CN109851526A - 氯氰碘柳胺钠的制备方法 - Google Patents
氯氰碘柳胺钠的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109851526A CN109851526A CN201811581868.XA CN201811581868A CN109851526A CN 109851526 A CN109851526 A CN 109851526A CN 201811581868 A CN201811581868 A CN 201811581868A CN 109851526 A CN109851526 A CN 109851526A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chloro
- closantel
- sodium
- reaction
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种氯氰碘柳胺钠的制备方法，属于化学药物中间体制备方法技术领域，利用对氯苯乙腈、邻硝基对氯甲苯和2‑羟基‑3,5‑二碘苯甲酸为原料，经缩合反应、还原反应和再缩合反应，然后在氢氧化钠溶液中成盐制备2‑(三氟甲基)吡啶‑3‑甲醛。本发明方法，采用相对友好的还原剂替代铁粉等避免了铁泥和废水等污染物的排放，且简化了后处理，改进后的工艺操作安全简便，反应条件温和，产品收率较高，“三废”少，具有较高的工业化价值。
Description
技术领域
本发明属于化学药物中间体制备方法技术领域，具体涉及一种氯氰碘柳胺钠的制备方法。
背景技术
氯氰碘柳胺钠(Closantel)，别名氯生太尔、克罗散泰，经常使用其钠盐。化学名结构如式(Ⅰ)所示，称为N-(5-氯-4-(a-(4-氯苯基)-a-氰甲基)-2-甲苯基)-2-羟基-3,5-二碘苯甲酚胺，是水杨苯胺类化合物。相对分子质量为663.08，化学分子式C22H14Cl2I2N2O2，沸点为590℃。略带酸性，具有强烈亲脂性，与血清蛋白结合很强。
氯氰碘柳胺钠外观为淡黄色粉末；没有臭味；没有异味。氯氰碘柳胺易溶于乙醇、丙酮，甲醇中也能溶解，但在水或氯仿中不溶。
氯氰碘柳胺钠是一种很强的氧化磷酸化解偶联剂，它的药理作用是抑制虫体线粒体的磷酸化过程，阻止虫体内合成三磷酸腺甙(ATP)，从而导致虫体能量代谢快速减弱，而最终死亡。宿主在投药后12小时，可见片型吸虫的ATP显著下降虫体的代谢能量合成受到影响，导致活动力减弱，最终致死，经胆管排出。一般用药后24-48小时即可杀死成虫。片型吸虫在用药后4～8小时即出现变化，12～24小时细胞受到严重损害，最终生殖器遭到破坏，同时产生严重的代谢紊乱，虫体内的线粒体ATP耗尽，导致寄生虫死亡。此药有持续的抗寄生虫能力，而这种能力受给药剂量、给药途径和终末宿主种类影响。
国内外公开的有关氯氰碘柳胺钠制备的主要有以下2种：1)水杨酸与4-氨基-2-氯-5-甲基-α-(4-氯苯基)苯乙腈在三氯化磷作用下缩合得N-[5-氯-4-[α-(4-氯苯基)氰甲基]-2-甲苯基]-2-羟基苯甲酰胺，然后与一氯化碘进行碘代反应得N-[5-氯-4-[α-(4-氯苯基)氰甲基]-2-甲苯基]-2-羟基-3,5-二碘苯甲酰胺，然后经成盐反应得氯氰碘柳胺钠(Ⅰ)。该法采用三氯化磷作为氯化试剂使得化合物2-羟基-3,5-二碘苯甲酰氯与Ⅳ的缩合反应较易进行，但由于三氯化磷对水敏感，易产生酸雾，给运输和存储带来风险，反应后产生的含磷废弃物如回收不当易对环境造成污染，不利于工业化生产。②以对氯苯乙腈和4-氯-2-硝基甲苯为起始原料，经缩合反应生成4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈，经Fe/NH4Cl还原得，再与2-羟基-3,5-二碘苯甲酰氯进行酰胺化反应得，最后与氢氧化钠成盐得氯氰碘柳胺钠(Ⅰ)。该法还原反应使用大量铁粉作还原剂，能耗高，且产生大量铁泥和废水，严重污染环境，属于淘汰的工艺。
发明内容
本发明提供了氯氰碘柳胺钠(Ⅰ)的制备方法，利用对氯苯乙腈、邻硝基对氯甲苯和2-羟基-3,5-二碘苯甲酸为原料，经缩合反应、还原反应和再缩合反应，然后在氢氧化钠溶液中成盐制备2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛。本发明方法，采用相对友好的还原剂替代铁粉等避免了铁泥和废水等污染物的排放，且简化了后处理，改进后的工艺操作安全简便，反应条件温和，产品收率较高，“三废”少，具有较高的工业化价值。
氯氰碘柳胺钠的制备方法，包括如下步骤：
a、将对氯苯乙腈、4-氯-2-硝基甲苯和溶剂到反应器中搅拌均匀，反应温度40～80℃，反应时间2～4小时；滴加催化剂碱溶液，经缩合反应得到4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈(Ⅱ)；所述的对氯苯乙腈和4-氯-2-硝基甲苯投料摩尔比为1：1；所述的溶剂选自水、甲醇、甲苯、乙醇和乙二醇的一种或者几种组合；所述的催化剂碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、哌啶和吗啉的一种或者几种组合，其用量是对氯苯乙腈的1.05-1.5当量；
b、将上述得到的4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈(Ⅱ)，添加还化剂肼、氢氧化钠和溶剂加入到反应器中搅拌，反应温度100～220℃，反应时间3～9小时；还原化反应得到4-氨基-2-氯-5-甲基-α-(4-氯苯基)苯乙腈(Ⅲ)；所述的溶剂选自甲苯、乙二醇、二甘醇和二乙二醇二甲醚的一种或者几种组合；所述的还化剂肼的用量是4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈(Ⅱ)的1.5-4当量，所述的氢氧化钠的用量是添加还化剂肼的1当量；
c、将上述得到的4-氨基-2-氯-5-甲基-α-(4-氯苯基)苯乙腈(Ⅲ)和溶剂加入到反应器中搅拌均匀，反应温度是30～100℃，反应时间为2～8小时；滴加2-羟基-3,5-二碘苯甲酰氯溶液，经酰胺缩合得到氯氰碘柳胺(Ⅳ)；所述的4-氨基-2-氯-5-甲基-α-(4-氯苯基)苯乙腈(Ⅲ)和2-羟基-3,5-二碘苯甲酰氯投料摩尔比为1：1.05；所述的溶剂选自甲苯，二氯甲烷和三氯甲烷中的一种；
d、将氢氧化钠和水加入到反应器中搅拌均匀，然后加入上述得到的氯氰碘柳胺(Ⅳ)，搅拌，反应温度是50～100℃，反应时间为3～10小时析出淡黄色固体，过滤得氯氰碘柳胺钠(Ⅰ)；所属的氢氧化钠用量为氯氰碘柳胺(Ⅳ)的1-5当量；
反应路线如下：
所述步骤(a)中，所述的反应温度是60℃，反应时间为2小时。
所述步骤(b)中，所述的反应温度是200℃，反应时间为6小时。
所述步骤(c)中，所述的反应温度是100℃，反应时间为5小时。
所述步骤(d)中，所述的反应温度是70℃，反应时间为6小时。
本发明同现有技术相比，其有益效果体现在：
(1)选用的起始原料氯苯乙腈、邻硝基对氯甲苯和2-羟基-3,5-二碘苯甲酸价廉易得，成本低，易于工业化应用。
(2)合成路线中采用水合肼替代铁粉或钯碳做催化剂，原料廉价且环境友好，工艺安全性好，反应操作简单，产品收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的氯氰碘柳胺钠(Ⅰ)的制备方法做进一步详细的描述。
实施例1：4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈(Ⅱ)的制备：
在1000mL密闭的四口反应瓶中，加入151.6克对氯苯乙腈、171.6克4-氯-2-硝基甲苯和500mL水，搅拌均匀，控温50℃，缓慢滴加40.0克氢氧化钠的水溶液，滴加时间持续1小时，滴加完毕后，持续搅拌2小时，反应结束，析出大量固体得4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈(Ⅱ)232.9克，收率76.3％。
实施例2：4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈(Ⅱ)的制备：
在1000mL密闭的四口反应瓶中，加入151.6克对氯苯乙腈、171.6克4-氯-2-硝基甲苯和500mL甲醇，搅拌均匀，控温50℃，缓慢滴加54.0克氢氧化钠的甲醇溶液，滴加时间持续1小时，滴加完毕后，持续搅拌2小时，反应结束，析出大量固体得4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈(Ⅱ)270.4克，收率88.4％。
实施例3：4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈(Ⅱ)的制备：
在1000mL密闭的四口反应瓶中，加入151.6克对氯苯乙腈、171.6克4-氯-2-硝基甲苯和500mL甲醇，搅拌均匀，控温50℃，缓慢滴加54.0克甲醇钠的甲醇溶液，滴加时间持续1小时，滴加完毕后，持续搅拌2小时，反应结束，析出大量固体得4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈(Ⅱ)296.6克，收率97.2％。
实施例4：4-氨基-2-氯-5-甲基-α-(4-氯苯基)苯乙腈(Ⅲ)的制备：
在1000mL密闭的四口反应瓶中，加入305.2克4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈(Ⅱ)、60.7克水合肼、40克氢氧化钠和500mL乙二醇，搅拌均匀，控温150℃，反应6小时，反应结束，减压回收溶剂乙二醇得淡黄色固体4-氨基-2-氯-5-甲基-α-(4-氯苯基)苯乙腈(Ⅲ)248.4克，收率85.3％。
实施例5：4-氨基-2-氯-5-甲基-α-(4-氯苯基)苯乙腈(Ⅲ)的制备：
在1000mL密闭的四口反应瓶中，加入305.2克4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈(Ⅱ)、60.7克水合肼、40克氢氧化钠和500mL二甘醇，搅拌均匀，控温200℃，反应6小时，反应结束，减压回收溶剂乙二醇得淡黄色固体4-氨基-2-氯-5-甲基-α-(4-氯苯基)苯乙腈(Ⅲ)284.8克，收率97.8％。
实施例6：氯氰碘柳胺(Ⅳ)的制备：
在1000mL密闭的四口反应瓶中，加入291.2克4-氨基-2-氯-5-甲基-α-(4-氯苯基)苯乙腈(Ⅲ)和500mL二氯甲烷搅拌溶清，控温50℃，滴加389.9克2-羟基-3,5-二碘苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加时间持续1小时，滴加完毕后，升温回流，持续搅拌5小时，反应结束，反应结束，回收溶剂二氯甲烷得灰淡黄色固体氯氰碘柳胺(Ⅳ)527.8克，收率79.6％。
实施例7：氯氰碘柳胺(Ⅳ)的制备：
在1000mL密闭的四口反应瓶中，加入291.2克4-氨基-2-氯-5-甲基-α-(4-氯苯基)苯乙腈(Ⅲ)和500mL甲苯搅拌溶清，控温50℃，滴加389.9克2-羟基-3,5-二碘苯甲酰氯的甲苯溶液，滴加时间持续1小时，滴加完毕后，升温回流，持续搅拌5小时，反应结束，反应结束，回收溶剂甲苯得灰淡黄色固体氯氰碘柳胺(Ⅳ)590.8克，收率89.1％。
实施例8：氯氰碘柳胺钠(Ⅰ)的制备：
在1000mL密闭的四口反应瓶中，加入80克氢氧化钠和500mL水，搅拌均匀后，加入上述实施例7得到氯氰碘柳胺(Ⅳ)663.1克，升温至70℃反应6小时，冷却至室温后过滤，得淡黄色固体氯氰碘柳胺钠(Ⅰ)680.3克，收率99.3％。
Claims (5)
1.氯氰碘柳胺钠的制备方法，包括如下步骤：其特征在于：
a、将对氯苯乙腈、4-氯-2-硝基甲苯和溶剂到反应器中搅拌均匀，反应温度40～80℃，反应时间2～4小时；滴加催化剂碱溶液，经缩合反应得到4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈(Ⅱ)；所述的对氯苯乙腈和4-氯-2-硝基甲苯投料摩尔比为1：1；所述的溶剂选自水、甲醇、甲苯、乙醇和乙二醇的一种或者几种组合；所述的催化剂碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、哌啶和吗啉的一种或者几种组合，其用量是对氯苯乙腈的1.05-1.5当量；
b、将上述得到的4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈(Ⅱ)，添加还化剂肼、氢氧化钠和溶剂加入到反应器中搅拌，反应温度100～220℃，反应时间3～9小时；还原化反应得到4-氨基-2-氯-5-甲基-α-(4-氯苯基)苯乙腈(Ⅲ)；所述的溶剂选自甲苯、乙二醇、二甘醇和二乙二醇二甲醚的一种或者几种组合；所述的还化剂肼的用量是4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈(Ⅱ)的1.5-4当量，所述的氢氧化钠的用量是添加还化剂肼的1当量；
c、将上述得到的4-氨基-2-氯-5-甲基-α-(4-氯苯基)苯乙腈(Ⅲ)和溶剂加入到反应器中搅拌均匀，反应温度是30～100℃，反应时间为2～8小时；滴加2-羟基-3,5-二碘苯甲酰氯溶液，经酰胺缩合得到氯氰碘柳胺(Ⅳ)；所述的4-氨基-2-氯-5-甲基-α-(4-氯苯基)苯乙腈(Ⅲ)和2-羟基-3,5-二碘苯甲酰氯投料摩尔比为1：1.05；所述的溶剂选自甲苯，二氯甲烷和三氯甲烷中的一种；
d、将氢氧化钠和水加入到反应器中搅拌均匀，然后加入上述得到的氯氰碘柳胺(Ⅳ)，搅拌，反应温度是50～100℃，反应时间为3～10小时析出淡黄色固体，过滤得氯氰碘柳胺钠(Ⅰ)；所属的氢氧化钠用量为氯氰碘柳胺(Ⅳ)的1-5当量；
反应路线如下：
2.依据权利要求1中所述的氯氰碘柳胺钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)中，所述的反应温度是60℃，反应时间为2小时。
3.依据权利要求1中所述的氯氰碘柳胺钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(b)中，所述的反应温度是200℃，反应时间为6小时。
4.依据权利要求1中所述的氯氰碘柳胺钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(c)中，所述的反应温度是100℃，反应时间为5小时。
5.依据权利要求1中所述的氯氰碘柳胺钠的制备方法，其特征在于：所述步骤(d)中，所述的反应温度是70℃，反应时间为6小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811581868.XA CN109851526A (zh) | 2018-12-24 | 2018-12-24 | 氯氰碘柳胺钠的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811581868.XA CN109851526A (zh) | 2018-12-24 | 2018-12-24 | 氯氰碘柳胺钠的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109851526A true CN109851526A (zh) | 2019-06-07 |
Family
ID=66892040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811581868.XA Withdrawn CN109851526A (zh) | 2018-12-24 | 2018-12-24 | 氯氰碘柳胺钠的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109851526A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4385513A1 (en) | 2022-12-16 | 2024-06-19 | Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives | Halogenated salicylanilide derivatives as usp8 inhibitors for therapeutic uses |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4005218A (en) * | 1975-03-18 | 1977-01-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antiparasitic salicylanilide derivatives |
| DE3340348A1 (de) * | 1982-12-30 | 1984-07-12 | Microsules Argentina S.A. de S.C.I.I.A., Buenos Aires | Verfahren zur herstellung von (4-amino-2-chlor-5-alkylphenyl)-(alpha)-(4-chlorphenyl)-acetonitril |
| CN102180811A (zh) * | 2011-03-23 | 2011-09-14 | 浙江荣耀化工有限公司 | 一种氯氰碘柳胺钠中间体的催化加氢制备方法 |
-
2018
- 2018-12-24 CN CN201811581868.XA patent/CN109851526A/zh not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4005218A (en) * | 1975-03-18 | 1977-01-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antiparasitic salicylanilide derivatives |
| DE3340348A1 (de) * | 1982-12-30 | 1984-07-12 | Microsules Argentina S.A. de S.C.I.I.A., Buenos Aires | Verfahren zur herstellung von (4-amino-2-chlor-5-alkylphenyl)-(alpha)-(4-chlorphenyl)-acetonitril |
| CN102180811A (zh) * | 2011-03-23 | 2011-09-14 | 浙江荣耀化工有限公司 | 一种氯氰碘柳胺钠中间体的催化加氢制备方法 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| 何敬文 主编: "《药物合成》", 30 September 2013, 中国轻工业出版社 * |
| 台州学院教务处编: "《台州学院2010届本科优秀毕业论文设计论文选编 下》", 31 December 2010 * |
| 史磊 等: "氯氰碘柳胺钠的合成工艺研究", 《广东化工》 * |
| 李林玲: "氯氰碘柳胺钠合成工艺研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 农业科技辑》 * |
| 邹晔 等: "氯氰碘柳胺钠的合成工艺改进", 《中国医药工业杂志》 * |
| 陈建平 等: "水合肼还原合成4-(4-氯苯基)氰甲基-2-甲基-5-氯苯胺", 《中国化工贸易》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4385513A1 (en) | 2022-12-16 | 2024-06-19 | Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives | Halogenated salicylanilide derivatives as usp8 inhibitors for therapeutic uses |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103282344B (zh) | 一种酮肟化合物的制备方法和烃氧基胺盐酸盐的制备方法 | |
| Liu et al. | Solvent‐Switched Oxidation Selectivities with O2: Controlled Synthesis of α‐Difluoro (thio) methylated Alcohols and Ketones | |
| CN1834092B (zh) | 盐酸普拉克索的制备方法 | |
| JPS6032620B2 (ja) | 新規なシアン酢酸アニリド誘導体およびその製法 | |
| CN106543206B (zh) | 一种头孢类二聚体化合物的制备方法 | |
| CN110511206A (zh) | 芳基-2-硫代海因类化合物中间体、其制备方法及应用 | |
| CN110511207A (zh) | 芳基-2-硫代海因类化合物中间体、其制备方法及应用 | |
| CN109851526A (zh) | 氯氰碘柳胺钠的制备方法 | |
| Rostamizadeh et al. | Zinc chloride catalyzed synthesis of 5-substituted 1H-tetrazoles under solvent free condition | |
| CN105732444B (zh) | 一种贝利司他的合成方法 | |
| Wang et al. | Visible-light-induced direct construction of amide bond from carboxylic acids with amines in aqueous solution | |
| Song et al. | KI catalyzed nitrogenation of aldehydes and alcohols: direct synthesis of carbamoyl azides and ureas | |
| CN105732543A (zh) | 一种改进的α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐合成方法 | |
| CN102491953A (zh) | 一种合成氟苯尼考中间体rt0131的方法 | |
| CN110283103A (zh) | 一种碱催化的脱羧胺化制备氨基酸酯/酰胺的方法 | |
| CN106220842B (zh) | 聚乙二醇单甲醚丙酸酯的制备方法 | |
| CN100537502C (zh) | 一种对二氯苯的合成方法 | |
| Liang et al. | A base-free hydroxylaminolysis protocol promoted by ZnO in deep eutectic solvents | |
| JP3836518B2 (ja) | ３−メルカプトプロピオニトリルおよび３−メルカプトプロピオン酸の製造方法 | |
| CN101575301B (zh) | 一种2-氨基-5-氯苯甲酰胺的制备方法 | |
| Chouai et al. | Synthesis of 2-[3, 3′-di-(tert-butoxycarbonyl)-aminodipropylamine]-4, 6,-dichloro-1, 3, 5-triazine as a monomer and 1, 3, 5-[tris-piperazine]-triazine as a core for the large scale synthesis of melamine (triazine) dendrimers | |
| CN102311352B (zh) | 一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法 | |
| Odame et al. | Benzimidazole or Diamide From a Reaction of Diamines and Carboxylic Acids or Acid Chlorides: Crystal Structures and Theoretical Studies. | |
| Akhmetova et al. | Synthesis and anti-inflammatory activity of 5-acyl-1, 3, 5-dithiazinanes | |
| CN104447543A (zh) | 3-氨基-7,8-二氟喹啉及其中间体的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20190607 |
|
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |