PL96818B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych aminoimidazoloizochinoliny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych • pochodnych aminoimidazoloizochino¬ liny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów we¬ gla, D oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik aryloalkilowy o 7—10 atomach we¬ gla, Y oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, ewen¬ tualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasem.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 powoduja zmniejszenie oporu perfuzji w naczyniach wienco¬ wych, przyspieszanie perfuzji, zmniejszenie zuzy¬ cia tlenu przez miesien sercowy, poprawe sto¬ sunku ilosci tlenu dostarczanego do ilosci tlenu potrzebnego, bedacego miara dotlenienia serca, a takze korzystnie wplywaja na wydajnosc pracy serca.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 polega na tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym A i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z al¬ dehydem i otrzymany produkt posredni, ewentu¬ alnie bez wyodrebniania redukuje sie borowodor¬ kiem sodu lub katalitycznie, np. w obecnosci pal¬ ladu osadzonego na weglu aktywnym, a nastepnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przepro¬ wadza sie w sól addycyjna z kwasem lub otrzy¬ mana sól addycyjna z kwasem zwiazku o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w wolna zasade. 2 Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa zwiazkami nowymi.Testy farmakologiczne wykonywano sposobami nizej opisanymi na psach uspionych za pomoca Nembutalu podawanego dozylnie w ilosci 25 mg/kg.Badanie wplywu zwiazku na tetnicze cisnienie krwi. Srednie cisnienie krwi mierzono w krwio¬ obiegu, w tetnicy szyjnej psa, wprowadzajac do niej urzadzenie pomiarowe Stathama z elektro- io monometrem Hellige'a i rejestrujac sygnaly w sposób ciagly za pomoca wielosciezkowego rejes¬ tratora Hellige'a. Wyniki *podano w tablicy I.Badanie rozszerzania naczyn wiencowych. Po¬ miar perfuzji w naczyniach wiencowych Dparto na badaniach procesów cieplnych. Do zatoki wienco¬ wej wprowadzano staly strumien zimnej cieczy (por. Szekeres L., Papp J.Gy., Fischer E., Acta Physiol. Acad. Sci. Hung 33, 115 (1969) i za po¬ moca Micrographu typu KIPP rejestrowano syg- naly z termoelementu znajdujacego sie w tej za¬ toce. Opór wiencowy wyrazano w dowolnie przy¬ jetych jednostkach jako stosunek sredniego tetni¬ czego cisnienia krwi (mm Hg) do perfuzji naczyn wiencowych (ml/min/100 g). Wyniki przedstawiono w tablicy II.Badanie dotleniowe serca. W trakcie badan per¬ fuzji naczyn wiencowych prowadzono równiez po¬ miary stopnia nasycenia krwi tlenem, zasysajac pompka perystalityczna krew z zatoki wiencowej, ze stala szybkoscia, przepuszczajac ja przez Oxy- 96 81896 818 3 meter typu KIPP i zawracajac do zyly skrzelo- wej. Wyniki pomiarów rejestrowano w sposób ciagly. Stopien nasycenia krwi tetniczej tlenem i zawartosc hemoglobiny we krwi oznaczano za pomoca hemometru Zeissa. Na podstawie tych da¬ nych obliczano ilosc tlenu zuzywanego w lewej ko- moze serca (ml/100 g/min). W celu scharaktery¬ zowania utleniajacego metabolizm miesnia serco¬ wego i okreslenia stopnia wykorzystania dostar¬ czonego tlenu obliczano takze stosunek ilosci tlenu dostarczanego do ilosci tlenu potrzebnego. Szcze¬ góly mozna znalezc w pracy L. Szekeresa, J.Gy, Pappa i E. Fischera, opublikowanej w European J. Pharmacol., 2, 1 (1967). Wyniki badan zamiesz¬ czono w tablicy IIL *¦ Badanie wydajnosci pracy lewej komory serca.Wydajnosc pracy tej? komory serca okreslano na podstawie minutowej [ pojemnosci serca, wyznacza¬ nej sposobem inrazji: zimnej cieczy (Szekeres L., Papp. J.Gy., Fischer E., Acta Physiol. Acad. Sci.Hung. 33, 115 (1969), sredniego tetniczego cisnienia krwi, uzycia tlenu w lewej komorze serca (ml/min/100 g) oraz pracy lewej komory serca (mkg/min). Wyniki podano w tablicy VJi Toksycznosc. Dokladne badanie toksycznosci, pro¬ wadzono na szczurach o ciezarze 158—200 g. Daw¬ ke wstrzykiwano do zyly ogonowej w ciagu co najwyzej 5 sekund w ilosci 0,2 ml/100 g. Wartosci LD50 i granice tolerancji okreslano z liczby szczu¬ rów zdechlych w ciagu 24 godzin, korzystajac ze sposobu podanego przez Lichtfielda i Wilcoxóna (J. Pharmac. exp. Ther. 96, 99 (1949).» Tablica I Dawka (mg/kg) podawa¬ na dozy¬ lnie < 1 2 4 n 6 6 Tetnicze cisnienie krwi 1 Wartosc podstawowa 127 124 105 Wartosc po podaniu dawki (Hfemm) 104 92 67 Róznica % — 18 -26 . —36 przyklad masc lub cieklej, takiej jak roztwory, emulsje lub zawiesiny. Leki te moga zawierac ma¬ terialy pomocnicze, takie jak stabilizatory, srodki emulgujace i zwilzajace, sole i bufory zmieniajace cisnienie osmotyczne, dopuszczalne w lecznictwie zarobki i/lub inne substancje aktywne farmakolo¬ giczne.Przyklad I. Do 2,3 g 3-amino-f,6-dwuwodoro- -8,9-dwumetoksyimidazo(5,l-a)izochmoliny dodaje sie, 1,1 g benzaldehydu oraz 20 ml absolutnego alko¬ holu i calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 5 godzin. Po oziebieniu krystalizuje sie 3,1 g 3-benzylidenoamino-5,6-dwuwodoro-8,9-dwumeto- ksyimidazo) (5,l-a)izochinoliny o temperaturze top- nienia 176°C (z alkoholu).Dla wzoru C20H19N3O2 * *v . obliczono C 72,05% H 5,75% N 12,61% znaleziono C 72,35% H 5,80% N 12,89% 1.6 g tak otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i do roztworu dodaje 0,5 g borowodorku sodu w ciagu 0,5 godziny. Nastepnie roztwór pozostawia sie na pewien czas w tempera¬ turze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika do pozostalosci dodaje sie wode. Wykrystalizowany produkt odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 1,7 g 3-benzyloamino-5,6-dwuwodorq-8,9-dwumetoksyimi- dazo(5,1-a)-izochinoliny. 1.7 g tak otrzymanego produktu rozpuszcza sie w goracym metanolu i cieply roztwór zakwasza sie metanolowym roztworem chlorowodoru. Po ozie¬ bieniu krystalizuje 1,4 g chlorowodorku 3-bezylo- amino-5,6-dwuwodoro-8,9-dwumetoksyimidazo (5,l-a)izochinoliny o temperaturze topnienia 250— 252°C.Dla wzoru C^HaNjOjCl obliczono C 61,59% H 5,96% N 11,31% Cl 9,53% znaleziono C 64,48% H 6,02% N 11,50% Cl 9,31% Zwiazek tak otrzymany zwieksza kurczliwosc o 40% przy dawce 1—2 mg/kg w ciagu 26—28 mi- 40 nut, zwieksza pojemnosc minutowa serca o 30% u uspionych psów przy dawce 2 mg/kg, przy czym efekt ten trwa 16 minut. Przy dawce 2 mg/kg zmniejsza sie opór plucnego ukladu naczyniowego w ciagu 20 minut. Podanie zwiazku poprawia wy- Tablica II Dawka (mg/kg) podawana dozylnie 1 2 1-4 ' n 6 6 Perfuzja w naczyniach wiencowych ml/min/100 g Wartosc podstawowa 24 82 84 ' Wartosc po dodaniu dawki 87 100 108 Róznica + 4 H-22 + 29 Opory perfuzji w naczyniach wiencowych (Hgmm/ml/min/100 g) Wartosc podstawowa 1,86 1,00 1,33 Wartosc po dodaniu dawki 1,46 1,31 0,71 Róznica — 22 — 31 — 47 | Kompozycje farmaceutyczne zawieraja jako skladnik aktywny zwiazek o wzorze 1 lub jego sól oraz dopuszczalne w lecznictwie, obojetne, nietok¬ syczne nosniki lub rozcienczalniki organiczne lub nieorganiczne.Produkty te mozna stosowac w postaci tabletek, kapsulek, czopków itp., w postaci pólstalej, jak na dajnosc pracy serca u uspionych psów. Przy dawce 0,6 mg/kg zwieksza sie o 77% perfuzja w udzie u uspionych psów w ciagu 16 minut. Przy dawce 1 mg/kg zwieksza sie perfuzja w ukladzie szyjnym o 31 w ciagu 24 minut. In situ zwiazek, przy dawce 2 mg/kg, podwyzsza sie 104% próg elek¬ tryczny wlókienek w miesniach przedsionka serca96 818 Tablica III • Dawka (mg/kg) podawana dozylnie 1 2 1 4 n 6 Zuzycie tlenu w lewej komorze serca .(ml/min/100 g) Wartosc podsta¬ wowa 9,8 9,4 8,7 Wartosc po dodaniu dawki 8,0 7,5 8,7 Róznica — 18 — 20 Stosunek ilosci tlenu dostarczonego do ilosci tlenu zuzytego w lewej komorze serca Wartosc podsta¬ wowa 1,48 1,51 1,77 Wartosc po dodaniu dawki 1,68 1,93 2,12 Róznica + 14 + 28 + 20 " | Tablica IV Dawka (ml/kg) poda¬ wana dozylnie 1 2 4 n 6 Wydajnosc pracy lewej komory serca Wartosc podsta¬ wowa 0,35 0,36 0,'z7 Wartosc po dodaniu dawki 0,49 0,46 0,35 Róznica +40 + 28 + 22 | u kotów, a w miesniach komory serca kotów zwie¬ ksza to próg o 50% przy dawce 2 mg/kg w ciagu 41 minut i o 82% przy dawce 4 mg/kg.Przyklad II. 2,45 g 3-amino-5,6-dwuwodoro- -8,9-dwumetoksyimidazo(5,l-a)izochinoliny ogrzewa sie w ciagu 3 godzin z 1,2 ml aldehydu butyrowego i 43 ml bezwodnego etanolu. Polowe ilosci rozpusz¬ czalnika odparowuje sie i do pozostalosci dodaje sie 1,0 ml aldehydu butyrowego. Mieszanine reak¬ cyjna gotuje sie przez trzy godziny i nastepnie chlo¬ dzi do temperatury pokojowej. Nastepnie mieszajac dodaje sie w ciagu 30 minut 0,6 g borowodorku so¬ dowego. Mieszanine reakcyjna gotuje sie przez 30 minut i nastepnie odparowuje do suchej pozostac losci. Do pozostalosci dodaje sie 15 ml wody i sa¬ czy wydzielony produkt. Otrzymuje sie 2,1 g jedno- wodzianu 3-butyloamino-5,6-dwuwodoro-8,9-dwu- metoksyimidazo(5,l-a)izochinoliny. Temperatura topnienia 134—136°C (z 96% etanolu).Analiza Obliczono C 63,93% H 7,89% N 13,16% otrzymano C 63,62% H 7,98% N 12,88% Przyklad III. Do 5,0 g 3-benzylidenoamino- -5,6-dwuwodoro-8,9-dwumetoksyimidazo(5,l-a)izo- chinoliny dodaje sie w temperaturze 50—60°C 50 ml etanolu i 0,5 g palladu osadzonego na weglu aktywnym. Uwodornianie przeprowadza sie pod cisnieniem atmosferycznym. Po zakonczeniu uwo- dorniania .roztwór saczy sie i zakwasza przesacz stezonym kwasem solnym. Otrzymuje sie 4,5 g 3-benzyloamino-5,6-dwuwodoro-8,9-dwumetoksy- imidazo(5,l-a)izochinoliny o temperaturze topnie¬ nia 250—252°C. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 30 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ami- noimidazoloizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym A oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, Y oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub fenylowa, D oznacza 35 grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe aralkilowa o 7—10 atomach wegla, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym 1. A i Y maja wyzej podane znaczenie poddaje sie 40 reakcji z aldehydem, a powstaly zwiazek posredni, ewentualnie bez wyodrebniania redukuje sie boro¬ wodorkiem sodu lub katalitycznie, a otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca w jego sól addycyjna z kwasem lub uwalnia z soli. 45
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie pallad osadzony na we¬ glu aktywnym.96 818 NHD Av. A' "T K, T" /c- Y Wzdr 1 NY"NH2 — N 2 OZGraf. Zam. 582 naklad 1054-17 egz. Cena 45 zl PL