MXPA06012756A - 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas. - Google Patents

4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas.

Info

Publication number
MXPA06012756A
MXPA06012756A MXPA06012756A MXPA06012756A MXPA06012756A MX PA06012756 A MXPA06012756 A MX PA06012756A MX PA06012756 A MXPA06012756 A MX PA06012756A MX PA06012756 A MXPA06012756 A MX PA06012756A MX PA06012756 A MXPA06012756 A MX PA06012756A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
fluoro
chloro
quinazolin
amide
phenylamino
Prior art date
Application number
MXPA06012756A
Other languages
English (en)
Inventor
Haile Tecle
Jessica Elizabeth Reed
Helen Tsenwhei Lee
Karen Elaine Sexton
Stephen Alan Fakhoury
Kevin Matthew Schlosser
Roy Thomas Winters
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34965519&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06012756(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of MXPA06012756A publication Critical patent/MXPA06012756A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Esta invencion proporciona compuestos de quinazolina de la formula (ver formula): en la que: R1 es halo; R2 es H o halo; R3 es a) alquilo de C1-C3 opcionalmente sustituido con halo; o b) -(CH2)n-morfolino, -(CH2)n-piperazina, -(CH2)n-piperazina-N-alquilo de C1-C3, -(CH2)n-pirrolidina o, -CH2)n-imidazol; n es un numero entero de 1 a 4; R4 es -(CH2)m-Het; Het es morfolina, piperidina, piperazina, piperazina-N-alquilo de C1-C3, imidazol, pirrolidina, azepano, 3,4-dihidro-2H-piridina, o 3,6-dihidro-2H-piridina, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo, halo, OH, NH2, NH-alquilo de C1-C3 o N-(alquilo de C1-C3)2; m es 1-3; y X es O, S o NH; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, asi como procedimientos y compuestos intermedios para prepararlos, composiciones farmaceuticas utiles y metodos para usar los compuestos en el tratamiento de enfermedades proliferativas.

Description

5,929,080 (Frost), la patente de E.U.A. n° 5,955,464 (Barker), la patente de E.U.A. n° 6,251 ,912 (Wissner y col.), la patente de E.U.A. n° 6,344,455 (Bridges y col.), la patente de E.U.A. n° 6,344,459 (Bridges y col.), la patente de E.U.A. n° 6,414, 148 (Thomas y col.), la patente de E.U.A. n° 5,770,599 (Gibson y col.), la solicitud de patente de E.U.A. 2002/01 73509 (Himmeisbach y col.) y la patente de E.U.A. n° 6,323,209 (Frost). Todavía existe la necesidad de compuestos nuevos y eficaces para el tratamiento de trastornos proliferativos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención comprende compuestos de quinazolina Fórmula I : en la que: RT se selecciona de F, Br, Cl o I ; R2 se selecciona de H, F, Br, Cl o I ; R3 se selecciona de: a) Alquilo C C3 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con halógeno; o b) -(CH2)n-morfolino, -(CH2)n-piperidina, -(CH2)n-piperazina-, -(CH2)n-piperazina-N-(alquilo C1-C3), -(CH2)n-pirrolidina- o -(CH2)n-imidazol; n es un número entero de 1 a 4; R4 es -(CH2)m-Het; Het es una porción heterocíclica seleccionada del grupo de morfolina, piperidina, piperazina, piperazina-N-(alquilo C1-C3), imidazol, pirrolidina, azepan, 3,4-dihidro-2H-piridina o 3,6-dihidro-2H-piridina, donde cada porción heterocíclica está opcionalmente sustituida con de 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C-i-C3, halógeno, OH, NH2, NH-alquilo(Ci-C3) o N-(alquilo C C3)2; m es un número entero de 1 a 3; y X es O, S o NH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también comprende procedimientos de usar los compuestos de esta invención para tratar, inhibir, prevenir o controlar el avance de enfermedades proliferativas, incluyendo cáncer, reestenosis, psoriasis, aterosclerosis, o endometriosis, comprendiendo cada uno de los procedimientos la administración de una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente memoria a un mamífero que lo necesite. Esta invención además comprende composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención y uno o más excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. Esta invención también comprende vías sintéticas y compuestos intermedios útiles en la preparación de los compuestos de la presente memoria descriptiva.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Un grupo de compuestos de esta invención comprende los descritos anteriormente, en los que Ri es un halógeno y R2 es hidrógeno. Otro comprende compuestos en los que Ri es flúor y R2 es otro halógeno. Otro grupo más comprende aquéllos en los que R-? es 4-flúor y R2 es 3-cloro. Otro grupo de compuestos de esta invención comprende los de Fórmula II: en la que: R3 se selecciona de: a) Alquilo CrC3 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con halógeno; o b) -(CH2)q-morfol¡no, -(CH2)q-piper¡dina, -(CH2)q-piperazina-, -(CH2)q-p¡perazina-N-(alquilo CrC3), -(CH2)q-p¡rrolidina- o -(CH2)q-imidazol; q es un número entero de 1 a 2; R4 es -(CH2)m-Het; Het es un grupo piperidina, piperazina, piperazina-N-(alquilo C C3), imidazol, pirrolidina, azepan, o dihidropiridina, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de halógeno o alquilo CrC3; m es un número entero de 1 a 3; y X es O, S o NH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro grupo más de compuestos de esta invención comprende los de Fórmula III: en la que: R3 es alquilo C C3 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con halógeno; R5 y R6 se seleccionan de forma independiente de H, alquilo Ci- C3, F, Br, I o Cl; X es 0, S o NH; y cada una de las líneas discontinuas denominadas a y b indican un doble enlace opcional, con la condición de que en un compuesto sólo existe un único doble enlace a o b; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un subgrupo de cada uno de los grupos de compuestos descritos en la presente memoria descriptiva comprende aquéllos en los que X es O. Otros subgrupos incluyen aquéllos en los que X es NH o S. Otro subgrupo de cada grupo en la presente memoria descriptiva comprende compuestos en los X es O y R3 es alquilo CrC3 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno. Otro subgrupo incluye compuestos en los que R3 es un alquilo C2-C3 polifluorado, tal como grupos 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetilo o 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, o alquilo C2-C3 perfluorado, tal como un grupo pentafluoroetilo o heptafluoropropilo. Deberá entenderse que los grupos alquilo CrC3 lineal o ramificado definidos como R3 en los grupos de la presente memoria pueden estar halogenados con uno o más grupos halógeno, incluida la perhalogenación, es decir tener el número máximo de halógenos permitido por las limitaciones de la valencia del grupo alquilo (es decir, R3 es trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc.) Los compuestos de esta invención pueden usarse para inhibir la actividad de las tirosina cinasas, particularmente incluyendo erbB1 , erbB2 y erbB4. Los compuestos de esta invención pueden usarse en procedimientos para tratar, inhibir, prevenir o controlar el avance de las enfermedades proliferativas, incluidas cáncer, reestenosis, psoriasis, aterosclerosis o endometriosis. Entre los trastornos proliferativos celulares que se pueden tratar mediante estos procedimientos se incluyen cánceres, trastornos esqueléticos, trastornos proliferativos angiogénicos o de vasos sanguíneos, trastornos fibroticos y trastornos proliferativos de células mesangiales. Entre los trastornos proliferativos fibroticos, es decir la formación anormal de matrices extracelulares, que pueden tratarse con estos compuestos y procedimientos se incluyen aterosclerosis, cirrosis hepática y trastornos proliferativos de células mesangiales (incluyendo enfermedades renales humanas, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefrosclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplantes y glomerulopatías). Cada uno de los procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva comprende la administración a un mamífero que lo necesite de una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención, o una forma en sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también proporciona un procedimiento para tratar o inhibir la enfermedad del riñon poliquístico en un mamífero, en el que el procedimiento comprende la administración a un mamífero que experimenta la enfermedad del riñon poliquístico de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención. Este procedimiento se aplica a la enfermedad del riñon poliquístico de las formas tanto autosómica recesiva como autosómica dominante. Además, esta invención también proporciona un procedimiento para tratar o inhibir pólipos colónicos en un mamífero, en el que el procedimiento comprende administrar a un mamífero que experimente la enfermedad del riñon poliquístico una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención. Se entiende que los procedimientos de inhibición de los pólipos colónicos incluyen procedimientos que reducen la tasa de crecimiento de los pólipos colónicos. Los procedimientos para tratar o inhibir los pólipos colónicos en mamíferos también pueden incluir la coadministración o regímenes cíclicos utilizando agentes farmacéuticamente eficaces adicionales, tales como inhibidores de la COX-2, incluidos celecoxib; rofecoxib; valdecoxib; lumiracoxib (también conocido como COX-189); LAS-34475; UR-8880; 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-[4-metilsulfonil)fenil]-3(2H)-piridazinona (ABT-963); 3-[(3-clorofenil)[4-(metilsulfonil)fenil]metilen]dihidro-2(3H)-furanona (BMS-347070); tilacoxib; El compuesto 4-[5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida (también conocido como E 6087); CS-502 [Número de registro en el Servicio de Chemical Abstracts ("CAS Reg. N°") 176429-82-6]; ácido (6aR, 10aR)-3-(1 ,1 -dimetilheptil)-6a,7,10,10a-tetrahidro-1 -hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9-carboxílico ("CT-3"); CV-247; 2(5H)-furanona, 5,5-dimetil-3-(1 -metiletoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-("DFP"); carprofen; deracoxib; etoricoxib (marca comercial ARCOXIA® de MERCK & co:, Inc., Whitehouse station, New Jersey); GW-406381 ; aspirina; tiracoxib; meloxicam; nimesulide; ácido 2-(acetiloxi)benzoico, 3-[(nitroxi)metil)fenil éster ("NCX-4016"); parecoxib (solicitud de nombre comercial en tramitación para DYNASTAT®, de G. D. Searle & Co., Skokie, Illinois); N-acetil-L-treonil-L-prolil-L-arginil-D-prolil-L-glutaminil-L-seril-L-histidil-L-asparaginil-L-a-aspartilglicil-L-a-aspartil-L-fenilalanil-L-a-glutamil-L-aglutamil-L-isoleucil-L-propil-L-a-glutamil-L-a-glutamil-L-tirosil-L-leucil-L-glutamina (también conocido como P54, n° reg. CAS 130996-28-0); rofecoxib (marca comercial VIOXX® de MERCK & CO., Inc., Whitehouse station, New Jersey); RevIMID; 2,6-bis(1 ,1 -dimetiletil)-4-[(E)-(2-etil-1 , 1 -dioxo-5-isotiazolidiniliden)metil]fenol ("S-2474"); 5(R)-tio-6-sulfonamida-3(2H)-benzofuranona ("SVT-2016"); y N-[3-(formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1 -benzopiran-7-il]-metanosulfonamida ("T-614"); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento anómalo de células en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 , como se ha definido anteriormente, o una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo. En una modalidad de este procedimiento, el crecimiento celular anómalo es cáncer, incluyendo, aunque no se limita a ellos, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal, glioma del tronco del encéfalo, adenoma de pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En una modalidad, el procedimiento comprende administrar a un mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 que es eficaz en el tratamiento de dicho tumor sólido canceroso. En una modalidad preferida, el tumor sólido es cáncer de mama, de pulmón, de colon, cerebral, de próstata, de estómago, pancreático, de ovarios, de piel (melanoma), endocrino, de útero, testicular y de vejiga urinaria. En otra modalidad de dicho procedimiento, dicho crecimiento celular anómalo es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, aunque no limitadas a ellas, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o reestenosis. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotoxinas, antihormonas y antiandrógenos. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 , como se ha definido anteriormente, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de dicha composición, dicho crecimiento celular anómalo es cáncer, incluidos, aunque no limitados a ellos, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal, glioma del tronco del encéfalo, adenoma de pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra modalidad de dicha composición farmacéutica, dicho crecimiento celular anómalo es una enfermedad proliferativa benigna, incluidas, aunque no limitadas a ellas, psoriasis, hipertrofia prostética benigna o reestenosis. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , o una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en combinación con otro agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotoxinas, antihormonas y antiandrógenos. La invención también contempla una composición farmacéutica para tratar el crecimiento celular anómalo, en el que la composición incluye un compuesto de fórmula 1 , como se ha definido anteriormente, o una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo, y otro agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotoxinas, antihormonas y antiandrógenos. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno asociado con la angiogénesis en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 , como se ha definido anteriormente, o una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno en combinación con uno o más agentes antitumorales enumerados antes. Entre tales trastornos se incluyen tumores cancerosos tales como melanoma; trastornos oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad, supuesto síndrome de histoplasmosis ocular, y neovascularización retinal procedente de retinopatía diabética proliferativa; artritis reumatoide; trastornos de pérdida ósea tales como osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral de neoplasia maligna, hipercalcemia por tumores con metástasis ósea, y osteoporosis inducida por el tratamiento con glucocorticoides; reestenosis coronaria; y ciertas infecciones microbianas, incluidas las asociadas con patógenos microbianos seleccionados de entre adenovirus, hantavirus, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis y estreptococos del grupo A. Esta invención también se refiere a un procedimiento (y a una composición farmacéutica) para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , o una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de entre agentes anti-angiogénesis, inhibidores de la transduccion de señal y agentes antiproliferativos, cantidades que juntas son eficaces en el tratamiento de dicho crecimiento celular anómalo. Los agentes anti-angiogénesis, tales como los inhibidores de la MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores de la MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) e inhibidores de la COX-II (ciclooxigenasa II), se pueden usar junto con un compuesto de fórmula 1 en los procedimientos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente memoria. Entre los ejemplos de inhibidores de la COX-II útiles se incluyen CELEBREX™ (celecoxib), Bextra (valdecoxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxib) y Arcoxia (etoricoxib). En los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), la solicitud de patente europea n° 97304971 ,1 (presentada el 8 de julio de 1997), la solicitud de patente europea n° 99308617,2 (presentada el 29 de octubre de 1999), el documento WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), el documento WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), el documento WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), el documento WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), el documento WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), el documento WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998) , la publicación de patente europea 606,046 (publicada el 13 de julio de 1994), la publicación de patente europea 931 ,788 (publicada el 28 de julio de 999), el documento WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), el documento WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), el documento WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), el documento WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), la solicitud de patente internacional PCT n° PCT/IB98/01 1 13 (presentada el 21 de julio de 1998), la solicitud de patente europea n° 99302232,1 (presentada el 25 de marzo de 1999) , la solicitud dé patente del Reino Unido número 9912961 ,1 (presentada el 3 de junio de 1999), la solicitud provisional de E.U.A. n° 60/148,464 (presentada el 12 de agosto de 1999), la patente de E.U.A. 5,863,949 (expedida el 26 de enero de 1999), la patente de E.U.A. 5,861 ,510 (expedida el 19 de enero de 1999) y la publicación de patente europea 780,386 (publicada el 25 de junio de 1997), todos los cuales se incorporan en su totalidad en la presente memoria descriptiva como referencia, se describen ejemplos de inhibidores de metaloproteinasa de matriz útiles. Los inhibidores MP-2- y MMP-9 preferidos son aquéllos que poseen poca o ninguna actividad inhibidora de la MMP-1 . Más preferidos son aquéllos que inhiben de forma selectiva la MMP-2 y/o la MMP-9 en relación con las otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-1 1 , MMP-12 y MMP-13).
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en combinación con los compuestos de la presente invención son AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, y los compuestos citados en la siguiente lista: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1 -hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico; hidroxiamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1 ]octano-3-carboxílico; hidroxiamida de ácido (2R, 3R)-1 -[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida de ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1 -hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico; hidroxiamida de ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico; hidroxiamida de ácido (2R, 3R)-1 -[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2 carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1 -hidroxicarbamoil-1 -metil-etil)-amino]-propiónico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico; hidroxiamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1 ]octano-3-carboxílico; hidroxiamida de ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1 ]octano-3-carboxílico; e hidroxiamida de ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidrofuran-3-carboxílico; y sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Los inhibidores de VEGF, por ejemplo SU-1 1248, SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc. de South San Francisco, California, E.U.A.) también se pueden combinar con un compuesto de fórmula 1 . Los inhibidores de VEGF se describen en, por ejemplo, el documento WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), la solicitud de patente internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), el documento WO 95/21613 (publicado el 1 7 de agosto de 1995), el documento WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), la patente de E.U.A. 5,834,504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), el documento WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), la patente de E.U.A. 5,883,1 3 (expedida el 16 de marzo de 1999), la patente de E.U.A. 5,886,020 (Expedida el 23 de marzo de 1999), la patente de E.U.A. 5,792,783 (expedida el 1 1 de agosto de 1998), la patente de E.U.A. n° US 6,653,308 (expedida el 25 de noviembre de 2003), el documento WO 99/10349 (publicada el 4 de marzo de 1999), el documento WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), el documento WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), el documento WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), el documento WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), el documento WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y el documento WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), todos los cuales se incorporan en su totalidad en la presente memoria descriptiva como referencia. Otros ejemplos de algunos inhibidores de VEGF específicos son IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, E.U.A.); Avastin, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. de South San Francisco, California; y angioenzima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California). Los inhibidores del receptor ErbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome pie), CP-724,7 4 (Pfizer, Inc.) y los anticuerpos rnonoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, E.U.A.) y 2B-1 (Chiron) pueden administrarse en combinación con un compuesto de fórmula 1 . Tales inhibidores erbB2 también incluyen Herceptin, 2C4 y pertuzumab. Tales inhibidores erbB2 incluyen los descritos en el documento WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), el documento WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), el documento WO 99/35 32 (publicado el 15 de julio de 1999), el documento WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), el documento WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), el documento WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), la patente de E.U.A. 5,587,458 (expedido el 24 de diciembre de 1996) y la patente de E.U.A. 5,877,305 (expedido el 2 de marzo de 1999), cada uno de los cuales se incorpora en su totalidad en la presente memoria descriptiva como referencia. Los inhibidores del receptor ErbB2 útiles en la presente invención también se describen en la solicitud provisional de E.U.A. n° 60/1 7,341 , presentada el 27 de enero de 1999 y en la solicitud provisional de E.U.A. n° 60/1 17,346, presentada el 27 de enero de 1999, las cuales se incorporan en su totalidad en la presente memoria descriptiva como referencia. Entre otros inhibidores del receptor erbB2 se incluyen TAK-165 (Takeda) y GW-572016 (Glaxo-Wellcome). También se ha mostrado que otros diversos compuestos, tales como derivados de estireno, poseen propiedades inhibidoras de la tirosina cinasa, y algunos de los inhibidores de la tirosina cinasa se han identificado como inhibidores del receptor erbB2. Más recientemente, cinco publicaciones de patente europea, en concreto los documentos EP 0 566 226 A1 (publicado el 20 de octubre de 1993), EP 0 602 851 A1 (publicado el 22 de junio de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicado el 25 de enero de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicado el 25 de enero de 1995) y EP 0 520 722 A1 (publicado el 30 de diciembre de 1992), se refieren a ciertos derivados bicíclicos, en particular derivados de quinazolina, como que poseen propiedades anticancerosas como resultado de sus propiedades inhibidoras de la tirosina cinasa. Asimismo, la solicitud de patente mundial WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre de 1992) se refiere a ciertos compuestos bis-arilo y heteroarilo mono- y bicíclicos como inhibidores de la tirosina cinasa que son útiles en la inhibición de la proliferación celular normal. Las solicitudes de patente mundial WO 96/16960 (publicada el 6 de junio de 1996), WO 96/09294 (publicada el 6 de marzo de 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998) y WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998), también se refieren a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos como inhibidores de tirosina cinasa que son útiles para el mismo propósito. Otras solicitudes de patente que hacen referencia a compuestos anticancerosos son la solicitud de patente mundial WO 00/44728 (publicada el 3 de agosto de 2000), el documento EP 1029853A1 (publicado el 23 de agosto de 2000) y el documento WO 01/98277 (publicado el 12 de diciembre de 2001 ), todos los cuales se incorporan en su totalidad en la presente memoria descriptiva como referencia. Entre otros agentes antiproliferativos que se pueden usar con los compuestos de la presente invención se incluyen los inhibidores de la enzima farnesil protein transferasa y los inhibidores del receptor de la tirosina cinasa PDGFr, incluidos los compuestos que se describen y reivindican en las siguientes solicitudes de patente de E.U.A.: 09/221946 (presentada el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999); 09/501 163 (presentada el 9 de febrero de 2000); 09/539930 (presentada el 31 de marzo de 2000); 09/202796 (presentada el 22 de mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999) y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999); y los compuestos que se describen y reivindican en las siguientes solicitudes de patente provisionales de E.U.A.: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999); 60/1701 19 (presentada el 10 de diciembre de 1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero de 2000); 60/168217 (presentada el 30 de noviembre de 1999) y 60/200834 (presentada el 1 de mayo de 2000). Cada una de las anteriores solicitudes de patente y solicitudes de patente provisionales se incorpora en su totalidad en la presente memoria descriptiva como referencia. Un compuesto de fórmula 1 también se puede usar con otros agentes útiles en el tratamiento del crecimiento celular anómalo o cáncer, incluidos, aunque no limitados a ellos, agentes capaces de intensificar las respuestas inmunitarias antitumorales, tales como anticuerpos CTLA4 (antígeno 4 de linfocitos citotóxicos), y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de la farnesil protein transferasa, por ejemplo los inhibidores de la farnesil protein transferasa descritos en las referencias citadas en el apartado "Antecedentes", ant. Entre los anticuerpos CTLA4 específicos que se pueden usar en la presente invención se incluyen los descritos en la solicitud provisional de E.U.A. 60/1 13,647 (presentada el 23 de diciembre de 1998), que se incorpora en su totalidad en la presente memoria descriptiva como referencia. Un compuesto de fórmula I se puede aplicar como una única terapia o puede implicar una o más sustancias antitumorales distintas, por ejemplo las seleccionadas de, por ejemplo, inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo cisplatino, oxaliplatino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, capecitabina, citosina arabinósido e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea n° 239362, tales como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo interferon; y antihormonas, por ejemplo antiestrógenos tales como Nolvadex (tamoxifen) o, por ejemplo, antiandrógenos tales como Casodex (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-h¡droxi-2-metil-3'-(tr¡fluoromet¡l)prop¡onan¡l¡da). Los compuestos de la presente invención pueden usarse solos o en combinación con uno o más de una variedad de agentes anticancerosos o agentes de atención de soporte. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden usar con agentes citotóxicos, por ejemplo uno o más seleccionados del grupo compuesto por una camptotecina, irinotecán HCI (Camptosar), edotecarina, SU-1 1248, epirubicina (Ellence), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, rituximab (Rituxan), bevacizumab (Avastin), imatinib mesilato (Gleevac), Erbitux, gefitinib (Iressa) y combinaciones de los mismos. La invención también contempla el uso de los compuestos de la presente invención junto con tratamiento hormonal, por ejemplo exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), tamoxifen citrato (Nolvadex), Trelstar, y combinaciones de los mismos. Además, la invención proporciona un compuesto de la presente invención solo o en combinación con uno o más productos de atención de soporte, por ejemplo, un producto seleccionado del grupo constituido por Filgrastim (Neupogen), ondansetrón (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend o combinaciones de los mismos. Tal tratamiento conjunto se puede conseguir mediante la dosificación simultánea, secuencial o por separado de los componentes individuales del tratamiento. Los compuestos de la invención se pueden usar con agentes antitumorales, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos, agentes antitumorales derivados de vegetales, derivados de camptotecina, inhibidores de tirosina cinasa, anticuerpos, interferones y/o modificadores de la respuesta biológica. A este respecto, la siguiente es una lista no limitante de ejemplos de agentes secundarios que se pueden usar con los compuestos de la invención. Entre los agentes alquilantes se incluyen, aunque no se limita a ellos, N-óxido de mostaza de nitrógeno, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, busulfán, mitobronitol, carboquona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apaziquona, brostalicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, mafosfamida y mitolactol; entre los compuestos alquilantes coordinados con platino se incluyen, aunque no se limita a ellos, cisplatino, carboplatino, eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, oxaliplatino o satrplatino; Entre los antimetabolitos se incluyen, aunque no se limita a ellos, metotrexato, 6-mercaptopurina ribósido, mercaptopurina, 5-fluorouracilo (5-FU) solo o en combinación con leucovorina, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, citarabina, citarabina ocfosfato, enocitabina, S- , gemcitabina, fludarabin, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etinilcitidina, citosina arabinósido, hidroxiurea, TS-1 , melfalán, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, premetrexed disódico, pentostatina, pelitrexol, raltitrexed, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina, vinorelbina; o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea n° 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; Entre los antibióticos se incluyen, aunque no se limita a ellos: aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, bleomicina, daunorubicina, doxorubicina, elsamitrucina, epirubicina, galarubicina, idarubicina, mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, estimalamer, estreptozocina, valrubicina o zinostatina; Agentes de tratamiento hormonal, por ejemplo exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), doxercalciferol, fadrozol, formestano, antiestrógenos tales como citrato de tamoxifen (Nolvadex) y fulvestrant, Trelstar, toremifen, raloxifen, lasofoxifen, letrozol (Femara), o antiandrógenos tales como bicalutamida, flutamida, mifepristona, nilutamida, Casodex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida) y combinaciones de los mismos; Sustancias antitumorales derivadas de vegetales incluyen, por ejemplo, las seleccionadas de inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina, docetaxel (Taxotere) y paclitaxel; Entre los agente citotóxicos inhibidores de la topoisomerasa se incluyen uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por aclarubicina, amonafida, belotecan, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, diflomotecan, irinotecán HCI (Camptosar), edotecarina, epirubicina (Ellence), etopósido, exatecán, gimatecán, lurtotecán, mitoxantrona, pirarubicina, pixantrona, rubitecán, sobuzoxano, SN-38, tafluposido, y topotecán, y combinaciones de los mismos.
Entre los agentes inmunológicos se incluyen los interferones y numerosos agentes intensificadores inmunológicos distintos. Entre los interferones se incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1 a o interferón gamma-n1. Entre otros agentes se incluyen filgrastrim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimex, WF-10, aldesleukin, alemtuzumab, BAM-002, dacarbazina, daclizumab, denileukin, gemtuzumab, ozogamicina, ibritumomab, imiquimod, lenograstrim, lentinan, vacuna de melanoma (Corixa), molgramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermin, tecleukin, timalasin, tositumomab, virulizin, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab, Provenge; Los modificadores de respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivientes o las respuestas biológicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de las células de los tejidos para dirigirlas a que presenten actividad antitumoral. Entre tales agentes se incluyen krestin, lentinan, sizofiran, picibanil o ubenimex. Otros agentes anticancerosos incluyen alitretinoína, ampligen, atrasentan, bexaroteno, bortezomib, bosentan, calcitriol, exisulind, finasterida, fotemustina, ácido ibandrónico, miltefosina, mitoxantrona, L-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pegaspargasa, pentostatina, tazarotne, TLK-286, Velcade, Tarceva o tretinoína; Otros compuestos antiangiogénicos incluyen acitretina, fenretinida, talidomida, ácido zoledrónico, angiostatina, aplidina, cilengtida, combretastatina A-4, endostatina, halofuginona, rebimastat, removab, Revlimid, escualamina, ucraína y vitaxina; Entre los compuestos coordinados con platino se incluyen, aunque no se limita a ellos, cisplatino, carboplatino, nedaplatino u oxaliplatino; Entre los derivados de camptotecina se incluyen, aunque no se limita a ellos, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecán, SN-38, edotecarina y topotecán. Los inhibidores de tirosina cinasa son Iressa o SU5416; •Entre los anticuerpos se incluyen Herceptin, Erbitux, Avastin o Rituximab; Entre los interferones se incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1 a o interferón gamma-n1 ; Los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivientes o las respuestas biológicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de las células de los tejidos para dirigirlas a que presenten actividad antitumoral. Entre tales agentes se incluyen krestin, lentinan, sizofiran, picibanil o ubenimex; y Entre otros agentes antitumorales se incluyen mitoxantrona, L-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina o tretinoína. "Crecimiento celular anómalo", como se usa en la presente memoria descriptiva, a menos que se indique otra cosa, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anómalo de: (1 ) células tumorales (tumores) que proliferan mediante la expresión de una tirosina cinasa mutada o la sobreexpresión de un tirosina cinasa receptor; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce activación de tirosina cinasa aberrante; (4) cualquier tumor que prolifere mediante tirosina cinasas receptoras; (5) cualquier tumor que prolifere por la activación de serina/treonina cinasa aberrante; y (6) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce activación de serina/treonina cinasa aberrante. Esta invención también proporciona procedimientos para inhibir las tirosina cinasas en un mamífero, en el que el procedimiento comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención, o una forma en sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, esta invención además proporciona un procedimiento para inhibir de forma irreversible las tirosina cinasas en un mamífero. Los procedimientos de la presente memoria descriptiva también incluyen procedimientos para inhibir de forma irreversible las tirosina cinasas, incluidas EGFR, PDGFR, c-src, erbB1 , erbB2 y erbB4. Esta invención también se puede caracterizar porque incluya un procedimiento para inhibir la secreción de VEGF en un mamífero. Otro procedimiento comprende la inhibición de la fosforilación de la tirosina del erbB3- es un mamífero. Los compuestos de la presente memoria también son útiles como inhibidores de pan-erbB, es decir inhiben múltiples erbB cinasas con cada administración. Los expertos en la técnica pueden identificar con facilidad a los pacientes que necesiten los tratamientos descritos en la presente memoria descriptiva. Por ejemplo, los individuos con un riesgo más elevado de desarrollar reestenosis incluyen los individuos que han experimentado una angioplastia, procedimientos de injerto o derivación, o que han sido los receptores de otros procedimientos o traumatismos vasculares. Los individuos con un riesgo más elevado de desarrollar aterosclerosis incluyen aquéllos que son obesos, consumen dietas ricas en grasas, presentan niveles elevados de colesterol o son hipertensos, Los procedimientos de la presente memoria descriptiva son útiles en el tratamiento de mamíferos, incluidos seres humanos, animales de compañía tales como perros y gatos, y animales de granja, como caballos, ovejas, cerdos cabras, ganado vacuno, etc. El término "cáncer" incluye, aunque no se limita a ellos, los siguientes cánceres: de mama; de ovarios, de cuello uterino; de próstata; de testículos; de esófago; glioblastoma; neuroblastoma; de estómago; de piel, queratoacantoma; de pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células no pequeñas, adenocarcinoma, de pulmón de células pequeñas, de pulmón de células grandes; de huesos; de colon, adenocarcinoma, adenoma; de páncreas, adenocarcinoma; de tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar; seminoma; melanoma; sarcoma; carcinoma de vejiga; carcinoma hepático y de vías biliares; carcinoma de riñon; trastornos mieloides; trastornos linfoides; linfoma Hodgkins, de células peludas; de cavidad oral y de faringe (oral), de labios, de lengua, de boca, de faringe; de intestino delgado; de colon-recto, de intestino grueso, de recto; de cerebro y sistema nervioso central y leucemia. Además, los compuestos de esta invención se pueden usar para tratar pacientes que necesitan la inhibición de la secreción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Entre los pacientes que necesitan la inhibición de la secreción de VEGF se incluyen aquéllos con cáncer, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, reestenosis, aterosclerosis, osteoporosis, endometriosis, personas que se someten a implantación de embriones o personas con otras enfermedades en las que la angiogénesis o la neovascularización desempeña un papel. Los compuestos de la presente invención se pueden usar en procedimientos para inhibir la fosforilación de tirosina de erbB1 , erbB2 y erbB4. Los pacientes que necesiten la inhibición de la fosforilación de tirosina de erbB1 , erbB2 y erbB4 son pacientes que tienen o se encuentran en riesgo de padecer enfermedades mencionadas en la presente memoria en relación con la inhibición del EGFR y la inhibición de la secreción de VEGF. Los compuestos en la presente memoria se pueden administrar a seres humanos y a animales, por vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, localmente (en forma de polvos, ungüentos o gotas), o como un nebulizador bucal o nasal. El compuesto se puede administrar solo o como parte de una composición farmacéuticamente aceptable que incluya excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no acuosas fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Entre los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados se incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos. Los compuestos de esta invención pueden adaptarse con facilidad a las formulaciones acuosas. Por ejemplo, el compuesto [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida del ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico posee una solubilidad acuosa de aproximadamente 10 µg/ml a pH 6,3 y la solubilidad aumenta a pH menores. Estas composiciones pueden también contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y de dispersión. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotonicos, por ejemplo azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede producir mediante el uso de agentes que retrasen la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina. Entre las formas de dosificación sólida para la administración oral se incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente habitual inerte (o vehículo) tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) cargas o extensores, como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes, como, por ejemplo glicerol; (d) agentes disgregantes, como, por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato sódico; (e) retardantes de la solución, como, por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de la absorción, como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternarios; (g) agentes humectantes, como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, como, por ejemplo, caolín y bentonita; y (i) lubricantes, como, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico o mezclas de los mismos, En el caso de las cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender reguladores de pH. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina de relleno blando y duro, con excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólida, como comprimidos, grageas cápsulas, pildoras y gránulos, se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica, Pueden contener agentes de opacificacion, y también pueden ser de una composición tal que liberen el compuesto activo en una determinada parte del tracto intestinal de forma retardada. Ejemplos de composiciones incluidas que se pueden usar son sustancias poliméricas y ceras. El compuesto activo también puede estar en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente. Entre las formas de dosificación líquida para administración oral se incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del compuesto activo, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes con frecuencia usados en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como, por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitan, o mezclas de estas sustancias, y similares. Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes, y agentes perfumantes. Las suspensiones, además del compuesto activo, pueden contener agentes de suspensión, como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y goma de tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares. Preferentemente, las composiciones para administración por vía rectal son supositorios, que se pueden preparar mediante la mezcla de los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos adecuados no irritantes tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a las temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el componente activo. Las formas de dosificación para la administración tópica incluyen ungüentos, polvos, nebulizadores e inhalantes. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquier conservador, regulador de pH o propelente, según sea necesario. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos, polvos y soluciones oculares también se contemplan como dentro del alcance de esta invención. Esta invención también comprende sales, ésteres, amidas y profármacos farmacéutica o terapéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención. Los términos "sales, ésteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables" como se usan en la presente memoria descriptiva, hacen referencia a las sales carboxilato, sales de adición de aminoácidos, ésteres, amidas y profármacos del compuesto de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para usar en contacto con los tejidos de los pacientes sin producir toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas, y similares, correspondientes a una proporción beneficio/riesgo razonable, y eficaces para el uso para el que se pretenden, así como las formas de iones bipolares, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. El término "sales" se refiere a las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico, relativamente inocuas, de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación finales del compuesto o mediante la reacción por separado del compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y el aislamiento de la sal formada de este modo. Entre las sales representativas se incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares. Estos pueden incluir cationes basados en los metales alcalinos y alcalino térreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares, así como cationes de amonio inocuo, amonio cuaternario y amina, incluidos, pero no limitados a ellos, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares (véase, por ejemplo, S. M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1 -19, que se incorpora en la presente memoria como referencia). Entre los ejemplos de ésteres inocuos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención se incluyen ésteres de alquilo CrC6 en los que el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Entre los ésteres aceptables también se incluyen ésteres de cicloalquilo C5-C7, así como ésteres de arilalquilo tales como, aunque no se limita a ellos, bencilo. Se prefieren los ésteres de alquilo CrC4. Los ésteres del compuesto de la presente invención se pueden preparar según procedimientos convencionales. Ejemplos de amidas inocuas farmacéuticamente aceptables del compuesto de esta invención incluyen amidas derivadas de amoniaco, aminas primarias de alquilo C C6 y aminas secundarias de dialquilo C1 -C6, donde los grupos alquilo son de cadena lineal o ramificada. En el caso de las aminas secundarias, la amina también puede estar en forma de un heterociclo de 5-6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas de amoniaco, aminas primarias de alquilo C C3 y las aminas secundarias de dialquilo CrC2. Las amidas del compuesto de la invención pueden prepararse según procedimientos convencionales. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman in vivo con rapidez dando el compuesto original de las fórmulas anteriores, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. En T. Higuchi y V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems" vol. 14 de la A. C. S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed., Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas incorporadas en la presente memoria como referencia, se proporciona una descripción minuciosa. El compuesto de la presente invención se puede administrar a un paciente a niveles de dosificación farmacéutica o terapéuticamente eficaces en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 ,000 mg diarios. Para un adulto humano normal con un peso corporal de aproximadamente 70 kg, una dosis en el intervalo de aproximadamente de 0.01 a aproximadamente de 100 mg por kilogramo de peso corporal al día es suficiente. Sin embargo, la dosificación específica usada puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de una serie de factores, incluidos los requerimientos del paciente, la gravedad de la enfermedad que se está tratando y la actividad farmacológica del compuesto que se está usando. Los expertos en la técnica conocerán bien la determinación de dosificaciones óptimas para un determinado paciente. Un régimen de dosificación en seres humanos comprende la administración de un compuesto de esta invención, tal como [4- (3-cloro-4-fluoro-fen¡lamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida del ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico, o una sal, éster o amida del mismo farmacéuticamente aceptable, a un intervalo de dosificación de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg diarios en una única dosis o en dosis divididas. Las composiciones farmacéuticamente útiles para usar en este régimen pueden comprender dosis individuales que contengan 100 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg o 1000 mg del compuesto activo y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención se pueden formular de formas convencionales proporcionando las formas de dosificación conveniente para la liberación a mamíferos por diversas vías, incluidas las vías oral, parenteral (es decir, subcutánea, intravenosa e intramuscular), transdérmica, por ejemplo crema o parche dérmico de liberación lenta, así como mediante dispositivos para liberación lenta tales como bombas osmóticas, supositorios y sellos orales. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran adicionalmente cómo los compuestos de esta invención pueden formularse con facilidad. Formulación de comprimido de 100 mg Por comprimido (g) Por 10.000 comprimidos (g) 0.10 [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)- 1000 7-metoxi-quinazolin-6-il]-amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2- enoico 0.080 lactosa 800 0.010 Almidón de maíz (para mezcla) 100 0.008 Almidón de maíz (para pasta) 80 0.148 1480 0.002 Estearato de magnesio (1 %) 20 0.150 1500 El agente activo de esta invención, lactosa, y el almidón de maíz (para mezcla) se mezclan hasta la uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 600 mi de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. Esta pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz del n° 8 y se secan a 80°C. A continuación, los gránulos secos se pasan a través de un tamiz del n° 16. La mezcla se lubrica con estearato de magnesio al 1 % y se comprimen en comprimidos en una máquina convencional de formación de comprimidos. Los comprimidos son útiles para tratar cánceres tales como los de mama, próstata, pulmón, ovarios, colon, páncreas, melanomas, de esófago, cerebral, sarcoma de Kaposi y linfomas. Preparación para suspensión oral La solución de sorbitol se añade a 40 mi de agua destilada y la pirido pirimidina se suspende en ella. La sacarina, el benzoato sódico y el aroma se añaden y disuelven. El volumen se ajusta a 100 mi con agua destilada. Cada mililitro de jarabe contiene 5 mg de compuesto de la invención.
Preparación de la solución parenteral En una solución de 700 mi de propilenglicol y 200 mi de agua para inyección se suspenden 20,0 g de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico con agitación. Cuando la suspensión se ha completado se ajusta el pH hasta 5.5 con ácido clorhídrico y se lleva a un volumen de 1000 mi con agua para inyección. La formulación se esteriliza, se carga en ampollas de 5.0 mi, cada una con 2.0 mi (representa 40 mg de compuesto de la invención) y se sella en atmósfera de nitrógeno.
Supositorios Una mezcla de 400 mg de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico y 600 mg de aceite de teobroma se agita a 60°C hasta la uniformidad. La mezcla se enfría y se deja endurecer en un molde de sección decreciente proporcionando 1 g de supositorio.
Formulación de liberación lenta Quinientos miligramos de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico se convierten en una sal de clorhidrato y se introducen en una bomba osmótica Oros para la liberación controlada para el tratamiento de la aterosclerosis.
Formulación en parches cutáneos Cien miligramos de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida del ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico se mezclan con 100 mg de propilenglicol monolaurato en un adhesivo de polidimetilsiloxano. La mezcla se estratificó en una película elástica hecha con una formulación adherente de polibuteno, poliisobutileno y propilenglicol monolaurato. Las capas se colocan entre dos capas de película de poliuretano. Un revestimiento de liberación se une a la superficie adherente y se elimina antes de la aplicación a la superficie de la piel. El propilenglicol monolaurato sirve como agente intensificador de la permeación. El compuesto de la presente invención puede existir tanto en la forma sin solvatar así como en la solvatada con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas sin solvatar para los propósitos de la presente invención. Se pretende que el compuesto en cuestión se produzca a través de una vía sintética o se produzca biológicamente, tal como mediante el metabolismo. Se entenderá que una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto en la presente memoria será una cantidad suficiente como para inhibir la actividad de las proteínas y los mecanismos de fosforilación descritos en la presente memoria, en un mamífero hasta un punto que limita, inhibe o impide el progreso y el desarrollo de la enfermedad proliferativa u otro malestar mediado por la tirosina cinasa en cuestión.
También se puede entender que una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz, en relación con el tratamiento, inhibición, prevención o control del progreso de un trastorno proliferativo celular será una cantidad suficiente como para producir la muerte celular, inhibir el crecimiento de las células que producen el trastorno, aliviar las molestias producidas por el trastorno o prolongar la vida de un paciente que experimente tal trastorno. Entre los ejemplos no limitantes de compuestos que representan el alcance de esta invención se incluyen: [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico: [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilsulfanil-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilamino-quinazolin-6-il]-amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-isopropoxi-quinazolin-6-iljamida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-bromo-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-etoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-propoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(4-fluoro-p¡peridin-1 -il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazol¡n-6-il]amida de ácido 4-(3-fluoro-piperidin-1 -il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(2-fluoro-piperidin-1-il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-morfolin-4-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-azepan-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-trifluorometoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-fluorometoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-fluoroetoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(2-fluoro-etilsulfanil)-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-trifluoroetoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-difluoroetoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(2-piper¡d¡n-1-¡l-etox¡)-quinazol¡n-6-il]amida de ácido 4-p¡per¡din-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(3,4-dihidro-2H-piridin-1 -il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fen¡lamino)-7-etoxi-quinazolin-6-il]am¡da de ácido 4-(3,4-dihidro-2H-piridin-1 -il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilsulfanil-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(3,4-dihidro-2H-piridin-1-il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-fluoroetoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(3,4-dihidro-2H-piridin-1 -il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-fluoroetoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilsulfanil-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperazin-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-¡m¡dazol-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metox¡-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-pirrolidin-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1-il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilsulfanil-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1-il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilamino-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1-il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-isopropoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1-il-pent-2-enoico; [4-(3-bromo-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-etoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1-il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-propoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-(4-fluoro-piperidin-1 -il)-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-(3-fluoro-piperidin-1 -il)-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-(2-fluoro-piperidin-1 -il)-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilam¡no)-7-metoxi-qu¡nazolin-6-il]am¡da de ácido 5-morfolin-4-il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-¡l]amida de ácido 5-azepan-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-trifluorometoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-fluorometoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-fluoroetoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(2-fluoro-etilsulfanil)-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-trifluoroetoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piper¡din-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-difluoroetoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-¡l-propoxi)-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(2-p¡peridin-1 -il-etoxi)-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 6-piperidin-1 -il-hex-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilsulfanil-quinazolin-6- il]amida de ácido 6-piperidin-1 -il-hex-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilamino-quinazolin-6-il]amida de ácido 6-piperidin-1 -il-hex-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-etoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 6-piperidin-1 -il-hex-2-enoico; y [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-fluoroetoxi-quinazolin-6-iljamida de ácido 6-piperidin-1-il-hex-2-enoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante procedimientos y materiales conocidos en la técnica. Los compuestos de esta invención en los que X es oxígeno pueden prepararse como se ilustra en el siguiente esquema 1 , donde el grupo anilina de la posición 4 está representado como un grupo 4-fluoro-3-cloro anilina.
ESQUEMA 1 El compuesto 4-cloro-7-fluoro-6-nitroqu¡nazolina (7) se puede preparar mediante procedimientos similares a los descritos en J. Med. Chem 1996, 39, 918-928. En general, el compuesto ácido 2-amino-4-fluoro benzoico ( 1 ) puede reaccionar con formamidina (2) y ácido acético (3) en presencia de 2-metoxietanol proporcionando 7-fluoro-3H-quinazolin-4-ona (4). La 7-fluoro-3H-quinazolin-4-ona (4) puede después nitrarse a 7-fluoro-6-nitro-3H-quinazolin-4-ona (5), que se puede tratar con cloruro de tionilo dando 4-cloro-6-nitro-7-fluoro-3H-quinazolina (6). El compuesto 4-cloro-quinazolina (6) se puede combinar con una anilina deseablemente sustituida, representada anteriormente como 4-fluoro-3-cloro-anilina, en presencia de una amina terciaria e isopropanol, proporcionando la 4-anilino-6-nitro-7-fluoro-quinazolina (7). La 4-anilino-6-nitro-7-fluoro-quinazolina (7) puede reaccionar con un alcohol de la fórmula R3OH, donde R3 es como se ha definido antes dando el compuesto 7-alcoxilado (8). La reducción del compuesto 6-nitro (8) proporciona el análogo 6-amino (9). El compuesto amino en la posición 6 (9) puede reaccionar con un cloruro de haloalquenoílo (12), tal como cloruro de 4-bromo-but-2-enoílo, cloruro de 5-bromo-pent-2-enoílo, cloruro de 4-cloro-but-2-enoílo o cloruro de 5- cloro-pent-2-enoílo, proporcionando una [4-anilino]-7-alcoxilada quinazolin- 6- il-amida de ácido alquenoico (13). Los agentes cloruro de haloalquenoílo útiles en este esquema se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica, tal como el tratamiento de un ácido haloalquenoico (1 1 ) relevante, representado por el éster de ácido bromoalquenoico (10), con un alcohol primario, lo que da el correspondiente ácido haloalquenoico (1 1 ), que a su vez puede tratarse con cloruro de oxalilo dando el cloruro de haloalquenoilo deseado (12). Por último, el compuesto ácido quinazolin-6-alcanoico (13) puede tratarse con una amina cíclica, tal como piperidina, piperazina, etc., dando el compuesto final deseado (14). Deberá entenderse que los compuestos de la presente memoria descriptiva que tengan grupos alcoxi en posición 7 se pueden preparar como anteriormente usando un alcohol de la fórmula R3OH, donde R3 es un grupo alquilo como se ha definido en la presente memoria, conocido en la técnica, incluidos, aunque no limitados a ellos, metanol, etanol, propanol, isopropanol, fluorometanol clorometanol, difluoro metanol diclorometanol, trifluorometanol triclorometanol, 1 -fluoroetanol, 2-fluoroetanol, 2-cloroetanol, 2-yodoetanol, 2-bromoetanol, 1 ,1 -difluoroetanol, 2,2-difluoroetanol, 2,2-dicloroetanol, 1 ,2,2-trifluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetanol, pentafluoroetanol, 3-fluoro-1 -propanol, 2, 3-difluoro-1 -propanol, 3,3-difluoro-1 -propanol, 2, 3, 3-trifluoro-1 -propanol, 3, 3, 3-trifluoro-1 -propanol, 1 ,1 , 3-trifluoro- 1 -propanol, 1 ,2, 2, 3-tetrafluoro-1 -propanol, 2,3,3,3-tetrafluoro-propanol, 2,2,3,3,3-pentafluoro-1 -propanol, 1 ,2,3,3,3-pentafluoro-1-propanol, 1 , ,2,3,3,3-hexafluoro-1 -propanol, heptafluoro-1 -propanol, 2-fluoro-2-propanol, 1 ,1 -difluoro-2-propanol, 1 ,3-difluoro-2-propanol, 1 -fluoro-2-propanol, 1 ,1 ,1 -trifluoro-2-propanol, 1 , 1 ,3,3-tetrafluoro-2-propanol, 1 , 1 ,3,3,3-pentafluoro-2-propanol, ,1 ,2,3,3-hexafluoro-2-propanol, 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoro-2-propanol, etc.
Dentro del alcance de esta invención se encuentran compuestos intermedios útiles de la fórmula: en la que Y es NO2, NH2, o la porción halo-(CH2)m-CH=CH-C(0)-NH2-; halo es F, Cl, Br o I; m es un número entero de 1 a 3; R3 se selecciona de: a) un grupo metilo mono-, di- o trihalogenado b) alquilo de C2-C3 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con halógeno; o c) -(CH2)n-morfolino, -(CH2)n-piperidina, -(CH2)n-piperazina, -(CH2)n-piperazina-N-alquilo de -(CH2)n-pirrolidina, o -(CH2)n-imidazol; Estos compuestos incluyen de forma específica aquéllos de las fórmulas anteriores, en las que R3 es un grupo etano, propano, isopropano, fluorometano, clorometano, difluorometano, diclorometano, trifluorometano, triclorometano, 1 -fluoroetano, 2-fluoroetano, 2-cloroetano, 2-yodoetano, 2-bromoetano, 1 , 1 -difluoroetano, 2,2-difluoroetano, 2,2-dicloroetano, 1 ,2,2-trifluoroetano, 2,2,2-trifluoroetano, 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetano, pentafluoroetano, 3-fluoro-1 -propano, 2, 3-difluoro-1 -propano, 3, 3-difluoro-1 -propano, 2,3,3-trifluoro-1 -propano, 3,3,3-trifluoro-1 -propano, 1 , 1 ,3-trifluoro-1 -propano, 1 ,2,2,3- tetrafluoro-1 -propano, 2,3,3,3-tetrafluoro-propano, 2,2,3,3,3-pentafluoro-1 -propano, 1 ,2,3,3,3,-pentafluoro-1-propano, ,1 ,2,3,3,3-hexafluoro-1 -propano, heptafluoro-1-propano, 2-fluoro-2-propano, 1 ,1 -difluoro-2-propano, 1 ,3-difluoro-2-propano, 1 -fluoro-2-propano, 1 ,1 ,1 -trifluoro-2-propano, 1 ,1 ,3,3-tetrafluoro-2-propano, 1 , 1 ,3,3,3-pentafluoro-2-propano, 1 ,1 ,2,3, 3-hexafluoro-2-propano, 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-propano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoruro-2-propano. Los compuestos de esta invención, en los que X es azufre pueden prepararse como se ilustra en el siguiente esquema 1 , sustituyendo el alcohol R3OH reaccionado con el compuesto (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(7-halo-6-nitro-3,4-dihidro-qu¡nolin-4-il)-amina (Compuesto 7) con un alquiltiol adecuado de la fórmula R3SH, donde R3 es como se ha definido en la presente memoria. Entre los compuestos de alquiltiol útiles de la fórmula R3SH se incluyen, aunque no se limita a ellos, metanotiol, etanotiol, 1 -propanotiol, 2-propanotiol, fluorometanotiol, 2-fluoroetanotiol, 2,2-difluoro-etanotiol, 2,2,2-trifluoro-etanotiol etc. De igual forma, los compuestos de esta invención en los que X es -NH-pueden prepararse según se ilustra en el siguiente esquema 1 mediante la sustitución del alcohol R3OH reaccionado con la (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(7-halo — 6-nitro-3,4-dihidro-quinolin-4-il)amina (Compuesto 7) con una alquilamina adecuada de la formula R3NH, donde R3 es como se ha definido en la presente memoria descriptiva. Entre las alquilaminas útiles se incluyen, aunque no se limita a ellas, metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, 1 -fluorometilam¡na, 1 ,1 -difluoromet¡lam¡na, 1 ,1 ,1-trifluorometilamina, 2-fluoroetilamina, 2,2-difluoroetilamina, 2,2,2-trifluoroetilamina, 3-fluoropropilamina, 3,3-difluoropropilamina, 3,3,3-trifluoropropilamina, 2,3,3-tetrafluoropropilamina, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina, 1 ,1 ,2, 2, 3,3,3-heptafluoropropilamina, etc. Entre los compuestos de piperidina útiles en la preparación de grupos R4 en los compuestos de esta invención se incluyen, aunque no se limita a ellos, piperidina, 2-fluoro-piperidina, 3-fluoro-piperidina, 4-fluoro-piperidina, 4-bromo-piperidina, 4-cloro-piperidina, 2-hidroxi-piperidina, 3-hidroxi-piperidina, 2-metil-piperidina, 3-metil-piperidina, 4-metil-piperidina, 4-etil-piperidina, 4-propil-piperidina, 2-amino-piperidina, 3-amino-piperidina, 4-amino-piperidina, 2-metil-piperidina, 2,3-dimetil-pipehdina, 3,3-dimetil-piperidina, 2,4-dimetil-piperidina, 2,5-dimetil-piperidina, 2,6-dimetil-piperidina, 3,5-dimetil-piperidina, 2-metil-5-etil-piperidina, 3-metil-4-hidroxi-piperidina, 2,6-dimetil-4-hidroxi-piperidina, 2,5-dimetil-4-hidroxi-piperidina, 2,3-dimetil-4-hidroxi-piperidina, 3,3-difluoro-piperidina, 4,4-difluoro-piperidina, 4,4-dihidroxi-piperidina, 2,4,6-trimetilpiperidina, etc.
EJEMPLO 1 r4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(2-fluoro-etoxi)-quinazolin-6-¡namida de ácido 4-píperidin-1 -il-but-2-enoico El compuesto 7-fluoro-6-nitro-4-cloroquinazolina (14.73 g, 65 mmoles) se combinó con 3-cloro-4-fluoroanilina (9.49 g, 65 mmoles) y trietilamina (10 mi, 72 mmoles) en 150 mi de isopropanol. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 horas, dando lugar a una suspensión amarilla. El sólido se recogió mediante filtración, se enjuagó con isopropanol y después con agua. El sólido se secó en una estufa de vacío a 40°C durante la noche, dando 19.83 g (91 %) del producto en forma de un sólido de color naranja. EM (APCI, m/z, M+1 ): 337.0 A una solución de 2-fluoroetanol (5.19 g, 80 mmoles) en 200 mi de THF se añadió NaH (60% en aceite mineral, 3.55 g, 88 mmoles), en porciones. La reacción se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. A la reacción se añadió 7-fluoro-6-nitro-4-(3-cloro-4-fluoroanilin)quinazolina (18.1 1 g, 54 mmoles) en forma de un sólido, y se lavó con THF. La reacción se calentó hasta 65°C durante 26 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se inactivo detuvo con agua. El THF se eliminó al vacío. El residuo resultante se sometió a un breve ciclo de ultrasonidos en agua, después se recogió el sólido mediante filtración. El sólido se trituró con MeOH, se filtró y se secó en una estufa de vacío a 40°C durante la noche, dando 12.63 g del producto. Se obtuvo más producto concentrando el filtrado de MeOH hasta la sequedad y purificando por cromatografía, eluyendo con EtOAc al 50%/hex. El material aislado se trituró con MeOH (2X), se filtró y se secó, 3.90 g Rendimiento total: 16.53 g, 81 % EM(APCI, m/z, M+1 ): 381 .0 El compuesto 7-(2-fluoroetoxi)-6-nitro-4-(3-cloro-4-fluoroanilin)-quinazolina (0.845g, 2.2 mmoles) en 50 mi de THF se hidrogenó con níquel Raney (0.5 g) como catalizador durante 15 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó dando 0.77 g de producto (99%). EM (APCI, m/z, M+1 ): 351 .2 El compuesto 4-bromocrotonato de metilo (85%, 20 mi, 144 mmoles) se hidrolizó con Ba(OH)2 en EtOH/H2O, como se describe en J. Med. Chem. 2001 , 44 ( 7), 2729-2734. EM (APCI, m/z, M-1 ): 163.0 A una solución de ácido 4-bromocrotónico (4.17 g, 25 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) se añadieron cloruro de oxalilo (33 mi, 38 mmoles) y varias gotas de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. El disolvente y el exceso de reactivo se eliminaron al vacío. El residuo resultante se disolvió en 10 mi de THF y se añadió a una mezcla a 0°C de 6-amino-7-(2-fluoroetoxi)-4-(3-cloro-4-fluoroanilin)quinazolina (5.28 g, 15 mmoles) y trietilamina (5.2 mi, 37 mmoles). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. A la reacción se añadió agua y el THF se eliminó al vacío. El producto se extrajo en CH2CI2 (400 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El material bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-4% de MeOH/CH2CI2. Se aisló una espuma aialada de color oro. Rendimiento: 4.58 g, 61 %. EM (APCI, m/z, M-1 ): 497.1 A una solución del compuesto anterior (3.35 g, 6.7 mmoles) y TEA (2.80 mi, 20 mmoles) en 10 mi de DMA a 0°C se añadió piperidina (0.75 mi, 6.7 mmoles). La reacción se agitó a 0°C durante 17 horas. A la reacción se añadió agua hasta que se observó un precipitado. La reacción se sometió a ultrasonidos durante 40 minutos y se decantó el líquido. El residuo se disolvió en CH2CI2, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El material se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 4-10% de MeOH/CH2CI2. El residuo aislado se trituró con acetonitrilo (2X) y se recogió mediante filtración. Impurezas encontradas: adición de Michael de piperidina (2.2% en la primera trituración de acetonitrilo). Se puede obtener más material a partir de los filtrados de acetonitrilo. Rendimiento: 0.95 g, 27% EM (APCI, m/z M+1 ): 502.3.
EJEMPLO 2 f4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il1amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico (vía sintética No. 1 ) El compuesto del título y otros análogos 7-metoxi de esta invención se pueden preparar según se describen en el ejemplo 1 mediante la sustitución de 2-fluoroetanol usado en el ejemplo 1 por una cantidad estequiométrica de metanol.
EJEMPLO 3 N-f4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-¡n-3-piperidin-1- il-acrilamida (Vía sintética No. 2) Una vía sintética alternativa para compuestos de esta invención implica preparar una cadena sustituyente en la posición 6 como un cloruro de Het-alquenoílo, como se representa en el esquema 2, a continuación.
ESQUEMA 2 14 Deberá entenderse que otros compuestos de esta invención pueden prepararse usando grupos haluro de Het-butenoílo, haluro de Het-pentenoílo y haluro de het-hexenoílo, de la fórmula: donde R4 es como se ha descrito en la presente memoria y halo representa F, Cl, Br o I, preferentemente Cl o Br. Un grupo específico de estos haluros de Het-alquenoílo incluye los compuestos en los que halo es Cl o Br, R4 es -(CH2)m-Het, m es un número entero de 1 a 3, y Het es piperidina o las porciones de piperidina sustituida descritas anteriormente.
EJEMPLO 4 f4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il1amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico (vía sintética No. 3) ESQUEMA 3 HNO H¾SO, Los compuestos 3-cloro-4-fluoro-fenilamina 15 (50.31 g, 345.6 mmoles) y 3,4-dimetoxi benzaldehído 16 (57.43 g, 345.6 mmoles) se mezclaron en 500 mi de IPA y se enfriaron en agua helada. Se añadió ácido acético glacial (20.76 g, 345.6 mmoles) y después se añadió cianoborohidruro sódico de una vez. La reacción se agitó a temperatura ambiente (TA) durante 24 horas. Una vez completada la reacción, gota a gota se añadieron 250 mi de NaOH al 10% a TA. La mezcla se agitó durante ½ hora. A continuación, la suspensión se filtró y se lavó con IPA y se secó al vacío. El peso másico 88.75 g (17.87%). Se combinaron los compuestos 6 (3 g, 13.18 mmoles) y 17 (3.9 g, 13.18 mmoles) en CH3CN (25 mi) y se calentaron durante una hora. La espectroscopia de masas indicó la ausencia de material de partida. Se añadió K2C03 saturado y la reacción se extrajo 3X con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se concentraron al vacío dando 6.48 g de compuesto 7 (78.4%). A una solución fría de NaOMe en 1 .5 I de MeOH seco en N2 se añadió el compuesto 7 (72.76 g, 149.4 mmoles). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se calentó hasta el reflujo y se agitó durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se inactivo con agua hasta que precipitó el producto. Se filtró el sólido y se lavó con agua y hexanos. El producto se suspendió en EtOAc a reflujo y se filtró en caliente proporcionando 68.75 g del compuesto 8 en forma de sólido amarillo (73%). El compuesto 8 (63.62 g, 127.5 mmoles) se hidrogenó usando Ni Raney como catalizador y se obtuvieron 43.82 g del compuesto 9 (100%). A una suspensión de 13 (10.5 g, 51 .2 mmoles) en 200 mi de diclorometano que contenía 8 gotas de DMF lentamente se añadió cloruro de oxalilo (6.5 g, 51 .18 mmoles), después de que la reacción alcanzara la homogeneidad se eliminó el disolvente y el sólido residual de color amarillo claro se suspendió en 200 mi de DMAC y gradualmente se añadió el compuesto 9 (20 g, 42.65 mmoles) en forma de sólido. La reacción se agitó durante 15 minutos y se vertió lentamente en NaOH 1 N. La mezcla se extrajo 3X con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se filtraron y se concentraron al vacío obteniendo 28.4 g (100%) de 10. El compuesto 10 (13.07 g, 21.08 mmoles) se disolvió en ácido trifluoroacético (TFA) (74 g, 649 mmoles) y se calentó hasta 30°C durante 24 horas. La reacción se enfrió hasta la TA y se vertió gradualmente en una solución enfriada de NaOH 1 N-salmuera. Se formó un precipitado y se filtró y lavó tres veces con agua, después se secó. Se recristalizó en tolueno obteniendo N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]-3-piperidin-1 -il-acrilamida pura (9.90 g, 89%). A partir del ejemplo anterior deberá entenderse que esta invención incluye compuestos intermedios útiles de la fórmula: en la que Y es NH2, NO2 o la porción R4-(CH2)m-CH=CH-C(O)-NH2-; y m es un número entero de 1 a 3; R3 se selecciona de: a) alquilo de C C3 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con halógeno; o b) -(CH2)n-morfolino, -(CH2)n-piperidina, -(CH2)n-piperazina, -(CH2)n-piperazina-N-alquilo de C C3, -(CH2)n-pirrolidina, o -(CH2)n-imidazol; n es un número entero de 1 a 4; R4 es -(CH2)m-Het; Het es una porción heterocíclico seleccionada del grupo de morfolina, piperidina, piperazina, piperazina-N-alquilo de C C3, imidazol, pirrolidina, azepano, 3,4-dihidro-2H-piridina, o 3,6-dihidro-2H-piridina, donde cada porción heterocíclica está opcionalmente sustituida con de 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C C3, halógeno, OH, NH2, NH-alquilo de C1 -C3 o N-(alquilo de C C3)2; m es un número entero de 1 a 3; y X es O, S o NH.
EJEMPLO 5 r4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6H'namida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico (vía sintética No. 4) ESQUEMA 4 El compuesto (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(7-metoxi-6-n¡tro-quinazolin- 4-il)-amina (1 ) (17.26 g, 0.0495 mmoles) se suspendió en 350 mi de anhídrido acético en atmósfera de nitrógeno y se calentó y se mantuvo a 90°C durante 24 horas y se enfrió gradualmente hasta la TA. Se produce una suspensión ligeramente coloreada. Se enfrió hasta 0°C durante 1 hora. Se filtraron los sólidos y el matraz y el filtrado se lavaron con 2x 50 mi de IPA. El producto, N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-(7-metoxi-6-nitro-quinazolin-4-il)-acetamida (2), se secó en estufa de vacío a 60°C durante 24 horas. Masa: 17.97 g (92.4%). HPLC: 99.45%, tr= 13.705 min. Se suspendió Ni Raney (5.0 g) en MeOH, seguido de THF para eliminar agua. Se suspendió en THF (500 mi) N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-(7-metoxi-6-nitro-quinazolin-4-il)-acetamida (2) (19.2 g, 49 mmoles) y se cargó en un reactor. La reacción se calentó hasta 60°C y se presurizó con hidrógeno hasta 60 psi (413.7 kPa). Tras casi 17 horas se cargaron 10.0 g adicionales del catalizador y la reacción se completó a las 38 horas. La reacción se filtró y se lavó con THF. Los sólidos se concentraron en rotavapor y el disolvente se intercambió con hexanos. Tras la adición de los hexanos se produjo un precipitado sólido de color amarillo claro. El disolvente se eliminó al vacío para destilar cualquier resto de THF. Se filtró y se lavó con grandes cantidades de hexanos. El producto N-(6-amino-7-metoxi-quinazolin-4-il)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-acetamida (3), se secó en estufa de vacío a 70°C durante 24 horas. La masa es de 16.75 g (94.49%). HPLC: tm (100%). A una solución de DMF (60 mg), ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico en 40 mi de DCM a temperatura ambiente se añadió cloruro de oxalilo y la reacción se agitó durante una hora. El disolvente se evaporó al vacío y el sólido resultante se suspendió en 150 mi de DMAC. A la mezcla de reacción se añadió N-(6-amino-7-metoxi-quinazolin-4-il)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-acetamida (3) en forma de sólido. La reacción se completó tras 45 minutos. A continuación se añadió la mezcla gota a gota a 300 mi de NaOH 2N y se extrajo la fase acuosa en EtOAc. La fase orgánica combinada se concentró hasta 100 mi y se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Se añadieron 300 mi de éter de etilo y 100 mi de NaOH 2N y el sólido que precipitó se recogió mediante filtración. El producto final recristalizó en cloruro de etileno obteniendo 5.5 g de producto puro. Como se ha indicado anteriormente, el catalizador de níquel Raney puede tratarse antes de usar con un alcohol, tal como metanol o etanol, después lavarse con THF antes de usar. Entre los catalizadores adicionales para usar en esta reacción se incluyen los catalizadores de platino sobre carbono o de paladio sobre carbono, preferentemente en presencia de 1 -4 equivalentes de ácido acético. Deberá entenderse que la eliminación del grupo acetilo del compuesto (5) proporcionando el compuesto (6), anteriormente, se puede conseguir mediante métodos conocidos en la técnica, incluidas condiciones tanto ácidas como básicas. La eliminación en condiciones ácidas se puede llevar a cabo utilizando, entre otros ácidos conocidos en la técnica, ácido acético o ácido metanosulfónico. Dentro del alcance de esta invención se encuentran compuestos intermedios útiles de la fórmula: en la que Y es NH2, N02 o la porción R4-(CH2)m-CH=CH-C(0)-NH2-¡ y m es un número entero de 1 a 3; R3 se selecciona de: a) alquilo de CrC3 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con halógeno; o -(CH2)n-morfolino, -(CH2)n-piperidina, -(CH2)n-piperazina, -(CH2)n-piperazina-N-alquilo de C1 -C3, -(CH2)n-pirrolidina, o -(CH2)n-imidazol; n es un número entero de 1 a 4; R4 es -(CH2)m-Het; Het es una porción heterocíclica seleccionada del grupo de morfolina, piperidina, piperazina, piperazina-N-alquilo de CrC3, imidazol, pirrolidina, azepano, 3,4-dihidro-2H-piridina, o 3,6-dihidro-2H-piridina, donde cada porción heterocíclica está opcionalmente sustituida con de 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de Ci-C3, halógeno, OH, NH2, NH-alquilo de C1 -C3 o N-(alquilo de Ci-C3)2; m es un número entero de 1 a 3; y X es O, S o NH.
Ejemplos de estos incluyen N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-(7-metoxi-6-nitro-quinazolin-4-il)-acetamida, N-(6-amino-7-metoxi-quinazolin-4-il)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-acetamida y N-{4-[acetil(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-3-piperidin-1 -il-acrilamida.
EJEMPLO 6 f^O-Cloro-^fluoro-fenilamino^ -f ^-difluoro-etoxi quinazolin-e- illamida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico A una solución de 1 .23 g de 2,2-difluoroetanol en 20 mi de THF se añadieron en porciones 0.6 g de NaH al 60% y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron 2.02 g de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(7-fluoro-6-nitro-quinazolin-4-il)-amina en forma de un sólido y la mezcla se calentó hasta 65°C durante 1 hora, después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua y el THF se eliminó al vacío. La mezcla se sometió a ultrasonidos y los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración y se secaron al vacío durante la noche, dando 2.93 g de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[7-(2,2-difluoro-etoxi)-6-nitro-quinazolin-4-il]-amina bruta.
La (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[7-(2,2-difluoro-etoxi)-6-nitro-quinazolin-4-il]-am¡na bruta se disolvió en THF y se redujo usando como catalizador níquel Raney, dando N4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[7-(2,2-difluoro-etoxi)-quinazolin-4,6-diamina. Se disolvieron 0.45 g de ácido bromo-but-2-enoico en 10 mi de CH2CI2 junto con 2 gotas de DMF. A temperatura ambiente se añadieron 0.47 mi de cloruro de oxalilo y se agitó durante la noche. La mezcla se evaporó hasta la sequedad dando cloruro de 4-bromo-but-2-enoílo. Se disolvieron 0.5 g de N4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-(2,2-difluoro-etoxi)-quinazolin-4,6-diamina en 10 mi de THF y se añadieron 1 .2 mi de N,N-diisopropil-etilamina (DIEA) y 0.48 g de cloruro de 4-bromo-but-2-enoílo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron 0.27 mi de piperidina y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 0.7 mi adicionales de piperidina y la mezcla se calentó hasta 70°C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua, los sólidos se extrajeron con acetato de etilo, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se sometieron a cromatografía ultrarrápida en metanol al 0-4% en cloroformo, dando 0.2 g de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(2,2-difluoro-etoxi)-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico. EM (M + H)+ @520 EJEMPLO 7 f4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-qutnazolin-6- illamida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico Etapa 1 Ester metílico del ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico El compuesto 4-bromocrotonato de metilo (2 g, 1 1 .2 mmoles) se disolvió en diclorometano (20 mi) y se enfrió hasta 0°C. Lentamente se añadió piperidina (1 .1 1 mi, 1 1 .2 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. El disolvente se eliminó al vacío. El material bruto se usó como tal. EM m/z 184 (M + 1 ).
Etapa 2 Acido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico HCI El compuesto éster metílico del ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico (2.05 g, 1 1 .2 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (10 mi) se combinaron en dioxanos (30 mi) y se calentaron hasta reflujo durante la noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en IPA dando el producto deseado (390 mg, 17%).
RMN 1H (DMSO-de) 400 MHz d 6.80 (dt, 1 H, J= 15.6, 7.1 Hz), 6.14 (d, 1 H, J= 15.6 Hz), 3.85 (d, 1 H, J= 7.1 Hz), 2.89 (m, 4H), 1 .54 (m, 6H). EM m/z 170 (M + 1 ).
Etapa 3 Cloruro de 4-piperidin-1 -il-but-2-enoílo La sal HCI del ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico (250 mg, 1.48 mmoles) se disolvió en diclorometano (15 mi). Se añadió dimetilformamida (3 gotas). Lentamente se añadió cloruro de oxalilo (155 µ?, 1 .77 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se usó como tal.
Etapa 4 [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-6-inamida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico El compuesto N*4*-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-4,6-diamina (510 mg, 1 .18 mmoles) y DIPEA (620 µ?, 3.55 mmoles) se combinaron en tetrahidrofurano (10 mi) y se enfriaron hasta 0°C. Se añadió cloruro de cloruro de 4-piperidin-1 -il-but-2-enoílo (278 mg, 1 .48 mmoles) y la reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se inactivo con acetato de etilo, se secó con MgS04 y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía en sílice eluyendo con MeOH al 15%-20% en CH2CI2 dando el producto deseado (20 mg).
RMN 1H (DMSO-de) 400 MHz d 8.82 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.1 1 (dd, 1 H, J= 6.9, 2.6 Hz), 7.77 (m, 1 H), 7.40 (t, 1 H, J= 9.0 Hz), 7.25 (s, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 6.53 (m, 1 H), 4.23 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 3.55 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 2.40 (m, 10H), 1.96 (m, 2H), 1 .29 (m, 6H). EM m/z 584 (M + 1 ).
EJEMPLO 8 r4-(3-Cloro-4-fluoro-fenHamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il1amida de ácido 4-(3-fluoro-piperidin-1-il)-but-2-enoico En 5 mi de THF se disolvieron 99 mg de 3-fluoro-piperidina clorhidrato, 300 mg de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-cloro-but-2-enoico y 0.37 mi de DIEA y se agitaron a 70°C durante la noche. A continuación la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. Los sólidos resultantes se sometieron a cromatografía ultrarrápida con 0-4% de metanol en cloroformo dando 275 mg de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(3-fluoro-pipehdin-1 -il)-but-2-enoico. (M + H)+ @ 488 EJEMPLO 9 r4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-inamida de ácido 4-(4-fluoro-piperidin-1-il)-but-2-enoico A 300 mg de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilam¡no)-7-metox¡-quinazolin-6-¡l]amida de ácido 4-cloro-but-2-enoico y 0.37 mi de DIEA se añadieron 131 mg de 4-fluoro-piperidina bromhidrato y se disolvieron en 5 mi de THF agitando a 70°C durante la noche. A continuación la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Los sólidos resultantes se sometieron a cromatografía ultrarrápida con 0-4% de metanol en cloroformo dando 189.4 mg de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(4-fluoro-piperidin-1 -il)-but-2-enoico. (M + H)+@ 488.
EJEMPLO 10 [4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-illamida de ácido 4-azepano-1 -il-but-2-enoico El compuesto (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(7-fluoro-6-nitro-quinazolin-4-il)amina se suspendió en 100 mi de metanol y se añadieron 2 mi de NaOH al 50% en agua y la mezcla se calentó a 70°C durante 2 horas. A continuación la mezcla se vertió en agua y se agitó enérgicamente durante 30 minutos, después se filtró y se lavó con agua y se secó al vacío a 60°C durante la noche, dando 7.2 g de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(7-metoxi-6-nitro-quinazolin-4-il)amina. Se redujeron 7.1 g de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(7-metoxi-6-nitro-quinazolin-4-il)amina usando como catalizador níquel Raney en THF, se filtró y se evaporó dando 6.4 g de N4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-metoxi-quinazolin-4,6-diamina (rendimiento 99%). Este producto reaccionó con cloruro de 4-cloro-but-2-enoílo como se ha descrito en el esquema 1 , proporcionando [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amída de ácido 4-cloro-but-2-enoico. Se disolvieron 300 g de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amída de ácido 4-cloro-but-2-enoíco y 78 mg de azepano en 5 mi de THF y se purgó con nitrógeno. Se añadieron 0.25 mi de DIEA y la mezcla se agitó a 70°C durante 2 días. A continuación la mezcla se diluyó con 20 mi de acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Los sólidos resultantes se sometieron a cromatografía ultrarrápida con 0-4% de metanol en cloroformo. El producto se disolvió en CH2CI2 y se trató con HCI y éter en exceso, después se evaporó hasta la sequedad dando 1 15 mg de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-azepano-1 -il-but-2-enoico (Rendimiento del 33%). (M + H)+@ 484.
EJEMPLO 11 Ensayo basado en ELISA de erbB quinasa Se prepararon proteínas de fusión citoplásmicas de erbB1 , erbB2 y erbB4 mediante clonación de la secuencia erbB1 (Met-668 a Ala 121 1 ), secuencia erbB2 (lle-675 a Val-1256) y la secuencia erbB4 (Gly-259 a Gly-690) en el vector baculoviral pFastBac usando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Las proteínas se expresaron en células de insecto Sf9 infectadas con baculovirus como proteínas de fusión glutatión S-transferasa (GST). Las proteínas se purificaron mediante cromatografía de afinidad usando perlas de glutatión sefarosa. La inhibición de la actividad tirosina quinasa erbB se valoró usando un ensayo de tirosina quinasa receptora basado en el ensayo ELISA. Las reacciones de la quinasas (HEPES 50 mM, pH 7.4, NaCI 125 mM, MgCI2 0 mM, ortovanadato sódico 100 µ?, ditiotreitol 2 mM, ATP 20 µ?, compuesto de prueba o vehículo control y GST-erbB 1 -5 nM por 50 µ? de reacción) se procesaron en placas de 96 pocilios recubiertas con 0.25 mg/ml de poli-Glu-Tyr (Sigma). Las reacciones se incubaron durante 6 minutos a temperatura ambiente en agitación. Las reacciones de las quinasas se detuvieron mediante la retirada de la mezcla de reacción, los pocilios se lavaron después con tampón de lavado que comprende 3% de seroalbúmina bovina y 0.1 % de Tween 20 en suero salino tamponado con fosfato (PBS). Las porciones de tirosina fosforilada se detectaron mediante la adición de 0.2 µg/ml de anticuerpo antifosfotirosina (Oncogen Ab-4; 50 µ?/pocillo) acoplado a peroxidasa de rábano (HRP) durante 25 minutos en agitación a temperatura ambiente. Se retiró el anticuerpo y las placas se lavaron (3% de BSA y 0.1 % de Tween 20 en PBS). Se añadió el sustrato de HRP 3, 3', 5,5'-tetrametilbencideno (SureBlue TMB, Kirkegaard & Perry Labs) (50 µ? por pocilio) y se incubó durante 10-20 minutos en agitación a temperatura ambiente. La reacción TMB se detuvo con la adición de 50 µ? de solución de terminación (H2SO4 0.09N). La señal se cuantificó mediante la medición de la absorbancia a 450 nm. Los valores de Cl50 se determinaron para los compuestos de prueba usando Microsoft Excel.
Compuesto ErbB1 Cl50 (nM) ErbB2 Cl50 (nM) ErbB4 Cl50 (nM) Ejemplo No. 1 6.44 77.5 Ejemplo No. 2 6.9 16.7 83.67 Ejemplo No. 6 9.87 244.39 154 Ejemplo No. 7 1 1.35 84.05 61.5 Ejemplo No. 8 45.34 212.1 1 233.8 Ejemplo No. 9 18.08 247.12 147 Ejemplo No. 10 12.13 85.98 41.33

Claims (10)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION
  2. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula: en la que: Ri se selecciona de F, Br, Cl o I; R2 se selecciona de H, F, Br, Cl o I ; R3 se selecciona de: a) alquilo de C C3 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o b) -(CH2)n-morfolino, -(CH2)n-piperidina, -(CH2)n-piperazina, -(CH2)n-piperazina-N-alquilo de CrC3, -(CH2)n-pirrolidina o -(CH2)n-imidazol; n es un número entero de 1 a 4; R4 es -(CH2)m-Het; Het es una porción heterocíclica seleccionada del grupo de morfolina, piperidina, piperazina, piperazina-N-alquilo de C C3, imidazol, pirrolidina, azepano, 3,4-dihidro-2H-piridina o 3,6-dihidro-2H-piridina, donde cada proción heterocíclica está opcionalmente sustituida con de 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de C1 -C3, halógeno, OH, NH2, NH-alquilo de C C3 o N-(alquilo de C C3)2; m es un número entero de 1 a 3; y X es O, S o NH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en la que: R3 se selecciona de: a) alquilo de C C3 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o b) -(CH2)q-morfolino, -(CH2)q-piperidina, -(CH2)q-piperazina, -(CH2)q-piperazina-N-alquilo de C1-C3, -(CH2)q-pirrolidina o -(CH2)q-imidazol; q es un número entero de 1 a 2; R4 es -(CH2)m-Het; Het es un grupo piperidina, piperazina, piperazina-N-alquilo de C1-C3, imidazol, pirrolidina, azepano o dihidropiridina, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de halógeno o alquilo de C C3; m es un número entero de 1 a 3; y X es O, S o NH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque tiene la fórmula: en la que: R3 es alquilo de C C3 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R5 y R6 se seleccionan de forma independiente de H, alquilo de CrC3, F, Br, I o Cl; X es O, S o NH; y cada una de las líneas discontinuas denominadas a y b indican un doble enlace opcional, con la condición de que en un compuesto sólo exista un único doble enlace a o b; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque X es O y R3 es alquilo de CrC3 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno. 5. - Un compuesto, caracterizado porque está seleccionado del grupo de: [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilsulfanil-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilamino-quinazolin-6-il]-amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-isopropoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-bromo- fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piper¡din-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-etoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-propoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico¡ [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(4-fluoro-piperidin-1-il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(3-fluoro-piperidin-1 -il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(2-fluoro-piperidin-1-il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-morfolin-4-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin- 6- il]amida de ácido 4-azepano-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-trifluorometoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-fluorometoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-fluoroetoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(2-fluoro-etilsulfanil)-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-trifluoroetoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-difluoroetoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)- 7- (2-piperidin-1 -il-etoxi)-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(3,4-dihidro-2H-piridin-1-il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-but-2-enoico; [4-(
  3. 3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido
  4. 4- piperazin-1 -il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-(4-metil-piperazin-1-il)-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-qu¡nazolin-6-il]amida de ácido 4-imidazol-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-pirrolidin-1-il-but-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1-il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilsulfanil-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilamino-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1-il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-isopropoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1-il-pent-2-enoico; [4-(3-bromo-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-etoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-propoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido
  5. 5- (4-fluoro-piperidin-1-il)-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-
  6. 6-il]amida de ácido 5-(3-fluoro-piperidin-1-il)-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-
  7. 7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-(2-fluoro-piperidin-1-il)-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-morfolin-4-il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4- fluoro-fenilamino)-7-metox¡-qu¡nazol¡n-6-¡l]amida de ácido 5-azepano-1-il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-trifluorometoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1-il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-fluorometoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-fluoroetoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(2-fluoro-etilsulfanil)-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1-il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-trifluoroetoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1-il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-difluoroetoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-6-il]ami^ de ácido 5-piperidin-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-quinazolin-6-il]amida de ácido 5-piperidin-1 -il-pent-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fen¡lamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 6-piperidin-1 -il-hex-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilsulfanil-quinazolin-6-il]amida de ácido 6-piperidin-1 -il-hex-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metilamino-quinazolin-6-il]amida de ácido 6-piperidin-1 -il-hex-2-enoico; [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-etoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 6-piperidin-1 -il-hex-2-enoico; o [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-fluoroetoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 6-piperidin-1-il-hex-2-enoico; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 6.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 7. - Una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico, o una forma de sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 8. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o una forma de sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar trastornos proliferativos en un mamífero. 9. - El uso de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico o una forma de sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar trastornos proliferativos en un mamífero. 10. - El uso de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico o una forma de sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar cáncer de mama en un mamífero. 1 1 .- El uso de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico o una forma de sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar cáncer de colon en un mamífero. uso de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il]amida de ácido 4-piperidin-1 -il-but-2-enoico o una forma de sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas en un mamífero. 13.- Un compuesto de la fórmula: en la que R4 es como se ha definido en la reivindicación 1 y halo representa F, Cl, Br o I. 14.- Un compuesto de la fórmula: en la que Y es NH2, NO2 o la porción R4-(CH2)m-CH=CH-C(O)-NH2-; y m es un número entero de 1 a 3; R3 se selecciona de: a) alquilo de C1-C3 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con halógeno; o b) -(CH2)n-morfolino, -(CH2)n-piperidina, -(CH2)n-piperazina, -(CH2)n-piperazina-N-alquilo de C1-C3, -(CH2)n-pirrolidina- o -(CH2)n-imidazol; n es un número entero de 1 a 4; R4 es -(CH2)m.Het; Het es una porción heterocíclica seleccionada del grupo de morfolina, piperidina, piperazina, piperazina-N-alquilo de C1-C3, imidazol, pirrolidina, azepano, 3,4-dihidro-2H-piridina, o 3,6-dihidro-2H-piridina, donde cada porción heterocíclica está opcionalmente sustituida con de 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de Ci-C3, halógeno, OH, NH2, NH-alquilo de d-C3 o N-(alquilo de CrC3)2; m es un número entero de 1 a 3; y X es O, S o NH. 5.- Un compuesto de la fórmula: en la que: Y es NO2, NH2 o la porción halo-(CH2)m-CH=CH-C(O)-NH2-; halo es F, Cl, Br o I; m es un número entero de 1 a 3; R3 se selecciona de: a) un grupo metilo mono-, di- o trihalogenado; b) alquilo de C2-C3 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con halógeno; o c) -(CH2)n-morfolino, -(CH2)n-piperidina, -(CH2)n-piperazina, -(CH2)n-piperazina-N-alquilo de C1-C3, -(CH2)n-pirrolidina-, o -(CH2)n-imidazol.
MXPA06012756A 2004-05-06 2005-04-25 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas. MXPA06012756A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56887204P 2004-05-06 2004-05-06
PCT/IB2005/001139 WO2005107758A1 (en) 2004-05-06 2005-04-25 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06012756A true MXPA06012756A (es) 2007-01-16

Family

ID=34965519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06012756A MXPA06012756A (es) 2004-05-06 2005-04-25 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas.

Country Status (47)

Country Link
US (3) US7772243B2 (es)
EP (1) EP1746999B1 (es)
JP (2) JP4205757B2 (es)
KR (2) KR20080095915A (es)
CN (1) CN1972688B (es)
AP (1) AP2204A (es)
AR (1) AR048652A1 (es)
AT (1) ATE533490T1 (es)
AU (1) AU2005239878B9 (es)
BR (1) BRPI0510604B8 (es)
CA (1) CA2565812C (es)
CR (1) CR8727A (es)
CY (2) CY1112127T1 (es)
DK (1) DK1746999T3 (es)
EA (1) EA011237B1 (es)
EC (1) ECSP066976A (es)
ES (1) ES2374553T3 (es)
FR (1) FR19C1052I2 (es)
GE (1) GEP20084551B (es)
GT (1) GT200500103A (es)
HK (1) HK1106432A1 (es)
HN (1) HN2005000192A (es)
HR (1) HRP20110958T1 (es)
HU (1) HUS1900039I1 (es)
IL (1) IL178822A (es)
LT (1) LTC1746999I2 (es)
LU (1) LUC00127I2 (es)
MA (1) MA28632B1 (es)
ME (1) ME01267B (es)
MX (1) MXPA06012756A (es)
MY (1) MY143566A (es)
NI (1) NI200600262A (es)
NL (1) NL1028967C2 (es)
NO (2) NO339692B1 (es)
NZ (1) NZ550796A (es)
PA (1) PA8631901A1 (es)
PE (1) PE20060215A1 (es)
PL (1) PL1746999T3 (es)
PT (1) PT1746999E (es)
RS (1) RS52119B (es)
SI (1) SI1746999T1 (es)
TN (1) TNSN06360A1 (es)
TW (1) TWI334865B (es)
UA (1) UA85706C2 (es)
UY (1) UY28885A1 (es)
WO (1) WO2005107758A1 (es)
ZA (1) ZA200609012B (es)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080095915A (ko) * 2004-05-06 2008-10-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 4-페닐아미노-퀴나졸린-6-일-아미드
KR100735639B1 (ko) 2004-12-29 2007-07-04 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법
KR100929146B1 (ko) 2006-06-28 2009-12-01 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체
JP5793428B2 (ja) 2009-03-11 2015-10-14 オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド プロドラッグ形態のキナーゼインヒビターおよび治療におけるそれらの使用
CN102146059A (zh) * 2010-02-08 2011-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、制备方法及其应用
CN102382065B (zh) * 2010-08-30 2014-05-28 山东轩竹医药科技有限公司 苯胺取代的喹唑啉衍生物
CN102382106A (zh) 2010-08-30 2012-03-21 黄振华 苯胺取代的喹唑啉衍生物
CN102452989B (zh) * 2010-10-19 2014-10-22 山东轩竹医药科技有限公司 苯胺取代的喹唑啉衍生物
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
HUE033575T2 (hu) 2011-05-26 2017-12-28 Xuanzhu Pharma Co Ltd Tirozin-kináz inhibitor kinazolin származék, elõállítási eljárása és alkalmazása
CN102838590B (zh) * 2011-06-21 2014-07-09 苏州迈泰生物技术有限公司 氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
KR20140093223A (ko) * 2011-10-12 2014-07-25 텔리진 엘티디. 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 사용 방법
ME02648B (me) 2012-01-17 2017-06-20 Astellas Pharma Inc Jedinjenje pirazin karboksamida
US9388170B2 (en) 2012-05-07 2016-07-12 Teligene Ltd. Substituted aminoquinazolines useful as kinases inhibitors
US9556191B2 (en) 2013-04-28 2017-01-31 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aminoquinazoline derivatives and their salts and methods of use thereof
CN103288759B (zh) * 2013-05-16 2015-05-20 苏州明锐医药科技有限公司 达克米替尼的制备方法
CN103288758B (zh) * 2013-05-16 2015-01-21 苏州明锐医药科技有限公司 一种达克米替尼的制备方法
CN105408334B (zh) 2013-05-21 2017-10-10 江苏迈度药物研发有限公司 作为激酶抑制剂的取代的吡唑并嘧啶类化合物
CN103304492B (zh) * 2013-06-20 2015-12-23 湖南欧亚生物有限公司 一种EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法
CN107892684B (zh) * 2013-07-18 2020-05-26 锦州奥鸿药业有限责任公司 喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及作为药物的用途
CN105859641B (zh) * 2015-05-05 2018-11-16 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 喹唑啉巴豆基化合物二马来酸盐的晶体及其制备方法和用途
JP2019504830A (ja) * 2016-01-06 2019-02-21 トリリアム・セラピューティクス・インコーポレイテッドＴｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． Ｅｇｆｒ阻害剤としての新規フッ素化キナゾリン誘導体
CN107721986A (zh) * 2016-08-12 2018-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型
CN107721985A (zh) * 2016-08-12 2018-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型
CN107721987A (zh) * 2016-08-12 2018-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型
CN107793368B (zh) * 2016-08-31 2021-10-15 四川科伦药物研究院有限公司 达可替尼溶剂化物、其新晶型及其制备方法和用途
KR102213040B1 (ko) * 2017-12-20 2021-02-05 한국원자력의학원 방사선 손상 보호 또는 완화, 및 폐섬유화 예방 또는 치료 용도
CN109438423A (zh) * 2018-09-12 2019-03-08 通化师范学院 一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法
WO2020068867A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
TW202038957A (zh) 2018-12-21 2020-11-01 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物與激酶抑制劑之組合
AU2020250832A1 (en) 2019-03-29 2021-11-11 Astrazeneca Ab Osimertinib for use in the treatment of non-small cell lung cancer
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CN113045541A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 广东东阳光药业有限公司 Egfr抑制剂新晶型及其制备方法
MX2022008874A (es) 2020-01-20 2022-08-11 Astrazeneca Ab Inhibidores de la tirosina cinasa del receptor del factor de creciminto epidermico para el tratamiento del cancer.
CN113717111A (zh) * 2020-05-25 2021-11-30 苏州晶云药物科技股份有限公司 喹唑啉类化合物的晶型及其制备方法
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
US11858925B2 (en) 2020-07-10 2024-01-02 The Regents Of The University Of Michigan GAS41 inhibitors and methods of use thereof
CN112707869B (zh) * 2020-12-25 2022-03-22 扬子江药业集团有限公司 一种达可替尼杂质及其制备方法
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2023209084A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209086A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds for treating cancer
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
WO2024002938A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1340821C (en) 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
WO1991004027A1 (en) 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
US5362878A (en) 1991-03-21 1994-11-08 Pfizer Inc. Intermediates for making N-aryl and N-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: cholesterol acyl transferase (ACAT)
CZ281628B6 (cs) 1991-07-29 1996-11-13 Warner-Lambert Company Deriváty chinazolinu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
JP3113678B2 (ja) 1991-08-22 2000-12-04 ワーナー−ランバート・コンパニー アミドテトラゾールａｃａｔ阻害剤
US5366987A (en) 1991-08-22 1994-11-22 Warner-Lambert Company Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5412714A (en) * 1992-02-24 1995-05-02 At&T Corp. Mnemonic and synonymic addressing in a telecommunications system
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PH31122A (en) 1993-03-31 1998-02-23 Eisai Co Ltd Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds.
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
BR9506936A (pt) 1994-02-23 1997-09-09 Pfizer Derivados de quinazolina substituídos com 4-heterociclila processos para sua preparaçao e seu uso como agentes anticancerosos
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (es) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0824525B1 (en) 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
JPH11514361A (ja) 1995-10-16 1999-12-07 藤沢薬品工業株式会社 Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅとしての複素環式化合物
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
US6184225B1 (en) 1996-02-13 2001-02-06 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
BR9708640B1 (pt) 1996-04-12 2013-06-11 inibidores irreversÍveis de tirosina-cinases e composiÇço farmacÊutica compreendendo os mesmo.
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AU3766897A (en) 1996-07-13 1998-02-09 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
ES2384551T3 (es) 1997-03-05 2012-07-06 Sugen, Inc. Formulaciones para agentes farmacéuticos hidrófobos
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US5929080A (en) 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
DE69815340T2 (de) 1997-05-06 2004-05-06 Wyeth Holdings Corp. Verwendung von chinazolin verbindungen zur behandlung von polyzystischer nierenkrankheit
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
CN1278176A (zh) 1997-11-06 2000-12-27 美国氰胺公司 喹唑啉衍生物作为用于治疗结肠息肉的酪氨酸激酶抑制剂的应用
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
MXPA00011773A (es) 1998-05-28 2002-06-04 Parker Hughes Inst Quinazolinas para tratar tumores en el cerebro.
US6384223B1 (en) 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
AR020114A1 (es) 1998-07-30 2002-04-10 America Home Products Corp Proceso para la preparacion de derivados de quinazolina sustituida y compuestos para su exclusivo uso en dicho proceso
BRPI9914164B8 (pt) 1998-09-29 2021-05-25 American Cyanamid Co compostos de 3-ciano quinolina
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
PL347717A1 (en) * 1998-11-19 2002-04-22 Warner Lambert Co N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
SK12112001A3 (sk) 1999-02-27 2001-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-amino-chinazolínové a chinolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
YU13200A (sh) 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
MXPA01012899A (es) * 1999-06-21 2002-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion.
AUPQ113799A0 (en) * 1999-06-22 1999-07-15 University Of Queensland, The A method and device for measuring lymphoedema
MXPA02001448A (es) 1999-08-12 2002-07-02 American Cyanamid Co Farmacos antiinflamatorios no esteroides e inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico que contiene composicion para el tratamiento o la inhibicion de polipos colonicos y cancer colorrectal.
CZ20021010A3 (cs) 1999-09-21 2002-06-12 Astrazeneca Ab Nové sloučeniny chinazolinu a farmaceutické kompozice, které je obsahují
US6664390B2 (en) 2000-02-02 2003-12-16 Warner-Lambert Company Llc Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazoline-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazoline-4-yl]-amine
US6384051B1 (en) 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
MXPA02009891A (es) 2000-04-07 2003-03-27 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
AU6383101A (en) * 2000-04-08 2001-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocylces, medicaments containing said compounds, the use thereof and method for producing them
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
DE10031971A1 (de) 2000-06-30 2002-01-10 Goedecke Ag Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung
US6446671B2 (en) * 2000-08-04 2002-09-10 John G. Armenia Double wall safety hose
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20020082270A1 (en) 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6653305B2 (en) 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
TWI304061B (en) 2000-10-20 2008-12-11 Eisai R&D Man Co Ltd Nitrogen-containing aromatic ring derivatives
US20030158196A1 (en) 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PA8539401A1 (es) 2001-02-14 2002-10-28 Warner Lambert Co Quinazolinas como inhibidores de mmp-13
WO2002066445A1 (fr) 2001-02-21 2002-08-29 Mitsubishi Pharma Corporation Derives de la quinazoline
WO2002092578A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2002092577A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0118752D0 (en) 2001-08-01 2001-09-26 Pfizer Ltd Process for the production of quinazolines
GB0126433D0 (en) 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
CN100343238C (zh) 2001-11-03 2007-10-17 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物
GB0128108D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
RU2004116345A (ru) 2001-11-30 2005-03-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Способы получения замещенных бициклических производных, полезных для лечения патологического роста клеток
JP4181502B2 (ja) 2001-12-12 2008-11-19 ファイザー・プロダクツ・インク 異常な細胞増殖を治療するためのキナゾリン誘導体
AU2002353196B2 (en) 2001-12-24 2008-01-17 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
WO2003072139A1 (en) 2002-02-26 2003-09-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
TWI324597B (en) 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
US20030225079A1 (en) 2002-05-11 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US20040048887A1 (en) 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
PA8578001A1 (es) 2002-08-07 2004-05-07 Warner Lambert Co Combinaciones terapeuticas de inhibidores de quinasa de erb b y terapias antineoplasicas
JP2006515871A (ja) 2003-01-23 2006-06-08 ティー．ケイ． シグナル リミテッド 上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの不可逆阻害剤ならびにその使用
PE20040945A1 (es) 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
WO2004089934A1 (en) 2003-04-09 2004-10-21 Pfizer Products Inc. Processes for the preparation of n-((((pyridinyloxy) -phenylamino) quinazolinyl)- allyl) acetamide derivatives and related compounds as well as intermediates of such processes and processes for the preparation of such intermediates
ES2301981T3 (es) 2003-04-16 2008-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina para el tratamiento del cancer.
KR20060037447A (ko) 2003-08-18 2006-05-03 화이자 프로덕츠 인크. ｅｒｂＢ２ 항암제에 대한 투약 스케쥴
US20070123537A1 (en) 2003-10-06 2007-05-31 Gpc Biotech Ag Quinazoline derivatives for the treatment of herpesviral infections
WO2005051924A1 (ja) 2003-11-28 2005-06-09 Mitsubishi Pharma Corporation キナゾリン誘導体及びその製造方法
KR20080095915A (ko) * 2004-05-06 2008-10-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 4-페닐아미노-퀴나졸린-6-일-아미드

Also Published As

Publication number Publication date
CN1972688B (zh) 2012-06-27
NO2019035I1 (no) 2019-09-13
GT200500103A (es) 2006-01-10
MA28632B1 (fr) 2007-06-01
EP1746999B1 (en) 2011-11-16
US7772243B2 (en) 2010-08-10
WO2005107758A1 (en) 2005-11-17
PL1746999T3 (pl) 2012-07-31
TNSN06360A1 (fr) 2008-02-22
BRPI0510604B1 (pt) 2020-05-12
LUC00127I2 (fr) 2020-10-06
NI200600262A (es) 2008-03-07
NO339692B1 (no) 2017-01-23
JP4205757B2 (ja) 2009-01-07
IL178822A0 (en) 2007-03-08
CY2019034I1 (el) 2019-11-27
JP2007536368A (ja) 2007-12-13
KR20070008683A (ko) 2007-01-17
NZ550796A (en) 2010-07-30
SI1746999T1 (sl) 2012-01-31
US20100190977A1 (en) 2010-07-29
EA200601849A1 (ru) 2007-04-27
ECSP066976A (es) 2006-12-29
BRPI0510604A (pt) 2007-10-30
HN2005000192A (es) 2010-06-09
UY28885A1 (es) 2005-12-30
KR20080095915A (ko) 2008-10-29
ES2374553T3 (es) 2012-02-17
CR8727A (es) 2006-11-30
CA2565812A1 (en) 2005-11-17
IL178822A (en) 2013-07-31
ZA200609012B (en) 2008-06-25
BRPI0510604B8 (pt) 2021-05-25
FR19C1052I1 (es) 2019-10-11
AP2006003810A0 (en) 2006-12-31
CA2565812C (en) 2012-03-13
TW200540163A (en) 2005-12-16
AP2204A (en) 2011-02-07
JP2009007363A (ja) 2009-01-15
US8623883B2 (en) 2014-01-07
GEP20084551B (en) 2008-11-25
PT1746999E (pt) 2012-01-11
AU2005239878B9 (en) 2010-01-07
KR100885835B1 (ko) 2009-02-26
LUC00127I1 (fr) 2019-09-19
NL1028967C2 (nl) 2006-06-27
JP4966923B2 (ja) 2012-07-04
EP1746999A1 (en) 2007-01-31
CY2019034I2 (el) 2019-11-27
DK1746999T3 (da) 2012-01-23
LTPA2019016I1 (lt) 2019-09-25
NO20065626L (no) 2007-01-23
AU2005239878A1 (en) 2005-11-17
CY1112127T1 (el) 2015-11-04
MY143566A (en) 2011-05-31
UA85706C2 (en) 2009-02-25
HK1106432A1 (es) 2008-03-14
PA8631901A1 (es) 2005-11-25
AR048652A1 (es) 2006-05-10
HUS1900039I1 (hu) 2019-10-28
HRP20110958T1 (hr) 2012-01-31
US20130274275A1 (en) 2013-10-17
US8466165B2 (en) 2013-06-18
ME01267B (me) 2013-06-20
AU2005239878B2 (en) 2009-09-03
EA011237B1 (ru) 2009-02-27
LTC1746999I2 (lt) 2020-05-11
US20050250761A1 (en) 2005-11-10
ATE533490T1 (de) 2011-12-15
RS52119B (en) 2012-08-31
CN1972688A (zh) 2007-05-30
TWI334865B (en) 2010-12-21
PE20060215A1 (es) 2006-03-20
NL1028967A1 (nl) 2005-11-08
FR19C1052I2 (fr) 2020-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005239878B9 (en) 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
US9994529B2 (en) Amino quinazolines as kinase inhibitors
JP2010513263A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
ES2361162T3 (es) Derivados de quinazolina como inhibidores de parp.
KR101143246B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체
CA2561516A1 (en) Combinations of signal transduction inhibitors
CZ20021759A3 (cs) Nové benzoimidazolové deriváty užitečné jako antiproliferační činidla
CZ182792A3 (en) Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
JP2013503846A (ja) ベンズイミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration