JP3113678B2 - アミドテトラゾールａｃａｔ阻害剤 - Google Patents

アミドテトラゾールａｃａｔ阻害剤

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Description

【発明の詳細な説明】 関連出願とのクロスリファレンス 本出願は1991年８月22日出願の米国特許出願748,568
号の継続出願である。
本発明はアシル−CoA:コレステロールアシル転移酵素
（ACAT）、即ち、食餌性コレステロールのエステル化に
関与する酵素を阻害する一連の新しいアミドテトラゾー
ルに関する。このような剤は食餌性コレステロールの吸
収を低下させ、これにより、高コレステロール血症の個
体の治療に役立つ。
本発明の要旨 本発明の化合物は、下記式 〔式中、ｎは０、１または２であり； R1は （ａ）未置換か、または、 炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキ
ル、 炭素原子１〜３個を有する直鎖または分枝鎖のアルコ
キシ、 炭素原子１〜３個を有する直鎖または分枝鎖のアルキ
ルチオ、 フェニル、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 シアノ、 トリフルオロメチル、 −COOH、 −COOアルキル、ただしアルキルは炭素原子１〜４個
を有し、直鎖または分枝鎖であるもの、 −（CH2）mNR5R6、ただし、ｍは０または１であり、R
5およびR6の各々は水素であるかまたは炭素原子１〜４
個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である、 より選択される置換基１〜３個で置換されているフェニ
ル； （ｂ）未置換か、または 炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキ
ル、 炭素原子１〜３個を有する直鎖または分枝鎖のアルコ
キシ、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 シアノ、 トリフルオロメチル、 −COOH、 −COOアルキル、ただしアルキルは炭素原子１〜４個
を有し、直鎖または分枝鎖であるもの、 −（CH2）mNR5R6、ただし、ｍ、R5およびR6は上記し
た意味を有する より選択される置換基１〜３個で置換されている１−ま
たは２−ナフチル； （ｃ） （式中R7は炭素原子１〜３個を有する低級アルキル基で
あり、そして直鎖または分枝鎖である）の基； （ｄ） （式中R8およびR9は炭素原子１〜４個を有する直鎖また
は分枝鎖のアルキルまたはフェニルであり、そしてR10
は飽和または不飽和で１個の二重結合または２個の隣接
しない二重結合を含む炭素原子１〜18個を有する直鎖ま
たは分枝鎖の炭化水素基；フェニル；炭素原子１〜４個
を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、炭素原子１〜３
個を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ヒドロキ
シ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、−COOH、−COOアルキル（ただしアルキルは
炭素原子１〜４個を有し直鎖または分枝鎖である）また
は（CH2）mNR5R6（ただしｍ、R5およびR6は上記した意
味を有する）から選択される置換基１〜３個で置換され
たフェニル；または２−、３−または４−ピリジル、２
−、４−または５−ピリミジニル、２−または３−ピラ
ジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８
−キノリニルまたは３−または４−ピリダジニルおよび
それらのＮ−オキシドから選択されるヘテロ環基であ
る）の基； （ｅ） の基； （ｆ） の基； （ｇ）飽和または不飽和であり１個の二重結合または２
個の隣接しない二重結合を含む炭素原子１〜18個を有す
る直鎖または分枝鎖の炭化水素基； （ｈ）炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基； （ｉ）未置換であるか、または、炭素原子１〜４個を有
するアルキル基で置換されている２−、３−または４−
ピリジル、または２−、４−または５−ピリミジニル、
およびこれらのＮ−オキシドから選択されるヘテロ芳香
族基； （ｊ） （式中−−−は単結合または二重結合であり； ＹおよびＺは各々独立して水素、直鎖または分枝鎖の
炭素原子１〜４個を有するアルキル基、炭素原子１〜３
個を有するアルコキシ基またはハロであり； Ｘは酸素または２個の水素原子であり； R11は水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖また
は分枝鎖のアルキル基であり、そしてｎ′は０または１
である）の基；または、 （ｋ） （式中R12、R13、R14およびR15は各々独立して、水素、
ハロ、直鎖または分枝鎖の炭素原子１〜４個のアルキル
基、炭素原子１〜３個のアルコキシ基、および炭素原子
１〜３個のアルキルチオ基、炭素原子５〜７個のシクロ
アルキルチオ、アルキルが炭素原子１〜４個であるフェ
ニルアルキルチオ、置換フェニルチオ、ヘテロアリール
チオ、またはヘテロアリールオキシであり；そしてＢ、
Ｄ、ＥおよびＧは窒素または炭素であるが、Ｂ、Ｄおよ
びＥの１個以上は窒素であるが；ただし、Ｇが窒素であ
る場合は、その基はピリミジン環の４−または５−位で
式Ｉの窒素原子に結合している（ａおよびｂ））、の基
から選択されるもの、 から選択され、 R2およびR3は同じかまたは異っていて、 （ａ）水素、ハロまたはR2またはR3のいずれかがヒドロ
キシ； （ｂ）炭素原子１〜12個を有する直鎖または分枝鎖のア
ルキル基または炭素原子３〜８個を有するシクロアルキ
ル基； （ｃ）フェニルまたはフェニルアルキル基、ただし、ア
ルキルは炭素原子１〜４個であり、そしてフェニル環は
未置換であるか、または、炭素原子１〜４個を有する直
鎖または分枝鎖のアルキル基、炭素原子１〜４個を有す
る直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、炭素原子１〜４個
を有する（直鎖または分枝鎖の）アルキルチオ、ヒドロ
キシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シア
ノ、ニトロ、フェニルまたは（CH2）mNR5R6（ただし
ｍ、R5およびR6は上記した意味を有する）から選択され
る置換基１〜３個で置換されている； （ｄ）炭素原子２〜６個を有する直鎖または分枝鎖のア
ルケニル基；または、 （ｅ）R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一
緒になって炭素原子１〜４個のアルキリデン基、ベンジ
リデンまたは炭素原子３〜７個を有するスピロアルキル
基を形成するか； （ｆ）R2が水素、Ｆ、C1-12のアルキルである場合は、R
3は、少なくとも１個の環にヘテロ原子少なくとも１〜
４個を含む５−または６−員の単環または縮合した２環
のヘテロ環基（ここでそのヘテロ原子は、窒素、酸素ま
たは硫黄およびこれらの組合せであり、そのヘテロ環基
は未置換であるか、または、炭素原子１〜４個を有する
アルキル基で置換されている）およびそのＮ−オキシド
から選択されるヘテロアリールであってよく；あるい
は、 （ｇ）未置換であるかまたは、 炭素原子１〜４個を有し直鎖または分枝鎖であるアル
キル、 炭素原子１〜３個を有する直鎖または分枝鎖であるア
ルコキシ、 から選択される置換基１〜３個で置換されている１−ま
たは２−ナフチル、 から選択され、 R4は炭素原子１〜20個を有する直鎖または分枝鎖の炭
化水素鎖であり、そして飽和または不飽和であり、そし
て１個の二重結合を有するか、または、２個の隣接しな
い二重結合を有するか、または、炭素原子１〜20個を有
するアルキルチオであり、そして飽和している〕を有す
る化合物またはこれらの化合物の医薬上許容される塩ま
たは個々のエナンチオマー異性体として記載されてる。
詳細な記述 式Ｉの化合物の医薬上許容される塩もまた本発明の一
部として包含される。塩基性の基を有する式Ｉの化合物
の酸塩を形成するのに適当な酸には、例えば、酢酸、安
息香酸、ベンゼンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、クエ
ン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸、パモイック酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク
酸、硫酸および酒石酸が包含される。酸付加塩は当該分
野でよく知られた方法により形成する。
本発明の特定の化合物はまた、化合物中に不斉中心が
存在するための種々の立体異性体としても存在する。本
発明は所望により、当該分野で知られた方法、例えば、
キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分
離により全ての立体異性体を得ることを企図するもので
ある。
更に、本発明の化合物は非溶媒和形態、ならびに、
水、エタノール等のような医薬上許容される溶媒で溶媒
和された形態で存在してよい。一般的に、溶媒和形態は
本発明の目的のためには非溶媒和の形態と同等と見なさ
れる。
炭素原子１〜20個を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭
化水素鎖の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチ
ル、ｎ−オクチル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ
−ヘキサデシル、2,2−ジメチルドデシル、２−テトラ
デシルおよびｎ−オクタデシル基が包含される。
炭素原子１〜20個を有し、１個の二重結合および２個
の隣接しない二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化
水素鎖の例には、エテニル、２−プロペニル、２−ブテ
ニル、３−ペンテニル、２−オクテニル、５−ノネニ
ル、４−ウンデセニル、５−ヘプタデセニル、３−オク
タデセニル、９−オクタデセニル、2,2−ジメチル−11
−エイコセニル、9,12−オクタデカジェニルおよびヘキ
サデセニルが包含される。
炭素原子１〜３個を有する直鎖または分枝鎖のアルコ
キシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよ
びイソプロポキシがある。
炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピルおよびｎ−ブチルである。
R1が示す炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル
である。
ハロとはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであ
るが、好ましくはフルオロである。
５−または６−員の単環または縮合した２環のヘテロ
環は、少なくとも１つの環に窒素、酸素または硫黄また
はこれらの組合せのようなヘテロ原子少なくとも１〜４
粉を含む単環または縮合した２環の芳香族環である。こ
のようなヘテロ環基は、例えば、チエニルベンゾチエニ
ル、フラニル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリ
ル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリ
ル、ベンゾチアゾニル、インドリル、キノリニル、イソ
キノリニル、または窒素原子を含むヘテロ環のＮ−オキ
シドを包含する。
詳細には、このようなヘテロ環は、２−または３−チ
エニル;2−または３−フラニル;2−または３−または４
−ピリジルまたは、２−または３−または４−ピリジニ
ル−Ｎ−オキシド;2−、４−または５−ピリミジニル;3
−または４−ピリダジニル;2−ピラジニル;2−ピラジニ
ル−Ｎ−オキシド;2−または３−ピロリル;3−、４−ま
たは５−ピラゾリル;2−、４−または５−チアゾリル;3
−、４−または５−イソオキサゾリル;2−、４−または
５−オキサゾリル;3−、４−または５−イソチアゾリ
ル;5−テトラゾリル;3−または５−（1,2,4）−トリア
ゾリル;4−または５−（1,2,3）−トリアゾリル;2−、
４−または５−イミダゾリル;2−、３−、４−、５−、
６−または７−インドリル;2−、３−、４−、５−、６
−、７−または８−キノリニル;1−、３−、４−、５
−、６−、７−または８−イソキノリニル;2−、４−、
５−、６−または７−ベンゾチアゾリル；または２−、
３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニルであ
ってもよい。
本発明の好ましい化合物はR4置換基がテトラゾール部
分の２位に連結しており、側鎖または分子の残りがテト
ラゾール部分の炭素原子、５位に連結しているような化
合物である。ｎが０または１の化合物もまた好ましい
が、ｎが０である化合物がより好ましい。R1がナフチル
および置換ナフチル以外の化合物も好ましい。ｎが０で
あり、R1が置換フェニルであり、そしてR4が２位にあ
り、炭素原子８〜18個を有する化合物が最も好ましい。
最も好ましい化合物は、R1が2,6−（１−メチルエチ
ル）フェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルであ
り;nが０であり;R2およびR3が各々独立して、水素、メ
チル、フルオロ、シクロヘキシルまたはフェニルであ
り、そしてR4が２位にあり炭素原子12個を有する式Ｉの
化合物である。
表１に示すデータが示すとおり、本発明の化合物は酵
素アシル−CoA:コレステロールアシル転移酵素（ACAT）
の強力な阻害剤であり、このため、コレステロールのエ
ステル化および腸の細胞壁を通過する輸送を抑制するの
に効果的である。即ち、本発明の化合物は高コレステロ
ール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療のための
医薬製剤に有用に用いられる。
代表的な本発明の化合物がACATを阻害する能力は、F.
J.FieldおよびR.G.Saloneの「Biochemica et Biophysic
a」712:557−570（1982）により詳細に記載されているi
n vitroの試験を用いて測定した。この試験は、ウサギ
腸ミクロソーム（IAIと表示）またはラット肝ミクロソ
ーム（LAIと表示）を含有する組織調製物中の放射標識
オレイン酸から形成される放射標識コレステロールオレ
エートの量を測定することにより、オレイン酸によるコ
レステロールのアシル化を抑制する被験化合物の能力を
評価するものである。
これらのデータを表１および３に示すが、これらはIC
50値、即ち、酵素活性を50％阻害するために必要な被験
化合物の濃度として表示する。
APCCと表示される１つのin vivoスクリーンにおい
て、雄性Sprague−Dawleyラット（200〜225g）を投与群
に無作為に割り付け、ビヒクル（CMC/ツィーン）または
ビヒクル中の化合物の懸濁液を午後４時に投与した。次
に通常の食飼を0.5％コリン酸含有の高脂肪高コレステ
ロールの飼料と交換した。ラットにこの試料を夜間自由
に摂取させ、午前８時に屠殺して標準的方法を用いてコ
レステロール分析用血液試料を採取した。同じビヒクル
に対する平均コレステロール値の間の統計学的な差を、
分散分析、次いでFisherの最小有意検定を用いて求め
た。代表的な本発明の化合物の場合のこの試験の結果を
表２に示す。特段の記載が無い限り、化合物は30mg/kg
の用量で投与した。
側鎖が窒素原子に直接連結している式Ｉの化合物もま
た上記した試験において活性を示し、その結果を表３に
示す。
高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症
の治療のための薬剤としての治療用途においては、式Ｉ
の化合物または医薬上許容される塩を一日当り250〜300
mgの用量で患者に投与する。体重約70kgの通常のヒト成
人に対しては、この量は一日当り５〜40mg/kg体重に相
当する。しかしながら使用する特定の用量は患者の必要
度、治療する症状の重篤度、および、使用する化合物の
活性により変化する。特定の状況のための最適な用量の
決定は当業者に判る範囲のものである。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、
不活性の医薬上許容される担体は、固体または液体の何
れかであってよい。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、分
散性顆粒、カプセルおよびカシェ剤を包含する。
固体担体は、希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑
剤、懸濁剤、バインダーまたは錠剤崩壊剤としても機能
する１種以上の物質であってよく；これはまたカプセル
化剤であってもよい。
粉末の場合は、担体は細密に分割された固体であり、
これは細密に分割された活性成分との混合物の形態であ
る。錠剤の場合は、活性成分を、適当な比率で必要な結
合特性を有する担体と混合し、所望の形状および寸法に
圧搾成形する。
粉末および錠剤は好ましくは活性成分約５〜約70重量
％を含有する。適当な担体は二炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、ショ糖、ペクチ
ン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点
ワックス、カカオバター等である。
「製剤」という用語は、活性成分が（担体とともに、
または担体を伴うことなく）担体により包囲されてい
る、すなわち担体と共存しているようなカプセルを与え
るような担体としてのカプセル化剤を用いた活性化合物
の処方も包含する。同様に、カシェ剤も包含される。
錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセルは経口投与に
適する固体剤形として使用できる。
液体形態の製剤には、経口投与に適する溶液、懸濁液
または乳液が包含される。経口投与に適する水溶液は、
活性化合物を水に溶解し、適当なフレーバー剤、着色
剤、安定剤および濃厚化剤を所望により添加することに
より調製できる。経口使用のための水性懸濁液は、細密
に分割された活性成分を、天然または合成のガム、樹
脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムおよび薬剤分野でよく知られたその他の懸濁剤
とともに水中に分散させることにより調製できる。
医薬製剤は好ましくは単位剤形である。このような形
態においては、製剤は活性成分を適切な量含有する単位
用量に分割される。単位剤形は製剤の個々の量を含有す
る包装された製剤であってよく、例えばパックされた錠
剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプルの中の粉末
であってよい。単位剤形はまた、カプセル、カシェ剤ま
たは錠剤そのものであってよく、またこれ等包装された
形態のものを適切な数にパックしたものであってもよ
い。
本発明の化合物は当該分野で一般的に知られた種々の
経路で調製できる。ｎが０であり、R2およびR3の各々が
水素であり、そしてR1およびR4が式Ｉで定義したもので
ある式Ｉの化合物のチャートＩに示したとおり調製でき
る。
チャートＩにおいては、テトラゾールエステル（２）
をエチルシアノアセテート（１）をアジ化ナトリウムで
処理して合成する。R4が式Ｉで定義した意味を有しハロ
が例えば臭素または塩素である式R4ハロ（３）のハライ
ドを用いたテトラゾールエステル（２）のアルキル化に
より、（４）および（７）、即ち、クロマトグラフィー
により分離できる２−および１−レジオ異性体の混合物
がそれぞれ得られる。次にエステル（４）および（７）
を別々に加水分解して酸（５）および（８）とし、これ
らを、THF中のカルボニルジイミダゾールを用いて、R1
が式Ｉで定義した意味を有する式R1NH2のアミンと結合
させて、２および１置換のテトラゾールアミド（６）お
よび（９）をそれぞれ得る。
ｎが０であり、R1、R2、R3およびR4が式Ｉで定義した
ものであるが、R2とR3がともに水素であることはなく、
そしてR3がヘテロアリールおよびナフチル以外である式
Ｉの化合物は、チャートIIで示した合成手順を用いるこ
とにより最も良好に合成される。チャートIIにおいて、
エチルシアノアセテート誘導体（II）を還流下ジオキサ
ン中のトリ−ｎ−ブチルスズアジドで処理し、エーテル
またはテトラヒドロフラン中の塩酸による酸性加水分解
の後に化合物（12）を得る。次にテトラゾールを、トリ
エチルアミンまたはピリジンのような塩基を用いて還流
下アセトニトリル中の第１アルキルハライドでアルキル
化する。得られた２−および１−レジオ異性体化合物
（13）および（14）はクロマトグラフィーにより分離す
る。化合物（13）は、室温でメタノールまたはエタノー
ルのようなアルコール性の溶媒中、水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムで処理することにより容易に加水分
解されてカルボン酸（15）となる。しかしながら、R2が
水素でありR3がアルキル、アリールまたはアルケニルで
ある場合、レジオ異性体（14）は、前述した加水分解条
件に付すことにより、脱炭酸されて（17）となる。所望
の酸（19）はこれらの条件下で得られるが、ただし、R2
＝R3＝Ｈであるか、またはR2およびR3はアルキル、アル
ケニル、アリールまたはスピロシクロアルキルである。
カルボン酸（15,19）は、テトラヒドロフランまたはジ
クロロメタン中のカルボニルジイミダゾールまたはジシ
クロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤お
よび適切なアミンで処理することにより、相当するアミ
ド（16,18）に容易に変換される。あるいは、レジオ異
性体（18）は、−20℃でテトラヒドロフラン中のｎ−ブ
チルチリウムで（17）を処理し、その後、適切なイソシ
アネートを添加することにより調製される。
また、化合物15においてR2＝Ｈ（チャートII（ａ））
である場合は、化合物15を−78℃でTHF中ｎ−ブチルリ
チウムを用いて脱プロトン化してアニオンを得、次いで
これを親電子試薬（R2X）で処理して、図示するα，
α′−ジ置換酸とし、次にこれを前述した方法で適切な
アミン（R1NH2）とカップリングさせて相当するアミド
を得る。また、R2＝Ｈ、R2が式Ｉで定義したものである
化合物13（チャートII）においては、このエステルは脱
プロトン化することもでき、アニオンをＮ−フルオロベ
ンゼンスルホンイミドを用いてフッ素化し、α−フルオ
ロエステルを得、次いでこれは化合物13に関する記載の
とおり使用する。
式（11）の化合物は市販のものを用いるか、または下
記条件を用いて合成できる。
エチルシアノアセテートをジメチルホルムアミドまた
はテトラヒドロフラン中のアジ化ナトリウム１等量で処
理し、１−ブロモプロパンまたはベンジルブロミドのよ
うな適切なアルキル化剤を添加し、化合物11のモノアル
キル化類縁体を得る。同様にして、次に、別の１等量の
塩基を添加し、次いで適切なアルキル化剤を添加して式
（11）のジ置換エチルシアノアセテートを得る。ｎが０
であり、R2が水素であり、Rwがヘテロアリール、１−ま
たは２−ナフチル、置換フェニルであり、そしてR1およ
びR4が式Ｉで定義したものである式Ｉの化合物は、チャ
ートVIに示すとおり調製され、その反応条件は記載のと
おりである。特定の実施例38はこの合成経路を説明する
ものである。アセトニトリルR3CH2CNは当業者に知られ
たものであるか、または当該分野で一般的に知られた方
法、例えば「J.Am.Chem.Soc.（71）:3994,1949」の方法
でアルコールR2CH2OHから調製する。スピロシクロアル
キル類縁体は、ｐが２〜６であり、ハロは塩素または臭
素である式ハロ−（CH2）ｐ−ハロのジハロアルキルハ
ライドをアルキル化剤として用いることにより同様の方
法で合成する。アルキル化剤の例は、1,4−ジブロモブ
タンである。ｎ＝０、R2、R3＝アルキル、アリール、
R1、R4が実施例１で定義したものである式Ｉの化合物は
また、チャートXIに示すとおりに合成することができ
る。市販のアセトニトリルを還流下ジオキサン中トリ−
ｎ−ブチルスズアジドで処理して相当するテトラゾール
とし、これを次にTEAまたはピリジンのような塩基を用
いて還流下アセトニトリル中の第１アルキルハライドで
アルキル化する。得られた１−および２−レジオ異性体
はクロマトグラフィーで分離する。これらの化合物を−
78℃でテトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムで処
理し、適切なイソシアネート（R1NCO）を添加すること
により、所望のアミドを得る。特定の実施例46はこの合
成経路を説明するものである。
ｎ＝０、R2および／またはR3がＦまたはOHであり、
R1、R4が式Ｉで定義したものである式Ｉの別の化合物
は、チャートXIIで示すとおり合成できる。アルキル化
されたテトラゾールを−78℃でTHF中ｎ−BuLiおよびTME
DAで処理し、次にエチルフェニルグリオキシレートで処
理する。次に得られたヒドロキシ化合物を窒素下−78℃
でジクロロメタン中ジエチルアミノ硫黄三弗化物（DAS
T）で処理した。次に得られたフルオロエステルをメタ
ノール／水中の水酸化ナトリウムを用いて加水分解し
た。得られた酸を、室温でジクロロメタン中のオキサリ
ルクロリドでの処理により酸クロリドに変換した。組成
の酸クロリドを０℃で塩基としてトリエチルアミンを用
いてジクロロメタン中の適切なアミンで処理して所望の
アミドを得る。特定の実施例65はこの合成経路を説明す
るものである。また、ヒドロキシエステルを、塩基とし
てトリエチルアミンを用いてジクロロメタン中のｔ−ブ
チルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートで
処理して保護されたヒドロキシエステルとし、次にこれ
を、スキームに示すとおり、所望のアミドに変換するこ
とができる。
ｎが１または２であり、R2およびR2が水素であり、そ
してR1およびR4が式Ｉで定義したものである式Ｉの化合
物は、チャートIIIに示すとおり調製される。チャートI
IIにおいては、適切なニトリルエステル（20）を50℃〜
80℃の範囲の温度でジメチルホルムアミド中、アルカリ
金属アジド、例えばLiN3またはNaN3、および、塩化アン
モニウムとともに加熱し、後処理後に相当するテトラゾ
ールエステル（20−Ａ）を得る。テトラゾールエステル
（20−Ａ）を、CH3CNのような極性溶媒中、トリエチル
アミンのような第３アミン、および、適切なアルキルハ
ライド、例えば臭化、塩化およびヨウ化アルキル、また
はアリールアルキルハライドとともに、典型的には50℃
〜100℃の温度で加熱し、後処理およびクロマトグラフ
ィー分離の後に、相当するレジオ異性体１−アルキル化
および２−アルキル化テトラゾールエステル（22）およ
び（21）の両方を得る。アルキルテトラゾールエステル
（21および22）を、１〜24時間、メタノールまたはエタ
ノールのようなアルコール性溶媒中、水酸化リチウム、
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物とともに、典型的には０℃〜30℃の温度
で撹拌し、後処理後に相当するアルキルテトラゾールカ
ルボン酸（23および24）を得る。アルキルテトラゾール
カルボン酸を、−10℃〜110℃の温度で、THFまたは塩化
メチレンのような非プロトン性溶媒中、カルボニルジイ
ミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミドのよ
うなカルボン酸活性化剤を用いて、第１アミン、特に、
R1が式Ｉで定義したものである式R1NH2のアリールアミ
ン、例えば2,4,6−トリメトキシアニリン、2,6−ジイソ
プロピルアニリンおよび2,4−ジフルオロアニリンとカ
ップリングさせ、後処理後に、相当するアルキルテトラ
ゾールアミド（25および26）を得る。
ｎが１であり、R2が水素であり、R3がフェニル、置換
フェニル、ヘテロアリール、アルキルまたはアルケニル
であり、そしてR1およびR4が式Ｉで定義したものである
式Ｉの化合物は、チャートIVで示すとおり調製する。チ
ャートIVにおいて、基R3（Ｘ）は式Ｉで定義したとおり
フェニル、置換フェニルまたはヘテロアリールである
か、または、R3（Ｘ）は炭素原子１〜６個を有する直鎖
または分枝鎖のアルキルまたは炭素原子２〜６個を有す
る直鎖または分枝鎖のアルケニルである。β置換シアノ
プロピオン酸化合物（27）は、米国特許4,760,089号に
記載の方法を用いて式XCHOの相当するアルデヒドから調
製する。化合物（27）を、室温でテトラヒドロフラン中
のカルボニルジイミダゾールまたは０℃でジクロロメタ
ン中ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリ
ング剤を用いて、R1が式Ｉで定義した意味を有する適切
なアミンR1NH2で処理し、ニトリルアミド（28）を得
る。ニトリルアミド（28）は還流ジオキサン中の（ｎ−
Bu）3SnN3による処理によりテトラゾール（29）に変換
し、次に、R4が式Ｉで定義した意味を有しハロが塩素ま
たは臭素である式R4ハロの適切な化合物を、アセトニト
リル中のトリエチルアミンを用いてアルキル化する。生
成物（30）および（31）をクロマトグラフィーにより分
離する。特定の実施例45はこの合成経路を説明するもの
である。
ｎが２であり、R2が水素であり、そしてR3がフェニル
または置換フェニルである式Ｉの化合物は、チャートＶ
に示すようにして調製する。化合物（32）はメチルアク
リレートへのベンジルシアニドの遷移金属触媒マイケル
付加によりPaganelliの方法（Tett.Lett.32:2807−281
0,1991）に従って調製する。次に、化合物（32）を還流
ジオキサン中で（ｎ−Bu）3SnN3で処理してテトラゾー
ル（33）とし、次にこれを、塩基としてトリエチルアミ
ンを用いて、アセトニトリル中、アルキルハライド、R4
ハロ、例えばR4Br（ただしR4は式Ｉで定義したもの）で
アルキル化して、レジオ異性体（34）および（35）の混
合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより
分離する。室温でエタノール性水酸化ナトリウムを用い
た各エステルの加水分解により、それぞれの酸（36）お
よび（38）が得られる。次に酸を、カップリング剤とし
て室温のテトラヒドロフラン中のカルボニルジイミダゾ
ールまたは０℃の塩化メチレン中のジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを用いてR1が式Ｉで定義したものである式
R1NH2の適切なアミンとカップリングして、アミド（3
7）および（39）を得る。
ｎが１であり、R3がヘテロアリール以外であって、そ
してR1、R2およびR4が式Ｉで定義したものである式Ｉの
化合物は、チャートVIIで示すとおり調製する。
エチルシアノアセテートを、０℃〜25℃のジメチルホ
ルムアミドまたはテトラヒドロフランのような適切な溶
媒中の水素化ナトリウムで処理することによりアルキル
化（またはジアルキル化）し、アルキル化ニトリル（4
0）を得る。次にニトリル24時間還流下ジオキサン中の
（ｎ−Bu）3SnN3で処理し、酸加水分解の後、テトラゾ
ール（41）を得、次いでこれを塩基としてトリエチルア
ミンを用いたCH3CN中のアルキルハライド（R4Br）でア
ルキル化し、レジオ異性体（42）および（43）の混合物
を得る。レジオ異性体はフラッシュクロマトグラフィー
で分離し、各エステルを、−78℃の塩化メチレンまたは
トルエン中のDIBAL−Ｈで還元し、相当するアルコール
（44）および（45）を得る。アルコールを、０℃で塩基
としてトリエチルアミンを用いた塩化メチレン中のメタ
ンスルホニルクロリドで処理し、相当するメシレートと
し、次にこれを100℃でジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルホキシド中のシアン化カリウムで処理し、相
当するニトリル（46）および（47）を得る。次にこれら
を、還流下エタノール性水酸化ナトリウム（または水酸
化カリウム）で処理することにより加水分解して相当す
る酸（48）および（49）とする。次に酸を、室温でテト
ラヒドロフラン中のカルボニルジイミダゾールまたは０
℃の塩化メチレン中のジシクロヘキシルカルボジイミド
を用いて適切なアミンとカップリングさせ、アミド（5
0）および（51）を得る。
ｎが１であり、R3がヘテロアリールであり、そしてR1
およびR4が式Ｉで定義したものである式Ｉの化合物は、
R2が水素でありR3がヘテロアリールであることを除き化
合物（42）および（43）と同じ化合物を出発物質とし
て、チャートVIIに示すものと同様の方法で調製する。
これらの匹敵するテトラゾール中間体はR3がヘテロアリ
ールであり、R4が式Ｉで定義した意味を有する、チャー
トVIIIで示すように調製する。反応条件はチャートVIII
に示す。
ｎが２であり、R2およびR3が式Ｉで定義したものであ
るが、少なくとも一方のみは水素以外であって、そして
R1およびR4が式Ｉで定義したものである式Ｉの化合物
は、チャートIXで示す通り調製する。
マロニトリルを、０〜25℃で、ジメチルホルムアミド
またはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中水素化
ナトリウムで処理することによりアルキル化（またはジ
アルキル化）して化合物（51）とする。24時間還流ジオ
キサン中の（ｎ−Bu）3SnN3で置換ニトリルを処理し、
酸加水分解後に得られたテトラゾール（52）を、塩基と
してトリエチルアミンを用いたCH3CN中のアルキルハラ
イド（R4Br）でアルキル化し、レジオ異性体（53）およ
び（54）の混合物を得る。次にレジオ異性体を、フラッ
シュクロマトグラフィーにより分離し、次に各ニトリル
を、60℃でギ酸中のラニーニッケル処理により還元して
相当するアルデヒド（55）および（56）とする。次に得
られたアルデヒドを、室温で塩化メチレン中のエチル
（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートのような
安定化イリドで処理して（57）および（58）とし、これ
を室温でメタノールまたはエタノール中、水素ガスおよ
び触媒としてPd/Cを用いて接触還元し、エステル（59）
および（60）を得る。次にこれらを、還流下アルコール
性（MeOH/EtOH）アルカリ金属水酸化物（NaOHおよびKO
H）処理により、加水分解して相当する酸（61）および
（62）とする。次に酸を室温のテトラヒドロフラン中の
カルボニルジイミダゾールまたは０℃の塩化メチレン中
のジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて適切なアミ
ンとカップリングさせて、アミド（63）および（64）を
得る。
本発明のＮ−オキシドは、当該技術分野で知られてい
る標準的な方法、例えばクロロホルムまたはジクロロメ
タン中、還流下、ｍ−パークロロ安息香酸による処理な
どにより、調製する。
本発明の化合物の調製で用いるイソシアネートR1NCO
およびアミンR1NH2（式中R1は式Ｉで定義した意味を有
する）は、当該技術分野で知られたものであるか、また
は、当該技術分野で一般的に知られた方法で調製でき
る。例えば、ピラゾールアミンは、チャートＸに示すと
おり、チャートに示す反応条件を用いて調製する。
更に、不斉炭素原子を有する式Ｉの化合物は、チャー
トIIの化合物（15）または（19）、チャートIVの化合物
（27）、チャートＶの化合物（36）または（38）、チャ
ートVIIの化合物（48）または（49）、およびチャートI
Xの化合物（61）または（62）を、Ｒ−（＋）−または
Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミン（1S,2R）エフ
ェドリンまたはブルシンのような適切なキラルアミンで
処理することにより、何れかのエナンチオマー型（R2は
R3と等しくない）として合成できる。塩は、適切なキラ
ルアミンを含有する酢酸エチルまたはヘキサン／酢酸エ
チル混合物中に、上記ラセミ酸を溶解することにより調
製する。キラル塩を濾過により集め、ヘキサン／酢酸エ
チルから数回再結晶させる。次にキラル塩を酸処理によ
り遊離させ、そのエナンチオマー純度をキラルHPLCで測
定する。次にキラル酸を適切なアミンとカップリング
し、それぞれ、（16）、（18）、（28）、（37）、（3
9）、（50）、（51）、（63）および（64）で示される
エナンチオマー的に純粋な化合物を得る。同様に、チャ
ートVIにおける式（67）および（68）の化合物のキラル
生成物を得るためには、中間体（65）および（66）をチ
ャートVIIIで示すとおりｎ−BuLiおよびエチルクロロホ
ルメートで処理し、そして、得られたエステルを加水分
解して、R4がヘテロアリール基である（48）および（4
9）に相当する酸を得る。次にこれらの酸を上記したと
おりキラルアミンで処理する。
側鎖がテトラゾール環の窒素原子に連結している式Ｉ
の化合物（チャートXIII）を得るためには、ニトリル
（R4CN）をジメチルホルムアミドのような不活性溶媒
中、アジド（アンモニウムアジド、トリブチルスズアジ
ド等）を用いた環付加により相当する５−置換テトラゾ
ールに変換する。得られた５−置換テトラゾールを、ア
セトニトリルのような中性溶媒中、トリエチルアミンの
ような塩基を用いて、α−ブロモエステルでアルキル化
できる。得られる1,5および2,5レジオ異性体の混合物
は、クロマトグラフィーまたは再結晶により分離する。
次に純粋なレジオ異性体のエステルを個々に、無機塩基
（NaOH,KOH等）を用いてけん化し、塩酸のような無機酸
で酸性化し、相当するカルボン酸を得る。カルボン酸
は、標準的なカップリング試薬（CDI,DCC,混合無水物
等）を用いて種々のアミンとカップリングし、最終生成
物を得る。
実施例 １ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−２
−ドデシル−2H−テトラゾール−５−アセトアミド（R1
＝2,6−ジイソプロピルフェニル;nは0;R2およびR3は水
素;R4は２−（CH2）11CH3） （ａ）テトラゾール酢酸エチルエステル ジメチルホルムアミド（DMF）（180ml）中のエチルシ
アノアセテート（20.0g,0.177モル）の溶液に、順次、
塩化アンモニウム（10.4g,0.19モル）およびアジ化ナト
リウム（12.6g,0.19モル）を添加した。混合物を100℃
で５時間加熱し、冷却し、DMFを真空下に除去した。残
留物を水（150ml）に取り、濃塩酸でpH2まで酸性化し、
濾過した。濾液を５℃に冷却し、結晶化させた。固体を
濾過し、自己インジケーターシリカゲルで真空下に乾燥
し、10.61gを得た。42％，融点124〜129℃ （ｂ）１−ドデシルテトラゾール酢酸エチルエステルお
よび２−ドデシルテトラゾール酢酸エチルエステル １−ブロモドデカン（8.78g,0.035モル）をアセトニ
トリル（150ml）中の上記（1a）で得られたテトラゾー
ル酢酸エチルエステル（5.0g,0.032モル）およびトリエ
チルアミン（3.56g,0.035モル）の還流溶液に添加し
た。混合物を18時間還流し、冷却し、濾過した。濾液を
真空下に濃縮し、酢酸エチル（150ml）と水（150ml）の
間の分配した。有機層を塩水（100ml）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中10
％次いで20％酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、油状物として5.40g,52％の２−
異性体（Rf0.66,50％酢酸エチル／ヘキサン）、そし
て、固体として3.39g,33％の１−異性体（Rf0.50,50％
酢酸エチル／ヘキサン）、融点59〜62℃を得た。
（ｃ）２−ドデシルテトラゾール酢酸 水（10ml）中の水酸化カリウム（4.21g,0.075モル）
の溶液をエタノール（250ml）中の２−ドデシルテトラ
ゾール酢酸エチルエステル（23.2g,0.0715モル）の溶液
に添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、真空下に濃
縮して約50mlとし、水（20ml）で希釈し、酢酸エチル
（100ml）で洗浄した。水層を1.0M塩酸で酸性化し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、濃縮して白色固体18.0g,85％を得た。融点
70〜73℃ （ｄ）Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−２−ドデシル−2H−テトラゾール−５−アセトア
ミド カルボニルジイミダゾール（5.74g,0.035モル）を不
活性雰囲気（窒素）下、乾燥THF（100ml）中、上記
（ｃ）で得られた２−ドデシルテトラゾール酢酸（10.0
g,0.034モル）の溶液に添加した。混合物を30分間室温
で撹拌し、次に2,6−ジイソプロピルアニリン（6.7ml,
0.038モル）を１回で添加した。得られた溶液を室温で
３日間撹拌し、真空下に濃縮し、ジクロロメタン（200m
l）中に取り、水（100ml）および塩水（100ml）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過
し、濃縮し、ヘキサン中15％酢酸エチルを溶離剤として
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、オフホワイ
トの固体として標題化合物10.6g,68％を得た。融点75〜
79℃ 実施例 ２ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−１
−ドデシル−1H−テトラゾール−５−アセトアミド（Ｒ
＝2,6−ジイソプロピルフェニル;nは0;R2およびR3は水
素;R4は１−（CH2）11CH3） １−ドデシルテトラゾール酢酸エチルエステルと２−
ドデシルテトラゾール酢酸エチルエステルを置き換え
て、実施例１の段階（ｃ）および（ｄ）に示した方法に
従って標題化合物を得た。融点88〜91℃ 以下に列記するアミンの適切な量を2,6−ジイソプロ
ピルアニリンと置き換えて実施例１および２の一般的方
法に従って、以下の各生成物を得た。
上記実施例９および10の化合物は混合物として調製し
た。
実施例 13 （±）２−ドデシル−α−フェニル−Ｎ−（2,4,6−ト
リメトキシフェニル）−2H−テトラゾール−５−アセト
アミド （ａ）（±）α−フェニルテトラゾール−５−酢酸、エ
チルエステル エチルフェニルシアノアセテート（44.4g;0.23モル）
をｐ−ジオキサン（900ml）中に溶解し、ｎ−トリブチ
ルスズアジド（76.3g;0.23モル）で１回で処理した。溶
液を16時間還流下に加熱し、室温に冷却し、次に、真空
下に濃縮した。得られた液体をエチルエーテル（500m
l）中に溶解し、15分以上ガス状塩酸で処理した。エー
テルを真空下に除去して残留した粘稠な液体を煮沸ヘキ
サンで摩砕して固化させた。収量:47.29（88％）1 H NMR（DMSO−D6）δ7.3（s,5H）,5.7（s,1H）,4.2
（q,2H）,1.1（t,3H）ppm （ｂ）（±）２−ドデシル−α−フェニル−2H−テトラ
ゾール−５−酢酸，エチルエステル テトラゾールエステル（ａ）（47g;0.20モル）を１等
量のトリエチルアミン（20.0g;0.20モル）を含有するア
セトニトリル（550ml）に溶解した。溶液を還流下に加
熱し、次に１−ブロモドデカン（49.8g;0.20モル）を20
分かけて滴加した。終了後、溶液を16時間還流下に加熱
し、室温に冷却し、真空下に濃縮した。残留物を酢酸エ
チル（1L）で摩砕し、濾過し、濾液を水性塩酸（1N）、
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を
濾去し、溶媒を真空下に濃縮し、１−および２−異性体
の両方を含有する粘稠な液体を得た。レジオ異性体を、
溶離剤として75％ヘキサンおよび25％酢酸エチルを用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、無色の
液体として標題化合物を得た。収量:33g（41％）1 H NMR（CDCl3）δ7.5（d,2H）,7.3（m,3H）,5.3（s,1
H）,4.5（t,2H）,4.2（m,2H）,2.0（m,2H）,1.2（s,18
H）,0.8（t,3H）ppm （ｃ）（±）１−ドデシル−α−フェニル−1H−テトラ
ゾール−５−酢酸，エチルエステル 上記（ｂ）の化合物の単離で記載したシリカゲルカラ
ムから、１−ドデシル化合物を単離した。収量:14.3g
（18％）1 H NMR（CDCl3）δ7.2−7.4（m,5H）,5.3（s,1H）,4.2
（q,2H）,4.0（t,2H）,1.5（m,2H）,1.2（s,18H）,0.8
（t,3H）ppm （ｄ）（±）２−ドデシル−α−フェニル−2H−テトラ
ゾール−５−酢酸 上記で得られた化合物（ｃ）（33.0g;0.082モル）を
無水エタノール（400ml）中に溶解し、水酸化ナトリウ
ムペレット（6.5g;0.16モル）で１回で処理した。溶液
を室温で数時間撹拌し、エタノールを真空下で濃縮し、
粘稠なシロップ状物を得た。カルボン酸ナトリウム塩を
水（300ml）に溶解し、エチルエーテル（75ml）で１回
洗浄した。次に水溶液を濃塩酸でpH1.0まで酸性化し、
生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機溶液を合わせ
て塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
した。濾液を真空下に濃縮し、得られた無色の液体は、
放置により固化した。融点55〜57℃。収量:27.8g（91
％）1 H NMR（DMSO−D6）δ7.4（d,2H）,7.3（m,3H）,5.4
（s,1H）,4.6（t,2H）,1.8（m,2H）,1.2（s,18H）,0.8
（s,3H）ppm （ｅ）（±）２−ドデシル−α−フェニル−Ｎ−（2,4,
6−トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾール−５−
アセトアミド 上記（ｄ）で得られた化合物（6.58g;17.6モル）をテ
トラヒドロフラン（50ml）に溶解し、カルボニルジイミ
ダゾール（3.1g;19.1ミリモル）で処理し、窒素雰囲気
下室温で１時間撹拌した。次に2,4,6−トリメトキシア
ニリンの溶液（3.2g;17.6ミリモル/50ml THF）を１回で
添加し、溶液を一夜室温で撹拌した。次に酢酸エチル
（150ml）および水性塩酸（1N）を添加した。層を分離
させ、有機層を水酸化ナトリウム（1N）および塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、
濾液を真空下に濃縮し、得られたラベンダー色の固体
を、クロロホルム（95％）／メタノール（５％）を溶離
剤とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
た。収量:6.7g（70％），融点119〜120℃ 実施例13（ｅ）の方法において以下に列記する適切な
量のアミンと2,4,6−トリメトキシアニリンとを置き換
え、実施例13（ｅ）の一般的方法に従い、以下の各生成
物を得た。
実施例 24 （±）−２−ドデシル−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジ
ニル）−２−フェニル−2H−テトラゾール−５−アセト
アミド,N−オキシド 実施例23（0.50g;1.0ミリモル）の化合物をジクロロ
メタン中に溶解し、MCPBA（0.22g;1.1ミリモル）で１回
で処理し、12時間室温で撹拌した。得られた３−クロロ
安息香酸副生成物は、有機層を水性炭酸カリウム次いで
塩水で洗浄することにより除去した。ジクロロメタンを
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、
白色沈殿を得た。粗生成物を酢酸エチルで摩砕し、濾過
して回収した。1 H NMR（CDCl3）δ9.7（bs,1H）,8.1（d,1H）,7.6（d,2
H）,7.3（q,3H）,7.1（d,1H）,7.0（t,1H）,5.5（s,1
H）,4.6（t,2H）,2.2（s,3H）,2.0（m,2H）,1.3（s,18
H）,0.8（t,3H）ppm 実施例 25 （±）−Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−ドデ
シル−α−フェニル−1H−テトラゾール−５−アセトア
ミド （ａ）５−ベンジル−１−ドデシル−1H−テトラゾール （±）−１−ドデシル−α−フェニル−1H−テトラゾー
ル−５−酢酸エチルエステル、即ち、実施例13（ｃ）の
化合物（14g;0.034ミリモル）を無水エタノール（175m
L）に溶解し、水酸化ナトリウムペレット（2.7g;0.069
ミリモル）で処理した。溶液を30分間撹拌し、ゼラチン
状の沈殿を形成した。濾過により固体化し、水に溶解
し、濃塩酸でpH1.0まで酸性化した。沈殿を濾過して回
収し、水で洗浄した。収量:8.5g（76％），融点50〜51
℃ （ｂ）（±）−Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−１
−ドデシル−α−フェニル−1H−テトラゾール−５−ア
セトアミド 上記（ａ）で得られた化合物（1.5g;4.5ミリモル）を
テトラヒドロフラン（20ml）中に溶解し、−20℃に冷却
し、次に５分以上ｎ−ブチルリチウム（2.8mL;4.5ミリ
モル）を滴下処理した。溶液を５分間撹拌し、2,4−ジ
フルオロフェニルイソシアネート（0.7g;4.5ミリモル）
を添加した。氷浴を外し、溶液を30分かけて徐々に室温
とし、その時点で水（20ml）を用いて反応を停止し、酢
酸エチルで希釈した。層を分離させ、有機層を水性塩酸
（1N）、水性炭酸ナトリウム（10％）および塩水で洗浄
した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発
乾固し、得られた粘稠な液体を75％ヘキサン/25％酢酸
エチル中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーに付
した。収量:0.9g（41％）1 H NMR（CDCl3）δ10.1（s,1H）,8.1（m,1H）,7.3（s,5
H）,6.8（m,2H）,5.2（s,1H）,4.2（t,2H）,1.6（m,2
H）,1.2（d,18H）,0.8（t,3H）ppm 実施例 26 （±）−Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−１−ドデシル−α−フェニル−1H−テトラゾール
−５−アセトアミド 実施例25（ｂ）の方法において、適切な量の2,6−ジ
イソプロピルフェニルイソシアネートトと2,4−ジフル
オロフェニルイソシアネートを置き換え、そして実施例
25（ｂ）の一般的方法を用いて、標題化合物を得た。融
点113〜115℃ 実施例 27 ２−ドデシル−α，α−ジメチル−Ｎ−（2,4,6−トリ
メトキシフェニル）−2H−テトラゾール−５−アセトア
ミド （ａ）エチル−2,2−ジメチルシアノアセテート テトラヒドロフラン（350ml）中のエチルシアノアセ
テート（20g;0.17モル）の溶液を−10℃に冷却し、数回
に分けて水素化ナトリウム（7.25g;0.17モル）を添加し
た。懸濁液を−10℃で10分間撹拌し、ヨードメタン（2
3.3g;0.17モル）を添加した。氷浴を外し、溶液を45分
以上20℃まで徐々に加熱した。次に溶液を−10℃に再度
冷却し、更に１等量の水素化ナトリウム（7.25g;0.17モ
ル）を少しずつ添加した。その直後、ヨードメタン（2
3.3g;0.17モル）を添加し、氷浴を外し、溶液を２時間
室温で撹拌し、水で反応停止した。生成物をエチルエー
テル（500ml）で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶液を真空下に濃縮し、得られた粗生成
物を蒸留により精製した。収量:16.9g,沸点82〜85℃;15
mmHg （ｂ）α，α′−ジメチルテトラゾール−５−酢酸エチ
ルエステル エチル−2,2−ジメチルシアノアセテート（ａ）（11.
6g;0.082モル）をジオキサン（240ml）中に溶解し、ト
リ−ｎ−ブチルスズアジド（76.3g;0.23モル）で１回で
処理した。溶液を一夜還流し、室温に冷却し、真空下に
濃縮した。得られた液体のエチルエーテル（500ml）に
溶解し、ガス状の塩酸で連続15分間処理した。エーテル
を真空下に濃縮し、得られた粘稠な液体は放置により徐
々に固化した。収量:8.4g1 H NMR（CDCl3）δ12.2（bs,1H）,4.2（q,2H）,1.8（s,
6H）,1.3（5,3H）ppm （ｃ）２−ドデシル−α，α′−ジメチル−2H−テトラ
ゾール−５−酢酸エチルエステル 上記（ｂ）で得られた化合物（4.0g;0.021モル）をト
リエチルアミン１等量（2.3g;0.021モル）を含有するア
セトニトリル（50ml）中に溶解した。溶液を還流下に加
熱し、１−ブロモドデカン（5.6g;0.022モル）を添加し
た。溶液を16時間還流し、室温に冷却し、真空下に濃縮
した。残留物を酢酸エチル（250ml）で摩砕し、濾過
し、濾液を水性塩酸（1N）、塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濾過後に溶液を濃縮し、１−および
２−レジオ異性体の両方を含有する粘稠な液体を得た。
後者の異性体は、75％ヘキサンおよび25％酢酸エチルを
溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーにより得ら
れた。生成物は無色の液体と単離された（4.5g）。1 H NMR（CDCl3）δ4.5（t,2H）,4.1（q,2H）,1.9（m,2
H）,1.7（s,6H）,1.2（s,18H）,0.9（t,3H）ppm （ｄ）２−ドデシル−α，α′−ジメチル−2H−テトラ
ゾール−５−酢酸 上記（ｃ）で得られた化合物（3.2g;0.009モル）を無
水エタノール（40ml）中に溶解し、水酸化ナトリウムペ
レット（0.38g;0.0095モル）で１回で処理した。溶液を
一夜室温で撹拌し、真空下にエタノールを濃縮した。残
留物を水に溶解し、pH1.0に濃縮した。生成物を酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下
に濃縮し、得られた無色の液体は、放置により固化し
た。収量:2.05g1 H NMR（CDCl3）δ4.5（t,2H）,2.0（m,2H）,1.7（s,6
H）,1.2（s,18H）,0.9（t,3H）ppm （ｅ）２−ドデシル−α，α′−ジメチル−Ｎ−（2,4,
6−トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾール−５−
アセトアミド 上記（ｄ）で得られたカルボン酸（2.0g;0.006モル）
を乾燥THF（50ml）に溶解し、次に、カルボニルジイミ
ダゾール（1.0g;0.006モル）で１回で処理した。溶液を
窒素下１時間撹拌し、2,4,6−トリメトキシアニリン
（1.0g;0.006モル）をやはり１回で添加した。溶液を窒
素下室温で５日間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈
し、水性塩酸（1N）、水酸化ナトリウム（1N）、および
塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムを乾燥剤として添加
し、溶液を濾過した。濾液を真空下に濃縮し、栗色の液
体を得た。粗生成物を、75％ヘキサンおよび25％酢酸エ
チルを溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーで精
製した。収量：無色液体1.5g。1 H NMR（CDCl3）δ7.2（bs,1H）,6.1（s,2H）,4.6（t,2
H）,3.7（d,9H）,2.1（m,2H）,1.7（s,6H）,1.3（s,18
H）,0.9（t,3H）ppm 実施例 28 ２−ドデシル−α，α′−（２−プロペニル）−Ｎ−
（2,4,6−トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾール
−５−アセトアミド 実施例27の一般的方法に従って、エチル−2,2−ビス
（アリル）シアノアセテートと27（ａ）のエチル−2,2
−ジメチルシアノアセテートを置き換えて、13（ａ）〜
13（ｅ）の一般的方法に従って、標題化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ8.5（bs,1H）,6.1（s,2H）,5.7（m,2
H）,5.0（m,4H）,4.6（t,2H）,3.7（d,9H）,3.0（dd,2
H）,2.9（dd,2H）,1.9（m,2H）,1.2（s,18H）,0.8（t,3
H）ppm 実施例 29 １−（２−ドデシル−2H−テトラゾール−５−イル）−
Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）シクロペンタン
カルボキサミド （ａ）1,1−ジシアノシクロペンタン 水素化ナトリウム（37.8g;0.94モル）を窒素雰囲気下
ジメチルホルムアミド（250ml）中に懸濁した。ジメチ
ルホルムアミド（150ml）中のマロノニトリル（30g;0.4
5モル）および1,4−ジブロモブタン（99.7g;0.45モル）
の溶液を温度が30℃を超えないような速度で滴加した。
混合物を一夜撹拌し、水（500ml）中に注ぎ込み、次
に、エチルエーテルで２回洗浄した。有機層を合わせ、
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を
濾去し、濾液を真空下に濃縮し、二層の液体を得た。下
層を分離し（28.8g）、所望の生成物であると同定し
た。1 H NMR（CDCl3）δ2.4（m,4H）,2.0（m,4H）ppm （ｂ）５−シアノシクロペンチルテトラゾール 上記（ａ）で得られた化合物（9.8g;0.082モル）をジ
オキサン（240ml）中に溶解し、トリ−ｎ−ブチルスズ
アジド（27.3g;0.082モル）で１回で処理した。溶液を
一夜還流し、冷却し、ジオキサンを真空下に除去した。
得られた液体をエチルエーテル中に溶解し、15分以上、
ガス状塩酸で連続的に処理した。エーテル溶液を真空下
に濃縮し、粘稠なオレンジ色のシロップ状物を得た。収
量:11.0g （ｃ）５−シアノシクロペンチル−２−ドデシル−2H−
テトラゾール 上記で得られたテトラゾール（ｂ）（11.0g;0.067モ
ル）を、トリエチルアミン１等量（6.8g;0.067モル）を
含有するアセトニトリル（150ml）中に溶解した。溶液
を還流下に加熱し、１−ブロモドデカン（16.8g;0.067
モル）を添加した。２−異性体の単離は、実施例11に記
載の条件を用いて実施した。収量:7.5g;無色の液体1 H NMR（CDCl3）δ4.6（t,2H）,2.5（m,4H）,2.0（m,6
H）,1.3（s,18H）,0.9（t,3H）ppm （ｄ）２−ドデシル−α，α−スピロシクロペンチル−
2H−テトラゾール−５−酢酸 上記（ｃ）で得られたニトリル（7.5g;0.022モル）を
無水エタノール（150ml）中に溶解し、水性（50％）水
酸化ナトリウム（18g;0.022モル）で処理した。溶液を
４時間還流し、室温に冷却し、真空下に溶媒を濃縮し
た。ナトリウム塩を水に溶解し、pH1.0まで酸性化し、
次に生成物をエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に溶媒を濃縮
し、得られた粘稠な液体は、数日間かけて徐々に固化し
た。収量:5.8g1 H NMR（CDCl3）δ4.6（t,2H）,2.5（m,4H）,2.0（m,2
H）,1.8（m,4H）,1.3（s,18H）,0.9（t,3H）ppm （ｅ）２−ドデシル−α，α−スピロシクロペンチル−
Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾ
ール−５−アセトアミド 上記（ｄ）で得られた酸（1.5g;0.0042モル）をジク
ロロメタン（50ml）中に溶解し、−10℃に冷却し、次
に、2,4,6−トリメトキシアニリン塩酸塩（0.94g;0.004
2モル）で処理した。その直後、トリエチルアミン（0.4
3g;0.0042モル）を添加し、次にジシクロヘキシルカル
ボジイミド（0.88g;0.0042モル）を１回で添加した。こ
の懸濁液を一夜撹拌しながら室温まで徐々に加温した。
混合物を濾過し、濾液を水性塩酸（1N）および塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。真空下に
溶媒を濃縮し、得られた粘稠な液体を50％酢酸エチル/5
0％ヘキサンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー
により精製した。収量：無色の液体1.6g1 H NMR（CDCl3）δ7.3（bs,1H）,6.1（s,2H）,4.6（t,2
H）,3.8（d,9H）,2.6（m,2H）,2.5（m,2H）,2.0（m,2
H）,1.9（m,2H）,1.6（m,2H）,1.2（s,18H）,0.9（t,3
H）ppm 実施例 30 （±）Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−２−ドデシル−
α−フェニル−2H−テトラゾール−５−アセトアミド 実施例13（ｅ）の方法において、適切な量のｔ−ブチ
ルアミンを2,4,6−トリメトキシアニリンと置き換え、
そして実施例13（ｅ）の一般的方法に従って、標題化合
物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ7.3（m,5H）,6.4（bs,1H）,5.1（s,1
H）,4.6（t,2H）,2.0（m,2H）,1.3（s,18H）,1.2（s,9
H）,0.9（t,3H）ppm 実施例 31 （±）−２−オクチル−α−フェニル−Ｎ−（2,4,6−
トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾール−５−アセ
トアミド 実施例13（ｂ）の方法において、適切な量の１−ブロ
モオクタンを１−ブロモドデカンと置き換え、実施例13
（ｂ）、（ｄ）および（ｅ）の一般的方法に従って、標
題化合物を得た。融点113〜116℃ 実施例 32 （±）−２−ヘキサデシル−α−フェニル−Ｎ−（2,4,
6−トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾール−５−
アセトアミド 実施例13（ｂ）の方法において、適切な量の１−ブロ
モヘキサデカンを１−ブロモドデカンと置き換え、実施
例13（ｂ）、（ｄ）および（ｅ）の一般的方法に従っ
て、標題化合物を得た。融点134〜135℃ 実施例 33 ２−トリデシル−α，α−ジメチル−Ｎ−（2,4,6−ト
リメトキシフェニル）−2H−テトラゾール−５−アセト
アミド 実施例27（ｃ）の方法において、適切な量の１−ブロ
モトリデカンを１−ブロモドデカンと置き換え、実施例
27（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）の一般的方法に従って、
標題化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ7.5（br.s,1H）,6.05（s,2H）,4.6
（t,2H）,3.8（s,3H）,3.75（s,6H）,1.8（s,6H）,1.2
−1.4（m,22H）,0.9（m,3H）ppm 実施例 34 ２−ドデシル−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）
−2H−テトラゾール−５−プロパンアミド （ａ）ジメチルホルムアミド（225ml）中のメチル３−
シアノプロパノエート（27.3g;0.241モル）、塩化アン
モニウム（11.5g,0.215モル）およびアジ化ナトリウム
（13.9g,0.214モル）の混合物を６時間100℃で加熱し
た。混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空下に濃縮し
た。残留物を水（200ml）に溶解した。溶液を濃塩酸（5
2ml）で酸性化し、酢酸エチル（９×200ml）で抽出し
た。抽出液を洗浄（飽和塩化ナトリウム）し、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、真空下に濃縮して油状物とした。
収量29.2g。油状物をアセトニトリル（590ml）およびト
リエチルアミン（29.5ml,0.21モル）に溶解した。溶液
を60℃に加熱した。この溶液に、１−ブロモドデカン
（49.5ml,0.21モル）を１回で添加し、混合物を50時間
還流した。混合物を冷却し濾過した。濾液を真空下に濃
縮して濃厚な懸濁液とし、懸濁液をエーテル（500ml）
で摩砕した。エーテルを真空下に濃縮して油状物とし、
油状物を石油エーテル／酢酸エチル（15:1,15×900mlお
よび10:1,1,20×900ml）を溶離剤とするシリカゲル（47
0g,70〜230メッシュ）クロマトグラフィーに付した。白
色固体が得られた。収量：メチル２−ドデシル−2H−テ
トラゾール−５−プロパノエート12.0g（15％）；融点3
9〜42℃ クロマトグラフィーにより白色固体が得られた。収
量：メチル１−ドデシル−1H−テトラゾール−５−プロ
パノエート8.64g（11％）。融点43〜45℃ （ｂ）撹拌された室温の、無水エタノール（210ml）中
の水酸化カリウム（2.5g）の溶液に、１回で２−ドデシ
ル−2H−テトラゾールエステル（11.5g,0.0354モル）を
添加し、得られた溶液を３日間撹拌した。溶液を真空下
に濃縮した白色固体とした。固体を0.4M塩酸（310ml）
と塩化メチレンとの間に分配した。塩化メチレン層を乾
燥（硫酸マグネシウム）し、真空下に濃縮して白色固体
とした。収量:2−ドデシル−2H−テトラゾール−５−プ
ロパン酸10.63g（96.6％）。融点63〜65℃ （ｃ）テトラヒドロフラン（50ml）中の２−ドデシル−
2H−テトラゾール酸（1.60g,0.00515モル）の撹拌され
た室温の溶液に、１回でカルボニルイミダゾール（0.93
g,0.0057モル）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混
合物に、THF（50ml）の中の2,4,6−トリメトキシアニリ
ン（0.99g,0.0054モル）の溶液を添加し、混合物を３日
間還流した。混合物を真空下に濃縮し、得られた粘稠な
液体を、石油エーテル：酢酸エチル（1:1,11×500ml;2:
3,18×500ml）を溶離剤としたシリカゲル（400g,70〜23
0メッシュ）のクロマトグラフィーに付した。生成物
を、石油エーテル：アセトン（3:1,13×500ml）を溶離
剤とするシリカゲル（300g,70〜230メッシュ）上の再ク
ロマトグラフィーに付し、オフホワイトの固体を得た。
収量:N−（2,4,6−トリメトキシフェニル）−２−ドデ
シル−2H−テトラゾール−５−プロパンアミド1.2g（49
％）。融点86〜88℃ 実施例 35 Ｎ−（2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−２
−ドデシル−2H−テトラゾール−５−プロパンアミド 実施例34と同様の方法で、２−ドデシル−2H−テトラ
ゾール−５−プロパン酸を2,6−ビス（１−メチルエチ
ル）アニリンと縮合し、標題化合物を得た。融点41〜43
℃ 実施例 36 Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−ドデシル−2H
−テトラゾール−５−プロパンアミド 実施例34と同様の方法で、２−ドデシル−2H−テトラ
ゾール−５−プロパン酸を2,4−ジフルオロアニリンと
縮合し、標題化合物を得た。融点86〜87℃ 実施例 37 １−ドデシル−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）
−1H−テトラゾール−５−プロパンアミド 実施例34と同様の方法で、メチル１−ドデシル−1H−
テトラゾール−５−プロパノエートを水酸化カリウムで
鹸化して１−ドデシル−1H−テトラゾール−５−プロパ
ン酸を得た。酸を2,4,6−トリメトキシアニリンと縮合
し、標題化合物を得た。融点57〜61℃ 実施例 38 （±）−２−ドデシル−α−（２−ピリジル）−Ｎ−
（2,4,6−トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾール
−５−アセトアミド塩酸塩 （ａ）５−（２−ピリジルメチル）−1H−テトラゾール ２−ピリジルアセトニトリル（10.0g;0.084モル）を
ｐ−ジオキサン（200ml）中に溶解し、次にトリブチル
スズアジド（30.9g;0.093モル）で１回で処理した。溶
液を20時間還流し、室温に冷却し、真空下に濃縮した。
粘稠なシロップ状物をエチルエーテルに溶解し、15分以
上ガス状塩酸で処理し、得られた栗色の沈殿をエタノー
ルから再結晶させた。収量:9.1g（55％）1 H NMR（DMSO）δ10.4（bs,1H）,8.9（d,1H）,8.4（t,1
H）,7.9（t,2H）,4.8（s,2H）ppm （ｂ）４−（２−ピリジルメチル）−２−ドデシル−2H
−テトラゾール テトラゾール（ａ）（3.0g;0.015モル）をトリエチル
アミン２等量（3.0g;0.030モル）を含有するアセトニト
リル（50ml）中に溶解した。懸濁液を還流下に加熱し、
数分間１−ブロモドデカン（3.7g;0.015モル）を滴下し
て処理した。溶液を16時間還流し、室温に冷却し、溶媒
を真空下に除去した。残留物を酢酸エチルで摩砕し、濾
過し、濾液を真空下に濃縮して、栗色の液体を得た。２
−異性体は、粗組成物を50％ヘキサン/50％酢酸エチル
中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーで１−レジ
オ異性体を含む不純物を除去することにより得た。収
量:2.0g（41％）1 H NMR（CDCl3）δ8.5（d,1H）,7.7（t,1H）,7.3（d,1
H）,7.2（m,1H）,4.5（t,2H）,4.4（s,2H）,1.9（m,2
H）,1.3（s,18H）,0.9（t,3H）ppm （ｃ）（±）−２−ドデシル−α−（２−ピリジル）−
Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾ
ール−５−アセトアミド−HCl 化合物（ｂ）（2.0g;6.0モル）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（40ml）中に溶解し、−20℃に冷却し、次に５分以
上ｎ−ブチルリチウム（4.0ml;6.0ミリモル）を滴下し
て処理した。明黄色の溶液を−20℃で10分間撹拌し、2,
4,6−トリメトキシフェニルイソシアネート（1.3g;6.5
ミリモル）を１回で添加した。溶液を３時間以上で徐々
に室温とし、次に水で反応を停止した。生成物を数回ク
ロロホルムで抽出し、抽出液を合わせ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過した。溶液を真空下に濃縮し、得られ
た粘稠な黄色のシロップ状物を、ヘキサン／酢酸エチル
の勾配溶離によるシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製した。精製した生成物をエチルエーテルに溶解し、
エーテル性塩酸溶液に滴加した。エーテルを真空下に除
去し、黄褐色の固体を得た。収量:1.8g（51％）1 H NMR（DMSO）δ9.4（s,1H）,8.7（d,1H）,8.3（t,1
H）,7.9（d,1H）,7.7（t,1H）,6.2（s,2H）,5.9（s,1
H）,4.7（t,2H）,3.7（d,9H）,1.9（m,2H）,1.2（s,18
H）,0.9（t,3H）ppm 実施例 39 ４−アミノ−1,3,5−トリメチルピラゾール （ａ）1,3,5−トリメチルピラゾール 2,4−ペンタンジオン（3.8g;0.038モル）を酢酸（30m
l）に溶解し、メチルヒドラジンスルフェート（5.9g;0.
041モル）および酢酸ナトリウム（3.36g;0.041モル）で
処理した。懸濁液を２時間スチームバスで加熱し、室温
に冷却し、飽和水性炭酸カリウムに滴加した。生成物を
酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を合わせ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下に濃縮し、オ
レンジ色の液体を得た。収量:3.4g（81％）1 H NMR（CDCl3）δ5.7（s,1H）,3.7（s,3H）,2.2（s,6
H）ppm （ｂ）４−ニトロ−1,3,5−トリメチルピラゾール 上記（ａ）で得られたピラゾール（3.1g;0.028モル）
を冷硫酸（15ml）中に溶解し、０℃に冷却し、発煙硝酸
（12ml）で処理した。酸性溶液を２時間スチームバスで
加熱し、室温に冷却し、氷上に注ぎ込んだ。溶液を塩基
性（pH＝12）とし、沈殿を濾取し、水で洗浄した。収
量:2.3g（53％），白色固体1 H NMR（CDCl3）δ3.7（s,3H）,2.6（s,3H）,2.5（s,3
H）ppm （ｃ）４−アミノ−1,3,5−トリメチルピラゾール 上記（ｂ）で得られた化合物（2.3g;0.014モル）を50
psiで水素雰囲気下メタノール性アンモニア（100ml）中
のラニーニッケル（1g）を用いて接触還元した。触媒を
濾過し、溶液を真空下に濃縮し、得られた残留物をエチ
ルエーテルで数回摩砕した。溶媒をデカンテーションで
回収して濃縮乾固し、淡赤色の固体を得た。収量:1.3g
（70％）1 H NMR（CDCl3）δ3.6（s,3H）,2.4（bs,2H）,2.1（s,6
H）ppm 実施例 40 ２−ピリジルヒドラジンとメメチルヒドラジンスルフェ
ートを置き換えて、実施例39の一般的方法に従って下記
の化合物を得た。
２−〔４−アミノ−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール
−１−イル〕ピリジン1 H NMR（CDCl3）δ8.4（d,1H）,7.7（m,2H）,7.2（m,1
H）,2.4（s,3H）,2.2（s,3H）,2.0（bs,2H）ppm 実施例 41 実施例40の化合物と実施例13の段階（ｅ）の2,4,6−
トリメトキシアニリンとを置き換えたほかは実施例13の
一般的方法に従って以下の化合物を得た。
（±）２−ドデシル−α−フェニル−Ｎ−〔〔１−
（２−ピリジル）−3,5−ジメチル〕ピラゾール−４−
イル〕−2H−テトラゾール−５−アセトアミド1 H NMR（CDCl3）δ8.3（d,1H）,7.8（bs,1H）,7.7（d,2
H）,7.5（d,2H）,7.3（m,3H）,7.1（t,1H）,5.4（s,1
H）,4.6（5,2H）,2.4（s,3H）,2.1（s,3H）,2.0（m,2
H）,1.3（s,18H）,0.9（t,3H）ppm 実施例 42 以下の化合物はチャートVIIに記載の方法に従って調
製される。
２−ドデシル−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニ
ル）−2H−テトラゾール−５−（3,3−ジメチルプロパ
ンアミド） 実施例 43 （±）２−ドデシル−α−フェニル−Ｎ−（2,4,6−ト
リメトキシフェニル）−2H−テトラゾール−５−アセト
アミドの純粋なエナンチオマーの単離 80:20の２−プロパノール：ヘキサンの溶液45ml中
に、実施例13のラセミ体２−ドデシル−α−フェニル−
Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾ
ール−５−アセトアミド1.85gを完全に溶解し65℃に加
温することにより、クロマトグラフィー試料を調製し
た。この溶液2mlを500×20mmのChiralcal OG 調製用カ
ラム（Daicel Chemical Industries,Tokyo,Japan）に注
入した。この試料を8.0mL/分の流量で80:20のヘキサン:
2−プロパノールとともに支持体上でクロマトグラフィ
ーに付した。カラムおよびインジェクターを40℃の一定
温度でAdvanced Air Oven（Kariba Instruments Cardif
f,South Wales,UK）に入れた。290nmにおける紫外線吸
光度を測定することにより溶出液をモニターした。
最初の主要な紫外線吸収画分は（−）エナンチオマー
である（−）−２−ドデシル−α−フェニル−Ｎ−（2,
4,6−トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾール−５
−アセトアミドである。このエナンチオマーに対するキ
ャパシタンス係数Ｋ′は約5.6（112ml溶液）であり、溶
液を「溶液Ａ」とした。キャパシタンス係数Ｋ′に対す
る値は、Ｋ′＝（Ve−Vo）/Vo〔式中Voは空隙体積,90ml
であり、Veは最初の（−）エナンチオマー即ち（−）−
２−ドデシル−α−フェニル−Ｎ−（2,4,6−トリメト
キシフェニル）−2H−テトラゾール−５−アセトアミド
の最大紫外線吸光度で溶出する移動相の体積である〕で
表わされる。第２の主要な紫外線吸収画分は（＋）エナ
ンチオマーである（＋）−２−ドデシル−α−フェニル
−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）−2H−テトラ
ゾール−５−アセトアミドである。この成分はＫ′＝7.
3（208ml溶液）で溶出し、「溶液Ｂ」とした。Ｋ′＝6.
7（48ml溶液）で溶出する中間画分は、２つのエナンチ
オマーの間で最小となる紫外線に相当し、ほぼ等しい部
の各エナンチオマーを含有する。
この調製方法を更に19回反復した。「溶液Ａ」画分全
てを合わせ、開放ビーカー中で濃縮して乾燥膜とした。
この膜をビーカーの側面より削り取った。固体を回収し
計量した。得られた（−）−２−ドデシル−α−フェニ
ル−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）−2H−テト
ラゾール−５−アセトアミド708mgは表Ａに示す条件を
用いた高速液体クロマトグラフィーによればエナンチオ
マー純度98％であることが解った。「溶液Ｂ」と表示さ
れた20画分を、「溶液Ａ」画分と同様にして合わせて乾
燥した。得られた（＋）−２−ドデシル−α−フェニル
−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）−2H−テトラ
ゾール−５−アセトアミド727mgは、表Ａに示す系を用
いた高速液体クロマトグラフィーによりエナンチオマー
純度96％であることが判った。（−）−２−ドデシル−
α−フェニル−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）
−2H−テトラゾール−５−アセトアミドおよび（＋）−
２−ドデシル−α−フェニル−Ｎ−（2,4,6−トリメト
キシフェニル）−2H−テトラゾール−５−アセトアミド
の物性を表Ｂに示す。
表Ａ カラム:Chiralcal OG 4.6×250mm,10μｍ球状粒子 移動相:80:20ヘキサン:2−プロパノール 検知:214nm 温度:40℃ 注入量:20μＬ 試料濃度：移動相中0.150mg/mL 実施例 44 （±）−２−ドデシル−α−メチル−α−フェニル−Ｎ
−（2,4,6−トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾー
ル−５−アセトアミド （ａ）（±）−２−ドデシル−α−メチル−α−フェニ
ル−2H−テトラゾール−５−酢酸 窒素下−78℃のｎ−BuLi（0.0055モル，ヘキサン中1.
6M）のTHF溶液（30ml）に、撹拌しながら、（±）−２
−ドデシル−α−フェニル−2H−テトラゾール−５−酢
酸（化合物d,実施例13）1.0g（0.00027モル）を添加し
た。得られた黄色の溶液を30分間−78℃で撹拌し、ヨー
ドメタン（0.34ml,0.0055モル）を添加した。この溶液
を３時間撹拌し、1N塩酸（20ml）で反応を停止した。次
に、混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相
を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、真空下に濃縮して純粋な生成物1.12gを得
た。1 H NMR（CDCl3）δ9.9（bs.s,1H）,7.3（s,5H）,4.6（t
r,2H）,2.2（s,3H）,2.1（tr,2H）,1.4（s,18H）,0.9
（m,3H）ppm （ｂ）（±）−２−ドデシル−α−メチル−α−フェニ
ル−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）−2H−テト
ラゾール−５−アセトアミド 段階（ａ）の化合物のジクロロメタン溶液（90ml）を
撹拌しながら窒素雰囲気下０℃で2,4,6−トリメトキシ
アニリン塩酸塩（0.64g,0.0029モル）およびトリエチル
アミン（0.4ml,0.0029モル）に添加した。40分後DCC
（0.63g,0.003モル）を１回で添加した。10分後、沈殿
が生じ、形成した懸濁液を72時間かけて室温に戻した。
懸濁液を濾過し、有機層を1N塩酸、水、塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し
た。SiO2のフラッシュクロマトグラフィー（10％〜20
％，酢酸エチル−ヘキサンまたは溶離液）により、純粋
な生成物0.5gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ8.1（s,1H）,7.2−7.4（m,5H）,6.05
（s,2H）,4.6（tr,2H）,3.8（s,3H）,3.75（s,6H）,2.1
（s,3H）2.0（tr,2H）,1.4（s,18H）,0.9（m,3H）ppm 実施例 45 （±）−２−ドデシル−β−フェニル−Ｎ−（2,4,6−
トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾール−５−プロ
パンアミドおよび（±）−１−ドデシル−β−フェニル
−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）−1H−テトラ
ゾール−５−アセトアミド （ａ）β−シアノ−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニ
ル）ベンゼンプロパンアミド 窒素雰囲気下０℃で３−シアノ−３−フェニルプロピ
オン酸（5g,0.0286モル）のジクロロメタン（150ml）溶
液に、トリエチルアミン（4ml,0.0286モル）および2,4,
6−トリメトキシアリニン塩酸塩（6.3g,0.0286モル）を
添加した。この溶液に、DCC（6.2g,0.29モル）を添加し
た。得られた混合物を３時間かけて室温に戻した。次に
これを濾過し、濾液を1N塩酸とジクロロメタンとの間に
分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。得られた固体（5.
1g）をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶した。融点
157〜160℃ （ｂ）（±）−２−ドデシル−β−フェニル−Ｎ−（2,
4,6−トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾール−５
−プロパンアミドおよび（±）−１−ドデシル−β−フ
ェニル−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）−1H−
テトラゾール−５−アセトアミド 室温のジオキサン（150ml）中の段階（ａ）の物質
（5.1g,0.016モル）の懸濁液に、撹拌しながら窒素下ト
リ−ｎ−ブチルスズアジド（9.36g,0.016モル）を添加
した。得られた溶液を24時間還流下に加熱した。溶液を
冷却し、真空下に濃縮した。残留物をエーテル中に再溶
解し、塩酸ガスを30分間溶液に通した。次にこれを真空
下に濃縮し、白色固体としてβ−（1H−テトラゾール−
５−イル）−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）ベ
ンゼンプロパンアミド（2.1g）を得た。これは更に精製
することなく使用した。
これをアセトニトリル（50ml）およびトリエチルアミ
ン（0.006モル）に溶解し、次に還流下に加熱した。１
−ブロモデカン（1.3ml,0.0055モル）を添加し、得られ
た溶液を24時間還流下に加熱した。次にこれを室温に冷
却し、真空下に濃縮した残留物を酢酸エチルで処理し濾
過した。濾液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（溶離剤:90％酢酸エチル／ヘキサン,SiO2）に
より、標題化合物のレジオ異性体の2:1混合物2.6gを得
た。1 H NMR（CDCl3）δ7.3（m,10H,両レジオ異性体）,6.1
（s,4H,両レジオ異性体）,5.0（tr,1H,レジオ異性体
Ａ）,4.8（tr,1H,レジオ異性体Ｂ）,4.5（m,2H,レジオ
異性体Ａ）,4.2（m,2H,レジオ異性体Ｂ）,3.8（s,18H,
両レジオ異性体）,3.5（m,2H,レジオ異性体Ａ）,3.1
（m,2H,レジオ異性体Ｂ）,2.0（tr,4H,両レジオ異性
体）,1.3（s,36H,両レジオ異性体）,0.9（m,6H,両レジ
オ異性体）ppm 実施例 46 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−２
−ドデシル−α，α−ジフェニル−2H−テトラゾール−
５−アセトアミド （ａ）５−ジフェニルメチル−1H−テトラゾール 窒素雰囲気下室温でジフェニルアセトニトリル（25.0
g,0.129モル）のジオキサン溶液（500ml）に、トリ−ｎ
−ブチルスズアジドを添加した。形成した溶液を８時間
還流下に加熱した、次にこれを真空下に濃縮した。残留
物をエーテル（500ml）に再溶解し、30分間塩酸ガスで
処理した。この溶液を真空下に濃縮し、得られた白色固
体をヘキサンで摩砕した。次にこれを真空下に乾燥し、
標題化合物15g（50％）を得た。融点154〜156℃ （ｂ）５−ジフェニルメチル−２−ドデシル−2H−テト
ラゾール アセトニトリル（250ml）中の（ａ）（14.8g,0.063モ
ル）の溶液に撹拌しながら窒素下室温でトリエチルアミ
ン（9.6ml,0.069モル）を添加した。この溶液を還流下
に加熱し、１−ブロモドデカン（15.1ml,0.063モル）を
添加し、得られた溶液を24時間還流下に加熱した。この
溶液を真空下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに再溶解し
た。次にこれを水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、両レジオ異性体
の混合物を得た。
次にこれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（溶離剤：ヘキサン）で分離し、透明の油状物として標
題化合物7.7gおよび５−ジフェニルメチル−１−ドデシ
ル−1H−テトラゾール5.43gを得た。融点81〜84℃1 H NMR（CDCl3）δ7.2（s,10H）,5.8（s,1H）,4.5（tr,
2H）,1.9（tr,2H）,1.3（s,18H）,0.9（m,3H）ppm （ｃ）Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−２−ドデシル−α，α−ジフェニル−2H−テトラ
ゾール−５−アセトアミド ５−（ジフェニルメチル）−２−ドデシル−2H−テト
ラゾール（1.0g,0.0025モル）のTHF溶液（30ml）に、−
30℃、窒素雰囲気下で、撹拌しながら、ｎ−BuLi（1.63
ml,ヘキサン中1.6M,0.0026モル）を添加した。得られた
深赤色の溶液を30分間撹拌し、2,6−ジイソプロピルフ
ェニルイソシアネート（0.53ml,0.0024モル）のTHF溶液
（10ml）を10分間かけて滴加した。得られた黄色の溶液
を24時間かけて室温に戻した。水（10ml）を添加し、溶
液を酢酸エチルと水との間に分配した。有機抽出液を水
および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、真空下に濃縮して、得られた黄色の油状物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶離剤:5％酢酸エチル／ヘ
キサン,SiO2）に付し、透明の油状物として標題生成物
1.16gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ9.3（s,1H）,7.0−7.5（m,13H）,4.6
（tr,2H）,2.9（heptet,2H）,2.0（tr,2H）,1.4（s,18
H）,1.0（s,6H）,1.1（s,6H）,0.9（m,3H）ppm 前に記載し、参考例として参照した方法により、以下
の化合物を調製した。
炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基を有する
式（Ｉ）の化合物もまた、前述した方法を用いることに
より調製できる。
あるいは、実施例13eは、接触還元して相当するシク
ロヘキシル類縁体（R2＝シクロアルキル,R3＝水素）を
得ることができる。
以下の式13eのキラル類縁体もまた単離した。
ビニルアミド（11,12）は以下の通りチャートＩの化
合物５から調製する。
（R1、R2およびR3は式Ｉで先に定義したものである） いくつかの例を以下に示す。
実施例 63 ２−ドデシル−α−（フェニルメチレン）−Ｎ−（2,4,
6−トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾール−５−
アセトアミド 実施例 64 ２−ドデシル−α−（１−メチルエチリデン）−Ｎ−
（2,4,6−トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾール
−５−アセトアミド 実施例 65 （±）Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−２−ドデシル−α−フルオロ−α−フェニル−2H
−テトラゾール−５−アセトアミド （ａ）２−ドデシル−α−ヒドロキシ−α−フェニル−
2H−テトラゾール−５−酢酸エチルエステル ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M溶液6.9ml,Aldr
ich）を乾燥窒素下無水THF（ナトリウムベンゾフェノン
から蒸留）10ml中のテトラメチレンジアミン（1.66ml,1
1ミリモル，水素化カルシウムから蒸留）の−78℃の溶
液に滴加した。混合物を15分間撹拌し、無水THF（5ml）
中の２−ドデシルテトラゾール（2.38g,10ミリモル）を
滴加した。混合物を−78℃で３時間撹拌した、エチルフ
ェニルグリオキシレート（1.75ml,11ミリモル）を滴加
した。混合物を更に２時間撹拌し、次に希塩酸（pH1）
を滴加することにより反応を停止した。混合物を室温に
戻し、酢酸エチル（200ml）と塩水（50ml）との間に分
配した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた油
状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル,15:
1ヘプタン／酢酸エチル）に付した。これにより、油状
物として標題化合物1.55g（37％）を得た。
元素分析値：理論値:C23H36N4O3: C,66.32:H,8.71;N,13.45 実測値:C,66.47;H,8.52;N,12.32 250MHz NMR（CDCl3）δ0.88（t,3H,J＝7Hz）,1.26（m,2
3H）,2.02（m,2H）,4.30（m,2H）,4.60（t,2H,J＝7H
z）,7.38（m,3H）,7.66（m,2H）,IR（フィルム）2928,2
856,1735,1449,1256,697cm-1 （ｂ）２−ドデシル−α−フルオロ−α−フェニル−2H
−テトラゾール−５−酢酸エチルエステル 塩化メチレン（2ml）中２−ドデシル−α−ヒドロキ
シ−α−フェニル−2H−テトラゾール−５−酢酸メチル
エステル（0.45g,1.08ミリモル）の溶液を乾燥窒素下、
塩化メチレン（1ml）中のジエチルアミノ硫黄３弗化物
（DAST,J.Org.Chem.（40）:574:578,1975,0.15mL,1.1ミ
リモル）の−78℃の溶液に滴加した。混合物を−78℃で
60分間撹拌し、冷却バスを外し、溶液を室温に戻し、更
に３時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ込み、酢酸エ
チル（２×100ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル層
を塩水（50ml）で洗浄し、乾燥した。濾過および濃縮に
より得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル,7:1ヘキサン／酢酸エチル）に付し、油状
物として標題化合物0.3g（66％）を得た。
元素分析値：理論値:C23H35FN4O2: C,66.00:H,8.43;N,13.39 実測値:C,66.37;H,8.60;N,13.20 IR（フィルム）2928,2856,1760,1466,1266,695,406cm-1 （ｃ）２−ドデシル−α−フルオロ−α−フェニル−2H
−テトラゾール−５−酢酸 水酸化ナトリウム（0.12g,3ミリモル）を、室温の5:1
メタノール：水6mlに溶解した２−ドデシル−α−フル
オロ−α−フェニル−2H−テトラゾール−５−酢酸エチ
ルエステル（0.59g,1.4ミリモル）の撹拌溶液に１回で
添加した。３時間撹拌した後、混合物を濃縮し、水で希
釈し、6N塩酸で酸性化（pH1）し、酸性エチル（２×150
ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を塩水（50
ml）で洗浄し、乾燥した。濾過および濃縮により、油状
物として標題化合物0.5g（91％）を得た。
（ｄ）（±）−Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）
フェニル〕−２−ドデシル−α−フルオロ−α−フェニ
ル−2H−テトラゾール−５−アセトアミド オキサリルクロリド（0.08ml,0.92ミリモル）を、室
温の塩化メチレン5ml中の２−ドデシル−α−フルオロ
−α−フェニル−2H−テトラゾール−５−酢酸（0.24g,
0.61ミリモル）の撹拌溶液に添加した。混合物を60分間
撹拌し、DMF1滴を添加した（急速なガス発生）。溶液を
一夜撹拌し、濃縮（ロトバップ）し、トルエンを添加
し、溶液を再度濃縮した。残留物を塩化メチレン（3m
l）に溶解し、乾燥窒素下０℃に冷却した塩化メチレン
（2ml）中の2,6−ジイソプロピルアニリン（0.12ml,0.6
1ミリモル）およびトリエチルアミン（0.14ml,1.0ミリ
モル）の撹拌溶液に添加した。20分後、氷浴を外し、溶
液を室温に戻し、３日間撹拌した。混合物を酢酸エチル
（150ml）に溶解し、希塩酸（50ml）、重炭酸塩（50m
l）および塩水（50ml）で洗浄し、乾燥した。濾過およ
び濃縮により得られた油状物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル,10:1ヘキサン：酢酸エチル）に付
し、油状物として標題化合物150mgを得た。これは放置
により固化した。1 H NMR（200MHz）7.97（m,1H）,7.76（m,2H）,7.46（m,
2H）,7.10（m,3H）,4.63（t,2H,J＝7Hz）,3.03（m,2
H）,2.05（m,2H）,1.25（m,18H）,1.10（m,12H）,0.88
（m,3H）ppm 実施例65（ｄ）の方法において、適切な量の2,4,6−
トリメトキシアニリンを2,6−ジイソプロピルアニリン
と置き換えて、以下の実施例66の化合物を得た。
実施例 66 （±）−２−ドデシル−α−フルオロ−α−フェニル−
Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾ
ール−５−アセトアミド1 H NMR7.75（m,3H）,7.44（m,2H）,6.13（s,2H）,4.62
（t,2H,J＝7.5Hz）,3.80（s,3H）,3.76（s,6H）,2.04
（m,2H）,1.25（m,18H）,0.88（m,3H）ppm,融点82℃〜8
3℃ 実施例 67 ５−デシル−1H−テトラゾールの合成 DMF100ml中のｎ−シアノデカン（20.0g,0.12モル）、
アジ化ナトリウム（8.57g,0.132モル）および塩化アン
モニウム（12.8g,0.24モル）の混合物を、72時間90℃で
加熱した。真空下に濃縮して最初の容量の1/2とし、1N
塩酸でpH3.0まで酸性化した。再度濃縮し、得られた油
状の白色固体を酢酸エチルと水との間に分配した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮
して油状の固体を得た。氷冷ヘキサンで摩砕して標題化
合物（15.53g,69％）を得た。融点57〜59℃ 実施例 68 ５−ドデシル−1H−テトラゾールの合成 実施例67の一般的方法において、適切な量のｎ−シア
ノドデカンとｎ−シアノデカンを置き換えて、標題化合
物を得た。融点68〜70℃ 実施例 69 ５−（ジフェニルメチル）−1H−テトラゾールの合成 トリブチルスズアジド（51.55g,0.155モル）およびジ
フェニルアセトニトリル（20.0g,0.103モル）をジオキ
サン400ml中で混合し、20時間還流下に加熱した。真空
下に濃縮し、残留物をエーテル中に再溶液した。塩酸
（ｇ）を１時間溶液にバブリングし、形成した沈殿を回
収し、ヘキサンで洗浄し、標題化合物の塩酸縁（15.88
g,58％）を得た。融点156〜160℃ 実施例 70 ５−（ドデシルチオ）−1H−テトラゾールの合成 実施例69の一般的方法において、適切な量のｎ−ドデ
シルチオシアネートとジフェニルアセトニトリルと置き
換えて、標題化合物を得た。融点85〜87℃ 実施例 71 エチル（±）−５−デシル−α−フェニル−2H−テトラ
ゾール−２−アセテートの合成 ５−デシル−1H−テトラゾール（4.0g,0.019モル）、
トリエチルアミン（2.9ml,0.021モル）およびエチル２
−ブロモフェニルアセテート（5.09g,0.021モル）をア
セトニトリル200mlに溶解し、２時間還流下に加熱し
た。冷却し、真空下に濃縮して黄色の油状物を得た。ク
ロマトグラフィーによりレジオ異性体を分離して、透明
油状物として（±）−５−デシル−α−フェニル−2H−
テトラゾール−２−アセテートを得た（2.40g,34％）。1 H NMR（CDCl3）δ7.44−7.28（m,5H）,6.43（s,1H）,
4.37−4.30（q,2H）,2.82−2.69（m,1H）,2.62−2.49
（m,1H）,1.73−1.48（m,2H）,1.32−1.21（m,14H），
および0.90−0.85（t,3H）ppm 実施例 72 エチル５−デシル−2H−テトラゾール−２−アセテート
およびエチル４−デシル−1H−テトラゾール−１−アセ
テートの合成 実施例71の一般方法において、適切な量のエチルブロ
モアセテートとエチル２−ブロモフェニルアセテートを
置き換えて、エチル−５−デシル−2H−テトラゾール−
２−アセテートを得た。1 H NMR（CDCl3）δ5.37（s,2H）,4.31−4.23（q,2H）,
2.94−2.88（t,2H）,1.82−1.74（m,2H）,1.40−1.22
（m,14H），および0.90−0.85（t,3H）ppm また、1,5−レジオ異性体であるエチル５−デシル−1
H−テトラゾール−１−アセテートも単離した。1 H NMR（CDCl3）δ5.10（s,2H）,4.32−4.23（q,2H）,
2.82−2.76（t,2H）,1.90−1.78（m,2H）:1.42−1.19
（m,14H），および0.90−0.85（t,3H）ppm 実施例 73 エチル（±）−５−（ドデシルチオ）−α−フェニル−
2H−テトラゾール−２−アセテートの合成 実施例71の一般的方法において、適切な量の５−（ド
デシルチオ）−1H−テトラゾールと５−デシル−1H−テ
トラゾールを置き換えて、標題化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ7.57−7.42（m,5H）,6.57（s,1H）,
4.34−4.23（q,2H）,3.20−3.14（t,2H）:1.78−1.66
（m,2H）,1.43−1.22（m,14H）,0.90−0.85（t,3H）ppm 実施例 74 エチル（±）−５−（ジフェニルメチル）−α−フェニ
ル−2H−テトラゾール−２−アセテートの合成 実施例71の一般的方法において、適切な量の５−（ジ
フェニルメチル）−1H−テトラゾールと５−デシル−1H
−テトラゾールを置き換えて、標題化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ7.57−7.20（m,15H）,6.61（s,1H）,
5.83（s,1H）,4.34−4.15（m,2H）,1.22−1.16（t,3H）
ppm 実施例 75 エチル（±）−５−ドデシル−α−フェニル−2H−テト
ラゾール−２−アセテートの合成 実施例71の一般的方法において、適切な量の５−ドデ
シル−1H−テトラゾールと５−デシル−1H−テトラゾー
ルを置き換えて、標題化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ7.58−7.24（m,5H）,6.59（s,1H）,
4.34−4.21（m,2H）,2.91−2.85（t,2H）,1.82−1.66
（m,2H）,1.31−1.21（m,18H）,0.99−0.85（t,3H）ppm 実施例 76 エチル−５−ドデシル−2H−テトラゾール−２−アセテ
ートの合成 実施例71の一般的方法において、適切な量の５−ドデ
シル−1H−テトラゾールと５−デシル−1H−テトラゾー
ルを置き換え、そして適切な量のエチルブロモアセテー
トとエチル２−ブロモフェニルアセテートを置き換え
て、標題化合物を得た。融点38〜40℃ 実施例 77 エチル（±）−５−ドデシル−α−ペンチル−2H−テト
ラゾール−２−アセテートの合成 実施例71の一般的方法において、適切な量の５−ドデ
シル−1H−テトラゾールと５−デシル−1H−テトラゾー
ルを置き換え、そして適切な量のエチル２−ブロモヘプ
タノエートとエチル２−ブロモフェニルアセテートを置
き換えて、標題化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ5.48−5.30（t,1H）,4.29−4.04（q,
2H）,2.95−2.97（t,2H）,2.52−2.20（m,2H）,1.90−
1.60（m,2H）,1.42−0.70（m,33H）ppm 実施例 78 エチル（±）−５−ドデシル−α，α−ジメチル−2H−
テトラゾール−２−アセテートの合成 実施例71の一般的方法において、適切な量の５−ドデ
シル−1H−テトラゾールと５−デシル−1H−テトラゾー
ルを置き換え、そして適切な量のエチル２−ブロモイソ
ブチレートとエチル２−ブロモフェニルアセテートを置
き換えて、標題化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ4.22−4.13（q,2H）,2.92−2.86（t,
2H）,2.01（s,6H）,1.81−1.72（m,2H）,1.32−1.15
（m,18H）,0.90−0.85（t,3H）ppm 実施例 79 （±）−５−デシル−α−フェニル−2H−テトラゾール
−２−酢酸の合成 固体水酸化ナトリウム（0.33g,0.0084モル）をエタノ
ール50ml中のエチル（±）−５−デシル−α−フェニル
−2H−テトラゾール−２−アセテートの溶液（90％）に
添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、真空下に濃縮
した。残留物をジエチルエーテルと水との間に分配し、
水層を1N塩酸で酸性化した。酸性の水層をジエチルエー
テルで抽出し、このエーテル層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、蒸発させて標題化合物（1.78g,92％）を
得た。融点62〜64℃ 実施例 80 ５−デシル−2H−テトラゾール−２−酢酸の合成 実施例79の一般的方法において、適切な量のエチル５
−デシル−2H−テトラゾール−２−アセテートとエチル
（±）−５−デシル−α−フェニル−2H−テトラゾール
−２−アセテートを置き換えて、標題化合物を得た。融
点83〜86℃ 実施例 81 ５−デシル−1H−テトラゾール−１−酢酸の合成 実施例79の一般的方法において、適切な量のエチル５
−デシル−1H−テトラゾール−１−アセテートとエチル
（±）−５−デシル−α−フェニル−2H−テトラゾール
−２−アセテートを置き換えて、標題化合物を得た。融
点104〜106℃ 実施例 82 （±）−５−（ジフェニルメチル）−α−フェニル−2H
−テトラゾール−２−酢酸の合成 実施例79の一般的方法において、適切な量のエチル
（±）−５−（ジフェニルメチル）−α−フェニル−2H
−テトラゾール−２−アセテートとエチル（±）−５−
デシル−α−フェニル−2H−テトラゾール−２−アセテ
ートを置き換えて、標題化合物を得た。融点158〜161℃ 実施例 83 ５−ドデシル−2H−テトラゾール−２−酢酸の合成 実施例79の一般的方法において、適切な量のエチル５
−ドデシル−2H−テトラゾール−２−アセテートとエチ
ル（±）−５−デシル−α−フェニル−2H−テトラゾー
ル−２−アセテートを置き換えて、標題化合物を得た。
融点89〜91℃ 実施例 84 （±）−５−ドデシル−α−フェニル−2H−テトラゾー
ル−２−酢酸の合成 実施例79の一般的方法において、適切な量のエチル
（±）−５−ドデシル−α−フェニル−2H−テトラゾー
ル−２−アセテートとエチル（±）−５−デシル−α−
フェニル−2H−テトラゾール−２−アセテートを置き換
えて、標題化合物を得た。融点76〜78℃ 実施例 85 （±）−５−ドデシル−α−ペンチル−2H−テトラゾー
ル−２−酢酸の合成 実施例79の一般的方法において、適切な量のエチル
（±）−５−ドデシル−α−ペンチル−2H−テトラゾー
ル−２−アセテートとエチル（±）−５−デシル−α−
フェニル−2H−テトラゾール−２−アセテートを置き換
えて、標題化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ9.24（bs,1H）,5.54−5.48（t,1H）,
2.94−2.88（t,2H）,2.54−2.30（m,2H）,1.81−1.75
（m,2H）,1.30−1.25（m,24H）,0.90−0.86（t,6H）ppm 実施例 86 ５−ドデシル−α，α−ジメチル−2H−テトラゾール−
２−酢酸の合成 実施例79の一般的方法において、適切な量のエチル
（±）−５−ドデシル−α，α−ジメチル−2H−テトラ
ゾール−２−アセテートとエチル（±）−５−デシル−
α−フェニル−2H−テトラゾール−２−アセテートを置
き換えて、標題化合物を得た。融点68〜71℃ 実施例 87 （±）−５−（ドデシルチオ）−α−フェニル−2H−テ
トラゾール−２−酢酸の合成 実施例79の一般的方法において、適切な量のエチル
（±）−５−（ドデシルチオ）−α−フェニル−2H−テ
トラゾール−２−アセテートとエチル（±）−５−デシ
ル−α−フェニル−2H−テトラゾール−２−アセテート
を置き換えて、標題化合物を得た。融点64〜67℃ 実施例 88 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−５
−デシル−2H−テトラゾール−２−アセトアミドの合成 ジクロロメタン100ml中の2,6−ジイソプロピルアニリ
ン（0.97g,0.006モル）および５−デシル−2H−テトラ
ゾール−２−酢酸（1.47g,0.006モル）の溶液を窒素雰
囲気下０℃に冷却した。固体DCC（1.19g,0.006モル）を
１回で添加し、得られた懸濁液を室温に加温し、16時間
撹拌した。真空下に濃縮し、ジエチルエーテルで残留物
を摩砕した。濾過してジシクロヘキシル尿素の副生成物
を除去した。濾液を濃縮し、ヘキサンで摩砕して、オフ
ホワイトの固体として標題化合物（2.02g,86％）を得
た。融点108〜110℃ 実施例 89 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−５
−デシル−1H−テトラゾール−１−アセトアミドの合成 実施例88の一般的方法において、適切な量の５−デシ
ル−1H−テトラゾール−１−酢酸と５−デシル−2H−テ
トラゾール−２−酢酸を置き換えて、標題化合物を得
た。融点71〜73℃ 実施例 90 （±）−Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−５−（ジフェニルメチル）−α−フェニル−2H−
テトラゾール−２−アセトアミドの合成 実施例88の一般的方法において、適切な量の（±）−
５−（ジフェニルメチル）−α−フェニル−2H−テトラ
ゾール−２−酢酸と５−デシル−2H−テトラゾール−２
−酢酸を置き換えて、標題化合物を得た。融点180〜183
℃ 実施例 91 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕−５
−ドデシル−2H−テトラゾール−２−アセトアミドの合
成 実施例88の一般的方法において、適切な量の５−ドデ
シル−2H−テトラゾール−２−酢酸と５−デシル−2H−
テトラゾール−２−酢酸を置き換えて、標題化合物を得
た。融点91〜93℃ 実施例 92 （±）−Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−５−ドデシル−α−フェニル−2H−テトラゾール
−２−アセトアミドの合成 実施例88の一般的方法において、適切な量の（±）−
５−ドデシル−α−フェニル−2H−テトラゾール−２−
酢酸と５−デシル−2H−テトラゾール−２−酢酸を置き
換えて、標題化合物を得た。融点93〜95℃ 実施例 93 （±）−Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−５−ドデシル−α−ペンチル−2H−テトラゾール
−２−アセトアミドの合成 実施例88の一般的方法において、適切な量の（±）−
５−ドデシル−α−ペンチル−2H−テトラゾール−２−
酢酸と５−デシル−2H−テトラゾール−２−酢酸を置き
換えて、標題化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）：δ7.53（bs,1H）,7.33−7.05（m,3
H）,5.64−5.57（t,1H）,2.98−2.92（t,2H）,2.47−2.
42（m,2H）,1.87−1.75（m,2H）,1.33−1.09（m,24H）,
0.90−0.85（t,6H）ppm 実施例 94 （±）−Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−５−（ドデシルチオ）−α−フェニル−2H−テト
ラゾール−２−アセトアミドの合成 実施例88の一般的方法において、適切な量の（±）−
５−（ドデシルチオ）−α−フェニル−2H−テトラゾー
ル−２−酢酸と５−デシル−2H−テトラゾール−２−酢
酸を置き換えて、標題化合物を得た。融点102〜105℃ 実施例 95 （±）−５−デシル−α−フェニル−Ｎ−（2,4,6−ト
リメトキシフェニル−2H−テトラゾール−２−アセトア
ミドの合成 実施例88の一般的方法において、適切な量の（±）−
５−デシル−α−フェニル−2H−テトラゾール−２−酢
酸と５−デシル−2H−テトラゾール−２−酢酸を置き換
え、そして2,4,6−トリメトキシアニリンと2,6−ジイソ
プロピルアニリンを置き換えて、標題化合物を得た。融
点145〜147℃ 実施例 96 （±）−５−（ジフェニルメチル）−α−フェニル−Ｎ
−（2,4,6−トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾー
ル−２−アセトアミドの合成 実施例88の一般的方法において、適切な量の（±）−
５−（ジフェニルメチル）−α−フェニル−2H−テトラ
ゾール−２−酢酸と５−デシル−2H−テトラゾール−２
−酢酸を置き換え、そして2,4,6−トリメトキシアニリ
ンと2,6−ジイソプロピルアニリンを置き換えて、標題
化合物を得た。融点114〜117℃ 実施例 97 ５−ドデシル−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）
−2H−テトラゾール−２−アセトアミドの合成 実施例88の一般的方法において、適切な量の５−ドデ
シル−2H−テトラゾール−２−酢酸と５−デシル−2H−
テトラゾール−２−酢酸を置き換え、そして2,4,6−ト
リメトキシアニリンと2,6−ジイソプロピルアニリンを
置き換えて、標題化合物を得た。融点144〜146℃ 実施例 98 （±）−５−ドデシル−α−フェニル−Ｎ−（2,4,6−
トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾール−２−アセ
トアミドの合成 実施例88の一般的方法において、適切な量の（±）−
５−ドデシル−α−フェニル−2H−テトラゾール−２−
酢酸と５−デシル−2H−テトラゾール−２−酢酸を置き
換え、そして2,4,6−トリメトキシアニリンと2,6−ジイ
ソプロピルアニリンを置き換えて、標題化合物を得た。
融点141〜145℃ 実施例 99 （±）−５−ドデシル−α−ペンチル−Ｎ−（2,4,6−
トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾール−２−アセ
トアミドの合成 実施例88の一般的方法において、適切な量の（±）−
５−ドデシル−α−ペンチル−2H−テトラゾール−２−
酢酸と５−デシル−2H−テトラゾール−２−酢酸を置き
換え、そして2,4,6−トリメトキシアニリンと2,6−ジイ
ソプロピルアニリンを置き換えて、標題化合物を得た。
融点152〜155℃ 実施例 100 （±）−Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル−５−ドデシ
ル−α−フェニル−2H−テトラゾール−２−アセトアミ
ドの合成 実施例88の一般的方法において、適切な量の（±）−
５−ドデシル−α−フェニル−2H−テトラゾール−２−
酢酸と５−デシル−2H−テトラゾール−２−酢酸を置き
換え、そして2,4−ジフルオロアニリンと2,6−ジイソプ
ロピルアニリンを置き換えて、標題化合物を得た。融点
62〜64℃ 実施例 101 Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−５−ドデシル−2H
−テトラゾール−２−アセトアミドの合成 実施例88の一般的方法において、適切な量の５−ドデ
シル−2H−テトラゾール−２−酢酸と５−デシル−2H−
テトラゾール−２−酢酸を置き換え、そして2,4−ジフ
ルオロアニリンと2,6−ジイソプロピルアニリンを置き
換えて、標題化合物を得た。融点103〜106℃ 実施例 102 ５−ドデシル−α，α−ジメチル−Ｎ−（2,4,6−トリ
メトキシフェニル）−2H−テトラゾール−２−アセトア
ミドの合成 実施例88の一般的方法において、適切な量の５−ドデ
シル−α，α−ジメチル−2H−テトラゾール−２−酢酸
と５−デシル−2H−テトラゾール−２−酢酸を置き換
え、2,4,6−トリメトキシアニリンと2,6−ジイソプロピ
ルアニリンを置き換えて、標題化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）：δ6.78（bs,1H）,6.09（s,2H）,3.78
（s,3H）,3.73（s,6H）,2.97−2.91（t,2H）,2.11（s,6
H）,1.90−1.75（m,2H）,1.34−1.24（m,18H）,0.90−
0.85（t,3H）ppm 実施例 103 （±）−５−（ドデシルチオ）−α−フェニル−Ｎ−
（2,4,6−トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾール
−２−アセトアミドの合成 実施例88の一般的方法において、適切な量の（±）−
５−（ドデシルチオ）−α−フェニル−2H−テトラゾー
ル−２−酢酸と５−デシル−2H−テトラゾール−２−酢
酸を置き換え、2,4,6−トリメトキシアニリンと2,6−ジ
イソプロピルアニリンを置き換えて、標題化合物を得
た。融点141〜143℃ 実施例 104 （±）−５−（ドデシルスルフィニル）−α−フェニル
−Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）−2H−テトラ
ゾール−２−アセトアミドの合成 固体のｍ−クロロパー安息香酸（0.5g,0.002モル）
を、窒素雰囲気下０℃でジクロロメタン125ml中（±）
−５−（ドデシルチオ）−α−フェニル−Ｎ−（2,4,6
−トリメトキシフェニル）−2H−テトラゾール−２−ア
セトアミド（1.15g,0.002モル）の溶液に一回で添加し
た。３時間撹拌し、水性炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してクリー
ム色の固体を得た。煮沸ヘキサンで固体を洗浄し、標題
化合物（0.87g,74％）を得た。融点140〜143℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ １１４ １１４Ａ (72)発明者 パーチエイス，クロード・フオーシー・ ジユニア アメリカ合衆国ミシガン州 48105．ア ンアーバー．ビレツジグリーンブールバ ード411．アパートメント205 (72)発明者 ロース，ブルース・デイビツド アメリカ合衆国ミシガン州 48108．ア ンアーバー．ホワイトスワンレイン6089 (72)発明者 スリスコビツク，ドラーゴ・ロバート アメリカ合衆国ミシガン州 48197．イ プシランテイ．コールブールバード4860 (72)発明者 ホワイト，アンドルー・デイビツド アメリカ合衆国ミシガン州 48143．レ イクランド．クレス10007 (56)参考文献 特開 昭56−122362（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−32822（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａ ｓｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉ ｎ：Ｖｏｌ．39（Ｎｏ．６）ｐ1430− 1435（1991) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 257/04 A61K 31/41 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式 〔式中、ｎは０、１または２であり； R1は （ａ）未置換か、または、 炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキ
    ル、 炭素原子１〜３個を有する直鎖または分枝鎖のアルコキ
    シ、 炭素原子１〜３個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル
    チオ、 ヒドロキシ、 フェニル、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 シアノ、 トリフルオロメチル、 −COOH、 −COOアルキル、ただしアルキルは炭素原子１〜４個を
    有し、直鎖または分枝鎖である、 −（CH2）mNR5R6、ただし、ｍは０または１であり、R5
    およびR6の各々は水素であるかまたは炭素原子１〜４個
    を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である より選択される置換基１〜３個で置換されているフェニ
    ル； （ｂ）未置換か、または 炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキ
    ル、 炭素原子１〜３個を有する直鎖または分枝鎖のアルコキ
    シ、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 シアノ、 トリフルオロメチル、 −COOH、 −COOアルキル、ただしアルキルは炭素原子１〜４個を
    有し、直鎖または分枝鎖である、 −（CH2）mNR5R6、ただし、ｍ、R5およびR6は上記した
    意味を有するより選択される置換基１〜３個で置換され
    ている１−または２−ナフチル； （ｃ） （式中R7は炭素原子１〜３個を有する低級アルキル基で
    あり、そして直鎖または分枝鎖である）の基； （ｄ） （式中R8およびR9は炭素原子１〜４個を有する直鎖また
    は分枝鎖のアルキルまたはフェニルであり、そしてR10
    は飽和または不飽和で１個の二重結合または２個の隣接
    しない二重結合を含む炭素原子１〜18個を有する直鎖ま
    たは分枝鎖の炭化水素基；フェニル；炭素原子１〜４個
    を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、炭素原子１〜３
    個を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ヒドロキ
    シ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオ
    ロメチル、−COOH、−COOアルキル（ただしアルキルは
    炭素原子１〜４個を有し直鎖または分枝鎖である）また
    は（CH2）mNR5R6（ただしｍ、R5およびR6は上記した意
    味を有する）から選択される置換基１〜３個で置換され
    たフェニル；または２−、３−または４−ピリジル、２
    −、４−または５−ピリミジニル、２−または３−ピラ
    ジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８
    −キノリニルまたは３−または４−ピリダジニルおよび
    それらのＮ−オキシドから選択されるヘテロ環基であ
    る）の基； （ｅ） の基； （ｆ） の基； （ｇ）飽和または不飽和であり１個の二重結合または２
    個の隣接しない二重結合を含む炭素原子１〜18個を有す
    る直鎖または分枝鎖の炭化水素基； （ｈ）炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基； （ｉ）未置換であるか、または、炭素原子１〜４個を有
    するアルキル基で置換されている２−、３−または４−
    ピリジル、または２−、４−または５−ピリミジニル、
    およびこれらのＮ−オキシドから選択されるヘテロ芳香
    族基； （ｊ） （式中−−−は単結合または二重結合であり； ＹおよびＺは各々独立して水素、直鎖または分枝鎖の炭
    素原子１〜４個を有するアルキル基、炭素原子１〜３個
    を有するアルコキシ基またはハロであり； Ｘは酸素または２個の水素原子であり； R11は水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖または
    分枝鎖のアルキル基であり、そしてｎ′は０または１で
    ある）の基；または、 （ｋ） （式中R12、R13、R14およびR15は各々独立して、水素、
    ハロ、直鎖または分枝鎖の炭素原子１〜４個のアルキル
    基、炭素原子１〜３個のアルコキシ基、および炭素原子
    １〜３個のアルキルチオ基、炭素原子５〜７個のシクロ
    アルキルチオ、アルキルが炭素原子１〜４個であるフェ
    ニルアルキルチオ、置換フェニルチオ、ヘテロアリール
    チオ、またはヘテロアリールオキシであり；そしてＢ、
    Ｄ、ＥおよびＧは窒素または炭素であるが、Ｂ、Ｄおよ
    びＥの１個以上は窒素であるが；ただし、Ｇが窒素であ
    る場合は、その基はピリミジン環の４−または５−位で
    式Ｉの窒素原子に結合している（ａおよびｂ））、の基
    から選択されるもの から選択され、 R2およびR3は同じかまたは異っていて、 （ａ）水素、ハロまたはR2またはR3のいずれかがヒドロ
    キシ； （ｂ）炭素原子１〜12個を有する直鎖または分枝鎖のア
    ルキル基または炭素原子３〜８個を有するシクロアルキ
    ル基； （ｃ）フェニルまたはフェニルアルキル基、ただし、ア
    ルキルは炭素原子１〜４個であり、そしてフェニル環は
    未置換であるか、または、炭素原子１〜４個を有する直
    鎖または分枝鎖のアルキル基、炭素原子１〜４個を有す
    る直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、炭素原子１〜４個
    を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオ、ヒドロキ
    シ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シア
    ノ、ニトロ、フェニルまたは（CH2）mNR5R6（ただし
    ｍ、R5およびR6は上記した意味を有する）から選択され
    る置換基１〜３個で置換されている； （ｄ）炭素原子２〜６個を有する直鎖または分枝鎖のア
    ルケニル基；または、 （ｅ）R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一
    緒になって炭素原子１〜４個のアルキリデン基、ベンジ
    リデンまたは炭素原子３〜７個を有するスピロアルキル
    基を形成するか；または、 （ｆ）R2が水素、Ｆ、C1-12のアルキルである場合は、R
    3は、少なくとも１個の環にヘテロ原子少なくとも１〜
    ４個を含む５−または６−員の単環または縮合した２環
    のヘテロ環基（ここでそのヘテロ原子は、窒素、酸素ま
    たは硫黄およびこれらの組合せであり、そのヘテロ環基
    は未置換であるか、または、炭素原子１〜４個を有する
    アルキル基で置換されている）およびそのＮ−オキシド
    から選択されるヘテロアリールである； （ｇ）未置換であるかまたは、 炭素原子１〜４個を有し直鎖または分枝鎖であるアルキ
    ル、 炭素原子１〜３個を有し直鎖または分枝鎖であるアルコ
    キシ、 から選択される置換基１〜３個で置換されている１−ま
    たは２−ナフチル から選択され、 R4は炭素原子１〜20個を有する直鎖または分枝鎖の炭化
    水素鎖であり、そして飽和または不飽和であり、そして
    １個の二重結合を有するか、または、２個の隣接しない
    二重結合を有するか、または、炭素原子１〜20個を有す
    るアルキルチオであり、そして飽和している〕 を有する化合物または医薬上許容されるその塩または個
    々のエナンチオマー異性体。
  2. 【請求項２】R4がテトラゾール環の２位に有り、側鎖が
    テトラゾール環の炭素原子に連結している請求項１記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】ｎが０である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2およびR3の各々が水素である請求項３記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】R4が飽和炭化水素鎖であり炭素原子８〜18
    個を有する請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】R1がフェニルまたは置換フェニルである請
    求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】R1が （式中R7は炭素原子１〜３個を有する低級アルキル基で
    あり、直鎖または分枝鎖である）の基である請求項５記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】R1が未置換か、または炭素原子１〜４個を
    有するアルキル基で置換されている２−、３−または４
    −ピリジルまたは２−、４−または５−ピリミジニルお
    よびこれらのＮ−オキシドから選択されるヘテロ芳香族
    基である請求項５記載の化合物。
  9. 【請求項９】R1が 〔式中R8およびR9は炭素原子１〜４個を有する直鎖また
    は分枝鎖のアルキルまたはフェニルであり、そしてR10
    は飽和または不飽和で１個の二重結合または２個の隣接
    しない二重結合を含む炭素原子１〜18個を有する直鎖ま
    たは分枝鎖の炭化水素基；フェニル；炭素原子１〜４個
    を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、炭素原子１〜３
    個を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ヒドロキ
    シ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオ
    ロメチル、−COOH、−COOアルキル（ただしアルキルは
    炭素原子１〜４個を有し直鎖または分枝鎖である）また
    は（CH2）mNR5R6（ただしｍ、R5およびR6は上記した意
    味を有する）から選択される置換基１〜３個で置換され
    たフェニル；または２−、３−または４−ピリジル、２
    −、４−または５−ピリミジニル、２−または３−ピラ
    ジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８
    −キノリニルまたは３−または４−ピリダジニルおよび
    それらのＮ−オキシドから選択されるヘテロ環基であ
    る〕の基である請求項５記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R2およびR3の一方が水素であり、他方が
    未置換の、または置換されたフェニルである請求項３記
    載の化合物。
  11. 【請求項１１】R4が炭素原子８〜18個を有する飽和炭化
    水素鎖である請求項10記載の化合物。
  12. 【請求項１２】R1が未置換かまたは置換されているフェ
    ニル基である請求項11記載の化合物。
  13. 【請求項１３】R3が少なくとも１個の環にヘテロ原子少
    なくとも１〜４個を含む５−または６−員の単環または
    縮合した２環のヘテロ環基（ここでそのヘテロ原子は、
    窒素、酸素または硫黄およびこれらの組合せであり、そ
    のヘテロ環基は未置換であるか、または、炭素原子１〜
    ４個を有するアルキル基で置換されている）およびその
    Ｎ−オキシドである請求項３記載の化合物。
  14. 【請求項１４】R2が２−、３−または４−ピリジルであ
    る請求項13記載の化合物。
  15. 【請求項１５】R2およびR3の各々が水素以外のものであ
    る請求項３記載の化合物。
  16. 【請求項１６】ｎが１または２である請求項２記載の化
    合物。
  17. 【請求項１７】R1が未置換かまたは置換されているフェ
    ニルである請求項16記載の化合物。
  18. 【請求項１８】R1が2,6−（１−メチルエチル）フェニ
    ルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルであり;nが０で
    あり;R2およびR3が各々独立して水素、メチル、フルオ
    ロ、シクロヘキシル、フェニルまたは置換フェニル、フ
    ェニルアルキルまたはナフチルであり、そしてR4が２位
    にあり、炭素原子12個を有し、側鎖がテトラゾール環の
    炭素原子に連結している請求項６記載の化合物。
  19. 【請求項１９】R4がテトラゾール環の炭素原子に連結し
    ており、側鎖がテトラゾール環の２位にある請求項１記
    載の化合物。
  20. 【請求項２０】請求項１記載の化合物を有するACAT阻害
    剤。
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