CN103172536A - 4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈的制备方法 - Google Patents

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朱建民
苏文杰
吴建才
张峥
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Abstract

本发明公开了4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈的制备方法，包括以氯氰苄和2,6-二氯-4-硝基苯甲醚为原料，在极性非质子性溶剂中，在强碱和相转移催化剂作用下，控制反应温度，进行缩合，将得到的反应液分去水层，蒸馏蒸去缩合反应的溶剂，得到2,6-二氯-4-硝基苯甲醚；将得到的2,6-二氯-4-硝基苯甲醚经水合肼在极性质子性溶剂中，在催化剂和载体作用下，控制反应温度，进行还原反应，最终得到所需的4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈。

Description

4-氨基-2,6-二氯-α-(4-氯苯基)苯乙腈的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，特别的是涉及4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈的制备方法。
背景技术
地克珠利系最新一代的高效抗球虫药，于20世纪80年代由比利时杨森公司开发研制，1992年在欧洲上市。该药对鸡、鸭、鹅、兔等各种球虫具有良好的防治效果，每吨饲料添加1g地克珠利，可以100%控制球虫病的爆发。因此，近年来地克珠利的合成研究已受到国内外的广泛关注。
其中，4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈是用于合成地克珠利的一个重要中间体。关于其合成报道主要有美国专利US4631278和中国专利CN1158248，其中，US4631278主要表述为：以对氯氰苄（2）和1,2,3-三氯-5-硝基苯（3）为原料，在50%NaOH作用下缩合，并在异丙醚中结晶先得到中间体2,6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-硝基苯乙腈（4）；该中间体经铁粉/氯化铵还原，得到4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈（1）；另外，中国专利CN1158248及曹炜（《浙江化工》，2004（2），12）介绍了原料1,2,3-三氯-5-硝基苯（3）的制备方法，2,6-二氯-4-硝基苯胺（5）经重氮化反应，再进行卤素置换反应得到1,2,3-三氯-5-硝基苯（3）；此外，曹炜（《浙江化工》，2004（2），12）也报道了采用5%Pt/C的催化氢化对中间体2,6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-硝基苯乙腈进行还原的方法。上述方法的反应路线如下：
Figure BDA00002935422400021
上述方法有以下弊端：1,2,3-三氯-5-硝基苯的制备采用了重氮化反应，危险性较大，对设备和操作要求较高；中间体2,6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-硝基苯乙腈采用铁粉还原法，产生大量的废水和铁泥，污染较大，或采用昂贵的Pt金属催化氢化还原，成本高，且对设备要求较高。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种无需成本低，无污染的4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案实现：
4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、缩合反应：以氯氰苄和2,6-二氯-4-硝基苯甲醚为原料，在极性非质子性溶剂中，在强碱和相转移催化剂作用下，控制反应温度在40～60℃范围内进行缩合，将得到的反应液分去水层，蒸馏蒸去缩合反应的溶剂，得到2,6-二氯-4-硝基苯甲醚；所述的氯氰苄与2,6-二氯-4-硝基苯甲醚的摩尔配比为1～1.2:1。
b、将步骤a中得到的2,6-二氯-4-硝基苯甲醚经水合肼在极性质子性溶剂中，在催化剂和载体作用下，控制反应温度在60-80℃范围内进行还原反应，最终得到所需的4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈；所述的水合肼与2,6-二氯-4-硝基苯甲醚的摩尔配比为1.5～4:1；
步骤a中，缩合反应优选温度控制在45～55℃；
步骤a中，缩合反应所需的极性非质子性溶剂选用：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环中的一种，所述的溶剂与2,6-二氯-4-硝基苯甲醚的质量比为2～8:1；
步骤a中，缩合反应所需的强碱选用：氢氧化钾，氢氧化钠，甲醇钠，乙醇钠中的一种，所述的强碱与2,6-二氯-4-硝基苯甲醚的摩尔配比为2～4:1；
步骤a中，缩合反应所需的相转移催化剂选用：苄基三乙基溴化铵，苄基三乙基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基氯化铵中的一种，所述的相转移催化剂与与2,6-二氯-4-硝基苯甲醚的质量比为0.5%～5.0%:1；
步骤b中，还原反应所需的极性质子性溶剂选用：甲醇，乙醇或异丙醇中的一种，所述的溶剂与2,6-二氯-4-硝基苯甲醚的质量比为2～8:1；
步骤b中，还原反应所需的催化剂选用：三氯化铁，所述的催化剂与2,6-二氯-4-硝基苯甲醚的质量比为2%～5%:1；
步骤b中，还原反应所需的载体选用：活性炭、氧化铝或二氧化硅中的一种，所述的载体与2,6-二氯-4-硝基苯甲醚的质量比为5%～10%:1；
步骤b中，还原反应水合肼与2,6-二氯-4-硝基苯甲醚的摩尔配比优选为2～3:1。
采用本发明提供的技术方案，具备如下的有益效果：
1、第一步缩合以2,6-二氯-4-硝基苯甲醚为原料，代替1,2,3-三氯-5-硝基苯甲醚，避免了重氮化反应。
2、中间体2,6-二氯-α-（4-氯苯基）-4-硝基苯乙腈不进行分离，直接进入下一步还原，简化操作。
3、还原采用水合肼法，污染少，对设备要求低、危险性低。
具体实施方式
下面通过具体的实施例，对本发明做详细的描述：
实施例1：
在一干燥的500ml的四口烧瓶中投入对氯氰苄47.8g（0.315mol）、2,6-二氯-4-硝基苯甲醚66.6g（0.30mol），苄基三乙基溴化铵0.6g和2-甲基四氢呋喃290g，缓慢加入50%NaOH溶液48.0g（0.60mol），约5分钟。缓慢升温至45℃，保温搅拌6小时。反应结束，停止搅拌，分液，分去底部水层。有机层减压蒸馏直至无馏分蒸出，得到黄色液体。加入甲醇300g，活性炭5.0g，三氯化铁2.0g，升温至回流。回流状态下缓慢滴加水合肼45.0g（0.6375mol），约2小时。滴毕，继续回流30分钟。降温至60℃，过滤除去活性炭。母液蒸馏，蒸去溶剂约280g。缓慢加入水300ml，过程中有淡黄色结晶析出。降温至室温，抽滤，滤饼水洗至pH约为8。60℃连续干燥得淡黄色固体74.5g，收率79.7%，纯度（HPLC）98.6%。
HPLC条件：流动相：A：0.1%，W/V乙酸铵水溶液，B：乙腈；流速：1.5ml/min；温度：室温；进样体积：5μl；检测器：波长230nm
实施例2：
在一干燥的500ml的四口烧瓶中投入对氯氰苄33.3g（0.22mol）、2,6-二氯-4-硝基苯甲醚44.4g（0.20mol），苄基三乙基溴化铵0.4g和四氢呋喃250g。缓慢加入50%NaOH溶液48.0g（0.60mol），约5分钟。缓慢升温至45℃，保温搅拌6小时。反应结束，停止搅拌，分液，分去底部水层。有机层蒸馏直至无馏分蒸出，得到黄色液体。加入甲醇160g，活性炭3.5g，三氯化铁1.5g，升温至回流。回流状态下缓慢滴加水合肼33.0g（0.4675mol），约1小时40分钟。滴毕，继续回流30分钟。降温至60℃，过滤除去活性炭。母液蒸馏，蒸去溶剂约150g。缓慢加入水200ml，过程中有淡黄色结晶析出。降温至室温，抽滤，滤饼水洗至pH约为8。60℃连续干燥得淡黄色固体48.2g，收率77.4%，纯度（HPLC）98.8%

Claims (9)

1.4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、缩合反应：以氯氰苄和2,6-二氯-4-硝基苯甲醚为原料，在极性非质子性溶剂中，在强碱和相转移催化剂作用下，控制反应温度在40～60℃范围内进行缩合，将得到的反应液分去水层，蒸馏蒸去缩合反应的溶剂，得到2,6-二氯-4-硝基苯甲醚；所述的氯氰苄与2,6-二氯-4-硝基苯甲醚的摩尔配比为1～1.2:1。
b、将步骤a中得到的2,6-二氯-4-硝基苯甲醚经水合肼在极性质子性溶剂中，在催化剂和载体作用下，控制反应温度在60-80℃范围内进行还原反应，最终得到所需的4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈；所述的水合肼与2,6-二氯-4-硝基苯甲醚的摩尔配比为1.5～4:1。
2.根据权利要求1所述的4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈的制备方法，其特征在于：步骤a中，缩合反应优选温度控制在45～55℃。
3.根据权利要求1所述的4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈的制备方法，其特征在于：步骤a中，缩合反应所需的极性非质子性溶剂选用：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环中的一种；所述的溶剂与2,6-二氯-4-硝基苯甲醚的质量比为2～8:1。
4.根据权利要求1所述的4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈的制备方法，其特征在于：步骤a中，缩合反应所需的强碱选用：氢氧化钾，氢氧化钠，甲醇钠，乙醇钠中的一种；所述的强碱与2,6-二氯-4-硝基苯甲醚的摩尔配比为2～4:1。
5.根据权利要求1所述的4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈的制备方法，其特征在于：步骤a中，缩合反应所需的相转移催化剂选用：苄基三乙基溴化铵，苄基三乙基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基氯化铵中的一种；所述的相转移催化剂与与2,6-二氯-4-硝基苯甲醚的质量比为0.5%～5.0%:1。
6.根据权利要求1所述的4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈的制备方法，其特征在于：步骤b中，还原反应所需的极性质子性溶剂选用：甲醇，乙醇或异丙醇中的一种；所述的溶剂与2,6-二氯-4-硝基苯甲醚的质量比为2～8:1。
7.根据权利要求1所述的4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈的制备方法，其特征在于：步骤b中，还原反应所需的催化剂选用：三氯化铁；所述的催化剂与2,6-二氯-4-硝基苯甲醚的质量比为2%～5%:1。
8.根据权利要求1所述的4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈的制备方法，其特征在于：步骤b中，还原反应所需的载体选用：活性炭、氧化铝或二氧化硅；所述的载体与2,6-二氯-4-硝基苯甲醚的质量比为5%～10%:1。
9.根据权利要求1所述的4-氨基-2,6-二氯-α-（4-氯苯基）苯乙腈的制备方法，其特征在于：步骤b中，还原反应水合肼与2,6-二氯-4-硝基苯甲醚的摩尔配比优选为2～3:1
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