DK141066B

DK141066B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminoimidazokinolinderivater.

Info

Publication number: DK141066B
Application number: DK357373AA
Authority: DK
Inventors: Laszlo Szekeres; Gyula Papp; Kalman Harsanyi; Kalman Takacs; Andras Neszmelyi; Eva Benedek
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1972-06-30
Filing date: 1973-06-28
Publication date: 1980-01-07
Also published as: CH602729A5; DE2332860C2; SE410190B; JPS4942697A; DE2332860A1; CA1014559A; AR209331A1; SU591148A3; YU299479A; SE425314B; NL177750C; YU179673A; NO138908B; SE431455B; ES416971A1; AR209330A1; GB1438819A; YU36300B; FR2190458B1; DD108090A1

Description

OD FREMLÆGGELSESSKRVFT 1^1066 DANMARK <6D int.ci.3 c 07 d 471/04 §(21) Antegning nr. 5575/75 (22) Indleveret den 28. jun. 1975 (23) Løbedag 28. jun. 1975 (44) Antegningen fremtogt og fremlaaggelseeekrtftet offentliggjort den 7 · <J BXl. 1 980 ,

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den

50. jun. 1972, Cl 1248, HU

UD CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT., Budapest IV.,

To u. 1-5, HG.

(72) Opfinder: Kalman Takacs, Budapest VIII., Vas u. 12, HU: Laszlo Szeke= res, Szeged, Kazinczy u. 2, HU: Kalman Harsanyi, Budapest XI., Tføry Jozsef u. 19-21, HU: Gyula Papp, SzegedT Becsi krt. 57-59, HU: An= dras Neszmelyi, Budapest ΙΪ7, Tarogato u. 8., HU: Eva Benedek, Gyor, Sagvarl Endre u.'16., HU.

(74) Fuldmaegtig under sagene behandling:

Kontor for Industriel Eneret v. Svend Schønnlng.__ (64) Analoglfremgangsmåde til fremstilling af aminoimldazokinolinderivater.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte aminoimidazo[5,l-a]isokinolinde-rivater med den almene formel

/ il —NHD

C 5 N Y

2 141066 eller syreadditionssalte deraf, hvor A er en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer, Y er et hydrogenatom, en nitrilgruppe, en karbox-amidogruppe, en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer eller en fenyl-gruppe og D er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 kulstof-atomer, en aralkylgruppe med 7-10 kulstofatomer, en cykloalkylgrup-pe med 3-7 kulstofatomer eller en evt. med højst tre halogenatoraer substitueret alkanoylgruppe med 1-4 kulstofatomer, en benzoylgruppe, en aralkanoylgruppe med 7-10 kulstofatomer eller en evt. med en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer substitueret benzensulfonylgruppe.

Det har vist sig at forbindelserne med den almene formel I formindsker c.oronargennemløbets modstand, fremmer gennemløbet, formindsker hjertemuskelens oxygenforbrug, forbedrer kvotienten 02-udbud/02-forbrug der udtrykker hjertets oxygenering og indvirker på en gunstig måde på hjertearbejdets virkningsgrad.

Fremgangsmåden til fremstilling af de hidtil ukendte amino-imidazolderivater med den almene formel I er ejendommelig ved at man omsætter en forbindelse med den almene formel

CH-X

. !

Y

eller et syreadditionssalt deraf, hvor A og Y har de ovenfor angivne betydninger og X er et halogenatom, med et primært eller sekundært alkalimetalsalt eller et jordalkalimetalsalt af cyanamid og om ønsket gennemfører et eller flere af følgende reaktionstrin i egnet rækkefølge; a) den vundne forbindelse med den almene formel I, hvori D er et hydrogenatom, a) acyleres til en forbindelse med formel I, hvor D er en af de ovenfor angivne acylgrupper, eller 3) omsættes med et tilsvarende aldehyd eller en tilsvarende keton og det vundne produkt reduceres til en forbindelse med formel I, hvor D er en alkylgruppe, cykloalkylgruppe, eller aralkylgruppe san defineret ovenfor, an 141066 3 ønsket uden isolering, og/eller b) en vunden forbindelse med den almene formel I, hvor Y er en nitril-gruppe, omdannes ved hydrolyse til en forbindelse med formel I, hvor Y er en karboxamidogruppe, og/eller c) en vunden forbindelse med den almene formel I, hvor D er en af de ovenfor nævnte acylgrupper, hydrolyseres til en forbindelse med den almene formel I, hvori D er et hydrogenatom, og/eller d) en vunden forbindelse med den almene formel I omdannes til et syreadditionssalt deraf eller e) et vundet syreadditionssalt af en forbindelse med den almene formel I omdannes til den frie baseform.

De farmakologiske undersøgelser gennemføres ved hjælp af følgende metoder på bedøvede hunde (Nembutal 25 mg/kg) i.v.).

1. Virkning på arterietryk

Arteriemiddeltrykket måltes i hovedarterien hos bedøvede hunde ved hjælp af et måleinstrument med et elektromanometer, og de målte værdier registreredes kontinuerligt på en multiskriver.

2. Coronarudvidende virkning

Coronargennemløbet måltes ved en termodilutionsproces, som fungerer på grundlag af en stationær vedvarende kold væskeinfusion indledt i sinus coronarius (L. Szekeres, J.Gy. Papp og E.

Fischer: Acta Physiol. Acad. Sci. Hung, 33, 115, 1969), og blev ved hjælp af et ligeledes i sinus coronarius indført termoelement kontinuerligt registreret på en mikrograf og udtrykt i ml/mln/100 g. Coronarmodstanden angives i en selvvalgt enhed på grundlag af arteriemiddeltrykskoefficienten (mm Hg) og coronargennemløbet, målt i sinus coronarius (ml/min/100 g).

3. Virkning på hjerteoxygenering

Under det omtalte hundeforsøg blev der samtidigt med målingen af coronargennemløbet også til stadighed registreret oxygenmætning i blodprøver, der udsugedes fra sinus coronarius gennem oxyme-trets målekuvette med en peristaltisk pumpe med stationær hastighed og tilbageførtes i den brachiale vene. Desuden bestemtes oxygenmætningen af det arteriøse blod og med manometer bestemtes ligeledes blodets hæmoglobinindhold. Ud fra disse resultater beregnedes det venstre hjertekammers oxygenforbrug (ml/100 g/min). For at karakterisere hjertemusklens oxydative stofskifte og den tilstrækkelige oxygenforsyning beregnedes desuden kvotienten 02 udbud/02 krævet.

4 141066

Videre enkeltheder, se L. Szekeres, J. Gy. Papp og E. Fischer:

European J. Pharmacol·, 2, 1, 1967.

4. Virkning på virkningsgraden af venstre hjertekammers arbejde_

Efter L. Szekeres, J. Gy. Papp og E. Fischer: Acta

Physiol. Acad. Sci. Hung., 33, 115, 1969 registreredes minutrumfanget og arteriemiddeltrykket ved "kold væskeinfusionsmetoden", og heraf beregnedes venstre hjertekammers arbejde. Desuden beregnedes som allerede beskrevet venstre hjertekammers (^“forbrug. På grundlag af kvotienten: venstre hjertekammers arbejde (kgm/min.)/ venster hjertekammers 02-forbrug (ml/min/100 g) bestemtes også størrelsen på virkningsgraden af venstre hjertekammers arbejde· 5. Toxicitet

Bestemmelsen af den akutte toxicitet gennemførtes på rotter med en legemsvægt på 150-200 g. Dosen indsprøjtedes i løbet af højst 5 sekunder i et rumfang på 0,2 ml/100 g i halevenen. LD_n-værdien og tolerencegrænserne beregnedes ifølge Litchfield og Wilxoxon på grundlag af antallet af døde dyr i løbet af 24 timer (J. Pharmacol, exp. Ther., 96, 99, 1949).

Resultater: a) 3-Amino-5,6-dihydro-8,9-diætoxyimidazo[5,1-a]isokinolin.

Forbindelsen forøger i en dosis på 3 mg/kg kontraktilite- ten med 20%, formindsker modstanden i det pulmonale karområde i en «.3 dosis på/mg/kg med 20%. I tilstanden in situ forøgedes den elektriske fibrillære tærskelværdi med 72% i kattens forkammermuskel i en dosis på 2 mg/kg.

b) l-Acetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo[5,1-a]isokinolin.

Forbindelsen forøger en/dosis på 2-3 mg/kg kontraktiliteten med 20%, formindsker modstanden i det pulmonale karområde i en dosis på 4 mg/kg med 20%. I tilstanden in situ forøgedes den elektriske fibrillære tærskelværdi med 60% i kattens forkammermuskel i en dosis på 2 mg/kg.

c) 3-Ætylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo[5,1-a]isokinolin

Forbindelsen forøger i en dosis på 2 mg/kg kontraktiliteten med 25%. Hjertefunktionens virkningsgrad forbedres. I en dosis på 2 mg/kg forøges blodgennemstrømningen/min. hos bedøvede hunde med 25%. I tilstanden in situ forøgedes den elektriske fibrillære 5 1410-66 tærskelværdi med 90% i kattens forkammermuskel i en dosis på 2 mg/kg.

d) l-Karboxamido-3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo 15,1-a]-isokinolin.

Forbindelsen forøger blodgennemstrømningen pr. min. hos bedøvede hunde i en dosis på 4 mg/kg med 25%, formindsker modstanden i det pulmonale karområde med 20% og forbedrer hjertefunktionens virkningsgrad.

Supplerende biologisk undersøgelse Undersøgte forbindelser: HE-36: 3-benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo[5,1-a]isokinolin-hydroklorid (Eksempel 3).

HE-26: 3-amino-5,6-dihydro-8,9-diætoxyimidazo[5,l-a]isokinolin (Eksempel 13).

Kinidin: Et i handelen tilgængeligt produkt, der er anerkendt som et udmærket antiarrytmisk middel.

Forsøg:

Forbindelsernes toxiske virkning undersøgtes ved intravenøs indgift hos rotter, og den antiarrytmiske virkning bestemtes på grundlag af den elektriske fibrillære tærskelværdi i kattens forkammermuskel og hjertekammermuskel. Resultaterne er opstillet i tabel 1 neden for. Det fremgår af resultaterne i tabel 1, at de her omhandlede forbindelser har en væsentligt bedre antiarrytmisk virkning i forhold til den kendte sammenligningsforbindelse.

6 141066 ; - in

•H

+> ί X σι m o O) o) » » *· ft tø oa ^ o id a ro h oa

p -H

p a)

Q) -P

(d ,Μ--- cn a) c -p

H ‘ P

Cd <U

r* Ti Dl

P i B > S

•H ; -H -ri o Γ» O

> i +) β oo oo o id Λί ' ' -

X H P oa rH H

in tu ·η ri P > s +> >i

P

(d---—---

H

+J

Cd X

sj; tn •ri

•P

3 X

(DO) O

ft T) O m O' id c ' ' ' ία ·Η o in r~ S-a a> σι ra h

H <D -P

i—I S

<D ro__

Λ M

id P

Eh O

ft Cn > Cd Η Ή •P c co σι o

id Ό3 O' O

rH P ' ' *

O) -r| 00 rH rH

p >

P

. 0) > -P Dl Dl Dl • -p ,y ,y •ri 0 \ \ \ p Di Di Di

o S g S

in tn Q o O' O' 1£> PI X rH cn -tf C! ri lO VO Ti

tn ra -H

i i cd ft ft -ri 3d te .y 7 141066

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.

Eksempel 1 6 g teknisk kalcium-cyanamid suspenderes i 15 ml vand under opvarmning og der tilsættes 8 ml af en 10%s natriumhydroxydop-løsning. Blandingen opvarmes i 15 min. ved 50-6G°C og bundfaldet filtreres. Til filtratet sættes 150 ml alkohol og blandingen opvarmes til kogning under tilbagesvaling. Til den kogende opløsning sættes i løbet af 1/2 time 2,7 g l-klormetyl-6,7-dimetoxy-3,4-dihydroisokinolin-hydroklorid. Reaktionsblandingen koges i 4 timer og inddampes derpå til tørhed i vakuum. Der sættes 50 ml vand til remanensen og det krystallinske stof filtreres fra og tørres.

Der vindes 1,8 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo[5,l-a]-isokinolin med smeltepunkt 232-236°C. Produktet renses ved omkrystallisation fra alkohol.

Beregnet for C H^N^C^s C 63,65 H 6,16 N 17,13

Fundet: C 63,42 H 6,32 N 16,92% I produktets kernemagnetiske resonansspektrum (AEI-RS 60 MHz)fremkommer protonen i stilling 1 i en CDCl^-DMSO-opløsning ved 6,70 ppm.

Eksempel 2 3,2 g teknisk kalciuncyanamid omrøres i et kvarter ved 60-70°C med· 19 ml 10%s natriumhydroxyd, hvorefter blandingen filtreres. Til filtratet sættes 80 ml alkohol og blandingen opvarmes til kogning og til den kogende opløsning sættes 3,34 g l-(l-klorætyl)-6,7-dimetoxy- 3,4-dihydroisokinolin-hydroklorid. (Arch. d. Pharm. 277, 177, 139). Blandingen koges i 5 timer, hvorefter den inddampes, og til remanensen sættes vand. Der vindes 2 g l-metyl-3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxy-imidazo[5,1-a]isokinolin Smeltepunkt 248-250°C (fra absolut alkohol).

Beregnet for ci4H^7N3°2; C 64,84 H 6,61 N 16,21

Fundet: C 65,08 H 6,63 N 16,44% 8 141066

Eksempel 3 1,1 g benzaldehyd og 20 ml absolut alkohol sættes til 2,3 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxy-imidazo-[5,1-a]-isokinolin og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 5 timer. Efter afkøling vindes 3,1 g krystalliseret 3-benzylidenamino-5,6-dihydro- 8,9-dimetoxyimidazo-[5,1-a]-isokinolin med smeltepunkt 176°C (fra alkohol).

Beregnet for C2o^19^3®2: C 72,05 H5,75 N 12,61

Fundet: C 72,35 H 5,80 N 12,69% 1,6 g af ovennænvte produkt opløses i 100 ml metanol og i løbet af 1/2 time sættes 0,5 g natriumborhydrid til opløsningen. Opløsningen henstår ved stuetemperatur i 1 time og opløsningsmidlet fjernes. Til remanensen sættes vand, hvorefter produktet krystalliserer. Produktet filtreres og tørres. Der vindes 1,7 g 3-benzyl-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo-[5,1-a]-isokinolin.

Smeltepunkt 135°C.

Beregnet for C20H21N3®2: C 71,62 H 6,31 N 12,53

Fundet: C 71,52 H 5,98 N 12,42% I produktets kernemagnetiske resonansspektrum ses protonen 1 stilling 1 ved 6,85 ppm.

17 g af ovennævnte produkt opløses i varm metanol og den varme opløsning syrnes med metanol i saltsyre. Efter afkøling vindes 1,4 g 3-benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo-[5,1-a]-isokinolin-hydroklorid i krystalliseret form med smeltepunkt 250-252°C.

Beregnet for £20^2¾^^1 c 64,59 H 5,96 N 11,31 Cl 9,53

Fundet: C 64,48 H 6,02 N 11,50 Cl 9,31% I en dosis på 1-2 mg/kg forøger forbindelsen kontraktili-teten med 40% i ca. 26-28 min. Minutrumfanget forøges med 30% ved hjælp af produktet hos bedøvet hund, ved anvendelse af en dosis på 2 mg/kg, virkningens varighed er 16 minutter. Forbindelsen formindsker i en dosis på 2 mg/kg modstanden af det pulmonale karområde med 25% i 22 min. Hjertefunktionens virkningsgrad hos bedøvet hund forbedres. I en dosis på 0,5 mg/kg forøgedes det femorale gennemløb hos bedøvet hund med 77% i 16 min. I en dosis på 1 mg/kg forøgedes gennemløbet i carotiskarområdet med 31% i 24 min. I tilstanden in situ forøgedes den elektriske fibrillære tærskelværdi med 10% i kat- 141066 9 tens forkammermuskel i en dosis på 2 mg/kg, I tilstanden in situ forøgedes den elektriske fibrillære tærskelværdi i kattens hjertekammermuskel i en dosis på 2 mg/kg med 50% og i en dosis på 4 mg/kg med 82%.

Eksempel 4 mm em mm up tm mm mm mm ~ mm 30 ml Acetanhydrid sættes til 8 g 3-amino-5,6-dihydro- 8,9-dimetoxy-lmidazo-[5,l-a]-isokinolin og blandingen opvarmes i en halv time på et vandbad. Blandingen hældes derefter på 150 ml isvand. Opløsningen neutraliseres med natriumkarbonat/ og de udskilte krystaller filtreres. Per vindes 6,2 g 3-acetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo-[5,l-a]-isokinolin med smeltepunkt 225°C (fra absolut alkohol).

Beregnet for C15H17N303: C 62,70 H 5,96 N 14,63

Fundet: C 62,40 H 5,90 N 14,69%

Eksempel 5 30 ml kloroform og 1,4 g kaliumkarbonat sættes til 2,45 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxy-imidazo*· [5,l-a]-isokinolin og under omrøring tlldryppes 1,15 g kloracetylklorid blandingen. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 5 timer og der tilsættes 20 ml vand. Kloroformfasen fraskilles, tørres på natriumsulfat og inddamp pes. Der vindes 1,4 g 3-kloracetylamino-5,6-dihydro-8,9 dimetoxy-imidazo-[5,1-a]-isokinolin med smeltepunkt 251°C (fra alkohol).

Beregnet for C15H16N303C1: C 55,99 H 5,01 N 13,06 Cl 11,02

Fundet: C 56,20 H 4,93 N 12,84 Cl 11,16%

Eksempel 6 •mum^ — ^meemmpmmmm 1 g teknisk kalciumcyanamid suspenderes i 5 ml lunkent vand og der tilsættes 1,4 ml 10%s natriumhydroxydopløsning. Blandingen omrøres 1 kvarter ved 50-60°C og bundfaldet filtreres. 50 ml alkohol sættes til filtratet og blandingen opvarmes til kogepunktet. Til den U10S6 ίο kogende opløsning sættes 1 g a-brom-6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-l-isokinolylacetonitril. Reaktionsblandingen koges videre i 4 timer og inddampes til tørhed. Til remanensen sættes vand. Der vindes 0,6 g l-cyano-3-amino -5,6-dihydro~8,9-dimetoxy-imidazo- [ 5,1-a] -isokinolin. Smeltepunkt 236°C (fra alkohol).

Beregnet for C^H^N^C^: C 62,31 H 5,22 N 20,73

Fundet: C 61,61 H 5,30 N 20,41%

Eksempel 7 15 ml vand og 0,7 g benzoylklorid sættes til 1 g 3-amino-5,6-dihy.dro-8,9-dimetoxy-imidazo- [5,1-a]-isokinolin, hvorefter reaktionsblandingens pH-værdi under afkøling og omrøring holdes på 10-11 ved tilsætning af 10%s natirumhydroxydopløsning. Der vindes 1,3 g 3-bfenzoylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxy-imidazo-[5,1-a]-isokinolin med smeltepunkt 258°C (fra alkohol).

Beregnet for C 68,75 H 5,48, N 12,03

Fundet: C 68,60 H 5,74 N 12,05%

Eksempel 8

Til 1,3 g 3-Acetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo-[5,1-a]-isokinolin sættes 15 ml af en 5%s natriumhydroxydopløsning, hvorefter blandingen koges 1 time under tilbagesvaling. Efter afkø-king vindes 0,8 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxy-imidazo[5,1-a]-isokinolin i krystallinsk form. Produktet er identisk med produktet i eksempel 1. Smeltepunkt 234-236°C.

Eksempel 9 0,7 g l-cyan-3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo-[5,1-a]-isokinolin sættes under omrøring dråbevis til 4 ml koncentreret svovlsyre, hvorefter reaktionsblandingen henstår en dag ved stuetemperatur. Blandingen ndhældes på is, det udskilte produkt filtreres og opløses i 15 ml varmt vand.

141066 11

Efter alkalisering vindes 0,5 g l-karboxamido-3-amino-5,6-dihydro- 8,9-dimetoxyimidazo-[5,1-a]-isokinolin. Smeltepunkt: 143-145°C (fra 96%s alkohol) .

Beregnet for C 58,32 H 5,59 N 19,43

Fundet: C 58,05 H 5,33 N 19,27% 0,5 g af den ovenfor vundne base opløses under opvarmning i 10 ml 0,5 N saltsyre. Efter afkøling vindes 0,45 g 1-karboxamid- 3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo[5,1-a]-isokinolin-hydroklo-rid i krystalliseret form. Smeltepunkt: 300-305°C.

Beregnet for C14H17N403C1: C 51,77 H 5,27 N 17,25 Cl 10,92

Fundet: C 51,55 H 5,12 N 16,95 Cl 11,08%

Eksempel 10 1,5 g Natriumhydrogencyanamid opløses i 30 ml varm, vandfri alkohol og til opløsningen sættes 1,25 g 1-(a-klorbenzy1)-6,7-dimetoxy-3,4-dihydroisokinolin. Efter 6 timers opvarmning inddampes opløsningen under nedsat tryk til tørhed hvorpå der sættes vand til remanensen. Det olieagtige produkt ekstraheres med benzen, benzenopløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes. Til remanensen sættes ætylacetat. Der vindes 0,3 g l-fenyl-3-am!no-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo-[5,l-a]-isokinolin i krystalliseret form med smeltepunkt 234-236°C (fra ætanol).

Beregnet for C19HlgN302: C 71,01 H 5,96 N 13,08

Fundet: C 70,78 H 5,74 N 13,00%

Eksempel 11 2,44 g 3-Amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo-[5,1-a]-isokinolin opvarmes i 3 timer med 1,2 ml butyraldehyd og 45 ml vandfri ætanol. Den halve mængde af opløsningsmidlet afdestilleres og der sættes 1,0 ml butyraldehyd til remanensen. Reaktionsblandingen koges i 3 timer og afkøles derefter til stuetemperatur. Indenfor 30 min. tilsættes 0,6 g natriumborhydrid under omrøring. Reaktionsblandingen koges i 30 min. og inddampes derefter til tørhed. Til remanensen sættes 15 ml vand og det udskilte produkt fil- 141066 12 treres. Der vindes 2,1 g 3-butylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxy-imidazo-[5,l-a]-isokinolin-monohydrat. Smeltepunkt: 134-136°C (fra 96%s ætanol).

Beregnet: C 63,93 H 7,89 N 13,16

Fundet: C 63,62 H 7,98 N 12,88%

Eksempel 12

Til 0,7 g natriumhydrogencyanamid sættes 1,5 g a-brom-1-cyanometyl-6,7-diætoxy-3,4-dihydroisokinolin og 20 ml vandfri ætanol hvorefter reaktionsblandingen opvarmes i 6 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdampes under nedsat .tryk og derpå sættes der vand til remanensen. Det udskilte råprodukt filtreres, tørres og opløses i 15 ml vandfri varm alkohol. Opløsningen syrnes med saltsur alkohol. Efter afkøling udskiller der sig 0,75 g l-cyano-3-amino-5,6-dihydro-8,9-diætoxyimidazo-[5,1-a]-isokinolin-hydroklorid. Smeltepunkt: 286-288°C (sønderdeling).

Det ovennævnte salt opløses i 6 ml varmt vand, opløsningen alkaliseres med en 10%s natriumhydroxydopløsning. Der vindes 0,6 g l-cyan-3-amino-5,6-dihydro-8,9-diætoxyimidazo-[5,1-a)-iso-kinolin. Smeltepunkt 220-222°C (fra vandfri alkohol).

Beregnet for : C 64,41 H 6,12 N 18,78

Fundet: C 64,73 H 6,36 N 19,03%

Eksempel 13 1,0 g l-Klormetyl-3,4-dihydro-6,7-diætoxyisokinolin-hydro-klorid opvarmes under tilbagesvaling i 6 timer med 0,6 g natriumhydrogencyanamid og 100 ml vandri alkohol. Opløsningen filtreres varmt på et foldefilter og derefter inddampes filtratet under nedsat tryk. Til remanensen sættes 10 ml vand hvorpå det udskilte produkt filtreres, vaskes med vand og tørres. Der vindes 3-amino-5,6-dihydro-8,9-diætoxyimidazo-[5,1-a]-isokinolin. Smeltepunkt: 212-214°C (fra vandfri alkohol).

Beregnet for C 65,91 H 7,01 N 15,37

Fundet: C 66,12 H 6,88 N 15,23%

Claims

141066 13 Analogifreragangsmåde til fremstilling af aminoimidazolisoki-nolinderivater med den almene formel A U-N Y eller syreadditionssalte deraf, hvor A er en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer, Y er et hydrogenatom, en nitrilgruppe, en karbox-amidogruppe, en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer eller en fenyl-gruppe og D er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 kulstpf-atomer, en aralkylgruppe med 7-10 kulstofatomer, en cykloalkylgrup-pe med 3-7 kulstofatomer eller en evt. med højst tre halogenatomer substitueret alkanoylgruppe med 1-4 kulstofatomer, en benzoylgruppe, en aralkanoylgruppe med 7-10 kulstofatomer eller en evt. med en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer substitueret benzensulfonylgruppe, kendetegnet ved at man omsætter en forbindelse med den almene formel A CH - X Y eller et syreadditionssalt deraf, hvor A og Y har de ovenfor angivne betydninger og X er et halogenatom, med et primært eller sekundært alkalimetalsalt eller et jordalkalimetalsalt af cyanamid og om ønsket gennemfører et eller flere af følgende reaktionstrin i passende rækkefølges