KR100885835B1 - 4-페닐아미노-퀴나졸린-6-일-아미드 - Google Patents

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헬렌 첸훼이 리
제시카 엘리자베스 리드
케빈 매츄 쉴로서
캐런 엘레인 섹톤
헤일 테클
로이 토마스 윈터스
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워너-램버트 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이의 제조를 위한 방법 및 중간체 화합물, 증식성 질병의 치료에 유용한 약학 조성물 및 상기 질병의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112006080703558-pct00028
상기 식에서,
R1은 할로이고;
R2는 H 또는 할로이고;
R3은
(a) 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬; 또는
(b) -(CH2)n-모폴리노, -(CH2)n-피페리딘, -(CH2)n-피페라진, -(CH2)n-피페라진-N(C1- C3 알킬), -(CH2)n-피롤리딘 또는 -(CH2)n-이미다졸이고;
n은 1 내지 4이고;
R4는 -(CH2)m-Het이고;
Het는 알킬, 할로, OH, NH2, NH(C1-C3 알킬) 또는 N(C1-C3 알킬)2에 의해 각각 선택적으로 치환된 모폴린, 피페리딘, 피페라진, 피페라진-N(C1-C3 알킬), 이미다졸, 피롤리딘, 아제판, 3,4-다이하이드로-2H-피리딘 또는 3,6-다이하이드로-2H-피리딘이고;
m은 1 내지 3이고;
X는 O, S 또는 NH이다.

Description

4-페닐아미노-퀴나졸린-6-일-아미드{4-PHENYLAMINO-QUINAZOLIN-6-YL-AMIDES}
본 발명은 타이로신 키나제의 억제제로서 작용하고 증식성 질병, 예를 들어 암, 동맥경화증, 재협착증, 자궁내막증 및 건선의 치료, 예방 또는 억제 방법에 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 상기 질환의 치료에 유용한 신규한 4-아닐리노-6-치환된 알케노일아미노-퀴나졸린 화합물에 관한 것이다.
2004년 5월 6일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/568,872 호를 참고로 하며, 상기 출원은 내용 전체가 본원에 참고로 인용된다.
미국 특허 제 5,457,105 호(Barker), 미국 특허 제 5,760,041 호(Wissner et al.), 미국 특허 제 5,770,599 호(Gibson), 미국 특허 제 5,929,080 호(Frost), 미국 특허 제 5,955,464 호(Barker), 미국 특허 제 6,251,912 호(Wissner et al.), 미국 특허 제 6,344,455 호(Bridges et al.), 미국 특허 제 6,344,459 호(Bridges et al.), 미국 특허 제 6,414,148 호(Thomas et al.), 미국 특허 제 5,770,599 호(Gibson et al.), 미국 특허 출원 제 2002/0173509 호(Himmelsbach et al.) 및 미국 특허 제 6,323,209 호(Frost)의 것들을 포함하여, 암 치료에 유용한 치환된 4-페닐아미노-퀴나졸린-6-일-아미드들이 당업계에 개시되어 있다.
증식성 질환의 치료를 위해 신규하고 효능 있는 화합물이 여전히 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 퀴나졸린 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112006080703558-pct00001
상기 식에서,
R1은 F, Br, Cl 및 I로부터 선택되고;
R2는 H, F, Br, Cl 및 I로부터 선택되고;
R3은
(a) 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 직쇄 또는 분지된 알킬; 및
(b) -(CH2)n-모폴리노, -(CH2)n-피페리딘, -(CH2)n-피페라진, -(CH2)n-피페라진-N(C1-C3 알킬), -(CH2)n-피롤리딘 또는 -(CH2)n-이미다졸
로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R4는 -(CH2)m-Het이고;
Het는 모폴린, 피페리딘, 피페라진, 피페라진-N(C1-C3 알킬), 이미다졸, 피롤리딘, 아제판, 3,4-다이하이드로-2H-피리딘 및 3,6-다이하이드로-2H-피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종환식 잔기이고, 이때 각각의 이종환식 잔기는 C1-3 알킬, 할로겐, OH, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
X는 O, S 또는 NH이다.
본 발명은 또한 암, 재협착증, 건선, 동맥경화증 또는 자궁내막증을 포함한 증식성 질병의 진행을 치료, 억제, 예방 또는 조절하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 포함하며, 이때 상기 방법들은 각각 약학적으로 또는 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 상기 질병의 치료, 억제, 예방 또는 조절이 필요한 포유동물에게 투여함을 포함한다. 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 추가로 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 합성 경로 및 중간체 화합물을 포함한다.
본 발명의 일군의 화합물은 R1이 할로겐이고 R2가 수소인 상기 화합물을 포함한다. 또 다른 군은 R1이 불소이고 R2가 또 다른 할로겐인 화합물을 포함한다. 추가의 군은 R1이 4-플루오로이고 R2가 3-클로로인 화합물을 포함한다.
본 발명 화합물의 또 다른 군은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112006080703558-pct00002
상기 식에서,
R3은
(a) 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 직쇄 또는 분지된 알킬; 및
(b) -(CH2)q-모폴리노, -(CH2)q-피페리딘, -(CH2)q-피페라진, -(CH2)q-피페라진-N(C1-C3 알킬), -(CH2)q-피롤리딘 또는 -(CH2)q-이미다졸
로부터 선택되고;
q는 1 또는 2의 정수이고;
R4는 -(CH2)m-Het이고;
Het는 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 선택적으로 치환된 피페리딘, 피페라진, 피페라진-N(C1-C3 알킬), 이미다졸, 피롤리딘, 아제판 또는 다이하이드로피리딘 기이고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
X는 O, S 또는 NH이다.
본 발명 화합물의 추가의 군은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 형태를 포함한다:
Figure 112006080703558-pct00003
상기 식에서,
R3은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 직쇄 또는 분지된 알킬이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, F, Br, I 및 Cl로부터 선택되고;
X는 O, S 또는 NH이고;
각각 a 및 b로 나타낸 점선은 선택적인 이중 결합을 가리키되, 하나의 화합물 중에 오직 하나의 이중 결합 a 또는 b만이 존재한다.
본원에 개시된 각각의 화합물 군의 하위 군은 X가 O인 것을 포함한다. 다른 하위 군은 X가 NH 또는 S인 것을 포함한다. 본 발명의 각 군의 또 다른 하위 군은 X가 O이고 R3이 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 직쇄 또는 분지된 알킬인 화합물을 포함한다. 또 다른 하위 군은 R3이 폴리플루오르화된 C2-C3 알킬, 예를 들어 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 기, 또는 퍼플루오르화된 C2-C3 알킬, 예를 들어 펜타플루오로에틸 또는 헵타플루오로프로필 기인 화합물을 포함한다. 본 발명의 상기 군에서 R3으로서 정의된 C1-C3 직쇄 또는 분지된 알킬 기는 퍼할로겐화, 즉 상기 알킬 기의 원자가 한계에 의해 허용되는 최대수의 할로겐을 가짐을 포함하여, 하나 이상의 할로겐 기에 의해 할로겐화될 수 있는 것으로 이해될 것이다(즉, R3은 트라이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 등이다).
본 발명의 화합물을 사용하여, 특히 erbB1, erbB2 및 erbB4를 비롯한 타이로신 키나제의 활성을 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물을 암, 재협착증, 건선, 동맥경화증 또는 자궁내막증을 포함한 증식성 질환의 진행을 치료, 억제, 예방 또는 조절하기 위한 방법에 사용할 수 있다. 상기 방법에 의해 치료될 수 있는 세포 증 식성 질환으로는 암, 골격 질환, 혈관 형성 또는 혈관 증식성 질환, 섬유성 질환 및 혈관사이 세포 증식성 질환이 있다. 상기 화합물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 섬유 증식성 질환, 즉 세포외 기질의 비정상적인 형성에는 동맥경화증, 간경화증 및 혈관사이 세포 증식성 질환(인간 신장병, 예를 들어 사구체신염, 당뇨성 망막병증, 악성 신장경화증, 혈전미세혈관병증 증후군, 이식 거부, 및 사구체병증 포함)이 포함된다. 본원에 개시된 각각의 방법은 상기 질환의 치료, 억제, 예방 또는 조절이 필요한 포유동물에게 약학적으로 또는 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 형태를 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 다낭 신장병을 앓고 있는 포유동물에게 약학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 다낭 신장병을 치료 또는 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법을 보통염색체 열성형 및 보통염색체 우성형 모두의 다낭 신장병에 적용시킨다.
또한, 본 발명은 다낭 신장병을 앓고 있는 포유동물에게 약학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 결장 폴립을 치료 또는 억제하는 방법을 또한 제공한다. 결장 폴립의 억제 방법은 결장 폴립의 성장 속도를 감소시키는 방법을 포함하는 것으로 이해된다. 포유동물에서 결장 폴립의 치료 또는 억제 방법은 또한 추가의 약학적으로 유효한 작용제, 예를 들어 COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브; 로페콕시브; 발데콕시브; 루미라콕시브(또한 COX-189로서 공지됨); LAS-34475; UR-8880; 2-(3,4-다이플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논(ABT-963); 3-[(3-클로로 페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메틸렌]다이하이드로-2(3H)-퓨라논(BMS-347070); 틸라콕시브; 화합물 4-[5-(2,4-다이플루오로페닐)-4,5-다이하이드로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠설폰아미드(또한 E 6087로서 공지됨); CS-502[Chemical Abstracts Service Registry Number("CAS Reg. No.") 176429-82-6]; (6aR,10aR)-3-(1,1-다이메틸헵틸)-6a,7,10,10a-테트라하이드로-1-하이드록시-6,6-다이메틸-6H-다이벤조[b,d]피란-9-카복실산("CT-3"); CV-247; 2(5H)-퓨라논, 5,5-다이메틸-3-(1-메틸에톡시)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-("DFP"); 카프로펜; 데라콕시브; 에토리콕시브(상표명 ARCOXIA(등록상표), MERCK & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey); GW-406381; 아스피린; 티라콕시브; 멜록시캄; 니메슐리드; 2-(아세틸옥시)벤조산, 3-[(나이트로옥시)메틸]페닐 에스터("NCX-4016"); 파레콕시브(Illinos Skokie 소재의 G.D. Searle & Co.에 의해 DYNASTAT(등록상표)에 대해 상표 출원 계류중임); N-아세틸-L-쓰레오닐-L-프롤릴-L-아르기닐-D-프롤릴-L-글루타미닐-L-세릴-L-히스티딜-L-아스파라지닐-L-α-아스파틸글리실-L-α-아스파틸-L-페닐알라닐-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-아이소류실-L-프롤릴-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-타이로실-L-류실-L-글루타민(또한 P54, CAS Reg. No. 130996-28-0으로서도 공지됨); 로페콕시브(상표명 VIOXX(등록상표), MERCK & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey); RevlMiD; 2,6-비스(1,1-다이메틸에틸)-4-[(E)-(2-에틸-1,1-다이옥소-5-아이소티아졸리디닐리덴)메틸]페놀("S-2474"); 5(R)-티오-6-설폰아미드-3(2H)-벤조퓨라논("SVT-2016"); 및 N-[3-(폼일아미노)-4-옥소-6-페녹시-4H-1-벤조피란-7-일]-메탄설폰아미드("T-614"); 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용하 는 병행 투여 또는 주기적인 섭생을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에게 비정상적인 세포 성장을 치료하기에 유효한 양의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법의 하나의 실시태양에서, 상기 비정상적인 세포 성장은 암, 예를 들어 비제한적으로 폐암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 자궁관 암종, 자궁내막 암종, 경부 암종, 질 암종, 음문 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암, 신장세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계(CNS)의 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 신경아교종, 뇌하수체선종, 또는 상기 암들 중 하나 이상의 조합이다. 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 포유동물에게 상기 암 충실성 종양의 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함한다. 하나의 바람직한 실시태양에서, 상기 충실성 종양은 유방, 폐, 결장, 뇌, 전립선, 위, 췌장, 난소, 피부(흑색종), 내분비, 자궁, 고환 및 방광암이다.
상기 방법의 또 다른 실시태양에서, 상기 비정상적인 세포 성장은 양성 증식성 질병, 예를 들어 비제한적으로 건선, 양성 전립성 비대증 또는 재협착증이다.
본 발명은 또한 포유동물에게 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 국소이성화효소 억제제, 생물 반응 조절제, 항체, 세포독성제, 호르몬 억제제 및 남성호르몬 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항종양제와 함께 비정상적인 세포 성장을 치료하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 비정상적인 세포 성장을 치료하는데 유효한 양의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물의 하나의 실시태양에서, 상기 비정상적인 세포 성장은 암, 예를 들어 비제한적으로 폐암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 자궁관 암종, 자궁내막 암종, 경부 암종, 질 암종, 음문 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암, 신장세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계(CNS)의 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 신경아교종, 뇌하수체선종, 또는 상기 암들 중 하나 이상의 조합이다. 상기 약학 조성물의 또 다른 실시태양에서, 상기 비정상적인 세포 성장은 양성 증식성 질병, 예를 들어 비제한적으로 건선, 양성 전립선 비대증 또는 재협착증이다.
본 발명은 또한 포유동물에게 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 국소이성화효소 억제제, 생물 반응 조절제, 항체, 세포독성제, 호르몬 억제제 및 남성호르몬 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 항종양제와 함께 비정상적인 세포 성장을 치료하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비정상적인 세포 성장을 치료하는데 유효한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 국소이성화효소 억제제, 생물 반응 조절제, 항체, 세포독성제, 호르몬 억제제 및 남성호르몬 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 항종양제를 포함하는, 비정상적인 세포 성장을 치료하기 위한 약학 조성물을 고려한다.
본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에게 혈관 형성과 관련된 질환의 치료에 유효한 양의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 하나 이상의 상기 열거한 항종양제와 함께 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 질환으로는 암성 종양, 예를 들어 흑색종; 안 질환, 예를 들어 연령 관련된 황반 변성, 추정된 눈 히스토플라스마증 증후군, 및 증식성 당뇨성 망막병증으로부터의 망막 혈관신생; 류마티스성 관절염; 골 손실 질환, 예를 들어 골다공증, 파제트병, 악성 체액 고칼슘혈증, 뼈로 전이되는 종양으로부터의 고칼슘혈증, 및 글루코코르티코이드 치료에 의해 유발된 골다공증; 관상동맥 재협착증; 및 아데노바이러스, 한타바이러스, 보렐리아 부르그도르페리, 예르시니아 스페시즈, 보르데텔라 페르투시스, 및 A 군 스트렙토코커스로부터 선택된 미생물 병원체와 관련된 감염을 포함한 특정 미생물 감염이 있다.
본 발명은 또한 소정량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을, 혈관 형성 억제제, 신호전달 억제제 및 증식 억제제로부터 선택된 소정량의 하나 이상의 물질과 함께 포함하는, 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 치료하는 방법(및 이를 위한 약학 조성물)에 관한 것이며, 이때 상기 양은 함께 상기 비정상적인 세포 성장의 치료에 유효하다.
혈관 형성 억제제, 예를 들어 MMP-2(기질-메탈로프로테이나제 2) 억제제, MMP-9(기질-메탈로프로테이나제 9) 억제제, 및 COX-II(사이클로옥시게나제 II) 억제제를 본원에 개시된 방법 및 약학 조성물에 화학식 I의 화합물과 함께 사용할 수 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예로는 CELEBREXTM(셀레콕시브), 벡스트라(발데콕시브), 파라콕시브, 비옥스(로페콕시브) 및 아르콕시아(에토리콕시브)가 있다. 유용한 기질 메탈로프로테이나제 억제제의 예들이 WO 96/33172(1996년 10월 24일자로 공개됨), WO 96/27583(1996년 3월 7일자로 공개됨), 유럽 특허 출원 제 97304971.1 호(1997년 7월 8일자로 출원됨), 유럽 특허 출원 제 99308617.2 호(1999년 10월 29일자로 출원됨), WO 98/07697(1998년 2월 26일자로 공개됨), WO 98/03516(1998년 1월 29일자로 공개됨), WO 98/34918(1998년 8월 13일자로 공개됨), WO 98/34915(1998년 8월 13일자로 공개됨), WO 98/33768(1998년 8월 6일자로 공개됨), WO 98/30566(1998년 7월 16일자로 공개됨), 유럽 특허 공보 제 606,046 호(1994년 7월 13일자로 공개됨), 유럽 특허 공보 제 931,788 호(1999년 7월 28일자로 공개됨), WO 90/05719(1990년 5월 31일자로 공개됨), WO 99/52910(1999년 10월 21일자로 공개됨), WO 99/52889(1999년 10월 21일자로 공개됨), WO 99/29667(1999년 6월 17일자로 공개됨), PCT 국제 출원 PCT/IB98/01113(1998년 7월 21일자로 출원됨), 유럽 특허 출원 제 99302232.1 호(1999년 3월 25일자로 출원됨), 영국 특허 출원 제 9912961.1 호(1999년 6월 3일자로 출원됨), 미국 가 출원 제 60/148,464 호(1999년 8월 12일자로 출원됨), 미국 특허 제 5,863,949 호(1999년 1월 26일자로 허여됨), 미국 특허 제 5,861,510 호(1999년 1월 19일자로 허여됨), 및 유럽 특허 공보 제 780,386 호(1997년 6월 25일자로 공개됨)에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 모두 내용 전체가 본원에 참고로 인용된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성이 거의 또는 전혀 없는 것들이다. 보다 바람직한 것은 다른 기질-메탈로프로테이나제(즉 MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및/또는 MMP-9를 선택적으로 억제하는 것이다.
본 발명의 화합물과 함께 유용한 MMP 억제제의 일부 구체적인 예는 AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, 및 하기의 목록에 인용된 화합물이다: 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-사이클로펜틸)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; (2R,3R) 1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드; 4-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아미드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-사이클로부틸)-아미노]-프로피온산; 4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아미드; 3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-3-카복실산 하이드록시아미드; (2R,3R) 1-[4-(4-플루오로-2-메틸-벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸-에틸)-아미노]-프로피온산; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모일-테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; 3-엔도-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; 및 3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 하이드록시아미드; 및 상기 화합물들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물.
VEGF 억제제, 예를 들어 SU-11248, SU-5416 및 SU-6668(Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA)을 또한 화학식 I의 화합물과 병용할 수 있다. VEGF 억제제는, 예를 들어 WO 99/24440(1999년 5월 20일자로 공개됨), PCT 국제 출 원 PCT/IB99/00797(1999년 5월 3일자로 출원됨), WO 95/21613(1995년 8월 17일자로 공개됨), WO 99/61422(1999년 12월 2일자로 공개됨), 미국 특허 제 5,834,504 호(1998년 11월 10일자로 허여됨), WO 98/50356(1998년 11월 12일자로 공개됨), 미국 특허 제 5,883,113 호(1999년 3월 16일자로 허여됨), 미국 특허 제 5,886,020 호(1999년 3월 23일자로 허여됨), 미국 특허 제 5,792,783 호(1998년 8월 11일자로 허여됨), 미국 특허 제 6,653,308 호(2003년 11월 25일자로 허여됨), WO 99/10349(1999년 3월 4일자로 공개됨), WO 97/32856(1997년 9월 12일자로 공개됨), WO 97/22596(1997년 6월 26일자로 공개됨), WO 98/54093(1998년 12월 3일자로 공개됨), WO 98/02438(1998년 1월 22일자로 공개됨), WO 99/16755(1999년 4월 8일자로 공개됨) 및 WO 98/02437(1998년 1월 22일자로 공개됨)에 개시되어 있으며, 이들은 모두 내용 전체가 본원에 참고로 인용된다. 일부 구체적인 VEGF 억제제의 다른 예는 IM862(Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); 아바스틴, 항-VEGF 단클론 항체(Genentech, Inc. of South San Francisco, California); 및 안지오자임, 즉 리보자임(Ribozyme, Boulder, Colorado) 및 키론(Chiron, Emeryville, California)으로부터의 합성 리보자임이다.
erbB2 수용체 억제제, 예를 들어 GW-282974(Glaxo Wellcome plc), CP-724, 714(Pfizer Inc.) 및 단클론 항체 AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) 및 2B-1(Chiron)을 화학식 I의 화합물과 함께 투여할 수 있다. 상기 erbB2 억제제는 또한 헤르셉틴, 2C4 및 페르투주맵을 포함한다. 상기 erbB2 억제제는 WO 98/02434(1998년 1월 22일자로 공개됨), WO 99/35146(1999년 7월 15일자로 공개됨), WO 99/35132(1999년 7월 15일자로 공개됨), WO 98/02437(1998년 1월 22일자로 공개됨), WO 97/13760(1997년 4월 17일자로 공개됨), WO 95/19970(1995년 7월 27일자로 공개됨), 미국 특허 제 5,587,458 호(1996년 12월 24일자로 허여됨) 및 미국 특허 제 5,877,305 호(1999년 3월 2일자로 허여됨)에 개시된 것들을 포함하며, 이들 문헌은 각각 내용 전체가 본원에 참고로 인용된다. 본 발명에 유용한 erbB2 수용체 억제제가 또한 1999년 1월 27일자로 출원된 미국 가 출원 제 60/117,341 호 및 1999년 1월 27일자로 출원된 미국 가 출원 제 60/117,346 호에 개시되어 있으며, 이들 출원은 모두 내용 전체가 본원에 참고로 인용된다. 다른 erbB2 수용체 억제제는 TAK-165(Takeda) 및 GW-572016(Glaxo-Wellcome)을 포함한다.
다양한 다른 화합물, 예를 들어 스타이렌 유도체가 또한 타이로신 키나제 억제 성질을 갖는 것으로 나타났으며, 타이로신 키나제 억제제 중 일부는 erbB2 수용체 억제제로서 확인되었다. 보다 최근에, 5개의 유럽 특허 공보, 즉 EP 0 566 226 A1(1993년 10월 20일자로 공개됨), EP 0 602 851 A1(1994년 6월 22일자로 공개됨), EP 0 635 507 A1(1995년 1월 25일자로 공개됨), EP 0 635 498 A1(1995년 1월 25일자로 공개됨) 및 EP 0 520 722 A1(1992년 12월 30일자로 공개됨)은 특정 이환식 유도체, 특히 퀴나졸린 유도체를 그의 타이로신 키나제 억제 성질로부터 발생하는 항암 성질을 갖는 것으로서 언급하고 있다. 또한, 국제 특허 출원 WO 92/20642(1992년 11월 26일자로 공개됨)는 특정 비스-모노 및 이환식 아릴 및 헤테로아릴 화합물을 비정상적인 세포 증식의 억제에 유용한 타이로신 키나제 억제제로서 언급하고 있다. 국제 특허 출원 WO 96/16960(1996년 6월 6일자로 공개됨), WO 96/09294(1996년 3월 6일자로 공개됨), WO 97/30034(1997년 8월 21일자로 공개됨), WO 98/02434(1998년 1월 22일자로 공개됨), WO 98/02437(1998년 1월 22일자로 공개됨) 및 WO 98/02438(1998년 1월 22일자로 공개됨)은 또한 치환된 이환식 이종방향족 유도체를 동일한 목적에 유용한 타이로신 키나제 억제제로서 언급하고 있다. 항암 화합물을 언급하고 있는 다른 특허 출원은 국제 특허 출원 WO 00/44728(2000년 8월 3일자로 공개됨), EP 1029853A1(2000년 8월 23일자로 공개됨) 및 WO 01/98277(2001년 12월 12일자로 공개됨)이며, 이들 문헌은 모두 내용 전체가 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 증식 억제제로는 효소 파르네실 단백질 전이효소의 억제제 및 수용체 타이로신 키나제 PDGFr의 억제제, 예를 들어 하기 미국 특허 출원에 개시되고 특허 청구되어 있는 화합물: 09/221946(1998년 12월 28일자로 출원됨); 09/454058(1999년 12월 2일자로 출원됨); 09/501163(2000년 2월 9일자로 출원됨); 09/539930(2000년 3월 31일자로 출원됨); 09/202796(1997년 5월 22일자로 출원됨); 09/384339(1999년 8월 26일자로 출원됨); 및 09/383755(1999년 8월 26일자로 출원됨); 및 하기의 미국 가 특허 출원에 개시되고 특허 청구되어 있는 화합물: 60/168207(1999년 11월 30일자로 출원됨); 60/170119(1999년 12월 10일자로 출원됨); 60/177718(2000년 1월 21일자로 출원됨); 60/168217(1999년 11월 30일자로 출원됨) 및 60/200834(2000년 5월 1일자로 출원됨)이 있다. 상기 특허 출원 및 가 특허 출원은 각각 내용 전체가 본원에 참고 로 인용된다.
화학식 I의 화합물을 또한 비정상적인 세포 성장 또는 암의 치료에 유용한 다른 작용제, 예를 들어 비제한적으로 항종양 면역 반응을 증대시킬 수 있는 작용제, 예를 들어 CTLA4(세포독성 림프구 항원 4) 항체, 및 CTLA4를 차단할 수 있는 다른 작용제; 및 증식 억제제, 예를 들어 다른 파르네실 단백질 전이효소 억제제, 예를 들어 상기 "배경기술" 부분에서 인용된 참고문헌에 개시된 파르네실 단백질 전이효소 억제제와 함께 사용할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 구체적인 CTLA4 항체는 미국 가 출원 제 60/113,647 호(1998년 12월 23일자로 출원됨)(본원에 참고로 인용된다)에 개시된 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 단독 요법으로서 적용되거나 또는 하나 이상의 다른 항종양 물질, 예를 들어 유사분열 억제제, 예를 들어 빈블라스틴; 알킬화제, 예를 들어 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴 및 사이클로포스파미드; 항대사물질, 예를 들어 5-플루오로유라실, 카페시타빈, 시토신 아라비노사이드 및 하이드록시유레아, 또는 예를 들어 유럽 특허 출원 제 239362 호에 개시된 바람직한 항대사물질 중 하나, 예를 들어 N-(5-[N-(3,4-다이하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산; 성장 인자 억제제; 세포 주기 억제제; 삽입성 항생제, 예를 들어 아드리아마이신 및 블레오마이신; 효소, 예를 들어 인터페론; 및 호르몬 억제제, 예를 들어 여성호르몬 억제제, 예를 들어 놀바덱스(타목시펜) 또는 예를 들어 남성호르몬 억제제, 예를 들어 카소덱스(4'-시아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸-3'-(트라이플루오로메틸)프로피온아닐리드) 로부터 선택된 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 단독으로 사용하거나 또는 하나 이상의 다양한 항암제 또는 지지 보호제와 함께 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 세포독성제, 예를 들어 캄토테신, 이리노테칸 HCl(캠토사), 에도테카린, SU-11248, 에피루비신(엘렌세), 도세탁셀(탁소테레), 패클리탁셀, 리턱시맵(리턱산), 베바시주맵(아바스틴), 이마티니브 메실레이트(글리백), 에르비턱스, 제피티니브(이레사) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상과 함께 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 호르몬 요법, 예를 들어 엑세메스탄(아로마신), 루프론, 아나스트로졸(아리미덱스), 타목시펜 시트레이트(놀바덱스), 트렐스타 및 이들의 조합과 본 발명 화합물과의 병용을 고려한다. 더욱이, 본 발명은 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 지지 보호 제품, 예를 들어 필그라스팀(뉴포젠), 온단세트론(조프란), 프라그민, 프로크리트, 알록시, 에멘드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제품과 함께 제공한다. 상기와 같은 연합 치료는 상기 치료의 개별적인 성분들의 동시, 연속 또는 별도의 투여에 의해 성취될 수 있다.
본 발명의 화합물을 항종양제, 알킬화제, 항대사물질, 항생제, 식물 유래된 항종양제, 캄토테신 유도체, 타이로신 키나제 억제제, 항체, 인터페론 및/또는 생물 반응 조절제와 함께 사용할 수 있다. 이 점에 있어서, 하기의 것이 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 부 작용제들의 예에 대한 비제한적인 목록이다:
·알킬화제로는 비제한적으로 질소 겨자 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 부설판, 미토브로니톨, 카보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스 틴, 테모졸로마이드, AMD-473, 알트레타민, AP-5280, 아파지쿠온, 브로스탈리신, 벤다무스틴, 카무스틴, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 마포스파미드 및 미토락톨이 있으며; 백금 배위된 알킬화 화합물에는 비제한적으로 시스플라틴, 카보플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴 또는 사트르플라틴이 있고;
·항대사물질로는 비제한적으로 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린 리보사이드, 머캅토퓨린, 5-플루오로유라실(5-FU) 단독 또는 류코보린과의 병용, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 젬시타빈, 플루다라빈, 5-아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 데시타빈, 에플로르니틴, 에티닐시티딘, 시토신 아라비노사이드, 하이드록시유레아, TS-1, 멜팔란, 넬라라빈, 놀라트렉시드, 옥포스페이트, 이나트륨 프레메트렉시드, 펜토스타틴, 펠리트렉솔, 랄티트렉시드, 트라이아핀, 트라이메트렉세이트, 비다라빈, 빈크리스틴, 비노렐빈; 또는 예를 들어 유럽 특허 출원 제 239362 호에 개시된 바람직한 항대사물질 중 하나, 예를 들어 N-(5-[N-(3,4-다이하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산이 있고;
·항생제로는 비제한적으로 아클라루비신, 액티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 갈라루비신, 아이다루비신, 마이토마이신 C, 네모루비신, 네오카지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라머, 스트렙토조신, 발루비신 또는 지노스타틴이 있고;
·호르몬 요법제, 예를 들어 엑세메스테인(아로마신), 루프론, 아나스트로졸(아리미덱스), 독서칼시페롤, 파드로졸, 포르메스테인, 여성호르몬 억제제, 예를 들어 타목시펜 시트레이트(놀바덱스) 및 풀베스트란트, 트렐스타, 토레미펜, 랄록시펜, 라소폭시펜, 레트로졸(페마라), 또는 남성호르몬 억제제, 예를 들어 바이칼루타미드, 플루타미드, 미페프리스톤, 닐루타미드, 카소덱스(등록상표)(4'-시아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸-3'-(트라이플루오로메틸)프로피온아닐리드) 및 이들의 조합;
·식물 유래된 항종양 물질에는, 예를 들어 유사분열 억제제, 예를 들어 빈블라스틴, 도세탁셀(탁소테레) 및 패클리탁셀로부터 선택된 것이 있고;
·세포독성 국소이성화효소 억제제로는 아클라루비신, 아모나피드, 벨로테칸, 캄토테신, 10-하이드록시캄토테신, 9-아미노캄토테신, 다이플로모테칸, 이리노테칸 HCl(캄토사), 에도테카린, 에피루비신(엘렌세), 에토포시드, 엑사테칸, 지마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 피라루비신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드 및 토포테칸, 및 이들의 조합이 있고;
·면역제는 인터페론 및 다양한 다른 면역 증강제를 포함한다. 인터페론에는 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a 또는 인터페론 감마-n1이 있다. 다른 작용제로는 필그라스팀, 렌티난, 시조필란, 테라시스, 유베니멕스, WF-10, 알데슬류킨, 알렘투주맵, BAM-002, 다카바진, 다클리주맵, 데닐류킨, 젬투주맵 오조가미신, 이브리투모맵, 이미퀴모드, 레노그라스팀, 렌티난, 흑색종 백신(코릭사), 몰그라모스팀, OncoVAX-CL, 사그라모스팀, 타 소네르민, 테클류킨, 티말라신, 토시튜모맵, 비룰리진, Z-100, 에프라투주맵, 미투모맵, 오레고보맵, 펨투모맵, 프로벤지가 있고;
·생물 반응 조절제는 살아있는 유기체의 방어 기전 또는 생물 반응, 예를 들어 생존, 성장 또는 조직 세포의 분화를 항종양 활성을 갖도록 조절하는 작용제이다. 상기 작용제는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 또는 유베니멕스를 포함하고;
·다른 항암제로는 알리트레티노인, 암플리젠, 아트라센탄 벡사로텐, 보르테조밉, 보센탄, 칼시트리올, 엑시슐린드, 피나스테라이드, 포테뮤스틴, 이반드론산, 밀테포신, 미톡산트론, I-아스파라기나제, 프로카바진, 다카바진, 하이드록시카바미드, 페그아스파라가제, 펜토스타틴, 타자로텐, TLK-286, 벨케이드, 타세바 또는 트레티노인이 있고;
·다른 혈관 형성 억제 화합물로는 아시트레틴, 펜레티나이드, 탈리도미드, 졸레드론산, 안지오스타틴, 아플리딘, 실렝티드, 콤브레다스타틴 A-4, 엔도스타틴, 할로퓨지논, 레비마스타트, 레모밥, 레블리미드, 스쿠알라민, 유크레인 및 비탁신이 있고;
·백금 배위 화합물로는 비제한적으로 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴 또는 옥살리플라틴이 있고;
·캄토테신 유도체로는 비제한적으로 캄토테신, 10-하이드록시캄토테신, 9-아미노캄토테신, 이리노테칸, SN-38, 에도테카린 및 토포테칸이 있고;
·타이로신 키나제 억제제는 이레사 또는 SU5416이고;
·항체는 헤르셉틴, 에르비턱스, 아바스틴 또는 리턱시맵을 포함하고;
·인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a 또는 인터페론 감마-n1을 포함하고;
·생물 반응 조절제는 살아있는 유기체의 방어 기전 또는 생물 반응, 예를 들어 생존, 성장 또는 조직 세포의 분화를 항종양 활성을 갖도록 조절하는 작용제이다. 상기와 같은 작용제는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 또는 유베니멕스를 포함하고;
다른 항종양제는 미톡산트론, I-아스파라기나제, 프로카바진, 다카바진, 하이드록시카바미드, 펜토스타틴 또는 트레티노인을 포함한다.
본 발명에 사용된 "비정상적인 세포 성장"은 달리 나타내지 않는 한 정상적인 조절 기전과 무관한 세포 성장(예를 들어, 접촉 억제의 상실)을 지칭한다. 여기에는 (1) 돌연변이된 타이로신 키나제의 발현 또는 수용체 타이로신 키나제의 과발현에 의해 증식하는 종양 세포(종양); (2) 이상 타이로신 키나제 활성화가 일어나는 다른 증식성 질병의 양성 및 악성 세포; (4) 수용체 타이로신 키나제에 의해 증식하는 임의의 종양; (5) 이상 세린/쓰레오닌 키나제 활성화에 의해 증식하는 임의의 종양; 및 (6) 이상 세린/쓰레오닌 키나제 활성화가 일어나는 다른 증식성 질병의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장이 포함된다.
본 발명은 또한 타이로신 키나제의 억제가 필요한 포유동물에게 약학적으로 또는 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 형태를 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 타이로신 키나제를 억제하는 방 법을 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 또한 포유동물에서 타이로신 키나제를 비가역적으로 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 또한 EGFR, PDGFR, c-src, erbB1, erbB2 및 erbB4를 포함한 타이로신 키나제의 비가역적인 억제 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 포유동물에서 VEGF 분비를 억제하는 방법을 포함함을 특징으로 할 수 있다. 또한 본 발명의 방법은 포유동물에서 erbB3의 타이로신 인산화의 억제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 판-erbB 억제제로서, 즉 각각의 투여로 다수의 erbB 키나제를 억제하는데 유용하다.
당업자는 본원에 개시된 치료가 필요한 환자를 쉽게 식별할 수 있다. 예를 들어, 재협착증이 나타날 위험이 보다 높은 환자로는 혈관성형술, 우회술 또는 이식 조치를 받거나 또는 다른 혈관 조치 또는 외상을 받은 개인이 있다. 동맥경화증이 발생할 위험이 보다 높은 개인으로는 비만하거나, 고 지방 식사를 하거나, 콜레스테롤 수준이 높거나 또는 고혈압이 있는 개인이 있다. 본 발명의 방법은 인간, 친숙한 동물들, 예를 들어 개 및 고양이, 및 농장 동물, 예를 들어 말, 양, 돼지, 염소, 소 등을 포함한 포유동물의 치료에 유용하다.
"암"이란 용어는 비제한적으로 하기 암을 포함하다: 유방; 난소; 경부; 전립선; 고환; 식도; 아교모세포종; 신경아세포종; 위; 피부, 각질가시세포종; 폐, 편평세포 암종, 대세포 암종, 선암종, 소세포 폐; 비소세포 폐; 뼈; 결장, 선암종, 선종; 췌장, 선암종; 갑상선, 난포 암종, 미분화된 암종, 유두종; 고환종; 흑색종; 육종; 방광 암종; 간 암종 및 담도; 신장 암종; 골수 질환; 림프 질환, 호지킨, 털 세포; 구강 및 인두(입), 입술, 혀, 입, 인두; 소장; 결장-직장, 대장, 직장; 뇌 및 중추 신경계; 및 백혈병.
또한, 본 발명의 화합물을 사용하여 혈관 내피세포 성장 인자(VEGF) 분비의 억제가 필요한 환자를 치료할 수 있다. VEGF 분비의 억제가 필요한 환자에는 암, 당뇨성 망막병증, 류마티스성 관절염, 건선, 재협착증, 동맥경화증, 골다공증, 자궁내막증, 배아 착상 중인 사람, 또는 혈관 형성 또는 혈관 신생이 역할을 하는 다른 질병이 있는 사람이 포함된다.
본 발명의 화합물을 erbB1, erbB2 및 erbB4의 타이로신 인산화를 억제하는 방법에 사용할 수 있다. erbB1, erbB2 및 erbB4의 타이로신 인산화의 억제가 필요한 환자는 EGFR의 억제 및 VEGF 분비의 억제에 관하여 본 발명에서 언급한 질병에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 환자이다.
본 발명의 화합물을 인간 및 동물에게 경구, 직장, 비경구(정맥 내, 근육 내 또는 피하), 수조 내, 질 내, 복강 내, 방광 내, 국소(분말, 연고 또는 점적제), 또는 구강 또는 코 스프레이로서 투여할 수 있다. 상기 화합물을 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물의 일부로서 투여할 수 있다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재조성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리 콜, 글리세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일) 및 주사용 유기 에스터, 예를 들어 에틸 올리에이트가 있다. 적합한 유동성을, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지시킬 수 있다. 본 발명의 화합물을 수성 제형에 맞게 쉽게 적응시킬 수 있다. 예를 들어, 4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드는 pH 6.3에서 약 10 ㎍/㎖의 수 용해도를 가지며, 용해도는 보다 낮은 pH에서 증가한다.
상기 화합물은 또한 보조제, 예를 들어 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용을 방지하는 것을 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장할 수 있다. 또한 등장성 작용제, 예를 들어 당, 염화 나트륨 등을 포함시키는 것도 바람직할 수 있다. 주사용 약제 형태의 연장된 흡수가 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 발생할 수 있다.
경구 투여용 고체 투여형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 상기 고체 투여형에서, 활성 화합물을 하나 이상의 통상적인 부형제(또는 담체), 예를 들어 시트르산 나트륨 또는 인산 이칼슘 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토오즈, 슈크로즈, 글루코스, 만니톨 및 규산; (b) 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아라비아 고무; (c) 보습제, 예를 들어 글리세롤; (d) 붕해제, 예를 들어 아가-아가, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 실리케이트 및 탄산 나트 륨; (e) 용해 지연제, 예를 들어 파라핀; (f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물; (g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (h) 흡착제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트; 및 (i) 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 이들의 혼합물과 혼합한다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물을 또한 락토오즈 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌-글리콜 등을 사용하는 연질- 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용할 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립과 같은 고체 투여형을 코팅제 및 외피, 예를 들어 당 코팅제 및 당업계에 주지된 것을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 투여형은 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 활성 화합물을 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 방출시키는 상기 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매몰 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스이다. 상기 활성 화합물은 또한 필요에 따라 하나 이상의 상기 부형제를 갖는 미세 캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형은 약학적으로 허용되는 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 상기 액체 투여형은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알콜, 아이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 다이메틸포 름아미드, 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 올리브유, 피마자유 및 참기름, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스터 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
상기 불활성 희석제 이외에, 상기 조성물은 또한 보조제, 예를 들어 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향료를 포함할 수 있다.
현탁액은 상기 활성 화합물 이외에 현탁제, 예를 들어 에톡실화된 아이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미세결정질 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌약 왁스(상온에서는 고체이나 체온에서는 액체이며, 따라서 직장이나 질강에서 용융되어 활성 성분을 방출시킨다)와 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이다.
국소 투여용 투여형은 연고, 분말, 스프레이 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분을 멸균 조건 하에서 필요에 따라 생리학적으로 허용되는 담체 및 임의의 보존제, 완충제 또는 분사제와 혼합한다. 안과 제형, 안 연고, 분말 및 용액을 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주한다.
본 발명은 또한 본 발명 화합물의 약학적으로 또는 치료학적으로 허용되는 염, 에스터, 아미드 및 전구약물 형태를 포함한다. 본 발명에 사용된 "약학적으로 허용되는 염, 에스터, 아미드 및 전구약물"이란 용어는 믿을 만한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 환자의 조직과 접촉 사용하기에 적합하고, 타당한 이점/위험 비에 상응하며, 목적하는 용도에 유효한 본 발명 화합물의 카복실레이트 염, 아미노산 부가 염, 에스터, 아미드 및 전구약물뿐만 아니라, 가능한 경우, 본 발명 화합물의 양성이온 형태를 지칭한다. "염"이란 용어는 본 발명 화합물의 비교적 무독성, 무기 및 유기산 부가 염을 지칭한다. 상기 염을 동일 반응계에서 상기 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 또는 상기 정제된 화합물을 그의 유리 염기 형태로 적합한 유기 또는 무기산과 별도로 반응시키고 이에 의해 형성된 염을 단리시킴으로써 제조할 수 있다. 전형적인 염으로는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 퓨마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트 및 라우릴설포네이트 염 등이 있다. 상기는 알칼리 및 알칼리 토금속, 예를 들어 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등뿐만 아니라 무독성 암모늄, 4급 암모늄을 기제로 하는 양이온, 및 예를 들어 비제한적으로 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 아민 양이온을 포함할 수 있다(예를 들어, 본원에 참고로 인용된 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977;66:1-19]을 참조하시오).
본 발명 화합물의 약학적으로 허용되는 무독성 에스터의 예로는 C1-C6 알킬 에스터가 있으며, 이때 상기 알킬 기는 직쇄 또는 분지 쇄이다. 허용되는 에스터는 또한 C5-C7 사이클로알킬 에스터뿐만 아니라 아릴알킬 에스터, 예를 들어 비제한적으로 벤질을 포함한다. C1-C4 알킬 에스터가 바람직하다. 본 발명 화합물의 에스터를 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 약학적으로 허용되는 무독성 아미드의 예로는 암모니아, 1차 C1-C6 알킬 아민 및 2차 C1-C6 다이알킬 아민으로부터 유도된 아미드가 있으며, 이때 상기 알킬 기는 직쇄 또는 분지쇄이다. 2차 아민의 경우, 상기 아민은 또한 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 이종환의 형태일 수 있다. 암모니아, C1-C3 알킬 1차 아민 및 C1-C2 다이알킬 2차 아민으로부터 유도된 아미드가 바람직하다. 본 발명 화합물의 아미드를 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
"전구약물"이란 용어는 생체 내에서, 예를 들어 혈액 중에서 가수분해에 의해 신속히 전환되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성시키는 화합물을 지칭한다. 충분한 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987](이들은 모두 본원에 참고로 인용된다)에서 제공된다.
본 발명의 화합물을 환자에게 하루에 약 0.1 내지 약 1,000 ㎎ 범위의 약학 적으로 또는 치료학적으로 유효한 투여 수준으로 투여할 수 있다. 체중 약 70 ㎏의 보통의 인간 성인의 경우, 하루에 체중 kg 당 약 0.01 내지 약 100 ㎎ 범위의 투여량이면 충분하다. 그러나, 사용되는 구체적인 투여량은 변할 수 있다. 예를 들어, 상기 투여량은 환자의 요건, 치료하려는 질환의 중증도 및 사용되는 화합물의 약물학적 활성을 포함한 다수의 인자에 따라 변할 수 있다. 특정 환자에 최적인 투여량의 결정은 당업자에게 주지되어 있다. 인간에서 하나의 투여 섭생은 본 발명의 화합물, 예를 들어 4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스터 또는 아미드 형태를 단일 또는 분할된 분량으로 하루에 약 500 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎ 범위의 투여량으로 투여함을 포함한다. 상기 섭생에 사용하기 위한 약학적으로 유용한 조성물은 100 ㎎, 200 ㎎, 250 ㎎, 500 ㎎ 또는 1,000 ㎎의 활성 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 개별적인 투여형을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 다양한 경로, 예를 들어 경구, 비경구(즉 피하, 정맥 내 및 근육 내), 경피, 예를 들어 서서히 방출되는 피부 패치 또는 크림에 의해서뿐만 아니라 서서히 방출되는 전달 장치, 예를 들어 삼투 펌프, 좌약 및 구강 씰에 의해 포유동물에게 전달하기에 편리한 투여형을 제공하기 위해 통상적인 방식으로 제형화할 수 있다. 하기의 비제한적인 예는 본 발명의 화합물을 쉽게 제형화할 수 있는 방법을 예시한다.
100 ㎎ 정제 제형
Figure 112006080703558-pct00004
본 발명의 활성제, 락토오즈 및 옥수수 전분(믹스용)을 균일하게 배합한다. 옥수수 전분(페이스트용)을 물 600 ㎖에 현탁시키고 교반하면서 가열하여 페이스트를 형성시킨다. 상기 페이스트를 사용하여 혼합된 분말을 과립화시킨다. 상기 습윤 과립을 8번 핸드 스크린에 통과시키고 80 ℃에서 건조시킨다. 이어서 상기 건조 과립을 16번 스크린에 통과시킨다. 상기 혼합물을 1% 스테아르산 마그네슘으로 윤활시키고 통상적인 타정기에서 정제로 압착시킨다. 상기 정제는 암, 예를 들어 유방, 전립선, 폐, 난소, 결장, 췌장, 흑색종, 식도, 뇌, 카포시 육종 및 림프종의 치료에 유용하다.
경구 현탁액의 제조
Figure 112006080703558-pct00005
솔비톨 용액을 증류수 40 ㎖에 가하고, 피리도 피리미딘을 상기 중에 현탁시 킨다. 사카린, 벤조산 나트륨 및 풍미제를 가하고 용해시킨다. 부피를 증류수로 100 ㎖로 조정한다. 시럽 각 ㎖ 당 5 ㎎의 본 발명의 화합물을 함유한다.
비경구 용액의 제조
프로필렌 글리콜 700 ㎖ 및 주사용 물 200 ㎖의 용액에 4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드 20.0 g을 교반하면서 현탁시킨다. 현탁을 완료한 후에, pH를 염산으로 5.5로 조정하고, 부피를 주사용 물로 1000 ㎖로 만든다. 상기 제형을 멸균시키고, 5.0 ㎖ 앰풀(각각 2.0 ㎖(본 발명의 화합물 40 ㎎을 나타낸다)을 함유한다)에 충전시키고 질소 하에서 밀봉시킨다.
좌약
4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드 400 ㎎ 및 테오브로마 오일 600 ㎎의 혼합물을 60 ℃에서 균일하게 교반한다. 상기 혼합물을 냉각시키고 테이퍼링된 금형에서 경화시켜 좌약 1 g을 수득한다.
지연 방출 제형
500 mg의 4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드를 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고 동맥경화증의 치료를 위한 조절된 방출을 위해 오로스(Oros) 삼투 펌프에 넣는다.
피부 패치 제형
100 mg의 4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미 노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드를 폴리다이메틸실록산 접착제 중의 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 100 ㎎과 혼합한다. 상기 혼합물을 폴리부텐, 폴리아이소부틸렌 및 프로필렌 글리콜 모노라우레이트의 접착제 제형으로 제조한 탄성 필름 상에 층상화한다. 상기 층을 2 층의 폴리우레탄 필름 사이에 놓는다. 이형 라이너를 상기 접착제 표면에 부착시키고 피부 표면에 적용 전에 제거한다. 상기 프로필렌 글리콜 모노라우레이트는 투과 촉진제로서 작용한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등과 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 용매화된 형태를 본 발명의 목적을 위한 상기 용매화되지 않은 형태와 등가인 것으로 간주한다. 문제의 화합물을 합성적으로 제조하거나 또는 예를 들어 대사를 통해서 생물학적으로 제조하고자 한다.
본원에서 화합물의 약학적으로 또는 치료학적으로 유효한 양은 포유동물에서 본원에 개시된 단백질 및 인산화 기전의 활성을 증식성 질병 또는 문제의 다른 타이로신 키나제 매개된 병의 진행 및 발달을 제한, 억제 또는 예방하는 정도로 억제하기에 충분한 양으로 이해될 것이다. 세포 증식성 질환의 진행을 치료, 억제, 예방 또는 조절하는 것과 관련하여 약학적으로 또는 치료학적으로 유효한 양은 또한 세포사를 일으키거나, 상기 질환을 일으키는 세포의 성장을 억제하거나, 상기 질환으로 인한 불편함을 경감시키거나, 또는 상기 질환을 겪고 있는 환자의 수명을 연장시키기에 충분한 양인 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 범위를 나타내는 화합물의 비제한적인 예는 하기와 같다:
4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메틸설파닐-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메틸아미노-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-아이소프로폭시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-에톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-프로폭시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-(3-플루오로-피페리딘-1-일)-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-(2-플루오로-피페리딘-1-일)-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-모폴린-4-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-아제판-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-트라이플루오로메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-플루오로메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-플루오로에톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(2-플루오로-에틸설파닐)-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-트라이플루오로에톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-다이플루오로에톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-(3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-(3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-에톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-(3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메틸설파닐-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-(3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-플루오로에톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-(3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-(3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-(3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-플루오로에톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-(3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메틸설파닐-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-피페라진-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-이미다졸-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
4-피롤리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-피페리딘-1-일-펜트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-피페리딘-1-일-펜트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메틸설파닐-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-피페리딘-1-일-펜트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메틸아미노-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-피페리딘-1-일-펜트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-아이소프로폭시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-피페리딘-1-일-펜트-2-엔산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-피페리딘-1-일-펜트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-에톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-피페리딘-1-일-펜트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-프로폭시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-펜트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-(3-플루오로-피페리딘-1-일)-펜트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-(2-플루오로-피페리딘-1-일)-펜트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-모폴린-4-일-펜트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-아제판-1-일-펜트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-피페리딘-1-일-펜트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-트라이플루오로메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-피페리딘-1-일-펜트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-플루오로메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-피페리딘-1-일-펜트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-플루오로에톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-피페리딘-1-일-펜트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(2-플루오로-에틸설파닐)-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-피페리딘-1-일-펜트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-트라이플루오로에톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-피페리딘-1-일-펜트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-다이플루오로에톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-피페리딘-1-일-펜트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-6-일]-아미드;
5-피페리딘-1-일-펜트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-퀴나졸린-6-일]-아미드;
6-피페리딘-1-일-헥스-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
6-피페리딘-1-일-헥스-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메틸설파닐-퀴나졸린-6-일]-아미드;
6-피페리딘-1-일-헥스-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메틸아미노-퀴나졸린-6-일]-아미드;
6-피페리딘-1-일-헥스-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-에톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드; 및
6-피페리딘-1-일-헥스-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-플루오로에톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드;
또는 그의 약학적으로 허용되는 염 형태.
본 발명의 화합물을 당업계에 공지된 방법 및 물질을 사용하여 제조할 수 있다. X가 산소인 본 발명의 화합물을 하기 반응식 1에 예시된 바와 같이 제조할 수 있으며, 이때 4 번 위치의 아닐린 기는 4-플루오로-3-클로로 아닐린 기를 나타낸다.
Figure 112006080703558-pct00006
4-클로로-7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린(7)을 문헌[J. Med. Chem. 1996, 39, 918-928]에 개시된 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로는, 2-아미노-4-플루오로-벤조산(1)을 2-메톡시에탄올의 존재 하에서 폼아미딘(2) 및 아세트산(3)과 반응시켜 7-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온(4)을 수득할 수 있다. 이어서 상기 7-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온(4)을 질화시켜 7-플루오로-6-나이트로- 3H-퀴나졸린-4-온(5)을 수득하고 이를 염화 티오닐로 처리하여 4-클로로-6-나이트로-7-플루오로-3H-퀴나졸린(6)을 수득할 수 있다. 상기 4-클로로-퀴나졸린 화합물(6)을 3급 아민 및 아이소프로판올의 존재 하에서 4-플루오로-3-클로로-아닐린에 의해 상기 나타낸 바람직하게 치환된 아닐린과 결합시켜 4-아닐리노-6-나이트로-7-플루오로-퀴나졸린(7)을 수득할 수 있다.
상기 4-아닐리노-6-나이트로-7-플루오로-퀴나졸린(7)을 화학식 R3OH(이때 R3은 상기 정의한 바와 같다)의 알콜과 반응시켜 7-알콕실화된 화합물(8)을 수득할 수 있다. 상기 6-나이트로 화합물(8)을 환원시켜 6-아미노 동족체(9)를 수득한다.
상기 6 번 위치 아미노 화합물(9)을 할로알켄오일 클로라이드(12), 예를 들어 4-브로모-부트-2-엔오일 클로라이드, 5-브로모-펜트-2-엔오일 클로라이드, 4-클로로-부트-2-엔오일 클로라이드 또는 5-클로로-펜트-2-엔오일 클로라이드와 반응시켜 알켄산[4-아닐리노]-7-알콕실화된-퀴나졸린-6-일-아미드(13)를 수득할 수 있다. 본 반응식에서 유용한 할로알켄오일 클로라이드 작용제는 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 브로모알켄산 에스터(10)로 나타내는 적합한 할로알켄산을 1차 알콜로 처리하여 상응하는 할로알켄산(11)을 수득하고, 차례로 이를 염화 옥살릴로 처리하여 목적하는 할로알켄오일 클로라이드(12)를 수득함으로써 제조할 수 있다.
최종적으로, 상기 퀴나졸린-6-알칸산 화합물(13)을 환식 아민, 예를 들어 피페리딘, 피페라진 등으로 처리하여 목적하는 최종 화합물(14)을 수득할 수 있다.
7 번 알콕시 기를 갖는 본 발명의 화합물을 당업계에 공지된 화학식 R3OH(이 때 R3은 본원에 정의한 바와 같은 알킬 기이다)의 알콜, 예를 들어 비제한적으로 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 플루오로메탄올, 클로로메탄올, 다이플루오로메탄올, 다이클로로메탄올, 트라이플루오로메탄올, 트라이클로로메탄올, 1-플루오로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2-클로로에탄올, 2-요오도에탄올, 2-브로모에탄올, 1,1-다이플루오로에탄올, 2,2-다이플루오로에탄올, 2,2-다이클로로에탄올, 1,2,2-트라이플루오로에탄올, 2,2,2-트라이플루오로에탄올, 1,1,2,2-테트라플루오로에탄올, 펜타플루오로에탄올, 3-플루오로-1-프로판올, 2,3-다이플루오로-1-프로판올, 3,3-다이플루오로-1-프로판올, 2,3,3-트라이플루오로-1-프로판올, 3,3,3-트라이플루오로-1-프로판올, 1,1,3-트라이플루오로-1-프로판올, 1,2,2,3-테트라플루오로-1-프로판올, 2,3,3,3-테트라플루오로-프로판올, 2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-프로판올, 1,2,3,3,3-펜타플루오로-1-프로판올, 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판올, 헵타플루오로-1-프로판올, 2-플루오로-2-프로판올, 1,1-다이플루오로-2-프로판올, 1,3-다이플루오로-2-프로판올, 1-플루오로-2-프로판올, 1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올, 1,1,3,3-테트라플루오로-2-프로판올, 1,1,3,3,3-펜타플루오로-2-프로판올, 1,1,2,3,3-헥사플루오로-2-프로판올, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-2-프로판올 등을 사용하여 상기와 같이 제조할 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 범위 내에서 하기 화학식 A의 중간체 화합물이 유용하다:
Figure 112006080703558-pct00007
상기 식에서,
Y는 NO2, NH2 또는 잔기 할로-(CH2)m-CH=CH-C(O)-NH2-이고;
할로는 F, Cl, Br 또는 I이고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
R3은
(a) 모노-, 다이- 또는 트라이-할로겐화된 메틸 기;
(b) 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C2-C3 직쇄 또는 분지된 알킬; 및
(c) -(CH2)n-모폴리노, -(CH2)n-피페리딘, -(CH2)n-피페라진, -(CH2)n-피페라진-N(C1-C3 알킬), -(CH2)n-피롤리딘 또는 -(CH2)n-이미다졸
로부터 선택된다.
상기 화합물은 구체적으로 R3이 에탄, 프로판, 아이소프로판, 플루오로메탄, 클로로메탄, 다이플루오로메탄, 다이클로로메탄, 트라이플루오로메탄, 트라이클로로메탄, 1-플루오로에탄, 2-플루오로에탄, 2-클로로에탄, 2-요오도에탄, 2-브로모에탄, 1,1-다이플루오로에탄, 2,2-다이플루오로에탄, 2,2-다이클로로에탄, 1,2,2- 트라이플루오로에탄, 2,2,2-트라이플루오로에탄, 1,1,2,2-테트라플루오로에탄, 펜타플루오로에탄, 3-플루오로-1-프로판, 2,3-다이플루오로-1-프로판, 3,3-다이플루오로-1-프로판, 2,3,3-트라이플루오로-1-프로판, 3,3,3-트라이플루오로-1-프로판, 1,1,3-트라이플루오로-1-프로판, 1,2,2,3-테트라플루오로-1-프로판, 2,3,3,3-테트라플루오로-프로판, 2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-프로판, 1,2,3,3,3-펜타플루오로-1-프로판, 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판, 헵타플루오로-1-프로판, 2-플루오로-2-프로판, 1,1-다이플루오로-2-프로판, 1,3-다이플루오로-2-프로판, 1-플루오로-2-프로판, 1,1,1-트라이플루오로-2-프로판, 1,1,3,3-테트라플루오로-2-프로판, 1,1,3,3,3-펜타플루오로-2-프로판, 1,1,2,3,3-헥사플루오로-2-프로판, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-2-프로판 기인 상기 화학식의 화합물을 포함한다.
X가 황인 본 발명의 화합물을 상기 반응식 1에 예시된 바와 같이 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(7-할로-6-나이트로-3,4-다이하이드로-퀴놀린-4-일)-아민(화합물 7)과 반응한 알콜 R3OH를 화학식 R3SH(이때, R3은 본원에서 정의한 바와 같다)의 적합한 알킬티올로 대체시켜 제조할 수 있다. 화학식 R3SH의 유용한 알킬티올 화합물에는 비제한적으로 메탄티올, 에탄티올, 1-프로판티올, 2-프로판티올, 플루오로메탄티올, 2-플루오로에탄티올, 2,2-다이플루오로-에탄티올, 2,2,2-트라이플루오로-에탄티올 등이 있다.
유사하게, X가 -NH-인 본 발명의 화합물을 상기 반응식 1에 예시된 바와 같 이 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(7-할로-6-나이트로-3,4-다이하이드로-퀴놀린-4-일)-아민(화합물 7)과 반응한 알콜 R3OH를 화학식 R3NH(이때, R3은 본원에서 정의한 바와 같다)의 적합한 알킬아민으로 대체시켜 제조할 수 있다. 유용한 알킬아민에는 비제한적으로 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 아이소프로필아민, 1-플루오로메틸아민, 1,1-다이플루오로메틸아민, 1,1,1-트라이플루오로메틸아민, 2-플루오로에틸아민, 2,2-다이플루오로에틸아민, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민, 3-플루오로프로필아민, 3,3-다이플루오로프로필아민, 3,3,3-트라이플루오로프로필아민, 2,3,3-테트라플루오로프로필아민, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민, 1,1,2,2,3,3,3-헵타플루오로프로필아민 등이 있다.
본 발명의 화합물에서 R4 기의 제조에 유용한 피페리딘 화합물로는 비제한적으로 피페리딘, 2-플루오로-피페리딘, 3-플루오로-피페리딘, 4-플루오로-피페리딘, 4-브로모-피페리딘, 4-클로로-피페리딘, 2-하이드록시-피페리딘, 3-하이드록시-피페리딘, 2-메틸-피페리딘, 3-메틸-피페리딘, 4-메틸-피페리딘, 4-에틸-피페리딘, 4-프로필-피페리딘, 2-아미노-피페리딘, 3-아미노-피페리딘, 4-아미노-피페리딘, 2-메틸-피페리딘, 2,3-다이메틸-피페리딘, 3,3-다이메틸-피페리딘, 2,4-다이메틸-피페리딘, 2,5-다이메틸-피페리딘, 2,6-다이메틸-피페리딘, 3,5-다이메틸-피페리딘, 2-메틸-5-에틸-피페리딘, 3-메틸-4-하이드록시-피페리딘, 2,6-다이메틸-4-하이드록시-피페리딘, 2,5-다이메틸-4-하이드록시-피페리딘, 2,3-다이메틸-4-하이드록시-피페리딘, 3,3-다이플루오로-피페리딘, 4,4-다이플루오로-피페리딘, 4,4-다이하 이드록시-피페리딘, 2,4,6-트라이메틸-피페리딘 등이 있다.
실시예 1
4-피페리딘-1-일- 부트 -2- 엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(2-플루오로-에 톡시 )- 퀴나졸린 -6-일]-아미드
Figure 112006080703558-pct00008
7-플루오로-6-나이트로-4-클로로퀴나졸린(14.73 g, 65 밀리몰)을 아이소프로판올 150 ㎖ 중의 3-클로로-4-플루오로아닐린(9.49 g, 65 밀리몰) 및 트라이에틸아민(10 ㎖, 72 밀리몰)과 배합시켰다. 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하여 황색 슬러리를 생성시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고 아이소프로판올로 세정하고 이어서 물로 세정하였다. 고체를 40 ℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 오렌지색 고체로서 생성물 19.83 g(91%)을 수득하였다.
MS(APCl, m/z, M+1): 337.0
NaH(광유 중의 60%, 3.55 g, 88 밀리몰)를 THF 200 ㎖ 중의 2-플루오로에탄올(5.19 g, 80 밀리몰) 용액에 나누어 가하였다. 반응물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 상기 반응물에 7-플루오로-6-나이트로-4-(3-클로로-4-플루오로아닐린)퀴나졸린(18.11 g, 54 밀리몰)을 고체로서 가하고 THF로 세정하였다. 반응물을 65 ℃로 26 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물로 급냉시켰다. THF를 진공 하에서 제거하였다. 생성 잔사를 물 중에서 간단히 초음파 처리하고 이어서 여과에 의해 고체를 수거하였다. 고체를 MeOH로 연마시키고, 여과하고 40 ℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 생성물 12.63 g을 수득하였다. 상기 MeOH 여액을 농축 건조시키고 50% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 생성물을 추가로 수득하였다. 상기 단리된 물질을 MeOH(2x)로 연마하고, 여과하고 건조시켰다. 3.90 g
총 수율: 16.53 g, 81%
MS(APCl, m/z, M+1): 381.0
THF 50 ㎖ 중의 7-(2-플루오로에톡시)-6-나이트로-4-(3-클로로-4-플루오로아닐린)퀴나졸린(0.845 g, 2.2 밀리몰)을 촉매로서 라니 니켈(0.5 g)로 15 시간에 걸쳐 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 생성물 0.77 g(99%)을 수득하였다.
MS(APCl, m/z, M+1): 351.2
메틸 4-브로모크로토네이트(85%, 20 ㎖, 144 밀리몰)를 문헌[J. Med. Chem. 2001, 44(17), 2729-2734]에 개시된 바와 같이 EtOH/H2O 중의 Ba(OH)2로 가수분해시켰다.
MS(APCl, m/z, M-1): 163.0
CH2Cl2(20 ㎖) 중의 4-브로모크로톤산(4.17 g, 25 밀리몰) 용액에 염화 옥살릴(33 ㎖, 38 밀리몰) 및 수 방울의 DMF를 가하였다. 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과잉의 시약을 진공 하에서 제거하였다. 생성 잔사를 THF 10 ㎖에 용해시키고 6-아미노-7-(2-플루오로에톡시)-4-(3-클로로-4-플루오로아닐린)퀴나졸린(5.28 g, 15 밀리몰) 및 트라이에틸아민(5.2 ㎖, 37 밀리몰)의 0 ℃ 혼합물에 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응물에 가하고 THF를 진공 하에서 제거하였다. 생성물을 CH2Cl2(400 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조질 물질을 0 내지 4% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 단리된 금색 발포체를 단리시켰다. 수율: 4.58 g, 61%
MS(APCl, m/z, M-1): 497.1
피페리딘(0.75 ㎖, 6.7 밀리몰)을 0 ℃에서 DMA 10 ㎖ 중의 상기 화합물(3.35 g, 6.7 밀리몰) 및 TEA(2.80 ㎖, 20 밀리몰) 용액에 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 물을 침전물이 명백해질 때까지 반응물에 가하였다. 반응물을 40 분간 초음파 처리하고 액체를 경사분리시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 상기 물질을 4 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 단리된 잔사를 아세토나이트릴(2x)로 연마하고 여과에 의해 수거하였다. 불순물 발견: 피페리딘의 마이클 첨가(아세토나이트릴의 첫 번째 연마 시 2.2%). 상기 아세토나이트릴 여액으로부터 추가의 물질을 수득할 수 있다.
수율: 0.95 g, 27%
MS(APCl, m/z, M+1): 502.3
실시예 2
4-피페리딘-1-일- 부트 -2- 엔산 [4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐아미노 )-7- 메톡시 - 퀴나 졸린-6-일]-아미드(합성 경로 1 번)
Figure 112006080703558-pct00009
표제 화합물 및 본 발명의 다른 7-메톡시 동족체를 실시예 1에 사용된 2-플루오로에탄올 대신에 화학량론적 양의 메탄올을 사용함으로써 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 3
4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드(합성 경로 2 번)
본 발명 화합물의 또 다른 합성 경로는 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 Het-알켄오일 클로라이드로서 6 번 치환된 쇄를 제조함을 포함한다.
Figure 112006080703558-pct00010
본 발명 내의 다른 화합물을 하기 화학식 B의 Het-부텐오일 할라이드, Het-펜텐오일 할라이드 및 Het-헥센오일 할라이드 기를 사용하여 제조할 수 있다:
Figure 112006080703558-pct00011
상기 식에서,
R4는 본원에 개시된 바와 같고;
할로는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Cl 또는 Br을 나타낸다.
상기 Het-알켄오일 할라이드의 하나의 특정한 기는 할로가 Cl 또는 Br이고, R4가 -(CH2)m-Het이고, m이 1 내지 3의 정수이고, Het가 피페리딘 또는 상기 치환된 피페리딘 잔기인 화합물을 포함한다.
실시예 4
4-피페리딘-1-일- 부트 -2- 엔산 [4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐아미노 )-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -6-일]-아미드(합성 경로 3 번)
Figure 112008026506001-pct00029
3-클로로-4-플루오로-페닐아민(15)(50.31g, 345.6 밀리몰) 및 3,4-다이메톡시-벤즈알데하이드(16)(57.43 g, 345.6 밀리몰)을 IPA 500 ㎖ 중에서 혼합하고 빙 수에서 냉각시켰다. 빙초산(20.76 g, 345.6 몰)을 가하고 이어서 시아노붕수소화 나트륨을 한 번에 가하였다. 반응물을 실온(RT)에서 24 시간 동안 교반하였다. 10% NaOH 250 ㎖를 상기 반응이 완료된 후에 RT에서 적가하였다. 상기 혼합물을 1/2 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 슬러리를 여과하고 IPA로 세척하고 진공 하에서 건조시켰다. 질량 88.75 g(17, 87%).
화합물 6(3 g, 13.18 밀리몰) 및 17(3.9 g, 13.18 밀리몰)을 CH3CN(25 ㎖) 중에서 배합하고 1 시간 동안 가열하였다. 질량 분광학은 출발 물질이 없음을 가리켰다. 포화된 K2CO3을 가하고 반응물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층들을 합하고 염수로 세척하고 진공 하에서 농축시켜 6.48 g의 7(78.4%)을 수득하였다.
화합물 7(72.76 g, 149.4 밀리몰)을 N2 하에서 무수 MeOH 1.5 ℓ 중의 NaOMe의 저온 용액에 가하였다. 냉각 욕을 제거하고 상기 혼합물을 가열 환류시키고 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 생성물이 침전될 때까지 물로 급냉시켰다. 고체를 여과하고 물 및 헥산으로 세척하였다. 생성물을 환류 EtOAc에 슬러리화하고 고온 여과하여 68.75 g의 황색 고체(8)(73%)를 수득하였다.
화합물 8(63.62 g, 127.5 몰)을 촉매로서 라니/Ni를 사용하여 수소화시켜 43.82 g의 9(100%)를 수득하였다. 염화 옥살릴(6.5 g, 51.18 밀리몰)을 8 방울의 DMF를 함유하는 다이클로로메탄 200 ㎖ 중의 13(10.5 g, 51.2 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하고, 반응물이 균질해진 후, 용매를 제거하고 밝은 황색의 잔류 고체를 DMAC 200 ㎖ 중에 슬러리화하고 9(20 g, 42.65 밀리몰)를 고체로서 점진적으로 가 하였다. 반응물을 15 분간 교반하고 1N NaOH에 서서히 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 28.4 g의 10(100%)을 수득하였다.
화합물 10(13.07 g, 21.08 밀리몰)을 트라이플루오로아세트산(TFA)(74 g, 649 밀리몰)에 용해시키고 24 시간 동안 30 ℃로 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고 냉각된 1N NaOH-염수 용액에 점진적으로 부었다. 침전물이 형성되었으며 이를 여과하고 물(3x)로 세척하고 이어서 건조시켰다. 톨루엔으로부터 재결정시켜 순수한 4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드(9.90 g, 89%)를 수득하였다.
상기 실시예로부터, 본 발명이 하기 화학식의 유용한 중간체 화합물을 포함함을 이해할 것이다:
Figure 112006080703558-pct00013
상기 식에서,
Y는 NH2, NO2, 또는 잔기 R4-(CH2)m-CH=CH-C(O)-NH2-이고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
R3은
(a) 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 직쇄 또는 분지된 알킬; 및
(b) -(CH2)n-모폴리노, -(CH2)n-피페리딘, -(CH2)n-피페라진, -(CH2)n-피페라진-N(C1-C3 알킬), -(CH2)n-피롤리딘 또는 -(CH2)n-이미다졸
로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R4는 -(CH2)m-Het이고;
Het는 모폴린, 피페리딘, 피페라진, 피페라진-N(C1-C3 알킬), 이미다졸, 피롤리딘, 아제판, 3,4-다이하이드로-2H-피리딘 및 3,6-다이하이드로-2H-피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종환식 잔기이고, 이때 각각의 이종환식 잔기는 C1-C3 알킬, 할로겐, OH, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
X는 O, S 또는 NH이다.
실시예 5
4-피페리딘-1-일- 부트 -2- 엔산 [4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐아미노 )-7- 메톡시 - 퀴나 졸린-6-일]-아미드(합성 경로 4 번)
Figure 112006080703558-pct00014
(3-클로로-4-플루오로-페닐-(7-메톡시-6-나이트로-퀴나졸린-4-일)-아민(1)(17.26 g, 0.0495 밀리몰)을 질소 하에서 아세트산 무수물 350 ㎖ 중에 슬러리화하고 가온시키고 90 ℃에서 24 시간 동안 유지시키고 RT로 점진적으로 냉각시켰다. 옅은 색상의 슬러리가 존재한다. 0 ℃로 1 시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과하고 플라스크 및 케이크를 IPA 50 ㎖로 2 회 세척하였다. 생성물 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N-(7-메톡시-6-나이트로-퀴나졸린-4-일)-아세트아미드(2)를 진공 오븐에서 60 ℃에서 24 시간 동안 건조시켰다. 질량: 17.97 g(92.4%). HPLC: 99.45%, 체류 시간=13.705 분.
라니 Ni(5.0 g)를 MeOH에 이어서 THF 중에 슬러리화시켜 물을 제거하였다. N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N-(7-메톡시-6-나이트로-퀴나졸린-4-일)-아세트아미드(2)(19.2 g, 49 밀리몰)를 THF(500 ㎖)에 슬러리화시키고 반응기에 충전시켰다. 반응물을 60 ℃로 가열하고 수소로 60 psi로 가압하였다. 거의 17 시간 후에, 추가로 10.0 g의 촉매를 충전시키고 반응을 38 시간까지 완료시켰다. 반응물을 여과하고 THF로 세척하였다. 고체를 회전증발기 상에서 농축시키고 용매를 헥산으로 교환하였다. 옅은 황색 고체가 헥산 첨가 시 침전되었다. 용매를 진공 하에서 제거하여 임의의 잔류 THF를 증류시켰다. 여과하고 풍부한 양의 헥산으로 세척하였다. 생성물 N-(6-아미노-7-메톡시-퀴나졸린-4-일)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아세트아미드(3)를 진공 오븐에서 70 ℃에서 24 시간 동안 건조시켰다. 질량은 16.75 g(94.49%)이다. HPLC: tm(100%).
염화 옥살릴을 실온에서 DCM 40 ㎖ 중의 DMF(60 ㎎) 및 4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 용액에 가하고 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 생성 고체를 DMAC 150 ㎖ 중에 슬러리화시켰다. N-(6-아미노-7-메톡시-퀴나졸린-4-일)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아세트아미드(3)를 반응 혼합물에 고체로서 가하였다. 반응이 45 분 후에 완료되었다. 이어서 상기 혼합물을 2N NaOH 300 ㎖에 적가하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 100 ㎖로 농축시키고 실온에서 2일 동안 교반하였다. 에틸 에테르 300 ㎖ 및 2N NaOH 100 ㎖을 가하고 침전된 고체를 여과에 의해 수거하였다. 최종 생성물을 염화 에틸렌 으로부터 재결정시켜 순수한 생성물 5.5 g을 수득하였다.
상기 나타낸 바와 같이, 라니 니켈 촉매를 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올로 사용 전에 처리하고, 이어서 THF로 사용 전에 세척할 수 있다. 상기 반응에 사용하기 위한 추가의 촉매는 바람직하게는 1 내지 4 당량의 아세트산 존재 하의 탄소 상 백금 또는 탄소 상 팔라듐 촉매를 포함한다.
상기 화합물(5) 상의 아세틸 기를 제거하여 화합물(6)을 제공하는 것은 염기성 및 산성 조건 모두를 포함하여 당업계에 공지된 방법에 의해 성취할 수 있음을 이해할 것이다. 산성 조건 하에서의 제거는 당업계에 공지된 다른 산 중에서도 아세트산 또는 메탄설폰산을 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 범위 내에서 하기 화학식 C의 중간체 화합물이 유용하다:
Figure 112006080703558-pct00015
상기 식에서,
Y는 NH2, NO2 또는 잔기 R4-(CH2)m-CH=CH-C(O)-NH2-이고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
R3은
(a) 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 직쇄 또는 분지된 알킬; 및
(b) -(CH2)n-모폴리노, -(CH2)n-피페리딘, -(CH2)n-피페라진, -(CH2)n-피페라진-N(C1-C3 알킬), -(CH2)n-피롤리딘 또는 -(CH2)n-이미다졸
로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
R4는 -(CH2)m-Het이고;
Het는 모폴린, 피페리딘, 피페라진, 피페라진-N(C1-C3 알킬), 이미다졸, 피롤리딘, 아제판, 3,4-다이하이드로-2H-피리딘 및 3,6-다이하이드로-2H-피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 이종환식 잔기이고, 이때 각각의 이종환식 잔기는 C1-C3 알킬, 할로겐, OH, NH2, NH(C1-C3 알킬) 및 N(C1-C3 알킬)2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
X는 O, S 또는 NH이다.
이들의 예로는 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N-(7-메톡시-6-나이트로-퀴나졸린-4-일)-아세트아미드, N-(6-아미노-7-메톡시-퀴나졸린-4-일)-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아세트아미드 및 N-{4-[아세틸-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아미노]-7-메톡시-퀴나졸린-6-일}-3-피페리딘-1-일-아크릴아미드가 있다.
실시예 6
4-피페리딘-1-일- 부트 -2- 엔산 [4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐아미노 )-7-(2,2- 다이플 루오로 - 에톡시 )- 퀴나졸린 -6-일]-아미드
Figure 112006080703558-pct00016
60% NaH 0.6 g을 THF 20 ㎖ 중의 2,2-다이플루오로에탄올 1.23 g 용액에 나누어 가하고 실온에서 15 분 동안 교반하였다. (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(7-플루오로-6-나이트로-퀴나졸린-4-일)-아민 2.02 g을 고체로서 가하고 상기 혼합물을 65 ℃로 1 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 가하고 THF를 진공 하에서 제거하였다. 상기 혼합물을 초음파 처리하고 생성 고체를 여과에 의해 수거하고 진공 하에서 밤새 건조시켜 조질 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-[7-(2,2-다이플루오로-에톡시)-6-나이트로-퀴나졸린-4-일]-아민 2.93 g을 수득하였다.
상기 조질 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-[7-(2,2-다이플루오로-에톡시)-6-나이트로-퀴나졸린-4-일]-아민을 THF에 용해시키고 라니 니켈 촉매를 사용하여 환원시켜 N4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-[7-(2,2-다이플루오로-에톡시)-퀴나졸린-4,6-다이아민을 수득하였다.
브로모-부트-2-엔산 0.45 g을 2 방울의 DMF와 함께 CH2Cl2 10 ㎖에 용해시켰다. 염화 옥살릴 0.47 ㎖를 실온에서 가하고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시켜 4-브로모-부트-2-엔오일 클로라이드를 수득하였다.
N4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-[7-(2,2-다이플루오로-에톡시)-퀴나졸린-4,6-다이아민 0.5 g을 THF 10 ㎖에 용해시키고 N,N-다이아이소프로필-에틸아민(DIEA) 1.2 ㎖ 및 4-브로모-부트-2-엔오일 클로라이드 0.48 g을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 피페리딘 0.27 ㎖을 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 0.7 ㎖의 피페리딘을 가하고 상기 혼합물을 70 ℃로 가열하였다. 3 시간 후에 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체를 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고 클로로폼 중의 0 내지 4% 메탄올 하에서 플래시 크로마토그래피시켜 4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(2,2-다이플루오로-에톡시)-퀴나졸린-6-일]-아미드 0.2 g을 수득하였다.
MS(M+H)+ @520
실시예 7
4-피페리딘-1-일- 부트 -2- 엔산 [4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐아미노 )-7-(3- 모폴린 -4-일- 프로폭시 )- 퀴나졸린 -6-일]-아미드
Figure 112006080703558-pct00017
단계 1: 4-피페리딘-1-일- 부트 -2- 엔산 메틸 에스터
메틸 4-브로모크로토네이트(2 g, 11.2 밀리몰)를 다이클로로메탄(20 ㎖)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 피페리딘(1.11 ㎖, 11.2 밀리몰)을 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조질 물질을 그대로 사용하였다. MS m/z 184(M+1).
단계 2: 4-피페리딘-1-일- 부트 -2- 엔산 - HCl
4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 메틸 에스터(2.05 g, 11.2 밀리몰) 및 농축 염산(10 ㎖)을 다이옥산(30 ㎖) 중에서 배합하고 밤새 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 IPA로부터 결정화시켜 목적하는 생성물을 수득하였다(390 ㎎, 17%). 400MHz 1H NMR(DMSO-d6) δ 6.80 (dt, 1H, J=15.6, 7.1Hz), 6.14(d, 1H, J=15.6Hz), 3.85(d, 1H, J=7.1Hz), 2.89(m, 4H), 1.54(m, 6H). MS m/z 170(M+1).
단계 3: 4-피페리딘-1-일- 부트 -2- 엔오일 클로라이드
4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산(250 ㎎, 1.48 밀리몰)의 HCl 염을 다이클로로메탄(15 ㎖)에 용해시켰다. 다이메틸폼아미드(3 방울)를 가하였다. 염화 옥살릴(155 ㎕, 1.77 밀리몰)을 서서히 가하고 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 그대로 사용하였다.
단계 4: 4-피페리딘-1-일- 부트 -2- 엔산 [4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐아미노 )-7-(3- 모폴린 -4-일- 프로폭시 )- 퀴나졸린 -6-일]-아미드
N*4*-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린- 4,6-다이아민(510 ㎎, 1.18 밀리몰) 및 DIPEA(620 ㎕, 3.55 밀리몰)를 테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 중에서 배합하고 0 ℃로 냉각시켰다. 4-피페리딘-1-일-부트-2-엔오일 클로라이드(278 ㎎, 1.48 밀리몰)를 가하고 반응물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 급냉시키고, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중의 15% 내지 20% MeOH로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 목적하는 생성물(20 ㎎)을 수득하였다. 400 MHz 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.82(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.11(dd, 1H, J=6.9, 2.6Hz), 7.77(m, 1H), 7.40(t, 1H, J=9.0Hz), 7.25(s, 1H), 6.76(m, 1H), 6.53(m, 1H), 4.23(t, 2H, J=6.0Hz), 3.55(m, 4H), 3.08(m, 2H), 2.40(m, 10H), 1.96(m, 2H), 1.29(m, 6H). MS m/z 584(M+1).
실시예 8
4-(3- 플루오로 -피페리딘-1-일)- 부트 -2- 엔산 [4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐아미노 )-7-메 톡 시- 퀴나졸린 -6-일]-아미드
Figure 112006080703558-pct00018
3-플루오로-피페리딘 하이드로클로라이드 99 ㎎, 4-클로로-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드 300 ㎎ 및 DIEA 0.37 ㎖를 THF 5 ㎖에 용해시키고 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성 고체를 클로로폼 중의 0 내지 4% 메탄올로 플래시 크로마토그래피시켜 4-(3-플루오로-피페리딘-1-일)-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드 275 ㎎을 수득하였다.
(M+H)+ @488
실시예 9
4-(4- 플루오로 -피페리딘-1-일)- 부트 -2- 엔산 [4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐아미노 )-7-메 톡 시- 퀴나졸린 -6-일]-아미드
Figure 112006080703558-pct00019
4-플루오로-피페리딘 하이드로브로마이드 131 ㎎을 4-클로로-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드 300 ㎎에 가하고 DIEA 0.37 ㎖을 THF 5 ㎖에 용해시키고 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성 고체를 클로로폼 중의 0 내지 4% 메탄올로 플래시 크로마토그래피시켜 4-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드 189.4 ㎎을 수득하였다.
(M+H)+ @488
실시예 10
4- 아제판 -1-일- 부트 -2- 엔산 [4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐아미노 )-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -6-일]-아미드
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(7-플루오로-6-나이트로-퀴나졸린-4-일)-아민을 메탄올 100 ㎖ 중에 현탁시키고 물 중 50% NaOH 2 ㎖를 가하고 상기 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 물에 붓고 30 분간 격렬히 교반하고, 이어서 여과하고 물로 세척하고 진공 하에 60 ℃에서 밤새 건조시켜 7.2 g의 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-(7-메톡시-6-나이트로-퀴나졸린-4-일)-아민을 수득하였다.
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(7-메톡시-6-나이트로-퀴나졸린-4-일)-아민 7.1 g을 THF 중의 라니 니켈 촉매를 사용하여 환원시키고, 이어서 여과하고 증발시켜 N4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-메톡시-퀴나졸린-4,6-다이아민(99% 수율) 6.4g을 수득하였다. 상기 생성물을 반응식 1에 개시된 바와 같이 4-클로로-부트-2-엔오일 클로라이드와 반응시켜 4-클로로-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드를 수득하였다.
4-클로로-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드 300 g 및 아제판 78 ㎎을 THF 5 ㎖에 용해시키고 질소로 퍼징시켰다. DIEA 0.25 ㎖를 가하고 상기 혼합물을 70 ℃에서 2 일 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 20 ㎖로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성 고체를 클로로폼 중의 0 내지 4% 메탄올로 플래시 크로마토그래피시켰다. 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고 과잉의 HCl 및 에테르로 처리하고, 이어서 증발 건조시켜 4-아제판-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드(33% 수율) 115 ㎎을 수득하였다.
(M+H)+ @484.
실시예 11 - ELISA 에 기초한 erbB 키나제 분석
erbB1, erbB2 및 erbB4 세포질 융합 단백질을, erbB1 서열(Met-668 내지 Ala1211), erbB2(Ile-675 내지 Val-1256) 및 erbB4 서열(Gly-259 내지 Gly-690)을 중합효소 연쇄 반응(PCR)을 사용하여 바큘로바이러스 벡터 pFastBac에 클로닝시켜 제조하였다. 단백질은 글루타치온 S-전이효소(GST) 융합 단백질로서 바큘로바이러스-감염된 Sf9 곤충 세포에서 발현되었다. 상기 단백질을 글루타치온 세파로스 비드를 사용하여 친화성 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
erbB 타이로신 키나제 활성의 억제를 ELISA에 기초한 수용체 타이로신 키나제 분석을 사용하여 평가하였다. 키나제 반응(반응물 50 uℓ 당 50 mM HEPES, pH 7.4, 125 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 100 μM 나트륨 오쏘바나데이트, 2 mM 다이티오쓰 레이톨, 20 uM ATP, 시험 화합물 또는 비히클 대조군 및 1 내지 5 nM GST-erbB)을 0.25 ㎎/㎖의 폴리-Glu-Tyr(Sigma)로 피복한 96-웰 플레이트에서 실시하였다. 반응물을 실온에서 진탕하면서 6 분 동안 배양시켰다. 키나제 반응을 반응 혼합물의 제거에 의해 정지시키고, 이어서 웰을 포스페이트 완충 염수(PBS) 중의 3% 소 혈청 알부민 및 0.1% 트윈 20을 포함하는 세척 완충액으로 세척하였다. 인산화된 타이로신 잔기를 실온에서 진탕하면서 25 분 동안 양고추 냉이 과산화효소(HRP)에 커플링된 항-포스포타이로신 항체(Oncogene Ab-4; 50 ㎕/웰) 0.2 ㎍/㎖를 가하여 검출하였다. 상기 항체를 제거하고, 플레이트를 세척하였다(PBS 중의 3% BSA 및 0.1% 트윈 20). HRP 기질 3,3',5,5'-테트라메틸벤지덴(SureBlue TMB, Kirkegaard & Perry Labs)을 가하고(웰 당 50 ㎕) 실온에서 진탕시키면서 10 내지 20 분 동안 배양시켰다. 상기 TMB 반응을 정지 용액(0.09N H2SO4) 50 ㎕를 가하여 정지시켰다. 신호를 450 ㎚에서의 흡광도를 측정하여 정량화하였다. IC50 값을 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 시험 화합물에 대해 측정하였다.
Figure 112006080703558-pct00021

Claims (16)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
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  5. 삭제
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  7. 약학적으로 유효한 양의 4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 재협착증, 건선, 동맥경화증, 자궁내막증 및 암으로부터 선택된 증식성 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 7 항에 있어서,
    증식성 질환이 유방암인 약학 조성물.
  11. 제 7 항에 있어서,
    증식성 질환이 결장암인 약학 조성물.
  12. 제 7 항에 있어서,
    증식성 질환이 비소세포 폐암인 약학 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
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  16. 4-피페리딘-1-일-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일]-아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 형태인 화합물.
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HN (1) HN2005000192A (ko)
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HU (1) HUS1900039I1 (ko)
IL (1) IL178822A (ko)
LT (1) LTC1746999I2 (ko)
LU (1) LUC00127I2 (ko)
MA (1) MA28632B1 (ko)
ME (1) ME01267B (ko)
MX (1) MXPA06012756A (ko)
MY (1) MY143566A (ko)
NI (1) NI200600262A (ko)
NL (1) NL1028967C2 (ko)
NO (2) NO339692B1 (ko)
NZ (1) NZ550796A (ko)
PA (1) PA8631901A1 (ko)
PE (1) PE20060215A1 (ko)
PL (1) PL1746999T3 (ko)
PT (1) PT1746999E (ko)
RS (1) RS52119B (ko)
SI (1) SI1746999T1 (ko)
TN (1) TNSN06360A1 (ko)
TW (1) TWI334865B (ko)
UA (1) UA85706C2 (ko)
UY (1) UY28885A1 (ko)
WO (1) WO2005107758A1 (ko)
ZA (1) ZA200609012B (ko)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ550796A (en) * 2004-05-06 2010-07-30 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
KR100735639B1 (ko) 2004-12-29 2007-07-04 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법
KR100929146B1 (ko) 2006-06-28 2009-12-01 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체
NZ595206A (en) 2009-03-11 2014-02-28 Auckland Uniservices Ltd Prodrug forms of kinase inhibitors and their use in therapy
CN102146059A (zh) * 2010-02-08 2011-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、制备方法及其应用
CN102382065B (zh) * 2010-08-30 2014-05-28 山东轩竹医药科技有限公司 苯胺取代的喹唑啉衍生物
CN102382106A (zh) 2010-08-30 2012-03-21 黄振华 苯胺取代的喹唑啉衍生物
CN102452989B (zh) * 2010-10-19 2014-10-22 山东轩竹医药科技有限公司 苯胺取代的喹唑啉衍生物
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
DK2716633T3 (en) 2011-05-26 2017-07-17 Xuanzhu Pharma Co Ltd QUINAZOLINE DERIVATIVE AS A TYROSIN-KINASE INHIBITOR, PROCEDURE FOR PREPARING IT AND USING THEREOF
CN102838590B (zh) * 2011-06-21 2014-07-09 苏州迈泰生物技术有限公司 氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
KR20140093223A (ko) * 2011-10-12 2014-07-25 텔리진 엘티디. 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 사용 방법
CN104080774B (zh) 2012-01-17 2017-02-22 安斯泰来制药株式会社 吡嗪甲酰胺化合物
EP2847186B1 (en) 2012-05-07 2017-08-09 Teligene Ltd. Substituted aminoquinazolines useful as kinases inhibitors
CN104119350B (zh) 2013-04-28 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
CN103288758B (zh) * 2013-05-16 2015-01-21 苏州明锐医药科技有限公司 一种达克米替尼的制备方法
CN103288759B (zh) * 2013-05-16 2015-05-20 苏州明锐医药科技有限公司 达克米替尼的制备方法
CN105408334B (zh) 2013-05-21 2017-10-10 江苏迈度药物研发有限公司 作为激酶抑制剂的取代的吡唑并嘧啶类化合物
CN103304492B (zh) * 2013-06-20 2015-12-23 湖南欧亚生物有限公司 一种EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法
EP3022186B1 (en) * 2013-07-18 2020-02-26 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co. Ltd Quinazoline derivatives, compositions thereof, and use as pharmaceuticals
CN105859641B (zh) * 2015-05-05 2018-11-16 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 喹唑啉巴豆基化合物二马来酸盐的晶体及其制备方法和用途
US20190016689A1 (en) * 2016-01-06 2019-01-17 Trillium Therapeutics Inc. Novel fluorinated quinazoline derivatives as egfr inhibitors
CN107721985A (zh) * 2016-08-12 2018-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型
CN107721986A (zh) * 2016-08-12 2018-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型
CN107721987A (zh) * 2016-08-12 2018-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型
CN107793368B (zh) * 2016-08-31 2021-10-15 四川科伦药物研究院有限公司 达可替尼溶剂化物、其新晶型及其制备方法和用途
KR102213040B1 (ko) * 2017-12-20 2021-02-05 한국원자력의학원 방사선 손상 보호 또는 완화, 및 폐섬유화 예방 또는 치료 용도
CN109438423A (zh) * 2018-09-12 2019-03-08 通化师范学院 一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法
SG11202102981SA (en) 2018-09-25 2021-04-29 Black Diamond Therapeutics Inc Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
MA55508A (fr) 2019-03-29 2022-02-09 Astrazeneca Ab Osimertinib destiné à être utilisé dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CN113045541A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 广东东阳光药业有限公司 Egfr抑制剂新晶型及其制备方法
JP2023510426A (ja) 2020-01-20 2023-03-13 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 癌を治療するための上皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤
CN113717111A (zh) * 2020-05-25 2021-11-30 苏州晶云药物科技股份有限公司 喹唑啉类化合物的晶型及其制备方法
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
JP2023533982A (ja) 2020-07-10 2023-08-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法
CN112707869B (zh) * 2020-12-25 2022-03-22 扬子江药业集团有限公司 一种达可替尼杂质及其制备方法
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
WO2023209084A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
US20240116926A1 (en) 2022-04-28 2024-04-11 Astrazeneca Ab Heteroaromatic compounds
WO2024002938A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038983A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1340821C (en) 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
WO1991004027A1 (en) 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
US5362878A (en) 1991-03-21 1994-11-08 Pfizer Inc. Intermediates for making N-aryl and N-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: cholesterol acyl transferase (ACAT)
EP0597956A1 (en) 1991-07-29 1994-05-25 Warner-Lambert Company Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
US5366987A (en) 1991-08-22 1994-11-22 Warner-Lambert Company Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors
RU2117664C1 (ru) 1991-08-22 1998-08-20 Варнер-Ламберт Компани Производные тетразолсодержащего амида, смесь их изомеров, отдельные изомеры или фармацевтически приемлемые соли
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5412714A (en) * 1992-02-24 1995-05-02 At&T Corp. Mnemonic and synonymic addressing in a telecommunications system
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PH31122A (en) 1993-03-31 1998-02-23 Eisai Co Ltd Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds.
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
KR100225721B1 (ko) 1994-02-23 1999-10-15 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 4-헤테로사이클릴-치환된 퀴나졸린 유도체, 이들의 제조 방법 및항암제로서의 용도
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (ko) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5343096A (en) 1995-04-27 1996-11-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
DE69633196D1 (de) 1995-10-16 2004-09-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclische verbindungen als h+-atpasen
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
ES2194181T3 (es) 1996-02-13 2003-11-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de vegf.
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
DK0885198T3 (da) 1996-03-05 2002-03-25 Astrazeneca Ab 4-Anilinoquinazolinderivater
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
WO1998002434A1 (en) 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
CO4940469A1 (es) 1997-03-05 2000-07-24 Sugen Inc Composicion oral de estabilidad mejorada que comprende un derivado de indolinona y una mezcla de gliceridos o esteres de polietilenglicol
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US5929080A (en) 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
WO1998050038A1 (en) 1997-05-06 1998-11-12 American Cyanamid Company Use of quinazoline compounds for the treatment of polycystic kidney disease
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
WO1999024037A1 (en) 1997-11-06 1999-05-20 American Cyanamid Company Use of quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for treating colonic polyps
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
JP2002516823A (ja) 1998-05-28 2002-06-11 パーカー ヒューズ インスティテュート 脳腫瘍の治療のためのキナゾリン
US6384223B1 (en) 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
EP1100788B1 (en) 1998-07-30 2005-11-09 Wyeth Substituted quinazoline derivatives
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
DK2253620T3 (da) 1998-09-29 2014-03-31 Wyeth Holdings Llc Substituerede 3-cyanoquinoliner som protein-tyrosinkinase-inhibitorer
PT1131304E (pt) 1998-11-19 2003-04-30 Warner Lambert Co N-¬4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-6-il|-acrilamida um inibidor irreversivel de tirosino quinases
BR0008524A (pt) 1999-02-27 2001-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos bicìclicos, composiçõesfarmacêuticas que contêm esses compostos, seuuso e processos para a sua prerapação
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
YU13200A (sh) 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
PT1731511E (pt) * 1999-06-21 2015-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação
AUPQ113799A0 (en) * 1999-06-22 1999-07-15 University Of Queensland, The A method and device for measuring lymphoedema
EA006876B1 (ru) 1999-08-12 2006-04-28 Уайт Холдингз Корпорейшн Композиция, содержащая нестероидное противовоспалительное средство (nsaid) и ингибитор киназы egfr, для лечения или ингибирования полипов в ободочной кишке и рака ободочной и прямой кишки
CA2384282A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
US6664390B2 (en) 2000-02-02 2003-12-16 Warner-Lambert Company Llc Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazoline-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazoline-4-yl]-amine
US6384051B1 (en) 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
DE60121931T2 (de) 2000-04-07 2007-03-01 Astrazeneca Ab Chinazolinverbindungen
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
JP4939716B2 (ja) * 2000-04-08 2012-05-30 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
DE10031971A1 (de) 2000-06-30 2002-01-10 Goedecke Ag Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung
US6446671B2 (en) * 2000-08-04 2002-09-10 John G. Armenia Double wall safety hose
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20020082270A1 (en) 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6653305B2 (en) 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
EP1777218B1 (en) 2000-10-20 2008-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for the preparation of 4-phenoxy quinoline derivatives
US20030158196A1 (en) 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PA8539401A1 (es) 2001-02-14 2002-10-28 Warner Lambert Co Quinazolinas como inhibidores de mmp-13
WO2002066445A1 (fr) 2001-02-21 2002-08-29 Mitsubishi Pharma Corporation Derives de la quinazoline
WO2002092577A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2002092578A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0118752D0 (en) 2001-08-01 2001-09-26 Pfizer Ltd Process for the production of quinazolines
GB0126433D0 (en) 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
DE60231230D1 (de) 2001-11-03 2009-04-02 Astrazeneca Ab Quinazolin derivate als antitumor-mittel
GB0128108D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
CA2462149C (en) 2001-11-30 2010-06-22 Pfizer Products Inc. Processes for the preparation of substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CN1602195A (zh) 2001-12-12 2005-03-30 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的喹唑啉衍生物
ES2333702T3 (es) 2001-12-24 2010-02-26 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina sustituidos que actuan como unhibidores de cinasas aurora.
DE10204462A1 (de) 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
ES2286406T3 (es) 2002-02-26 2007-12-01 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica de iressa que comprende un derivado de celulosa soluble en agua.
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
TWI324597B (en) 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US20030225079A1 (en) 2002-05-11 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
US20040048887A1 (en) 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
PA8578001A1 (es) 2002-08-07 2004-05-07 Warner Lambert Co Combinaciones terapeuticas de inhibidores de quinasa de erb b y terapias antineoplasicas
CA2514479A1 (en) 2003-01-23 2004-08-05 T.K. Signal Ltd. Irreversible inhibitors of egf receptor tyrosine kinases and uses thereof
PE20040945A1 (es) 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
MXPA05008810A (es) 2003-04-09 2005-10-18 Pfizer Prod Inc Procedimientos para preparar derivados biciclicos sustituidos.
CA2522079A1 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for treatment of cancer
JP2007502807A (ja) 2003-08-18 2007-02-15 ファイザー・プロダクツ・インク Ｅｒｂｂ２抗がん剤の投与スケジュール
WO2005040125A1 (en) 2003-10-06 2005-05-06 Gpc Biotech Ag Quinazoline derivatives for the treatment of herpesviral infections
JPWO2005051924A1 (ja) 2003-11-28 2007-06-21 三菱ウェルファーマ株式会社 キナゾリン誘導体及びその製造方法
NZ550796A (en) * 2004-05-06 2010-07-30 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038983A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases

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