KR0178366B1 - 벤젠 유도체, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용없음.

Description

벤젠 유도체, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약학 조성물
본 발명은 면역계에 활성이 있는 신규의 벤젠 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그 제조방법 및 그 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
프랑스 공화국 특허 제 2,249,659호에는 하기 식(1)의 화합물이 기재되어 있다.
Figure kpo00001
[식중, A'는 -CH2-CH2- 또는 -CH = CH- 이고 ; R'1은 시클로헥실 또는 페닐이며 ; R'2은 수소 또는 할로겐이고 ; R'3은 수소원자 또는 C1∼C3알킬기이며 ; R'4은 C1∼C3알킬기이다 ; 또는 R'3및 R'4가 그들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로 고리를 형성할 수 있다.]
상기 문헌에 따르면, 화합물 (1)은 심리 자극성을 갖는다.
유럽 특허출원 제 224 163 호에는 하기 식(2)의 화합물이 기재되어 있다.
Figure kpo00002
[식중, 각종 치환기는 하기의 의미를 갖는다 ; R1및 R2은 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 할로겐이고 ; R3및 R4은 수소 또는 알킬이며 ; R5은 알킬 또는 시클로알킬이다.]
상기 특허출원의 실시예에 기재된 대부분의 화합물은 R1= t-C4H9, R3= H 이고 R4= CH3인 식(2)의 구조를 갖는다.
상기 언급된 특허출원에는 치환기 R3및 R4이 H이고 / 또는 R2은 시클로알킬 또는 페닐인 어떠한 화합물도 기재되어 있지 않다.
상술한 특허의 기재에 따르면, 기재된 화합물은 식물 병원균에 살균성을 갖는다.
본 발명에 따르면, 신규의 벤젠 유도체군은 의외의 성질을 가짐이 이제 발견되었다 : 사실상, 이들 화합물은 면역계에서 중요한 성질을 갖는다.
본 발명은 하기 식(I)로 표시되는 화합물 및 그의 무기 또는 유기산과의 부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00003
[식중, R1은 수소원자 또는 할로겐 원자이고 ; R2는 시클로헥실 또는 페닐이며 ; R3는 탄소수 3∼6의 시클로알킬이고 ; R4는 수소원자, 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬이며 ; A는 -CO-CH2-, -CH(Cl)-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 및 -C≡C- 에서 선택된 기이다.]
본 발명에서, 할로겐 원자는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미하며, 바람직하게는 염소원자를 의미한다.
시클로알킬기로서는 시클로헥실기가 바람직하다.
즉, R1이 염소원자이고, R2및 R3가 각각 시클로알킬기인 화합물 (I)이 특히 바람직하다.
A가 비닐렌기일 경우, 시스 및 트랜스 배열을 갖는 화합물 (I)이 본 발명의 주요부를 구성한다.
A가 클로로에틸렌 또는 히드록시에틸렌기일 경우, 화합물 (I)은 비대칭 탄소원자를 갖는다. 이들 화합물의 라세미화물 및 광학 활성 이성질체는 본 발명의 주요부를 형성한다.
본 발명에 따르는 식(I) 화합물의 염으로서는, 피크르산, 옥살산과 같이 식(I) 화합물을 적절히 분리 또는 결정화 할 수 있게 하는 무기 또는 유기산의 염 ; 또는 만델산 또는 캄포르술폰산과 같은 광학적 활성이 있는 산의 염 ; 뿐만 아니라, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 숙시네이트, 설페이트, 비설페이트, 디히드로겐포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸설페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 글루타메이트, 말레이트, 푸마레이트, p-톨루엔술포네이트 및 나프탈렌-2-술포네이트와 같이 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 무기 또는 유기산의 염을 들 수 있다.
또한 본 발명은 화합물 (I)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 방법은 (a) 하기 식(II)의 아세토페논과 함께 포름알데히드 및 식 HNR3R4(식중, R3및 R4는 상기 식(I)에서 정의한 바와 같다.)의 축합반응을 수행하여 A가 -CO-CH2- 기인 본 발명의 화합물 (I)을 수득하거나, 하기 식(III)의 페닐아세틸렌 유도체와 함께 상기 반응을 수행하여 A가 -C≡C- 기인 본 발명의 화합물 (I)을 수득하고 ;
Figure kpo00004
Figure kpo00005
(식중, R1및 R2는 상기 식(I)에서 정의한 바와 같다.)
(b) 적절하다면, A가 -CO-CH2- 기인 화합물 (I)을 환원제와 반응시켜, A가 -CHOH-CH2- 기인 본 발명의 화합물 (I)을 제조하고 ; (c) 적절하다면, A가 -CHOH-CH2- 기인 화합물 (I)을 비활성 용매중에서 염소화제와 반응시켜 A가 -CHCl-CH2- 인 본 발명의 화합물 (I)을 제조하며 ; (d) 적절하다면, A가 아세틸렌기 (-C≡C-) 인 화합물 (I)을 발생수소로 수소화하여 A가 -C≡C- 기인 화합물 (I)을 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물 형태로 제조하거나, 지지된 금속 촉매 존재하에 수소화를 수행하여 에틸렌 화합물 (I)을 시스 형태로 제조하거나, A가 -CHOH-CH2- 기인 화합물 (I)을 탈수시켜 에틸렌계 화합물 (I)을 트랜스 형태로 제조하고 ; (e) 적절하다면, A가 -CH=CH- 기 또는 -C≡C- 기인 화합물 (I)의 수소화를 수행하여 A가 -CH2-CH2- 기인 본 발명의 화합물 (I)을 제조하며 ; (f) 최종적으로, 필요하다면 적절한 무기 또는 유기산을 가함으로써 화합물 (I)의 부가염을 제조하는 것을 특징으로 한다.
출발물질인 아세토페논 (II)는 공지이거나, 문헌[Gazz. Chim. Ital. 1949, vol. 79, 453∼457 및 J. Am. Chem. Soc. 1947, vol. 69, 1651∼1652]에 기재된 바와 같은 공지의 방법에 의해 제조된다. 마찬가지로 아민(HNR3R4)도 공지이고 상업적으로 입수 가능하다.
본 발명 방법의 단계 (a) 의 축합반응이 아세토페논 (II)에 대하여 수행될 경우, 반응은 알코올 또는 디메톡시에탄 같은 용매 중 산성매질에서 수행된다.
특히, 페닐아세틸렌 유도체 (III)은 먼저 오염화인과 아세토페논 (II)을 반응시키고 가수분해함으로써 하기 식(IV)의 클로로페닐에틸렌 유도체를 제조하고, 다음에 화합물 (IV)를 염기성 매질에서 할로겐화 수소 이탈반응시킴으로써 아세토페논 (II)으로부터 수득될 수 있다.
Figure kpo00006
아세토페논 (II)로부터 출발하여, 중간체인 세미카르바존 (V)를 제조한 다음, 그 중간체를 열의 작용하에 산성매질에서 산화 셀렌과 반응시킴으로써 문헌 [I. LALEZARI et al., Angew. Chem., Internat. Ed., 1970, 9(6), p. 464]에 기재된 방법을 적용하고, 이어서 형성된 중간체 셀레노디아졸 (VI)을 열의 작용하에 분해하여 하기 반응 도표와 같이 페닐아세틸렌 유도체 (III)을 수득할 수도 있다.
Figure kpo00007
본 발명 방법의 단계 (a)가 페닐아세틸렌 유도체 (III)에 대하여 수행될 경우, 상기 반응은 디옥산이나 디메톡시에탄과 같은 비활성 용매 중에서 열의 작용하에 수행된다 ; 축합반응을 촉진하기 위하여, 촉매로서 염화 제일구리 또는 염화 제이구리와 같은 금속염을 사용할 수 있다.
본 발명의 단계 (b)에서, 환원제는 예를 들면 수소화붕소 나트륨 같은 금속 수소화물이 바람직하고, 반응은 알코올계 용매중 10℃ 미만의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
단계 (c)에서는 티오닐클로라이드, 포스겐, 또는 옥시염화인 또는 오염화인과 같은 염화인 등의 염소화제를 사용할 수 있다.
반응은 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 용매 중, 열의 작용하에 수행된다.
본 발명의 단계 (d)에서, 발생 수소와의 수소화 반응은 아세트산 중 아연과의 매질의 환류 온도에서의 반응에 의해 수행될 수 있고(혹은 탈수제는 예를 들면, 톨루엔 중 p-톨루엔술폰산이다.), 수소화가 황산바륨 또는 탄산칼슘 상의 팔라듐, 또는 라니 니켈과 같은 지지된 금속 촉매의 존재하에, 전체 또는 부분적으로 알코올 용매 중에서 수행될 경우에 반응은 반응 촉진을 위해 퀴놀린의 존재하에 수행될 수 있다. 이러한 방식으로 촉매 수소화를 수행하면 시스 배열의 화합물 (I)만이 생성된다(Catalytic Hydrogenation - R. L. Augustine-New York : Marcel Dekker, 1965. p., 69∼71).
본 발명의 (e) 단계에서, 반응은 예를 들면 산화백금 같은 촉매의 존재하에 수행될 수 있다.
식(I)의 생성물을 공지의 기술에 의해 유리염기 또는 염의 형태로 분리한다.
식(I)의 화합물이 유리염기의 형태로 수득될 경우, 염 형성은 선택된 산으로 유기용매 중에서 처리함으로써 수행된다. 예를 들면 이소프로판올 같은 알코올 중에 용해돈 유리염기의, 선택된 산의 동일용매 중 용액으로의 처리에 의해 상응하는 염이 수득되며, 이를 공지 기술에 따라 분리한다. 이러한 방법으로 제조한 염의 예로서, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 비설페이트, 디히드로겐포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸설페이트, 옥살레이트, 말레이트, 푸마레이트 및 나프탈렌-2-술포네이트가 있다.
반응이 완결되면, 식(I)의 화합물은 예를 들면 히드로클로라이드나 옥살레이트 같은 염의 한 형태로 분리될 수 있다 ; 이러한 경우에, 필요하다면 상기 염을 수산화나트륨이나 트리에틸아민 같은 무기 또는 유기염기로, 혹은 탄산 또는 중탄산 나트륨 또는 칼륨 같은 알칼리 금속의 탄산염이나 중탄산염으로 중화함으로써 유리 염기를 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물에 면역억제 활성 시험을 행한다. 특히, 문헌 [J. Salamero et al., Eur. J. Immunol., 1987, 17, 843∼848]에 따라 돼지의 갑상선 글로불린(PTg)에 의해 유도된, 쥐의 자기면역 갑상선염 시험 모델에 대하여 생체 내에서 연구한다. 처리 20일 후에, 돼지의 갑상선 글로불린에 대한 항체의 수준을 엘리사법(효소-결합된 면역 흡수제 분석)에 의해 측정한다. 본 발명에 따르는 화합물은 처리된 동물군에서 항체 생성에 현저한 감소를 유도하는 것이 관찰되었다.
식(I)의 화합물은 낮은 독성을 갖는다 ; 특히 그의 예리한 독성은 면역 활성을 감소시키는 것이 요구되는 치료영역에 약으로서 사용되는 용도와 조화된다. 치료 분야를 지적하자면 하기의 것을 들 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다. 자기 면역 성분의 질환, 예를 들면 류머티스성 다발관절염, 홍반성 낭창, 다발성 경화증 및 당뇨병, 또는 조직이식 거부반응, 조직이식 대 숙주반응, 조직 이식 상황(간, 신장, 심장, 췌장, 골수) 및 건선.
그러한 경우에, 상기 처리를 필요로 하는 포유류에 식(I) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일종의 유효량을 투여한다.
시스-N-시클로헥실-N-에틸-3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로프-3-엔일아민과 그의 약학적으로 허용되는 염, 특히 히드로클로라이드가 특별히 바람직하다.
상기 식(I) 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 처리될 포유류의 체중 1kg 당 0.01∼100mg의 일일 투여량, 바람직하게는 0.1∼50mg/kg의 일일 투여량으로 사용될 수 있다. 인간에 있어서, 그 투여량은 처리를 필요로 하는 대상의 연령이나 처리의 유형(예방 혹은 치료)에 따라 1일당 0.5∼4000mg, 특히 2.5∼1000mg 사이에서 바람직하게 변화될 수 있다.
식(I)의 화합물은 일반적으로 투여 단위로 투여된다. 상기 투여 단위는 활성 성분이 약학적 부형제와 혼합된 약학 조성물로서 바람직하게 제제화된다.
즉, 본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 본 발명은 적어도 1종의 식(I) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 활성 성분으로 존재하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 경구, 설하, 피하, 근육, 정맥, 경피, 또는 직장 투여용 약학 조성물에서 활성 성분은 통상의 약학적 부형제와 혼합된 투여단위 형태로 동물 및 사람에게 투여될 수 있다. 투여의 적절한 단위 형태로서는 정제, 캡슐, 분말, 과립 및 경구 투여용 용액 또는 현탁액과 같은 경구 투여 형태, 설하 및 구강 투여용 형태, 경피, 피하, 근육 또는 정맥 투여용 형태, 그리고 직장 투여용 형태를 들 수 있다.
각 단위 투여 형태는 약학적 부형제와 결합된 0.5∼1000mg, 바람직하게는 2.5∼200mg 의 활성 성분을 함유할 수 있다. 상기 단위 투여량은 1일 1회∼4회 투여될 수 있다.
정제의 형태로 고체 조성물을 제조할 경우에는, 주요 활성 성분을 젤라틴, 전분, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 아라비아 고무 등과 같은 약학적 부형제와 혼합한다. 정제는 수크로오스나 기타 적당한 물질로 코팅될 수 있거나, 소정량의 활성 성분을 연속적으로 방출하게 하기 위해 유지된 또는 지연된 활성을 갖도록 처리될 수 있다.
젤라틴 캡슐 형태의 제제는 활성 성분을 희석제와 혼합하고, 그 수득된 혼합물을 연질 또는 경질의 젤라틴 캡슐에 부음으로써 수득된다.
수분산성 분말이나 과립은 분산제, 습윤제 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁제, 뿐만 아니라 감미료 또는 미각 조정제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다.
직장 투여는 예를 들면 카카오 버터나 폴리에틸렌글리콜 같이 직장 온도에서 용융하는 결합제와 함께 제조된 좌약을 사용하여 수행한다.
주사 투여는 예를 들면 프로필렌 글리콜이나 부틸렌 글리콜 같은 약학적으로 적합한 분산제 및/또는 습윤제를 함유하는 수성 현탁액, 생리적 식염 용액 또는 살균된 주사가능한 용액을 사용하여 수행된다.
시럽이나 엘릭서 형태의 제제는, 바람직하게는 무칼로리인 감미료, 방부제로서 메틸 파라벤 및 프로필파라벤, 풍미제 및 적절한 착색제와 조합된 유효성분을 함유할 수 있다.
또한 활성 성분은 필요하다면 1종 이상의 부형제 또는 첨가제와 함께 마이크로캡슐로 조제될 수 있다.
본 발명은 또한 다른 유효성분과 함께 식(I) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1종 이상을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 다른 유효성분의 예로서 선택될 수 있는 것은 면역 억제제, 세포성 색전제, 또는 특히 시클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드 또는 클로람부실과 같은 항대사물이다. 예를 들면 항 -CD3 항체와 같은 항 - 거부 단일 클론항체 또한 식(I)의 화합물이나 그의 약학적으로 허용되는 염의 1종과 조합되어 투여될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한함이 없이 설명하는 것이다.
[실시예 1]
N-시클로헥실-N-메틸-3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로프-3-인일아민 히드로클로라이드. CM 31739.
A) 3-클로로-4-시클로헥실-1-에틴일벤젠
118.3g의 3-클로로-4-시클로헥실아세토페논에 129g의 오염화인을 30분에 걸쳐 소량씩 가한다. 온도를 1시간에 걸쳐 점차적으로 105℃까지 올리고, 혼합물을 상기 온도에서 1시간 반 동안 가열한 다음, 115℃에서 1시간 반 동안 더 가열한다. 형성된 고무를 에틸 에테르로 추출하고, 에테르 층을 5% 수산화나트륨 용액으로 세척한 다음, 건조 및 농축시켜 107g의 3-클로로-4-시클로헥실-α-클로로스티렌을 수득한다. 상기 생성물을 450ml의 에탄올에 용해시키고, 그 용액을 94g의 수산화칼륨 존재하에 24시간 동안 환류시킨다. 알코올의 대부분을 농축시키고 물로 대체시켜 에틸에테르로 추출한 다음, 에테르 층을 건조 및 농축시켜 72.5g의 조 생성물을 수득한다. 감압하에 증류시키면 41.7g의 액체가 수득된다.
비점 : 102∼104℃ (4mmHg = 533Pa).
B) CM 31739.
위에서 제조한 16.4g의 3-클로로-4-시클로헥실-1-에틴일벤젠을 함유하는 30ml의 디옥산 용액, 4.5g의 파라포름 알데히드 및 0.15g의 염화 제일구리를 60℃로 가열하고 9.3g의 N-메틸-N-시클로헥실아민을 30분에 걸쳐 가한다. 온도를 1시간 동안 60℃로 유지시킨다. 반응이 완결되면, 냉각된 혼합물을 에테르로 희석하고 물로 처리한 다음 묽은 염산용액으로 처리한다. 다음, 묽은 수산화나트륨 용액으로 상기 산성용액을 알칼리화하고 에테르로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 조 생성물인 염기로 부터 히드로클로라이드를 제조하고 물로 세척한 다음 아세토니트릴로 부터 두번 결정화하여 8.4g의 목적 화합물을 수득한다.
융점 : 175℃
[실시예 2]
시스-N-시클로헥실-N-메틸-3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로프-3-엔일아민 히드로클로라이드. CM 31748.
실시예 1에서 제조한 염기 형태의 화합물 13.1g을 함유하는 용액, 및 100ml의 에틸 아세테이트와 5ml의 메탄올에 용해시킨 황산 바륨상 5% 팔라듐 1.2g의 용액을 통상의 온도 및 압력에서 수소화한다. 흡수된 수소의 부피는 650ml이다. 용액을 여과 및 농축한 후, 잔류물을 에틸 에테르에 용해시키고, 염화수소를 버블링하여 히드로클로라이드를 침전시킨다. 아세토니트릴로부터 재결정하여 5.6g의 목적 화합물을 수득한다.
수율 : 43%
상기 화합물의 NMR 스펙트럼을 디메틸 술폭시드 중 60MHz에서 얻는다.
Figure kpo00008
[실시예 3]
시스-및 트랜스-N-시클로헥실-N-메틸-3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로프-3-엔일아민 히드로클로라이드.
아세트산 100ml와 물 70ml에 용해시킨, 실시예 1에서 제조한 6g의 CM 31739 및 아연 6g을 함유하는 용액을 1시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 진한 수산화나트륨 용액을 가하고, 혼합물을 에틸 에테르로 추출한다. 에테르 층을 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 5.2g의 생성물을 수득한다. 에틸 에테르 중의 염산을 가함으로써 히드로클로라이드를 제조하고 아세톤으로 세척한다. 침전물로서 2.8g의 시스 이성질체를 수거한다. 여액을 농축시키고, 아세톤으로 부터 결정화하고 아세토니트릴로 부터 재결정하면 1.3g의 트랜스 화합물(CM 31751)이 얻어진다.
융점 : 198℃
트랜스 화합물의 NMR 스펙트럼을 디메틸 술폭시드 중 60MHz에서 얻는다.
Figure kpo00009
[실시예 4]
N-시클로헥실-N-메틸-3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로프-3-엔일아민 히드로클로라이드. CM 31738.
A) 3-클로로-4-시클로헥실아세토페논 세미카르바존
600ml의 증류수에 73.59g의 세미카르바지드 히드로클로라이드 및 54.12g의 아세트산 나트륨을 용해시킨다. 혼합물을 교반한 후, 600ml의 에탄올에 용해시킨 142g의 3-클로로-4-시클로헥실아세토페논의 용액을 실온에서 신속히 가한다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 형성된 결정을 여과해 내고, 물, 아세톤에 이어 에틸 에테르로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 세미카르바존의 백색 결정 168.50g을 수득한다.
수율 : 96%
Rf(메틸렌 클로라이드/메탄올 : 95/5) : 0.4
세미카르바존의 구조는 NMR 스펙트럼의 분석에 의해 확인된다.
B) 3-클로로-4-시클로헥실-1-에틴일 벤젠
400ml의 빙초산에서, 미세하게 분쇄된 산화 셀렌 26g 및 이전 단계에서 수득한 세미카르바존 58.7g의 현탁액을 제조한다. 이를 기름 중탕을 이용하여 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음 80℃에서 2시간 동안 가열하여 중간체 셀레노디아졸을 형성시킨다. 셀레노디아졸이 완전히 분해되어 질소의 방출이 그칠때까지 상기 기름 중탕의 온도를 3시간 반 동안 150℃로 올린다. 아세트산을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 600ml의 에테르로 용해시킨 다음, 혼합물을 여과하여 침전된 셀렌을 제거하고 여액을 물로 4회, 수산화나트륨 5% 수용액으로 1회 및 물로 2회 세척한다. 황산 나트륨 및 탄산칼륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨 다음, 오일상 잔류물을 0.01mmHg(1.33Pa)에서 증류하여 24.8g의 무색오일을 수득한다.
수율 : 57%
C) CM 31738
50ml의 디메톡시에탄 중, 이전 단계에서 제조한 화합물 13.46g과 염화 제이구리 0.25g을 함유하는 용액을 실온에서 교반한다. 35ml의 디메톡시에탄 중 9g의 35% 수성 포름알데히드와 9.42g의 N-에틸-N-시클로헥실아민을 함유하는 혼합물을 적가한다. 혼합물을 1시간 15분 동안 70℃에서 가열한 다음 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 혼합물을 수산화나트륨 5% 수용액으로 세척한 다음, 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후 농축 건조시킨다. 무수 에테르 중 염산을 가하여 히드로클로라이드를 형성시키고, 여과해낸 다음 에틸 에테르로 세척하고 건조시킨다. 형성된 고체를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물로 2회 세척하여 미반응 N-에틸-N-시클로헥실아민을 제거시킨 다음, 건조 및 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 아세톤/에테르 혼합액으로 부터 결정화하여 22.7g의 백색 결정을 수득한다.
수율 : 93%
융점 : 169℃
화합물의 구조는 NMR 스펙트럼의 분석에 의해 확인된다.
[실시예 5]
시스-N-시클로헥실-N-메틸-3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로프-3-엔일아민 히드로클로라이드. CM 31747.
실시예 4에서 수득한 유리염기 형태의 화합물 18.1g을 140ml의 에틸 아세테이트와 5ml의 메탄올에 용해시킨다. 대기압하에, 황산 바륨상 5% 팔라듐 0.9g의 존재하에 수소화를 수행한다. 1시간 40분 후 수소화를 중지하면, 흡수된 수소의 부피는 1.24ℓ이다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발시켜 17g의 조 생성물을 수득한다. 이를 메틸렌 클로라이드 / 메탄올 혼합액(97/3)을 용리액으로 사용하여 250g의 실리카 상에서 크로마토그래피하여 14g의 유리 염기를 수득하고, 이를 에틸 에테르로 부터 히드로클로라이드 형태로 결정화시킨다. 여과 및 건조시키면, 12.22g의 목적 화합물이 히드로클로라이드 형태로 얻어진다.
수율 : 61%
융점 : 192℃
화합물의 구조는 NMR 스펙트럼의 분석에 의해 확인된다.
[실시예 6]
N,N-디시클로헥실-3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로프-3-인일아민 히드로클로라이드. CM 31740.
디시클로헥실아민과 파라포름알데히드를 3-클로로-4-시클로헥실-1-에틴일벤젠과 반응시킴으로써 실시예 1에 기재된 과정을 따라 상기 화합물을 제조한다.
융점 : 165℃
[실시예 7]
시스-N,N-디시클로헥실-3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로프-3-엔일아민 히드로클로라이드. CM 31750.
실시예 6에서 제조한 염기 형태의 CM 31740으로 부터, 실시예 2에 기술된 방법에 따라 상기 화합물을 제조한다.
융점 : 166℃
[실시예 8]
N-시클로헥실-N-에틸-3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로필아민 히드로클로라이드. SR 45596 A.
실시예 4에서 제조한 CM 31738로 부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 4에서 제조한 히드로클로라이드 4g을 1ml의 메탄올 및 28ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 황산 바륨상 팔라듐 0.18g을 가한다.
반응 매질을 7시간 동안 수소 대기중에 방치한 다음, 촉매를 여과 제거하고 매질을 진공하에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 용해시키고, 용리액으로 메틸렌 클로라이드 / 메탄올 혼합액(93/7 v/v, 이어서 90/10 v/v)을 사용하여 실리카 컬럼에서 크로마토그래피한다.
증발시킨 후, 수득된 오일을 에테르로 희석한 다음, 에테르 중 염산을 가하면 염이 결정화된다. 생성물 1.5g이 수득된다.
융점 : 165℃
[실시예 9]
1-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)-3-(N-시클로헥실-N-에틸아미노)프로판-1-온 히드로클로라이드. SR 46232 A.
23.6g의 3-클로로-4-시클로헥실아세토페논, 16.3g의 N-시클로헥실-N-에틸아민 히드로클로라이드, 6g의 파라포름알데히드 및 3.5ml의 염산을 200ml의 디메톡시에탄 중에서 18시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발 제거시키고, 잔류물을 700ml의 에틸 에테르로 용해시킨다. 수득된 고체를 메틸렌 클로라이드로 용해시키고, 그 혼합물을 물로 세척한 다음, 여과하고, 그 여액을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 수득된 황색 오일을 500ml의 에틸 아세테이트로 취하면 21.5g의 백색 고체가 결정형태로 수득된다.
융점 : 154∼156℃
[실시예 10]
1-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)-3-(N-시클로헥실-N-에틸아미노)프로판-1-올 히드로클로라이드. SR 46233 A.
100ml의 메탄올에 용해시킨 이전 실시예에서 제조한 프로판온 4.12g을 4℃로 냉각시킨다. 그 혼합물의 온도를 30분 동안 5∼10℃로 유지하면서 0.13g의 수소화붕소 나트륨을 소량씩 가한 다음, 1시간에 걸쳐 실온까지 회복시킨다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 염화수소를 가하여 히드로클로라이드를 제조한다. 결정화되는 백색 고체를 에테르로 세척하여 목적 생성물 3.23g을 수득한다.
융점 : 165∼167℃
[실시예 11]
3-클로로-3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)-N-시클로헥실-N-에틸프로필아민 히드로클로라이드. SR 46264 A.
이전 실시예에서 제조한 화합물 6.2g과 티오닐 클로라이드 6.3g을 함유하는 150ml의 클로로포름 혼합액을 환류 온도로 가열한다. 20분 후, 기체발생이 그치면, 반응 매질을 증발시키고, 오일상 잔류물을 아세톤으로 세척한 다음, 150ml의 에틸 아세테이트를 가한다. 목적 생성물 5.8g이 결정화된다.
융점 : 174∼176℃
[실시예 12 및 13]
실시예 9 및 10에 기재된 방법을 사용하여 하기의 화합물을 각각 제조한다.
1-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)-N-시클로헥실-3-아미노프로판-1-온 옥실레이트
융점 : 181∼183℃
1-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)-N-시클로헥실-3-아미노프로판-1-올 히드로클로라이드
융점 : 264∼266℃
[실시예 14]
캡슐의 제제
CM 31747 25mg
락토오스 110mg
마그네슘 스테아레이트 5mg

Claims (4)

  1. 하기 식(I)의 화합물, 또는 그의 무기 또는 유기산과의 부가염.
    Figure kpo00010
    [식중, R1은 수소원자 또는 할로겐 원자이고 ; R2는 시클로헥실 또는 페닐이며 ; R3는 탄소수 3∼6의 시클로알킬이고 ; R4는 수소원자, 탄소수 1∼6의 알킬 또는 탄소수 3∼6의 시클로알킬이며 ; A는 -CO-CH2-, -CH(Cl)-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 및 -C≡C- 에서 선택된 기이다.]
  2. 제1항에 따르는 화합물의 약학적으로 허용되는 부가염.
  3. 시스-N-시클로헥실-N-에틸-3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로프-3-엔일아민[Cis-N-cyclohexyl-N-ethyl-3-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)prop-3-enylamine] 또는 그의 약학적으로 허용되는 부가염.
  4. 시스-N-시클로헥실-N-에틸-3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로프-3-엔일아민[Cis-N-cyclohexyl-N-ethyl-3-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)prop-3-enylamine] 히드로클로라이드.
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