DE1937241B - 3,5-Dioxopyrazolidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
3,5-Dioxopyrazolidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 3,5-Dioxopyrazolidinderivate
der allgemeinen Formel
O R
R, —CH = CH-N
I=O
in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder
einen niederen Alkylrest, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R3 einen gegebenenfalls in
4-Stellung durch einen niederen Alkoxyrest oder in 2,3-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituierten
Phenylrest bedeutet.
Das Halogenatom R1 umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom-
und Jodatome. Die Alkylreste umfassen unverzweigte und verzweigte Alkylreste.
Beispiele für niedere Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und tert.-Butylgruppe.
Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-
und tert.-Butoxygruppe. Beispiele für Alkylreste R2 sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
η-Butyl-, Isobutyl-, n-Amyl-, Isoamyl- und n-Hexylgruppe.
Besonders bevorzugt sind die n-Propyl-, η-Butyl-und n-AmyJgruppe.
Die Erfindung betrifft ferner ein neues Verfahren zur
Herstellung der 3,5-Dioxopyrazolidinderivate der aligemeinen
Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder
a) ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel R,-CH, -CH = N-NH-"
R1 (II)
in der R1 und R3 die obige Bedeutung haben, oder
b) ein N^Nj-Diacylphenylhydrazin der allgemeinen
Formel
lat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Kalium-tert.-butylat,
Natriumamid oder Kaliumamid bei Temperaturen von 80 bis 150°C kondensiert.
Als reaktionsfähige Derivate der Malonsäure der allgemeinen Formel IV kommen z. B. Alkylester,
Säurehalogenide oder gemischte Säureanhydride in Frage. Bevorzugte Kondensationsmittel sind Natriummethylat
und Natriumäthylat. Die Umsetzungen werden in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol
oder Dioxan, durchgeführt. Vorzugsweise wird ein Lösungsmittel mit höherem Siedepunkt verwendet,
um die Umsetzung in kürzerer Zeit durchführen zu können.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet, indem man
das Reaktionsgemisch mit wäßriger Mineralsäure ansäuert, danach mit einem Lösungsmittel extrahiert,
den Extrakt zur Trockene eindampft und das rohe 3,5-Dioxopyrazolidinderivat z. B. durch Umkristallisation
weiter reinigt.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Phenylhydrazone der allgemeinen Formel II werden z. B. durch Umsetzung
einer entsprechenden Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
R3 — CH7 — CH = O V
R1-CH = CH-N
(III)
C=O C=O
R2-HC
,COOH
^COOH
(IV)
in der R3 die obige Bedeutung hat, mit dem entsprechenden
Phenylhydrazin der allgemeinen Formel
R4 R4
in der R1 und R3 die obige Bedeutung haben und
R4 einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, mit einer Malonsäure der allgemeinen Formel
in der R2 die obige Bedeutung hat, oder einem
reaktionsfähigen Derivat einer solchen Säure in einem Lösungsmittel und in Gegenwart mindestens
stöchiometrischer Mengen Natriummethy-H7N — NH
(VI)
in der R1 die obige Bedeutung hat, oder dessen Salz
hergestellt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nl5N2-Diacylphenylhydrazine
der allgemeinen Formel III werden durch Umsetzung von Phenylhydrazonen der allgemeinen
Formel II mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ihrem
reaktionsfähigen Derivat erhalten. Bei dieser Acylierung verschiebt sich die Hydrazon-Doppelbindung,
und man erhält ein Hydrazinderivat der allgemeinen Formel III. Beispiele für reaktionsfähige Derivate der
aliphatischen Carbonsäure sind Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Acetylchlorid und Acetylbromid.
Besonders bevorzugt ist Essigsäureanhydrid.
Die Acylierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 50 und 1400C und vorzugsweise in Gegenwart einer
geringen Menge eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure,
Salzsäure, Bortrifiuorid, Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid. Besonders bevorzugt ist p-Toluolsulfonsäure.
Die t Phenylhydrazine der allgemeinen Formel III
lassen sich leicht isolieren, sie können jedoch auch unmittelbar mit der Malonsäure der allgemeinen Formel
IV oder ihrem reaktionsfähigen Derivat zur Umsetzung gebracht werden.
Die neuen 3,5-Dioxopyrazolidinderivate der allgemeinen Formel I haben nicht nur eine ausgezeichnete
antiphlogistische Wirkung, sondern auch eine verhältnismäßig niedrige Toxizität. Bei oraler Verabreichung
an Ratten und Mäusen in Dosen von über 200 mg/kg werden keine toxischen Symptome und okkulten
BlumngsflJbeobachtet. Die antiphlogistische Aktivität
dieser Verbindungen ist wesentlich höher als die von
l^-Diphenyl^S-dioxo^-n-butylpyrazolidin. Die therapeutischen
Quotienten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher wesentlich größer als die bekannter
Arzneistoffe ähnlicher Wirkungsrichtung.
Die Ergebnisse phannakologischer Untersuchungen an einigen erfindungsgemäßen Verbindungen und an
l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin sind
der nachstehenden Tabelle angegeben.
der nachstehenden Tabelle angegeben.
Verbindung
l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin
l-Phenyl-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin... 1 -(p-Tolyl)-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazoIidin .
l-(p-Tolyl)-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-3,5-dioxo-
pyrazolidin
l-(p-Chlorphenyl)-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-
3,5-dioxopyrazolidin
l-(p-Tolyl)-2-(2',3'-methylen-dioxystyrylH-n-butyl-
3,5-dioxopyrazolidin
Hemmung des Carrageenin-
ödems an der Rattenpfote,
EDi0. p. o.. mg/kg
320
125
125
75
65
60
120
LD50, Ratte
p. o., mg/kg
p. o., mg/kg
etwa 600
>500
>500
>500
>500
>500
>500
>500
>500
>500
LD50/ED5,
etwa 1,9
>4,0
>6/7
>4,0
>6/7
V 7,7
>8,3
>4,2
>8,3
>4,2
Es wurde ferner festgestellt, daß diese Verbindungen auch eine verhältnismäßig starke analgetische Wirkung,
bestimmt nach der Methode von H a f f η e r, und antipyretische Wirkung im Pyrogentest zeigen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
3 g Natriummetall werden in 100 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 15 g
Phenylacetaldehydphenylhydrazon sowie einer Lösung von 17 g n-Amylmalonsäurediäthylester in 150 ml
Xylol versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 1000C
und 14 Stunden auf 140° C unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung
in Wasser eingegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die organische Lösung wird abgetrennt und
die wäßrige Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit der organischen Lösung
vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der ölige Rückstand kristallisiert beim Anreiben
mit Äthanol. Man erhält das l-Phenyl-2-styryl-4-n-amyl-3,5-dioxopyrazolidin;
F. 141 bis 142° C. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 13 g des Produktes
vom Schmelzpunkt 142 bis 143° C erhalten.
Auf ähnliche Weise werden aus den entsprechenden Phenylacetaldehyd-phenylhydrazonen folgende Verbindungen
hergestellt:
1 - Phenyl^-styryM-n-butyl-S^-dioxopyrazolidin,
F. 166° C;
l-p-Tolyl-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazol-
l-p-Tolyl-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazol-
idin, F. 138 bis 139°C;
l-p-Chlorphenyl-2-styryl-4-n-butyI-3,5-dioxo-
l-p-Chlorphenyl-2-styryl-4-n-butyI-3,5-dioxo-
pyrazolidin, F. 147 bis 148° C; l-Phenyl-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-
3,5-dioxopyrazolidin, F. 150 bis 15PC;
l-p-Tolyl-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-
3,5-dioxopyrazolidin, F. 133 bis 134° C;
l-p-Chlorphenyl-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin,
F. 127 bis 128° C.
55
60 Beispie 12
Eine Lösung von 2 g Natriummetall in 100 ml Äthanol wird mit einer Lösung von N^^-Diacetyl-N2-styrylphenylhydrazin
in Benzol, die wie unten angegeben hergestellt worden ist, sowie mit 14 g n-Butylmalonsäurediäthylester
versetzt. Das Gemisch wird mit 100 ml Xylol versetzt und 10 Stunden auf 140° C erhitzt. Hierbei werden Benzol und Methanol abdestilliert.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und angesäuert. Die organische
Lösung wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen
Lösungen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Äthanol. Ausbeute 7,5 g
1 - Phenyl - 2 - styryl - 4 - η - butyl - 3,5 - dioxopyrazolidin; F. 166°C.
Die als Ausgangsmaterial benötigte Lösung von N1,N2-Diacetyl-N2-styryl-phenylhydrazin wird auf folgende
Weise hergestellt:
Ein Gemisch aus 15 g Phenylacetaldehyd-phenylhydrazon und 0,6 g p-Toluolsulfonsäure in 100 g Essigsäureanhydrid
wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit
0,3 g Natriumacetat versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in
100 ml Benzol gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Diese
Benzollösung von N^^-Diacetyl-Nj-styrylphenylhydrazin
wird zur Kondensation eingesetzt.
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 2 werden aus den entsprechenden Nj^-Diacetyl-p-phenylhydrazonen
folgende Verbindungen erhalten:
l-Phenyl-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin,
F. 166°C;
l-p-Tolyl^-styryM-n-butyl-S^-dioxopyrazol-
l-p-Tolyl^-styryM-n-butyl-S^-dioxopyrazol-
idin, F. 138 bis 139°C;
l-p-Chlorphenyl^-styryM-n-butyl-S^-dioxo-
l-p-Chlorphenyl^-styryM-n-butyl-S^-dioxo-
pyrazolidin, F. 147 bis 148°C;
l-Phenyl-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-
l-Phenyl-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-
3,5-dioxopyrazolidin, F. 150 bis 151°C;
1 -p-Tolyl-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-
1 -p-Tolyl-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-
3,5-dioxopyrazolidin, F. 133 bis 134° C;
l-p-Chlorphenyl-l-ip-methoxystyryl^-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin,
F. 127 bis 128° C.
Claims (8)
1. 3,5-Dioxopyrazolidinderivate der allgemeinen
Formel
R, — CH = CH-N
IO
==O
(I)
in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder
einen niederen Alkylrest, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R3 einen gegebenenfalls
in 4-Stellung durch einen niederen Alkoxyrest oder in 2,3-Stellung durch eine Methylendioxygruppe
substituierten Phenylrest bedeutet.
2.1- Phenyl-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin.
3. l-(p-Tolyl)-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin.
4. 1 -(p-Tolyl)-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin.
5. l-(p-Chlorphenyi)-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin.
6. l-(p-Tolyl)-2-(2',3'-methylendioxystyryl)-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man entweder
a) ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel
R3-CH2-CH=N-NH
(II)
in der R1 und R3 die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, oder
b) ein N^^-Diacylphenylhydrazin der allgemeinen Formel
b) ein N^^-Diacylphenylhydrazin der allgemeinen Formel
R3-CH = CH-N
-N-
C=O C=O
R4 R4
(III)
in der R1 und R3 die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit
einer Malonsäure der allgemeinen Formel
HC
,COOH
^COOH
(IV)
in der R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung
hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Säure in einem Lösungsmittel
und in Gegenwart mindestens stöchiometrischer Mengen Natriummethylat, Natriumäthylat,
Kaliumäthylat, Kalium-tert.-butylat, Natriumamid oder Kaliumamid bei
Temperaturen von 80 bis 1500C kondensiert.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung
nach Anspruch 1 und übliche pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe.
Family
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