NO138908B

NO138908B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazo- og pyrazolo-isokinolinderivater

Info

Publication number: NO138908B
Application number: NO2694/73A
Authority: NO
Inventors: Kalman Takacs; Laszlo Szekeres; Kalman Harsanyi; Gyula Papp; Andras Neszmelyi; Eva Benedek
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1972-06-30
Filing date: 1973-06-29
Publication date: 1978-08-28
Also published as: CH602729A5; DE2332860C2; SE410190B; JPS4942697A; DE2332860A1; CA1014559A; AR209331A1; SU591148A3; YU299479A; SE425314B; NL177750C; YU179673A; SE431455B; ES416971A1; AR209330A1; GB1438819A; YU36300B; FR2190458B1; DD108090A1; JPS5334799A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av nye imidazo-[5,l-a]-, hhv. pyrazolo-[5,l-a]-isokinolinderivater med den generelle formel I hvor den femleddede kondenserte ring mellom nitrogenatomene, hhv. ved siden av nitrogenatomet, har en amino-, substituert amino- eller acylaminogruppe.

I den generelle formel:

er A en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer,

I

B er -N=C-NH-D hvor D er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer,

fenylalkyl med 7-10 carbonatomer, benzoyl, fenyl-lavere alkanoyl, alkanoyl med 1-4 carbonatomer eller kloracetyl, og Y er hydrogen, cyano eller lavere alkyl.

Det har vist seg at forbindelsene med den generelle formel I

minsker motstanden av koronargjennomstrømningen, fremmer gjennom-

strømningen, minsker oxygenforbruket av hjertemuskelen, forbedrer kvotienten: Og-tilbud/Og-krav, som uttrykker hjertets oxygenisering,

og påvirker virkningsgraden av hjertearbeidet på gunstig vis.

Forbindelsene med den generelle formel I er kondenserte

aminoimidazol-, hhv. aminopyrazol-derivater, hvis kondenserte representanter med isokinolinring ikke tidligere er beskrevet.

Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen

ved at

a) 3-amino-iinidazo-[5 ,1-a ]-isokinolinderivater med formel I, hvor A og Y er som ovenfor angitt, og D er hydrogen, fremstilles

ved at en forbindelse med den generelle formel:

eller et syreaddisjonssalt derav, hvor A og Y er som ovenfor angitt, og X er halogen, omsettes med et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt av cyanamid, eller med alkali-hydrogen-cyanamid, eller b) 3-arain°-imidazo-[5>l-a]-isokinolinderivater med den gener-eller formel I, hvor A er som ovenfor angitt, D er hydrogen eller acyl som ovenfor angitt, og Y er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, fremstilles ved at et isokinolyl-acetamidoxim med den generelle formel:

hvor A er som ovenfor angitt, og Y<1> er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, omsettes med sulfonsyrehalogenid i overskudd eller i en ekvimolar mengde, eller carboxylsyrederivater som acyleringsmiddel, eller

c) forbindelse med den generelle fomel I, hvor A og Y er som ovenfor angitt, og D er acyl som ovenfor angitt, fremstilles

ved at en forbindelse med den generelle formel I hvor D er hydro-

gen, acyleres med carboxylsyrederivater av tilsvarende acylgrupper som acyleringsmiddel, eller

d) forbindelser med formel I hvor D er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller fenylalkyl med 7 - IO carbonatomer, og

Y er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel:

hvor A, D og Y er som ovenfor angitt, oppvarmes i et oppløsnings-middel eller i en smelte, eller underkastes vandig eller alkalisk hydrolyse, eller

e) forbindelser med formel I hvor D er de ovenfor angitte acylgrupper, fremstilles ved at en forbindelse med den generelle

formel:

hvor Y er som ovenfor angitt, og R er alkyl med 1-3 carbonatomer, fenyl, fenyl-lavere alkyl eller klormethyl, cykliseres i et moderat alkalisk medium, i et oppløsningsmiddel eller i en smelte, eller

f) forbindelser med formel I hvor D er alkyl med 1-4 carbonatomer eller fenylalkyl med 7-10 carbonatomer fremstilles ved

at den tilsvarende forbindelse med formel I hvor D er hydrogen, omsettes med et alkanal med 1-4 carbonatomer eller med et fenylalkanal med 7-10 carbonatomer, hvorpå det dannede produkt reduseres, eller

g) forbindelser med formel I hvor D er hydrogen, fremstilles ved at en tilsvarende forbindelse med formel I hvor D er en av

de ovenfor angitte acylgrupper, hydrolyseres, fortrinnsvis med natriumhydroxyd.

Ifølge en fordelaktig utførelsesform av fremgangsmåten ifølge alternativ a) kan aminoimidazolderivatene fremstilles ved omsetning av forbindelsene med den generelle formel: hvor X er halogen, med natriumcyanamid, idet det som mellomprodukt dannede N-monosubstituerte cyanamid ringsluttes med nitrogenet i det isobasiske isokinolin under guanidinutvikling til en forbindelse med den generelle formel:

(Reaksjonsskjerna 1)

Ovenstående reaksjonsrekke kan utføres med slike forbindelser hvor Y er hydrogen eller cyano. Forbind-

elsene med den generelle formel II ringsluttes ved Bischler-Napieralsky-reaksjonen på det med halogencarboxylsyre acylerte derivat av det tilsvarende 2-fenylethylaminderivat.

Ved alternativ b) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan amino-imidazol-derivatene også fremstilles ved acylering av amidoximet med den generelle formel:

i basisk medium. Det er kjent at ved acylering av amidoximer dannes O-acylderivater. [Chem. Reviews, 62, 155 (1962)]. Enkelte av disse O-acylderivater, f.eks. tosylatene, avspaltes fra de enkle amidoximer i form av syrer og ved en Beckmann-omleiring dannes N-substi-

tuert cyanamid. (Reaksjonsskjema 2).

Ved alternativ c) av fremgangsmåten utføres

acyleringen i pyridin, som acyleringsmiddel anvendes carboxylsyreklorid eller carboxylsyreanhydrid.

Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel III er

beskrevet i ungarsk patent 156.811.

I det tilfelle at de kondenserte aminoimidazolringderivater med formel Ia fremstilles fra amidoximforbindelsene med den generelle formel III, består muligheten for fremstilling av slike forbindelser med formel Ia hvor den exocycliske aminogruppe allerede er acylert (NH-Ac), når man anvender et overskudd av acyleringsmidlet.

Amino-pyrazolderivatet med den generelle formel: fåes ved oppvarmning av oxadiazol-5-onet av forbindelsen med den generelle formel:

(Reaksjonsskjema 3)

Oxadiazol-5-on-forbindelsene mister carbondioxyd, som kjent fra litteraturen [j. Heterocyclic Chem. , ]"_, 59 (1970)], men bare unntagelsesvis fåes et homogent produkt [Chem. Ber. 105» 813 (1972)].

Ovenstående reaksjon kan ifølge alternativ d)

av foreliggende fremgangsmåte

enten utføres med godt utbytte under smeltning, eller i et apolart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved oppvarmning i xylen eller tetralin. Reaksjonen ble utført over 100°C. De samme produkter kan fremstilles ved alkalisk hydrolyse av forbindelsene med den generelle formel IV (D=H) ved kokepunktet.

Forbindelsene med den generelle formel IV kan fremstilles ved Bischler-Napieralsky-reaksjonen, ved hvilken man ringslutter de tilsvarende N-[2-fenyl-ethyl]-l,2,4-oxadiazolon-5,3-yl-acétamid-derivater.

De på den exocycliske aminogruppe substituerte Ia og Ib derivater fremstilles ved to metoder.

De ovenfor fremstilte forbindelser med formel Ia eller lb med usubstituert aminogruppe kan omsettes ved acylering, ved reduktiv alkylering ved azomethinderivatet, eller man kan gå ut fra 1,2,4-oxadiazol-5-on-forbindelser med den generelle formel IV som allerede er substituert på N (reaksjonsskjema 4)•

hvor D er alkyl, cycloalkyl eller aralkyl, og Y og A er som ovenfor angitt.

Om ovenstående derivater substituert på det exocycliske nitrogen fører til forbindelsesgruppe Ia (aminoimidazolgruppen) eller forbindelsesgruppen Ib (arainopyrazolgruppen), kan entydig bevises når man går ut fra forbindelsene med struktur Ia eller Ib, hvis struktur er kjent, og det exocycliske nitrogen senere substitueres med gruppen D, f.eks. ved reduserende kondensering.

I dette tilfelle kan det fra det N^-substituert-l,2,4-oxa-diazol-5-on med den generelle formel IV erholdte produkt identi-fiseres .

I andre tilfelle kan der ved hjelp av protonresistens - spektroskopi bestemmes om en forbindelse hører til gruppen Ia eller Ib, når begge kondenserte femleddede ringer inneholder en eneste C-H-binding, er de i Ia bundet til N, og i Ib til C, og da er fore-komststedet for metinprotonet karakteristisk for strukturen.

Aminopyrazolderivater med den generelle formel Ib og deres N-acylderivater kan også fremstilles fra forbindelsene med den generelle formel:

hvor R er en eventuelt med halogen, nitro eller alkoxy substituert alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe, Y er hydrogen, nitroso, nitro, carboxamido, alkyl eller en eventuelt ned én eller flere halogen-atomer, alkoxy- eller nitrogrupper substituert aralkyl-, fenyl-eller feriylazogruppe.

Ved oppvarmning kan N-acylderivatet fremstilles i et moderat alkalisk medium i en smelte eller i et oppløsningsmiddel ifølge reaksjonsskjema 5:

eller dannes ved intensiv alkalisk hydrolyse som forbindelsene med formel Ib, hvor D er hydrogen.

Nar forbindelsene med den generelle formel I omsettes med organiske syrer eller mineralsyrer eller de tilsvarende baser fri-gjøres fra disse salter, kan syreaddisjonssaltene av forbindelsene med den generelle formel I fremstilles.

De farmakologiske undersøkelser ble utført på narkotiserte hunder (nembutal 25 mg/kg i.v.) ved hjelp av følgende metoder.

1. Arterietrykkpåvirkende effekt. Det midlere arterietrykk ble målt i hodepulsåren hos hundene på blodig vis ved hjelp av et Statham-måleinstrument med et Hellige-elektromanometer, og de målte

verdier ble kontinuerlig registrert på en Hellige-multiskriver. Resultatene er sammenfattet i tabell I. 2. Koronarutvidende effekt. Koronargjennomstrømningen ble målt med en termodilusjonsprosess, som virker på basis av en stasjonær vedvarende kold væskeinfusjon i Sinus Coronarius [Szekeres L., Papp J. Gy., Fischer E.,: Acta Physiol. Acad. Sei. Hung. 3_3_, 115 (1969)], og ble kontinuerlig registrert på en KIPP-mikrograf ved hjelp av et likeledes i Sinus Coronarius innført termoelement, og uttrykt i ml/min/lOO g. Koronarmotst anden ble angitt i en selvvalgt enhet på basis av kvotienten av arteriemiddeltrykket (mmHg) og koronar-gjennomstrømningen, som ble målt i Sinus Coronarius (ml/min/100 g). Resultatene er sammenfattet i tabell II. 3- Den hjerteoxygenerinqspåvirkende effekt. Under de nevnte hunde-forsøk ble samtidig med målingen av koronargjennomstrømningen også oxygenmetningen av blodprøven kontinuerlig registrert, som ble om-suget fra Sinus Coronarius gjennom målekuvetten av KIPP-oxymeteret med peristaltisk pumpe med stasjonær hastighet og ble ført tilbake i brachialvenen. Herunder ble også oxygenmetningen av det arteriøse blod bestemt, og med et Zeiss-manometer ble likeledes hemoglobin-innholdet i blodet bestemt. Under kjennskap til disse data ble oxygenforbruket av det venstre hjertekammer beregnet (ml/100 g/min). For å karakterisere den oxydative stoffveksel av hjertemuskelen og den tilstrekkelige oxygentilførsel ble også 02-tilbud/^-kra v-kvotienten beregnet. [For ytterligere detaljer se: Szekeres L., Papp J. Gy., Fischer, E.: European J. Pharmacol., 2, 1 (1967)]. Resultatene er sammenfattet i tabell III. 4. Effekten som påvirker virkningsgraden av arbeidet i det venstre hjertekåmmer. Ifølge Szekeres, L., Papp, J. Gy., Fischer, E: Acta Physiol. Acad. Sei. Hung. 3_3_, 115, (1969) ble minuttvolumet og arteriemiddeltrykket registrert ved "kold væske-infusjons"-metoden, og arbeidet av det venstre hjertekammer beregnet fra dette, videre ble, som allerede beskrevet, -forbruket av det venstre hjertekammer beregnet, og derved på basis av kvotienten: arbeidet av det venstre hjertekammer (mkg/min): 02-forbruk av det venstre hjertekammer (ml/min/lOO g) ble også målet for effekten som påvirket virkningsgraden av arbeidet av det venstre hjertekammer bestemt. Resultatene er sammenfattet i tabell IV. 5. Toksisitet. De akutte toksisitetsundersøkelser ble utført på rotter med en kroppsvekt på 150 - 200 g. Dosen ble i løpet av maksi-malt 5 sekunder innsprøytet i et volum av 0,2 ml/100 g i halevenen. LD^0-verdien og toleransegrensene ble bestemt ved metoden til Litchf ield og Wilcoxon på basis av antallet dyr som døde i løpet av 24 timer [j. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99, (1949)].

Forbindelsene med den generelle formel I og deres salter kan anvendes i farmasien i form av preparater inneholdende virkestoffet og ikke-toksiske-inerte, farmasøytisk anvendbare, organiske eller uorganiske bærere. Preparatene anvendes i fast form (f.eks. tabletter, tabletter med filmovertrekk, dragéer, enterosolventdragéer, piller, kapsler) i flytende form (f.eks. suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner. Som bærere kan talkum, stivelse, gelatin, vann, polyalkylenglycol, osv., anvendes. Preparatene kan likeledes inneholde andre hjelpemidler, f.eks. fuktemidler, emulgerings- eller suspensjonsmidler, og slike salter og puffere som forandrer det osmotiske trykk og letter nedbrytning og/eller de kan inneholde ytterligere farmasøytisk aktive stoffer.

Eksempel la

6 g teknisk calciumcyanamid suspenderes i 15 ral vann under oppvarmning, og 8 ml av en 10%-ig natriumhydroxydoppløsning tilsettes. Blandingen oppvarmes i 15 minutter ved 50 - 60°C, og bunnfallet f raf Utreres. Til filtratet tilsettes 150 ml alkohol, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp til kokning. Til den kokende oppløsning tilsettes i løpet av en halv time 2,7 g 1-klormethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isokinolin-hydroklorid. Reaksjonsblandingen kokes i 4 timer og inndampes så i vakuum til tørrhet. Residuet tilsettes 50 ml vann, det krystallinske stoff frafiltreres og tørres. Man får 1,8 g 3~amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[5,1-a]-isokinolin.. Smp. 232 - 236°C. Produktet renses ved omkrystallisa-sjon fra alkohol.

Analyse: C.-H.cN-O,

I NMR-spektret av produktet (AEI-RS 60 MHz) opptrer protonet i stilling 1 i en oppløsning CDCl^-DMSO ved 6,70 ppm.

Eksempel lb

50 ml pyridin tilsettes til 13,2 g 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isokinolyl-(l)-acetamidoxim, hvorefter 9,5 g tosylklorid tilsettes under omrøring og avkjøling i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved 70°C og hensettes en natt i kjøleskap. Det utskilte produkt frafiltreres, vaskes med absolutt alkohol og tørres. Man får 9»2 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[5,l-a]-isokinolin-hydroklorid. Smp.: 272 - 274°C (fra alkohol). For å frigjøre basen oppløses hydrokloridsaltet i varmt vann, og oppløsningen gjøres alkalisk med 10%-ig natriumhydroxydoppløsning. Basen krystalliserer og er identisk med det i eksempel la beskrevne produkt.

Eksempel lc

På samme måte som angitt i eksempel lb, fåes ved anvendelse av 29 g 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isokinolyl-(l)-acetamidoxim og 13 ml benzoylklorid 25,6 g 3_amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[5,1-a]-isokinolin-hydroklorid, idet produktet er identisk med produktet fra eksempel lb.

Det samme produkt fåes når der i ovenstående reaksjon isteden-for benzoylklorid anvendes klormaursyre-ethylester.

Eksempel 2

60 ml pyridin tilsettes til 14,56 g 6,7~diethoxy-3,4-dihydro-isokinolyl-(l)-acetamidoxim, hvorefter 7»6 g benzoylklorid tildryppes til blandingen under omrøring og avkjøling. Oppløsningen omrøres i 1 time ved 50 - 6o°C, og oppløsningsmidlet fordampes i vakuum. Residuet suspenderes i ethylacetat, og man får 12,65 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-diethoxy-imidazo-[5,l-a]-isokinolin-hydroklorid-mono-hydrat. Smp. 206 - 208°C (fra alkohol). Analyse: C^H^N^OgCl

Ovenstående hydrokloridsalt oppløses i 70 ml varmt vann, og oppløsningen avfarves med dyrekull, frafiltreres og gjøres alkalisk med 10%-ig natriumhydroxydoppløsning. Man får 9,7 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-diethoxy-imidazo-[5,l-a]-isokinolin. Smp. 212 - 2l4°C (fra alkohol).

Analyse: -RjqN-C^

Eksempel 3

3,2 g teknisk calciumcyanamid omrøres med 9 ml 10%-ig natrium-hydroxydoppløsning i 15 minutter ved 6o - 70°C, og blandingen filtreres. Til filtratet tilsettes 80 ml alkohol, blandingen oppvarmes til kokning, og til den kokende oppløsning tilsettes 3,34 9 1-(1-klorethyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isokinolin-hydroklorid.

(Arch. d. Pharm. 277. 177, 139). Blandingen kokes i 5 timer, inndampes så, og residuet tilsettes vann. Man får 2 g 1-met hy1-3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[5,1-a]-isokinolin.

Smp. 248 - 250°C (fra absolutt alkohol).

Analyse: C-^^^N^^

Eks empel Ij .

Til 200 mg 3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-methyl-5-benzyl-1,2,4-oxadiazol tilsettes 5 ml xylen, og reaksjonsproduktet kokes under tilbakeløp i 8 timer. Efter avkjøling tilsettes IO ml bensin til blandingen. Man får 170 mg 2-fenyl-acetyl-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5,l-a]-isokinolin. Smp. 225 - 227°C (fra butanol).

Analyse: c2i<H2>1N3°3

Eksempel 5a

5 g 3_(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-methyl-A - 1,2,4-oxadiazolin-5-on smeltes på et metallbad ved en temperatur på 180 - 200°C. Efter avkjøling blir det stabiliserte produkt oppløst i 30 ml 5%-ig vandig saltsyre under oppvarmning, oppløsningen fra-filt reres og gjøres alkalisk med 10%-ig natriumhydroxyd. Det krystalliserte produkt frafiltreres , vaskes med vann og tørres. Man får 3 9 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5,1-a]-isokinolin. Smp. 216 - 217°C (fra alkohol).

Analyse: c13Hi5<N>3°2

I NMR-spektret av produktet opptrer protonet i stilling 1 ved 5,85 ppm.

Eksempel 5b

65 ml xylen tilsettes til 13 g 3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l- * isokinolyl)-methyl-A -1,2,4-oxadiazolin-5-on, hvorefter reaksjonsblandingen kokes i 3 timer under tilbakéløp. Efter avkjøling fra-filt reres det krystallinske materiale og tørres. Man får 10 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5,1-a]-isokinolin, og produktet er identisk med produktet fra eksempel 5a.

Fra en 96%-ig alkoholisk oppløsning av produktet fåes ved tilsetning av alkohol i saltsyre hydrokloridsaltet: 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5,l-a]-isokinolin-hydroklorid-dihydrat i krystallinsk form. Smp. 128 - 130°C.

Analyse: C, oH„rtNo0, Cl

13 20 3 4

Eksempel 5c

20 ml av en 10%-ig natriumhydroxydoppløsning tilsettes til !»D 9 3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-methyl-A -l,2,Zf-oxadiazolin-5-on, og reaksjonsblandingen kokes i 8 timer under til-bakeløp. Efter avkjøling fåes 0,9 g 2-amino-5,6-dihydro-8>9~ dimethoxy-pyrazolo-[5>l-a]-isokinolin i krystallinsk form. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 5a.

LD^0-verdien for produktet og de 95%-ige toleransegrenser er som følger: 70 (34 - 148) mg/kg.

Produktet nedsetter arteriet rykket i en dose på 1-4 mg/kg i.v., øker koronargjennomstrømningen, minsker koronarmotstanden, minsker oxygenforbruket av hjertemuskelen og forbedrer, dvs. øker, kvotienten som uttrykker oxygeneringen av hjertet: 02-tilbud/A^-krav og påvirker derved virkningsgraden av hjertearbeidet gunstig. De oven-nevnte forhold viser at forbindelsen under forholdene ved dyreforsøk tilsvarer kravene til antiangina-midler.

Eksempel 6a

50 ml alkohol og 10 ml 10%-ig natriumhydroxydoppløsning tilsettes til 1,75 g 3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-methylr 5-fenyl-1,2,4-oxadiazol, og reaksjonsblandingen kokes under tilbake-løp i 3 timer. Derefter avdampes alkoholen under vakuum, og residuet tilsettes vann. Man får 1,2 g 2-benzoyl-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-f 5 ,1-a ] -isokinolin , og produktet er identisk med produktet fra eksempel 17.

Eksempel 6b

Til 1 g 3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-methyl-5-fenyl-1,2,4-oxadiazol tilsettes 10 ml xylen, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 8 timer. Efter avkjøling fåes 0,9 9 av det krystallinske 2-benzoyl-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5»1-a]-isokinolin, som er identisk med det i eksempel 6a beskrevne produkt.

Eksempel 7

25 ml alkohol og 7 ml 4o%-ig natriumhydroxydoppløsning tilsettes til 1 g 3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-methyl-5-fenyl-1,2,4-oxadiazol, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 8 timer. Derefter avdampes alkoholen under vakuum, og residuet tilsettes vann. Man får 0,6 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5,1-a]-isokinolin i krystallinsk form, og produktet er identisk med produktet fra eksempel 5.

Eksempel 8a

2 g 3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-methyl-4-benzyl- A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on smeltes på et metallbad. Efter avkjøling omkrystalliseres produktet fra benzen, og man får 1,2 g 3-benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[5,1-a]-isokinolin. Smp. 135°C.

Analyse: C2 <H>^<n><o>2

I NMR-spektret av produktet opptrer protonet i st dlling 1 ved 6,85 ppm.

Eksempel 8b

IO ml xylen tilsettes til 1,5 g 3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isokinolyl)-methyl-4-benzyl-A 2-1,2,4~oxadiazolin-5-on, og blandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer. Efter avkjøling fåes 1,1 g 3-benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[5,1-a]-isokinolin i krystallinsk form, og produktet er identisk med produktet fra eksempel 8a.

Eksempel 8c

1,1 g benzaldehyd og 20 ml absolutt alkohol tilsettes til

2,3 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[5,1-a]-isokinolin, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 5 timer. Efter av-kjøling fåes 3,1 g krystallinsk 3~benzyliden-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy -imidazo-[5 , l-a ] -isokinolin . Smp. 176°C (fra alkohol).

Analyse: C2oH19N1°2

1,6 g av ovenstående produkt oppløses i 100 ml methanol, og 0,5 g natriumborhydrid tilsettes til oppløsningen i løpet av en halv time. Oppløsningen hensettes i 1 time ved værelsetemperatur, og oppløsningsmidlet fjernes. Til residuet tilsettes vann, hvorefter produktet krystalliserer. Produktet frafiltreres og tørres. Man får 1,7 g 3-benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[5,l-a]-

isokinolin. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 8a. 17 g av ovenstående produkt oppløses i varm methanol, og den varme oppløsning syres med methanol i saltsyre. Efter avkjøling fåes 1,4 g 3-benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[5,l-a]-isokinolin-hydroklorid i krystallinsk form. Smp. 250 - 252°C.

Analyse: C2QH22<Ng02Cl>

Forbindelsen forhøyer i en dose på 1 - 2 mg/kg kont raktiliteten med 4o% i ca. 26 - 28 minutter. Minuttvolumet økes med 30% av produktet på narkotiserte hunder, ved en anvendt dose på 2 mg/kg, og virkningens varighet er 16 minutter. Forbindelsen nedsetter motstanden av lungekarområdet i en dose på 2 mg/kg med 25% i 22 minutter. Virkningsgraden av hjertefunksjonen hos den narkotiserte hund forbedres. I en dose på o,5 mg/kg var den femorale gjennom-strømning hos en narkotisert hund øket med 77% i 16 minutter. i en dose på 1 mg/kg ble gjennomstrømningen av carotis-karområdet øket med 31% i 24 minutter. I stilling in situ ble den elektriske fibrillære terskel for forkammermuskelen hos katten øket med 10% av en dose på 2 mg/kg. I stilling in situ ble den elektriske fibrillære terskel av hjertekammermuskelen hos katten øket med 50% med en dose på 2 mg/kg og med 82% med en dose på 4 mg/kg.

Eksempel 9a

70 ml 10%-ig natriumhydroxydoppløsning og 400 ml alkohol tilsettes til 10 g 3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-methyl-4-benzyl-A i-l ,2 ,4-oxadiazolin-5-on, og reaks jonsblandingen kokes under tilbakeløp i 1 time. Derpå inndampes blandingen til tørrhet i vakuum, og residuet tilsettes vann. Man får 8 9 2-benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5,l-a]-isokinolin. Smp. 156°C (fra alkohol). Analyse: C^H^CX,

Eksempel 9b

0,6 g benzaldehyd og 10 ml absolutt alkohol tilsettes til 1,2 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5,1-a]-isokinolir og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 4 timer. Efter av-kjøling fåes 1,1 g 2-benzyliden-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5,l-a]-isokinolin i krystallinsk form. Smp. l63°C.

Analyse: C^H^ 02

0,9 g av ovenstående produkt oppløses i 100 ml methanol, og oppløsningen tilsettes 0,2 g natriumborhydrid. Oppløsningen hensettes i 1 time, hvorefter oppløsningsmidlet avdampes i vakuum. Td residuet tilsettes vann. Man får 0,8 9 2-benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5,1-a]-isokinolin. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 9a.

5,7 g av ovenstående produkt oppløses i 80 ml aceton, og opp-løsningen gjøres sur med absolutt alkohol i saltsyre. Man får 5,5 2-benzylamino-5,6-dihydro-dimethoxy-pyrazolo-[5,l-a]-isokinolin-hydroklorid i krystallinsk form. Smp. 206 - 208°C.

Analyse: C^H^N^Cl

NMR-spektret for produktet viser protonet i stilling 1 ved 5,73 ppm.

Eksempel IO

14 ml 10%-ig natriumhydroxydoppløsning og 80 ml alkohol tilsettes til 2 g 3-(6,7-diethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-methyl-4-benzyl-A-I,2,4-oxadiazolin-5-on, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 1 time. Derpå inndampes blandingen til tørrhet, og residuet tilsettes vann. Man får 1,5 g 2-benzylamino-5,6-dihydro-8,9-diethoxy-pyrazolo-[5,1-a]-isokinolin. Smp.,130 - 131°C (fra butanol).

Analyse: C^H^C^

Eksempel 11

5 ml acetanhydrid tilsettes til 1 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5,l-a]-isokinolin, reaksjonsblandingen oppvarmes i IO minutter på vannbad, hvorefter blandingen hensettes i 1 time. Blandingen helles på is, og man får 0,8 9 2-acetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5,l-a]-isokinolin i krystallinsk form.

Smp. 223°C (fra 75%-ig alkohol).

Analyse: ^^ H-^ yN^ O^

Eksempel 12

20 ml kloroform og 1,4 g kaliumcarbonat tildryppes til 2,45 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5 »1-a]-isokinolin. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 5 timer, og 20 ml vann tilsettes. Kloroformfasen fraskilles, tørres over natriumsulfat og inndampes. Man får 2 g 2-kloracetyl-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5,l-a]-isokinolin. Smp. 152 - 154°C (fra alkohol).

Analyse: G^H^NgO^C!

Eksempel 13

30 ml acetanhydrid tilsettes til 8 9 3-amino-5,6-dihydro-8,9" dimethoxy-imidazo-[5,1-a]-isokinolin, og blandingen oppvarmes i en halv time på vannbad. Blandingen helles så i 150 ml isvann. Opp-løsningen nøytraliseres med natriumcarbonat , og de utskilte krystaller f rafiltreres. Man får 6,2 g 3-acetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[5,l-a]-isokinolin. Smp. 225°C (fra absolutt alkohol).

Analyse: ci^ i7^ 3Q3

Eksempel 14

30 ml kloroform og 1,4 9 kaliumcarbonat tilsettes til 2,45 9 3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[5,1-a]-isokinolin, og under omrøring tildryppes blandingen 1,15 9 kloracetylklorid. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 5 timer, og tilsettes 20 ml vann. Kloroformfasen fraskilles, tørres over natriumsulfat og inndampes. Man får 1,4 g 3-kloracetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[5,l-a]-isokinolin. Smp. 25l°C (fra alkohol).

Analyse: C^H^NgOgCl

Eksempel 15

1 g teknisk calciumcyanamid suspenderes i 5 ml vann,og 1,4 ml 10%-ig natriumhydroxydoppløsning tilsettes. Blandingen omrøres i 15 minutter ved 50 - 60°C, og bunnfallet frafiltreres. 50 ml alkohol tilsettes til filtratet, og blandingen oppvarmes til kokning. 1 g a-brom-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl-acetonitril tilsettes til den kokende oppløsning. Reaksjonsblandingen kokes videre i 4 timer og inndampes til tørrhet. Til residuet tilsettes vann. Man får 0,6 g l-cyano-3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[5,1-a]-isokinolin. Smp. 236°C (fra alkohol). Analyse: ClZfHlZN^02

Eksempel 16

15 ml vann og 0,7 9 benzoylklorid tilsettes til 1 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[5,1-a]-i sokinolin, hvorefter reaksjonsblandingens pH-verdi under avkjøling og omrøring holdes på 10 - 11 ved tilsetning av 10%-ig natriumhydroxydoppløsning. Man får 1»39 3-benzoylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[5,1-a]-isokinolin. Smp. 258°C (fra alkohol).

Analyse: (^H^N^O^

Eksempel 17

1 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5,l-a]-isokinolin omsettes med 0,7 g benzoylklorid ved den i eksempel 15 beskrevne fremgangsmåte, og man får 1 g 2-benzoyl-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5,l-a]-isokinolin. Smp. 185°C (fra alkohol).

Analyse: C^<P>^<qN>-O.,

Eksempel 18

Til 0,5 g acetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5,1-a]-isokinolin tilsettes IO ml 2 N saltsyre, hvorefter reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i en halv time. Efter avkjøling fåes 0,5 g 2-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5,1-a]-isokinolin -hydroklorid-dihydrat i krystallinsk form. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 5. Smp. 128 - 130°C.

Eksempel 19

Til 1,3 g 3-acetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[ 5,1-a ]-isokinolin tilsettes 15 ml 5%-ig natriumhydroxydoppløsning, hvorefter blandingen kokes i 1 time under tilbakeløp. Efter avkjøl-ing fåes 0,8 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[5,l-a]-isokinolin i krystallinsk form. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 1. Smp. 234 - 236°C.

Eksempel 20

10 ml xylen tilsettes til 1 g 3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isokinolyl)-methyl-5-propyl-l,2,4-oxadiazol, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 8 timer. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, og residuet omkrystalliseres fra vandig alkohol. Man får 0,7 g 2-butyryi-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5 ,1-a ] - isokinolin-hemihydrat. Smp. 125 - 127°C. Analyse: C-j^^N^O.- x 1/2 H20

Eksempel 21

4 ml alkohol og ml 10%-ig natriumhydroxydoppløsning tilsettes til 140 mg 3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-methyl-4-ethyl-A 2-1,2 ,4-oxadiazolin-5-on , og reaks jonsblandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under vakuum,

og residuet tilsettes vann. Man får 81 mg 2-ethylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5,l-a]-isokinolin. Smp. 114 - ll6°C (fra bensin:carbontetraklorid).

Analyse: ci5HioN3°2

Eksempel 22

2,45 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[5^l-a]-isokinolin oppvarmes med 1,2 ml butyraldehyd og 45 ml vannfri ethanol

i 3 timer. Den halve mengde av oppløsningsmidlet avdestilleres og residuet tilsettes 1,0 ml butyraldehyd. Reaksjonsblandingen kokes 1 3 timer, og avkjøles så til værelsetemperatur. I løpet av 30 minutter tilsettes 0,6 g natriumborhydrid under omrøring. Reaksjonsblandingen kokes i 30 minutter og inndampes så til tørrhet. Til residuet tilsettes 15 ml vann og det utskilte produkt frafiltreres. Man får 2,1 g 3-butylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo- [ 5 , l-a] -isokinolin-monohydrat . Smeltepunkt 134-136°C

(fra 96 %-ig ethanol).

Analyse:

Beregn.: C% = 63,93; H% = 7,89; N% = 13,16;

Funnet : C% = 63,62; H% = 7,98; N% = 12,88.

Eksempel 23

1 ml 1%-ig natriumhydroxydoppløsning og 4 ml alkohol tilsettes til 140 ml 3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-methyl-4-ethyl- A -l,2,4-oxadiazolin-5-on og reaksjonsblandingen kokes i 2 timer under tilbakeløp. Derpå inndampes blandingen til tørrhet og residuet tilsettes vann. Man får 81 mg 2-ethylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrazolo-[5,l-a]-isokinolin med smeltepunkt 114-116°C.

Analyse: <c>15<H>i9<N>3°2

beregnet: C% = 65,91, H% = 7,01, N% = 15,38

funnet : C% = 65,92, H% = 6,93, N% = 15,13.

Eksempel 24

0,5 g 3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-methyl-4-ethyl- A -1,2,4-oxadiazolon-5-on smeltes i oljebad ved 150°C

og oppvarmes derpå i ytterligere 5 minutter ved denne temperatur. Efter avkjøling tilsettes 20 ml vann til reaksjonsblandingen.

Man får 0,4 5 g 3-ethylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-[5,l-a]-isokinolin-monohydrat med smeltepunkt 128-130°C (fra 50%-ig ethanol).

Analyse: <C>15<H>19<N>3<0>2.<H>2<0>

beregnet: C% = 61,83, H% = 7,26, N% = 14,39,

funnet : C% = 62,11, H% = 7,23, N% = 14,56.

Claims

Analogifreargangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazo- og pyrazolo-isokinolin-derivater med den generelle formel:

hvor A er alkoxy med 1-4 carbonatomer,

B er -N=C-NH-D hvor D er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, fenylalkyl med 7 - IO carbonatomer, benzoyl, fenyl-lavere alkanoyl, alkanoyl med 1-4 carbonatomer eller kloracetyl,

Y er hydrogen, cyano eller lavere alkyl, karakterisert ved at a) 3_amino-imidazo-[5>1-a]-isokinolinderivater med formel I, hvor A og Y er som ovenfor angitt, og D er hydrogen, fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel:

eller et syreaddisjonssalt derav, hvor A og Y er som ovenfor angitt, og X er halogen, omsettes med et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt av cyanamid, eller med alkali-hydrogen-cyanamid, eller b) 3-amino-imidazo-[5,1-a]-isokinolinderivater med den gener-eller formel I, hvor A er som ovenfor angitt, D er hydrogen eller acyl som ovenfor angitt, og Y er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, fremstilles ved at et isokinolyl-acetamidoxim med den generelle formel:

hvor A er som ovenfor angitt, og Y<1> er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, omsettes med sulfonsyrehalogenid i overskudd eller i en ekvimolar mengde, eller carboxylsyrederivater som acyleringsmiddel, eller c) forbindelser med den generelle formel I, hvor A og Y er som ovenfor angitt, og D er acyl som ovenfor angitt, fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel I hvor D er hydrogen, acyleres med carboxylsyrederivater av tilsvarende acylgrupper som acyleringsmiddel, eller d) forbindelser med formel I hvor D er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller fenylalkyl med 7-10 carbonatomer, og Y er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel:

hvor A, D og Y er som ovenfor angitt, oppvarmes i et oppløsnings-middel eller i en smelte, eller underkastes vandig eller alkalisk hydrolyse, eller e) forbindelser med formel I hvor D er de ovenfor angitte acylgrupper, fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel:

hvor Y er som ovenfor angitt, og R er alkyl med 1-3 carbonatomer, fenyl, fenyl-lavere alkyl eller klormethyl, cykliseres i et moderat alkalisk medium, i .et oppløsningsmiddel eller i en smelte, eller f) forbindelser med formel I hvor D er alkyl med 1-4 carbonatomer eller fenylalkyl med 7-10 carbonatomer fremstilles ved at den tilsvarende forbindelse med formel 1 hvor D er hydrogen, omsettes med et alkanal med 1-4 carbonatomer eller med et fenylalkanal med 7-10 carbonatomer, hvorpå det dannede produkt reduseres, eller g) forbindelser med formel I hvor D er hydrogen, fremstilles ved at en tilsvarende forbindelse med formel I hvor D er en av de ovenfor angitte acylgrupper, hydrolyseres, fortrinnsvis med nat riumhydroxyd.