PT866711E - Montirelina para inibição da apneia do sono - Google Patents

Description

ΕΡ Ο 866 711 /ΡΤ

DESCRIÇÃO "Montirelina para inibição da apneia do sono"

Antecedentes do Invento A apneia obstrutiva do sono é um grave distúrbio no qual a respiração normal durante o sono é interrompida durante períodos de 10 segundos a um minuto ou mesmo mais longos em resultado de obstrução das vias respiratórias superiores. A síndroma da apneia do sono envolve também diminuição dos níveis de oxigénio no sangue. Para retomar a respiração e restaurar o oxigénio sanguíneo, o sujeito tem de acordar. Assim, o sono normal é interrompido. A apneia do sono pode ser classificada como suave, de cinco a 25 acontecimentos por hora; moderada, de 25 a 40 acontecimentos por hora; ou grave, mais de 40 acontecimentos por hora. As pessoas com apneia do sono são impedidas de alcançar o repouso essencial e sofrem de fragmentação/privação crónica do sono que ocorre em consequência de despertares nocturnos frequentes causados por diminuições críticas dos níveis de oxigénio sanguíneo secundários às interrupções da respiração. Foi estimado que de 1 a 3 porcento da população adulta da América do Norte sofre de apneia do sono. A apneia do sono foi associada a maior risco de ataques cardíacos ou AVC. As pessoas que sofrem de apneia do sono experimentam também frequentemente sonolência excessiva durante o dia que pode resultar em de repente adormecerem enquanto estão envolvidos em actividades que requerem alerta, tais como a condução de um carro.

Embora tenha sido considerada a possibilidade de tratar a apneia do sono com fármacos tais como medroxiprogesterona, protriptilina, acetazolamida, nicotina ou mesmo estricnina, não existe actualmente uma farmacoterapia satisfatória para a apneia do sono. Em vez disso, a apneia do sono é vulgarmente tratada através de cirurgia da garganta desenhada para manter desobstruídas as vias respiratórias durante o sono ou com dispositivos mecânicos tais como fixadores dentários. A cirurgia para remover tecidos que se pensa contribuírem para a obstrução das vias respiratórias é eficaz em apenas 50 a 60% dos pacientes. Os casos de apneia obstrutiva do sono são geralmente geridos com aparelhos conhecidos como uma máquina 2 ΕΡ Ο 866 711 /ΡΤ de pressão positiva continua das vias respiratórias (CPAP). A CPAP compreende uma máscara que se ajusta sobre o nariz do paciente. A máscara tem um tubo flexível ligado a ela e uma pequena caixa com uma ventoinha que sopra ar através do tubo para as passagens nasais. A máquina de CPAP proporciona uma pressão de ar positiva nas vias respiratórias do paciente para impedir o colapso das vias respiratórias ao iniciarem um episódio de apneia do sono. Embora a CPAP seja geralmente eficaz se utilizada consistentemente, é também dispendiosa, incómoda e altamente inconveniente, dando deste modo origem a problemas significativos de adesão dos pacientes.

Assim, permanece uma substancial necessidade de melhores métodos de tratamento da apneia obstrutiva do sono e particularmente de uma farmacoterapia eficaz para tratamento deste distúrbio.

Sumário do Invento

Deste modo, é um objectivo do presente invento proporcionar um tratamento farmacoterapêutico eficaz para a apneia obstrutiva do sono.

Ainda outro objectivo do presente invento é o de proporcionar um tratamento eficaz da apneia obstrutiva do sono que evite a utilização de cirurgia ou de dispositivos mecânicos incómodos.

Estes e outros objectivos são alcançados de acordo com o presente invento proporcionando inibição da apneia do sono num mamífero através da administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz inibidora da apneia do sono de 6-metil-5-oxo-3-tiomorfolinilcarbonil-L-histidil-L-prolinamida .

Descrição Detalhada das Concretizações Preferidas A forma activa preferida de 6-metil-5-oxo-3-tiomorfolinilcarbonil-L-histidil-L-prolinamida é tetra-hidrato de (3R,6R)-N[ ( 6-metil-5-oxo-3-tiomorfolinil)carbonil]-L-histidil-L-prolinamida. Por conveniência, esta substância será referida daqui em diante pela sua denominação comum internacional, Montirelina. A Montirelina é um composto 3 ΕΡ Ο 866 711 /ΡΤ conhecido que exibe efeitos estimuladores do sistema nervoso central. Foi sugerido para possível utilização como antidepressivo ou no tratamento de perda de consciência causada por traumatismo craniano. A preparação deste composto está descrita p. ex. em Schwertner et al., U.S. 4045556. A Montirelina pode ser administrada de vários modos. Por razões de conveniência do paciente são desejáveis formas administráveis oralmente. Pode também ser administrada com sucesso através de injecção intravenosa de soluções estéreis. As dosagens preferidas variam de cerca de 0,05 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia. Dosagens no intervalo de cerca de 200 μg/kg/dia a cerca de 400 μg/kg/dia são particularmente preferidas. Entenda-se que a dosagem óptima pode variar dependendo do paciente e da gravidade da condição a tratar e está considerado dentro da perícia na arte optimizar a dosagem dentro do intervalo indicado. A substância activa pode ser administrada como uma base livre ou na forma de um sal com um ácido inorgânico farmaceuticamente aceitável, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido benzóico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido benzenossulfónico, etc. A substância activa pode ser formulada na forma de soluções estéreis ou em comprimidos, cápsulas, drageias, xaropes, grânulos, supositórios, sprays, etc. com vários transportadores ou diluentes farmacêuticos conhecidos tais como água, óleo mineral, xaropes, polietilenoglicol, lactose, amido de milho, parafina e semelhantes, e pode ser misturada com adjuvantes conhecidos tais como estabilizantes, agentes de suspensão, aglomerantes, melhoradores da viscosidade, aromas, agentes corantes, conservantes, etc.

Para fins de ilustração, as formas de dosagem úteis podem ser preparadas como se segue: 4 ΕΡ Ο 866 711 /ΡΤ

Exemplo de Formulação Oral em Comprimidos

Os comprimidos podem ser preparados compreendendo os seguintes ingredientes em partes por peso: Montirelina 10 partes mono-hidrato de lactose 64 partes amido de milho 20 partes polivinilpirrolidona (Polividona K 30) 5 partes estearato de magnésio 1 parte O composto activo, o mono-hidrato de lactose e o amido de milho são crivados através de um crivo de 0,63 mm, misturados num cubo misturador durante 10 minutos, granulados com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona em água (50 g em 200 ml de água), secos, separados por tamanho num crivo de 0,8 mm juntamente com o estearato de magnésio, misturados e compactados em comprimidos possuindo um diâmetro de 6 mm e um peso médio de 100 mg utilizando uma prensa convencional de comprimidos tal como uma prensa excêntrica Korsch EK 0.

Exemplo de Formulação Oral Líquida

Uma formulação líquida administrável oralmente pode ser preparada compreendendo os seguintes ingredientes em partes por peso:

Montirelina 10 partes sorbato de potássio 10 partes citrato de sódio 6 partes ácido cítrico 2 partes cloreto de sódio 2 partes sacarose 200 partes água suficiente para perfazer o volume de solução desejado contendo 10 g de Montirelina por litro de solução.

Os ingredientes sólidos foram todos dissolvidos em água, filtrados através de uma membrana de 0,23 μιη e enchidos em garrafas. 1 ml da solução resultante continha 10 mg de Montirelina. A dosagem individual pode ser alcançada através da administração ao paciente de volumes individuais da solução. 5 ΕΡ Ο 866 711 /ΡΤ

Exemplo de Formulação de Spray Nasal

Uma formulação de spray nasal pode ser preparada compreendendo os seguintes ingredientes em partes por peso:

Montirelina 80 partes cloreto de benzalcónio 1 parte mono-oleato de polioxietilenossorbitano (20) 80 partes (Polisorbato 80) carboximetilcelulose de sódio (Tylose™ c 30; l 80 partes hidrogenofosfato dissódico 72 partes di-hidrogenofosfato de sódio 32 partes dextrose 240 partes água purificada para perfazer o volume de solução desejado contendo 10 g de Montirelina por litro de solução.

Os ingredientes sólidos foram todos dissolvidos na água, filtrados através de uma membrana de 0,5 μπι e enchidos em garrafas tapadas com uma bomba de spray com uma câmara volumétrica dispensadora de 100 μΐ para administração nasal.

Toxicidade A toxicidade intravenosa sub-aguda de doses repetidas de Montirelina foi investigada em ratos Sprague-Dawley tratados repetidamente a 0,05, 0,5, 5 e 50 mg/kg/dia durante cinco semanas, e a reversibilidade dos seus efeitos tóxicos foi também investigada através de um estudo de recuperação de quatro semanas.

Oitenta e nove ratos SPF Slc:SD de ambos os sexos (idade: quatro semanas, peso corporal: 70,0-81,6 g) foram adquiridos em Shizuoka Agriculture Cooperative Association for Laboratory Animais. Durante um período de quarentena/aclimatação de uma semana, os animais foram pesados e observados quanto a quaisquer sintomas gerais e os animais saudáveis que apresentavam um crescimento normal foram seleccionados e utilizados na experiência com a idade de cinco semanas.

Foram utilizados machos e fêmeas em cinco grupos (incluindo o grupo de controlo) de 10 animais/sexo e foram adicionados mais 10 animais/sexo ao controlo, grupos de 6 ΕΡ Ο 866 711 /ΡΤ 0,5 mg/kg e 50 mg/kg para investigar a reversibilidade do efeito tóxico da substância de teste. Todos estes animais foram distribuídos aleatoriamente por cada grupo através de estratificação do peso para que as diferenças no peso corporal médio inicial estivessem dentro de 2% entre os grupos. No inicio do tratamento, o peso corporal era de 116,5 - 132,9 g para os machos e 107,0 - 123,4 g para as fêmeas. A dose máxima foi estabelecida a 50 mg/kg e três doses inferiores foram estabelecidas a 5, 0,5 e 0,05 mg/kg utilizando uma razão vulgar de 1/10. Este estudo incluiu também o grupo de controlo do veiculo. O desenho experimental (doses, número de animais/grupo e concentrações da solução de dosagem) é apresentado na Tabela I.

Tabela I. Estudo da toxicidade sub-aguda de Montirelina em ratos

Sexo Grupo Número de animais Volume da Substância de Teste Período de administração (5 semanas) Período de recuperação (4 semanas) (ml/Kg) (% p/v) Controlo* 20 10 5 0 0,0 mg/kg 10 - 5 0, 001 Masculino 0,5 mg/kg 20 10 5 0, 01 5 mg/kg 10 - 5 0,1 50 mg/kg 20 10 5 1 Controlo* 20 10 5 0 0,0 mg/kg 10 - 5 0, 001 Feminino 0,5 mg/kg 20 10 5 0, 01 5 mg/kg 10 - 5 0,1 50 mg/kg 20 10 5 1 solução salina fisiológica

As soluções de dosagem foram preparadas através da dissolução de uma quantidade pesada da substância de teste em solução salina fisiológica a uma concentração de 1% p/v utilizando um balão volumétrico. As soluções de dosagem inferior foram obtidas através da diluição sucessiva de 10 vezes da solução inicial. A respectiva solução de dosagem foi repetidamente administrada intravenosamente uma vez por dia durante 35 dias na veia na cauda a uma taxa de 0,2 ml/10 s 7 ΕΡ Ο 866 711 /ΡΤ utilizando uma seringa para injecção. O tratamento foi dado a um volume constante de 0,5 ml/100 g de peso corporal em todos os grupos de dose e o grupo de controlo foi tratado com solução salina fisiológica ao mesmo volume e do mesmo modo.

Os sinais clinicos em todos os animais foram observados diariamente entre duas a guatro horas após a dosagem de acordo com o método de Irwin de avaliação de observação exaustiva e o tipo, a gravidade, o tempo de aparecimento e o tempo de desaparecimento dos sintomas tóxicos foram registados. Durante o período de recuperação, a observação clínica foi efectuada uma vez por dia de manhã do mesmo modo. O peso corporal, o consumo de alimento e o consumo de água foram medidos em todos os animais três vezes por semana de manhã ao longo do tratamento e os períodos de tratamento e de recuperação e registados.

Ao longo dos períodos de administração e de recuperação, não ocorreu morte em nenhum grupo de tratamento ou de controlo. 1. No grupo de 50 mg/kg, foi observado transientemente tremor sistémico durante a injecção em ambos os sexos a partir do dia 0 (o dia de dosagem inicial), mas este sintoma regrediu gradualmente a partir do dia 1 com o aumento dos dias de tratamento, desaparecendo pelo dia 6 nos machos e pelo dia 4 nas fêmeas. Nos grupos de 5 mg/kg ou mais, quase todos os machos e fêmeas apresentaram poliúria transiente e este efeito atingiu um pico cerca de uma hora após a dosagem a partir do dia 0-3. No entanto, este sintoma também regrediu à medida que aumentavam os dias de tratamento, desaparecendo pelo dia 4-28. Não houve nenhum sinal clínico notável ao longo dos períodos de administração e de recuperação. 2. O consumo de água aumentou em ambos os sexos nos que receberam 5 mg/kg ou acima a partir do dia 2-3 até cerca da semana 4. Os machos tratados tenderam a diminuir o consumo de alimento em comparação com os machos de controlo e, reflectindo este efeito, o ganho de peso corporal foi suprimido em machos, particularmente nos que receberam 0,5, 5 e 50 mg/kg. Em fêmeas, não foram notadas alterações no consumo de alimento e no peso corporal. 8 ΕΡ Ο 866 711 /ΡΤ 3. Não foram notadas descobertas urinárias excepto quanto a um aumento no volume de urina nos machos que receberam 5 mg/kg ou acima e nas fêmeas que receberam 5 mg/kg ou acima na semana 2 e 5 de tratamento. 4. Hematologicamente, ambos os sexos que receberam 50 mg/kg mostraram uma tendência crescente na contagem de glóbulos vermelhos, hemoglobina e hematócrito para aumentar e uma tendência decrescente na contagem de glóbulos brancos totais. No entanto, todas estas alterações estavam dentro do intervalo das variações fisiológicas normais. As alterações noutros parâmetros hematológicos não estavam relacionadas com a dose. 5. Não foram observadas anomalias relacionadas com o tratamento nos parâmetros bioquímicos do sangue. 6. Na autópsia, não foram observadas alterações grosseiramente anormais relacionadas com o tratamento. Histopatologicamente, a incidência de hipertrofia de células serosas na glândula submaxilar apresentou dependência da dose em ambos os sexos de todos os grupos de tratamento. Noutros órgãos, não foram mostradas alterações notáveis ao nível do microscópio óptico, nem havia alterações anormais no fígado ou no rim no exame de microscopia electrónica.

Todas as alterações observadas foram revertidas através da descontinuação da administração do composto activo.

Exemplo 1 A eficácia de Montirelina no tratamento da apneia obstrutiva do sono foi demonstrada num modelo padrão de testes de buldogue inglês. Cinco buldogues foram implantados com eléctrodos subcutâneos de electroencefalograma (EEG) e instrumentados com cintos de oscilação respiratória (Respitrace™) para medir os movimentos abdominais e da caixa torácica e com um oxímetro de orelha para medir a saturação de oxigénio (Sa02) . Cada cão foi observado durante um período de oito horas e foi anotado o comportamento em vigília e a dormir. Foi administrada intravenosamente aos animais de teste Montirelina num veículo de solução salina estéril a uma dosagem de 100 mg/kg. Cada teste com a substância activa foi 9 ΕΡ Ο 866 711 /ΡΤ precedido de um dia de controlo no qual foi administrado apenas o veiculo de solução salina. O efeito da Montirelina na hiper-sonolência e na respiração perturbada no sono foi avaliado. A hiper-sonolência foi determinada através da latência do sono e do tempo total de sono. 0 tempo total de sono (TTS) é expresso como percentagem calculada através da divisão do tempo total de sono em minutos pelo tempo total de estudo em minutos e multiplicando o quociente resultante por 100 de acordo com a fórmula: % TTS = Tempo Total de sono v -j_q0 Tempo Total do Estudo

Os resultados são mostrados na seguinte Tabela II:

Tabela II Cão de Teste N° TTS (%) Controlo de Solução Salina TTS (%) Montirelina 1 16, 0 18,5 2 16,7 17, 0 3 26,4 26,7 4 32, 6 17,0 5 12, 6 3, 0 Média 20,9 ± 8,3 16,4 ± 8,5 A latência do sono foi definida como os minutos totais até o aparecimento de sono não REM. Os resultados observados durante o teste são mostrados na seguinte Tabela III:

Tabela III Cão de Teste N° Latência do Sono (min) Controlo de Solução Salina Latência do Sono (min) Montirelina 1 113 47 2 79 149 3 79 145 4 93 150 5 93 219 Média 91,4 ± 14 142 ± 61,4 A respiração perturbada do sono foi avaliada em termos de um índice de respiração perturbada do sono (IRPS) definido como o número total de acontecimentos de movimento rápido dos 10 ΕΡ Ο 866 711 /ΡΤ olhos (REM) dividido por uma quantidade igual ao tempo total de REM dividido por 60 minutos de acordo com a fórmula:

IRSP = T°tal de Acontecimentos REM

Tempo Total de REM b0 minutos

Um acontecimento REM (apneia) é definido como um incidente de respiração diminuída ou ausente e uma diminuição de 4% ou mais no nível de oxigénio sanguíneo saturado (Sa02) que ocorre durante o sono REM. Os resultados do teste de respiração perturbada do sono são tabelados na seguinte Tabela IV:

Tabela IV Cão de Teste N° IRPS Controlo de Solução Salina IRPS Montirelina 1 4,4 7,2 2 17,5 8,2 3 15, 5 2, 6 4 8,7 0,0 5 33, 3 25, 7 Média 15,9 ± 11 8,7 ± 10

Pode-se observar que a Montirelina produziu uma redução de aproximadamente 50% na respiração perturbada do sono associada a apenas uma ligeira redução no tempo total de sono. Embora o sono possa ser de algum modo mais superficial, os animais de teste tratados com Montirelina acordaram menos frequentemente e exibiram assim padrões de sono consolidado marcadamente melhores.

Exemplo 2

Noutra experiência, a Montirelina foi administrada em dias diferentes a níveis de dosagem variados a um buldogue com apneia obstrutiva do sono moderadamente grave. Neste buldogue, foi conduzido um teste de dupla ocultação no qual foi administrada solução salina como controlo e foram administradas quatro doses diferentes de Montirelina (100 mg/kg, 200 mg/kg, 400 mg/kg e 800 mg/kg) . O cão foi estudado em quatro dias diferentes a cada dose do composto 11 ΕΡ Ο 866 711 /ΡΤ activo. Em cada dia o cão foi observado durante seis horas após a administração do fármaco ou do controlo através de injecção i.v. A ordem das diferentes doses de fármaco ou de controlo de solução salina foi aleatória e foi permitido um período de eliminação de dois dias após o estudo de uma determinada dose. Durante os estudos, foi medido o movimento respiratório, a saturação de oxigénio e o electroencefalograma para o estado de sono. 0 número de acontecimentos de respiração perturbada no sono ou de incidentes de perturbação respiratória (IPR) por hora foi calculado de acordo com a fórmula dada acima tanto para o sono de movimento não rápido dos olhos (não REM), que ocupa a maior parte do tempo de sono, como para o sono de movimento rápido dos olhos (REM) . Foram também determinados a eficiência média do sono e o índice de despertar. Os resultados são apresentados na seguinte Tabela V:

Tabela V Nível de Montirelina Controlo de Solução Salina 100 mg/kg 200 mg/kg 400 mg/kg 800 mg/kg Eficiência Média do Sono 39% 41% 37% 40% 38% índice de Despertar 12 16 7 12 6* IPR de Sono não REM 6 8 0* 4 2* IPR de Sono REM 44 53 70 N/A N/A Menor Saturação de 02 89 92 86 92 93 *P < 0,05

Os dados mostram que existe uma significativa redução nos acontecimentos de respiração perturbada do sono não REM a níveis de fármaco de 200 mg/kg e acima. Neste animal de teste, não parece ter havido um impacto nos IPR do sono REM a níveis de dose inferiores. Nas dosagens mais altas de 400 mg/kg e 800 mg/kg, o animal não entrou em sono REM, de forma que o número de episódios de respiração do sono REM não pôde ser estudado a estes níveis de dose. O composto activo não afectou a eficiência do sono, mas reduziu o número de despertares por hora. Não houve nenhum efeito na saturação da oxi-hemoglobina durante os episódios de respiração. Estes resultados mostram que Montirelina produz uma redução dependente da dose do número de episódios onde a respiração decai durante sono não REM e indica deste modo que a administração de Montirelina 12 ΕΡ Ο 866 711 /ΡΤ pode ser considerada como promissora como tratamento para aliviar a respiração perturbada do sono não REM.

Na prática, a Montirelina pode ser administrada na forma de um bolus de 0 a 12 horas, de preferência de 0,2 a 6 horas, antes de um período de sono normal. O composto activo pode ser administrado oralmente ou parentericamente, p. ex. através de injecção intramuscular, injecção subcutânea, inalação intranasal, administração rectal ou administração intravenosa.

Sem estar ligado a qualquer teoria, crê-se que a Montirelina actue através da potenciação da actividade de neurónios motores que controlam a musculatura das vias respiratórias durante o sono, impedindo deste modo a perda de tónus muscular associada a acontecimentos obstrutivos. A descrição e os exemplos antecedentes foram expostos meramente para ilustrar o presente invento e não se pretende que sejam limitantes. Uma vez que podem ocorrer aos peritos na arte modificações das concretizações divulgadas que incorporam a substância do presente invento, o presente invento deve ser entendido como incluindo tudo o que esteja dentro do âmbito das reivindicações anexas e equivalentes destas.

Lisboa,

Claims (13)

1. ΕΡ Ο 866 711 /ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de 6-metil-5-oxo-3-tiomorfolinilcarbonil-L-histidil-L-prolinamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como ingrediente activo para a preparação de uma composição farmacêutica para inibição de apneia do sono num mamífero.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição farmacêutica conter o ingrediente activo dissolvido numa solução salina isotónica estéril para injecção intravenosa. 1, o a
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação caracterizada por a composição farmacêutica conter ingrediente activo numa dosagem de 0,05 mg/kg/dia 50 mg/kg/dia.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por a composição farmacêutica conter o ingrediente activo numa dosagem no intervalo de 200 μg/kg/dia a 400 μg/kg/dia.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por a composição farmacêutica conter o ingrediente activo numa dosagem no intervalo de 100 μg/kg/dia.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição farmacêutica ser um bolus para administração de 0 a 12 horas antes de um período de sono normal. com a reivindicação 1, activo ser formulado para com a reivindicação 1, activo ser formulado para
7. 7. Utilização de acordo caracterizada por o ingrediente administração oral.
8. 8. Utilização de acordo caracterizada por o ingrediente administração parentérica. ΕΡ Ο 866 711 /ΡΤ 2/2
9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o ingrediente activo ser formulado para injecção intramuscular
10. • 10. Utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o ingrediente activo ser formulado para inalação intranasal.
11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o ingrediente activo ser formulado para administração intravenosa.
12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o ingrediente activo ser formulado para administração subcutânea.
13. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o ingrediente activo ser formulado para administração rectal. Lisboa,