KR20030064970A - 신규 살리실아닐라이드 유도체 및 그를 함유하는 항균제조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항생제로 유용한 신규한 살리실아닐라이드 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 항균제로서 유용한 화합물이며 특히 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 등의 균주에 강한 활성을 가지고 있는 하기 화학식 (1)의 신규 살리실아닐라이드 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물, 및 이들의 이성체에 관한 것이다.
상기 식에서,
R, X, Y, Z, A, Q1, G 및 J는 각각 명세서에 언급된 바와 같다.
Description
본 발명은 항생제로 유용한 신규한 살리실아닐라이드 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 항균제로서 유용한 화합물이며 특히 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 등의 균주에 강한 활성을 가지고 있는 하기 화학식 (1)의 신규 살리실아닐라이드 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물, 및 이들의 이성체에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서,
R은 수소, C1-6알킬, C1-3알콕시, 아세틸 또는 벤질을 나타내고,
X 및 Y는 서로 독립적으로 각각 수소, 할로겐, 아미노 또는 니트로를 나타내며,
Z는 질소, 산소, 황, -O-(CH2)m-, -(CH2)m-O-, 설폰 또는 설폰아미노를 나타내고,
여기에서, m은 1 내지 3을 나타내며,
A는,또는를 나타내고,
Q1, Q2, Q3및 Q4는 각각 독립적으로 질소, 탄소 및 황 중 어느 하나를 나타내며,
G, J, I, V 및 W는 각각 독립적으로 수소, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 설폰, 설폰아미드, 하이드록시카보닐, C1-6알콕시카보닐, C6-8아릴, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되고 질소원자, 산소원자 및 황원자중에서 선택된 1 내지 2개의 원자를 포함하는 C5-8헤테로아릴, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되고 질소원자, 산소원자 및 황원자중에서 선택된 1 내지 2개의 원자를 포함하는 C2-9헤테로아릴옥시를 나타낸다.
본원에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 (1)의 화합물의 제조방법 및 이 화합물을 활성 성분으로 함유하는 항균제 조성물에 관한 것이다.
인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 의한 감염성 질환을 치료하는데 유용한 페니실린 화합물의 발명 이후, 그람 양성 및 그람 음성 미생물들 모두에 대해 항미생물 활성을 나타내는 항생제를 찾고자 하는 노력이 계속되어 왔고 결과적으로 세팔로스포린계 항생제나 퀴놀론계 항생제 등 보다 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내는 항생제들이 개발되어져 왔다. 그러나 1990년대에 들어오면서 그람 양성균의 내성균, 특히 메티실린 내성 화농균(MRSA)이 심각한 원내감영의 문제가 되면서 이에 대한 강한 활성을 나타낼 수 있는 새로운 개념의 항생제의 개발이 필요하게 되었다.
J. Med. Chem 1998, 41, 2939-2945,Chemtracts Organic chemistry 1991, 12, 656-661 등의 문헌에서는 일련의 살리실아닐라이드 화합물들이 새로운 항균활성을 가지고 있음을 보여주는데 이들 화합물중 일부 화합물들은 일부 그람 양성균에 대해 반코마이신과 비교하여 동등하거나 다소 열등하지만 유효한 약효를 나타냄을 알 수 있다.
이에 본 발명에 이르러, MRSA를 포함하는 그람 양성균에 광범위한 항균활성을 나타내는 효과가 있는 살리실아닐라이드 화합물을 개발하기 위해 거듭된 노력을 하였으며, 그 결과 일련의 살리실아닐라이드 화합물들이 여러 종의 그람 양성균에 대해 일부가 반코마이신보다 월등한 항균활성을 나타냄을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 (1)의 신규 살리실아닐라이드 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 무독성염, 생리학적으로 가수분해가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성체를 제공하는데 있다.
[화학식 1]
상기 식에서,
R은 수소, C1-6알킬, C1-3알콕시, 아세틸 또는 벤질을 나타내고,
X 및 Y는 서로 독립적으로 각각 수소, 할로겐, 아미노 또는 니트로를 나타내며,
Z는 질소, 산소, 황, -O-(CH2)m-, -(CH2)m-O-, 설폰 또는 설폰아미노를 나타내고,
여기에서, m은 1 내지 3을 나타내며,
A는,또는를 나타내고,
Q1, Q2, Q3및 Q4는 각각 독립적으로 질소, 탄소 및 황 중 어느 하나를 나타내며,
G, J, I, V 및 W는 각각 독립적으로 수소, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 설폰, 설폰아미드, 하이드록시카보닐, C1-6알콕시카보닐, C6-8아릴, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되고 질소원자, 산소원자 및 황원자중에서 선택된 1 내지 2개의 원자를 포함하는 C5-8헤테로아릴, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되고 질소원자, 산소원자 및 황원자중에서 선택된 1 내지 2개의 원자를 포함하는 C2-9헤테로아릴옥시를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성염은 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레산, 수산, 호박산, 벤조산, 주석산, 푸마르산, 만델산, 아스코르브산, 말산과 같은 유기 카복실산, 또는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과의 염 및 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산 부가염은 통상의 기술에 의하여 제조할 수 있다. 또한 화학식 (1)의 화합물은 염기와 무독성 염을 형성할 수 있다. 이때 사용되는 염기로는 알칼리금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 중탄산염(예: 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 알칼리금속 탄산염(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘) 등과 같은 무기염기와 아미노산 같은 유기염기가 포함된다.
화학식 (1)의 화합물의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 인다닐 프탈리딜, 메톡시메틸, 피발로일 옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일 메틸 및 페니실린과 세팔로스포린 분야에서 공지되어 사용되는 것 등과 같은 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물 및 그의 무독성염(바람직하게는 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 무기산염, 유기산염 및 아미노산과의 염)은 여러가지 그람 양성균을 포함한 광범위한 병원성균에 대하여 강력한 항미생물 활성 및 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내므로 사람을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료에 매우 유용하다.
우수한 항균효과를 나타내는 상기 화학식 (1)의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은
R이 수소, 메틸 또는 아세틸을 나타내고,
X 및 Y는 서로 독립적으로 각각 수소, 할로겐 또는 니트로를 나타내며,
Z는 질소, 산소 또는 황을 나타내고,
A는,또는를 나타내며,
Q1, Q2, Q3및 Q4는 각각 독립적으로 질소 및 탄소 중 어느 하나를 나타내고,
G, J, I, V 및 W는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-5사이클로알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, C1-6알콕시카보닐, C6-8아릴, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되고 질소원자, 산소원자 및 황원자중에서 선택된 1 내지 2개의 원자를 포함하는 C5-8헤테로아릴, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되고 질소원자, 산소원자 및 황원자중에서 선택된 1 내지 2개의 원자를 포함하는 C2-9헤테로아릴옥시를 나타내는 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다.
1-1. N-[2-(2,4-디클로로페녹시)페닐]-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;
1-2. N-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;
1-3. N-[2-(4-클로로페닐설파닐)페닐]-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;
1-4. N-{3-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시]페닐}-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;
1-5. N-{4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시]페닐}-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;
1-6. N-{4-[2-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설파닐]페닐}-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;
1-7. N-{5-클로로-2-[(4-펜틸)페녹시]페닐}-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;
1-8. N-[3-(페녹시)페닐]-3,5-디클로로-2-아세톡시벤즈아미드;
1-9. N-{2-[2,3-(디메틸)페녹시]피리딘-3-일}-5-브로모-2-하이드록시벤즈아미드;
1-10. N-[5-클로로-2-(4-클로로페녹시)-4-(1H-피롤-1일)페닐]-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;
1-11. 5-[2-(3,5-디클로로-2-하이드록시-벤조일아미노)-페닐설파닐]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르;
1-12. N-{2-[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일설파닐]페닐}-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;
1-13. N-[2-(3,5-디클로로피리딘-4-일설파닐)페닐]-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;
1-14. 2-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-5-(3,5-디클로로-2-하이드록시-벤조일아미노)벤조산 에틸 에스테르; 및
1-15. N-[5-브로모-2,4-비스(5-클로로피리딘-3-일옥시)페닐]-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드.
화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (2)의 화합물을 염기의 존재하에 용매중에서, 경우에 따라 촉매를 사용하여 화학식 (3)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다(참조:Tetrahedron Letters 1999, 40, 9195 ~ 9199):
상기 식에서, R, X, Y, Z, A, Q1, G 및 J는 각각 상기 정의한 바와 같고,
L은 할로겐을 나타낸다.
먼저, 하기 화학식 (4)의 살리실산을 티오닐 클로라이드로 처리하여 화학식 (2)의 아실 클로라이드를 수득한 후, 이를 염기의 존재하에 용매중에서, 경우에 따라 촉매를 사용하여 화학식 (3)의 화합물과 반응시킴으로써 상기 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있다:
화학식 (1)의 화합물을 제조하는 상기 방법에서, 용매로는 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 디에틸에테르 등이 사용될 수 있고, 염기로는 폴리-(4-바이닐피리딘), 피리딘 등이 사용될 수 있으며, 촉매로는 실버벤조에이트가 사용될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물을 제조하는 본 발명에 따른 방법에 있어서, 화학식 (2)의 화합물 1 몰당 1.0 내지 3.0 몰의 화학식 (3)의 화합물이 일반적으로 사용된다.
반응온도는 넓은 범위내에서 변할 수 있으며, 0 내지 50 ℃의 온도가 사용된다.
상기 반응에서 촉매로 사용되는 실버벤조에이트의 경우에는 모든 반응에서 필요한 것이 아니며 화학식 (3)의 화합물중 Z가 설폰, 설폰아미노 중 어느 하나로 반응성이 떨어지는 아민의 경우 사용하며 이때 사용량은 1.1 ~ 2.0 당량이 적당하며, 바람직하게는 아실 클로라이드에 대해 1.0 당량이 좋다. 상기 반응에 사용된 폴리-(4-바이닐피리딘)의 사용량은 1.1 ~3.0 당량이 적당하며 1.5 ~2.0 당량이 바람직하다.
상기의 화학식 (1)의 화합물의 제조과정을 반응식으로 나타낸 일예는 다음과 같으나 아래 반응식으로 한정되지는 않는다.
상기 반응의 반응 생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 이온 교환수지 크로마토그래피등과 같은 여러 방법에 의해 목적하는 화학식 (1)의 화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물은 알려진 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제 형태는 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 화학식 (1)의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 (1)의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다.
필요에 따라, 본 발명의 화합물은 다른 항균제와 조합하여 투여될 수도 있다.
화학식(1) 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 100 내지 5,000 ㎎ 범위가 보통이며, 일부 균주 감염의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물 및 그의 무독성염(바람직하게는 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 무기산염, 유기산염 및 아미노산과의 염)은 여러가지 그람 양성균을 포함한 광범위한 병원성균에 대하여 강력한 항미생물 활성 및 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내므로 사람을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료에 매우 유용하다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 설명하기 위한 것이며, 이들이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
N-[2-(2,4-디클로로페녹시)페닐]-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드(1-1)의 합성
3,5-디클로로살리실릭 아실 클로라이드 14.3㎎(0.075mmol)을 1.5㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 실버 벤조에이트 17.2㎎(0.075mmol), 폴리-(4-바이닐피리딘) 10.5㎎(0.10mmol) 및 2-(2,4-디클로로페녹시)아닐린 12.7㎎(0.05mmol)을 넣고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과후 감압하에서 용매를 제거하고 4% 메탄올/디클로로메탄으로 컬럼크로마토그래피를 실시하여 목적하는 표제화합물 19㎎을 수율 86%로 얻었다.
ESI MS (M/e) = 442 [M + 1].
1H NMR (DMSO-d6, ppm) ; 6.93 (1H, d), 7.08 (1H, dd), 7.26 (2H, m), 7.40 (1H, dd), 7.74 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.03 (1H, m), 8.20 (1H, s), 10.72 (1H, br).
실시예 2
N-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드(1-2)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 2-(2,4-디클로로페녹시)아닐린 대신 4-[3,5-디(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 16.1㎎을 사용하여 목적하는 표제화합물 24㎎을수율 94%로 얻었다.
ESI MS (M/e) = 510 [M + 1].
1H NMR (DMSO-d6, ppm) ; 7.26 (2H, d), 7.63 (2H, m), 7.79~7.90 (4H, m), 8.11 (1H, s), 10.76 (1H, s), 12.6 (1H, br).
실시예 3
N-[2-(4-클로로페닐설파닐)페닐]-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드(1-3)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 2-(2,4-디클로로페녹시)아닐린 대신 2-아미노-4'-클로로페닐설파이드 24㎎(0.05mmol, 50% 톨루엔 용액)을 사용하여 목적하는 표제화합물 19.2㎎을 수율 91%로 얻었다.
ESI MS (M/e) = 424 [M + 1].
1H NMR (DMSO-d6, ppm) ; 7.32 (2H, d), 7.37 ~ 7.49 (5H, m), 7.55 (1H, t), 7.82 (1H, d), 8.02 (1H, d), 10.90 (1H, s), 12.8 (1H, br).
실시예 4
N-{3-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시]페닐}-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드(1-4)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 2-(2,4-디클로로페녹시)아닐린 대신 3-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시}아닐린 14.5㎎(0.05mmol)을 사용하여 목적하는 표제화합물 21㎎을 수율 87%로 얻었다.
ESI MS (M/e) = 477 [M + 1].
1H NMR (DMSO-d6, ppm) ; 7.08 (1H, dd), 7.49 (1H, t), 7.59 (1H, t), 7.82 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.60 (1H, d), 10.75 (1H, s), 12.5 (1H, br).
실시예 5
N-{4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시]페닐}-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드(1-5)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 2-(2,4-디클로로페녹시)아닐린 대신 4-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시}아닐린 14.5㎎(0.05mmol)을 사용하여 목적하는 표제화합물 20㎎을 수율 84%로 얻었다.
ESI MS (M/e) = 477 [M + 1].
1H NMR (DMSO-d6, ppm) ; 7.30 (2H, dd), 7.77 (2H, dd), 7.83 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.58 (1H, d), 10.73 (1H, s), 12.8 (1H, br).
실시예 6
N-{4-[2-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설파닐]페닐}-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드(1-6)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 2-(2,4-디클로로페녹시)아닐린 대신 3-[(4-아미노페닐)설파닐]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카보나이트릴 14.8㎎(0.05mmol)을 사용하여 목적하는 표제화합물 22㎎을 수율 90%로 얻었다.
ESI MS (M/e) = 484 [M + 1].
1H NMR (DMSO-d6, ppm) ; 7.67 (2H, d), 7.81 ~ 7.88 (4H, m), 8.04 (1H, d), 9.02 (1H, d), 10.9 (1H, br).
실시예 7
N-{5-클로로-2-[(4-펜틸)페녹시]페닐}-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드(1-7)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 2-(2,4-디클로로페녹시)아닐린 대신 5-클로로-2-(4-펜틸페녹시)아닐린 14.5㎎(0.05mmol)을 사용하여 목적하는 표제화합물 23㎎을 수율 95%로 얻었다.
ESI MS (M/e) = 478 [M + 1].
1H NMR (DMSO-d6, ppm) ; 0.59 (3H, t), 1.22 (6H, m), 1.58 (2H, q), 6.94(1H, d), 7.00 (2H, d), 7.24 (1H, dd), 7.31 (2H, d), 7.77 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.14 (1H, d), 10.9 (1H, br).
실시예 8
N-[3-(페녹시)페닐]-3,5-디클로로-2-아세톡시벤즈아미드(1-8)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 3,5-디클로로살리실릭 아실 클로라이드 대신 2-아세틸옥시-3,5-디클로로벤질 아실 클로라이드 20.1㎎(0.075mmol) 및 2-(2,4-디클로로페녹시)아닐린 대신 3-페녹시아닐린 9.3㎎(0.05mmol)을 사용하여 목적하는 표제화합물 17㎎을 수율 80%로 얻었다.
ESI MS (M/e) = 416 [M + 1].
1H NMR (DMSO-d6, ppm) ; 2.26 (3H, t), 6.80 (1H, dd), 7.05 ~ 7.41 (8H, m), 7.79 (1H, d), 7.96 (1H, d), 10.60 (1H, s), 12.60 (1H, br).
실시예 9
N-{2-[2,3-(디메틸)페녹시]피리딘-3-일}-5-브로모-2-하이드록시벤즈아미드(1-11)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 3,5-디클로로살리실릭 아실 클로라이드 대신 5-브로모살리실릭 아실 클로라이드 17.7㎎ (0.075mmol) 및 2-(2,4-디클로로페녹시)아닐린 대신 2-(2,3-디메틸페녹시)피리딘-3-아민 10.7㎎(0.05mmol)을 사용하여 목적하는 표제화합물 19㎎을 수율 91%로 얻었다.
ESI MS (M/e) = 414 [M + 1].
1H NMR (DMSO-d6, ppm) ; 2.03 (3H, s), 2.51 (3H, s), 6.99 (2H, d), 7.09 (1H, d), 7.17 (2H, d), 7.59 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.82 (1H, d), 11.19 (1H, s), 12.21 (1H, br).
실시예 10
N-[5-클로로-2-(4-클로로페녹시)-4-(1H-피롤-1일)페닐]-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드(1-12)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 2-(2,4-디클로로페녹시)아닐린 대신 5-클로로-2-(4-클로로페녹시)-4-(1H-피롤-1일)아닐린 16.0㎎을 사용하여 목적하는 표제화합물 25㎎을 수율 97%로 얻었다.
ESI MS (M/e) = 505 [M - 1].
1H NMR (DMSO-d6, ppm) ; 6.00 (2H, t), 6.78 (2H, t), 6.83 (1H, s), 6.95 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.58 (1H, d), 7.65 (1H, d), 8.12 (1H, s), 10.95 (1H, br).
실시예 11
5-[2-(3,5-디클로로-2-하이드록시-벤조일아미노)-페닐설파닐]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(1-13)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 2-(2,4-디클로로페녹시)아닐린 대신 메틸-5-[(2-아미노페닐)티오]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트 19.2㎎을 사용하여 목적하는 표제화합물 24㎎을 수율 84%로 얻었다.
ESI MS (M/e) = 573 [M + 1].
1H NMR (DMSO-d6, ppm) ; 3.81 (3H, s), 7.49 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.71 (1H, t), 7.74 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.91 (2H, m), 9.08 (1H, s), 10.93 (1H, s), 12.70 (1H, br).
실시예 12
N-{2-[2-(트리플루오로메틸)-4-퀴놀린-4-일설파닐]페닐}-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드(1-14)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 2-(2,4-디클로로페녹시)아닐린 대신 2-[(2-트리플루오로메틸)-4-(퀴놀릴)티오]아닐린 16.0㎎을 사용하여 목적하는 표제화합물 22㎎을 수율 86%로 얻었다.
ESI MS (M/e) = 509 [M + 1].
실시예 13
N-[2-(3,5-디클로로피리딘-4-일설파닐)페닐]-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드(1-15)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 2-(2,4-디클로로페녹시)아닐린 대신 2-[(3,5-디클로로-4-피리딜)티오]아닐린 13.5㎎을 사용하여 목적하는 표제화합물 17㎎을 수율 75%로 얻었다.
ESI MS (M/e) = 459 [M + 1].
실시예 14
2-(5-클로로피리딘-3-일옥시)-5-(3,5-디클로로-2-하이드록시-벤조일아미노)벤조산 에틸 에스테르(1-16)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 2-(2,4-디클로로페녹시)아닐린 대신 에틸-5-아미노-2-[(5-클로로-3-피리딜)옥시]벤조에이트 14.6㎎을 사용하여 목적하는 표제화합물 19㎎을 수율 80%로 얻었다.
ESI MS (M/e) = 481 [M + 1].
1H NMR (DMSO-d6, ppm) ; 1.23 (3H, t), 4.33 (2H, q), 7.52 (1H, d), 7.57 (1H, t), 7.96 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 8.22 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.50 (1H, d), 11.12 (1H, br).
실시예 15
N-[5-브로모-2,4-비스(5-클로로피리딘-3-일옥시)페닐]-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드(17)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 2-(2,4-디클로로페녹시)아닐린 대신 5-브로모-2,4-디[(5-클로로-3-피리딜)옥시]아닐린 21.4㎎을 사용하여 목적하는 표제화합물 24㎎을 수율 80%로 얻었다.
ESI MS (M/e) = 615 [M + 1].
실험예 1) 최소억제농도(MIC)
본 발명에 따른 화합물의 유용성은 공지의 화합물중 그람 양성균에 탁월한 효과를 지닌 반코마이신(Vancomycin)을 대조 약제로 하여 상기 실시예에서 제조된 화합물의 표준균주에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration)를 구하여 평가하였다. 즉 최소억제농도는 시험물질들을 2배 희석법에 의하여 희석시킨 후 뮬러-힌톤(Mueller-Hinton) 한천 배지에 분산시킨 다음 ㎖당 107 cfu(colony forming unit)를 갖는 시험균주를 2㎕씩 접종하고 37℃에서 20시간 배양하여 구하였으며 그 결과를 표 1에 나타내었다. 균주들에 대한 최소억제농도 실험결과 본 발명에 따른 화합물들은 MRSA 균주를 포함하는 주요 원내 감염균에 우수한 활성을 갖는 것으로 나타났다.
Claims (6)
- 화학식 (1)의 살리실아닐라이드 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 이들의 이성체:[화학식 1]상기 식에서,R은 수소, C1-6알킬, C1-3알콕시, 아세틸 또는 벤질을 나타내고,X 및 Y는 서로 독립적으로 각각 수소, 할로겐, 아미노 또는 니트로를 나타내며,Z는 질소, 산소, 황, -O-(CH2)m-, -(CH2)m-O-, 설폰 또는 설폰아미노를 나타내고,여기에서, m은 1 내지 3을 나타내며,A는,또는를 나타내고,Q1, Q2, Q3및 Q4는 각각 독립적으로 질소, 탄소 및 황 중 어느 하나를 나타내며,G, J, I, V 및 W는 각각 독립적으로 수소, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 설폰, 설폰아미드, 하이드록시카보닐, C1-6알콕시카보닐, C6-8아릴, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되고 질소원자, 산소원자 및 황원자중에서 선택된 1 내지 2개의 원자를 포함하는 C5-8헤테로아릴, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되고 질소원자, 산소원자 및 황원자중에서 선택된 1 내지 2개의 원자를 포함하는 C2-9헤테로아릴옥시를 나타낸다.
- 제 1항에 있어서,R이 수소, 메틸 또는 아세틸을 나타내고,X 및 Y는 서로 독립적으로 각각 수소, 할로겐 또는 니트로를 나타내며,Z는 질소, 산소 또는 황을 나타내고,A는,또는를 나타내며,Q1, Q2, Q3및 Q4는 각각 독립적으로 질소 및 탄소 중 어느 하나를 나타내고,G, J, I, V 및 W는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-5사이클로알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, C1-6알콕시카보닐, C6-8아릴,할로겐에 의해 치환되거나 비치환되고 질소원자, 산소원자 및 황원자중에서 선택된 1 내지 2개의 원자를 포함하는 C5-8헤테로아릴, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되고 질소원자, 산소원자 및 황원자중에서 선택된 1 내지 2개의 원자를 포함하는 C2-9헤테로아릴옥시를 나타내는 화합물.
- 제 1항에 있어서,N-[2-(2,4-디클로로페녹시)페닐]-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;N-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;N-[2-(4-클로로페닐설파닐)페닐]-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;N-{3-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시]페닐}-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;N-{4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시]페닐}-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;N-{4-[2-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설파닐]페닐}-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;N-{5-클로로-2-[(4-펜틸)페녹시]페닐}-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;N-[3-(페녹시)페닐]-3,5-디클로로-2-아세톡시벤즈아미드;N-{2-[2,3-(디메틸)페녹시]피리딘-3-일}-5-브로모-2-하이드록시벤즈아미드;N-[5-클로로-2-(4-클로로페녹시)-4-(1H-피롤-1일)페닐]-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;5-[2-(3,5-디클로로-2-하이드록시-벤조일아미노)-페닐설파닐]-7-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르;N-{2-[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일설파닐]페닐}-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;N-[2-(3,5-디클로로피리딘-4-일설파닐)페닐]-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드;2-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-5-(3,5-디클로로-2-하이드록시-벤조일아미노)벤조산 에틸 에스테르; 및N-[5-브로모-2,4-비스(5-클로로피리딘-3-일옥시)페닐]-3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈아미드중에서 선택되는 화합물.
- 화학식 (2)의 화합물을 용매중에서 염기의 존재하에 화학식 (3)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 제 1 항에 따르는 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법:[화학식 1][화학식 2][화학식 3]상기 식에서,R, X, Y, Z, A, Q1, G 및 J는 각각 제 1 항에 언급된 바와 같고,L은 할로겐을 나타낸다.
- 제 4항에 있어서, 촉매를 추가로 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 활성 성분으로서 화학식 (1)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 항균제 조성물.
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Publications (1)
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US4005218A (en) * | 1975-03-18 | 1977-01-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antiparasitic salicylanilide derivatives |
| US4010252A (en) * | 1974-12-19 | 1977-03-01 | Colgate-Palmolive Company | Antimicrobial compositions |
-
2002
- 2002-01-29 KR KR1020020005069A patent/KR20030064970A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
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| Title |
|---|
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