CN101218199A - 新化合物ⅰ - Google Patents

新化合物ⅰ Download PDF

Info

Publication number
CN101218199A
CN101218199A CNA2006800250566A CN200680025056A CN101218199A CN 101218199 A CN101218199 A CN 101218199A CN A2006800250566 A CNA2006800250566 A CN A2006800250566A CN 200680025056 A CN200680025056 A CN 200680025056A CN 101218199 A CN101218199 A CN 101218199A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
formula
halogen
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800250566A
Other languages
English (en)
Inventor
卡特林·乔纳森
哈坎·莫林
迪迪尔·罗蒂西
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN101218199A publication Critical patent/CN101218199A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C07C43/2055—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring containing more than one ether bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明披露式I化合物或其可药用盐，其中X选自氢、卤素、－CN、－CONH2、－CON(C1－6烷基)H、－CON(C1－6烷基)2和杂环基；R1选自C1－6烷基和C3－6环烷基；其中Z是－OH，M选自－C(O)－、－CH(ORa)－、－N(Ra)－和－S(O)r－，其中Ra是氢或C1－6烷基以及r是0、1或2，R2选自C1－6烷基、C3－6环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基和杂芳基，R2被卤素、－NO2、－CN、－OH、－CF3、－OCF3、－NH2和/或－CONH2取代，此时Y是－C1－6烷基；或者Z是－C1－6烷氧基，M是化学键，R2选自C1－6烷基、C3－6环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基和杂芳基，此时Y是－C1－6烷氧基。

Description

新化合物Ⅰ
技术领域
本发明涉及游离酸和/或碱形式的式I的新化合物或者其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。本发明还涉及这类化合物在治疗中的用途以及含有这类化合物的药物制剂。本发明进一步涉及制备式I化合物的方法。
背景技术
抑制性甘氨酸受体(GlyRs)是属于cys-环配体门控离子通道家族的离子通道。它们是由两类跨膜亚单元(α和β)组成的五边结构(pentamericstructures)，形成阴离子可透过的孔隙。这些亚单元具有4个跨膜结构域和1个大的细胞外N-末端。
已经鉴定了4种不同的α亚单元(α1(Pfeiffer，F，H Betz.Brain Research226，273-9.1981)；(Pfeiffer等人.Journal ofBiological Chemistry 257，9389-93.1982)、α2(Becker等人.EMBO Journal 7，3717-26.1988)；(Akagi，H，K Hirai，FHishinuma.FEBS Letters.281，160-6.1991；Kuhse，J，V Schmieden，H Betz，1990a，Neuron，v.5，p.867-73)、α3(Kuhse，J，V Schmieden，H Betz，1990b，JBiol Chem，v.265，p.22317-20)、α4(Harvey等人，European Journal ofNeuroscience 12，994-1001.2000))，以及1种β亚单元(Pfeiffer和Betz，1981)，(Pfeiffer等人，1982)。除α4之外的所有的亚单元确实存在于人体中。主要受体同工型由化学计量可能为3α2β的α1-和β-亚单元组成。在重组体系中，同源-寡聚的α-亚单元(同价GlyRα1)有效发挥了类似于天然受体的功能特性。
GlyRs位于突触后膜中，突触后膜主要在脊髓和脑干中(Rajendra，S，J WLynch，P R Schofield.Pharmacology & Therapeutics 73，121-46.1997)；(Laube，B，G Maksay，R Schemm，H Betz.Trends in Pharmacological Sciences 23，519-527.2002)。背角(dorsal horn)中的甘氨酸神经元接受来自有髓鞘低阈的机械性接受主要(Aβ)传入的主要输入。与激动剂的结合将诱导通道的快速开启，从而使得Cl-流入进入细胞浆。随后突出后膜的超极化使得细胞的休止电位稳定，从而抑制神经元触发。据表明，这种抑制性调节作用的损失可能发生在外周或中枢损伤之后，这将促进Aβ-纤维和疼痛信号传导途径之间的突触接合，从而导致上述输入错译为疼痛。这已经在动物中通过经脊柱给予特异性甘氨酸受体拮抗剂***(strychnine)而得以实验模型化(Sorkin，LS，S Puig.Pain 68，283-92.1996)；(Sherman，SE，C W Loomis.Pain 56，17-29.1994)；(Sherman，SE，C W Loomis.Canadian Journal of Physiology &Pharmacology 73，1698-705.1995；Sherman，SE，C W Loomis.Pain 66，321-330.1996)；(Yaksh，TL，1989，Pain，v.37，p.111-23)；(Beyer，C，C Banas，P Gomora，B R Komisaruk.Pharmacology，Biochemistry & Behavior 29，73-8.1988)；(Onaka，M，T Minami，I Nishihara，S Ito.Anesthesiology 84，1215-22.1996)。
另外，据表明在GlyRα3缺乏的小鼠中，经脊柱注入PGE2或外周炎症可以诱导其疼痛致敏性降低。GlyRα3缺乏的小鼠另外还缺少PGE2诱导的甘氨酸神经传递抑制作用(Harvey，RJ，U B Depner，H Wassle，S Ahmadi，CHeindl，H Reinold，T G Smart，K Harvey，B Schutz，O M Abo-Salem，A Zimmer，P Poisbeau，H Welzl，D P Wolfer，H Betz，H U Zeilhofer，U Muller.Science 304，884-887.2004)。
GlyR的正调节剂或激动剂可对抑制性调节受损(impaired inhibitory tone)的所有病症是治疗有益的，具体地，可用作神经性或炎性疼痛综合征的止痛剂，例如疼痛性糖尿病性神经病、创伤后神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、关节炎、类风湿病、纤维肌痛、神经根病伴随的腰背痛和术后痛。而且，与各种病症包括心绞痛、肾脏或胆囊绞痛、月经、偏头痛和痛风、中风、头部创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和癌症有关的疼痛。GlyR激动剂或正调节剂还可以用作抗惊厥剂和肌肉松弛剂及抗炎剂。
甘氨酸受体还牵涉在顶体反应(AR)中，并且GlyRs的活化似乎对AR的出现是至关重要的。因而，GlyR激动剂或正调节剂可用作致育增强剂(fertility enhancer)或男性避孕剂。甘氨酸受体还表达在听通道和视网膜中。因此，GlyR正调节剂或激动剂可用于治疗听觉神经性障碍，例如耳鸣和眼科障碍例如视网膜病、糖尿病性视网膜病和青光眼(Lynch，J W.Physiol.Rev.84，1051-1095.2004)。
也在伏隔核(nucleus accumbens)中鉴定了甘氨酸受体亚单元，表明GlyR选择性化合物可以对抗中脑边缘多巴胺能***牵涉的精神病障碍，例如酒精中毒、药瘾和精神病(Molander，A，B Sderpalm.Alcoholism：Clinical andExperimental Research 29，17-26.2005)。
***素和白细胞三烯通过三种酶的活性产生：环氧合酶-1、环氧合酶-2(COX-1和COX-2)及5-脂肪氧合酶(5-LOX)，这是花生四烯酸(AA)途径的一部分。COX-1将AA转化成例如***素如PGD2、PGE2、PGF2和PGI2(前列环素)和血栓素如TXA2。COX-2将AA转化成有限范围的***素，具体是PGE2和PGI2。5-LOX与其它酶一起将AA转化成白细胞三烯(LTB4、LTC4、LTD4和LTE4)。来自AA途径的产物在人体生理中具有重要作用，包括肾内稳态、胃保护、血管内稳态和病理生理学途径，例如疼痛和炎症。
PGE2和PGI2具有各种生理和病理生理作用。例如，它们对血管舒张和血管渗透性具有强效作用。
环氧合酶抑制剂已被开发成具有5-脂肪氧合酶抑制活性的抗炎药物。二元COX/LOX抑制剂在临床中被用于评价炎症相关疾病，例如类风湿性关节炎和骨关节炎及肺病。它们还可以用于关节硬化和中风。另外，它们还可以用作抗高血压剂(Simmons，DL，Botting Regina M.T Hla.Pharmacol Rev56，387-487.2004)，(Bertolini，A，A Ottani，Sandrini M.Current MedicinalChemistry 9，1033-1043.2002)。
发明内容
因此，本发明目的在于提供新的GlyR正调节剂和/或激动剂，同时其任选是COX和/或LOX抑制剂。
因此，本发明提供了式I化合物或其可药用盐
Figure S2006800250566D00031
其中
X选自氢、卤素、-CN、-CONH2、-CON(C1-6烷基)H、-CON(C1-6烷基)2和杂环基；
R1选自C1-6烷基和C3-6环烷基；
其中
Z是-OH，
M选自-C(O)-、-CH(ORa)-、-N(Ra)-和-S(O)r-，其中Ra是氢或C1-6烷基以及r是0、1或2，
R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基和杂芳基，
R2被卤素、-NO2、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-NH2和/或-CONH2取代，
此时Y是-C1-6烷基；
或者
Z是-C1-6烷氧基，
M是化学键，
R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基和杂芳基，
此时Y是-C1-6烷氧基。
在本发明另一方面，提供了用于治疗的式I化合物或其可药用盐
Figure S2006800250566D00041
其中
X选自氢、卤素、-CN、-CONH2、-CON(C1-6烷基)H、-CON(C1-6烷基)2和杂环基；
R1选自C1-6烷基和C3-6环烷基；
其中
Z是-OH，
M选自-C(O)-、-CH(ORa)-、-N(Ra)-和-S(O)r-，其中Ra是氢或C1-6烷基以及r是0、1或2，
R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基和杂芳基，
R2被卤素、-NO2、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-NH2和/或-CONH2取代，
此时Y是-C1-6烷基；
或者
Z是-C1-6烷氧基，
M是化学键，
R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基和杂芳基，
此时Y是-C1-6烷氧基。
本发明进一方面提供了式I化合物或其可药用盐，其用于治疗神经性或炎性疼痛综合征(neuropathic or inflammatory pain syndromes)，例如疼痛性糖尿病性神经病(painful diabetic neuropathy)、创伤后神经痛(post traumaticneuralgia)、疱疹后神经痛(post herpetic neuralgia)、三叉神经痛(trigeminalneuralgia)、关节炎(arthritis)、类风湿病(rheumatoid diseases)、纤维肌痛(fibromyalgia)、神经根病伴随的腰背痛(low back pain with radiculopathy)和术后痛(post-operative pain)；与心绞痛、肾或胆囊绞痛、月经、偏头痛和痛风、中风、头部创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和/或癌症有关的疼痛(pain associated with angina，renal or billiary colic，menstruation，migraine and gout，stroke，head trauma，anoxic and ischemic injuries，hypoglycaemia，cardiovascular diseases and/or cancer)；听觉神经性障碍(auditory neuropathic disorders)，例如耳鸣(tinnitus)；眼科障碍(ophthalmological disorders)，例如视网膜病(retinopathies)、糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathies)或青光眼(glaucoma)；和/或精神病障碍(psychiatricdisorders)，例如酒精中毒(alcoholism)、药瘾(drug addiction)和精神病(psychosis)。
本发明进一方面提供了药物组合物，其含有治疗有效量的式I化合物和一种或多种可药用稀释剂、赋型剂和/或惰性载体，特别是用于治疗神经性或炎性疼痛综合征，例如疼痛性糖尿病性神经病、创伤后神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、关节炎、类风湿病、纤维肌痛、神经根病伴随的腰背痛和术后痛；与心绞痛、肾或胆囊绞痛、月经、偏头痛和痛风、中风、头部创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和/或癌症有关的疼痛；听觉神经性障碍，例如耳鸣；眼科障碍，例如视网膜病、糖尿病性视网膜病或青光眼；和/或精神病障碍，例如酒精中毒、药瘾和精神病。
本发明另一方面涉及式I化合物在制备用于治疗神经性或炎性疼痛综合征，例如疼痛性糖尿病性神经病、创伤后神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、关节炎、类风湿病、纤维肌痛、神经根病伴随的腰背痛和术后痛；与心绞痛、肾或胆囊绞痛、月经、偏头痛和痛风、中风、头部创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和/或癌症有关的疼痛；听觉神经性障碍，例如耳鸣；眼科障碍，例如视网膜病、糖尿病性视网膜病或青光眼；和/或精神病障碍，例如酒精中毒、药瘾和精神病的药物中的用途。
本发明进一方面提供了治疗神经性或炎性疼痛综合征，例如疼痛性糖尿病性神经病、创伤后神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、关节炎、类风湿病、纤维肌痛、神经根病伴随的腰背痛和术后痛；与心绞痛、肾或胆囊绞痛、月经、偏头痛和痛风、中风、头部创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和/或癌症有关的疼痛；听觉神经性障碍，例如耳鸣；眼科障碍，例如视网膜病、糖尿病性视网膜病或青光眼；和/或精神病障碍，例如酒精中毒、药瘾和精神病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物包括人给药治疗有效量的式I化合物。
本发明又一方面，提供了制备式I化合物的方法。
下面将更具体地描述本发明上述以及其它方面。
具体实施方式
下面列出了在本说明书和权利要求书中用于阐述本发明的各种术语的定义。
为了避免疑问，应该理解如果某基团在本说明书中被限定为‘同上文中定义’、‘定义同上’或‘上述’，则所述基团包括首次出现的最广义的含义以及该基团其它定义的每种含义和所有含义。
除非本说明书中另外指出，本说明书中使用的命名法通常遵循Nomenclature of Organic Chemistry，Sections A，B，C，D，E，F，and H，PergamonPress，Oxford，1979中给出的实例和规则，在此将其对命名化学结构所给出的示例性化学结构名称和规则引入作为参考。
单独或作为前缀使用的术语″Cm-n″或″Cm-n基团″是指具有m-n个碳原子的任意基团。
为了避免疑问，应该理解本说明书中的‘C1-6’是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。
如果下标为整数0(零)，则该下标所涉及的基团表明该基团不存在。
在本说明书中除非另有描述，术语“杂原子”是指非碳或氢的原子。杂原子的实例包括但不限于氮、氧和硫。
在本说明书中除非另有描述，术语″烷基″包括直链和支链烷基。术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基，可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基或叔己基。
在本说明书中除非另有描述，术语“烷氧基”包括直链或支链烷氧基。C1-6烷氧基可以是但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基或叔己氧基。
在本说明书中除非另有描述，术语“卤”和“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。
在本说明书中除非另有描述，术语“芳基”包括含有5-10个碳原子的芳族单环和二环环系；在二环环系的情况下，至少一个环具有芳香特性，而另一环可以具有芳香性或是部分氢化的。术语“芳基”的非限制性实例是苯基、萘基、茚基(indenyl)和四氢萘基(tetralinyl)。
在本说明书中除非另有描述，术语″烷芳基″是指具有一个或多个烷基侧基(pendant)的芳基。术语“烷芳基”的非限制性实例是苄基、乙基萘基、丙基茚基和丁基四氢萘基。
在本说明书中除非另有描述，术语“杂芳基”包括其中1-4个碳原子被1-4个杂原子替代的上述芳基，所述杂原子可相同或不同，且各自彼此独立地选自氧、硫和氮。术语“杂芳基”的非限制性实例是呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或噻吩基。
在本说明书中除非另有描述，术语“环烷基”包括含有3-10个碳原子的单环或多环体系，所述环系可以是饱和或不饱和的，但无芳香特性，应该理解在多环体系中，所述一个或多个环可以稠合在一起或者形成连接。术语“C3-6环烷基”是指含有3-6个碳原子的环烷基，可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本说明书中除非另有描述，“杂环基”是指饱和、部分饱和或不饱和的含有4-12个原子的单环或二环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另外指出，该基团可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替代，环硫原子可以任选氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的非限制性实例是吗啉代、哌啶基、比啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧戊环烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异唑基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮(1-isoquinolone)、2-吡咯烷酮和4-噻唑烷酮。
在本说明书中除非另有描述，术语“杂环烷基”包括其中1-4个碳原子被1-4个杂原子替代的上述环烷基。术语“杂环烷基”的非限制性实例是四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、四氢吡喃、四氢噻喃。
本发明一方面涉及式I化合物，其中X可以独立地选自氢、卤素、-CN、-CONH2和杂环基。在具体方面，X可以独立地选自氢、-Br、-CN、-CONH2和四唑基。
根据本发明一方面，R1是C3-4烷基。
根据本发明一方面，Z是-OH，M是-C(O)-，R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基和杂芳基，R2被卤素、-NO2、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-NH2和/或-CONH2取代，以及Y是-C1-6烷基。
本发明一方面涉及式I化合物，其中R2是芳基。在具体方面，R2可以独立地选自苯基、萘基、环己基、甲基苄基和喹喔啉基。
在本发明一方面，Z是-OH，M选自-C(O)-、-CH(ORa)-、-N(Ra)-和-S(O)r-，其中Ra是氢或C1-6烷基以及r是0、1或2，R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基和杂芳基，R2被卤素、特别是氯取代，以及Y是-C1-6烷基。
在本发明一方面，X选自氢、-Br、-CN、-CONH2和四唑基；Y是-CH3；R1是C3-4烷基；M是-C(O)-；R2选自苯基、萘基、环己基、甲基苄基和喹喔啉基；R2被氯取代；以及Z是-OH。
在本发明一方面，X选自氢、-Br、-CN、-CONH2和四唑基；Y是-OCH3；R1是C3-4烷基；M是化学键；R2选自苯基、萘基、环己基、甲基苄基和喹喔啉基；以及Z是-OCH3。
在本发明又一方面提供了化合物，所述化合物是：
(4-氯苯基)[4-羟基-5-异丙基-2-甲基-3-(1H-四唑-5-基)苯基]甲酮，
(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯基)(喹喔啉-2-基)甲酮，
3-(4-氯苯甲酰基)-6-羟基-5-异丙基-2-甲基苯甲酰胺，
3-(4-氯苯甲酰基)-6-羟基-5-异丙基-2-甲基苯甲腈，
3，5-二-叔丁基-2，6-二甲氧基苯甲酰胺，和
1，5-二-叔丁基-2，4-二甲氧基苯。
本发明化合物适宜的可药用盐是例如酸(如无机酸或有机酸)加成盐。此外，本发明化合物适宜的可药用盐是碱金属盐、碱土金属盐或者与提供生理学上可接受阳离子的有机碱的盐。
某些式I化合物可能具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应该理解本发明包括所有的这类旋光、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及上述式I化合物及其盐的用途。用于药物组合物中的盐可以是可药用盐，但是其它盐也可以用于制备式I化合物。
应该理解，本发明涉及式I化合物的任何及所有互变异构形式。
药物组合物
根据本发明一方面提供了药物组合物，其含有治疗有效量的式I化合物或者其盐、溶剂化物或溶剂化盐作为活性成分，以及结合一种或多种可药用稀释剂、赋型剂和/或惰性载体。
组合物可以为适合口服给药的形式，例如片剂、丸剂、糖浆剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂，适合非肠道注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的无菌溶液剂、混悬剂或乳剂形式，适合局部给药的形式，例如软膏剂、贴剂或霜剂或者适合直肠给药的形式例如栓剂。
通常，上述组合物可以以常规方式使用一种或多种常规赋型剂、可药用稀释剂和/或惰性载体制备。
式I化合物在治疗哺乳动物(包括人)中的合适日剂量为大约0.01-250mg/kg体重(口服给药)和大约0.001-250mg/kg体重(非肠道给药)。活性成分的典型日剂量可以在较宽范围变化，这取决于各种因素，例如相关适应症、待治疗疾病严重性、给药途径、患者年龄、体重和性别以及所使用的具体化合物，这可以由医生确定。
医学用途
本发明化合物预期可用于治疗神经性或炎性疼痛综合征，例如疼痛性糖尿病性神经病、创伤后神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、关节炎、类风湿病、纤维肌痛、神经根病伴随的腰背痛和术后痛；与心绞痛、肾或胆囊绞痛、月经、偏头痛和痛风、中风、头部创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和/或癌症有关的疼痛；听觉神经性障碍，例如耳鸣；眼科障碍，例如视网膜病、糖尿病性视网膜病或青光眼；和/或精神病障碍，例如酒精中毒、药瘾和精神病。
本发明涉及上述式I化合物，其用于治疗。
本发明涉及上述式I化合物，其用于治疗神经性或炎性疼痛综合征，例如疼痛性糖尿病性神经病、创伤后神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、关节炎、类风湿病、纤维肌痛、神经根病伴随的腰背痛和术后痛；与心绞痛、肾或胆囊绞痛、月经、偏头痛和痛风、中风、头部创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和/或癌症有关的疼痛；听觉神经性障碍，例如耳鸣；眼科障碍，例如视网膜病、糖尿病性视网膜病或青光眼；和/或精神病障碍，例如酒精中毒、药瘾和精神病。
本发明还涉及上述式I化合物在制备用于治疗神经性或炎性疼痛综合征，例如疼痛性糖尿病性神经病、创伤后神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、关节炎、类风湿病、纤维肌痛、神经根病伴随的腰背痛和术后痛；与心绞痛、肾或胆囊绞痛、月经、偏头痛和痛风、中风、头部创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和/或癌症有关的疼痛；听觉神经性障碍，例如耳鸣；眼科障碍，例如视网膜病、糖尿病性视网膜病或青光眼；和/或精神病障碍，例如酒精中毒、药瘾和精神病的药物中的用途。
本发明一实施方案涉及式I化合物在治疗急性和慢性神经性疼痛中的用途。
本发明还提供了治疗神经性或炎性疼痛综合征，例如疼痛性糖尿病性神经病、创伤后神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、关节炎、类风湿病、纤维肌痛、神经根病伴随的腰背痛和术后痛；与心绞痛、肾或胆囊绞痛、月经、偏头痛和痛风、中风、头部创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和/或癌症有关的疼痛；听觉神经性障碍，例如耳鸣；眼科障碍，例如视网膜病、糖尿病性视网膜病或青光眼；和/或精神病障碍，例如酒精中毒、药瘾和精神病的方法。
本发明另一实施方案涉及式I化合物在制备用于治疗急性和慢性神经性疼痛的药物中的用途。
治疗或预防具体疾病所需要的剂量必然随被治疗的主体、给药途径和待治疗疾病的严重性变化而变化。
在本说明书上下文中，术语″治疗(therapy)″和“处置(treatment)”包括抑制(prevention)和/或预防，除非有相反的特别说明。术语″治疗的″和″治疗学上″可以相应理解。
非医学用途
除了在治疗性药物中的用途外，式I化合物或者其盐、溶剂化物或溶剂化盐还可用作药理学工具，用于开发和标准化用于评价神经性或炎性疼痛综合征，例如疼痛性糖尿病性神经病、创伤后神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、关节炎、类风湿病、纤维肌痛、神经根病伴随的腰背痛和术后痛；与心绞痛、肾或胆囊绞痛、月经、偏头痛和痛风、中风、头部创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和/或癌症有关的疼痛；听觉神经性障碍，例如耳鸣；眼科障碍，例如视网膜病、糖尿病性视网膜病或青光眼；和/或精神病障碍，例如酒精中毒、药瘾和精神病影响的体外和体内测试体系。
制备方法
本发明另一方面提供了制备式I化合物或者其盐、溶剂化物或溶剂化盐的方法。制备本发明中化合物的方法如本文所述。
在所述方法的下述描述中应该理解，合适的时候，可以向各种反应物和中间体以有机合成领域技术人员容易理解的方式加入适宜的保护基团，然后再除去。使用这类保护基团的常规步骤及适宜保护基团的实例描述在例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。还应该理解，一种基团或取代基经化学处理向另一种基团或取代基的转化可以在制备最终产物的合成途径中的任意中间体或最终产物上进行，其中转化的可能类型仅仅受限于分子在该阶段携带的其它官能团与转化所使用条件或试剂之间的固有不相容性。这种固有不相容性以及通过进行适当的转化和适当顺序的合成步骤以解决这种不相容性的方式，是有机合成领域技术人员容易理解的。下面给出了转化的实例，应该理解所述的转化不仅仅限于示例性给出其转化的通式基团或取代基。在“Comprehensive Organic Transformations A Guide to FunctionalGroup Preparations”R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)中给出了对其它适宜转化的参考和描述。对其它适宜反应的参考和描述描述在有机化学的教科书中，例如“Advanced Organic Chemistry”，March，第4版.McGrawHill(1992)或“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)。中间体和最终产物的纯化技术包括例如正相和反相柱或旋转板色谱法、重结晶、蒸馏和液-液或固-液萃取，这些都是本领域技术人员常规知晓的。各取代基和基团的定义同式I，除非有不同定义。术语“室温”和“环境温度”是指16-25℃之间的温度，除非另外指出。
最终产物的制备
制备式I化合物(其中除非另外指出，X、Y、Z、R1和R2同式I中定义)的方法包括：
Figure S2006800250566D00121
i)将式(II)化合物与式(III)化合物反应，其中W是卤素例如Cl、Br或F或者适宜的离去基团例如三氟甲磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基、烷基羰氧基或羟基。
反应在适宜溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、硝基甲烷中进行，有利的是在路易斯酸例如AlCl3、AlBr3、Al(OR)3、BF3、BCl3、BBr3、ZnCl2、FeCl3、FeBr3存在下进行；
或者
Figure S2006800250566D00122
ii)将式(II)化合物与式(IV)化合物反应，其中n是0、1或2，o是0、1或2，以及W是卤素例如Cl、Br或F。
当n＝0或1时，可以将来自第一步的产物通过用氧化试剂例如间氯过苯甲酸、过氧化氢、NaIO4、KMnO4、PhICl2或t-BuOCl处理进行氧化。
反应在适宜溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、THF、DMF中进行，任选在路易斯酸例如AlCl3、AlBr3、Al(OR)3、BF3、BCl3、BBr3、ZnCl2、FeCl3或FeBr3存在下进行，当n＝0时，有利的是在碱例如吡啶、二甲基吡啶、三乙胺或Hünig’s碱存在下、在-10℃至回流的温度进行。
Figure S2006800250566D00131
将式(V)化合物与式(VI)的有机金属试剂反应，其中Hal是卤素例如Br或I；或磺酰氧基例如甲磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，X是非质子或保护的官能基团例如CN，以及Met是适宜的金属基团例如铜、锂，有机硼试剂例如-B(OH)2、-B(OPri)2或-B(Et)2，所述反应在一氧化碳或干燥氮气氛下，在金属催化剂例如钯或镍如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、四(三苯基膦)-钯(0)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、氯化镍(II)、溴化镍(II)或双(三苯基膦)氯化镍(II)存在下，以及任选在另外的配体例如二-叔丁基膦基五苯基二茂铁(di-tert-butylphosphino pentaphenylferrocene)或2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯存在下，在适宜惰性溶剂或稀释剂例如四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧乙烷、苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、甲醇或乙醇存在下进行。当Hal是Br时，碘化钾可优选用作添加剂。反应优选在适宜碱例如碳酸钠或碳酸钾、氟化钾、磷酸钾、吡啶、4-二甲氨基-吡啶、三乙胺或吗啉存在下，通常在例如10-250℃、优选在60-120℃的温度进行。在一氧化碳存在下进行上述反应，得到其中M是羰基的化合物，而在不存在一氧化碳的情况下进行上述反应，得到其中M是单键的化合物。
c)
Figure S2006800250566D00141
将任选保护的式(V)化合物与式(VII)的胺反应，其中Hal是卤素例如Br或I；或磺酰氧基例如甲磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，X是非质子或保护的官能基团例如CN，所述反应在金属催化剂例如钯或镍如双(二亚苄基丙酮)铂(0)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、四(三苯基膦)-钯(0)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、氯化镍(II)、溴化镍(II)或双(三苯基膦)氯化镍(II)存在下，任选在另外的配体例如二-叔丁基膦基五苯基二茂铁或2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯存在下，在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧乙烷、苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、甲醇或乙醇存在下进行。当Hal是Br时，碘化钾可以任选用作添加剂。反应优选在适宜碱例如碳酸钠或碳酸钾、氟化钾、磷酸钾、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺或吗啉存在下，通常在例如10-250℃、优选在60-120℃的温度进行。
Figure S2006800250566D00142
将式(VIII)化合物在适宜溶剂例如DMF、DMA、DMSO、NMP、DMPU、甲苯、二甲苯、四氯乙烷存在下，在30℃至回流的温度加热反应，得到式(IX)化合物。
Figure S2006800250566D00143
(V)               (X)                     (XI)
将任选保护的式(V)化合物与式(X)的硫醇反应，其中Hal是卤素例如Br或I；或磺酰氧基例如甲磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，X是非质子或保护的官能基团例如CN，以及Prot是氢或适宜的保护基团例如甲基或苄基；所述反应在金属催化剂例如Cu(I)衍生物如CuCl、CuBr、CuI、Cu(OCF3)存在下和适宜碱例如碱性碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯存在下，在适宜溶剂或溶剂混合物例如C1-6二醇和C1-6醇的混合物如乙二醇或丙二醇和1-丙醇、2-丙醇或叔丁醇中，通过在惰性气氛和30℃至回流的温度进行，得到式(XI)化合物。
然后可以将来自第一步的产物通过用氧化试剂例如间氯过苯甲酸、过氧化氢、NaIO4、KMnO4、PhICl2或t-BuOCl处理进行氧化，得到亚砜或砜。
f)
将任选保护的式(XII)化合物与适宜的氰化物亲核试剂例如CuCN反应，其中Hal是卤素例如Br或I；或磺酰氧基例如甲磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，所述反应在适宜溶剂例如DMF、DMA、NMP或DMSO存在下，在50℃至回流的温度和惰性气氛下进行，得到式(XIII)化合物。
Figure S2006800250566D00152
将任选保护的式(XIII)化合物与适宜的叠氮化试剂例如三甲基甲硅烷基叠氮化物在催化剂例如氧化二正丁基锡存在下，在适宜溶剂例如甲苯或二甲苯中，在50℃至回流的温度和惰性气氛下反应，得到式(XIV)化合物。
Figure S2006800250566D00161
将式(XVI)化合物(其中M、R1、R2、Y和Z同上述化合物(I)中定义，R3和R4是氢、C1-6烷基)与适宜的卤化试剂例如亚硫酰二氯、亚硫酰二溴、磷酰氯或草酰氯在适宜溶剂例如甲苯或二氯甲烷中，有利地含有少量催化剂例如DMF，在环境至回流的温度反应，然后用胺或氨水溶液在例如水、甲醇、二***处理，得到式(XVII)化合物。
中间体的制备
将任选保护的式(XV)化合物适宜的碱例如正丁基锂、钠金属、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢铯或者氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯和二氧化碳，在适宜溶剂例如己烷、戊烷、DMF、DMA、NMP或吡啶中，在-78℃至回流的温度，任选在惰性气氛下反应，得到式(XVI)化合物。
实施例
现在通过下面的非限制性实施例对本发明进行示例性说明。除非另外指出，所有起始原料均由商购得到或者先前已在文献中记载过。
实施例1
3-(4-氯苯甲酰基)-6-羟基-5-异丙基-2-甲基苯甲腈
在氩气氛下，将氰化亚铜(71mg，0.8mmol)加至(4-氯苯基)(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯基)甲酮(150mg，0.4mmol)的无水DMF(2mL)溶液中。反应混合物回流4小时，然后冷却至70℃。加入三氯化铁(260mg，1.6mmol)，混合物搅拌30分钟。加入0.2M NaHSO4溶液，水相用乙酸乙酯萃取。蒸发除去乙酸乙酯后，产物重新溶于DMF(1ml)中，通过制备型C8-柱HPLC纯化，使用梯度醋酸铵缓冲液/乙腈作为洗脱剂。收集含有产物的馏分，由水/乙腈蒸发2次，溶于水，然后冻干得到固体产物(75mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.71(d，2H)，7.47(d，2H)，7.36(s，1H)，6.61(s，1H)，3.20-3.38(m，1H)，2.47(s，3H)，1.22(d，6H)。质谱：M-H+312
实施例2
(4-氯苯基)[4-羟基-5-异丙基-2-甲基-3-(1H-四唑-5-基)苯基]甲酮
将三甲基甲硅烷基叠氮化物(52μL，0.4mmol)加至3-(4-氯苯甲酰基)-6-羟基-5-异丙基-2-甲基苯甲腈(40mg，0.13mmol)和氧化二正丁基锡(10mg，0.04mmol)的甲苯(2mL)溶液中。反应容器用氩气冲洗，密闭后在100℃搅拌4天。减压蒸发除去溶剂，粗混合物使用梯度乙酸乙酯/庚烷洗脱在硅胶上纯化。分离得到标题化合物1.6mg(3％)以及3-(4-氯苯甲酰基)-6-羟基-5-异丙基-2-甲基苯甲酰胺(实施例4，见下)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.80(d，2H)，7.48(d，2H)，7.30(s，1H)，3.38-3.55(m，1H)，2.58(s，3H)，1.22(d，3H)。质谱：M-H+355
实施例3
3-(4-氯苯甲酰基)-6-羟基-5-异丙基-2-甲基苯甲酰胺
在实施例3的(4-氯苯基)[4-羟基-5-异丙基-2-甲基-3-(1H)四唑-5-基)苯基]甲酮的纯化过程中，分离得到3-(4-氯苯甲酰基)-6-羟基-5-异丙基-2-甲基苯甲酰胺3.6mg(8％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.74(d，2H)，7.46(d，2H)，7.22(s，1H)，5.94-6.23(m，1H)，3.27-3.45(m，1H)，2.5 1(s，3H)，1.19(d，6H)。
质谱：M-H+330
实施例4
1，5-二-叔丁基-2，4-二甲氧基苯
将NaOH(9mL，2M水溶液)加至4，6-二-叔丁基苯-1，3-二醇(1g，4.5mmol)、四甲基硫酸氢铵(0.15g，0.45mmol)和硫酸二甲酯(1.1g，9mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。溶液回流30分钟。有机相分离后，用盐水萃取，MgSO4干燥并蒸发除去溶剂。粗产物使用1∶4比例的***/庚烷作为洗脱剂经快速色谱法纯化，得到标题固体0.92g(82％)。
质谱：m/z M+H+250
实施例5
3，5-二-叔丁基-2，6-二甲氧基苯甲酰胺
将3，5-二-叔丁基-2，6-二甲氧基苯甲酸(100mg，0.34mmol)、亚硫酰二氯(161mg，2.4mmol)和DMF(1滴)在甲苯(1mL)中的混合物加热至75℃，持续4小时。除去溶剂后加入DCM。加入NH4OH(5mL，水溶液)，同时搅拌15分钟。分离各相，水相用DCM萃取(3次)，有机相合并后用水洗涤。有机相用MgSO4干燥后，蒸发除去溶剂得到标题产物88mg(88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.22(s，1H)，3.82(s，6H)，1.33(s，18H)。
质谱：m/z M+H+294。
药理学
体外模型
hGlyRα1电生理学
将稳定表达人GlyRα1同聚体(homomer)的转染L(tk)-细胞在37℃(5％CO2)下于组织烧瓶(Costar)中培养，烧瓶中含有改良的Eagle培养基+Earles+L-谷氨酰胺(MEM；GibcoBRL)，并补充有10％热灭活的胎牛血清、100IU/ml青霉素/链霉素(GibcoBRL)。利用温和的胰岛素化作用(mildtrypsination)，使细胞每周***2次。细胞***后，于实验开始24-48h前，将其接种在50mm细胞培养皿中。
在电压钳条件下记录甘氨酸受体介导的全细胞电流。使用硅酸硼玻璃吸量管(GC150-10，Clark Electromedical Instruments)。细胞培养皿配有***物(insert)，其记录腔体积为0.6ml。使用细胞外溶液(见下)以～1.5ml/min连续灌注记录腔。测试化合物通过DAD-12表面灌注***(Adams & ListAssociates，Ltd，Westbury，NY；USA)递送。信号使用Axopatch 200A放大器、Digidata接口和pClamp软件(均来自Axon Instruments，Foster City，CA)记录。没有使用系列的抗药性补偿。所有实验在室温进行。
细胞外溶液含有(mM)：NaCl 137，KCl 5.0，CaCl2 1.0，MgCl2 1.2，HEPES10，葡萄糖10，pH使用NaOH调节至7.4。细胞内溶液含有(mM)：KCl 140，NaCl 3.0，MgCl2 1.2，EGTA 1.0，HEPES 10，pH使用KOH调节至7.2。
甘氨酸(Sigma)储备溶液每天在细胞外溶液中现制。将测试化合物溶于二甲亚砜中，浓度达到20mM，在细胞外溶液中稀释至最终浓度。通过首先应用40μM对照浓度的甘氨酸，持续10秒钟，获得浓度-响应曲线。接下来单独应用最低浓度的测试化合物，持续10秒钟，随后与40μM甘氨酸联合应用，持续10秒钟。使用4种浓度的测试化合物，在每种细胞上重复上述顺序。在各浓度之间不清洗化合物。
原始数据使用pClamp软件分析。测量峰电流后，归一化得到对照甘氨酸电流。浓度-响应关系使用Origin 6.1(OriginLabCorporation，Northampton，MA)绘制。
本发明化合物的典型IC50值为大约0.1至大约1,000,000nM。其它IC50值为大约1至大约100,000nM。进一步IC50值为大约10nM至大约30,000nM。
体内模型
在大鼠中Freund’s完全佐剂(FCA)诱导的关节炎
动物
使用雄性Sprague Dawley大鼠(B&K Universal AB，Uppsala，Sweden)，在注射FCA时称重150-300g。将大鼠置于至多6只透明MacrolonIV笼子中，以木屑作为寝具。圈养和研究区域可以自动控制光亮周期(12∶12hr)、温度(21±2℃)和湿度(40-80％)。
实验步骤
在异氟烷麻醉下，将40μl FCA(1mg/mL)从大鼠背侧注入左胫附(踝)关节。注射后引起局在性炎症，动物呈现所述肢上的负重降低以及对该肢的防护行为。在注射FCA后，使动物在其家笼中恢复48小时，然后进行所有实验。诱导关节炎48小时后，在取决于测试化合物动力学的测量时间点上，将大鼠置于Plexiglas室中，从下方录像5min。接着，对大鼠意愿施加至受注射脚掌的重量进行评分，0：正常脚掌位置，1：行走中使用脚掌，但脚趾并在一起，2：明显的跛行，3：脚掌不触地。
施用物质
根据测试物质的动力学，向大鼠口服、皮下或腹膜内注射测试物质。给药和录像之间的时间同样取决于测试化合物的动力学。
神经性疼痛模型-改良的Chung模型
动物
安排重约100-150g的雄性Sprague-Dawley(Hsd：SD)大鼠(Charles River，St Constant，Canada)进行手术。大鼠以7-9只每组圈养在温控房间中(22±1.5℃，30-80％湿度，12h光亮/黑暗周期)。在使用前，使大鼠适应动物设施至少1天。在周期的光亮期进行实验，所述房间以300lux强度照明。动物可以自由饮用食物和水。
实验步骤-改良的脊柱神经结扎模型(也称改良的SNL或改良的Chung 模型)(Chung等人2004)
在***和赛拉嗪麻醉下，在大概由大鼠下腰(L3)水平至骶骨(S2)水平生成背侧中线的切口，以暴露出肌肉。沿着L4脊柱水平至骶骨S1水平分离和除去左脊柱旁肌肉。然后除去骨头即L6横断以方便进入L5脊柱神经。在将左L5和L6脊柱神经小心分离后，用4-0丝线紧紧结扎，而L4使用玻璃钩“搔挠”大约10次。切口使用适合的缝合材料分多层闭合。大鼠直到术后10天复原，此时开始进行测试。
测试步骤
将大鼠置于网格地板上，用翻转的小型动物笼罩住。为了测得大鼠对触觉机械性刺激的阈值(单位为g)，按照“上/下”方法，通过使用一系列硬度增加的单纤丝接触进行过处理的脚掌，测得基线结果(Chaplan等人(1994))。
测得大鼠对触觉机械性刺激的阈值后，将大鼠随机分成均组，然后开始实验。机械性阈值高于5g的大鼠被排除在本研究外。
施用物质
根据测试物质的动力学，向大鼠口服、皮下或腹膜内注射测试物质。给药和录像之间的时间同样取决于测试化合物的动力学。
缩写列表
HEPES＝4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸
EGTA＝乙二醇-双(2-氨乙基醚)-N，N，N，′N′-四乙酸

Claims (30)

1.式I化合物或其可药用盐
Figure S2006800250566C00011
其中
X选自氢、卤素、-CN、-CONH2、-CON(C1-6烷基)H、-CON(C1-6烷基)2和杂环基；
R1选自C1-6烷基和C3-6环烷基；
其中
Z是-OH，
M选自-C(O)-、-CH(ORa)-、-N(Ra)-和-S(O)r-，其中Ra是氢或C1-6烷基以及r是0、1或2，
R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基和杂芳基，
R2被卤素、-NO2、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-NH2和/或-CONH2取代，
此时Y是-C1-6烷基；
或者
Z是-C1-6烷氧基，
M是化学键，
R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基和杂芳基，
此时Y是-C1-6烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中X选自氢、卤素、-CN、-CONH2和杂环基。
3.权利要求1的化合物，其中X选自氢、-Br、-CN、-CONH2和四唑基。
4.权利要求1的化合物，其中R1是C3-4烷基。
5.权利要求1的化合物，其中
Z是-OH，
M是-C(O)-，
R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基和杂芳基，
R2被卤素、-NO2、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-NH2和/或-CONH2取代，
以及Y是-C1-6烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R2是芳基。
7.权利要求1的化合物，其中R2选自苯基、萘基、环己基、甲基苄基和喹喔啉基。
8.权利要求1的化合物，其中
Z是-OH，
M选自-C(O)-、-CH(ORa)-、-N(Ra)-和-S(O)r-，其中Ra是氢或C1-6烷基以及r是0、1或2，
R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基和杂芳基，
R2被卤素取代，
以及Y是-C1-6烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R2被氯取代。
10.权利要求1的化合物，其中X选自氢、-Br、-CN、-CONH2和四唑基；
Y是-CH3；
R1是C3-4烷基；
M是-C(O)-；
R2选自苯基、萘基、环己基、甲基苄基和喹喔啉基，
R2被氯取代；以及
Z是-OH。
11.权利要求1的化合物，其中X选自氢、-Br、-CN、-CONH2和四唑基；
Y是-OCH3；
R1是C3-4烷基；
M是化学键；
R2选自苯基、萘基、环己基、甲基苄基和喹喔啉基；以及
Z是-OCH3。
12.选自下述的化合物：
(4-氯苯基)[4-羟基-5-异丙基-2-甲基-3-(1H-四唑-5-基)苯基]甲酮，
(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯基)(喹喔啉-2-基)甲酮，
3-(4-氯苯甲酰基)-6-羟基-5-异丙基-2-甲基苯甲酰胺，
3-(4-氯苯甲酰基)-6-羟基-5-异丙基-2-甲基苯甲腈，
3，5-二-叔丁基-2，6-二甲氧基苯甲酰胺，和
1，5-二-叔丁基-2，4-二甲氧基苯。
13.用于治疗的式I化合物或其可药用盐
Figure S2006800250566C00031
其中
X选自氢、卤素、-CN、-CONH2、-CON(C1-6烷基)H、-CON(C1-6烷基)2和杂环基；
R1选自C1-6烷基和C3-6环烷基；
其中
Z是-OH，
M选自-C(O)-、-CH(ORa)-、-N(Ra)-和-S(O)r-，其中Ra是氢或C1-6烷基以及r是0、1或2，
R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基和杂芳基，
R2被卤素、-NO2、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-NH2和/或-CONH2取代，
此时Y是-C1-6烷基；
或者
Z是-C1-6烷氧基，
M是化学键，
R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基和杂芳基，
此时Y是-C1-6烷氧基。
14.权利要求13的化合物，其中X选自氢、卤素、-CN、-CONH2和杂环基。
15.权利要求13的化合物，其中X选自氢、-Br、-CN、-CONH2和四唑基。
16.权利要求13的化合物，其中R1是C3-4烷基。
17.权利要求13的化合物，其中
Z是-OH，
M是-C(O)-，
R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基和杂芳基，
R2被卤素、-NO2、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-NH2和/或-CONH2取代，
以及Y是-C1-6烷基。
18.权利要求13的化合物，其中R2是芳基。
19.权利要求13的化合物，其中R2选自苯基、萘基、环己基、甲基苄基和喹喔啉基。
20.权利要求13的化合物，其中
Z是-OH，
M选自-C(O)-、-CH(ORa)-、-N(Ra)-和-S(O)r-，其中Ra是氢或C1-6烷基以及r是0、1或2，
R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基和杂芳基，
R2被卤素取代，
以及Y是-C1-6烷基。
21.权利要求20的化合物，其中R2被氯取代。
22.权利要求13的化合物，其中X选自氢、-Br、-CN、-CONH2和四唑基；
Y是-CH3；
R1是C3-4烷基；
M是-C(O)-；
R2选自苯基、萘基、环己基、甲基苄基和喹喔啉基，
R2被氯取代；以及
Z是-OH。
23.权利要求13的化合物，其中X选自氢、-Br、-CN、-CONH2和四唑基；
Y是-OCH3；
R1是C3-4烷基；
M是化学键；
R2选自苯基、萘基、环己基、甲基苄基和喹喔啉基；以及
Z是-OCH3。
24.根据权利要求13-23中任意一项的化合物，其用于治疗神经性或炎性疼痛综合征，例如疼痛性糖尿病性神经病、创伤后神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、关节炎、类风湿病、纤维肌痛、神经根病伴随的腰背痛和术后痛；与心绞痛、肾或胆囊绞痛、月经、偏头痛和痛风、中风、头部创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和/或癌症有关的疼痛；听觉神经性障碍，例如耳鸣；眼科障碍，例如视网膜病、糖尿病性视网膜病或青光眼；和/或精神病障碍，例如酒精中毒、药瘾和精神病。
25.药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求13-23中任意一项的化合物作为活性成分，以及结合有一种或多种可药用稀释剂、赋型剂和/或惰性载体。
26.权利要求25的药物组合物，其用于治疗神经性或炎性疼痛综合征，例如疼痛性糖尿病性神经病、创伤后神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、关节炎、类风湿病、纤维肌痛、神经根病伴随的腰背痛和术后痛；与心绞痛、肾或胆囊绞痛、月经、偏头痛和痛风、中风、头部创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和/或癌症有关的疼痛；听觉神经性障碍，例如耳鸣；眼科障碍，例如视网膜病、糖尿病性视网膜病或青光眼；和/或精神病障碍，例如酒精中毒、药瘾和精神病。
27.权利要求13-23中任意一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗神经性或炎性疼痛综合征，例如疼痛性糖尿病性神经病、创伤后神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、关节炎、类风湿病、纤维肌痛、神经根病伴随的腰背痛和术后痛；与心绞痛、肾或胆囊绞痛、月经、偏头痛和痛风、中风、头部创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和/或癌症有关的疼痛；听觉神经性障碍，例如耳鸣；眼科障碍，例如视网膜病、糖尿病性视网膜病或青光眼；和/或精神病障碍，例如酒精中毒、药瘾和精神病。
28.治疗神经性或炎性疼痛综合征，例如疼痛性糖尿病性神经病、创伤后神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、关节炎、类风湿病、纤维肌痛、神经根病伴随的腰背痛和术后痛；与心绞痛、肾或胆囊绞痛、月经、偏头痛和痛风、中风、头部创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和/或癌症有关的疼痛；听觉神经性障碍，例如耳鸣；眼科障碍，例如视网膜病、糖尿病性视网膜病或青光眼；和/或精神病障碍，例如酒精中毒、药瘾和精神病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物包括人给药治疗有效量的权利要求13-23中任意一项的化合物。
29.权利要求28的方法，用于治疗急性和慢性神经性疼痛。
30.制备式I化合物的方法，其中除非另外指出，X、Y、Z、R1和R2同式I中定义，所述方法包括：
a)将式(II)化合物
Figure S2006800250566C00061
i)与式(III)化合物在适宜溶剂中反应，其中W是卤素或适宜的离去基团
Figure S2006800250566C00062
或者
ii)与其中W是卤素以及n是0、1或2的式(IV)化合物在适宜溶剂中反应；在n是0或1的情形中，任选随后通过用氧化试剂处理；
或者
b)将其中Hal是卤素或磺酰氧基，以及X是非质子或保护的官能基团的式(V)化合物
Figure S2006800250566C00064
(V)
i)与其中Met是适宜的金属基团的式(VI)有机金属试剂，或有机硼试剂在一氧化碳或干燥氮气氛下，在金属催化剂存在下反应；
Figure S2006800250566C00071
或者
ii)与式(VII)的胺在金属催化剂存在下和适宜的惰性溶剂或稀释剂存在下反应；
或者
iii)与式(X)的硫醇在金属催化剂存在下和适宜碱存在下反应，任选随后通过用氧化试剂处理还原，得到亚砜或砜；
Figure S2006800250566C00073
c)将式(VIII)化合物通过在适宜溶剂中、在30℃至回流的温度加热反应；
Figure S2006800250566C00074
或者
d)将其中Hal是卤素或磺酰氧基的式(XII)化合物与适宜的氰化物亲核试剂在适宜溶剂中、在50℃至回流的温度和惰性气氛下反应；
Figure S2006800250566C00075
或者
e)将式(XIII)化合物与适宜的叠氮化试剂在催化剂存在下、在适宜溶剂中、在50℃至回流的温度和惰性气氛下反应；
Figure S2006800250566C00081
或者
f)将式(XVI)的酸与适宜的卤化试剂在适宜溶剂中、在环境至回流的温度反应，任选随后用胺或氨水溶液处理；
随后任选：
i)将式I化合物转化为另一种式I化合物；
和/或
ii)除去任意的保护基团；
和/或
iii)形成可药用盐。
CNA2006800250566A 2005-05-09 2006-05-08 新化合物ⅰ Pending CN101218199A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0501057 2005-05-09
SE05010574 2005-05-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101218199A true CN101218199A (zh) 2008-07-09

Family

ID=37396810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800250566A Pending CN101218199A (zh) 2005-05-09 2006-05-08 新化合物ⅰ

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20090270470A1 (zh)
EP (1) EP1881950A1 (zh)
JP (1) JP2008543741A (zh)
CN (1) CN101218199A (zh)
WO (1) WO2006121391A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9481644B2 (en) 2012-06-05 2016-11-01 Olatec Therapeutics Llc Pharmaceutical composition comprising omega-(arylsulfonyl)alkylnitrile
JP2022504707A (ja) * 2018-10-11 2022-01-13 ビーエーエスエフ アーエス 芳香族化合物およびその医薬用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4005218A (en) * 1975-03-18 1977-01-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiparasitic salicylanilide derivatives
CA1315279C (en) * 1987-01-12 1993-03-30 Nancy Grace Bollinger Anti-inflammatory agents
AU6024998A (en) * 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008543741A (ja) 2008-12-04
EP1881950A1 (en) 2008-01-30
WO2006121391A1 (en) 2006-11-16
US20090270470A1 (en) 2009-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3459925B1 (en) Method for preparing 2-hydroxyl-4-(2, 3-disubstituted benzyloxy)-5-substituted benzaldehyde derivative
Palkar et al. Synthesis, pharmacological screening and in silico studies of new class of Diclofenac analogues as a promising anti-inflammatory agents
TW304944B (zh)
JPS59112944A (ja) 非ステロイド抗炎症カルボン酸のエトキシカルボニルオキシエチルエステル、その製造方法および該エトキシカルボニルオキシエチルエステルを有効成分とする医薬組成物
TW200406375A (en) Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid VR1 receptor
CA2495903A1 (en) Novel biphenyl and biphenyl-like cannabinoids
EA017714B1 (ru) Модуляторы tgr5 и способы их применения
CN101218201A (zh) 作为GlyR调节剂或激动剂的苯甲酸衍生物
KR102041154B1 (ko) 칼슘 감지 수용체 조절자로서의 치환 크로만 화합물
JP7319977B2 (ja) チューブリン阻害剤
Manon et al. Design, synthesis and evaluation of diclofenac-antioxidant mutual prodrugs as safer NSAIDs
Hu et al. Novel paeonol derivatives: Design, synthesis and anti-inflammatory activity in vitro and in vivo
ITMI20002202A1 (it) Farmaci per le malattie a base infiammatoria
US7585997B2 (en) Compounds and compositions for treating dysproliferative diseases, and methods of use thereof
WO2004058697A1 (fr) Derives de 4-nitro-2-[(4'-methoxy)-phenoxy]-methanesulfonanilide et leur utilisation a des fins pharmaceutiques
JP2016500115A (ja) ２−アリールセレナゾール化合物及びその薬剤組成物
CN101218199A (zh) 新化合物ⅰ
Varela et al. Optimization of physicochemical properties is a strategy to improve drug-likeness associated with activity: Novel active and selective compounds against Trypanosoma cruzi
TW200418844A (en) Large conductance calcium-activated k channel opener
KR20130074298A (ko) 신규 아다만탄계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물
JPH05331129A (ja) カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物
JP7184302B2 (ja) ヒトトレフォイル因子３の阻害に有用な化合物
CN112457265A (zh) 四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用
JPH0647575B2 (ja) Ｎ―アクリロイルピペラジン誘導体
JPH078863B2 (ja) 新規なジフェニルチアゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080709