CZ295618B6

CZ295618B6 - Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ295618B6
Application number: CZ19993111A
Authority: CZ
Inventors: Brian Cox; Dean David Edney; Michael Simon Loft; Malcolm Stuart Nobbs; Gita Punjabhai Shah
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1997-03-01
Filing date: 1998-02-26
Publication date: 2005-09-14
Also published as: EE9900376A; HUP0001802A2; AP9901632A0; MY118612A; HU225852B1; IS5163A; ATE251143T1; US6599905B2; HUP0001802A3; TR199902082T2; CN1105111C; EP0966448A1; NO313383B1; AU6823798A; HN1998000036A; MA26473A1; EA002102B1; EA199900687A1; BG103723A; AU732915B2

Abstract

Sloučenina vzorce (I), kde R.sup.1.n. je zvoleno ze skupiny obsahující fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, naftyl a naftyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu; R.sup.2.n. je zvoleno ze skupiny -NH.sub.2.n. a -NHC(=O)R.sup.a.n.; R.sup.3.n. je zvoleno ze skupiny -NR.sup.b.n.R.sup.c.n., -NHC(=O)R.sup.a.n. a atom vodíku; R.sup.4.n. je zvoleno ze skupiny atom vodíku, -C.sub.1-4.n.alkyl, -C.sub.1-4.n.alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, -CN, -CH.sub.2.n.OH, -CH.sub.2.n.OR.sup.d.n. a -CH.sub.2.n.S(O).sub.x.n.R.sup.d.n.; kde R.sup.a.n. znamená C.sub.1-4.n.alkyl nebo C.sub.3-7.n.cykloalkyl, a R.sup.b.n. a R.sup.c.n., které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku a C.sub.1-4.n.alkyl, nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 6-členný heterocykl obsahující atom dusíku, přičemž tento heterocykl může být dále substituován jednou nebo více skupinami C.sub.1-4.n.alkyl; R.sup.d.n. je zvoleno ze skupiny C.sub.1-4.n.alkyl nebo C.sub.1-4.n.alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu; x je celé číslo nula, jedna nebo dva; a její farmaceuticky přijatelné deriváty; s podmínkou, že R.sup.1.n. neznamená skupinu, kde R.sup.2.n. znamená -NH.sub.2.n. a obě skupiny R.sup.3.n. a R.sup.4.n. jsou atom vodíku a farmaceutický prostředek s jejím obsahem pro léčení poruch centrální nervové soustavy.ŕ

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká třídy pyrazinových sloučenin, které jsou využitelné při léčení onemocnění a poruch centrální nervové soustavy (CNS) a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití při léčení uvedených poruch a způsobů jejich výroby.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky je známa celá řada pyrazinových derivátů. Například v časopise Synthesis (1987), (10), 914- 915, se popisují fenylpyrazinové deriváty včetně mj. 3-(4-chlorfenyl)pyrazinaminu. V tomto dokumentu se však nepopisuje žádná farmaceutická využitelnost.

Předkládaný vynález se týká řady pyrazinových derivátů, které jsou blokátory sodíkových kanálů. Tyto sloučeniny mají zvláště dobré protikřečové účinky a jako takové mohou být použity při léčení poruch centrální nervové soustavy, jako je epilepsie.

Podstata vynálezu

Vynález tedy poskytuje sloučeninu vzorce I

0), kde

R¹ je zvoleno ze skupiny fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, naftyl a naftyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu;

R² je zvoleno ze skupiny -NH₂ a -NHC(=O)R^a;

R³ je zvoleno ze skupiny -NR^bR^c, -NHC(=O) R^a a vodík;

R⁴ je zvoleno ze skupiny atom vodíku, -Ci_4 alkyl (s výhodou methyl), -Cj_4 alkyl (s výhodou methyl) substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, -CN, -CH2OH, -CH2OR^da-CH2S(O)_xR^d;

kde

R^a znamená alkyl nebo C₃_₇ cykloalkyl a

R^b a R^c, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku a Ci_4 alkyl, nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 6-členný heterocykl obsahující atom dusíku, kde uvedený heterocykl může být dále substituován jednou nebo více skupinami Ci^ alkyl;

R^d je zvoleno ze skupiny alkyl nebo Ci_₄ alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu;

-1 CZ 295618 B6 x je celé číslo nula, jedna nebo dvě;

a její farmaceuticky přijatelné deriváty; s podmínkou, že skupina R¹ neznamená;

kde R² je -NH₂, a obě skupiny R³ a R⁴ jsou atom vodíku.

Pod farmaceuticky přijatelným derivátem se rozumí jakákoli farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát sloučenin vzorce I, nebo jakákoli jiná sloučenina, která je schopna a po podání příjemci poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu vzorce I nebo její aktivní metabolit nebo zbytek (např. prekurzor). Odkazy na sloučeniny vzorce I mohou tedy zahrnovat sloučeninu vzorce I a její farmaceuticky přijatelné deriváty.

Vhodné prekurzory jsou v oboru dobře známy a patří sem N-acylové deriváty, například na jakémkoli z atomů dusíku ve sloučeninách vzorce I, například jednoduché acylové deriváty jako je acetyl, propionyl apod. nebo skupiny jako je R-O-CH₂-atom dusíku nebo R-O-C(O)-atom dusíku.

Jak se zde používá, termín atom halogenu označuje fluor, chlor, brom nebo jod.

Termín Cj_₄ alkyl, jak se zde používá, znamená alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a zvláště skupiny methyl a izopropyl.

Termín C₃_₇ cykloalkyl označuje skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, zvláště cyklopropyl.

Termín heterocykl, používaný v předkládané přihlášce, označuje 6-členné heterocykly obsahující alespoň jeden atom dusíku jako heteroatom, a s výhodou dva atomy dusíku jako heteroatomy. Zvláště vhodný heterocykl je piperazinyl.

R¹ se vhodně volí ze skupiny nesubstituovaný nafityl a fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu. Skupina R¹ znamená zvláště fenyl substituovaný více než jedním atomem halogenu, jako je di- nebo tri- halogenovaný fenyl. halogenovaným substituentem ve skupině R¹ je s výhodou chlor. Skupina R¹ je vhodně zvolena ze skupiny 2,3,5-trichlorfenyl, 2,3-dichlorfenyl,

2,5-dichlorfenyl, 1-naftyl a 2-naftyl. Skupina R¹ je s výhodou 2,3,5-trichlorfenyl.

Skupina R² je vhodně zvolena ze skupiny-NH2, izopropylkarbonylamino a cyklopropylkarbonylamino; R²je s výhodou -NH2.

Skupina R³ je vhodně zvolena ze skupiny atom vodíku, -NH2, dimethylamino, 4—methyl-1-piperazinyl, acetamido, izopropylkarbonylamino, cyklopropylkarbonylamino. R³ je s výhodou-NH2.

Skupina R⁴ je vhodně ze skupiny atom vodíku, -CN, -CH2OH nebo methyl. R⁴ je s výhodou -CH2OH nebo výhodněji atom vodíku.

Výhodněji jsou skupiny R² a R³ obě -NH₂.

Do výhodné třídy sloučenin vzorce I patří látky, kde R¹, R² a R³ jsou jak definováno výše a R⁴ je zvoleno ze skupiny atom vodíku, -Ci^ alkyl (s výhodou methyl) a -Ci^ alkyl (s výhodou methyl) substituovaný jedním nebo více atomy halogenu.

-2CZ 295618 B6

Výhodnou sloučeninou vzorce I je látka, ve které

R¹ je 2,3,5-trichlorfenyl; R² je -NH2; R³ je -NH2; a R⁴ je atom vodíku.

Podle zvláštního provedení předkládaného vynálezu se poskytuje sloučenina vzorce la

(la), kde

Hal znamená atom halogenu zvolený ze skupiny fluor, chlor, brom a jod;

n je 2 nebo 3;

R² je zvoleno ze skupiny -NH₂ a -NHC(=O)R^a;

R³ je zvoleno ze skupiny -NR^bR^c, -NHC(=O) R^a a atom vodíku;

R⁴ je zvoleno ze skupiny atom vodíku, -Cim alkyl (s výhodou methyl), -Cw alkyl (s výhodou methyl) substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, -CN, -CH2OH, CH2OR^ba-CH2S(O)_xR^d;

kde

R^a znamená Cm alkyl nebo C₃_₇ cykloalkyl, a

R^b a R^c, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku a C^ alkyl, nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 6-členný heterocykl s obsahem dusíku, který může být dále substituován jednou nebo více skupinami Cim alkyl;

R^d je zvoleno ze skupiny Cim alkyl nebo Ci_4 alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu;

x znamená celé číslo nula, jedna nebo dvě;

a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.

Je zřejmé, že skupiny R², R³ a R⁴, definované výše pro vzorec la, jsou v podstatě stejné jak bylo popsáno pro vzorec I.

Ve vzorci laje zvláště vhodné, jestliže obě skupiny R² a R³ znamenají -NH2. Skupina R⁴ vhodně znamená -CN, methyl nebo lépe skupinu -CH2OH nebo ještě lépe atom vodíku.

Skupina Hal ve vzorci la znamená vhodně chlor, nje vhodně 3, a získaná trojnásobná substituce potom vytvoří sloučeninu následujícího vzorce lb

-3CZ 295618 B6

(lb)_z kde R², R³ a R⁴ jsou v podstatě jak definováno výše pro vzorec Ia;

a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.

Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou

2.6- diamino-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazin,

2.6- diamino-3-(2,5-dichlorfenyl)pyrazin,

2.6- diamino-3-(l-naftyl)pyrazin,

2,6-diamino-3-(2-naftyl)pyrazin,

2-arnino-6-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin, 2-amino-6-dimethylamino-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazin,

2-amino-6-dimethylamino-3-( 1 -naftyl)pyrazin,

2.6- dicyklopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin,

2-amino-6-cyklopropylkarbonylammo-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin,

2.6- dnzopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazm,

2-amino-6-izopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin,

2-izopropylkarbonylammo-6-amino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin,

2-cyklopropylkarbonylamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin,

2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin,

2-amino-6-acetamido-3-(2,5-dichlorfenyl)pyrazin,

2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalen)pyrazm,

5-methyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin,

5-kyano-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin, a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.

Výhodná je dále sloučenina 5-hydroxymethyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin a její farmaceuticky přijatelné deriváty.

Zvláště výhodná sloučenina podle předkládaného vynálezu je 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyljpyrazin a její farmaceuticky přijatelné deriváty.

Je třeba rozumět, že předkládaný vynález zahrnuje všechny kombinace zvláštních a výhodných skupin popsaných výše.

-4CZ 295618 B6

Sloučeniny vzorce I jsou využitelné zvláště jako protikřečové látky. Proto jsou použitelné pro léčení epilepsie. Mohou být použity pro zlepšení stavu pacienta, typicky člověka, trpícího epilepsií. Mohou být použity pro zmírnění příznaků epilepsie u pacienta. „Epilepsie“ má zde označovat následující záchvaty: jednoduché částečné křeče, komplexní částečné křeče, sekundární generalizované křeče, generalizované záchvaty včetně záchvatů nepřítomnosti, myoklonické křeče, klonické křeče, tonické křeče, tonicko-klonické křeče a atonické křeče.

Sloučeniny vzorce I jsou dále použitelné při léčení bipolámí poruchy, známé jinak jako manická deprese. Je možno léčit bipolární poruchu typu I nebo II. Sloučeniny vzorce I mohou být tedy použity pro zlepšení stavu pacienta trpícího bipolámí poruchou. Mohou být použity pro zmírnění příznaků bipolární poruchy u pacienta. Sloučeniny vzorce I mohou být použity také při léčení unipolámí deprese.

Sloučeniny vzorce I jsou použitelné jako analgetika. Proto mohou být použity při léčbě nebo prevenci bolesti. Mohou být použity pro zlepšení stavu pacienta, typicky člověka, trpícího bolestí. Mohou být použity pro zmírnění bolesti u hostitele. Sloučeniny vzorce I mohou být tedy použity jako analgetická premedikace pro léčení akutní bolesti jako je kostemě-svalová bolest, pooperační bolest a bolest při chirurgickém zákroku, chronická bolest jako je chronická zánětlivá bolest (například revmatoidní artritida a osteoartritida), neuropatická bolest (např. postherpetická neuralgie, neuralgie trigeminu a nemoc udržovaná sympatikem a bolest spojená s nádorovým onemocněním a fíbromyalgií. Sloučeniny vzorce I mohou být použity také při léčbě nebo prevenci bolesti spojené s migrénou.

Sloučeniny vzorce I jsou dále použitelné při léčení funkčních poruch tračníku, které zahrnují zažívací potíže nevředového původu, bolest na hrudi nezpůsobená srdečními příčinami a zvláště syndrom dráždivého tračníku. Syndrom dráždivého tračníku je gastrointestinální porucha charakterizovaná přítomností bolesti břicha a změněnými vlastnostmi střeva bez jakéhokoli důkazu onemocnění orgánů. Sloučeniny vzorce I mohou tedy být použity pro zmírnění bolesti spojené se syndromem dráždivého tračníku. Je tak možno zlepšit stav pacienta trpícího syndromem dráždivého tračníku.

Sloučeniny vzorce I mohou být také použitelné při léčbě neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, ALS, onemocnění motorických neuronů a Parkinsonova choroba. Sloučeniny vzorce I mohou být také použitelné jako neuroprotektivní látky a při léčbě degenerace nervů po mrtvici, srdečním záchvatu, plicním bypassu, úrazovém poranění mozku, úrazu páteře apod.

Sloučeniny vzorce I jsou také dále použitelné při prevenci nebo snížení závislosti, prevenci nebo snížení tolerance nebo zpětné tolerance k látce indukující závislost. Příklady látek indukujících závislost jsou opiáty (například morfin), látky tlumící CNS (například ethanol), psychostimulační látky (například kokain) a nikotin.

Předkládaný vynález tedy proto dále poskytuje použití sloučeniny vzorce I při výrobě farmaceutického prostředku pro použití při léčení v podstatě výše popsaných onemocnění. Léčení pacienta trpícího nebo vnímavého k onemocněním v podstatě popsaným výše zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I pacientovi. Termín „léčení“ jak se podle předkládaného vynálezu používá, označuje léčení vyvinutých poruch stejně jako jejich prevenci.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné zvláště při léčení epilepsie a bipolámích poruch, zvláště epilepsie.

Přesné množství sloučeniny vzorce I nebo její soli podávané hostiteli, zvláště pacientovi, kterým je člověk, bude záležet na ošetřujícím lékaři. Použitá dávka však bude záviset na řadě faktorů včetně věku a pohlaví pacienta, přesnému léčenému stavu a jeho vážnosti a cestě podání.

-5CZ 295618 B6

Sloučenina vzorce I a její soli může být podávána v dávce od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den a zvláště 0,5 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přepočteno na volnou bázi. Rozmezí dávek pro dospělého člověka je obecně od 5 do lOOOmg/den, jako například od 5 do 200mg/den, s výhodou od 10 do 50 mg/den, přepočteno na volnou bázi. I když je možné podávat sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát jako surovou chemickou sloučeninu, je výhodné podávat ji ve formě farmaceutického prostředku. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát spolu s jedním nebo více přijatelnými nosiči nebo ředivy a popřípadě dalšími terapeutickými složkami. Nosič (nosiče) musí být „přijatelné“ v tom smyslu, že jsou kompatibilní s dalšími složkami prostředku a nejsou škodlivé pro příjemce.

Mezi farmaceutické prostředky patří prostředky vhodné pro orální, parenterální (včetně subkutánního, např. injekcí nebo depotní tabletou, intradermálního, intrathekálního, intramuskulámího, například depotního a intravenózního), rektální a místní (včetně dermálního, bukálního a sublingválního) podávání, ačkoliv nej vhodnější způsob podávání může záviset například na stavu a onemocnění příjemce. Prostředky mohou být pohodlně přítomny v jednotkové dávkovači formě a mohou být vyrobeny jakýmkoli v oboru farmacie známým způsobem. Všechny způsoby zahrnují krok uvedení do styku sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou („aktivní složka“) s nosičem, který tvoří jedna nebo více pomocných složek. Obecně se farmaceutické prostředky vyrábějí stejnoměrným a důkladným uvedením do styku aktivní složky s kapalnými nosiči nebo jemně rozemletými pevnými nosiči nebo oběma a potom v případě potřeby tvarováním produktu do požadované formy.

Prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být ve formě diskrétních jednotek jako jsou kapsle, tobolky nebo tablety (např. tablety určené ke žvýkání, zvláště pro podávání v pediatrii), vždy s obsahem stanoveného množství aktivní složky; ve formě prášku nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné kapalině nebo nevodné kapalině; nebo ve formě kapalné emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Aktivní složka může být také ve formě jako bolus, lektvaru nebo pasta.

Tablety mohou být vyráběny lisováním nebo odléváním do forem, popřípadě spolu s jednou nebo více pomocnými složkami. Lisované tablety mohou být vyráběny stlačováním aktivní složky ve volně sypké formě jako je prášek nebo granule, popřípadě ve směsi s pojivém, kluznou látkou, inertním ředivem, povrchově aktivní látkou nebo dispergačním prostředkem, ve vhodném stroji. Odlévané tablety mohou být vyráběny odléváním na vhodném stroji směsi práškové sloučeniny navlhčené inertním kapalným ředivem. Tablety mohou být popřípadě potahovány nebo opatřeny drážkou a mohou být formulovány tak, aby bylo dosaženo pomalého nebo řízeného uvolňování aktivní složky z tablety.

Mezi formulace pro parenterální podávání patří vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidační látky, pufry, bakteriostatické látky a rozpouštědla, které způsobují přivedení prostředku do izotonického stavu s krví uvažovaného příjemce; a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendující prostředky a zahušťující prostředky. Tyto prostředky mohou být předkládány v zásobnících na jednu dávku nebo větší počet dávek, například v uzavřených ampulích a lahvičkách, a mohou být uchovávány v lyofilizovaném stavu, který vyžaduje pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce, bezprostředně před použitím. Injekční roztoky a suspenze pro přípravu bezprostředně před použitím mohou být vyrobeny ze sterilních prášků, granulí a tablet výše popisovaných typů.

Formulace určené pro rektální podávání mohou být ve formě čípku s obvyklými nosiči jako je kakaové máslo, tuhý tuk nebo polyethylenglykol.

Prostředky pro místní podávání v ústech, například bukálně nebo sublingválně, mohou být například ve formě pastilek obsahujících aktivní složku v ochuceném základu, jako je sacharóza a

-6CZ 295618 B6 akácie nebo tragakant a pastilek obsahujících aktivní složku v základu jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a akácie.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako depotní preparáty. Tyto dlouhodobě působící prostředky mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulámí injekcí. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy například formulovány s vhodnými polymemími nebo hydrofobními materiály (například ve formě emulze v přijatelném oleji) nebo iontoměničovými pryskyřicemi nebo ve formě obtížně rozpustných derivátů, například ve formě obtížně rozpustných solí.

Navíc k výše uvedeným složkám mohou formulace obsahovat další v oboru běžné prostředky podle typu formulace, například prostředky vhodné pro orální podávání mohou obsahovat ochucující prostředky.

Výhodné formulace v jednotkových dávkách jsou formulace obsahující účinnou denní dávku účinné složky jak byla uvedena výše nebo její vhodnou část. Toto množství může být od 5 do 1000 mg, lépe od 5 do 200 mg (například 5, 25 a 100 mg) a nejvhodněji 10 až 50 mg, přepočteno na volnou bázi.

Jestliže se sloučeniny vzorce I používají v kombinaci s jinými terapeutickými prostředky, mohou být sloučeniny podávány buď postupně nebo současně jakoukoli vhodnou cestou.

Sloučeniny vzorce I (které také samozřejmě zahrnují sloučeniny vzorce la a lb a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty mohou být připraveny způsoby známými v oboru pro přípravu analogických sloučenin. Sloučeniny vzorce I mohou být vyrobeny zvláště v následujícím textu popsanými způsoby, které jsou dalším hlediskem vynálezu.

V následujících způsobech jsou skupiny R¹, R², R³ a R⁴, pokud není uvedeno jinak, definovány jak bylo uvedeno výše pro vzorec I.

Podle obecného způsobu (A) je možno vyrobit sloučeninu vzorce I ze sloučeniny vzorce II

(ii) kde Hal (B) znamená atom halogenu, s výhodou chlorid. Skupina Hal(B) může být přeměněna na skupinu -NR^bR^c reakcí s příslušným aminem v rozpouštědle jako je ethanol.

Sloučenina vzorce II může být vhodně vyrobena ze sloučeniny vzorce III

(HO

-7CZ 295618 B6 reakcí se sloučeninou vzorce (IV) R^]B(OH)2- Příklady sloučenin vzorce (IV) R^IB(OH)₂ zahrnující kyselinu 2,3,5-trichlorbenzenboronovou, kyselinu 2,3-dichlorbenzenboronovou, kyselinu 2,5dichlorbenzenboronovou, kyselinu 1-naftalenboronovou a kyselinu 2-naftalenboronovou. Skupina Hal(A) ve výše uvedeném vzorci III je s výhodou reaktivnější než skupina Hal(B), a skupina Hal(A) se vhodně volí z bromidu a jodidu, zatímco skupina Hal(B) je vhodně chlorid. Sloučeniny vzorce IV jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být vhodně vyrobeny z komerčně dostupných benzenových analogů, například l-brom-2,3-dichlorbenzenu, nebo 2-brom-4,6-dichloranilinu, jak se popisuje podrobněji v následujících příkladech.

Sloučenina vzorce III může být vhodně vyrobena další halogenací sloučeniny vzorce V

Hal (B) (V), například reakcí s halogenačním činidlem, jako je N-bromsukcinimid, za míchání při teplotě místnosti několik hodin.

Sloučenina vzorce V může být vyrobena z dihalosloučeniny vzorce VI

(VI) reakcí s R²H, kde Hal(B) a Hal(C) mohou být stejné nebo různé halogenové substituenty. Skupiny Hal(B) a Hal(C) jsou vhodně chlor. Sloučeniny vzorce VI jsou komerčně dostupné.

Podle dalšího obecného způsobu (B) je možno vyrobit sloučeninu vzorce I ze sloučeniny VII

Hal

(Vil), kde Hal znamená atom halogenu, vhodně brom nebo jod, reakcí se sloučeninou vzorce IV R^]B(OH)2), jak je popsáno výše.

V případě, že obě skupiny R³ a R⁴ znamenají atom vodíku, sloučenina vzorce VII může být komerčně dostupná. Sloučeninu vzorce VH je možno alternativně vyrobit ze sloučeniny vzorce VDI

-8CZ 295618 B6

(Vlil), kde Y znamená skupinu, kterou je možno snadno přeměnit na R³. Například v případě, že Y znamená NH₂, může být tato skupina přeměněna na skupinu -NHC(=O)CH₃ varem pod zpětným chladičem v přítomnosti acetylačního činidla, jako je acetanhydrid.

Sloučenina vzorce VIII může být připravena ze sloučeniny vzorce IX

reakcí s R²H za vhodných podmínek. Například sloučenina vzorce IX může reagovat s amoniakem v autoklávu po dobu několika hodin.

Sloučenina vzorce IX může být vyrobena ze sloučeniny vzorce X

která může být zase vyrobena z komerčně dostupných sloučenin vzorce (VI) popsaných výše.

Podle dalšího způsobu C mohou být sloučeniny vzorce I, kde R² znamená NH₂, vyrobeny cyklizací a oxidací sloučeniny vzorce XI

(XI) nebo její soli běžnými způsoby, například neutralizací soli sloučeniny vzorce XI, například hydroxidem lithným ve vhodném rozpouštědle jako je alkohol, např. methanol, přičemž za těchto podmínek dochází ke spontánní oxidaci na sloučeninu vzorce I.

-9CZ 295618 B6

Sloučeniny vzorce XI mohou být vyrobeny reakcí sloučenin vzorce XII R'C(O)H se sloučeninami vzorce XIII

R³

I h₂n-ch₂-c=nh nebo jejich solí, v přítomnosti zdroje kyanidu, například kyanidu draselného. Sloučeniny vzorce XII, kde R¹ je trihalo-substituovaný fenyl, například 2,3,5-trichlorbenzaldehyd, jsou známy a mohou být vyrobeny způsoby popsanými ve WO 95/07877. Sloučeniny, kde R¹znamenají alternativní hodnoty, jsou buď známé nebo mohou být vyrobeny způsoby známými pro výrobu známých sloučenin.

Sloučeniny vzorce XIII, například aminoacetamidin, mohou být vyrobeny známými způsoby, které se popisují například v Chem.Berichte, 89, 1185 (1956).

Podle dalšího způsobu D je možno přeměnit sloučeniny vzorec I na další odpovídající sloučeniny vzorce I použitím vhodných reakcí. Například (i) sloučeniny vzorce I, kde R³ znamená NHC(=O)R^a mohou být převedeny na sloučeniny, kde R³ znamená -NH2 hydrolýzou, například reakcí s vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Navíc je možné (ii) převést sloučeniny vzorce (I), kde R⁴ znamená atom vodíku, na sloučeniny, kde R⁴ znamená -CN, nejprve halogenací reakcí s halogenačním činidlem jako je N-bromsukcinimid, s následnou reakcí s vhodným zdrojem kyanidových iontů, například směsi kyanidu sodného a kyanidu měďného. V dalším provedení (iii) mohou být sloučeniny vzorce (I), kde R⁴ znamená CN, dále převedeny na sloučeniny, kde R⁴ znamená -CH2OH, přes formylový derivát, který může být vyroben reakcí sloučeniny -CN s diizobutylaluminiumhydridem v toluenu, s následnou hydrolýzou. Formylový derivát se potom redukuje na sloučeninu -CH₂OH, například borohydridem sodným v ethanolu. V dalším provedení (iv) mohou být sloučeniny, kde R⁴ znamená -CH2OH, převedeny na sloučeniny vzorce I, kde R⁴ znamená -CH2OR^d, alkylací. V dalším provedení (v) mohou být sloučeniny vzorce I, kde R⁴ znamená methyl, přes formylový derivát vyrobený jak bylo popsáno výše, který se potom převádí na tosylhydrazon, reakcí s p-toluensulfonhydrazidem, a následnou reakcí s katecholboranem ve směsi chloroform/tetrahydrofuran.

Výše popsané různé obecné způsoby mohou být použitelné pro zavedení požadovaných skupin v jakémkoli kroku při postupném sestavování požadovaných sloučenin a bude zřejmé, že tyto obecné způsoby je možno v těchto vícestupňových způsobech různými způsoby kombinovat. Pořadí reakcí ve vícestupňových způsobech by mělo být samozřejmě voleno tak, aby použité reakční podmínky neměly vliv na skupiny v molekule, které jsou navrhovány v konečném produktu.

Pro ilustraci vynálezu jsou uvedeny následující příklady, které by však neměly být považovány za omezení vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

1. 2,3,5-trichlorbrombenzen

Dusitan sodný (3,88 g, 0,056 mol) byl po částech přidáván ke koncentrované kyselině sírové (28,16 ml) za míchání při teplotě pod 10 °C. Byl přidán roztok 2-brom-4,6-dichloranilinu (12 g, 0,05 mol, Lancaster) v ledové kyselině octové (126 ml) při udržování teploty pod 10 °C. Směs byla míchána při teplotě nižší než 10 °C 1 hod a potom byla pomalu přidána k míchanému rozto

-10CZ 295618 B6 ku chloridu měďného (10,11 g, 0,10 mol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (101,05 ml) při pokojové teplotě. Směs byla potom míchána při pokojové teplotě 17 hod. Produkt byl zfiltrován, promyt vodou (3 x 50 ml), rozpuštěn v chloroformu (150 ml), sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu za získání požadovaného produktu. Výtěžek 10 g (77 %), teplota tání 55 až 57 °C.

2. Kyselina 2,3,5-trichlorbenzenboronová

Roztok 2,3,5-trichlorbrombenzenu (8,60 g, 0,033 mol) v suchém etheru (33 ml) a bromethanu (4,73 ml, 7,31 g, 0,067 mol) byl přidán po kapkách k suspenzi hořčíkových hoblin (2,80 g, 0,12 mol) v suchém etheru (21,50 ml) při pokojové teplotě. Směs byla vařena pod zpětným chladičem 0,50 hod a ochlazena na pokojovou teplotu. Směs byla potom přidávána po kapkách pod dusíkem k roztoku trimethylborátu (5,16 ml, 5,16 g, 0,05 mol) v suchém etheru (8,60 ml) při udržování teploty nižší než -60 °C. Tento roztok byl přes noc ohřát na teplotu místnosti, potom ochlazen v ledové lázni a smísen s 2M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml). Etherová vrstva byla oddělena, promyta vodou (2 x 20 ml) a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s petroletherem s teplotou varu 40 až 60 °C, zfíltrován a sušen ve vakuu. Výtěžek 4,57 g (61 %), teplota tání 257 až 260 °C.

Způsob A

3. 2-chlor-6-amino-pyrazin

Suspenze 2,6-dichlorpyrazinu (100 g, 0,67 mol, Lancaster) v 0,880 amoniaku (500 ml) byla míchána a zahřívána při 150 °C v autoklávu vyloženým sklem při 2,0 MPa 16 hod. Ochlazená směs byla zfíltrována, promyta dobře vodou (200 ml) a usušena. Produkt byl rekrystalizován z chloroformu. Výtěžek 41,98 g (48 %), teplota tání 150 až 152 °C.

4. 2-chlor-3-brom-6-aminopyrazin a 2-amino-3-brom-6-chlorpyrazin

Roztok 2-chlor-6-aminopyrazinu (20 g, 0,15 mol) v chloroformu (1940 ml) byl míchán při -5 až 0 °C. Byl přidán N-bromsukcinimid (27,58 g, 0,15 mol) po částech při udržování teploty mezi -5 a 0 °C. Směs byla ohřátá na teplotu místnosti a míchána 3,5 hod. Směs byla potom promyta vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (1 x 300 ml), potom vodou (1 x 500 ml), sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií s užitím chloroformu jako eluentu. Výtěžek 2-chlor-3-brom-6aminopyrazinu 13,89 g (43 %), teplota tání 146 až 147 °C. Výtěžek 2-ammo-3-brom-6-chloropyrazinu 4,90 g (15 %), teplota tání 124 až 125 °C.

5. 2-amino-6-chlor-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

Roztok kyseliny 2,3,5-trichlorbenzenboronové (1,62 g, 7,18 x 10^_3mol) v absolutním ethanolu (2,05 ml) byl pomalu přidán ke směsi 2-amino-3-brom-6-chlorpyrazinu (1 g, 5,1 x 10~³ mol) a tetrakis-(trifenylfosfln)-paladia(0) (0,334 g, 2,89 x 10~⁴ mol) v benzenu (10,20 ml)/2M vodném roztoku uhličitanu sodného (5,50 ml). Směs byla vařena pod zpětným chladičem 17 hod. Ochlazená reakční směs byla odpařena ve vakuu a potom extrahována chloroformem (50 ml). Chloroformová vrstva byla promyta vodou (2 x 30 ml), sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s petroletherem s teplotou varu 40 až 60 °C, zfíltrován a usušen ve vakuu. Výtěžek 0,205 g (14 %), teplota tání 211 až 214 °C.

6. 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

Suspenze 2-amino-6-chlor-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (0,3 g, 9,71 x 10“⁴ mol) v absolutním ethanolu (4 ml) a 0,880 vodného amoniaku (8,24 ml) byla míchána a zahřívána v autoklávu při 180 °C 44 hod. Ochlazená směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl extrahován chloroformem (3 x 30 ml). Spojené chloroformové extrakty byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatogra-11 CZ 295618 B6 fíí s užitím gradientu chloroformu až směsi 98 : 2 chlorofomrmethanol jako eluentu. Produkt byl rozetřen s petroletherem s teplotou varu 40 až 60 °C, zfiltrován a usušen ve vakuu. Výtěžek

0,155 g (56 %), teplota tání 178 až 180 °C.

Způsob B

7. 2,6-diamino-3-brompyrazin

Suspenze 2-chlor-3-brom-6-aminopyrazinu (15 g, 0,072 mol) v absolutním ethanolu (150 ml) a 0,880 amoniaku (375 ml) byla míchána a zahřívána vautoklávu při 160 °C a tlaku 2,0 MPa 16 hod. Ochlazená směs byla odpařena ve vakuu a extrahována horkým methanolem (3x100 ml). Spojené methanolové extrakty byly odpařeny ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v horkém chloroformu, sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s petroletherem s teplotou varu 40 až 60 °C, zfiltrován a usušen ve vakuu. Výtěžek 5,51 g (40 %), teplota tání 176 až 178 °C.

8. 2-amino-3-brom-6-acetamidopyrazin

Směs 2,6-diamino-3-brompyrazinu (10,50 g, 0,056 mol) v suchém 1,1-dimethoxyethanu (168 ml) a acetanhydridu (7,91 ml, 8,56 g, 0,084 mol) byla vařena pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 2,50 hod. Ochlazená směs byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s etherem, zfiltrován a sušen ve vakuu. Výtěžek 10,31 g (80 %), teplota tání 218 až 221 °C.

9. 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

Směs 2-amino-3-brom-6-acetamidopyrazinu (7,00 g, 0,03 mol) v benzenu (60,90 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia(O) byla míchána v atmosféře dusíku při pokojové teplotě 10 min. Ke směsi byl přidán 2M vodný uhličitan sodný (30,24 ml) a potom roztok kyseliny 2,3,5-trichlorbenzenboronové (6,83 g, 0,03 mol) v absolutním ethanolu (7,07 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 17 hod. Byl přidán další ekvivalent kyseliny 2,3,5-trichlorbenzenboronové v absolutním ethanolu a směs byla vařena pod zpětným chladičem další 7,50 hod. Nakonec byl přidán další ekvivalent kyseliny 2,3,5-trichlorbenzenboronové v absolutním ethanolu a směs byla dále vařena pod zpětným chladičem 17 hod. Ochlazená směs byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v chloroformu (150 ml), promyt vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (1 x 100 ml) a vodou (1 x 100 ml), sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí s užitím gradientu chloroformu až směsi 98 : 2 chloroformrmethanol jako eluentu. Výtěžek 3,02 g (30 %), teplota tání 200 až 203 °C.

10. 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

Suspenze 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (2,97 g, 8,96 x 10“³mol) v 12M kyselině chlorovodíkové (1,31 ml) a vodě (4,04 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 1,75 hod. Ochlazená směs byla potom zalkalizována 0,880 vodným amoniakem (5 ml) a extrahována chloroformem (3 x 50 ml). Spojené chloroformové extrakty byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrovány a filtrát byl odpařen ve vakuu při 80 °C. Výtěžek 2,29 g (88 %), teplota tání 178 až 180 °C.

Způsob C

11. Hydrobromid 2-{[kyano-(2,3,5-trichlorfenyl)-methyl]-amino}acetamidinu

Dihydrobromid aminoacetamidinu (162,1 g, 0,774 mol) byl po částech přidán k roztoku 2,3,5—trichlorbenzaldehydu (200,0 g, 0,851 mol) v methanolu (2,43 1) při pokojové teplotě). Po ukončení přidávání byl najednou k získané směsi přidán kyanid draselný (50,4 g, 0,774 mol). Suspenze byla potom míchána při 25 °C 4 hod před ohřátím na 50 °C. Směs se míchá při 50 °C 24 hod. Methanol byl potom odstraněn ve vakuu, získaná pevná látka rozmíchána na kaši ve vodě (1,5 1) a ethylacetátu (2,5 1) a oddělena filtrací. Pevná látka byla potom sušena ve vakuu při 50 °C přes noc za získání požadovaného produktu. Výtěžek 96,31 g (33,4 %). 'Η-NMR (d-6 DMSO)

-12CZ 295618 B6 δ/ppm 8,72 (3H, br, NH); 7,99 (IH, d, J2,3 Hz, ArH; 7,79 (IH, d, J2,3 Hz, ArH); 5,39 (IH, d, J 10,6 Hz, ArCřf(CN)NH); 4,35 (IH, m, ArCH(CN)NH); 3,56 (2H, d, J 6,4 Hz, ArCH(CN)NHCH₂C(=NH)NH₂).

12. 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

Hydrobromid 2-{[kyano-(2,3,5-trichlorfenyl)-meťhyl]-amino}-acetamidinu (95,36 g, 0,256 mol) byl po částech přidán k roztoku monohydrátu hydroxidu lithného (16,11 g, 0,384 mol) v methanolu (1,9 1) při teplotě místnosti. Získaný roztok byl míchán při teplotě místnosti 3 hod před odpařením dosucha ve vakuu. Získaná pevná látka byla rozmíchána na kaši ve vodě (1,15 1) a oddělena filtrací. Po usušení při 50 °C ve vakuu byl surový materiál čištěn rekrystalizaci z toluenu za získání požadovaného produktu. Výtěžek 69,51 g (93,8 %), teplota tání 178 až 180 °C.

Příklad 2

2,6-diamino-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazin

1. Kyselina 2,3-dichlorbenzenboronová

Roztok l-brom-2,3-dichlorbenzenu (20 g, 0,088 mol, Aldrich) v suchém tetrahydrofuranu (44,24 ml) byl po kapkách přidán k roztoku n-butyllithia (1,6M v hexanu, 66,36 ml, 0,11 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (16 ml), při udržování teploty pod -65 °C. Získaná bleděžlutá suspenze byla míchána při -78 °C 75 min. Po kapkách byl přidán trimethylborát (13,28 ml, 12,16 g, 0,12 mol) při udržování teploty pod -55 °C. Získaný bleděžlutý roztok byl zahříván při pokojové teplotě přes noc. Nadbytek n-butyllithia byl rozložen vodou (30 ml) a reakční směs byla odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl suspendován ve vodě a okyselen 2M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml). Nerozpustná pevná látka byla zfíltrována, dobře promyta vodou a usušena. Pevná látka byla suspendována v petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C, míchána při teplotě místnosti 10 min, zfíltrována a sušena ve vakuu. Výtěžek 8,42 g (50 %), teplota tání 235 až 238 °C.

2. 2-amino-6-chlor-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazin

Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob A, z 2-amino-3-brom-6-chlorpyrazinu. Výtěžek 0,343 g (26 %), teplota tání 179 až 181 °C.

3. 2,6-diamino-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazin

Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob A, z 2-amino-6-chlor-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazinu, reakcí s 0,880 amoniakem. Výtěžek 0,195 g, teplota tání 159 až 170 °C.

Příklad 3

2,6-diamino-3-(2,5-dichlorfenyl)pyrazin

1. Kyselina 2,5-dichlorbenzenboronová

Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 2, z 2,5-dichlorbrombenzenu (Aldrich). Výtěžek 2,19 g (55 %), teplota tání 278 až 280 °C.

2. 2-amino-6-acetamido-3-(2,5-dichlorfenyl)pyrazin

Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob B, z 2-amino-3-brom-6-acetamidopyrazmu. Výtěžek 0,45 g, teplota tání 152 až 154 °C.

3. 2,6-diamino-3-(2,5-dichlorfenyl)pyrazin

Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob B, z 2-amino-6-acetamido-3-(2,5-dichlorfenyl)pyrazinu. Výtěžek 0,123 g, teplota tání 159 až 160 °C.

-13 CZ 295618 B6

Příklad 4

2,6-diamino-( 1 -naftalen)pyrazin

1. 2-amino-6-chlor-3-( 1 -naftalen)pyrazin

Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob A, z 2-amino-3-brom-6-chlorpyrazinu. Výtěžek 0,709 g (58 %), teplota tání 138 až 139 °C.

2. 2,6-diamino-(l-naftalen)pyrazin

Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob A, z 2—amino-6-chlor—(1—naftalen)pyrazinu a kyseliny 1—naftalenboronové (Lancaster), reakcí s 0,880 amoniakem. Výtěžek 0,167 g (50 %), teplota tání 180 až 183 °C.

Příklad 5

2. ,6-diamino-3-(2-naftalen)pyrazin

1. Kyselina 2-naftalenboronová

Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 2, z 2-bromnaftalenu (Aldrich). Výtěžek 1,71 g (40 %), teplota tání 280 až 282 °C.

2. 2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalen)pyrazin

Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob B, z 2-amino-3-brom-6-acetamidopyrazinu. Výtěžek 0,46 g, teplota tání 235 až 237 °C.

3. 2,6-diamino-3-(2-naftalen)pyrazin

Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 1, způsob B, z 2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalen)pyrazinu. Výtěžek 0,121 g, teplota tání 168 až 170 °C.

Příklad 6

2-amino-6-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

2-amino-6-chlor-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin (0,215 g, 7,0 x 10~³ mol), příklad 1, způsob A a

1- methylpiperazin (5 ml, Aldrich), byly zahřívány při 140 °C 1 hod. Směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíi s eluci směsí ethanol :dichlormethan, 0 až 4 %. Produkt byl rozpuštěn v minimálním množství dichlormethanu a hexanu (10 ml), přidaných pomalu, za získání žlutých jehliček. Výtěžek 0,247 g (95 %), teplota tání 185 °C.

Příklad 7

2- amino-6-dimethylamino-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazin

Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno vpříkladu 6 z 2-amino6-chlor-3-(2,3-dichlorfenyl)pyrazinu (příklad 2) a dimethylaminu (Aldrich). Teplota tání 147 až 148 °C.

Příklad 8

2-amino-6-dimethylamino-3-( 1 -naftalen)pyrazin

Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno vpříkladu 6 z 2-amino6-chlor-3-(l-naftalen)pyrazinu (příklad 4). Teplota tání 131 °C.

-14CZ 295618 B6

Příklad 9

2.6- dicyklopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin a 2-amino-6-cyklopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

Bezvodý pyridin (0,137 ml), 4-dimethylaminopyridin (0,114 g) a cyklopropankarbonylchlorid (0,33 g, 0,286 ml, 3,14 x 10“³mol, Aldrich) byly přidány k roztoku 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (příklad 1), vbezvodém tetrahydrofuranu (12 ml) a získaná reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem při 90 °C 2,50 hod. Získaná suspenze byla ochlazena na pokojovou teplotu a odpařena ve vakuu. Zbytek byl extrahován ethylacetátem (3 x 20 ml), promyt vodou (2 x 20 ml), sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografii sužitím směsi 15 : 25 až 5 : 35 hexamether jako eluentu. Výtěžek 2,6-dicyklopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin 0,340 g (51 %), teplota tání 212 až 214 °C. Výtěžek 2-amino-6-cyklopropylkarbonylamino-3-(2,3,5trichlorfenyl)pyrazin 0,174 g (31 %), teplota tání 240 až 244 °C.

Příklad 10

2.6- diizopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin a 2-ammo-6-izopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

Tyto sloučeniny byly vyrobeny analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 9 z 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (příklad 1), reakcí s izobutyrylchloridem (Aldrich). Výtěžek 2,6-diizopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin 0,313 g (46 %), teplota tání 227 až 229 °C. Výtěžek 2-amino-6-izopropylkarbonylammo-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin 0,166 g (29 %), teplota tání 230 až 232 °C.

Příklad 11

2-izopropylkarbonylamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

1. 2-izopropylkarbonylamino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 9 z 2-amino6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin (příklad 1) a jednoho ekvivalentu izobutyrylchloridu (Aldrich). Výtěžek 0,120 g, teplota tání 230 až 232 °C.

2. 2-izopropylkarbonylamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

Chlorid cínatý (0,182 g, 0,0096 mol) byl přidán k suspenzi 2-izopropylkarbonylamino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin (0,13 g, 3,24 x 10“⁴ mol) v absolutním ethanolu (6,50 ml) a získaná směs byla míchána při 50 až 60 °C 1 hod 20 min. Reakční směs byla ochlazena a odpařena ve vakuu. Zbytek byl extrahován ethylacetátem (3 x 20 ml), promyt vodou (2 x 20 ml), sušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a filtr byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografii s užitím směsi chloroform:methanol 99: 1 jako eluentu. Výtěžek 0,046 g (40 %), teplota tání 105 až 108 °C.

Příklad 12

2-cyklopropylkarbonylamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

1. 2-cyklopropylkarbonylamino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 9 z 2-amino6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin (příklad 1) a cyklopropylkarbonylchloridu (Aldrich). Výtěžek 0,387 g (61 %) NMR (D₆DMSO) δ: 0,53 (2H, m), 0,7 (2H, m), 1,75 (1H, m), 2,18 (3H, s), 7,43 (1H, d), 7,87 (1H, d), 9,22 (1H, s), 10,36 (1H, b), 10,83 (1H, b).

-15 CZ 295618 B6

2. Cyklopropylkarbonylamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

Tato sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jak bylo popsáno v příkladu 11 z 2-cyklopropylkarbonylamino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazmu. Výtěžek 0,120 g (35%), teplota tání 188 až 190 °C.

Příklad 13

2-amino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

Roztok kyseliny 2,3,5-trichlorbenzenboronové (1,54 g, 6,82 mmol) v absolutním ethanolu (1,5 ml) byl pomalu přidán ke směsi 2-amino-3-chlorpyrazinu (0,589 g, 4,54 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paladia(0) (0,299 g, 0,259 mmol) v benzenu (10,5 ml)/2M vodném roztoku uhličitanu sodného (4,54 ml). Směs byla vařena pod zpětným chladičem 17 hod. Ochlazená reakční směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát (50 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (2 x 30 ml), sušena (MgSO₄) a odpařena. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografíí s užitím gradientu chloroform až 0,5 % methanol/chloroform jako eluentu. Produkt byl potom krystalizován z petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C. Výtěžek 0,15 g, 12 %, teplota tání 142 až 143 °C.

Příklad 14

2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

Vyroben jak bylo popsáno výše (viz příklad 1.9).

Příklad 15

2-amino-6-acetamido-3-(2,5-dichlorfenyl)pyrazin

Vyroben jak bylo popsáno výše (viz příklad 3.2).

Příklad 16

2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalen)pyrazin

Vyroben jak bylo popsáno výše (viz příklad 5.2).

Příklad 17

5-kyano-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

1. 5-brom-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

N-bromsukcinimid (0,194 g, 1,09 x 10“³ mol) byl přidáván v průběhu 20 min ke směsi 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (0,3 g, 1,04 x 10“³ mol) v dimethylsulfoxidu (10 ml) a vody (0,25 ml) při teplotě nižší než 15 °C. Získaná reakční směs byla míchána při 15 °C 1 hod, vlita do ledové vody (150 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 75 ml). Extrakt byl potom promyt 2M roztokem uhličitanu sodného (50 ml) a vodou (100 ml), sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí s užitím gradientu 5 až 13 % ethylacetátu v cyklohexanu jako eluentu. Výtěžek 0,183 g (48 %), teplota tání 222 až 224 °C.

2. 5-kyano-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

Směs 97% kyanidu sodného (0,064 g, 1,306 x 10“³mol) a 90% kyanidu měďného (0,135 g, 1,306 x 10“³ mol) v suchém dimethylformamidu (5 ml) byla míchána a zahřívána na 130 °C. K získanému čirému roztoku byl přidán 5-brom-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin (0,35 g, 0,95 x 10' ³ mol) v malých dávkách, a roztok byl udržován při teplotě 140 až 150 °C

-16CZ 295618 B6 hod. Reakční směs byla ochlazena a odpařena ve vakuu. Zbytek byl extrahován ethylacetátem (100 ml), promyt vodou (100 ml) a roztokem soli (100 ml), sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí s užitím gradientu 5 až 17 % ethylacetátu v cyklohexanu jako eluentu. Výtěžek 0,152 g (51 %), teplota tání 277 až 279 °C. Anal. Vypočteno pro CiiH₆N₅C1₃ 0,02 C₆Hi₂: C, 42,23; H, 1,99; N, 22,15. Nalezeno: C, 42,36; H, 1,78; N, 21,79.

Příklad 18

5-hydroxymethyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

1. 5-formyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

Diizobutylaluminiumhydrid (1,5 M v toluenu) (2,12 ml, 3,18 x 10“³ mol) byl po kapkách přidáván při 0 °C v atmosféře dusíku k suspenzi 5-kyano-2,5-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (0,5 g, 1,59 x 10~³ mol) v suchém toluenu (70 ml) a reakční směs byla míchána při 0 °C 1 hod. Potom byl přidán ještě jeden ekvivalent diizobutylaluminiumhydridu a směs byla znovu míchána při 0 °C 1 hod. Opatrně byl přidán methanol (1 ml) při 0 °C pod dusíkem pro dosažení rozkladu nadbytečného hydridu a reakční směs byla ohřátá na pokojovou teplotu. Byl přidán ethylacetát (100 ml) a roztok byl promyt 5 % roztokem kyseliny citrónové (2 x 100 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem soli (100 ml), sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu za získání požadovaného produktu. Výtěžek 0,340 g (67 %), NMR (D₆DMSO) δ: 7,53 (1H, d), 7,91 (1H, d), 6,90 - 7,80 (4H, b), 9,49 (1H, s).

2. 5-hydroxymethyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

K míchanému roztoku 5-formyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (0,198 g, 6,24 x 10~⁴ mol) v ethanolu (100 ml) byl přidán borohydrid sodný (0,035 g, 9,35 x 10“⁴ mol) při pokojové teplotě. Reakce byla míchána při pokojové teplotě v atmosféře dusíku 1 hod, byla přidána voda (1 ml) a roztok byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (200 ml), promyt roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen ve vakuu. Produkt byl čištěn mžikovou chromatografíí s užitím gradientu 11 až 40 % ethylacetátu v cyklohexanu jako eluentu. Výtěžek 0,104 g (52 %), teplota tání 185 až 186 °C. NMR (D₆DMSO) δ: 4,32 (2H, d), 4,98 (1H, t), 5,56 (2H, s), 5,85 (2H, s), 7,30 (1H, d), 7,76 (1H, d).

Příklad 19

5-methyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

1. Tosylhydrazon 5-formyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu

5-formyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin (0,330 g, 1,04 x 10“³ mol) byl přidán k roztoku p-toluensulfonhydrazidu (0,3 g, 1,61 x 10³ mol) v methanolu (50 ml). Roztok byl vařen pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 4 hod, ochlazen na teplotu místnosti a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí s užitím gradientu 0 až 30 % ethylacetátu v cyklohexanu jako eluentu. Výtěžek 0,270 g (53 %)

Hmotnostní spektroskopie: (elektrorozprašování) 487 (MH⁺)

Retenční čas 3,33 min

Micromass Platform Series 2 min Grád. (2 mmABZ)

Přístroj: Red Průtok: 0,8 ml/min

Eluenty: A - 0,1 % obj. Kyselina mravenčí + 10 mmol octan amonný

B - 95 % MeCN + 0,05 % obj. kyselina mravenčí

Kolona: 5 cm x 2,1 mm ID ABZ+PLUS

Objem nástřiku: 5 μΐ teplota: pokojová

-17CZ 295618 B6

Čas	A%	B%
0,00	100	0
3,50	0,0	100
5,00	0,0	100
5,50	100	0

2. 5-methyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin

Katecholboran (1,0 M v tetrahydrofuranu) (1,09 ml, 1,09 x 10'³ mol) byl po kapkách přidáván při 0 °C v atmosféře dusíku k suspenzi 5-tosylhydrazon-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazinu (0,265 g, 5,46 x 10 ⁴ mol) v suchém chloroformu (15 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs byla míchána při 0 °C 1 hod, reakce byla ukončena a byl přidán trihydrát octanu sodného (g, 5,45 x 10^-4 mol). Směs byla zahřáta na teplotu místnosti, míchána 1 hod a rozpouštědla byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml), promyt 5 % roztokem uhličitanu sodného, potom vodou, sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a filtrát odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí s užitím gradientu 10 až 25 % ethylacetátu v cyklohexanu jako eluentu. Výtěžek 0,017 g (10 %), NMR (CDC1₃) δ: 2,35 (3H, s), 4,10 (2H, b), 4,45 (2H, b), 7,35 (1H, d), 7,52 (1H, d).

Hmotnostní spektroskopie: (elektrorozprašování) 305 (MH⁺) Retenční čas 2,89 min (Podmínky jako pro příkladu 19.1)

Farmaceutické příklady

Sterilní formulace

Příklad A

Sloučenina podle vynálezu

Chlorid sodný USP

Voda pro injekce USP do mg/ml

0,1 mg

9,0 mg ml

Složky se rozpustí v části vody pro injekce a roztok se doplní na konečný objem pro získání 0,1 mg/ml sloučeniny podle vynálezu. Jestliže se používá soli sloučeniny, množství sloučeniny se zvýší pro získání koncentrace 0,1 mg/ml volné báze. Roztok může být v balení určeném pro injekce, například plněním a uzavřením do ampuli, lahviček nebo stříkaček. Ty mohou být asepticky plněny a/nebo nakonec sterilizovány například autoklávováním při 121 °C.

Další sterilní formulace mohou být připraveny obdobným způsobem pro získání alternativních koncentrací sloučeniny.

Příklad B

Sloučenina podle vynálezu

Mannitol

Voda pro injekce do mg/ml

0,5 mg

50,0 mg

1,0 ml

Složky se rozpustí v části vody pro injekce. Roztok se doplní na konečný objem a míchá se pro dosažení homogenního roztoku. Prostředek se filtruje přes sterilizační filtr a plní do skleněných zkumavek. Provede se lyofilizace a uzavření lahviček. Před použitím se provede rekonstituování prostředku pomocí vhodného rozpouštědla.

-18CZ 295618 B6

Formulace pro orální podávání

Tablety je možno vyrábět obvyklými způsoby jako je přímé stlačování nebo granulace za mokra. Tablety mohou být potažené filmem pomocí vhodných fílmotvorných materiálů, jako je například materiál Opadry s použitím standardních způsobů. Tablety mohou být také alternativně potahovány cukrem.

Příklad C

Tableta vyrobená přímým lisováním mg/tableta

Sloučenina podle vynálezu 5,0 mg

Stearan hořečnatý 4,0 mg

Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102) do 400,0 mg

Sloučenina podle vynálezu se prošije sítem 0,5 mm a smísí s Avicelem a stearanem hořečnatým. Získaná směs se stlačuje do tablet použitím vhodného tabletovacího lisu opatřeného raznicemi o průměru 11,0 mm, takže se dosáhne obsahu 5 mg sloučeniny podle vynálezu na tabletu. Tablety s jiným obsahem, například 25 nebo 100 mg/tabletu sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podobným způsobem.

Příklad D

Tablety vyrobené granulaci za mokra mg/tableta Sloučenina podle vynálezu 5,0 mg

Předželatinizovaný škrob 28,0 mg

Sodná sůl glykolátu škrobu 16,0 mg

Stearan hořečnatý 4,0 mg

Laktóza do 400,0 mg

Sloučenina podle vynálezu, laktóza, předželatinizovaný škrob a sodná sůl glykolátu škrobu byly smíseny za sucha a potom granulovány použitím vhodného objemu čištěnévody. Získané granule byly sušeny a potom smíseny se stearanem hořečnatým. Sušené granule byly stlačeny použitím vhodného tabletovacího lisu opatřeného raznicemi o průměru 11,0 mm, čímž byly získány tablety s obsahem 5 mg sloučeniny podle vynálezu na tabletu.

Byly také připraveny tablety s jinými obsahy, jako 25 a 100 mg/tabletu.

Příklad E

Tvrdá želatinová kapsle mg/tableta

Sloučenina podle vynálezu 5,0 mg

Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102) do 700,0 mg

Sloučenina podle vynálezu se prošije sítem 0,5 mm a potom smísí s mikrokrystalickou celulózou za získání homogenní směsi. Směs potom může být plněna do tvrdých želatinových kapslí velikosti 0EL za získání kapslí s obsahem 5,0 mg/kapsle sloučeniny podle vynálezu. Podobným způsobem byly vyrobeny kapsle s jiným obsahem jako 25 nebo 100 mg/kapsle sloučeniny podle vynálezu.

-19CZ 295618 B6

Příklad F

Měkká želatinová kapsle	mg/tableta
Sloučenina podle vynálezu Polyethylenglykol Propylenglykol do	10,0 mg 90,0 mg 200,0 mg

Polyethylenglykol a propylenglykol se vzájemně smísí, v případě potřeby za tepla. Směs se míchá až do dosažení homogenního stavu. Přidá se sloučenina podle vynálezu a směs se opět míchá do homogenity. Směs se plní do vhodné želatinové hmoty za získání měkkých želatinových kapslí obsahujících 200 mg prostředku pro dosažení 10,0 mg/kapsle sloučeniny podle vynálezu.

Podobným způsobem je možno připravit kapsle s jinými obsahy, například 5 a 25 mg/kapsle sloučeniny podle vynálezu.

Příklad G

Sirup Sloučenina podle vynálezu Roztok sorbitolu Glycerol Benzoát sodný Příchuť Čištěná voda do

5,0 mg 1500,0 mg 1000,0 mg 5,0 mg 12,5 mg 5,0 ml

Benzoát sodný se rozpustí v části čištěné vody a přidá se roztok sorbitolu. Přidá se sloučenina podle vynálezu, příchuť a glycerol, a směs se míchá do dosažení homogenity. Získaná směs se doplní na určený objem čištěnou vodou.

Další formulace

Příklad H

Čípek	mg/čípek
Sloučenina podle vynálezu Witepsol W32, tuhý tuk do	10,0 mg 2000,0 mg

Witepsol W32 se roztaví při teplotě přibližně 36 °C. Do části tuku se přidá sloučenina podle vynálezu a směs se promíchá. Přidá se zbývající roztavený Witepsol W32 a směs se míchá do homogenity. Forma se naplní 2000 mg směsi za získání čípku o obsahu 10,0 mg/čípek sloučeniny podle vynálezu.

Příklad I

Transdermální forma Sloučenina podle vynálezu Kapalný silikon Koloidní oxid křemičitý

5,0 mg 90,9 mg 5,0 mg

-20CZ 295618 B6

Vzájemně se promíchá kapalný silikon a účinná látka a přidá se koloidní oxid křemičitý. Materiál se potom dávkuje do vrstveného polymemího pouzdra, které se potom uzavře teplem, které se skládá z následujících složek: polyesterová odtrhávací vrstva, lepidlo pro přilepení na kůži složené ze silikonu nebo akrylových polymerů, membrána pro řízení dávkování složená z polyolefínu (například polyethylenu nebo polyvinylacetátu) nebo polyurethanu a nepropustná zadní membrána z vícevrstevného polyesteru.

Biologické údaje

Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu mají antiepileptické účinky, například jejich schopností inhibovat protažení zadní končetiny v supramaximálním elektrošokovém modelu. Samci krys Han Wistar (150 až 200 mg) dostanou i. p. suspenzi testované sloučeniny v 0,25 % methylcelulózy 2 hodiny před testem. Těsně před testováním se provede vizuální pozorování na přítomnost ataxie. Pomocí ušních elektrod se aplikuje proud 200 mA v trvání 200 ms a zaznamenává se přítomnost nebo nepřítomnost natažení zadní končetiny.

Sloučeniny podle vynálezu měly hodnoty D₅₀ při testování výše popsaným testem 1 až 20 mg/kg.

V průběhu uvedeného testu in vivo nebyly pozorovány žádné nepříznivé nebo toxické účinky způsobené podáváním sloučenin podle vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pyrazinový derivát vzorce I kde

R¹ je zvoleno ze skupiny fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, naftyl a naftyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu;

R² je zvoleno ze skupiny -NH₂ a -NHC(=O)R^a;

R³ je zvoleno ze skupiny -NR^bR^c, -NHC(=O) R^a a atom vodíku;

R⁴ je zvoleno ze skupiny atom vodíku, -Cj_4 alkyl, -Cj_4 alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, -CN, -CH2OH, -CH2OR^d a -CH2S(O)_xR^d;

kde

R^a znamená C1-4 alkyl nebo C₃_₇ cykloalkyl a

R^b a R^c, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku a alkyl, nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 6-členný heterocykl obsahující atom dusíku, kde uvedený heterocykl může být dále substituován jednou nebo více skupinami C|_4 alkyl;

R^d je zvoleno ze skupiny Ci_4 alkyl nebo C_w alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu;

-21 CZ 295618 B6 x je celé číslo nula, jedna nebo dvě; a její farmaceuticky přijatelné deriváty; s podmínkou, že skupina R¹ neznamená;

kde R² je -NH₂, a obě skupiny R³ a R⁴ jsou atom vodíku.
2. Pyrazinový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R¹ je fenyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu.
3. Pyrazinový derivát podle nároku 2, obecného vzorce I, kde R¹ je 2,3,5-trichlorfenyl.
4. Pyrazinový derivát podle některého z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, kde skupiny R² a R³znamenají -NH₂.
5. Pyrazinový derivát podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kde R⁴ je atom vodíku nebo skupina -CH₂OH.
6. Pyrazinový derivát podle nároku 5, obecného vzorce I, kde R⁴ je atom vodíku.
7. Pyrazinový derivát, kterým je 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty.
8. Pyrazinový derivát podle některého z nároků 1 až 7 pro použití v lékařství.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje pyrazinový derivát podle některého z nároků 1 až 7 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
10. Použití pyrazinového derivátu podle některého z nároků 1 až 7 při výrobě farmaceutického prostředku pro použití při neuroprotekci nebo léčení epilepsie, bipolámí poruchy nebo manické deprese, bolesti, funkčních poruch tračníku, neurogenerativních onemocnění, neurodegenerace nebo prevenci nebo snížení závislosti na látky indukující závislost nebo prevenci nebo snížení tolerance nebo zpětné tolerance na látky indukující závislost.
11. Způsob výroby pyrazinového derivátu vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že (A) sloučenina vzorce II,

Ha! (B) (11), kde R¹, R² a R⁴ jsou jak definováno pro sloučeninu vzorce I, a kde Hal(B) znamená atom halogenu, se ponechá reagovat s příslušným aminem vrozpouštědle jako je ethanol.

-22CZ 295618 B6
12. Způsob výroby pyrazinového derivátu vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že (B) sloučenina vzorce (VII) kde R², R³ a R⁴ jsou jak definováno pro sloučeninu vzorce I a kde Hal znamená atom halogenu, se ponechá reagovat se sloučeninou vzorce IV R¹B(OH)₂, kde R¹ je jak definováno pro sloučeninu vzorce I.
13. Způsob výroby pyrazinového derivátu vzorce I podle nároku 1, kde R² znamená NH₂, vyznačující se tím, že (C) se provede cyklizace a oxidace sloučeniny vzorce XI, (XI), kde R¹, R³ a R⁴ jsou jak definováno pro sloučeninu vzorce I, nebo její soli, neutralizací soli sloučeniny vzorce XI např. hydroxidem lithným ve vhodném rozpouštědle jako je alkohol, přičemž za těchto podmínek probíhá spontánní oxidace.
14. Způsob výroby pyrazinového derivátu vzorce I, podle nároku 1, vyznačující se tím, že (i) sloučenina vzorce I, kde R³ znamená NHC(=O)R^a, se hydrolýzou převede na sloučeninu vzorce (I), kde R³ znamená NH₂; nebo (ii) sloučenina vzorce I, kde R⁴ znamená atom vodíku, se převede na sloučeninu vzorce (I), kde R⁴ znamená -CN, halogenací následovanou reakcí s vhodným zdrojem kyanidových iontů; nebo (iii) sloučenina vzorce I, kde R⁴ znamená -CN, se převede na sloučeninu vzorce I, kde R⁴znamená -CH₂OH, reakcí s diizobutylaluminiumhydridem v toluenu, s následnou hydrolýzou a potom redukcí; nebo (iv) sloučenina vzorce I, kde R⁴ znamená CH2OH, se převede na sloučeninu vzorce I, kde R⁴znamená CH2OR^d alkylací; nebo (v) sloučenina vzorce I, kde R⁴ znamená -CN, se převede na sloučeninu vzorce I, kde R⁴znamená methyl, reakcí s diizobutylaluminiumhydridem v toluenu s následnou hydrolýzou a poté reakcí s p-toluensulfonhydrazidem a potom reakcí s katecholboranem v chloroformu/tetrahydrofuranu.