 6,9 deler 4-amino-2-klor-a-(4-klorfenyl)-5-metylbenzenacetonitril og 55 deler klorbenzen tilsettes dråpevis en oppløsning av 1,5 deler fosforylklorid i 11 deler klorbenzen ved 60°C. Etter at tilsatsen er avsluttet, fortsettes omrøringen i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og heller over i 450 deler petroleter. Den sistnevnte dekanteres og det gjenværende bunnfall kokes i 350 deler 1,1<*>-oksybisetan. Oppløsningen mettes med gassformet hydrogenklorid og filtreres over hyflo. Filtratet vaskes to ganger med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Residuet krystalliseres fra metylbenzen, noe som gir 4 deler (47 %) N-^5-klor-4-(a-(4-klor-fenyl)-a-cyanometyl)-2-metylfenylj-3-(1,1-dimetyletyl)-2-hydroksy-6-metyl-5-nitrobenzamid med smeltepunkt 133>4°C
Eksempel XV
Under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel XIV og ved å bruke ekvivalente mengder av passende utgangsmaterialer, ble følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel XVI.
Til en omrørt oppløsning av 5 deler 3-(1,1-dimetyl-etyl)-2-hydroksy-5-jod-6-metylbenzosyre og 5 deler 4-amino-a-(4-klorfenyl)-2-(trifluormetyl)benzenacetonitril i 55 deler klorbenzen tilsettes dråpevis en oppløsning av 1,25 deler fosforylklorid i 11 deler klorbenzen, mens blandingen oppvarmes til 60°C. Etter at tilsatsen er avsluttet, fortsettes omrøringen i 2 timer ved 120°C. Etter avkjøling til 60°C tilsettes en annen porsjon 2,5 deler 4-amino-oc-( 4-klorfenyl)-2-(trifluormetyl)benzenaceto-nitril og blandingen omrøres i 2 timer ved 120°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og JOO deler triklormetan tilsettes. Oppløs-ningen filtreres over hyflo og filtratet vaskes med en natrium-karbonatoppløsning 5 $> tørkes, filtreres og fordampes. Residuet renses ved kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse av en blanding av triklormetan, 50 al° hexan og 5 f° metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner slås sammen og eluerings-
midlet fordampes. Residuet krystalliseres fra cyklohexan og gir
2,5 deler N-^4-(a-(4-klorfenyl)-a-cyanometyl) -3-(trifluormetyl)-fenyl] -3-(l,l-dimetyletyl)-2-hydroksy-5-jod-6-metylbenzamid med smeltepunkt 154,3°C.
. Eksempel XVII
En blanding av 8,75 deler 4-amino-2-klor-a-(4-klorfenyl)-5-metylbenzenacetonitril, 2,10 deler fosfortriklorid og 176 deler klorbenzen omrøres og kokes under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til 60°C, tilsettes 11,7 deler 2-hydroksy-3,5-dijodbenzosyre og det hele oppvarmes til 115°C. Omrøringen fortsetter i 2 timer ved 115°C. Reaksjonsblandingen filtreres mens den er varm. Produktet får krystallisere fra filtratet ved værelsestemperatur. Det. filtreres og tørkes, og gir 10,5 deler (52,8 %) N-(5-klor-4-(a-(4-klorfenyl)-a-cyanometyl) -2-metylfenyl] - 2-hydroksy-3,5-dijodbenzamid med smeltepunkt 217°C.
Eksempel XVIII
Til en omrørt blanding av 4«14 deler av 2-hydroksy-benzosyre, 8,75 deler 4-amino-2-klor-a-(4-klorfenyl)-5-metylbenzen-acetonitril og 176 deler klorbenzen tilsettes 2,8 deler fosfortriklorid. Blandingen omrøres og kokes under tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til værelsestemperatur og 132 deler hexan tilsettes under heftig omrøring. Ved henstand over natten ved værelsestemperatur utkrystalliserer produktet.
Det frafiltreres og tørkes i vakuum ved 50°C og gir 10 deler
(81,3 %) N-[5-klor-4-(a-(4-klorfenyl)-a-cyanometyl] -2-metylfenyl] - 2-hydroksybenzamid med smeltepunkt l83-l86,5°C.
Til en omrørt blanding av 8,22 deler N-[5-klor-4-(a-(4-klorfenyl)-a-cyanometyl)-2-metylfenyl)-2-hydroksybenzamid og 40 deler eddiksyre tilsettes raskt 12,9 deler av en jodmono-kloridoppløsning i eddiksyre. Etter tilsats av 86 deler vann omrøres blandingen i 45 minutter ved 80°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til ca. 17°C. Det utfelte produkt frafiltreres, vaskes suksessivt med 20 deler vann, 20 deler eddiksyre og igjen med 20 deler vann og omrøres i 30 minutter med 80 deler 2-propanon. Deretter tilsettes 150 deler vann og omrøringen fortsetter i en time. Produktet filtreres fra, vaskes med vann og krystalliseres fra klorbenzen, noe som gir 7,5 deler (76,3 %) N-[5-klor-4-(a-(4-klorfenyl)-a-cyanometyl) -2-metylfenyl]-2-hydroksy-3,5-dijod-benzamid med smeltepunkt 214-2l6°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av antiparasittisk aktive salicylanilidderivater med formelen:
    og deres farmasøytisk akseptable salter, hvor R er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller nitro, R"*" er hydrogen eller halogen,
    R 2 er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller nitro, R^ er hydrogen, hydroksy eller lavere alkyl, forutsatt at når det nevnte RJ er hydroksy eller lavere alkyl er det nevnte R hydrogen, R^" er hydrogen, halogen eller lavere alkyl, R^ er hydrogen, halogen, lavere alkyl, cyano eller trifluormetyl og hvor
    Ar er fenyl, substituert fenyl, thienyl, halogenthienyl eller naftalenyl, hvor det nevnte "substituerte fenyl" representerer fenyl som har fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hver-andre er valgt fra gruppen som består av halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy og trifluormetyl,
    karakterisert veda) å kondensere en forbindelse med formelen:
    hvor R, R , R" ug R' har den ovenfor angitte betydning, : med en forbindelse med formelen (III):
    hvor R 4 , R 5 og Ar har den ovenfor angitte betydning, i et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel under oppvarming og i nærvær av en base,eller b) å omsette den nevnte forbindelse (III) med en salicylsyreester med formelen12 7 hvor R, R , R og R har den ovenfor angitte betydning, og hvor R^ er fenyl, under oppvarming i et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel, eller c) å omsette en salicvlsvre med formelen (V): 12 3
    hvor R, R , R og R har den ovenfor angitte betydning, med et fosforamid med formelen:
    hvor R M , R 5 og Ar har den ovenfor angi.tte betydning, under oppvarming i et organisk oppløsningsmiddel, eller d) å omsette den nevnte forbindelse (V) med en forbindelse med formelen:
    ved oppvarming i et organisk oppløsnings-middel eller e) å jodere en forbindelse med formelen:
    med et passende joderingsmiddel, fortrinnsvis ,j odmonoklorid, i et surt medium for å fremstille en forbindelse med formelen
    og, om man ønsker dette, å omdanne produktene fra trinnene a) til e) til farmasøytisk akseptable salter av disse ved omsetning med en passende base.
NO760948A 1975-03-18 1976-03-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiparasittisk aktive salicylanilidderivater NO141756C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55961675A 1975-03-18 1975-03-18
US05/648,681 US4005218A (en) 1975-03-18 1976-01-13 Antiparasitic salicylanilide derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO760948L NO760948L (no) 1976-09-21
NO141756B true NO141756B (no) 1980-01-28
NO141756C NO141756C (no) 1980-05-07

Family

ID=27072109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO760948A NO141756C (no) 1975-03-18 1976-03-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiparasittisk aktive salicylanilidderivater

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4005218A (no)
JP (1) JPS6033823B2 (no)
AT (1) AT353779B (no)
BG (1) BG25071A3 (no)
CA (1) CA1076589A (no)
CH (1) CH622774A5 (no)
CS (1) CS193539B2 (no)
DE (1) DE2610837C2 (no)
DK (1) DK155002C (no)
ES (1) ES446222A1 (no)
FI (1) FI63218C (no)
FR (1) FR2304346A1 (no)
GB (1) GB1537929A (no)
HU (1) HU172487B (no)
IE (1) IE42668B1 (no)
IL (1) IL49221A (no)
IT (1) IT1058013B (no)
LU (1) LU74578A1 (no)
NL (1) NL182311C (no)
NO (1) NO141756C (no)
PH (1) PH11535A (no)
PL (1) PL100907B1 (no)
PT (1) PT64912B (no)
SE (1) SE429336B (no)
SU (1) SU728713A3 (no)
YU (1) YU40135B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4470979A (en) * 1982-09-17 1984-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Chemical sterilization of insects with salicylanilides
EP0104677B1 (en) * 1982-09-17 1986-11-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Chemical sterilisation of insects with salicyl anilides
DE3401950A1 (de) * 1984-01-20 1985-08-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte salicylsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3912100A1 (de) * 1989-04-13 1990-10-25 Bayer Ag Substituierte uracile, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung gegen parasitaere protozoen
KR20030064970A (ko) * 2002-01-29 2003-08-06 주식회사 엘지생명과학 신규 살리실아닐라이드 유도체 및 그를 함유하는 항균제조성물
GB2386066A (en) * 2002-02-28 2003-09-10 Norbrook Lab Ltd Long-acting parasiticidal composition with improved bioavailability comprising a salicylanilide, a further anti-parasitic compound & a polymeric species
AU2002952597A0 (en) * 2002-11-11 2002-11-28 Schering-Plough Pty. Limited Topical parasiticide formulations and methods of treatment
GB0316377D0 (en) 2003-07-12 2003-08-13 Norbrook Lab Ltd Parasiticidal composition
US7666444B2 (en) * 2004-02-02 2010-02-23 Wyeth Antiparasitic composition
AR056339A1 (es) * 2005-05-09 2007-10-03 Astrazeneca Ab Derivados benzoicos
CN101218199A (zh) * 2005-05-09 2008-07-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 新化合物ⅰ
PA8783901A1 (es) * 2007-06-15 2009-01-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados antihelmínticos de benzo(d)isoxazolil benzamida
CN102180811B (zh) * 2011-03-23 2013-12-04 浙江荣耀化工有限公司 一种氯氰碘柳胺钠中间体的催化加氢制备方法
CN103172537A (zh) * 2013-03-19 2013-06-26 常州亚邦齐晖医药化工有限公司 一锅法制备2-（4-氨基-2-氯5-甲基苯基）-2-（4-氯苯基）乙腈
CN103172536A (zh) * 2013-03-19 2013-06-26 常州亚邦齐晖医药化工有限公司 4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈的制备方法
CN104945282A (zh) * 2015-05-10 2015-09-30 洪志 一种超声促进的4-氯-α-(2-氯-4-(羟亚胺基)-5-甲基-2,5-亚环己二烯基)苯乙腈催化转移氢化还原方法
US10995061B2 (en) * 2018-10-02 2021-05-04 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs SPAK kinase inhibitors as neuroprotective agents
CN109851526A (zh) * 2018-12-24 2019-06-07 浙江工业大学上虞研究院有限公司 氯氰碘柳胺钠的制备方法
WO2023242106A1 (en) 2022-06-13 2023-12-21 KHR Biotec GmbH Novel ras inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL27982A (en) * 1966-06-07 1971-06-23 Merck & Co Inc Substituted salicylanilides and methods of preparing same
US3798258A (en) * 1970-03-13 1974-03-19 Merck & Co Inc Salicylanilides

Also Published As

Publication number Publication date
AT353779B (de) 1979-12-10
CA1076589A (en) 1980-04-29
ES446222A1 (es) 1977-12-01
NL182311C (nl) 1988-02-16
HU172487B (hu) 1978-09-28
DK155002C (da) 1989-06-12
SU728713A3 (ru) 1980-04-15
PT64912A (fr) 1976-04-01
BG25071A3 (en) 1978-07-12
NL7602716A (nl) 1976-09-21
DE2610837C2 (de) 1985-10-03
YU40135B (en) 1985-08-31
ATA199276A (de) 1979-05-15
LU74578A1 (no) 1976-09-01
PT64912B (fr) 1978-03-24
CH622774A5 (no) 1981-04-30
IE42668L (en) 1976-09-18
GB1537929A (en) 1979-01-10
IT1058013B (it) 1982-04-10
NL182311B (nl) 1987-09-16
YU67576A (en) 1982-08-31
PH11535A (en) 1978-03-10
FR2304346B1 (no) 1978-11-17
IL49221A (en) 1979-10-31
DK116576A (da) 1976-09-19
JPS6033823B2 (ja) 1985-08-05
DK155002B (da) 1989-01-23
SE7601960L (sv) 1976-09-19
FI760705A (no) 1976-09-19
DE2610837A1 (de) 1976-09-30
CS193539B2 (en) 1979-10-31
JPS51115451A (en) 1976-10-12
NO141756C (no) 1980-05-07
PL100907B1 (pl) 1978-11-30
AU1210376A (en) 1977-09-22
IE42668B1 (en) 1980-09-24
SE429336B (sv) 1983-08-29
NO760948L (no) 1976-09-21
FI63218B (fi) 1983-01-31
IL49221A0 (en) 1976-05-31
FR2304346A1 (fr) 1976-10-15
US4005218A (en) 1977-01-25
FI63218C (fi) 1983-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO141756B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiparasittisk aktive salicylanilidderivater
JP3231042B2 (ja) ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法
FI62821B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror
US11597692B2 (en) Process for preparing tapinarof
CZ295618B6 (cs) Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
DE2513732A1 (de) Mikrobizide und wachstumsregulierende mittel
KR840002306B1 (ko) 치환된 옥시란카복실산의 제조방법
SI21370A (sl) Nove soli antikonvulzantnih derivatov
IL42640A (en) Substituted 2&#39;-phenoxyalkane-sulfonanilides
JPS6033114B2 (ja) １，２−ベンズイソキサゾ−ル誘導体
PL186411B1 (pl) Pochodne 3,4-dipodstawionego fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne, zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie tych pochodnych jako środka leczniczego
KR0178366B1 (ko) 벤젠 유도체, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약학 조성물
JPS5814435B2 (ja) プロスタグランジン「きつ」抗剤としての４↓−ピロン誘導体
EP0005192B1 (de) Alkylaminopropanolderivate von 3-Alkyl-5-(2-hydroxystyryl)-isoxazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
HUT56240A (en) Herbicide preparations containing benzoxazole derivatives as active agents and process for the production of the active agents
EP0011747A1 (de) Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
JP3112356B2 (ja) シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬
JPH07165681A (ja) １，３−ベンゼンジメタンアミン誘導体
US4321398A (en) Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols
JP2756740B2 (ja) ２−シクロヘキセノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬
CS215052B2 (en) Method of making the 1,1-biphenyl-2-ylalkylaminoderivatives
US2654757A (en) 2-ethylamino derivatives of 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthol
US3547973A (en) 3-chloro-2-methoxy-2-alkenenitriles
CA2836728A1 (en) 5-carbamoyl-adamantan-2-yl amide derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof and preparation process thereof
DK153403B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(2-tienylmetylamino)-benzoesyreforbindelser