PT99821A

PT99821A - Processo para a preparacao de novas benzodiazepinonas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT99821A
Application number: PT99821A
Authority: PT
Inventors: Ming-Chu Hsu; Steve Yik-Kai Tam; Donna Mary Huryn
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1990-12-17
Filing date: 1991-12-16
Publication date: 1992-12-31
Also published as: KR920012070A; MX9102580A; YU194691A; CS381891A3; HU913960D0; HUT59920A; FI915915A; IL100364A0; CN1062528A; NO914968L; CA2057646A1; FI915915A0; NO914968D0; BR9105406A; IS3792A7; ZA919850B; AU8974191A; EP0491218A1; IE914369A1; JPH04275287A

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS BENZODIAZEPINONAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM" A presente invenção refere-se a benzo diazepinas de fórmula geral

na qual X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo NO2, CF^, OH, ciano ou alquilo inferior, ou alcoxi ou alquilo inferior ou alcoxi ou um grupo de fórmula geral NR^ Rg ; na qual R.j e representam, cada um, um átomo de hidrogé nio ou um grupo alquilo inferior, arilo ou aral-quilo; e 2 Z representa um núcleo

em que um ou mais átomos de carbono podem ser substituídos por átomos de hidrogénio, flúor, cloro ou grupos alquilo inferior; e ésteres e amidas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os objectivos da presente invenção são os compostos sitados anteriormente de per se e para a sua aplicação com actividade terapêutica, especialmente para o tratamento ou profilaxia de infecções víricas, particularmente infecções retrovíricas, tais como as infecções por HIV1 e/ou HIV2, ou para a protecção de células contra-este tipo de infecções; além disso, um processo para a prepara-

ção destes compostos e medicamentos que contêm um ou mais e, eventualmente, um segundo agente antivírico, especialmente um inibidor da transcriptase inversa, tal como ddC, AZT ou ddl , derivados de TIBO, diazepinonas tricíclicas, umlini-bidor de HlV-protease, interferon e/ou y , inter- leucina-2 e/ou GM-CSF, e a utilização destes compostos para a preparação de medicamentos em especial para o tratamento ou profilaxia de infecções víricas, particularmente infecçSes retrovíricas, tais como as infecções provocadas por HIV1 e/ou HIV/2. ou para a protecção de células contra essas in fecções.

Como aqui se utiliza o termo "inferior" refere-se a cadeias hidrocarbonadas lineares ou ramificadas com até 7 átomos de carbono como por exemplo as cadeias me-tilo, etilo, propilo e isopropilo. Exemplos de grupos "arilo" considerados isoladamente ou em associação, por exemplo "aralquilo" são grupos fenilo, tolilo e xililo. Grupos "acilo" são derivados de ácidos alifáticos ou aromáticos, por exemplo ácido acético, ácido sulfonacético ou ácido benzóico.

Todas as formas tautoméricas e estereo -isoméricas dos compostos de fórmufe geral I incluem-se no âmbito da presente invenção.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser aqueles que se formam com ácidos orgâ-

• % nicos, por exemplo ácido láctico, ácido acético, ácido má-lico ou ácido p-tolueno-sulfónico; ou sais com ácidos inorgânicos, como por exemplo ácido clorídrico ou ácido sulflírico.

Compostos preferidos de fórmula geral I são aqueles em que X representa um átomo de hidrogénio, Ϊ representa um átomo de cloro, particularmente na posição 7 e Z representa os símbolos Zc, Zd ou em especial, Za, Zb ou Ze.

Os compostos da presente invenção podem preparar-se por formas convencionais como descritos nas paten tes de invenção Norte-Americanas NQs 3405122, 3398159, 3407211 e 3400128; em "J. Org. Chem." 41, 1976,p.2720; 35; 1970,p.2455, e 46; Τ98Ί, p. 839; na "Acta Chem., Scan».; B 31; 1977, p. 701; em "J. Heterocíclico Chem."; 12, 1975» p» 49; e 25; 1988, p.1293; na "Synthesis"; 767; 1988; em "Syn. Commun".; 15; 1985, p. 1271 e "J. A.C.S."; 100; 1978, p. 4842.

Os compostos da presente invenção podem -se preparar por ciclização de um composto de fórmula geral

nh2 Z

V - 5 -

na qual X’ e Y' representam um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo N02, CF^ ou alquilo inferior; e Z tem os significados definidos antes, por meio de catálise ácida. A ciclização pode realizar-se por aquecimento de um composto de fórmula geral V com um ácido, como por exemplo o ácido piválico, no seio de um dissolvente, tal como o tolueno ou o tetra-hidrofurano ou em n-butanol, a uma temperatura superior à temperatura de refluxo.

As aminas de fórmula geral V podem pr£ parar-se através dos brometos correspondentes de fórmula geral IV 0

Br

IV partindo-se das cetonas de fórmula geral

III - 6 - na qual X' e Yf têm os significados definidos antes, 2: representa um grupo escolhido no grupo cons tituído pelos grupos de fórmula geral

em que R^, R^ e R,_ representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção N.

Os grupos protectores N apropriados incluem os grupos acilo, trialquilsililo, alquildiarilsi-lilo, etoximetilo, (dialquilamino)-metilo, t-butoxicarbo-nilo e fenoxicarbonilo. 0 método preferido para realizar as reacções de III a IV a V envolve a bromoacetilaçâo de uma cetona de fórmula geral III com formação de um brometo de fórmula IV, seguida de amonólise para formar-se a amina de fórmula V. - 7 -

As cetonas de fórmula III podem prepa rar-se mediante reacção de um metalo-heterociclo de fórmula geral

na qual Z" tem o mesmo significado que definido para Z* anteriormente e em que um ou mais átomos de hidrogénio nos átomos de hidrogénio nos "átomos de carbono C no grupo representado por Z’ podem substituir-se por um grupo de bloqueio não reactivo; e

Rg representa um metal ou um halogeneto metálico como por exemplo o brometo de magnésio,o cloreto de magnésio, lítio, sódio ou estanho, com um composto aromático de fórmula geral X”

VII na qual R^ representa um grupo formilo ou um derivado - 8 -

funcional de um ácido carboxílico tal como um grupo ciaao, éster, amida ou cloreto;, de acilo, X" e Y" têm os significados def:L nidos anteriormente para X’ e Y’ exoepto em que X” e Y” não podem representar um grupo N02, e

Rg e Rg representam um átomo de hidrogénio ou oxigénio ou um grupo acilo, trialquilsililo, alquildiarilsililo ou t-butoxicarbonilo.

Na fórmula geral VI anterior, os grupos de bloqueio não reactivos preferidos incluem um átomo de halogéneo, um grupo S-alquilo inferior, S-arilo, trialquilsililo e alquildiaril sililo.

Quando o símbolo R^ representa um grupo formilo, obtem-se um álcool de fórmula geral

VIII na qual têm os significados defini- X", Y" >Z" jRge r9 dos antes.

Quando R^, na fórmula geral VII, não

representa um grupo formilo, obtém-se uma cetona de fórmula geral

IX na qual X", Y«,Z..R0 e Rn têm os significados defini- o y dos antes. A conversão do composto de fórmula ge- ral VIII num composto de fórmula geral IX pode realizar-se por oxidação, por exemplo por oxidação catalítica ou por reacção com um dióxido de magnésio activo.

Um composto de formula geral IX con- verte-se depois no composto pretendido de fórmula geral III mediante a aplicação de métodos convencionais, como por exemplo descrito.; nos exemplos.

Identicamente, um composto de fórmula geral VI reage com um composto de fórmula geral X”,

X 10

na qual X” e Y” têm os significados definidos antes, para se obter a cetona de fórmula geral IX pretendida na qual o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio e o símbolo Rg representa um grupo acetilo.

As cetonas de fórmula geral III, na qual o símbolo Z representa um grupo representado pelos sím bolos Zb ou Ze, podem também preparar-se por uma reacção de cicloadição dipolar de um composto de fórmula geral X»

XI na qual

Rg, Rg, X’ e Y' têm os significados definidos antes, com uma azida, diazometano ou um seu derivado.

Os compostos de fórmula geral XI podem preparar-se por adição de um reagente metalo-etinílico de um composto de fórmula geral VII ou X.

Uma cetona de fórmula geral III na qual o símbolo Z’ representa um grupo representado pelo sím- 11 f bolo Za, pode também sintetizar-se por um rearranjo induzido por um ácido de um composto 2-acil-heterocíclico iso-mérico de fórmula geral XII seguinte, com o seguinte esquema:

em que X’ e Y’ têm os significados definidos antes.

Os ácidos úteis incluem o ácido trifluoro metanossulfónico e o ácido polifosfórico. A introdução de substituintes OH, 0--alquilo, NH2 e ciano no núcleo benzénico em substituição de X e Y pode realizar-se por métodos e reacções conhecidas. Identicamente, a conversão do grupo nitro em grupo ciano ou amina ou de aminas em grupos de fórmula geral NR^Rp , na qual R^ e- R2 têm os significados definidos antes, assim como a conversão de alcoxi para OH são bem conhe cidas.

Os compostos de fórmulas gerais III, IV’ (isto é, IV e V) e VIII’ (isto ê VIII e IX) são novos e como tal constituem um objecto da presente invenção.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais são úteis como agentes antivíricos, especialmente pela sua actividade antiretrovíriçarparticularmente contra VIH, o vírus envolvido no desenvolvimento da SIDA e doenças relacionadas como por exemplo (o complexo relacionado com a SIDA), CRS. Estes compostos também inibem a replicação de VIH por inibição das funções víricas das funções víricas de VIH importantes como a actividade transcricional de trans-activação (ATT).

Os compostos de fórmula geral I foram ensaiados no que respeita à sua actividade anti-VIH-ATT num ensaio que consiste nas seguintes fases: (a) colocação de ambas as expressões do gene da fosfatase alcalina segregada (FAS) e do gene vírico transactivador ATT sob o con- - 13 -

trolo do promotor LTR de VIH responsável pela acção do transactivador de VIH de ATT; (b) transfecção em células de mamífero cultivadas com plasmídios que contêm as construções do gene de (a) citada anterior-mente e provocam a produção celular do factor de transactivação de ATT e FAS; (c) adição do agente a ensaiar, aqui os compos_ tos de fórmula geral I; e determinação da quantidade de FAS produzida, medindo-se a actividade enzimática de FAS, enquanto que a inibição da produção de SAS se relaciona com a actividade de inibição anti-ATT.

Neste ensaio, a inibição de FAS correlaciona-se positivamente com a actividade anti-ATT. Quanto maior é a capacidade de um agente para inibir FAS, maior é a sua actividade anti-ATT.

Especialmente, no que se refere aos resultados referidos posteriormente, o ensaio anti-y|.j|-ATT desenvolveu-se do seguinte modo: Às 24 horas após a transfecção adicionaram-se 1,10, 25 <3 50 ^iM do composto de fórmula geral I em ensaio a meio de cultura de células COS transfectadas com 14 - dois plasmídios, contendo um gene relator que codifica para EAS sob o controlo de VIH-LTR e o outro contendo o gene VIH-ATT também sob o controlo de VIH-LTR. Determinou-se a actividade da fosfatase alcalina do meio 48 horas após a adição do composto em ensaio por meio de um ensaio colori métrico utilizando-se como substrato p-nitrofenilfosfato. A actividade anti-ATT mediu-se pela percentagem de inibição da expressão do gene FAS no controlo de VIH-LTR versus a percentagem da inibição do gene de FAS sob RSV-LTR, que não responde a ATT.

Os resultados do quadro a seguir demons tram que os compostos de fórmula geral I são inibidores específicos da expressão do gene regulado por VIH-ATT sem efeitos citotóxicos não específicos. A especificidade dos compostos de fórmula geral I como inibidores de ATT ficou demonstrada com um ensaio paralelo em que a expressão do gene de FAS foi colocada sob o controlo do vírus de sarcoma Rous (VSR)-LTR que não reage a ATT. Este ensaio, portanto, elimina a possibilidade dos compostos de fórmula geral I serem, de um modo geral, agentes citotóxicos ou inibirem a actividade de FAS.

As actividades anti-VIH-ATT dos compostos ensaiados foram determinadas medindo-se a quantidade de fosfatase alcalina no meio sobrenadante das culturas de - 15 / células em que a expressão do gene FAS esteve sob o controlo do promotor VIH-LTR. As actividades inibidoras específicas dos compostos ensaiados foram calculadas de açcrdo com a fórmula seguinte: 100[(1 - A/B) - (1 - C/D)] na qual A e B representam as actividades da fosfatase alcalina produzidas por VIH-LTR/FAS na presença e ausência, respectivamente, do composto a ensaiar e C e D representam as actividades de fosfatase alcalina produzidas por VSR-LTR/ /FAS na presença e ausência, respectivamente, do composto em ensaio. As concentrações ensaiadas variaram entre 1 e 50 ^tiM. Os resultados obtidos são a média de pelo menos três ensaios. Os compostos em estudo foram adicionados 24 horas após a transfecção das células com plasmídios em que mRNA específico de FAS e proteína estavam presentes sendo a proteína muito estável. Portanto, a inibição de 100 % não foi observada neste processo de ensaio. Ôuadro

Produção de Exemplo N2 Actividade Anti-VIH-ATT 1 Médio/Alto 2 Alto 3 Alto 4 Médio/Alto 5 Médio/Alto 16 -

No que se refere a doentes humanos infestados com VIH e doentes com infecções sintomáticas ou assintomáticas por VIH, uma quantidade antivírica eficaz de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal varia entre cerca de 0,5 e 40 mg/kg, de preferência entre cerca de 1 e 15 mg/kg, mais preferencialmente entre cerca de33 e 5 mg/kg de massa corporal por dia. Oma forma posológica, unitária, para um doente com um peso de 70 kg, deve man ter uma quantidade entre cerca de 35 e 2.800, de preferên cia entre cerca de 210 a 350 mg por dia. Esta posologia pode ser administrada por via parentérica ou oral em dose única ou doses repartidas com vários intervalos diários, de preferência por via oral uma vez ao dia. 0s compostos podem também ser administrados com outros agentes antivíricos e/ou modificadores da resposta biológica. Por exemplo, os compostos de fórmula geral I podem ser administrados com inibidores conhe eidos de VIH-RT como por exemplo ddC, AZT, ddl ou inibidores de RT não nucleósidicos como por exemplo derivados de TIB0 ou diazepinonas tricíclicas ou outros inibidores que actuam contra outras proteínas de VIH como a protease, inte-grase e RNAase, assim como com modificadores biológicos tais como o/ -, - ou 'y-interferon ou uma sua combina ção, interleucina-2 e GM-CSF. A posologia de ddC e AZT utilizada na SIDA ou em doentes com CRA está publicada.Quando em terapêutica associada, os outros compostos anti-VIH podem 17 ser administrados simultaneamente com o composto de fórmula geral I ou a dosagem pode ser separada, se apropriado. Também se podem associar dois(ou mais) fármacos numa composição . As doses de cada fármaco podem ser inferiores às que são utilizadas como agentes únicos quando utilizadas em associação . É possível, para os compostos da presente invenção, serem administrados isoladamente em solução. Contudo, prefere-se que os componentes activos se administrem numa composição farmacêutica. Estas composições contêm pelo menos um composto activo conjuntamente com um ou mais veículos ou excipientes aceitáveis em farmácia e podem, eventualmente, incluir outros agentes terapêuticos, por exem pio um inibidor de protease. Estes veículos incluem os veículos que são apropriados para administração oral, rectal, nasal, tópica, bocal, sublingual, vaginal ou pa-rentérica (incluindo a administração subcutânea, intramu£ cular, endovenosa e intradérmica).

Exemplos de composições da presente invenção são soluções dos componentes activos, por exemplo em água ou solução de cloreto de sódio; cápsulas, por exemplo cápsulas de gelatina mole, saquetas ou comprimidos, contendo cada uma, uma quantidade previamente determinada do composto activo, por exemplo sob a forma de grânulos; soluções ou suspensões em líquido aquoso ou numa emulsão de óleo em água ou numa emulsão de água em óleo. Os com- 18 - 18 -

primidos podem incluir um ou mais dos seguintes produtos: laotose, celulose microcristalina, dióxido de silicone co-loidal, croscarmelose sédica, estearato de magnésio, ácido esteárico e outros excipientes, agentes corantes e veículos compatíveis em farmácia. As composições apropriadas para a administração tópica incluem as pastilhas que contêm o componente activo e um aromatizante, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; as pastilhas contêm o componente activo numa base inerte como por exemplo gelatina ou glicerina, ou sacarose e acácia; os líquidos para lavagens bocais contêm o componente activo num veículo líquido apropriado. As composições para administração rectal podem-se apresentar sob a forma de supositórios com uma base apropriada como a manteiga de cacau ou um salicilato. As composições apropriadas para administração vaginal podem apresentar-se sob a forma de pressários, tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou fórmulas em spray. As composições apropriadas para administração parentérica incluem líquidos aquosos e não aquosos, soluções injectáveis isotónicas estéreis que podem conter agentes anti-oxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que formam a composição isotónica com o sangue do recipiente a que se destina; as suspensões aquosas e não aquo sas estéreis que podem incluir agentes de suspensão e agen tes espessantes. As composições podem-se apresentar sob a forma de dose unitária ou em contentores de dose múltipla fechados, por exemplo ampolas ou frascos ampola, e podem ser conservadas, liofilizadas necessitando apenas da adição 19

do líquido estéril, um veículo, por exemplo água para injec táveis, imediatamente antes da sua utilização. As soluções injectáveis extemporâneas e as suspensões podem preparar-se com pó estéril, grânulos e comprimidos do tipo descrito anteriormente.

Exemplo 1 ’ a) Uma solução-ide 5,0 g de l-(etoximetil)- -1H-pirazol, (preparada de acordo com "J.A.C.S."; 100; 1978; p. 3918) e 200 ml de tetra-hidrofurano foi tratada, gota a gota, em atmosfera de argon, com agitação, à temperatura de -78°C, com 0,039 mole de n-butil-lítio. Agitou-se a mistura resultante à temperatura de -78°C durante três horas e deixou-se a retomar a temperatura até 0°C. Após novo arrefecimento para -78°C, adicionou-se à mistura uma solução de 6,0 g de 5-cloro-2-nitrobenzaldeído em 50 ml de tetra-hidrofurano. A mistura aqueceu até à temperatura ambiente durante a noite, em seguida diluiu-se com 150 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica, em seguida filtrou-se e evaporou-se. Aplicou-se uma cromatografia com um sistema de eluição gradiente, (acetato de etilo a 20 %/hexano a 80 %, acetato de etilo a 50 $/hexano & 50 %), obtendo-se 4,7 g de alfa-(5-cloro-2-nitrofenil)-[1-(etoximetil)-1H-pirazol-5-il]--metanol, espectrometia de massa 312 (M+H). 20 b) Aqueceu-se, durante 3 dias, à temperatura de 70°C uma mistura do produto obtido na alínea a) (12,2 g), 300 ml de clorofórmio e 13,5 g de óxido de man ganês. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, filtrou-se a mistura e lavou-se o resíduo com clorofórmio.Evaporou-se o filtrado obtendo-se 11,7 g de (5-cloro-2-nitro-fenil)-[1-(etoximetil)-1H-pirazol-5-il]-metanona; EM) 310 (M+H). c) Aqueceu-se durante 3,5 horas, à temperatura de 60°C, uma mistura do produto obtido na alínea b), (10,0 g) 300 ml de etanol e 300 ml de ácido clorídrico HN. Arrefeceu-se a solução num banho de gelo e tratou-se, gota a gota, com hidróxido de sódio 4N, até ficar ligeiramente alcalina. Diluiu-se a mistura com cloreto de metileno, separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com cio reto de metileno. Secaram-se as fases orgânicas, filtraram--se e evaporaram-se obtendo-se 7,82 g de (5-cloro-2-nitro fenil)-(1H-pirazol-5-il)-metanona, EM calcmlada: 252, 0176, EM determinada: 252, 0195. d) Hidrogenou-se a 35 psi, durante 12 horas, uma mistura de 2,0 g do produto obtido na alínea c), 100 ml de etanol e 25 mg de paládio sobre carvão. Após filtração da mistura, evaporou-se 0 filtrado, dissolveu-se o resíduo em 50 ml de acetato de etilo a 20 $/hexano a 80$ e filtrou-se Após a evaporação obtiveram-se 1,15 g de (2- - 21

f .% -amino-5-clorofenil)-(lH-pirazol-5-il)-metanona, EM 221(M+). e) A uma solução do produto obtido na alí_ nea d) (4,12 g) em 450 ml de cloreto de metileno e 50ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 250 g de gelo e 200 ml de água. Agitou-se a mistura e tratou-se, gota a gota, com 45,5 mmole de brometo de bromoacetilo, agitando-se depois mais 30 minutos. Separaram-se as duas fases, lavou-se a fase orgânica com água e uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, depois do que se secou, filtrou e evaporou. Dissolveu-se o produto em 100 ml de tetra-hidrofurano e em seguida adicionaram-se 150 ml de amoníaco líquido arre fecendo-se para a temperatura de -78°C. Após agitação durante a noite enquanto se evaporou a amónia, distribuiu-se o resíduo entre metanol a 10 % /solução de acetato de etilo a 90 % e água. Extraiu-se a fase aquosa com solução de meta nol a 10 í /acetato de etilo a 90 %. Lavaram-se as fases orgânicas em água e uma solução saturada de cloreto de sódio, em seguida secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se até à secagem. Dissolveu-se o resíduo em tolueno e tetra--hidrofurano. Adicionaram-se 500 mg de ácido piválico e submeteu-se a mistura a refluxo durante a noite. A evaporação do dissolvente forneceu um resíduo sólido que formou uma pasta com uma solução de metanol a 5 % /cloreto de metileno a 96 %. Recolheram-se os produtos sólidos restantes para se obterem 0,64 g do produto pretendido. Isola- 22 ram-se mais 0,9 g do produto por cromatografia de uma solução de lavagem utilizando-se metanol a f í /cloreto de meti-leno a 96 % como solução eluente. Após recristalização no seio de metanol sobre carvão, obteve-se 7-cloro-5-(1H--pirazol-5-il)-1,3-di-hidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, P.F. 274°- 276°C; EH 260 (M+)

Exemplo 2 a) Fez-se borbulhar acetileno em 75 ml de tetra-hidrofurano. Adicionou-se brometo de etilo e magnésio 2,0'M à mistura de tetra-hidrofurano/acetileno durante o período de uma hora, d'e modo a que a temperatura da mistura reaccional não excedesse 40°C. Em seguida agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos após o que se suspendeu a corrente de acetileno e se arrefeceu a mistura para a temperatura de 0°C. Adicionou-se, gota a gota, àquela mistura, uma solução de 13,2 g de 5-cloro-2-nitro-benzaldeído em 70 ml de tetra-hidrofurano. A mistura reaccional permaneceu a retomar a temperatura ambiente durante a noite e em seguida diluiu-se com uma solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Após secagem, filtração e evaporação, purificou-se o resíduo por cromatografia rápida, usando como eluente acetato de etilo a 10 %/hexano, para se obterem 12,26 g de 5-

-cloro-alfa-etinil-2-nitrobenzenometanol, IV (KBr) 3290, 2120, 1525, 1338 cnf1. b) Aqueceu-se à temperatura de 40°C uma solução de 1,54 g do produto obtido na alínea a) em 60ml de ácido acético glacial e em seguida tratou-se com 1,44 g de óxido de crómio. Após agitação, arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e depois extraiu-se com cloreto de metileno. Extraiu-se de novo a fracção orgânica com água e uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, depois secou-se, filtrou-se e evaporou-se. A cromatografia, utilizando-se como sistema de eluição o gradiente (acetato de etilo a 9 % /hexano, acetato de etilo a 17 % /hexano) proporcionou 0,94 g de 1-(5-cloro-2-nitrofenil)-2-propin--1-ona, EM calculado: 208, 9880; determinado 208,9872. e) Misturou-se o produto obtido na allí-nea b), (0,03 g) com 0,02 ml de azida - trimetilsilano e 5 ml de cianeto de metilo e aqueceu-se a mistura para a tem peratura de 100°C em atmosfera de argon durante três horas.

Em seguida evaporou-se a solução e depois purificou-se em cromatografia rápida em coluna, utilizando-se um sistema de eluição gradiente (acetato de etilo a 5 % /hexano, acetato de etilo a 20 % /hexano, acetato de etilo a 50 ^/hexano) para se obter 0,03 g de (5-cloro-2-nitrofenil)-(1H-1,2,3--triazol-5-il)metanona, EM 252 (M+). - 24 d) Hidrogenou-se uma mistura do produto obtido na alínea c), (2,53 g), 100 ml de álcool etílico a 10 % e 50 mg de paládio sobre carvão a 10 % com hidrogénio a 40 psi durante 16 horas. Em seguida filtrou-se a solução, evaporou-se e formou-se uma pasta com cloreto de metileno. Recolheu-se o sólido resultante para se obter 1,64 g de (2-amino-5-clorofenil)-(1H-1,2,3-triazol-5-il)-metanona. Purificaram-se os líquidos-mãe por cromatografia em coluna utilizando-se um sistema de eluição gradiente (acetato de etilo a 9 % /hexano, acetato de etilo a 20 % /hexano, acetato de etilo a 33 % /hexano) para se obter mais 0,48 g do produto, P.F. 148°-150°C. e) A uma solução de 1,0 g do produto obtido na alínea d), em 150 ml de cloreto de metilo e 60 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 50 ml de água gelada e 2,0 g de carbonato de hidrogénio e sódio. Agitou-se a mistura e adicionou-se 0,98 ml de brometo de bromoace-tilo. Agitou-se a mistura durante 30 minutos. Separaram--se as. fases e extraiu-se a fraeção aquosa com cloreto de metileno. Lavaram-se os extractos orgânicos com água, em seguida com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secou-se e evaporou-se. Filtrou-se o resíduo utilizando-se acetato de etilo/hexano, como eluente, para se obterem 1,2 g de 2-bromo-4*-cloro-2f-[(1H-1,2,3-triazol--5-il)carbonil]-acetanilida, P.F. 173°-175° C.

i£) A 100 ml de amoníaco líquido em banho de gelo adicionou-se uma solução de 1,2 g do produto obtido na alínea e) em 25 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante a noite permitindo-se que o amoníaco evaporasse. Evaporou-se o restante tetra-hidrofurano e agitou--se o resíduo com metanol a 10 % /acetato de etilo e água. Extraiu-se a fracção aquosa com metanol a 10 % /acetato de etilo. Extraiu-se a fase orgânica e lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, em seguida secou-se e evaporou-se. Aqueceu-se o resíduo à temperatura de refluxo em n-butanol e ácido piválico durante 16 horas. Evaporou-se o butanol e bombeou-se o resíduo anidro em vácuo. A cristalização fraccionada do resíduo com metanol a 8 % /diclorome-tano, forneceu 705 mg de 7-cloro-5-(1H-1,2,3-triazol-5--il)-1 ,3-di-hidro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-ona , P.F.. 246°--249°C.

Exemplo 3 a) Agitou-se à temperatura de 70°C durante 24 horas em atmosfera de argon uma solução de 1,5 g de (2--amino-5-clorofenil)-(1H-pirrol-2-il)-metanona em 25 ml de ácido tríflico. Após arrefecimento, verteu-se a solução numa mistura de hidróxido de sódio a 30 % /gelo. Extraiu--se a mistura com cloreto de metileno anidro, filtrou-se e evaporou-se. A cromatografia do resíduo utilizando um sis- - 26 - tema de eluição gradiente (acetato de etilo a 30 % /hexano, acetato de etilo a 40 $/hexano, acetato de etilo a 50 %/ /hexano), forneceu 0,69 g do material inicial e 0,63 g de (2-amino-5-clorofenil)-(1H-pirrol-3-il)-metanona, EM calculado: 220, 'o400; Determinado: 220, 0403· b) Agitou-se uma solução de 290 mg do produto obtido na alínea a) em 50 ml de cloreto de meti-leno e 10 ml de tetra-hidrofurano contendo 600 mg de carbonato de hidrogénio e sódio com 15 ml de água. Adicionou-se à mistura 287 ml de brometo de bromoacetilo e continuou-se a agitação. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos lavaram-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio e em seguida evaporaram-se até à secagem. Filtrou -se o resíduo utilizando acetato de etilo a. 25 % /hexano, como eluente, para se obterem 0,45 g de 2-bromo-4*-cloro--2’[(1H-pirrol-3-il)-carbonil]-acetanilida , P.F. 141°-143°C após recristalização no seio de cloreto de metileno. e) A 50 ml de amoníaco líquido em banho de anidrido carbónico, adicionou-se uma solução de 0,4 g do produto obtido na alínea b) em 7 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante a noite e deixou-se que o amoníaco se evaporasse. Evaporaram-se os dissolventes e distribuiu-se o resíduo entre 5 ml de água e 25 ml - 27 - de acetato de etilo contendo 2 ml de metanol. Agitou-se esta mistura. Em seguida separaram-se as fases e extraiu--se a fase aquosa com a mesma mistura de acetato de etilo/ /metanol. Extraiu-se a fase orgânica e lavou-se com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, em seguida, secou-se e evaporou-se. Aqueceu-se o resíduo à temperatura de refluxo em n-butanol e ácido piválico. Evaporou-se o dissolvente e bombeou-se o resíduo que secou. Dissolveu -se o resíduo em metanol, tratou-se com carvão, filtrou--se e concentrou-se para se obterem 230 mg de 7-cloro-5--(1H-pirrol-3-il)-1,3-di-hidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, P.F. 283°-285°C.

Exemplo 4 a) Arrefeceu-se para a temperatura de 0°C uma solução de 11,5 ml de brometo de etilmagnésio 2,0M em 20 ml de tetra-hidrofurano e tratou-se com uma solução de 1,86 g de 2-metilpirrol em 7 ml de tetra-hidrofurano e depois agitou-se à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura para 0°C e adicionou-se uma solução de 2,24 g de 2-metil-6-cloro-4H -3,1-benzoxazin-4-ona em 30 ml de tetra-hidrofurano. Após aquecimento à temperatura ambiente e agitação, diluiu-se a reacção por adição de 40 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Distribuiu--se a mistura entre éter dietílico e água e extraiu-se a 28 - 28 - // / fase aquosa com éter dietílico. Lavou-se a fase eté rea, em seguida secou-se e evaporou-se. Reuniu-se o resíduo com uma mistura de metanol, hidróxido de sódio a 30 % e água e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 16 horas. Arrefeceu-se a reacção em banho de gelo, tratou-se com água e agitou-se durante 30 minutos. Lavou-se o precipitado sólido com água e em seguida secou-se para se obter 1,9 g de (2-amino-5-clorofenil)-(2-metil-1H-pirrol-5-il)--metanona, P.F. 149° - 151°C, após recristalização no seio de éter dietílico. b) a uma solução homogénea de 0,9 g do produto obtido na alínea a) em 25 ml de cloreto de meti-leno contendo 1,8 g de carbonato de hidrogénio e sódio, adicionaram-se 0,5 ml de brometo de bromoacetilo. Após agitação, adicionou-se água e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Após a separação das fases, extraiu-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, em seguida secou-se e evaporou-se. Após filtração, evaporou-se o resíduo que se cristalizou no seio de uma mistura de cloreto de metileno/hexano, obtendo-se 1,1 g de 2-bromo-4'--cloro-2’-[2-metil-1H-pirrol-5-il-carbonil]-acetanilida, P.F. 151° - 153°C. e) A 25 ml de amoníaco líquido arrefeci- 29 -

do em banho de anidrido carbónico, adicionou-se uma solução de 1,1 g do composto obtido na alínea b) em 10 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura durante a noite e deixou-se evaporar o amoníaco. Distribuiu-se o resíduo entre 30 ml de água e 100 ml de acetato de etilo contendo 10 ml de metanol. Agitou-se a mistura durante 90 minutos. Recolheu-se o produto sólido para se obterem 0,42 g de 2--amino-4’-cloro-21-[(2-metil-1H-pirrol-5-il)-carbonil]-ace-tanilida. Separou-se o filtrado e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, em seguida secou -se e evaporou-se, obtendo-se mais 0,45 g do produto, P. F. 200o- 202°C. d) Uma suspensão de 0,8 g do produto obti do na alínea c) em 40 ml de n-butanol, foi submetida a refluxo durante 16 horas. Evaporou-se o dissolvente até à secagem e cristalizou-se o resíduo no seio de diclorome-tano obtendo-se 0,49 g de 7-cloro(2-metil-1H-pirrol-5-il)--1,3-di-hidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, P.F. 213°-215°C após recristalização no seio de diclorometano.

Exemplo 5 a) Arrefeceu-se uma solução de 10,o g de 1-(etoximetil)-1H-imidazol, preparada de acordo com ”J. A.C.S" ; 100; 19^8;P-3918 , em 150 ml de tetra-hidrofurano - 30 - para a temperatura de -78°c e tratou-se, gota a gota, com 0,0875 mole de n-butil-lítio. Agltou-se a solução àquela temperatura durante 5 horas e em seguida tratou-se eom uma solução de 13,1 g de 1,1-(dimetiletil)-dimetilclorossilano em 50 ml de tetra-hidrofurano. Após retomar a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio, extraiu-se com acetato de etilo, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. A cromatografia rápida em coluna com (acetato de etilo a 20 % /hexano) forneceu 6,14 g de 1-(etoximetil)-2-[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]--1H-imidazol, EM 239 (M+H). b) Arrefeceu-se uma solução de 0,48 g do produto obtido na alínea a) e 5 ml de tetra-hidrofurano para a temperatura de -68°C e em seguida tratou-se com 0,86 ml (2,5 M) de n-butil-lítio. Manteve-se a solução àquela temperatura durante 30 minutos e em seguida aqueceu--se para a temperatura de -30°C. Após novo arrefecimento para -68°C, tratou-se a mistura com uma solução de 0,37g de 5-cloro-2-nitrobenzaldeído em 3 ml de tetra-hidrofurano. Deixou-se a mistura retomar a temperatura ambiente e em seguida diluiu-se com uma solução saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se com acetato de etilo seguido de secagem, filtração e evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna (acetato de etilo a 20 % / /hexano; acetato de etilo a 40 % /hexano), para se obterem 0,35 g de alfa-(5-cloro-2-nitrofenil)-(1-[etoximetil-2-

- 31 -V -(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]-1H-imidazol-5-il)-metanol, EM Calculado: 426, 1616, Determinado: 426, 1601. c) Aqueceu-se uma mistura de 1,65 g do produto obtido na alínea b), 1,25 g de bióxido de manga nês e 50 ml de clorofórmio à temperatura de 65°C durante 4 horas. Após arrefecimento, filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se. Reuniu-se o resíduo com álcool etílico e diluiu-se com ácido clorídrico aquecendo-se à temperatura de 65°C durante 5 horas. Arrefeceu-se a solução, neutralizou-se e recolheram-se os sólidos para se obter 0,90 g de (5-cloro-2-nitrofenil)-(1H-imidazol-5-il)-metanona, EM Calculado: 251, 0098, Determinado: 251, 0135. d) A uma solução de 500 mg do produto obtido na alínea c) em 50 ml de uma mistura de metanol, etanol, tetra-hidrofurano a 1:1:3, adicionaram-se 100 mg de níquel de Raney. Hidrogenou-se a mistura durante 3 horas à pressão atmosférica. Retirou-se o catalisador por filtração e evaporaram-se os dissolventes. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida utilizando como eluente metanol a 8,5 % /cloreto de metileno. A evaporação originou 198 mg de (2-amino-5-clorofenil)-(1H-imidazol-5-il)--metanona, EM 221 (M+). e) A uma solução de 154 mg do produto obtido na alínea d) em 10 ml de cloreto de metileno e 10 ml de tetra-hidrofurano contendo 400 mg de carbonato de hidro- - 32 - / génio e sódio adicionaram-se 10 ml de água. Adicionaram-se à mistura 91 ml de brometo de bromoacetilo. Em seguida adicionaram-se mais 91 ml de brometo de bromoacetilo e agitou--se a mistura durante 1 hora. Separaram-se as fases e tratou-se a fase aquosa com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se, obtendo-se 230 mg de 2--bromo-4’ -cloro-2 * -[(1H-imidazol-5-il)-carbonil]-acetanilida, EM 341 (M+). f) A 25 ml de amoníaco líquido num banho de anidrido carbónico adicionou-se uma solução de 123 mg do produto obtido na alínea e) em 10 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante a noite e deixou-se evaporar o amoníaco. Evaporaram-se os dissolventes e distribuiu-se o resíduo entre 10 ml de água e 30 ml de acetato de etilo contendo 3 ml de metanol. Extraiu-se a fase aquosa com metanol a 10 % /acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se e evaporaram-se. Aqueceu-se o resíduo a refluxo em 15 ml de n-butanol contendo 10 mg de ácido piválico. Em seguida evaporou-se o dissolvente e bombeou-se o resíduo seco para se obterem 70 mg de 7-cloro-5-(1H-imidazol-5-il)--1,3-di-hidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, P.F. 285° - 290°C, após cristalização no seio de metanol a 15 % /diclorometano.

As composiçSes galénicas seguintes,con - 33 - tendo um composto de fórmula geral I ou um seu sal como ponente activo, como definido antes, podem preparar-se seguinte maneira: com- da a) Composição oral líquida:Componentes Componente activo Metilparabeno Sacarose Agente apaladante Tampão de citrato Água purificada q.b. mg/composição 20.0 mg 20.0 mg q.b. q.b. q.b. 5.0 ml b) Composição em comprimidos:Componentes Componente activo Amido Avicel

Lactose Estearato de magnésio mg/oomprimido 20 mg 40 mg 80 mg 274 mg 2 mg 416 mg - 34 c) Composição para cápsulas de gelatina mole: Componentes mg/cápsula Componente activo 20 mg Ácidos gordos etoxilados 500 mg PEG 4000 100 mg Õleos vegetais q.b. para 1 ,0 ml

Claims

-35- REI VINDICAÇOES 1«— Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de hidrogénio,.. Y representa um átomo de cloro e Z representa um grupo de fórmula Za a Ze, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

2 na qual X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo NO^, CF^, OH, cia-no ou alquilo inferior ou alcoxi ou um grupo de fórmula geral NR-^R^ na qual R-j e R^ representam,

cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo inferior, arilo ou aralquilo; e Z representa um núcleo 2b Zc Zd ^NH NH NH v= =N ''==/ n=J Zf CH, Zg| Sn N^NH | / N- -NH N=N Za

Ze V ,NH N=N em que um ou mais átomos de carbono podem ser substituídos por átomos de hidrogénio, flúor ou cloro ou grupos alquilo inferior; e das suas amidas, ésteres ou sais aceitáveis em farmácia, ca-racterizado pelo facto de se ciclizar um composto de fórmula ge ral

NH, V na qual X' e Y' representam, cada um, um átomo de hidro- génio ou de halogéneo ou um grupo NC^, CF^ ou alquilo inferior; e Z tem os significados definidos antes; mediante catálise ácida.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y represen ta um átomo de cloro em posição 7 e Z representa um grupo de fórmula Za, Zb ou Ze, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo-com a reivindicação 3, para a preparação de 7-cloro-5-(lH-pirazol-5-iÍ)-1,3-di-hidro-2H--l,4-benzodiazepin-2-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para

a preparação de 7-cloro-5-(lH-l,2,3-triazol-5-il)-l,3-di-hidro--2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de 7-cloro-5-(lH-pirrol-3-il)-1,3-di-hidro-2H--l,4-benzodiazepin-2-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - .Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de 7-cloro-(2-metil-lH-pirrol-5-il)-l,3-di-hidro--2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo, com a reivindicação 3, para a preparação de 7-cloro-5-(lH-imidazol-5-il)-l,3-di-hidro-2H--l,4-benzodiazepin-2-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo para a preparação de composições farma cêuticas para utilização no tratamento ou na profilaxia de in-fecções virais, especialmente de infecções provocadas por retro-vírus tais como HIV 1 e/ou HIV 2, ou na protecção de células con tra tais infecções, caracterizado pelo facto de se converter em

uma forma de dosagem galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo proce_s so de acordo com a reivindicação 1.
10.- Método para o tratamento ou a profilaxia de infecções virais, especialmente de infecções provocadas por re-trovírus tais como HIV 1 e/ou HIV 2, ou a protecção de células contra tais infecções, caracterizado pelo facto de se administrar diariamente a um doente uma quantidade compreendida entre aproximadamente 0f5 e 40 mg/Kg de peso do corpo, de preferência entre aproximadamente 1 e 15 mg/Kg, entre 3 e 5 mg/Kg, de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1. Lisboa, 16 de'Dezembro de 1991 O Agente Oficial da Propriedade Industrial