MXPA04001623A - Derivados de pirimidinilo 2,4-disustituidos para uso como agentes anticancerosos. - Google Patents

Derivados de pirimidinilo 2,4-disustituidos para uso como agentes anticancerosos.

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MXPA04001623A
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Abstract

La invencion abarca los compuestos analogos, profarmacos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, las composiciones farmaceuticas, los usos y los metodos para la profilaxis y tratamiento del cancer.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINILO 2 , 4-DISUSTITUIDOS PARA USO COMO AGENTES ANTICANCEROSOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención está en el campo de los agentes farmacéuticos y específicamente se refiere a los compuestos, composiciones, usos y métodos para el tratamiento del cáncer y desórdenes relacionados. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las fosforil-transferasas son una familia grande de enzimas que transfieren grupos que contienen fósforo de un sustrato a otro. Las cinasas son una clase de enzimas que funcionan en la catálisis de la transferencia de fosforilo. Las cinasas proteicas constituyen la subfamilia más grande de fosforil-transferasa estructuralmente relacionadas y son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula. Casi todas las cinasas contienen un dominio catalítico similar a 250-300 aminoácidos. Las cinasas proteicas pueden ser categorizadas en familias por los sustratos que éstas fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, etc.). Porciones de la secuencia de la proteína cinasa han sido identificadas, las cuales corresponden en general a cada una de estas familias de cinasa. Las cinasas lipídicas (por ejemplo PI3K) constituyen un grupo separado de cinasas con REF: 154198 similitud estructural a las cinasas proteicas. El "dominio de cinasa" aparece en un número de polipéptidos que sirve a una variedad de funciones. Tales polipéptidos incluyen, por ejemplo, los receptores transmembranales , polipéptido asociado al receptor intracelular, polipéptido localizado en el citoplasma, polipéptido localizado en el núcleo y polipéptido localizado en porciones subcelulares . La actividad de las cinasas proteicas puede ser regulada por una variedad de mecanismos. Se debe notar, no obstante, que una proteína cinasa individual puede ser regulada por más de un mecanismo . Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, la autofosforilación, transfosforilación por otras cinasas, interacciones proteína-proteína, interacciones proteína-lípido, interacciones proteína-polinucleótido, enlace al ligando, y modificación post-traduccional . Las cinasas proteicas y lipídicas regulan muchos diferentes procesos celulares que incluyen, pero no están limitados a, proliferación, desarrollo, diferenciación, metabolismo, eventos del ciclo celular, apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización, por la adición de grupos fosfato a objetivos tales como proteínas o lípidos . Los efectos de fosforilación catalizados por las cinasas actúan como interruptores de encendido/apagado molecular que pueden modular o regular la función biológica de la proteína objetivo. La fosforilación de las proteínas objetivo ocurre en respuesta a una variedad de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores , factores del crecimiento y la diferenciación, etc.), eventos del ciclo celular, tensiones ambientales o nutricionales , etc. Las cinasas proteicas y lipídicas pueden funcionar en las vías de señalización para activar o inactivar, o modular la actividad de (ya sea directa o indirectamente) los objetivos. Estos objetivos pueden incluir, por ejemplo, enzimas metabólicas, proteínas reguladoras, receptores, proteínas citoesqueléticas , bombas o canales de iones, o factores de la transcripción. La señalización descontrolada debida al control defectuoso de la fosforilación de la proteína, ha estado implicado en un número de enfermedades y condiciones de enfermedad, incluyendo, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y condiciones del sistema inmune, enfermedades y condiciones del sistema nervioso central (SNC) , enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y angiogénesis . El interés inicial en las cinasas proteicas como objetivos farmacológicos fue estimulado por los hallazgos de que muchos oncogenes virales codifican para las cinasas proteicas celulares, estructuralmente modificadas, con actividad enzimática constitutiva. Estos hallazgos señalaron al involucramiento potencial de las cinasas proteicas relacionadas al oncogen, en desórdenes proliferativos humanos. Subsecuentemente, la actividad de cinasa proteica desregulada, que resulta de una variedad de mecanismos más sutiles, ha estado implicada en la patofisiología de un número de desórdenes humanos importantes que incluyen, por ejemplo, cáncer, condiciones de SNC, enfermedades inmunológicamente relacionadas . El desarrollo de inhibidores de cinasa proteica selectivos que pueden bloquear las patologías de enfermedad y/o los síntomas resultantes de la actividad aberrante de la cinasa proteica, ha generado por lo tanto mucho interés . Las cinasas proteicas representan una gran familia de proteínas que juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales cinasas incluye abl , AKT, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2 , CDK3 , CDK4 , CDK5, CDK6 , CDK7, CD 8 , CDK9, CDK10, cRafl, CSFir, CSK, EGFR, ErbB2 , ErbB3 , ErbB4 , Erk, Fak, fes, FGFR1 , FGFR2 , FGFR3 , FGFR , FGFR5 , Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, ME , p38, PDGRF, PI , PKC, PYK2 , ron, tie, tie2, TRK, Yes, y Zap70. La inhibición de tales cinasas se ha vuelto un objetivo terapéutico importante. Una característica mayor de las células malignas es la pérdida de control sobre uno o más elementos del ciclo celular. Estos elementos van de receptores de la superficie celular hasta los regulares de la transcripción y de la traducción, incluyendo los factores de crecimiento similares a insulina, factor I del crecimiento de insulina (IGF-1) y factor 2 de crecimiento de insulina (IGF-2) . [M.J. Ellis, "The Insulin-Like Growth Factor Network and Breast Cáncer" , Breast Cáncer, Molecular Genetics, Pathogenesis and Therapeutics , Humana Press, 1999]. El sistema de factores de crecimiento de insulina consiste de familias de ligandos, proteínas que se enlazan al factor de crecimiento de insulina, y receptores. Un papel fisiológico principal del sistema de IGF-1 es la promoción del desarrollo de generación normales, e IGF-IR sobre-expresado puede iniciar la mitogénesis y promover la transformación neoplásica dependiente del ligando. Además, IGF-IR juega un papel importante en el establecimiento y mantenimiento del fenotipo maligno. IGF-IR existe como un heterodímero, con varios puentes disulfuro. El sitio catalítico de tirosina-cinasa y el sitio de enlace al ATP están localizados sobre la porción citoplásmica de la subunidad beta. De manera contraria al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) ninguna forma oncogenica mutante del IGF-IR ha sido identificada. No obstante, se ha demostrado que varios oncogenes afectan la expresión de IGF-1 e IGF-1R. La correlación entre una reducción de la expresión de IGR-1R y la resistencia a la transformación, ha sido también observada. La exposición de las células al AR m antisentido al ARN IRG-1R previene el crecimiento en agar suave de varias lineas de células tumorales humanas. La apoptosis es un proceso fisiológico oblicuo utilizado para eliminar células dañadas o no deseadas en organismos multicelulares . Se cree que la desregulación de la apoptosis está involucrada en la patogénesis de muchas enfermedades human s. La falla de la muerte celular apoptótica ha estado implicada en diversos cánceres así como en desórdenes inmunes. De manera contraria, la apoptosis incrementada está asociada con una variedad de enfermedades que involucran la pérdida de células tales como los desórdenes neurodegenerativos y el SIDA. Como tales, los regulares de la apoptosis se han vuelto un objetivo terapéutico importante. Se establece ahora que un modo mayor de supervivencia tumoral es el escape de la apoptosis. IGF-IR abroga la progresión hacia la apoptosis, tanto in vitro como in vivo. Se ha mostrado también que una disminución en el nivel de IGF-1R por debajo de los niveles de tipo silvestre, provoca la apoptosis de células tumorales in vivo. La habilidad de la perturbación de IGF-IR para provocar apoptosis parece ser disminuida en células no tumorigénicas , normales . El documento WO01/00213, publicado el 4 de Enero del 2001, describe las pirimidinas sustituidas como inhibidores de la cinasa SRC. El documento OOl/40218, publicado el 7 de Junio del 2001, describe los derivados de arilamina para el uso como agentes anti-telomerasa . El documento WOOO/39101, publicado el 6 de Julio del 2000, describe las pirimidinas sustituidas como agentes anticancerosos. El documento WO01/29009, publicado el 26 de Abril del 2001, describe las pirimidinas sustituidas como inhibidores de la cinasa, el documento O00/78731, publicado el 28 de Diciembre del 2000, describe las pirimidinas sustituidas con ciano como inhibidores de cinasa. El documento WO00/53595, publicado el 14 de Septiembre del 2000, describe las pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa. El documento WO00/39101, publicado el 6 de Julio del 2000, describe las pirimidinas sustituidas con amino, como inhibidores de la cinasa. El documento WO00/59892, publicado el 12 de Octubre del 2000, describe las pirimidinas sustituidas con amino como inhibidores de la cinasa. El documento W007/19065, publicado el 29 de Mayo de 1997, describe las 2-anilino-pirimidinas como inhibidores de la cinasa. La Patente Europea EP379806, publicada el 10 de Abril de 1996, describe las pirimidinas sustituidas para el tratamiento de desórdenes neurológicos . La Patente Europea EP1040831, publicada el 4 de Octubre del 2000, describe las pirimidinas sustituidas como antagonistas de CRF. Las pirimidinas sustituidas con amino fueron citadas en Chem. Abstr. 112:191083. Las pirimidinas sustituidas con amino fueron citadas en Chem. Abstr.- 72:1114009. El documento WO95/33750, publicado el 14 de Diciembre de 1995, describe las pirimidinas sustituidas como antagonistas de CRF. · El documento W094/26733, publicado el 24 de Noviembre de 1994, describe los derivados de pirimidinas como ligandos para receptores de dopamina . La Patente de los Estados Unidos No. 5,958,935 describe las pirimidinas sustituidas como inhibidores de la cinasa. La Patente de los Estados Unidos No. 4,983,608 describe las pirimidinas sustituidas con pirrolil -amino como agentes analgésicos. La Patente de los Estados Unidos No. 5,043,317 describe las pirimidinas sustituidas con amino, como colorantes. La Patente de los Estados Unidos No. 5,935,966 describe las pirimidinas sustituidas con carboxilato, como anti-inflamatorios . La Patente de los Estados Unidos No. 6,080,858 describe un proceso para la preparación de pirimidinas sustituidas. El documento WO99/50250, publicado el 7 de Octubre de 1999, describe las pirimidinas sustituidas con amino para el tratamiento de la infección por VIH. La Patente Europea No. EP945443 publicada el 29 de Septiembre de 1999, describe las pirimidinas sustituidas con amino para el tratamiento de la infección por el VIH. El documento WO99/31073, publicado el 24 de Junio de 1999, describe las pirimidinas sustituidas con amida. El documento WOOO/27825, publicado el 18 de Mayo del 2000, describe las pirimidinas sustituidas para el tratamiento de la infección por el VIH. El documento WO01/22938, publicado el 5 de Abril del 2001, describe las pirimidinas sustituidas para el tratamiento de la infección por el VIH. El documento W099/41253, publicado el 19 de Agosto de 1999, describe las pirimidinas sustituidas para el tratamiento de la infección viral. El documento WOOl/19825, publicado el 22 de Marzo del 2001, describe las pirimidinas sustituidas con amino como intermediarios sintéticos. El documento WO01/47921, publicado el 5 de Julio del 2001, describe las pirimidinas sustituidas con amino como inhibidores de la cinasa. El documento WO01/72745, publicado el 4 de Octubre de 2001, describe las pirimidinas 4-heteroaril-sustituidas como inhibidores de CDK's. El documento WO01/72717, publicado el 4 de Octubre del 2001, describe las 4-amino-5-cianopirimidinas como inhibidores de CDK's. El documento WOOl/85700, publicado el 15 de Noviembre del 2001, describe las pirimidinas como inhibidores de la replicación del VIH. El documento O02/22601, publicado el 21 de Marzo de 2002, describe las 4- (pirazol-5-ilamino) pirimidinas como inhibidores de la cinasa. El documento O02/46184, publicado, describe las 4- (4-pirazolil) -pirimidinas como inhibidores de la cinasa. El documento WO02/46170, publicado el 13 de Junio del 2002, describe las 2-anilino-pirimidinas como inhibidores de J . El documento WO02/46171, publicado el 13 de Junio del 2002, describe las 2-anilino-pirimidinas como inhibidores de IKK. El documento WO02/47690, publicado el 20 de Junio del 2002, describe las 4-arilamino-pirimidinas como inhibidores de cinasa. El documento WO02/48147, publicado el 20 de Junio del 2002, describe las pirimidinas como inhibidores de cinasa. El documento O02/48148, publicado el 20 de Junio del 2002, describe las pirimidinas como inhibidores de cinasa. Ghoneim et al., Egypt J. Pharm. Sci., 28, 117-26 (1987)) describen la ?,?' -bis (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) -6-metil-2 , 4-pirimidindiamina . Ghoneim et al, J. Indian Chem. Soc . , 63, 914-17 (1986) describen la ?,?' -bis (3 , 5-dimetil-4-isoxazolil) -6-metil-2 , 4-pirimidindiamina. El documento WO02/50066, publicado el 27 de Junio del 2002, describe las 2- (5-pirazolilamino) -pirimidinas como inhibidores de cinasa. El documento WO02/50066, publicado el 27 de Junio de 2002, describe las 2 - (5-pirazolilamino) -pirimidinas como inhibidores de cinasa. El documento WO02/57259, publicado el 25 de Julio de 2002, describe las 4- (5-pirazolilamino) -pirimidinas como inhibidores de cinasa. El documento WO02/59110, publicado el Io de Agosto del 2002, describe las pirimidinas sustituidas con amino como inhibidores de VEGFR2.
No obstante, los compuestos de la presente invención no han sido descritos como inhibidores para el tratamiento del cáncer. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una clase de compuestos útiles en el tratamiento del cáncer es definida por la fórmula I en donde X es S, O, o NH, preferentemente NH; en donde R1 es quinolilo, isoquinolilo, purinilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, indolizinilo, pteridinilo, acridinilo, carbazolilo, indolinilo, benzofurilo, benztienilo, quinolizinilo, piridilo, triazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, tetrazolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo y cinolinilo, en donde R1 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; en donde R2 se selecciona de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, C(0)Rs, C00R5, C(0)NR5R5, S(0)nR5, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de R3, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; preferentemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de R3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4, y alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, y R4, más preferentemente R4, y fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de R3, aún más preferentemente 3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, 3,4.-dimetoxifenilo, 2 , 5-dimetoxifenilo, 3 , 4-dimetoxi-6-metilfenilo, quinolinilo, bencimidazolilo, indazolilo, 3-aminosulfonilfenilo y 4-aminosulfonilfenilo,-en donde R3 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, arilo, R , halo, SR5, OR5, 0C(0)R5, NR5R5 , NR5R6, C00R5 , N02, CN, C(0)Rs, C(O) C(0)R5, C(0)NR5R5, S(0)nR5, C(0)nNR5R5, NR5C (0)NR5R5, NRsC(0)C(0)R5, NR5C(0)R5, NR5 (COOR5) , NR5C (O) R , NR5S (0) nNR5R5, NRsS(0)nRs, NR5S (0)nR4, NR5C(0)C(0)NR5R5, NR5C(0)C(0)NR5Rs, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; y alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; y preferentemente seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alguenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alguinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, halo, SRS, ORs, OC (O) R5, NR5R5, NR5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C (0)NR5R5, S(0)nR5, C(0)nNR5R5, NR5C (0)NR5R5, NR5C(0)R5, NR5 (COOR5) , NR5C(0)R4, NR5S (O) nMR5R5, NR5S(0)nR5, NR5S (0)nR4, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4, y alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; más preferentemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo, R4, cloro, fluoro, bromo, -CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, heterocicliloxi , benciloxi, alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino, fenilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminosulfonilo, bencilo, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminolalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (heterociclil de 5-6 miembros) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; y aún más preferentemente metilo, etilo, propilo, ter-butilo, isopropilo, fenilo, cloro, fluoro, bromo, trifluorometilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, acetilo, amino, metilamino, fenilamino, carboxilo, etoxicarbonilo, nitro, ciano, metilcarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, metilsulfonilo, metilaminosulfonilo, bencilo, metoximetilo, aminometilo, N, -diraetilaminoetilo y furilmetilo; en donde R4 es independientemente un sistema monociclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o triciclico de 11-14 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, 1-9 heteroátomos si es triciclico, dichos heteroátomos se seleccionan independientemente de 0, N, o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, en donde, 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, haloalquilo, sulfo, oxo, SRS, OR5, NR5R5, NR5R5, NR6R6, COOR5, nitro, ciano, S(0)nR5, S(0)nNR5R5, C(0)R5 y C(0)NR5R5; preferentemente un sistema de anillo monocíclico de 5-7 miembros, o bicíclico de 8-11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos son seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a - 6 átomos de carbono, halo, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, SR5, OR5, NR5R5, COOR5, nitro, ciano, S(0)nR5, S(0)nNR5R5, C(01R5 y C(0)NR5R5; más preferentemente el sistema de anillo monociclico de 5-6 miembros, o bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que comprende 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos son seleccionados independientemente de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados , y en donde 0 , 1 , 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, OR5, NR5R5, COOR5, nitro, ciano, S(0)nR5, S(0)nNR5R5, C(0)R5 y C(0) R5R5; y aún más preferentemente quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, triazolilo, y naftiridinilo, en donde R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, isopropilo, ter-butilo, fluoro, cloro, -CF3í oxo, metoxi, fenoxi, amino, metilamino, fenilamino, carboxilo, etoxicarbon.ilo, nitro, ciano, metilcarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo , metilsulfonilo y metilaminosulfonilo ; en donde R5 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de ' carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, R4, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4 ; arilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; y alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; preferentemente seleccionados de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; más preferentemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, bromo, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N02, CN, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo y acetilo; en donde R6 se selecciona de C(0)R5, COOR5, C(0)NR5R5 y S(0)nR5; en donde R7 es independientemente halo, CF3, SR10, OR10, OC(OR)R10, NR10R10, NR^R11, NR11R11, COOR10, N02, CN, C(0)R10, OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N (R10) C (O) R10, N (R10) (COOR10) , y S (O)nNR10R10; y preferentemente halo, OR10, NR10R10, COOR10 y CN; en donde n es 1 ó 2; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. invención también se refiere a los compuestos la fórmula II en donde Y y Z son N o CH, con la condición de que uno de Y y Z sea N y el otro sea CH; en donde R10 se selecciona de fenilo, heterociclilo de 5-10 miembros; en donde R10 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de R11; en donde R11 se selecciona de H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros, fluoro, cloro, bromo, CF3, -OR12, -OC(0)R12, -NR12R12, -COOR2, -C(0)R12, -C (O) NR12R12 , -S02R12, -S02NR12R12, -NR12C (0) NR12R12, -NR12C(0)R2, -NR12COOR12) , -NR12S02NR12R12, -NR12S02R12 , -0C (O) NR12R12, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; en donde R11 puede estar enlazado en el anillo del sustituyente biciclico; en donde R12 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, R4, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N02, CN, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo y' acetilo; las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención también se refiere a los compuestos de las fórmulas Illa y Illb en donde R10 se selecciona de fenilo y heterociclilo de 5-10 miembros; en donde R10 está opcionalmente con 1-4 sustituyentes seleccionados de R11; en donde R11 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros, fluoro, cloro, bromo, CF3, -OR12, -OC(0)R12, -NR12R12, -COOR2, -C(0)R12, -C (O) NR12R12, -S02R12, -S02NR12R12, -NR12C(0)NR12R12, -NR12C (O) R2, -NR12 (COOR12) , -NR12S02NR12R12, -NR1 S02R12, -OC (O) NR12R12, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y eterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; en donde R11 puede estar enlazado en cualquier anillo del sustituyente quinolilo; en donde R12 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de. 1 a 4 átomos de carbono, NO2, CN, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo y acetilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también se refiere a los compuestos de la fórmula I' en donde X se selecciona de S, 0 y NR; preferentemente O, NH y NR; más preferentemente NH y NR; en donde R se selecciona de (alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), - (CH2) o-4~Ra, -(alquenil de 2 a 4 átomos de carbono) -R y -(alquinil de 2 a 4 átomos de carbono) -Ra; preferentemente H, metilo, fenilo opcionalmente sustituido, - (C¾) 2-3-Ra, - (alquenil de 2 a 3 átomos de carbono) - y -(alquinal de 2 a 3 átomos de carbono) -Ra; más preferentemente H, metilo, - (CH2) 2-3~Ra -(alquenil de 2 a 3 átomos de carbono) -Ra, y fenilo 2 , 6-disustituido; particularmente H, metilo, 2-6-dimetilfenilo, y - (alquenilo de 2 átomos de carbono) -Ra; en donde Ra se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, -ORb y -NRbRb; preferentemente H, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, y - NRbRb; más preferentemente H, fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; en donde Rb se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; preferentemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; en donde R1 se selecciona de quinolilo, isoquinolilo, purinilo, bencimidazolilo, benztiazolilo , benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo , bencisotiazolilo, benzotriazolilo, indolizinilo, benzoxazolilo, pteridinilo, acridinilo, carbazolilo, indolinilo, imidazo[l , 2-a]piridinilo, benzofurilo, 1 , 1-dioxo-benzotienilo, benztienilo, quinolizinilo, piridilo, triazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, tetrazolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, dibenzofurilo, fenantrolinilo, y perimidinilo, en donde R1 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; preferentemente quinolilo, isoquinolilo , imidazo[l,2-a]piridinilo , bencimidazolilo, benztiazolilo, indolinilo, piridilo, y quinoxalinilo, en donde R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; más preferentemente 3-quinolinilo, 6-quinolilo, y 3-isoquinolilo; en donde R2 se selecciona de R4 y arilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; preferentemente R4 y arilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R3,-más preferentemente naftilo, 2 , 3 -dihidro-indolilo , 1,3-benzodioxolilo, indolilo, 1, 3-dioxo-isoindolilo, indazolilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, 1,2,3-benzotriazolilo, bencimidazolilo, y fenilo; en donde R2 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionado de R3; aún más preferentemente 2-naftilo, 2 , 3-dihidro-indol-6-ilo, l,3-benzodioxol-5-ilo, 5-indolilo, 4-indolilo, 1,3-dioxo-isoindol-5-ilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 3-piridilo, 3-quinolilo, ß-quinolilo, isoquinolilo, benzotiazol-6-ilo, benzotiazol-5-ilo, 1, 2 , 3-benzotriazol-5-ilo, 6-bencimidazolilo, 5-piridilo, y fenilo; en donde R2 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, metoxi, etoxi , ciano, nitro, cloro, fluoro, bromo, dimetilamino, dimetilaminoetilo, 3-dimetilamino-propoxi, metoxicarbonilo, metilcarbonilo, CH3C (O) (CH3) - , metilcarbonilamino, metilo, etilo, isopropilo, pirrolidin-1-ilcarboniletenilo, pirrolidin-l-ilcarboniletilo, pirrolidin-1-ilpropilo, etinilo, acetilo, etoxicarbonilbutilo, carboxibutilo, 2- (l-metil-piperidin-4-il) -etoxi, 2- (4-metil-piperazin-l-il) etoxi , 3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi, 3- (piperidin-l-il ) propoxi , 2-piperidin-l-il-etoxi , 2-morfolin-4-il-etoxi, pentafluoroetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , difluorometoxi , aminocarbonilo, aminosulfonilo, ?,?' -di-propilaminosulfonilo, hidroxipropilaminosulfonilo, (2-tiazolil) aminosulfonilo, buti1aminosulfonilo, metilcarbonilaminosulfonilo, metilsulfonilo, 1-metil -piperidin-4-ilmetoxi , 1-ter-butoxicarbonil-piperazin-4-ilo, 4-morfolinilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-piperazinilo, 4 -isopropil-piperazin 1-ilo, y oxazol-5-ilo; particularmente 3 , 4, 5-trimetoxifenilo, 3- (dimetilaminoetil) 4-metoxifenilo, 3- (1, 3-oxazol-5-il) fenilo, 4-[3- (piperidin-1 il) -propoxi]fenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-l-ilpropil) fenilo y 3 , 4-dimetoxi-6-metilfenilo; en donde R3 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, arilo, halo, SR5, OR5, OC(0)R5, NR5R5, NR5RS , COOR5 , nitro, ciano, C(0)R5, C(0) C(0)Rs, C(0)NR5R5, S(0)nR5, C(0)nNRsR5, S(0)nNR5R6, NR5C (0)NR5R5, NR5C(0)C(0)R5, NR5C(0)R5, NR5COOR5 , NR5C (0)R4, NR5S (0)nNRsR5, NR5S(0)nR5, NR5S(0)nR f NR5C(0)C(0)NR5R5, NR5C(0)C(0)NR5Rs, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; y alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; y preferentemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo, cicloalquilo de 6 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 6 a 10 átomos de carbono, R4, cloro, fluoro, bromo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, heterocicliloxi , benciloxi, alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino, fenilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminolalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ( eterociclil de 5-6 miembros) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; más preferentemente H, halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, fenilo, hidroxilo, haloalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, -C (O) - (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) - y haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono; particularmente H, hidroxilo, yodo, metilo, acetilo, trifluorometilo, metoxi, fenilo y trifluorometoxi ; en donde R4 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, o bicíclico de 8-12 miembros, o tricíclico de 11-14 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico ó 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos son seleccionados independientemente de O, N o S, que pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, haloalquilo, sulfo, oxo, SR5, OR5, NR5R5, NR5RS, COOR5, nitro, ciano, S(0)nR5, S(0)nNR5R5, C(0)R5, C(0)NRsR5 y heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; preferentemente 2 , 3-dihidro-indolilo, 1 , 3 -benzodioxolilo, indolilo, 1 , 3-dioxo-isoindolilo, indazolilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, 1,2,3-benzotriazolilo, bencimidazolilo, y piridilo; en donde R4 está opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, nitro, halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, di- (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) , di- (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) -(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , di- (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , alquilearbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 3 átomos de carbono, pirrolidinilcarbonil- (alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono) , pirrolidinilcarbonil- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , pirrolidinil- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, acetilo, (alquilcarbonil de 1 a 3 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , carboxi- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , (piperidinil) -alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, (piperazinil) -alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, 2-morfolinil- (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alquilaminosulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, (tiazolil) -aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilaminosulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, (alcoxicarbonil de 1 a 3 átomos de carbono) -piperazinilo, morfolinilo, alquilpiperazinilo, piperazinilo de 1 a 3 átomos de carbono, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) -piperazinilo, y oxazolilo ; más preferentemente 2 , 3-dihidro-indol-6-ilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilo, 5-indolilo, 4-indolilo, 1 , 3 -dioxo-isoindol-5-ilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 3-piridilo, 3-quinolilo, 6-guinolilo, isoquinolilo, benzotiazol-6-ilo, benzotiazol-5-ilo, 1 , 2 , 3-benzotriazol-5-ilo, 6-bencimidazolilo y 5-piridilo; en donde R5 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, R4, arilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; y alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; en donde R6 se selecciona de -C(0)R5, COOR5, -C(0)NR5R5 y S(0)nR5; en donde R7 es independientemente halo, CF3í SR5, OR5, -OC(OR)Rs, -NR5R5, -NR5R6, -NR6R6, -COOR5, -N02; -C , -C(0)R5, -0C(0)NR5R5, -C(0)NR5R5, -N (R5) C (0) R5 , -N(R5) (COOR5) y -S(0)nNR5R5; y en donde n es 1 ó 2 ; preferentemente 2; y un derivado farmacéuticamente aceptables de los mismos ; con la condición de que R2 no sea 4~amino-2-metilquinol-6-ilo cuando R1 es 4-amino-2-metilquinol-6-ilo y cuando X es NH; con la condición además de que X no sea -N(C¾)-, cuando R1 es 1- metil-5-bencimidazolilo y cuando R2 sea 3-aminosulfonilfenilo . La invención también se refiere a los compuestos de en donde R10 se selecciona de fenilo, naftilo, y eterociclilo de 5-10 miembros; en donde R10 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de R13; preferentemente 3, , 5-trimetoxifenilo, 3 , 4-dimetoxifenilo, 3, 5-dimetoxifenilo, 3 , 4-dimetoxi-6-cianofenilo, 2,5- dimetoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4- metoxifenilo, 3- (dimetilaminoetil ) -4-metoxifenilo, 4-metoxi- 2-nitrofenilo, 2-metoxi-4-nitrofenilo, 3, 4-dimetoxi-6- metilfenilo, 4- (3-dimetilamino-propoxi) -fenilo, 4-(l-ter- butoxicarbonil-piperazin-4-il ) fenilo, 4- (4- piperazinil) fenilo, 3, 5-dimetoxi-4-[2- ( 4-metil-piperazin-l- il) -etoxi]-fenilo, 3, 5-dimetoxi-4-[3- (4-metil-piperazin-l-il) - propoxi]-fenilo, 3-metoxi-4-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]- fenilo, 3-metoxi-4-[3- ( 4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 3 , 4-dimetoxi-5-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi] fenilo, 3-metoxi-4- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -fenilo, 3 metoxi-4-[2- (l-metil-piperidin-4-il) -etoxi]-fenilo, 3-fluoro 4- (4-metil-piperazin.-l-il) -fenilo, 3-fluoro-4- (3-piperidin-l il-propoxi) -fenilo, 4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenilo, 2 metil-4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilo, 2-fluoro-4 , 5 dimetoxi-fenilo, 2-ttietil-4-[3- (4-metil-piperazin-l-il) propoxi]-fenilo, 2-metil-4- (3-piperidin-l-il-propoxi) -fenilo 3 , 5-dimetoxi-4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenilo, 3,5-dimetoxi 4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenilo, 4-[2- (4-metil-piperazin-l il) -etoxi]-fenilo, 3-fluoro-4-[3- (4-metil-piperazin-l-il) propoxi]-fenilo, 3-fluoro-4-[2 - (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi] fenilo, 3-fluoro-4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenilo, 4- (1-ter butoxicarbonil-piperazin-4-il) -3-difluorometoxi-fenilo, 2 etoxicarbonilbutil-4, 5-dimetoxifenilo, 2-carboxibutil- , 5 dimetoxifenilo, 3-metoxi-4- (2-{4-[4- (quinolin-3-ilamino) pirimidin-2-il]-piperazin-l-il}-etoxi) -fenilo, 3-metoxi-4- (2 {l-[4-guinolin-3-ilamino) -pirimidin-2-il]-piperidin-4-ilj-etoxi) -fenilo, 3 , 4-dietoxifenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-1 ilcarboniletenil) fenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-1 ilcarboniletil) fenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-1 ilpropil) fenilo, 4-[3- (piperidin-l-il) propoxi]fenilo, 4- (2 (piperidin-l-il) etoxi) fenilo, 6-bencimidazolilo, 4 (metilcarbonilaminosulfonil) fenilo, 4- (?,?' -di propilaminosulfonil) fenilo, 3-butilaminosulfonilfenilo, 3 hidroxipropilaminosulfonilfenilo, 3-[ (2 tiazolil) aminosulfoniljfenilo, 3-aminosulfonilfenilo, 4 aminosulfonilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 3-quinolilo, 6 quinolilo, 6-hidroxi-3-quinolilo, indol-4-ilo, benzotiazol-6 ilo, benzotiazol-5-ilo, 1 , 2 , 3-benzotriazol-5-ilo, 4- (4 morfolinil) fenilo, 4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilo, 3-metoxi 4- (4-morfolinil) fenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3 metoxicarbonilfenilo, 4- (dimetilamino) fenilo, 3 (dimetilamino) fenilo, 4- (dimetilamino) -2-metilfenilo, 3 etilfenilo, 4-etilfenilo, 4-nitrofenilo, 4 (metilcarbonilamino) fenilo, 3 - (metilcarbonilamino) fenilo, 4 metilcarbonilfenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 4 aminocarbonilfenilo, 4-aminocarbonil-3-metoxifenilo, 3 fluoro-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3 trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-cloro-4 trifluorometoxifenilo, 3 , 5-ditrifluorometilfenilo, 3-fluoro 5-trifluorometilfenilo, 4-fluoro-3 -trifluorometilfenilo, 3 metoxi-5-trifluorometilfenilo, 3 -metoxi-4 pentafluoroetilfenilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 1-metil indazol~5-ilo, 3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 2- (4 morfolinil) -5-piridilo, 4-bromo-2 -fluorofenilo, 2. fluorofenilo, 3 -fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3 clorofenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 4 clorofenilo, 3-etinilfenilo, 3 -cianofenilo , 2 , 2-difluoro-1 , 3 -benzodioxol-5-ilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilo, 2 -metil-1 , 3 -dioxo-isoindol-5-ilo, 3- (oxazol-5-il) fenilo, 4- (oxazol-5-il) fenilo, 3-metoxi-4- (oxazol-5-il) fenilo, 2-naftilo, 5-indolilo, 1-acetil-2,3-dihidro-3,3-dihidro-3,3-dimetilindol-6-ilo, y 2,3-dihidro, 3 , 3-dimetilindol-6-ilo; más preferentemente 3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, 3- (dimetilaminoetil) -4-metoxifenilo, 3- (1, 3-oxazol-5-il) fenilo, 4-[3- (piperidin-l-il) propoxi]fenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-1-ilpropil) fenilo, y 3 , 4-dimetoxi-6-metilfenilo; en donde R11 es uno o más sustituyentes seleccionados de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros, fluoro, cloro, bromo, -OR14, -0C(0)R12, -NR12R12, -C00R12, -C(0)R12, -C (0) NR12R12, -S02R12, -S02NR12R12, -NR12C(0)NR12R12, -NR12C(0)R2, -NR12 (COOR12) , -NR12S02NR12R12 , -NR12S02R12 , -OC (O) NR12R1 , alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; preferentemente H, hidroxilo, metilo, acetilo, trifluorometilo, metoxi, fenilo y trifluorometoxi ; más preferentemente H, metoxi y trifluorometoxi ; en donde R11 puede estar enlazado en cualquier anillo del sustituyente quinolilo; preferentemente en la posición 6 ó 7 del anillo de quinolilo; en donde R12 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; en donde el fenilo opcionalmente sustituido y el heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido están sustituidos con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo, acetilo, fenilo y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo, acetilo, fenilo, y heterociclilo de 5-6 miembros; y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo y acetilo, en donde R13 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros, fluoro, cloro, bromo, CF3, -OR12, -OC(0)R12, -NR12R12, -COOR2, -C(0)R12, -C (O) NR12R12, -S02R12, -S02NR12R12, -NR1C(0)NR12R12, -NR12C (O) R12, -NR12 (COOR12) , -NR12S02NR12R12 , -NR12S02R12, -OC (O) NR12R12 , alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y en donde R14 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , aminocarbonil- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilaminocarbonil de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N02, CN, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo y acetilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención también se refiere a los compuestos de la fórmula V en donde R10 se selecciona de fenilo, naftilo y heterociclilo de 5-10 miembros; en donde R10 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de R13; preferentemente 3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3 , 5-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxi-6-cianofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3- (dimetilaminoetil) -4-metoxifenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo, 2-metoxi-4-nitrofenilo, 3, 4-dimetoxi-6-metilfenilo, 4- ( 3-dimetilamino-propoxi) -fenilo, 4-(l-ter-butoxicarbonil-piperazin-4-il) fenilo, 4- (4-piperazinil) fenilo, 3-5-dimetoxi-4-[2- ( 4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilo, 3, 5-dimetoxi-4-[3- ( 4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 3-metoxi-4-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilo, 3-metoxi-4-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 3, 4-dimetoxi-5-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 3-metoxi-4- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -fenilo, 3-metoxi-4-[2- (l-metil-piperidin-4-il) -etoxi]-fenilo, 3-fluoro-4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilo, 3-fluoro-4- ( 3-piperidin-l-il-propoxi) -fenilo, 4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenilo, 2-metil-4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilo, 2-fluoro-4, 5-dimetoxi-fenilo, 2-metil-4-[3- ( 4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 2-metil-4- (3 -piperidin-l-il-propoxi) -fenilo, 3 , 5-dimetoxi-4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenilo, 3 , 5-dimetoxi-4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenilo, 4-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilo, 3-fluoro-4-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 3-fluoro-4-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilo, 3-fluoro-4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenilo, 4- (1-ter-butoxicarbonil-piperazin-4-il) -3 -difluorometoxi-fenilo, 2-etoxicarbonilbutil-4, 5-dimetoxifenilo, 2-carboxibutil-4 , 5-dimetoxifenilo, 3-metoxi-4- (2-{4- [4- (quinolin-3 -ilamino) -pirimidin-2 -il]-piperazin-l-il}-etoxi) -fenilo, 3-metoxi-4- (2-{1- [4- (quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-etoxi) -fenilo, 3 , 4-dietoxifenilo, 3 -metoxi-4- (pirrolidin-1-ilcarboniletenil) fenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-1-ilcarboniletil) fenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-1-ilpropil) fenilo, 4-[3- (piperidin-l-il) propoxijfenilo, 4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenilo, 6-bencimidazolilo, 4- (metilcarbonilaminosulfonil) fenilo, 4- (N,N'-di-propilaminosulfonil) fenilo, 3-butilaminosulfonilfenilo, 3-hidroxipropilaminosulfonilfenilo, 3-[(2-tiazolil) aminosulfonil]fenilo, 3-aminosulfonilfenilo, 4-aminosulfonilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 3-quinolilo, 6-quinolilo, 6-hidroxi-3-quinolilo, indol-4-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzotiazol-5-ilo, 1 , 2 , 3-benzotriazol-5-ilo, 4- (4-morfolinil) fenilo, 4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilo, 3-metoxi-4- (4-morfolinil) feniló, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4- (dimetilamino) fenilo, 3-(dimetilamino) fenilo, 4- (dimetilamino) -2-metilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 4-nitrofenilo, 4-(metilcarbonilamino) fenilo, 3- (metilcarbonilamino) fenilo, 4-metilcarbonilfenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 4-aminocarbonilfenilo, 4-aminocarbonil-3-metoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-cloro-4-trifluorometoxifenilo, 3 , 5-ditrifluorometilfenilo, 3-fluoro- 5-trifluorometilfenilo, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 3-metoxi-5-trifluorometilfenilo, 3-metoxi- -pentafluoroetilfenilo, 5-indazolilo , 6-indazolilo, 1-metil-indazol-5-ilo, 3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 2- (4-morfolinil) -5-piridilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 4-clorofenilo, 3 -etinilfenilo, 3-cianofenilo, 2 , 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 3 -benzodioxol-5-ilo, 2 -metil-1 , 3-dioxo-isoindol-5-ilo, 3- (oxazol-5-il) fenilo, 4- (oxazol-5-il) fenilo, 3-metoxi-4- (oxazol-5-il) fenilo, 2-naftilo, 5-indolilo, 1-acetil-2 , 3-dihidro-3 , 3-dimetilindol-6-ilo, y 2 , 3-dihidro-3 , 3-dimetilindol- 6-ilo,-más preferentemente 3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, 3- (dimetilaminoetil ) -4-metoxifenilo, 3- (1, 3-oxazol-5-il) fenilo, 4-[3- (piperidin-l-il) propoxi]fenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-1-ilpropil]fenilo, 3 , 4-dimetoxi-6-metilfenilo; en donde R11 es uno o más sustituyentes seleccionados de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros, fluoro, cloro, bromo, -OR14, -OC(0)R12, -NR12R12, -COOR2, -C(0)R12, -C (O) NR12R12, -S02R12, -S02NR12R12, -NR12C (0)NR12R12, -NR12C(0)R2, -NR12 (COOR12) , -NR12S02NR1R12, -NR12S02R12 , -OC (O) NR12R12 , alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; preferentemente H, hidroxilo, metilo, acetilo, trifluorometilo, metoxi, fenilo y trifluorometoxi ; más preferentemente H, metoxi y trifluorometoxi ; en donde R11 puede estar enlazado en cualquier anillo del sustituyente quinolilo; preferentemente en la posición 6 ó 7 del anillo de quinolilo; en donde R12 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido,-en donde el fenilo opcionalmente sustituido y el heterociclilo de.- 5-6 miembros opcionalmente sustituido están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo, acetilo, fenilo, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo, acetilo, fenilo, y heterociclilo de 5-6 miembros; y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo y acetilo; en donde R13 se selecciona ie alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros, fluoro, cloro, bromo, CF3, -OR12, -OC(0)R12, -NR12R12, -COOR2, -C(0)R12, -C (O) NR12R12, -S02R12, -S02NR1R12, -NR12C(0)NR12R12, -NR12C (O) R12, -NR12 (COOR12) , -NR12S02NR12R12 , -NR1S02R12 , -OC (O) NR12R12 , alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y en donde R14 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), aminocarbonil- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilaminocarbonil de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N02, CN, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo y acetilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que R10 no sea 4-amino-2-metilquinol-6-ilo cuando R11 es la sustitución 4-amino-2-metilo. La invención también se refiere a los compuestos de la fórmula VI en donde R10 se selecciona de fenilo, naftilo, y heterociclilo de 5-10 miembros; en donde R10 está opcionalmenté sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de R13; preferentemente 3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, 3 , -dimetoxifenilo, 3 , 5-dimetoxifenilo, 3 , 4-dimetoxi-6-cianofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3 -metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3 - (dimetilaminoetil) -4-metoxifenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo, 2-metoxi-4-nitrofenilo, 3 , 4-dimetoxi-6-metilfenilo, 4- (3-dimetilamino-propoxi) -fenilo, 4- (1-ter-butoxicarbonil-piperazin-4-il) fenilo, 4- (4-piperazinil) fenilo, 3 , 5-dimetoxi-4-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilo, 3 , 5-dimetoxi-4-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 3-metoxi-4-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilo, 3-metoxi-4-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 3 , 4-dimetoxi-5-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 3-metoxi-4- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -fenilo, 3-metoxi-4-[2- (l-metil-pipex"idin-4-il) -etoxi]-fenilo, 3-fluoro-4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilo, 3-fluoro-4- (3-piperidin-l-il-propoxi) -fenilo, 4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenilo, 2-metil-4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilo, 2-fluoro-4, 5-dimetoxi-fenilo, 2 -metil-4-[3 - (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 2-metil-4- (3-piperidin-l-il-propoxi) -fenilo, 3, 5-dimetoxi-4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenilo, 3, 5-dimetoxi-4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenilo, 4-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilo, 3-fluoro-4-[3- (4-metil-piperazin-l-il) propoxi]-fenilo, 3-fluoro-4-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi] fenilo, 3-fluoro-4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenilo, 4- (1-ter butoxicarbonil-piperazin-4-il) -3-difluorometoxi-fenilo, 2 etoxicarbonilbutil-4 , 5-dimetoxifenilo, 2 -carboxibutil-4 , 5 dimetoxifenilo, 3-metoxi-4- (2-{4-[4- (quinolin-3-ilamino) pirimidin-2-il]-piperazin-l-il}-etoxi) -fenilo, 3-metoxi-4- (2 {l-[4-quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-etoxi) -fenilo, 3 , -dietoxifenilo, 3-metoxi~4- (pirrolidin-1 ilcarboniletenil) fenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-1 ilcarboniletil) fenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-1 ilpropil) fenilo, 4-[3- (piperidin-l-il) propoxijfenilo, 4- (2 (piperidin-l-il) etoxi) fenilo, 6-bencimidazolilo, 4 (metilcarbonilaminosulfonil) fenilo, 4- (?,?' -di propilaminosulfonil) fenilo, 3-butilaminosulfonilfenilo, 3 hidroxipropilaminosulfonilfenilo, 3 -[ (2 tiazolil) aminosulfonil]fenilo, 3-aminosulfonilfenilo, 4 aminosulfonilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 3-quinolilo, 6 quinolilo, 6-hidroxi-3-quinolilo, indol-4-ilo, benzotiazol-6 ilo, benzotiazol-5-ilo, 1 , 2 , 3-benzotriazol-5-ilo, 4- (4 morfolinil) fenilo, 4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilo, 3-metoxi 4- (4-morfolinil) fenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3 metoxicarbonilfenilo, 4- (dimetilamino) fenilo, 3 (dimetilamino) fenilo, 4- (dimetilamino) -2-metilfenilo, 3 etilfenilo, 4-etilfenilo, 4-nitrofenilo, 4 (metilcarbonilamino) fenilo, 3- (metilcarbonilamino) fenilo, 4 metilcarbonilfenilo, 3 -aminocarbonilfenilo, 4 aminocarbonilfenilo, 4-aminocarbonil-3-metoxifenilo, 3 fluoro-4-metoxifenilo, 3 -cloro-4-metoxifenilo, 3 trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-cloro-4 trifluorometoxifenilo, 3 , 5-ditrifluorometilfenilo, 3-fluoro 5-trifluorometilfenilo, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 3 metoxi-5-trifluorometilfenilo, 3-metoxi-4 pentafluoroetilfenilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 1-metil indazol-5-ilo, 3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 2- (4 morfolinil) -5-piridilo, 4-bromo-2 -fluorofenilo, 2. fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3 clorofenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 4 clorofenilo, 3-etinilfenilo, 3-cianofenilo, 2 , 2-difluoro-1 , 3 benzodioxol-5-ilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilo, 2-metil-l, 3-dioxo isoindol-5-ilo, 3- (oxazol-5-il) fenilo, 4- (oxazol-5-il) fenilo 3-metoxi-4- (oxazol-5-il) fenilo, 2-naftilo, 5-indolilo, 1 acetil-2,3-dihidro-3,3-dihidro-3,3-dimetilindol-6-ilo, y 2,3 dihidro, 3 , 3-dimetilindol-6-ilo; más preferentemente 3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, 3 (dimetilaminoetil) -4-metoxifenilo, 3- (1, 3-oxazol-5-il) fenilo 4-[3- (piperidin-l-il) propoxi]fenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-1 ilpropil) fenilo, y 3, 4-dimetoxi-6-metilfenilo; en donde R11 es uno o más sustituyentes seleccionados de H alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, eterociclilo de 5-6 miembros, fluoro, cloro, bromo, -0R14, -0C(0)R12, -NR12R12, -COOR12, -C(0)R12, -C (O) NR12R12 , -S02R12, -S02NR12R12, -NR12C (0)NR12R12, -NR12C (O) R2 , -NR12 (COOR*2) , - R12S02NR12R12 , -NR12S02R12 , -OC (O) NR12R12, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; preferentemente H, hidroxilo, metilo, acetilo, trifluorometilo, metoxi, fenilo y trifluorometoxi ; más preferentemente H, metoxi y trifluorometoxi ; en donde R11 puede estar enlazado en cualquier anillo del sustituyente quinolilo; preferentemente en la posición 6 ó 7 del anillo de quinolilo; en donde R12 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; en donde el fenilo opcionalmente sustituido y el heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido están sustituidos con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo , aminosulfcnilo, acetilo, fenilo y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo,. heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo, acetilo, fenilo, y heterociclilo de 5-6 miembros; y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo y acetilo, en donde 13 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros, fluoro, cloro, bromo, CF3( OR12, -OC(0)R12, -NR12R12, -COOR2, -C(0)R12, -C (0) NR12R12 , -S02R12, -S02NR12R12, -NR12C(0)NR12R12, -NR12C (0) R1 , -NR12 (COOR12) , -NR12S02NR12R12 , -NR12S02R12, -0C (O) NR12R12, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y en donde R14 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , aminocarbonil- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilaminocarbonil de 1 a 6 átomos de carbono) -(alquilo de 1 a 6 átomos de- carbono) , y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N02, CN, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de ¦ carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo y acetilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . Una familia de compuestos específicos de interés particular dentro de la fórmula I consiste de los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como sigue : N4-quinolin-3-il-N2- (3,4, 5-trimetoxifenil) pirimidin-2 , 4-diami a; N-quinolin-3-il-N2- (5-bencimidazolil) pirimidin-2 , 4-diamina; N4-quinolin-6-il-N2- (5-bencimidazolil) pirimidin-2 , -diamina; N4-quinolin-3-il-N2- (5-indazoli1) pirimidin-2 , 4-diamina; N4-quinolin-6-il-N2- (5-indazolil) pirimidin-2 , 4-diamina; N-quinolin-3-il-N2- (6-indazolil) pirimidin-2 , 4-diamina; N4-quinolin- 6-il-N2- (6-indazolil) irimidin-2 , 4-diamina; N4 -quinolin-3- il -N2- (2, 5-dimetoxifenil) irimidin-2 , 4-diamina; N4 -quinolin-3-il -N2- (3, 4-dimetoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N4 -quinolin-3-il -N2- (3-quinolinil) irimidin-2 , 4-diamina; N4 -quinolin- 6-il -N2- (3-quinolinil) irimidin-2 , 4-diamina; N4 -quinolin-¦3- il -N2- (6-•quinolinil) pirimidin-2 , 4-diamina; N4 -quinolin- 6- il -N2- (6-¦quinolinil) pirimidin-2 , 4-diamina; N4 -quinolin-•6-•il -N2- (3, 4 , 5-trimetoxifenil) pirimidin-2 , 4-di mina; N2- (3-aminosulfonilfenil) -N4-quinolin-6-il-pirimidin-2 , 4-diamina ; N2- (3-aminosulfonilfenil) -N4-quinolin-3-il-pirimidin-2 , 4-diamina · N2- (4-aminosulfonilfenil) -N4-quinolin-6-il-pirimidin-2 , 4-diamina; N2- (4-aminosulfonilfenil) -N4-quinolin-3 -il-pirimidin-2 , 4-diamina; N2- (3 , 4-dimetoxi-6-metilfenil) -N-quinolin-6-il-pirimidin-2 , 4-d amina; y N2- (3 , 4-dimetoxi-6-metilfenil) -N4-quinolin-3 -il-pirimidin-2 , 4-diamina . Una familia de compuestos específicos de interés particular dentro de la fórmula I' consiste de los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como sigue : N4-quinolin-3-il-N2- (3,4, 5-trimetoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N4-quinolin-6-il-N2- (3,4, 5-trimetoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N2- (3 , 4-dimetoxi-6-metilfenil) -N-quinolin-3 -il-pirimidin-2 , 4-diamina; N2- (6- (4-morfolinil) -3-piridinil) -N4- ( -quinolinil) -2,4-pirimidindiamina,- N2- (4-bromo-2-fluorofenil) -N4- (3 -quinolinil) -2,4-pirimidindiamina; N2- (4-bromofenil) -N4- (3-quinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina; N2- (4- (4-metil-l-piperazinil) -fenil) -N4- (3-quinolinil) -2 , -pirimidindiamina; N4- (3-isoquinolinil) -N2- (3 , 4, 5-tris (metoxi) fenil) -2 , 4-pirimidindiamina; N4- (3-isoquinolinil) -N2- (2-metil-4, 5-bis (metoxi) fenil) -2 , 4-pirimidindiamina; 2- (metoxi) -4- ( (4- (3-quinolinilamino) -2-pirimidinil) amino) benzamida; N2-[4- (3-piperidin-l-il) -propoxi) -fenil] -N4-quinolin-3-il-pirimidin-2 , 4-diamina; N2- (4- ( (2- (l-piperidinil) etil) oxi) fenil) -N4- (3-quinolinil) -2, 4-pirimidindiamina,- N2- (3- (2- (dimetilamino) etil) -4- (metoxi) fenil) -N4- (3-quinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina; N2- (3- (1, 3-oxazol-5-il) fenil) -N4- (3-quinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina ; N2- (3- (l,3-oxazol-5-il)fenil) -N4- (6-quinolinil) -2,4-pirimidindiamina ; N2- (3- (metoxi) -4- (1, 3-oxazol-5-il) -fenil-N4- (3-quinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina; N2- (l-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -N4- (3-quinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina; N4- (2-metil-6-quinolinil) -N2- (3,4,5-tris (metoxi) fenil) -2,4-pirimidindiamina; N4- (l-metoxi-isoquinolin-3-il) -M2- (3,4,5-trimetoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N2- [3-metoxi-4- (2-{4-[4- (quinolin-3 -ilamino) -pirimidin-2-il]-piperazin-l-il}-etoxi-fenil]-N4-quinolin-3 -il-pirimidin-2 , 4-diamina,- N2- (3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -N4-quinolin-3 -il-pirimidin-2 , 4-diamina; N2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -N4- (6-metoxi-quinolin-3 -il) -2,4-pirimidindiamina; N2- (2-metil-4, 5-dimetoxifenil) -N4- ( 6-metoxi-quinolin-3-il) -2 , 4-pirimidindiamina; N2- ( , 4 , 5-trimetoxifenil ) - 4- (6-trifluorometoxi-quinolin-3 -il) -2, 4-pirimidindiamina; N2- (2-metil-4 , 5-dimetoxifenil) -N4- (6-trifluorometoxi-quinolin- -il) -2 , 4-pirimidindiamina; 3-{2-metoxi-4-[4-quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2-ilamino]-fenil}-l-pirrolidin-l-il-propenona; 3-{2-metoxi-4-[4-quinolin-3 -ilamino) -pirimidin-2 -ilamino]-fenil}-1-pirrolidin-1-il-propanona; N2- [3-metoxi-4- (3 -pirrolodin-l-il-propil ) -fenil]-N4-quinolin-3-il-pirimidin-2 , 4-diamina; y N2-[3-metoxi-4- (2- (l-[4- (quinolin-3 -ilamino) -pirimidin-2 -il]-piperidin-4-il}-etoxi) -fenil-N4-quinolin-3 -il-pirimidin-2 , 4-diamina .
Indicaciones Los compuestos de la presente podrían ser útiles para, pero no limitados a, la prevención o tratamiento del cáncer y enfermedades relacionadas . Los compuestos de la invención tienen actividad inhibitoria de la cinasa, tal como actividad inhibitoria de IGF-IR. Los compuestos de la invención son útiles en la terapia como agentes antineoplasia . Los compuestos de la invención podrían ser útiles para el tratamiento de la neoplasia incluyendo cáncer y metástasis, incluyendo, pero no limitados a: carcinoma tal como cáncer de la vejiga, mama, colón, riñon, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas) , esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cerviz, tiroides, próstata y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas) ; tumores hematopoyéticos de la linea linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett) ; tumores hematopoyéticos de la linea mieloide (incluyendo leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica) ; tumores de origen mesenquimal (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo, de tejido suave y de hueso) ; tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas) ; y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer folicular de la tiroides y sarcoma de Kaposi) . Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas al cáncer tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma) , retinoblastoma, rabdomiosarcomas , neuroblastoma, malignidades hematopoyéticas , incluyendo leucemia y linfoma, efusiones pleurales y pericardiales inducidas por tumor, y ascitis maligna. Los compuestos de la presente invención son también útiles para la promoción de la apoptosis.
Los compuestos de esta invención pueden también actuar como inhibidores de otras cinasas proteicas, por ejemplo, ErbB, KDR, CDK-2, LCK, CDK-5, IKK, JNK3 , y de este modo ser efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras cinasas proteicas. Además de ser útiles para el tratamiento de humanos, estos ~ compuestos son también ' útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Los animales más preferidos incluyen: caballos, perros y gatos. Como se utiliza en la presente, los compuestos de la presente invención incluyen los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Definiciones El término "prevención" incluye ya sea la prevención del inicio de los desórdenes conjuntamente, o el retraso del inicio de una etapa preclínicamente evidente de desórdenes en individuos . Este incluye el tratamiento profiláctico de aquellos en riesgo de desarrollar una enfermedad tal como un cáncer, por ejemplo. "Profilaxis" es otro término para la prevención. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" denota cualquier sal, éster de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto que denote la administración a un paciente sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o residuo del mismo, caracterizado por la habilidad para tratar la neoplasia . La frase "terapéuticamente efectiva" se pretende que califique la cantidad de cada agente, que logrará la meta de mejoramiento en la severidad del desorden, y la frecuencia de incidencia sobre el tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras que evite los efectos colaterales adversos, típicamente asociados con las terapias alternativas. Por ejemplo, los agentes terapéuticos neoplásicos efectivos prolonga la capacidad de supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento celular que prolifera rápidamente, asociado con el neoplasma, o efectúan una regresión del neoplasma. El término "H" denota un átomo de hidrógeno simple. Este radical puede estar enlazado, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo . Donde se utiliza el término "alquilo" ya sea solo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilamino" , éste abarca los radicales lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son los radicales "alquilo inferior" que tienen uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares.
Aún más preferidos son los radicales alquilo inferior que tienen uno o dos átomos de carbono. El término "alquilenilo" abarca los radicales alquilo divalentes formadores de puentes, tales como metilenilo y etilenilo. El término "alquenilo" abarca los radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquenilo más preferidos son los radicales "alquenilo inferior" que tienen dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los radicales alquenilo inferior más preferidos son los radicales que tienen dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo . Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" abarcan los radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" , o alternativamente, las orientaciones "E" y "Z" . El término ""alquinilo" denota los radicales lineales o ramificados que tienen dos a doce átomos de carbono . Los radicales alquinilo más preferidos son los radicales "alquinilo inferior" que tienen dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Más preferidos son los radicales alquinilo inferior que tienen dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen propargilo, butinilo, y similares.
El término "halo" significan los halógenos tales como flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos "anillo" y "sistema de anillo" se refieren a un anillo que comprende el número delineado de átomos, siendo dichos átomos carbono o, donde se indica, un heteroátomo tal como nitrógeno, oxigeno o azufre. El anillo mismo, asi cualesquiera sustituyentes sobre el mismo, puede estar enlazado en cualquier átomo que permita que se forme un compuesto estable. El término anillo "no aromático" o sistema de anillo se refiere al hecho de que al menos uno, pero no necesariamente todos, los anillos en un sistema de anillo bicíclico o tricíclico sea no aromático. Los grupos salientes son especies que pueden ser desacopladas de una molécula durante una reacción, y son conocidos en la técnica. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no están limitados a, grupos halógeno (por ejemplo, yodo, bromo, flúor, cloro) , grupos sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato) , grupos sulfuro (por ejemplo, SCH3) , y similares. Los nucleófilos son especies que pueden ser enlazadas a una molécula durante la reacción, y son conocidos en la técnica. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no están limitados a, aminas, reactivos de Grignard, especies aniónicas (por ejemplo, alcóxidos, aminas, carbaniones) y similares. El término "haloalquilo" abarca los radicales en donde uno o más de los ¿tomos de carbono del alquilo está sustituido con halo como se definió anteriormente. Específicamente abarcados están los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, para un ejemplo, puede tener ya sea un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo tienen dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes radicales halo. "Haloalquilo inferior" abarca los radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales haloalquilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo , clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo . "Perfluoroalquilo" significa los radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo . El término "hidroxialquilo" abarca los radicales alquilo lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más preferidos los radicales "hidroxialguilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo . Aún más preferidos son los radicales hidroxialquilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono . El término "alcoxi" abarca los radicales que contienen oxi, lineales o ramificados que tienen cada uno porciones alquilo de uno a 'aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son los radicales "alcoxi inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y ter-butoxi . Aún más preferidos son los radicales alcoxi inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Los radicales alcoxi pueden estar además sustituidos con uno o más átomos de halógeno, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar los radicales "haloalcoxi" . Aún más preferidos son los radicales haloalcoxi inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi , clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi , fluoroetoxi y fluoropropoxi . El término "arilo" solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anillos, en donde tales anillos pueden estar enlazados entre sí de una manera fusionada. El término "arilo" abarca los radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, e indanilo. El arilo más preferido es fenilo. El grupo "arilo" puede tener 1 a 5 sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo inferior, nitro, ciano, alcoxi inferior y alquilamino inferior . El término "heterociclilo" abarca los radicales en forma de anillo, que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, donde los heteroátomos pueden estar seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Esto no incluye los anillos que contienen las porciones -0-0-, -0-S- o -S-S-. El grupo "heterociclilo" puede tener 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo, oxo, alcoxi inferior, amino y alquilamino inferior. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen el grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros, saturado, que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo] : el grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo] ; el grupo heteromonocíclico saturado desde 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo] . Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo . Los ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también denominados radicales "heteroarilo" , incluyen el grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros, insaturado que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3- piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1 , 2 , 4-triazolilo, 1H-1,2,3- triazolilo, 2H-1 , 2 , 3-triazolilo] ; el grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado, que contiene un átomo de "oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc., el grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3- tienilo, etc.; el grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1, 2 , -oxadiazolilo, 1,3,4- oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo] ; el grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, 1,2,5- tiadiazolilo] . El término también abarca los radicales donde los radicales heterocíclicos están fusionados/condensados con radicales arilo: el grupo heterocíclico condensado, insaturado que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo,' isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[l, 5-b]piridazinilo]; el grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo) ; el grupo heterocíclico condensado, insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo] . Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen ' radicales fusionados o no fusionados de cinco a diez miembros . Los ejemplos más preferidos de radicales heteroarilos incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo y pirazinilo. Otros radicales heteroarilo preferidos son heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno u oxígeno, seleccionados de tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo, y pirazinilo. El término "sulfonilo" , ya sea que se utilice solo o enlazado a otros términos tales como alquilsulfonilo, denota respectivamente los radicales divalentes -S02- .
El término "alquilsulfonilo" abarca los radicales sulfonilo sustituidos con un radical alquilo. Los radicales alquilsulfonilo más preferidos son los radicales "alquilsulfonilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales alquilsulfonilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono . Los ejemplos de tales radicales alquilsulfonilo inferior incluyen meti1sulfonilo, y etilsulfonilo . Los términos "sulfamilo" , "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" denotan un radical sulfonilo sustituido con un radical amino (-S02NH2) . Los términos . "carboxi" o "carboxilo" , ya sea utilizados solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo" denotan -C02H. El término "aralquilo" abarca los radicales alquilo sustituidos con arilo. Los radicales aralquilo preferibles son los radicales "aralquilo inferior" que tienen los radicales arilo enlazados a los radicales alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono . Aún más pre eridos son el "fenilaquilenilo" enlazado a las porciones alquilo que tienen uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en el aralquilo puede ser adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. El término "heterociclilalquilenilo" abarca los radicales alquilo sustituidos con heterociclilo . Los radicales heterociclil-alquilenilo preferibles son los radicales "heterociclilalquilenilo inferior" que tienen radicales heterociclilos enlazados a los radicales alquilo que tienen uno a seis átomos de carbono. Más preferidos son los radicales eterociclil- (alquilenilo de 1 a 2 átomos de carbono) tales como morfolinilmetilo, metilpiperidinilmetilo, metilpiperazinilmetilo, y similares. El término "carbonilo" , ya sea que se utilice solo o con otros términos, tales como "aminocarbonilo" denota -(C=0) -. El término "alquilamino" abarca "N-alquilamino" y "?,?' -dialquilamino" donde los grupos amino están sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los radicales alquilamino más preferidos son "alquilamino inferior" radicales que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, enlazados a un átomo de nitrógeno . Aún más preferidos son los radicales alquilamino inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilamino adecuados pueden ser mono o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N, -dietilamino o similares. El término "aminoalquilo" abarca los radicales alquilo lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales amino. Los radicales aminoalquilo más preferidos son los radicales "aminoalquilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales amino. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Aún más preferidos son los radicales aminoalquilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono . El término "alquilaminoalquilo" abarca los radicales alquilo sustituidos con radicales alquilamino. Los radicales alquilaminoalquilo más preferidos son los radicales "alquilaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales alquilaminoalquilo inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalquilo adecuados pueden ser mono o dialquilo, tales como N-metilaminometilo, ?,?-dimetilaminoetilo, N,N-dietilaminometilo y similares. El término "cicloalquilo" incluye los grupos carbocíclicos saturados. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen los anillos de 3 a 6 átomos de carbono. Los compuestos más preferidos incluyen ciclopentilo, ciclopropilo, y ciclohexilo. El término "cicloalquenilo" incluye los grupos carbocíclicos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los compuestos "cicloalquenilo" y "cicloalquildienilo" son incluidos. Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen anillos de 3 a 6 átomos de carbono. Los compuestos más preferidos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo . El término "ariloxi" abarca los radicales arilo opcionalmente sustituidos, como se definen anteriormente, enlazados a un átomo de oxigeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen fenoxi . El término "aralcoxi" abarca los radicales aralquilo que contienen oxi, enlazados a través de un átomo de oxigeno a otros radicales. Los radicales aralcoxi más preferidos son los radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo opcionalmente sustituidos enlazados al radical alcoxi inferior como se describe anteriormente. La porción arilo puede estar además sustituida. El término "heteroariloxi" abarca los radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos, como se definieron anteriormente, enlazados a un átomo de oxígeno. El término "heteroarilalcoxi" abarca los radicales heteroarilalquxlo enlazados a través de un átomo de oxigeno. Los radicales heteroarilalcoxi más preferidos son los radicales "heteroarilalcoxi inferior" que tienen radicales heteroarilalquxlo opcionalmente sustituidos enlazados al radical alcoxi inferior como se describió anteriormente. El término "aminocarbonilo" denota un grupo amido de la fórmula -C(=0)NH2- El término "alcoxicarbonilo" denota un grupo éster, donde un radical carbonilo está sustituido con un radical alcoxi. Más preferidos los radicales "alcoxicarbonilo inferior" que tienen radicales alcoxi inferior como se describieron anteriormente, enlazados a un radical carbonilo. El término "alquilcarbonilo" denota los grupos carbonilo que han sido sustituidos con un radical alquilo. Más preferidos son los radicales alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilcarbonilo, etilcarbonilo y propilcarbonilo . Los términos "N-alquilaminocarbonilo" y "?,?-dialquilaminocarbonilo" denota los radicales aminocarbonilo sustituidos con uno o dos radicales alquilo, respectivamente. Más preferidos son el "alquilaminocarbonilo inferior" que tienen radicales alquilo inferior como se describe anteriormente enlazados a un radical aminocarbonilo. Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster, u otro derivado de un compuesto de esta invención, farmacéuticamente aceptable el cual, después de la administración a un paciente, sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención. Los derivados y profármacos particularmente favorecidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos son administrados a un mamífero (por ejemplo al permitir que un compuesto oralmente administrado sea más fácilmente absorbido hacia la sangre) o que mejore la distribución del compuesto progenitor a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con relación a la especie progenitora. Los profármacos preferidos incluyen derivados donde un grupo que mejora la solubilidad en agua del transporte activo a través de la membrana intestinal, es adherido a la estructura de fórmulas descritas en la presente. El término "que comprende" se entiende que es de extremo abierto, incluyendo el componente indicado por no excluyendo los otros elementos . La frase "Fórmula I-VI" incluye las subfórmulas tales como I' . La presente invención incluye preferentemente los compuestos que inhiben selectivamente IGF-IR. La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la invención, o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento agudo o crónicamente de un estado de enfermedad mediado por la apoptosis, incluyendo aquellos descritos anteriormente. Los compuestos de la presente invención son útiles en la fabricación de un medicamento anticanceroso. Los compuestos de la presente invención son también útiles en la fabricación de un medicamento para atenuar o prevenir los desórdenes a través de la inhibición de IGF-IR. La presente invención comprende una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas I-VI en asociación con al menos un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también comprende un método para tratar los desórdenes relacionados a la apoptosis, en un sujeto, el método comprende tratar al sujeto que tiene o que es susceptible a tal desorden, con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. COMBINACIONES Mientras que los compuestos de la invención pueden ser administrados como el único agente farmacéutico activo, éstos pueden ser utilizados en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, · los agentes terapéuticos pueden ser formulados como composiciones separadas que son administradas al mismo tiempo o secuencialmente a diferentes tiempos, o los agentes terapéuticos pueden ser administrados como una composición simple.
La frase "co-terapia" (o "terapia en combinación") , en la definición del uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, se pretende que abarque la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos benéficos de la combinación del fármaco, y se pretende también que abarque la co-administración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una cápsula simple que tiene una proporción fija de estos agentes activos o en cápsulas separadas, múltiples, para cada agente. Específicamente, la administración de los compuestos de la presente invención pueden ser en conjunto con terapias adicionales conocidas por aquellos expertos en la técnica, en la prevención o tratamiento de la neoplasia, tal como la terapia con radiación o con agente citostáticos o citotóxicos . Si se formula como una dosis fija, tales productos en combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosis aceptados. Los compuestos de la fórmula I pueden también ser administrados secuencialmente con agentes anticancerosos o citotóxicos conocidos, cuando una formulación en combinación es inapropiada. La invención no está limitada en la secuencia de administración, los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados ya sea antes o después de la administración del agente anticanceroso o citotóxico conocido. Actualmente, el tratamiento estándar de los tumores primarios consiste de la extirpación quirúrgica seguida ya sea por radiación o quimioterapia administrada intravenosamente. El régimen de quimioterapia típico consiste ya sea de agentes alquilantes de ADN, agentes intercaladores de ADN, inhibidores de CDK, o venenos microtubulares . Las dosis de quimioterapia utilizadas están solo por debajo de la dosis máxima tolerada y por lo tanto las toxicidades que limitan la dosis típicamente incluyen náusea, vómito, diarrea, pérdida del cabello, neutropenia y similares. Existen grandes números de agentes antineoplásicos disponibles en el uso comercial, en evaluación clínica y en el desarrollo pre-clínico, que podrían ser seleccionados para el tratamiento de la neoplasia por quimioterapia de fármaco en combinación. Tales agentes antineoplásicos caen en varias categorías mayores, a saber, agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos , agentes hormonales, agentes inmunológicos , agentes tipo interferón y una categoría de agentes misceláneos . Una primera familia de agentes antineoplásicos que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos de la presente invención, consiste de los agentes antineoplásicos inhibidores de la sintasa tipo antimetabolito/timidilato . Los agentes antineoplásicos antimetabolito adecuados pueden ser seleccionados, pero no limitados al grupo que consiste de 5-FU-fibrinógeno, ácido acantif lico, aminotiadiazol , brequinar sódico, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil-citosina, estearato de fosfato de citarabina, conjugados de citarabina, Lilly DATHF , Marrel Dow DDFC, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluoridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX- 015, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N- (2 ' -furanidil) -5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropil-pirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norespermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC- 612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de la tirosina-ci asa, Taiho UFT y uricitina. Una segunda familia de agentes antineoplásicos que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos de la presente invención consiste de los agentes antineoplásicos tipos alquilantes . Los agentes antineoplásicos tipos alquilantes adecuados pueden ser seleccionados, pero no limitados al grupo que consiste de Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucilo, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D-19-384, Dumimoto DACHP (Myr)2, difenilespiromustina, diplatinum citostático, derivados de Erba-distamicina, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, fosfato de estramustina sódico, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mefosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromus-tine, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatzno y trimelamol . Una tercera familia de agentes antineoplasicos que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos de la presente invención consiste de los agentes antineoplásicos tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos tipo antibiótico, adecuados, pueden ser seleccionados de, pero no limitados a, el grupo que consiste de Taino 418'1-A, aclarrubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto AN-201-11, Ajinomoto AN-3, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azino-micina-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-2551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-25757, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatina-1 , Taiho C-1027, caliquemicina, cromoximicina, dactinocimina, daunorrubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79,. Kyowa Hakko DC-88a, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarrubicina B, Shionogi DOB-41, doxorrubicina, doxorrubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirrubicina, erbstatina, esorrubicina, esperamicina-Al, esperamicina-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarrubicina, iludirías, kazusamicina, kesarirodinas , Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitoraicina, mitoxantrona, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI Internacional NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatin, pirarrubicina, porotramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorrubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sutnitomo S -5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, esparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, estefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorrubicina. Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos de la presente invención consiste de una familia miscelánea de agentes antineoplásicos , incluyendo agentes que interactúan con la tubulina, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados de, pero no limitados al grupo que consiste de a-caroteno, ot-difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kiorin AHC-52, alstonina, amonafida, anfetinilo, amsacrina, Angiostat, ankinomicina, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineplaston A3 , antineoplaston A5 , antineoplaston AS2-1, Hendekl APD, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacharina, batracilina, benfluron, benzotript, Pisen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, clorhidrato de carmetizol, Aj inomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, ICN compuesto 1259, ICN compuesto 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citochalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnina-B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel eliprabin, acetato de eliptinio, Tsumura EPMTC, las epotilonas, ergotaraina, etopósido, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadafnina, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, hemo arringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, Otsuka JI-36, Ramot -477, Osuak K-76COONa, . Kureha Chemical K-AM, MECT Corp I-8110, American Cyanamid L-623, leucorregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-18S641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-28048, Medco MEDR-340, merbarona, derivados de merocianlona, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N- (retinoil) aminoácidos , Nisshin Flour Milling N-021, deshidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-3S1456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreótido, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT péptido D, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, Efamol porfirina, probimano, procarbazina, proglumida, Invitron proteasa nexina I, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray S A CS, SeaPharra SP-10094, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogerraanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripolidinona, estipoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory SU 2071, superóxido-dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, tenipósido, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecan, Topostina, Teijin TT-82, Kowa Hakko UCN-01. Kyowa Hakko UCN-1028, ucraina, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanolidos y Yamanouchi YM-534. Alternativamente, los presentes compuestos pueden también ser utilizados en co-terapias con otros agentes antineoplásicos, tales como acemanan, aclarrubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrélido, anostrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Nóvelos) , bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A) , daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol , doxifluridina, doxorrubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, HIT diclofenaco, interferón alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoina, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, eraitefur, epirrubicina, epoetina beta, fosfato de etopósido, exemestano, exisulind, fadrozol, falgrastim, finastérido, fosfato de fludarabina, formestano, fotemus ina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzuraab zogaraicina, combinación de gimeracilo/oteracilo/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatino, gonadotropina crónica humana, alfa-fetoprotexna fetal humana, ácido ibandrónico, idarrubicina, (imiguimod, interferón alfa, interferón alfa, natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-Nl, interferón alfa-n3, interferón alfacón-1, interferón alfa, natural, interferón beta, interferón beta-la, interferón beta-lb, interferón gamma, interferón gamma-1 natural, interferón gamma-lb, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecan, isogladina, lanreoutida, LC 9018 (Yakult) , leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, interferón alfa de leucocitos, leuprorelina, levamisol + fluorouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefos'ina, mirimostima, ARN de doble hebra mal acoplado, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatino, nilutamida, noscapina, nueva proteína de estimulación de la eritropoyesis, octreótido NSC 631570, oprelvekina, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, sulfato sódico de pentosan, pentostatina, picibanil, pirarrubicina, anticuerpo policlonal de conejo anti-timocitos , polietilenglicol-interferón alfa-2a, porfimer sódico, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, etidronato de renio Re 186, retinamida RII, rituximab, romurtida, lexidronara de samario (153 Sm) , sargramostima, sizofiran, sobuzoxano, sonermin, cloruro de estroncio-89, suramin, tasonermin, tazaroteno, tegafur, temoporfin, temozolomida, tenipósido, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasin, tirotropina alfa, topotecan, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor alfa de necrosis tumoral, natural, ubenimex, vacuna de cáncer de vejiga, vacuna Maruyama, vacuna de lisado de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina estimalamer, o ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna) , ambamustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta) , APC 8015 (Dendreon) , cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquinona, EL 532 (Elan) , EM 800 (Endoreche che) , eniluracilo, etanidazol, fenretidina, filgrastim SD01 (Amgen) , fulvestrant, galocitabina, inmunógeno de gastrina 17, terapia con el gen HLA-B7 (Vical) , factor de estimulación de colonias de granulocitos-macrófagos, dihidroclorhidrato de histamina, ibritumomab tiuxetan, ilomestat, IM 862 (Cytran) , interleucina-2 , iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus) , leridistim, lintuzumab, anticuerpo monoclonal CA 125 (Mab) (Biomira) , anticuerpo monoclonal del cáncer (Japan Pharmaceutical Development) , HER-2 y Fc MAt> (Medarex) , MAb idiotípico de 105AD7 (CRC Technology) , MAb idiotípico de CEA (Trilex) , MAb de LYM-1-yodo 131 (Techniclone) , MAb de mucina epitelial polimórfico-itrio 90 (Antisoma) , marimastat, menogaril, mitumomab, motexafin gadolinio, MX (Galderma) , nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat , RL 0903 (Shire, rubitecan, satraplatino, fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma) SU 5416 (SUGEN) , SU 6668 (SUGEN) , TA 077 (Tanabe) , tetratiomolibdato, talibrastina, trombopoyetina, etil-etiopurpurina de estaño, tirapazamina, vacuna contra el cáncer (Biomira) , vacuna contra melanoma (New York University) , vacuna contra melanoma (Sloan Kettering Institute) , vacuna de oncolisado de melanoma (New York Medical College) , vacuna de lisados de células de melanoma virales (Royal Newcastle Hospital) , o valspodar. La invención se · refiere a los inhibidores de enzimas que catalizan la transferencia de fosforilo y/o que se enlazan a los nucleótidos de ATP/GTP, las composiciones que comprenden los inhibidores, y los métodos para utilizar los inhibidores y las composiciones inhibidoras. Los inhibidores y composiciones que los comprenden son útiles para tratar o modular enfermedades en las cuales pueden estar involucradas las fosforiltransferasas , incluyendo cinasas, los síntomas de tales enfermedades, o el efecto de otros eventos fisiológicos mediados por las fosforiltransferasas , incluyendo cinasas. La invención también proporciona los métodos para tratar las enfermedades en las cuales están involucradas una o más actividades de fosforil-transferasa, incluyendo cinasas. Alternativamente, los presentes compuestos pueden también ser utilizados en co-terapias con otros agentes anti-neoplásicos, tales como inhibidores de cinasa, inhibidores de p38 e inhibidores de CDK, inhibidores de TNF, inhibidores de proteasas de matriz (MMP) , inhibidores de EGFR tales como Iressa, inhibidores de DR, inhibidores de COX-2, incluyendo celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib y etoricoxib, NSAID's, miméticos de SOD o inhibidores de a?ß3. La presente invención comprende un proceso para la preparación de un compuesto de las Fórmulas I-VI. Los compuestos de la presente invención pueden poseer en general uno o más átomos de carbono asimétricos y son de este modo capaces de existir en la forma de isómeros ópticos, así como en la forma de mezclas racémicas y no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden ser obtenidos mediante resolución de las mezclas racémicas de acuerdo a procesos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas , mediante tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de ácidos apropiados son los ácidos tartárico, diaceiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico, y canforsulfónico, y luego la separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización, seguida por liberación de las bases ópticamente activas a partir de estas sales. Un proceso diferente para la preparación de isómeros ópticos involucra el uso de una columna de cromatografía quiral óptimamente elegida para elevar al máximo la separación de los enantiomeros . Otro método disponible involucra la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes mediante la reacción de los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o en un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados pueden ser separados por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y luego hidrolizados para distribuir el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden de igual modo ser obtenidos mediante el uso de materiales iniciales activos. Estos isómeros pueden estar en la forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal . Los compuestos de la presente invención pueden poseer, en general, formas tautoméricas , que son incluidas en la familia de compuestos en las Fórmulas I-VI. También incluidos en la familia de compuestos de las Fórmulas I-VI, están las sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos . El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales comúnmente utilizadas para formar sales de metal alcalino y para formar sales por adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, con la condición de que ésta sea farmacéuticamente aceptable. Las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las Fórmulas I-VI, pueden ser preparadas a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden ser seleccionados de las clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, arilalif ticas , heterocíclicas , carboxílicas y sulfónicas de los ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son los ácidos acético, adípico, algénico, antranílico, ascórbico, aspártico, benzoico, bencensulfónico, butírico, canfórico, canforsulfónico, cítrico, ciclopentanpropionico, ciclohexilaminosulfónico, diglucónico, dodecilsulfónico, etansulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, galacturónico, glicólico, glucónico, glucurónico, glucoheptanoico, glutámico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 4-hidroxibenzoico, 2-hidroxietansulfónico, ß-hidroxibutírico, láctico, málicO; maleico, mandélico, mesílico, metansulfónico, nicotínico, 2-naftalensulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, piválico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, pirúvico, propiónico, fenilacético, embónico (pamoico) , ciclopentanpropionico, pantoténico, toluensulfónico, salicílico, sulfanílico, esteárico, succínico, tartárico, tiociánico, y undecanoico. Las sales por adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas, de los compuestos de las Fórmulas I-VI incluyen las sales metálicas, tales como las sales elaboradas a partir de metales alcalinos y metales alcalinotérreos incluyendo, por ejemplo, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales elaboradas a partir de bases orgánicas incluyendo las aminas primarias, secundarias y terciarias, las aminas sustituidas incluyendo aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etilpiperidina, histidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etilmorfolina, piperazina, piperidina, amonio, trietilamina, trimetilamina . Todas estas sales pueden ser preparadas por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invención mediante la reacción, por ejemplo, del ácido o base apropiada, con el compuesto de las Fórmulas I-VI. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y de fenetilo y otros. Productos solubles o dispersables en agua o en aceite son obtenidos mediante estos métodos . Los ejemplos adicionales de tales sales pueden ser encontrados en Berge et al., J. Pharm. Sci . , 66, 1 (1977) . Las combinaciones de sustituyentes y variables consideradas por esta invención son únicamente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable" como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la preparación. Como se utiliza en la presente, los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos descritos en la presente, son definidos para incluir los derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables. Otros ácidos, tales como el ácido oxálico, mientras que por sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser empleados en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Esta invención también considera la cuaternización de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente. Los productos solubles o dispersables en agua o en aceite pueden ser obtenidos mediante tal cuaternización . La invención se refiere a un proceso para la elaboración de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, que comprende la reacción de una pirimidina de una o más de las fórmulas : con un agente o agentes nucleofilicos apropiados, en donde los grupos en dichas fórmulas son como se definen en la presente . La invención también se refiere a un proceso para la elaboración de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, que comprende la reacción de una pirimidina de una o más de las fórmulas: con un agente o varios agentes nucleofilicos apropiados, en donde L es definido como un grupo saliente y los grupos en las fórmulas son como se definen en la presente. PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS GENERALES Los compuestos de la invención pueden ser sintetizados de acuerdo a los siguientes procedimiento de los Esquemas de Reacción 1-8, en donde los sustituyentes son como se definen para las Fórmulas I-VI, anteriores, excepto donde se anotó adicionalmente . Esquema de Reacción 1 Las pirimidinas 2 sustituidas con monoaraina pueden ser preparadas de acuerdo al método descrito en el Esquema de Reacción 1. La 2 , 4-dicloropirimidina 1 se acopla con las heteroarilaminas, en presencia de base, tal como NaH, y un solvente, tal como DMF o THF, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, para dar (2-cloro-pirimidin-4-il) amina 2. Alternativamente, la 2, 4-dicloropirimidina 1 se acopla con un amina en presencia de NaOt-Bu, en un solvente, tal como t-BuOH, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente para producir las pirimidinas sustituidas con monoamina 2. Esquema de Reacción 2 Las pirimidinas 2 sustituidas con monoamina se hacen reaccionar con una amina que tiene un hidrógeno activo, tal como R2NH2, en solvente, tal como acetona y agua, y en presencia de ácido, tal como HC1 conc, para dar la pirimidina 3 sustituida con diamina. Alternativamente, la reacción puede ser realizada en un solvente tal como IPA o DMSO, con o sin DIEA o en un solvente tal como IPA o DMSO, con o sin Et3N*TFA, o en un solvente tal como HOAc. Preferentemente, la reacción se calienta, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente >50°C, aún más preferentemente a una temperatura de aproximadamente 90-100°C. Esquema de Reacción 3 Cl N^Cl Las pirimidinas 2 sustituidas con heteroariloxi pueden ser preparadas de acuerdo al método descrito en el Esquema de Reacción 3. La 2 , 4-dicloropirimidina 1 se acopla con heteroarilalcoholes, en presencia de base, tal como carbonato de sodio, y un solvente tal como etanol, a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente la temperatura ambiente para dar el éter 2-cloropirimidin-4-ilico 4. Esquema de Reacción 4 4 5 Las pirimidinas 4 sustituidas con éter se hacen reaccionar con una amina que tiene un hidrógeno activo tal como R2NH2, en un solvente tal como DMSO, para dar la pirimidina 5 sustituida con amina/éter. Preferentemente la reacción se calienta, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente >50°C, aún más preferentemente a una temperatura de aproximadamente 90-100°C. Esquema de Reacción 5 1 6 Las pirimidinas 6 sustituidas con heteroariltio pueden ser preparadas de acuerdo al método descrito en el Esquema de Reacción 5. La 2, 4-dicloropirimidina 1 se acopla con heteroariltioles, en presencia de base, tal como carbonato de sodio y un solvente, tal como etanol, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, para dar el txoéter 2-cloro-pirimidin-4-ilico 6. Esquema de Reacción 6 7 6 Las pirimidinas 6 sustituidas con txoéter se hacen reaccionar con una amina que tiene un hidrógeno activo tal como R2NH2, en un solvente tal como DMSO, para dar la pirimidina 7 sustituida con amina/tioéter. Preferentemente, la reacción se calienta, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente >50°C, aún más preferentemente a una temperatura de aproximadamente 90-100°C. Esquema de Reacción 7 ? Las pirimidinas 8 sustituidas con amina terciaria pueden ser preparadas mediante reacción con haluros de alquilo, en presencia de base, tal como hidruro de sodio, y un solvente, tal como DMF, a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente la temperatura ambiente para dar la (2-cloro-pirimidin-4-il) amina 8. Esquema de Reacción 8 8 9 Las pirimidinas 8 sustituidas con monoamina se hacen reaccionar con un grupo heterociclico que tiene un hidrógeno activo tal como R2N¾, tal como en solvente, tal como acetona y agua, y en presencia de ácido, tal como HC1 concentrado, para dar la pirimidina 9 sustituida con diamina. Alternativamente, la reacción se puede realizar en un solvente tal como IPA o D SO, con o sin DIEA o en un solvente tal como IPA o DMSO con o sin Et3N«TFA, o en un solvente tal ácido acético. Preferentemente la reacción se calienta, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente >50°C, aún más preferentemente a una temperatura de aproximadamente 90-100°C. Si uno o más dé otros grupos funcionales, por ejemplo carboxilo, hidroxilo, amino o mercapto, son o necesitan ser protegidos en un compuesto de las Fórmulas I-VI , debido a que éstos no deben tomar parte en la reacción, éstos son grupos tales como son usualmente utilizados en la síntesis de compuestos peptídicos, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácido nucleico y azúcares . Los grupos protectores pueden estar ya presentes en los precursores y deben proteger los grupos funcionales en cuestión contra las reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, eterificaciones , esterificaciones , oxidaciones, solvólisis y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que éstos se presten por sí mismos fácilmente, por ejemplo sin reacciones secundarias no deseadas, a la eliminación, típicamente por solvólisis, reducción, fotolisis o también por actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no estén presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, cuáles grupos protectores son adecuados con las reacciones anteriormente mencionadas y mencionadas posteriormente . La protección de tales grupos funcionales por tales grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de eliminación se describen por ejemplo en los traba os de referencia . estándares, tales como J. F. W.
McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry" , Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" , iley, Nueva York 1981, en "The Peptides" ; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. eienhofer) , Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry) , Houben Weyl, 4a edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H. D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins) , Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate : Monosaccharide und Derívate" (Chemistry of carbohydrates : monosaccharides and derivatives) , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. En los pasos de proceso adicionales, llevados a cabo como se desee, los grupos funcionales de los compuestos iniciales que no deben tomar parte en la reacción, deben estar presentes en forma no protegida o pueden ser protegidos por ejemplo por uno o más de los grupos protectores mencionados anteriormente bajo "grupos protectores" . Los grupos protectores son luego total o parcialmente removidos de acuerdo a uno de los métodos descritos aquí . Las sales de un compuesto de la Fórmula I con un grupo formador de sal, pueden ser preparadas de una manera conocida per se. Las sales por adición de ácido de los compuestos de la Fórmula I pueden ser de este modo obtenidas mediante tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones, adecuado. Una sal con dos moléculas de. ácido (por ejemplo un dihalogenuro de un compuesto de la Fórmula I) puede también ser convertido a una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo un monohalogenuro) ,- esto puede ser realizado mediante calentamiento hasta obtener un fundido, o por ejemplo mediante calentamiento como un sólido bajo un alto vacío a temperatura elevada, por ejemplo de 130 a 170°C, una molécula del ácido es expulsada por molécula de un compuesto de la Fórmula I . Las sales pueden usualmente ser convertidas a los compuestos libres, mediante tratamiento con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metal alcalino, carbonatos ácidos de metal alcalino, o hidróxidos de metal alcalino, típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio . Todos los pasos del proceso descritos aquí pueden ser llevados a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, preferentemente bajos aquellas mencionadas específicamente, en ausencia de o usualmente en presencia de solventes o diluyentes, preferentemente tales como los que son inertes para los reactivos utilizados, y hacen posible disolver éstos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizadores , por ejemplo intercambiadores de iones, típicamente intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H+, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente -100°C hasta aproximadamente 190°C, preferentemente de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de aproximadamente -80 hasta aproximadamente 60°C, a temperatura ambiente, de aproximadamente -20°C a aproximadamente 40°C o al punto de ebullición del solvente utilizado, bajo presión atmosférica en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo atmósfera de argón o nitrógeno. Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos iniciales y transitorios, si éstos contienen grupos formadores de sales . Las sales pueden también estar presentes durante la reacción de tales compuestos, con la condición de que la reacción no sea perturbada con esto . En ciertos casos, típicamente en los procesos de hidrogenación, es posible lograr reacciones estereoselectivas , permitiendo por ejemplo la recuperación más fácil de los isómeros individuales . Los solventes a partir de los cuales éstos pueden ser seleccionados, que son adecuados para la reacción en cuestión incluyen, por ejemplo, agua, esteres, típicamente alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, típicamente éteres alifáticos, por ejemplo éter dietílico, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente metanol, etanol, IPA o 1-propanol, nitrilos, típicamente CH3CN, hidrocarburos halogenados, típicamente cloruro de metileno, amidas ácidas, típicamente dimetilformamida, bases, típicamente bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina, ácidos carboxílieos, típicamente ácidos alcancarboxílicos inferiores, por ejemplo ácido acético, anhídridos de ácido carboxílico, típicamente anhídridos de ácido de alcano inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, típicamente ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a no ser que se indique de otro modo en la descripción del proceso. La invención se refiere también a aquellas formas del proceso en las cuales se inicia a partir de un compuesto obtenible en cualquier etapa como un transitorio y se llevan a cabo los pasos faltantes, o se interrumpe el proceso en cualquier etapa, o se forma un material inicial bajo las condiciones de reacción, o se utiliza dicho material inicial en la forma de un derivado reactivo o sal, o se produce un compuesto obtenible por medio del proceso de acuerdo a la invención, y se procesa el compuesto in si tu. En la modalidad preferida, se inicia a partir de los materiales iniciales que conducen a los compuestos descritos anteriormente, como se prefiera. Los compuestos de las Fórmulas I-VI, incluyendo sus sales, son también obtenibles en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el solvente utilizado para la cristalización (presentes como solvatos) . Nuevos materiales iniciales y/o intermediarios, así como los procesos para la preparación de los mismos , son de igual modo el objeto de esta invención. En la modalidad preferida, tales materiales iniciales son utilizados en las condiciones de reacción seleccionadas de modo para hacer posible que sean obtenidos los compuestos preferidos. Los materiales iniciales de la invención son conocidos , son comercialmente disponibles , o pueden ser sintetizados en analogía a o de acuerdo a los métodos que son conocidos en la técnica. En la preparación de materiales iniciales, ' los grupos funcionales existentes que no participan en la reacción deben, si es necesario, ser protegidos. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su eliminación se describen anteriormente o en los ejemplos. Todos los materiales iniciales remanentes son conocidos, capaces de ser preparados de acuerdo a los procesos conocidos, o comercialmente obtenibles; en particular, éstos pueden ser preparados utilizando procesos como se describen en los ejemplos. Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de las Fórmulas I-VI. Estas descripciones detalladas caen dentro del alcance, y sirven para ejemplificar los Procedimientos Científicos Generales anteriormente descritos, que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas son presentadas para fines ilustrativos únicamente y no están destinadas como una restricción sobre el alcance de la invención. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos, y pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas , enantiómeros simples, diastereoisómeros individuales y mezclas diastereoisoméricas . Todas las formas isoméricas tales de estos compuestos son expresamente incluidas en la presente invención. Los compuestos de esta invención pueden también ser representados en formas tautoméricas múltiples, por ejemplo, como se ilustra más adelante: La invención incluye expresamente todas las formas tautomericas de los compuestos descritos en la presente. Los compuestos pueden también aparecer en las formas isoméricas de doble enlace cis o trans o E o Z. Todas las formas isoméricas tales de dichos compuestos son expresamente incluidas en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos aquí son expresamente incluidas en la presente invención. Los sustituyentes sobre porciones de anillo (por ejemplo, fenilo, tienilo, etc.) puede ser acopladas a los átomos específicos, mediante lo cual se pretende que éstas sean fijadas a ese átomo, o que puedan ser extraídas no enlazadas a un átomo específico, mediante lo cual se pretende que éstas sean enlazadas en cualquier átomo disponible que no esté ya sustituido por un átomo diferente al H (hidrógeno) . Los compuestos de esta invención pueden contener sistemas de anillo heterocíclico enlazados a otros sistemas de anillo. Tales sistemas de anillo heterocíclico pueden ser enlazados a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el sistema de anillo. Alternativamente, un compuesto de cualquiera de las fórmulas delineadas en la presente puede ser sintetizado de acuerdo a cualquiera de los procesos delineados en la presente. En los procesos delineados aquí, pueden ser realizados los pasos en un orden alternativo, y pueden ser precedidos, o seguidos, mediante pasos de protección/desprotección adicionales, como sea necesario. Los procesos pueden además comprender el uso de condiciones de reacción apropiadas, incluyendo solventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (por ejemplo, LDA, DIEA, piridina, K2C03 y similares) , catalizadores, y formas salinas de los anteriores. Los intermediarios pueden ser aislados o llevados in situ, con o sin purificación. Los métodos de purificación son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (de fase líquida o gaseosa) , extracción, destilación, trituración, CLAR de fase inversa y similares . Las condiciones de reacción tales como temperatura, duración, presión y atmósfera (gas inerte, ambiente) son conocidas en la técnica y pueden ser ajustadas como sea apropiado para la reacción. Como los expertos en la técnica pueden apreciar, los esquemas sintéticos anteriores no están destinados a comprender una lista integral de todos los medios mediante los cuales puedan ser sintetizados los compuestos descritos y reclamados en esta solicitud. Los métodos adicionales serán evidentes para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Adicionalmente, los diversos pasos sintéticos descritos anteriormente pueden ser realizados en una secuencia u orden alternado para dar los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintética y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos inhibidores descritos en la presente, son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos tales como se describen en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ; T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, John Wiley and Sons (1999) ; L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) . Los compuestos de esta invención pueden ser modificados por funcionalidades apropiadas anexas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que incrementan la penetración biológica dentro de un compartimiento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central) , incrementan la disponibilidad oral, incrementan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción. A no ser que se indique de otro modo, todos los materiales fueron obtenidos a partir de proveedores comerciales y utilizados sin purificación adicional. Todas las partes están en peso y las temperaturas están en grados centígrados, a no ser que se indique de otro modo. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN consistentes con sus estructuras asignadas . Con el fin de que la invención descrita en la presente pueda ser más fácilmente comprendida, se describen los siguientes ejemplos. Se debe comprender que estos ejemplos son para fines ilustrativos únicamente, y no deben ser considerados como limitantes de esta invención de ninguna manera. Métodos analíticos: A no ser que se indique de otro modo, todos los análisis de CLAR fueron corridos sobre un sistema HP-1000 o HP-1050 con una columna de fase inversa HP Zorbax SB-Ci8 (5 µ) (4.6 x 150 mm) corrida a 30°C con una velocidad de flujo de 1.00 ml/minuto. La fase móvil utilizó solvente A (H2O/0.1% de TFA) y solvente B (C¾CN/0.1% de TFA) con un gradiente de 20 minutos desde 10% hasta 90% de C¾CN. El gradiente fue seguido por un retorno de 2 minutos a 10% de CH3N y un lavado a chorro de 3 minutos . Los picos de interés se eluyeron sobre los perfiles de LC a los tiempos indicados. Métodos de LC-MS; Método A: 1. Fueron corridas las muestras sobre un sistema HP-1100 con una columna- de fase inversa HP Zorbax SB-C8 (5 µ) (4.6 x 50 mm) corrida a 30°C con una velocidad de flujo de 0.75 ml/minuto. 2. La fase móvil utilizó el solvente A (H2O/0.1% de AcOH) y el solvente B (CH3N/0.1% de AcOH) con un gradiente de 10 minutos desde 10% hasta 90% de CH3CN. El gradiente fue seguido por un retorno de 1 minuto a 10% de CH3N y un lavado a chorro de 2 minutos . 3. Los picos de interés eluyeron sobre los perfiles de LC a los tiempos indicados . Método B: 1. Las muestras fueron corridas sobre un sistema HP-1100 con una columna de fase inversa HP Zorbax SB-C8 (5 µ) (4.6 x 50 mra) corrida a 30°C con una velocidad de flujo de 1.5 mi/minuto . 2. La fase móvil utilizó el solvente A (H2O/0.1% de AcOH) y solvente B (CH3CN/0.1% de ácido acético) con un gradiente de 5 minutos desde 10% hasta 90% de CH3CN. El gradiente fue seguido por un retorno de 0.5 minutos a 10% de CH3CN y un lavado a chorro de 1.5 minutos . CLAR Preparativa: Donde los compuestos indicados de interés fueron purificados vía la CLAR preparativa utilizando una estación de trabajo Gilson con una columna de 30 x 100 mm a 30 ml/minuto. La fase móvil utilizó solvente A (H2O/0.1% de TFA) y solvente B (CH3CN/0.1% de TFA) con un gradiente de 15 minutos desde 5% hasta 100% de CH3CN. El gradiente fue seguido por un retorno de 2 minutos a 5% de CH3CN.
Espectros de RMN de Protones : A no ser que se indique de otro modo, todos los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (RMN ¾) fueron corridos sobre un instrumento Varían de la serie Mercury 300 ó 400 MHz . Todos los protones observados son reportados como partes por millón (ppm) de campo bajo a partir de tetrametilsilano (TMS) u otra referencia interna en el solvente apropiado, indicado. Se utilizan las siguientes abreviaturas: AcOH- ácido acético CH3CN- acetonitrilo ATP- trifosfato de adenosina NH4C1 cloruro de amonio NH4OH- hidróxido de amonio BINAP- 2,2' -bis (difenilfosfino) -1, l'binaftilo BH3- borano BSA- albúmina sérica bovina DDQ- 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona CH2CI2- diclorometano DIEA- diisopropiletilamina DIAD- azodicarboxilato de diisopropilo EDC- clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodimida DMF- dimetilformamida DMSO- sulfóxido de dimetilo DPPA- azida de difenilfosforilo DTT- ditiotreitol EtOH- etanol EtOAc- acetato de etilo Et20- éter etílico FeS04- sulfato férrico g- gramo h- hora HBr- ácido bromhidrico HC1- ácido clorhídrico H2- hidrógeno HOBt- hidroxibenzotriazol IPA- isopropanol LAH- hidruro de litio y aluminio LiOH- hidróxido de litio MgS04- sulfato de magnesio MnCl2- cloruro de manganeso eOH- metanol Mel- yoduro de metilo mg- miligramo ml- mililitro µ?- microlitro min- minutos N2- nitrógeno Pd/C paladio sobre carbono Pd(OAc) 2- acetato de paladio Pd(PPh3) 4- tetrakis-trifenilfosfina de paladio Pd2(dba)3- tris (dibencilidenacetona) di-paladio POCl3- cloruro de fosforilo PC15- pentacloruro de fósforo P2O5- pentóxido de fósforo Pt/C- platino sobre carbono K2CO3- carbonato de potasio KOH- hidróxido de potasio Kot-Bu- t-butóxido de potasio TA temperatura ambiente NaHC03- carbonato ácido de sodio o bicarbonato de sodio Na2C03- carbonato de sodio NaCl- cloruro de sodio NaCN- cianuro de sodio NaCNBH3- cianoborohidruro de sodio NaH- hidruro de sodio NaOH- hidróxido de sodio Nal- yoduro de sodio Na2S04- sulfato de sodio NaOt-Bu- t-butóxido de sodio t-BuOH- alcohol ter-butilico t-BuOMe, MTBE- ter-butildimetiléter Boc- ter-butiloxicarbonilo THF- tetrahidrofurano TEA,Et3N- trietilamlna TFA- ácido trifluoroacético PPh3~ trifenilfosfina H20- agua Preparación A - (2-cloropirimidin-4-il) -quinolin-3-il-amina Una mezcla de 2, 4-dicloropirimidina (1.0 g, 6.7 mmol), 3-aminoquinolina (1.1 g, 7.79 mmol) y DIEA (2.0 mi, 11.5 mmol) en 8 mi de IPA se calentó a reflujo por 48 horas. La mezcla se vació en 200 mi de acetato de etilo y se lavó con 100 mi de agua. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía líquida de presión media utilizando acetato de etilo/hexanos 50:50 seguido por 100% de acetato de etilo, seguido por metanol/cloruro de metileno concentrado 5:95 seguido por NH4OH/MeOH/CH2Cl2 1.0:10:90, como el sistema solvente. La (2-cloropirimidin-4-il) -quinolin-3-il-aminá se obtuvo como un sólido de color tostado. Los siguientes compuestos fueron preparados a partir de la amina correspondiente de una manera similar a aquella descrita anteriormente: (2-cloropirimidin-4-il) -isoquinolin-3-il-amina; (3H-bencimidazol-5-il) - (2-cloro-pirimidin-4-il) -amina; (2-cloropirimidin-4-il) -quinolin-6-il-amina (M+H-257) ; 1- [6- (2-cloro-pirimidin-4-ilamino) -3 , 3 -dimetil-2 , 3-dihidro-indol-l-il] -etanona [M+H-317] ; (2-cloro-pirimidin-4-il) -quinoxalin-6-il-amina [M+H-258] ; (2-cloro-pirimidin-4-il) - (2-fenil-quinolin-3-il) -amina [ +H-333] ; (2-cloro-pirimidin-4-il) - (2-metil-quinolin-6-il) -amina [M+H-271] . Preparación B - 2 -metoxi-4-nitrobenzamida A una mezcla del ácido 2-metoxi-4-nitrobenzoico (2.0 g, 10.1 mmol) en 100 mi de cloruro de metileno se agregó cloruro de oxalilo (2.7 mi, 31.1 mmol), seguido por la adición de 1 mi de dimetilformamida en 1 hora. Los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 50 mi de cloruro de metileno. Los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida y se colocaron a vacío. El residuo se disolvió en 40 mi de cloruro de metileno y se enfrió a 0°C. Se burbujeó gas amoniaco hacia la solución por aproximadamente 10 minutos. ' Los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por medio de cromatografía liquida de presión media utilizando cloruro de metileno, seguido por metanol/cloruro de metileno 3:97, como el sistema solvente. El compuesto deseado se obtuvo como un sólido blanquecino.
Preparación C - 4-amino-2-metoxibenzamida Una mezcla de 2-metoxi-4-nibrobenzamida (1.25 g, 6.37 mmol) y 5% de Pd/C (200 mg) en 50 mi de etanol se colocó bajo un globo de hidrógeno. La mezcla se calentó por 48 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración por succión y los materiales orgánicos se concentraron para dar la amina deseada como un aceite amarillento. Preparación D - 3H-bencimidazol-5-ilamina Una mezcla de 5-nitrobencimidazol (10 g, 51.3 mmol) y 5% de Pd/C (2.5 g) en 250 mi de etanol se colocó bajo un balón de hidrógeno. La mezcla se agitó por 18 horas. El catalizador se removió mediante filtración por succión y los materiales orgánicos se concentraron para dar la amina deseada como un aceite amarillento. Preparación E - 1- (3-cloropropil) -piperidina Una mezcla de l-bromo-3-cloropropano (65.6 g, 0.417 mol), piperidina (62 mi, 0.625 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano anhidro se calentó a reflujo por 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para eliminar los sólidos formados. Los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El residuo se recogió en HCl 2 N y se lavó dos veces con 200 mi de acetato de etilo. La capa acuosa se alcalinizó bajo acetato de etilo con hidróxido de sodio 2 N hasta pH 14. El compuesto se extrajo en 2 porciones de 1 litro de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto deseado como un aceite amarillento. Preparación F - 1- [3- (4-nitro-fenoxi) -propil] -piperidina En un matraz de tres bocas con un agitador mecánico superior, una mezcla de 1- (3 -cloropropil) -piperidina (49.8 g, 0.308 mol), 4-nitrofenol (42.8 g, 0.308 mol) y K2C03 (212 g, 1.53 mol), en 200 mi de D F anhidra se calentó a 94°C y se agitó por 18 horas . La mezcla se en rió a temperatura ambiente luego se diluyó con 2 litros de agua. Los materiales orgánicos se recogieron en 2 litros de acetato de etilo y se lavaron dos veces con 500 mi de hidróxido de sodio 2 N, luego con 200 mi de salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se concentraron bajo presión reducida para dar 1- [3- (4-nitro-fenoxi) -propil] -piperidina como un aceite amarillento. Preparativo G - 4- (3-piperidin-l-il-propoxi) -fenilamina Una mezcla de 1- [3- (4-nitro-fenoxi) -propil] -piperidina (15.5 g, 58.6 mmol) y 10% de Pd/C (12.5 g) en 150 mi de etanol se colocó bajo un globo de ¾. La mezcla se agitó por 18 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración por succión y los materiales orgánicos se concentraron para dar el 4- (3-piperidin-l-il-propoxi) -fenilamina como un aceite amarillento. Preparación H - 3-metoxi-4-oxazol-5-il-fenilamina La 3-metoxi-4-oxazol-5-il-fenilamina se preparó como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,932,600. Preparación I - N- (2-bromo-5-nitro£enil) -acetamida La 2-bromo-5-nitroanilina (42.54 g, 196 mmol) se disolvió en 1.3 litros de ácido acético glacial bajo aire a temperatura ambiente. Se agregó Ac20, y la reacción se agito a temperatura ambiente toda la noche, dando un precipitado blanco. La reacción se diluyó con 6 litros de agua. El precipitado formado se recolectó mediante filtración a vacío, se lavó con agua, luego se colocó bajo un alto vacío para secar, dando el producto deseado como un sólido blanquecino. Preparación J - N- (2-bromo-5-nitrofenil) -N- (2-metil-alil) -acetamida Una suspensión de hidruro de sodio (14.1 g, 352.5 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en 400 mi de DMF bajo N2 se enfrió a -65°C. La N- (2-bromo-5-nitrofenil) -acetamida (30.44 g, 117.5 mmol) se disolvió en 400 mi de DMF luego se agregó a la suspensión de NaH, en porciones, por medio de una jeringa, en 90 minutos, dando como resultado un color rojo opaco. Esta mezcla se agitó por 45 minutos, luego se calentó a 0°C. Se agregó 3 -bromo-2-metilpropeno (23.7 mi, 2.35 mmol) como una solución en 100 mi de DMF vía un embudo de adición de igualación de presión en 30 minutos, lo cual provocó que la mezcla se vuelva negra. La mezcla se agitó toda la noche con calentamiento gradual a temperatura ambiente. La reacción se apagó después del vaciado en agua con hielo (aproximadamente 1 litro) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 750 mi) . Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio saturado, con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, luego se concentraron bajo presión reducida dando un aceite negro. Este aceite se eluyó a través de una columna de 38 x 7 cm de gel de sílice con un gradiente gradual de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% y 35% de acetato de etilo :hexano (1 litro en cada paso) dando un sólido ceroso café oscuro. Preparación K - 1- (3, 3-dimetil-6-n.i1-.ro-2, 3 -dihidro-indol-1-il) -etanona La N- (2-bromo-5-nitrofenil) -N- (2-metil-alil) -acetamida (10.1 g, 39.0 mmol) , formiato de sodio (3.18 g, 46.8 mmol), acetato de sodio (8.0 g, 97.5 mmol), y cloruro de tetraetilamonio hidratado (6.79 g, 41.0 mmol), se combinaron y se trataron con 100 mi de DMF bajo aire a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó inmediatamente bajo vacío con agitación por 20 minutos. Se agregaron Pd(0Ac)2 (0.94 g, 4.2 mmol) . La mezcla se colocó bajo argón y se agitó a 80°C toda la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se trató con una solución saturada de carbonato ácido de sodio. Esta mezcla se extrajo tres veces con 300 mi de acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con agua y salmuera, se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida dando el compuesto deseado como un sólido café . Preparación L - 1- (6-amino-3, 3 -dimetil-2 , 3 -dihidro-indol-1-il) -etanona La 1- (3 , 3-dimetil-6-nitro-2 , 3-dihidro-indol-l-il) -etanona (7.64 g, 32.8 mmol) se disolvió en 500 mi de etanol bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La solución se desgasificó a vacío con agitación. Se agregó una cantidad catalítica de Pd/C al 10%, el recipiente de reacción se cargó con una atmósfera de hidrógeno (presión globo) y la mezcla se agitó vigorosamente toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó mediante la filtración a través de Celite® con metanol . El filtrado se concentró bajo presión reducida, luego se secó bajo un alto vacío para dar el compuesto deseado como un sólido café oscuro. Preparación M - 6-nitroquinoxalina Una mezcla de 4-nitro-l, 2-fenilendiamina (4.0 g, 26.1 mmol) y glioxal (6 mi, solución al 40% en agua) en 200 mi de CH3CN se agitó a 50°C por 18 horas. La mezcla se diluyó con 250 mi de agua y los materiales orgánicos se extrajeron dos veces con 200 mi de acetato de etilo. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía líquida de presión media utilizando cloruro de metileno, seguido por metanol/cloruro de metileno 2:98, seguido por metanol/cloruro de metileno 5:95 como el sistema solvente. El compuesto deseado se obtuvo como un sólido de color tostado. Preparación N - 6-aminoquinoxalina Una mezcla de 6-nitroquinoxalina (1.5 g, 8.56 mmol) , hierro metálico (2.86 g, 51.2 mmol), sulfato de hierro heptahidratado (4.08 g, 17.1 mmol) y 2 g de Celite en 50 mi de agua, se calentó a reflujo por 3.5 horas. La mezcla se alcalinizó con hidróxido de sodio 2 N y se agregaron 10 mi de acetato de etilo. Después de la agitación, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite, seguido por 50 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El material se utilizó sin ninguna purificación adicional. Preparación O - 3-nitro-2-fenil-quinolina Una mezcla de benzoilnitrometano (700 mg, 4.23 mmol) y 2-aminobenzaldehído (500 mg, 4.13 mmol) en 25 mi de agua se calentó a 100°C por 3 horas. La mezcla se vació en 1500 mi de acetato de etilo y se lavó con 50 mi de salmuera. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El producto deseado se obtuvo como un sólido blanquecino. Preparación P - 2-fenil-quinolin-3-ilamina Una mezcla de 3-nitro-2 -fenil-quinolina (0.9 g, 3.6 mmol) y 10% de Pd/C (200 mg) en 10 mi de etanol se colocó bajo una atmósfera de globo de ¾ y se agitó por 18 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración por succión y los materiales orgánicos se concentraron para dar el compuesto deseado como un aceite amarillento. Preparación Q - 6- (2-cloropirimidin-4-iloxi) -quinolina Una mezcla de 2, 4-dicloropirimidina (1.0 g, 6.7 mmol), 6-hidroxiquinolina (1.0 g, 6.89 mmol) y carbonato de sodio (2.84 g, 26.8 mmol) en 50 mi de etanol se agitó por 18 horas a TA. Los sólidos se eliminaron mediante filtración por succión y los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía líquida de presión media utilizando un gradiente lineal comenzando de metanol/cloruro de metileno 0:100, terminando con metanol/cloruro de metileno 10:90 como el sistema solven e. El compuesto deseado se obtuvo como un sólido blanco. Preparación R - áster ter-butílico del ácido (4-dipropilsulfamoil-fenil) -carbámico Una mezcla Probenecid [ácido 4- [ (dipropilamino) sulfonil] benzoico (2.0 g, 7.0 mmol), TEA (2.9 mi, 21.0 mmol) y DPPA (1.7 mi, 7.7 mmol) en 15 mi de tolueno y 5 mi de t-BuOH se calentó a 90°C por 3 horas. La mezcla se vació en 100 mi de acetato de etilo y se lavó con 50 mi de agua. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía líquida de presión media utilizando cloruro de metileno seguido por metanol/cloruro de metileno 5:95 como el sistema solvente para dar el material deseado. Preparación S - 4-amino-N,N-dipropil-bencensulfonamida El éster ter-butilico del ácido (4-dipropilsulfamoil-fenil) carbámico (1.32 g, 3.7 mmol) en 25 mi de cloruro de metileno se agregaron 10 mi de TFA. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida, el residuo se recogió en 40 mi de carbonato ácido de sodio saturado y los materiales orgánicos se extrajeron en 150 mi de acetato de etilo. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto deseado como un sólido blanco. Preparación T - l-metoxi-isoquinolin-3-ilamina A una solución de l-bromo-isoquinolin-3 -ilamina (1.0 g, 4.48 mmol) en 20 mi de DMF y 5 mi de MeOH a TA se agregó KOt-Bu (2.51 g, 22.41 mmol). La mezcla se volvió de color amarillo a rojo y se agitó por 3 días a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de amonio (acuoso, saturado, 10 mi) , seguido por 50 mi de agua y la mezcla se extrajo con 3 porciones de 15 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. Después de la concentración, la mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexanos : acetato de etilo 9:1) para proporcionar la l-metoxi-isoquinolin-3-ilamina pura. Preparación U - (2-cloro-pirimidin-4-il) - (1-metoxi-isoquinolin-3-il) -amina A una suspensión de la l-metoxi-isoquinolin-3 -ilamina (0.682 g, 3.92 mmol) y 2 , 4-dicloropirimidina (0.583 g, 3.92 mmol) en 10 mi de IPA se agregó DIEA (0.683 mi, 3.92 mmol) . La reacción se calentó en un tubo sellado a 110°C por 8 horas, luego se agregó una porción adicional de DIEA (0.5 mi, 2.88 mmol) . La mezcla se calentó por otras 24 horas a 110°C, tiempo durante el cual cristales en forma de aguja precipitaron de la solución. La mezcla se filtró y se lavó con hexanos (3 x 5 mi) para proporcionar la (2-cloro-pirimidin-4-il) - (l-metoxi-isoquinolin-3-il) -amina.
EJEMPLO 1 N4-quxnolxn-3-xl-N2- (3 , 4 ,5-trimetoxxfenil)pirimidin-2 , 4- diamina Una mezcla de la (2-cloro-pirimidin-4-il) -quinolin-3-il-amina (100 mg, 0.39 mmol) y 3, 4, 5-trimetoxianilina se suspendió en 7 mi de acetona y 2 mi de agua con 2 gotas de HC1 concentrado. La mezcla se calentó en un tubo sellado hasta reflujo toda la noche. La mezcla se vació en 100 mi de acetato de etilo y carbonato ácido de sodio acuoso saturado. Los materiales orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de CLAR preparativa. MS m/z = 404. Calculado para C22H21N5O3: 403.16. EJEMPLOS 2-20 Los Ejemplos 2-20 fueron preparados a partir de las aminas correspondientes, de una manera similar a aquella descrita anteriormente para el Ejemplo 1: 2. N4-quinolin-3-il-N2- ( 6-bencimidazolil) pirimidin-2, 4- diamina [M+H-354. Calculado para C20Hi5N7: 353.388]; 3. N4-quinolin-6-il-N2- (6-bencimidazolil) pirimidin-2 , 4- diamina [M+H-354. Calculado para C20H15N7 : 353.388]; 4. N4-quinolin-3-il-N2- (5-indazolil) pirimidin-2 , -diamina [M+H-354. Calculado para C2oHi5N7: 353.388]; 5. N-quinolin-6-il-N2~ (5-indazolil) pirimidin-2 , 4-diamina [M+H-354. Calculado para C2oHiSN7: 353.388]; 6. N4-guiñolin-3-il-N2- (6-indazolil) pirimidin-2 , 4-diamina [M+H-354. Calculado para C20H15N7: 353.388]; 7. N4-guiñolin-6-il-N2- (6-indazolil) pirimidin-2 , 4-diamina [M+H-354. Calculado para C20H15N7: 353.388]; 8. N4-guiñolin-3 -il-N2- (2 , 5-dimetoxifenil) pirimidin-2 , 4- diamina [M+H-374. Calculado para C2iH19 502 : 373.414] ; 9. N-quinolin-3-il-N2- (3 , 4-dimetoxifenil) pirimidin-2 , 4- diamina [M+H-374. Calculado para C21Hi9N502 : 373.414]; 10. N4-quinolin-3-il-N2- (3-quinolinil) pirimidin-2 , 4-diamina [M+H-365. Calculado para C22H16N6: 364.41]; 11. N4-quinolin-6-il-N2- (3-quinolinil) pirimidin-2 , -diamina [M+H-365. Calculado para C22HieN6: 364.41]; 12. N2-quinolin-3-il-N2- (6-quinolinil) pirimidin-2 , 4-diamina [M+H-365. Calculado para C22Hi6N6: 364.41]; 13. N4-quinolin-6-il-N2- (6-quinolinil) pirimidin-2 , 4-diamina [M+H-365. Calculado para C22Hi6 s : 364.41]; 14. N-quinolin-6-il-N2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -pirimidin-2 , 4 diamina [M+H-404. Calculado para C22H2iN503 : 403.44]; 15. N2- (3-aminosulfonilfenil) -N4-quinolin-6-il-pirimidin-2 , 4 diamina [M+H-393. Calculado para C19Hi6N602S : 392.441]; 16. N2- (3-aminosulfonilfenil) -N4-guiñolin-3 -il-pirimidin-2 , 4- diamina [M+H-393. Calculado para C19Hi6Ns02S : 392.441]; 17. N2- (4-aminosulfonilfenil) -N-quinolin-6-il-pirimidin-2 , 4- diamina [M+H-393. Calculado para Ci9Hi6 602S : 392.441]; 18. N2- (4-aminosulfonilfenil) - 4-quinolin-3 -il-pirimidin-2 , 4- diamina [M+H-393. Calculado para C19HiSN602S : 392.441]; 19. N2- (3 , 4-dimetoxi-6-metilfenil) -N-quinolin-S-il- pirimidin-2 , 4 -diamina [M+H-388. Calculado para C22H21 5O2: 387.441] ; y 20. N2- (3 , 4-dimetoxi-6~metilfenil) -N4-quinolin-3 -il- pirimidin-2 , 4 -diamina [M+H-388. Calculado para C22H21N502: 387.441]. EJEMPLOS 21-64 Los Ejemplos 21-64 fueron preparados a partir de las aminas correspondientes de una manera similar a aquella descrita anteriormente para el Ejemplo 1. La (2-cloro-pirimidin-4-il) -quinolin-3-il-amina (0.58 mmol) y 1-2 equivalentes de la amina apropiada se mezclaron en una solución de 2 mi de IPA y HCl (1-2 equivalentes, 4 M en dioxano) , y se calentó bajo agitación a 120°C en un tubo sellado por 15 a 48 horas. La reacción se verificó periódicamente mediante TLC (gel de sílice Merck F254 (cloruro de metileno/metanol 90:10 v/v o acetato de etilo/metanol 90:10 v/v. La mezcla se enfrió a TA y se agregaron 3 mi de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio . Dependiendo de la solubilidad del producto de reacción. Se realizó el procedimiento de tratamiento A o B. Procedimiento del tratamiento A: Si el producto deseado fue soluble en cloruro de metileno o acetato de etilo, la mezcla que contenía la solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio se extrajo con 10 mi de acetato de etilo o 10 mi de cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó. El material crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gel de sílice 60, Merck) (cloruro de metileno IPA 90:10 v/v) ) . Procedimiento de tratamiento B : Si el producto deseado era insoluble en cloruro de metileno o en acetato de etilo, la mezcla que contenía la solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio se lavó con solventes medios a no polares (acetato de etilo o éter dietílico) dos veces para eliminar los subproductos solubles no deseados . 398 399.56 0T H XHJOO N2-(4-(4-morfolinil)fenil)-N4-(3-quinolinil)-2,4- pirimidindiamina 399 400.56 H H N2-(6-(4-morfolinil)-3-piridinil)-N4-(3- quinolinil)-2,4-pirimidindiamina 409 410.40 H H N4-(4-bromo-2-fluorofenil)-N4-(3-quinolinil)- 2,4-pirimidindiamina 391 392.50 /XX HXXXH X N2-(4-metilsulfonil)fenil)-N4-(3-quinolinil)-2,4- pirimidindiamina 431 432.41 H H N2-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)-N4-(3- quinoliiül)-2,4-pirimidindiamina EJEMPLO 65 N-quinolin-3-il-N2- (3 , 5-dimetoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina Una mezcla de (2-cloro-pirimidin-4-il) -quinolin-3-il-amina (70 mg, 0.272 mmol) y 3, 5-dimetoxianilina (42 mg, 0.274 mmol) se suspendió en un tubo sellado con 0.3 mi de una solución de DMSO que contenia 50 mg de Et3N-TFA. La mezcla resultante se calentó a 100°C por 3 horas, se enfrió a TA, se diluyó con 0.4 ml de DMSO y se purificó vía CLAR preparativa para dar la N4~quinolin-3-il-N2- (3, 5-dimetoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina como un sólido amarillo. M+H - 374. Calculado para ¾??19?502: 373.414. EJEMPLOS 66-86 Los Ejemplos 66-86 se prepararon a partir de las aminas correspondientes de una manera similar a aquella descrita anteriormente para el ejemplo 65.
Ejemplo 87 N2- (3-etinilfenil) -N4- (3-quinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina Una mezcla de (2-cloro-pirimidin-4-il) -quinolin-3-il-amina (70 mg, 0.272 mmol) y 3-etinilanilina (33 mg, 0.282 mmol) se suspendió en un tubo sellado con 0.3 mi de D SO. La mezcla resultante se calentó a 100° por 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de metileno. El precipitado se recolectó mediante filtración por succión, luego se secó a vació para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. M+H - 338; Calculado para C2iH15N5 : 337.13. Ejemplos 88-90 Los Ejemplos 88-90 fueron preparados a partir de las aminas correspondientes, de una manera similar aquella descrita anteriormente para el Ejemplo 87.
Ejemplo Estructura Masa cale. Masa Notas obs. Sólido blanquecino N2-(3-etiiúlfenil)-N4-(6-qumolinil)- 2,4-pirimidindiamina Sólido Tostado 3 -((4-(3 -quinolinilamino)-2- pirmidim )amino)-benzonitrilo Sólido amarillo 3 -((4-(6-quinolinilamino)-2- pirimidinil)arnino)-benzonitrilo Ejemplo 91 N4- (3-isoquinolinil) -N2- (3,4, 5-tris (metoxi) fenil) -2 , 4- pirimidindiamina El compuesto se preparó a partir de la amina correspondiente, de una manera similar a aquélla descrita en el Ejemplo 87. La mezcla cruda se vació en 30 mi de acetato de etilo y carbonato ácido de sodio saturado (10 mi) . Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía líquida de presión media utilizando una mezcla de metanol/cloruro de metileno 2:98, seguido por metanol/cloruro de metileno 5:95 como el sistema solvente. El producto deseado se obtuvo como un sólido tostado. M+H - 404; calculado para C22H21N5O3 - 403. Ejemplo 92 N4- (3-isoquinolinil) -N2- (2-metil-4 , 5-bis (metoxi) fenil) -2 , 4- pirimidindiamina El compuesto se preparó a partir de la amina correspondiente de una manera similar a aquélla descrita para el Ejemplo 87. La mezcla cruda se vació en 30 mi de acetato de etilo y 10 mi de carbonato ácido de sodio saturado. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía líquida de presión media utilizando metanol/cloruro de metileno 4:96 como el sistema solvente. El producto deseado se obtuvo como un sólido café. M+H - 388; calculado para C22H21 5O2 - 387. Ejemplo 93 N2- (3- (metoxi) -4- (pentafluoroetil) fenil) -N4- (3-quinolinil) - 2 , 4-pirimidindiamina El compuesto se preparó a partir de la amina correspondiente de una manera similar a aquélla descrita para el Ejemplo 87. La mezcla cruda se vació en 30 mi de acetato de etilo y 10 mi de carbonato ácido de sodio saturado. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de . magnesio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía líquida de presión media utilizando metanol/cloruro de metileno 5:95 como el sistema solvente. El producto deseado se obtuvo como un sólido café. M+H - 462; calculado para C22H16F5N5O - 461.13. Ejemplo 94 2- (metoxi) -4- ( (4- (3-quinolinilamino) -2- pirimidinil) amino) benzamida El compuesto se preparó a partir de la amina correspondiente de una manera similar a aquélla descrita para el Ejemplo 87. La mezcla cruda se vació en 30 mi de acetato de etilo y 10 mi de carbonato ácido de sodio saturado. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía líquida de presión media utilizando metanol/cloruro de metileno 4:96 seguido por hidróxido de amonio concentrado/metanol/cloruro de metileno 1.0:10:90 como el sistema solvente. El producto deseado se obtuvo como un sólido tostado. M+H - 387; Calculado para 02???8?602 - 386.
Ejemplo 95 N4- (3-quinolinil) -N2- (3- (trifluorometoxi) fenil) -2 , 4- pirimidindiamina El compuesto se preparó a partir de la amina correspondiente de una manera similar a aquélla descrita para el Ejemplo 87. La mezcla cruda se vació en 30 mi de acetato de etilo y 10 mi de carbonato ácido de sodio saturado. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía líquida de presión media utilizando metanol/cloruro de metileno 1:99 seguido por metanol/cloruro de metileno 3:97 como el sistema solvente. El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. M+H - 398; Calculado para C2oHi4F3N50 - 397.
N4- (3-quinolinil) -N2- (4- (trifluorometoxi) fenil) -2 , 4- pirimidindiamina El compuesto se preparó a partir de la amina correspondiente de una manera similar a aquélla descrita para el Ejemplo 87. La mezcla cruda se vació en 30 mi de acetato de etilo y 10 mi de carbonato ácido de sodio saturado. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía líquida de presión media utilizando metanol/cloruro de metileno 1:99 seguido por metanol/cloruro de metileno 3:97 como el sistema solvente. El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. M+H - 398; Calculado para C2oHi4F3N50 - 397. Ejemplo 97 N4- (lH-bencimidazol-6-il) -N2- (3,4, 5-tris (metoxi) fenil) -2 , 4- pirimidindiamina El compuesto se preparó a partir de la amina correspondiente de una manera similar a aquélla descrita para el Ejemplo 87. La mezcla cruda se vació en 30 mi de acetato de etilo y 10 mi de carbonato ácido de sodio saturado. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía líquida de presión media utilizando metanol/cloruro de metileno 3:97 seguido por metanol/cloruro de metileno 5:95 seguido por hidróxido de amonio concentrado/metanol/cloruro de metileno 1.0:10:90 como el sistema solvente. El producto deseado se obtuvo como un sólido negro. +H - 393; Calculado para C20H20N6O3 -392. Ejemplo 98 N2-[4- (3-piperidin-l-il-propoxi) -fenil]-N4-quinolin-3-il- pirimidin-2 , 4-diamina Una mezcla de (2-cloro-pirimidin-4-il) -quinolin-3-il-amina (958 mg, 3.41 mmol) y 4- (3-piperidin-l-il-propoxi) -fenilamina (800 mg, 3.41 mmol) se suspendió en un tubo sellado con 0.6 mi de DMSO. La mezcla resultante se calentó a 90° por 72 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo. El precipitado se recolectó mediante filtración por succión y luego se seco a vacio. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía líquida de presión media utilizando metanol/cloruro de metileno 5:95, seguido por metanol/cloruro de metileno 10:90, seguido metanol/cloruro de metileno 15:85 como el sistema solvente. El producto deseado se obtuvo como un sólido tostado. M+H . -455; Calculado para C27H30N6O - 454. Ejemplo 99 N2- (4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) -N4- (3-quinolinil) - 2 , 4-pirimidindiamina El compuesto se preparó a partir de la amina correspondiente de una manera similar a aquélla descrita en los Ejemplos 87 y 98. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía líquida de presión media utilizando metanol/cloruro de metileno 3:97 seguido por metanol/cloruro de metileno 10:90 como el sistema solvente. El producto deseado se obtuvo como un sólido tostado. M+H - 441; Calculado para C26H2a sO - 440. Ejemplo 100 N2- (3- (2- (dimetilamino) etil) -4- (metoxifenil) -N4- (3- quinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina Paso A 25 gramos de 2-bromometil-l-metoxi-4-nitrobenceno se disolvieron en 45 mi de etanol caliente y se agitaron mientras que se agregaba lentamente una solución de NaCN (6.0 gramos en 12 mi de agua) a 70 °C. Después de que se completó la adición, la reacción se agitó a 70 °C por 90 minutos. El sólido inorgánico, el cual se separó con el enfriamiento, se recolectó y se lavó perfectamente con CH3CN. El filtrado de CH3CN se filtró nuevamente dando el sólido inorgánico adicional, y nuevamente se lavó con CH3CN. El filtrado de CH3CN final se evaporó dando un sólido rojo-café. Este sólido se trituró con cloruro de metileno hasta que los lavados estuvieron incoloros. La evaporación del filtrado de cloruro de metileno dio (2-metoxi-5-ni rofenil) -acetonitrilo como un sólido rojo-café, el cual se utilizó sin purificación adicional . Paso B El (2 -metoxi-5-nitrofenil) -acetonitrilo crudo (Paso A) se agitó y se calentó con 20 mi de HCl 12 M a reflujo por 3 horas, y luego a 60 °C toda la noche. Después del enf iamiento, se extrajo el cloruro de metileno (3 x 40 mi) , se lavó con agua y luego se extrajo en hidróxido de sodio 3M. Los extractos básico se lavaron con cloruro de metileno, se acidificaron (HCl 6M) y el sólido se recolectó, se lavó perfectamente con agua y se secó al aire dando el ácido 2- (2-metoxi-5-nitrofenil) acético puro. La evaporación de los extractos de cloruro de metileno y el tratamiento nuevamente del sólido residual con 50 mi de HCl 12 M/20 mi de agua a reflujo por 6 horas, seguido por purificación como se describe anteriormente, dio el ácido 2- (2 -metoxi-5-nitrofenil) acético puro, adicional. Faso C Ácido 2- (2 -metoxi-5 -nitrofenil) acético (17.1 gramos, 1 eq, Paso B) , EDC (18.6 gramos, 1.2 eq.), Et3N (9.8 gramos, 13.6 mi, 1.2 eq) y clorhidrato de dimetilamina (7.9 gramos, 1.2 eq.) en 150 mi de cloruro de metileno se agitaron conjuntamente con la exclusión del aire toda la noche. Se agregaron 150 mi de cloruro de metileno y la mezcla se lavó dos veces con HCl 1M, dos veces con hidróxido de sodio 1M, agua y salmuera. La eliminación del solvente bajo presión reducida, seguida por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno : acetato de etilo 90:10) proporcionó la 2- (2-metoxi-5-nitrofenil) -M,N-dimetilacetamida pura como un sólido blanco. Paso D 2- (2-metoxi-5-nitrofenil) -N,N-dimetilacetamida (15.0 gramos, Paso C) se agregó a 126 mi de THF-BH3 1M (2 equivalentes) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se calentó a reflujo. Después de 2 horas, se agregaron 120 mi adicionales de THF-BH3 seguido por 0.2 mi de eterato de trifluoruro de boro y el calentamiento se continuo por 13 horas . La evaporación y la separación azeotrópica del residuo a partir de metanol 3 veces, dio un residuo semisólido el cual se lavó con metanol y se filtró para dar la sal de ácido bórico de la [2- (2-metoxi-5-nitrofenil) -etil]-dimetilamina como un sólido blanco. Paso ? A una solución de [2- (2-metoxi-5-nitrofenil) -etil]-dimetilamina (1.0 gramos, Paso D) disuelto en 20 mi de etanol, se agregó 10% de Pd/C (0.1 gramo) . El recipiente de reacción se tapó con un septo de caucho y se introdujo gas hidrógeno a través de un globo/aguja. La reacción se agitó vigorosamente toda la noche a temperatura ambiente en cuyo tiempo ésta se filtró a través de arena/CeliteR. La concentración de la mezcla cruda proporcionó un aceite beige el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno :metanol 97:3) para proporcionar la 3- (2-dimetilamino-etil) -4-metoxifenilamina como un sólido blanco . Paso F El compuesto del título se preparó a partir de la amina correspondiente preparada en el Paso E, de una manera similar a aquélla descrita para el Ejemplo 87, para dar el producto deseado como un sólido tostado. M+H - 415; Calculado para C24H26N60 - 414. Ejemplo 101 N4- (6- (metoxi) -3-piridinil) -N2- (3,4, 5-tris (metoxi) fenil) -2 , 4- pirimidindiamina Una mezcla de 2 , 4-dicloropirimidina (50 mg, 0.34 mmol) , 5-amino-2-metoxipiridina (42 mg, 0.34 mmol) y 0.2 mi de DIEA en 1.5 mi de IPA se calentó a reflujo por 3 horas en un tubo sellado. Se agregó trimetoxianilina (62 mg, 0.34 mmol) con 0.2 mi de DMSO. La mezcla resultante se calentó a 95 °C, dejando que el solvente se evaporara. El producto crudo se recogió en DMSO, luego se purificó por medio de CLAR preparativo para dar el compuesto deseado como un sólido blanquecino. M+H - 384; Calculado para Ci9H2iN504 - 383. Ejemplo 102 N2- (2-naftalenil) -N4- (3-quinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina El compuesto se preparó a partir de la amina correspondiente, de una manera similar a aquélla descrita anteriormente por el Ejemplo 87. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía líquida de presión media utilizando un gradiente lineal, comenzando a partir de hidróxido de amonio concentrado/metanol/cloruro de metileno 0:0:100 terminando con hidróxido de amonio concentrado/metanol/cloruro de metileno 1.0:10:90 como el sistema solvente. El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. +H - 364/ Calculado para C23H1-7N5 - 363. Los siguientes compuestos fueron preparados a partir de la amina correspondiente de una manera similar a aquélla descrita para el Ejemplo 87 utilizando IPA para diluir la mezcla. El precipitado se recolectó mediante filtración por succión luego se secó a vacio para dar los productos deseados .
Ejemplo Estructura Masa cale. Masa Notas obs. 103 363 364 Sólido color tostado N2-(2-nañalenil)-N4-(6-quinolinil)- 2,4-pirimidindiamina 104 380 381 Sólido color tostado N2-(3-(l,3-oxazol-5-il)fenil)-N4-(3- quinolinil)-2,4^irimidindiamina 108 410 411 Sólido color G? tostado N2-(3-metoxi-4-(l,3-oxazol-5- il)fenil)-N4-(3-quinolinil)-2,4- pirimidindiamina 109 410 411 Sólido incoloro N2-(3 -metoxi-4-( 1 -,3 -oxazol-5- il)fenil)-N4(3-quinolinil)-2,4- pirimidindiamina 10 424 425 Sólido color tostado N2-(l-acetil-3,3-dimetil-2,3- dihidro- lH-indol-6-il)-N4-(3- Ejemplo 112 N2- (3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -N4- (3-quinolinil) - 2 , 4-pirimidindiamina Una mezcla de N2- (l-acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -N4- (3-quinolinil) -2, 4-pirimidindiamina (Ejemplo 110, 170 mg, 0.266 mmol) se disolvió en 6 mi de etanol y se agregaron 10 gotas de HC1 concentrado. La mezcla se calentó a reflujo en un tubo sellado por 72 horas. La mezcla cruda se vació en 125 mi de acetato de etilo y 20 mi de carbonato ácido de sodio saturado. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purifico por medio de cromatografía líquida de presión media utilizando un gradiente lineal comenzando a partir de metanol/cloruro de metileno 0:100, terminando con metanol/cloruro de metileno 10:90 como el sistema solvente para producir el producto deseado como un sólido de color tostado. +H - 383; Calculado para C23H22N6 - 382. Ejemplo 113 N2- (3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -N4- (6-quinolinil) - 2,4-pirimidindiamina Una mezcla de N2- (l-acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -N4- (6-quinolinil) -2, 4-pirimidindiamina (E emplo 111, 150 mg, 0.353 mmol) se disolvió en 6 mi de etanol y se agregaron 10 gotas de HC1 concentrado, La mezcla se calentó a reflujo en un tubo sellado por 72 horas. La mezcla cruda se vació en 125 mi de acetato de etilo y 20 mi carbonato ácido de sodio saturado. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatografía líquida de presión media utilizando gradiente lineal comenzando a partir de metanol/cloruro de metileno 0:100 terminando con metanol/cloruro de metileno 10:90 como el sistema solvente, para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro. M+H - 383: Calculado para C23H22 6 - 382. Ejemplo 114 N4- (l-acetil-3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -N2- (3,4,5- tris (metoxi) fenil) -2 , 4-pirimidindiamina El compuesto se preparó a partir de la l-[6-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino) -3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-indol-l-il]-etanona de una manera similar a aquélla descrita anteriormente para el Ejemplo 87. La mezcla cruda se vació en 30 mi de acetato de etilo y 10 mi de carbonato ácido de sodio saturado. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía liquida de presión media utilizando cloruro de metileno, seguido por metanol/cloruro de metileno 1:99, seguido por metanol/cloruro de metileno 3:97 como el sistema solvente para dar el producto deseado como un sólido púrpura. M+H - Calculado para C25H29 5O4 Ejemplo 115 N4- (3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -N2- (3,4,5- tris (metoxi) fenil) -2 , 4-pirimidindiamina Una mezcla de N4- (l-acetil-3, 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -N2- (3, 4, 5-tris (metoxi) fenil) -2, 4-pirimidindiamina (Ejemplo 114, 170 mg, 0.266 mmol) se disolvieron 6 mi de etanol y se agregaron 10 gotas de HC1 concentrado. La mezcla se calentó a reflujo en un tubo sellado por 72 horas. La mezcla cruda se vació en 125 mi de acetato de etilo y 20 mi de carbonato ácido de sodio saturado. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por medio de cromatografía líquida de presión media utilizando un gradiente lineal, comenzando a partir de 0:100 de metanol/cloruro de metileno, terminando con metanol/cloruro de metileno 0:90 como el sistema solvente, para proporcionar el producto deseado como un sólido púrpura. M+H - 422; Calculado para C23H27N503 - 421.
N4- (6-quinoxalinil) -N2- (3,4, 5-tris (metoxi) fenil) -2 , 4- pirimidindiamina compuesto se preparó a partir de la amina correspondiente de una manera similar a aquélla descrita para el Ejemplo 87. El producto crudo se recogió en D SO, luego se purificó por medio de CLAR preparativa para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro. M+H -405; Calculado para C21H20 6O3 - 404. Ejemplo 117 N4- (2-fenil-3-quinolinil) -N2- (3,4, 5-tris (metoxi) fenil) -2 , 4- pirimidindiamina El compuesto se preparó a partir de la amina correspondiente de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 87. La mezcla cruda se vació en 200 mi de acetato de etilo y 10 mi de carbonato ácido de sodio saturado. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía líquida de presión media utilizando acetato de etilo/hexano 50:50 seguido por 100% de acetato de etilo como sistema solvente. El producto deseado se obtuvo como un sólido blanquecino. M+H - 480; Calculado para C28H25 503 - 479. Ejemplo 118 N4- (2-metil-6-quxnolinil) -N2- (3,4, 5-tris (metoxi) fenil) -2 , 4- pirimidindiamina El compuesto se preparó a partir de la amina correspondiente de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 87. La mezcla cruda se vació en 30 mi de acetato de etilo y 10 mi de carbonato ácido de sodio saturado. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía líquida de presión media utilizando cloruro de metileno, seguido por metanol/cloruro de metileno 1:99 seguido por metanol/cloruro de metileno 3:97 como el sistema solvente. El producto deseado se obtuvo como un sólido blanquecino. M+H .-418; Calculado para C23H23N5O3 - 417. Ejemplo 119 4- (6-quinoliniloxi) -N- (3,4,5-tris (metoxi) fenil) -2- pirimidinamina El compuesto se preparó a partir de la amina correspondiente de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 87. La mezcla cruda se vació en 30 mi de acetato de etilo y 10 mi de carbonato ácido de sodio saturado. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de CIAR preparativo para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. M+H - 405; Calculado para C22H2o 404 - 404. Ejemplo 120 N N-dipropil-4- ( (4- (3-quinolinilamino) -2- pirimidinil) amino) bencensulfonamida El compuesto se preparó a partir de la amina correspondiente de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 87. La mezcla cruda se vació en 30 mi de acetato de etilo y 10 mi de carbonato ácido de sodio saturado. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía líquida de presión media utilizando cloruro de metileno, seguido por metanol/cloruro de metileno 1:99 seguido por metanol/cloruro de metileno 3:97 como el sistema solvente. El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. M+H -477; Calculado para C25H28 502S - 476. Ejemplo 121 2 - (l-metil-lH-indazol-5-il) - -quinolin-3-il-pirimidina-2 , 4- diamina El compuesto del título se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 87, utilizando el reactivo de anilina apropiada, el cual se preparó mediante la reducción del derivado nitro correspondiente (hidrógeno, Pd/C, metanol, acetato de etilo, etanol) . MS m/z = 368.0 Calculado para C2iH17N7: 367. Ejemplo 122 Ester etílico del ácido 5-{4 , 5-dimetoxi-2-[4- (quinolin-3- ilamino) -pirimidin-2-ilamino) -ferxil) -pentanoico Paso A: Preparación del éster etílico del ácido 5- (4,5-dimetoxi-2-nitro-fenil) -penta-2 , -dienoico A una suspensión de hidruro de sodio (0.24 gramos, 6.0 mmol) en 30 mi de THF a 0°C, se agregó una solución de 4-fosfonocrotonato de trietilo (1.0 gramos, 4.0 mmol) en 5 mi de THF gota a gota. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó por una hora. Se agregó nitroveratraldehido (0.844 gramos, 4.0 mmol) a la mezcla en una sola porción, y la reacción se agitó por 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de amonio (acuoso, saturado, 3 mi) lentamente para apagar la reacción, seguido por 30 mi de agua. El solvente THF fue eliminado bajo presión reducida y la mezcla resultante se extrajo con 3 porciones de 10 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El solvente se eliminó a presión reducida y la mezcla se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. Paso B: Preparación del éster etílico del ácido 5- (2 -amino-4, 5-dimetoxi-fenil) -pentanoico . A una solución del éster etílico del ácido 5- (4,5-dimetoxi-2-nitro-fenil) -penta-2 , -dienoico (Paso A, 0.5 gramos, 1.63 mmol) en 15 mi de etanol a temperatura ambiente, se agregó Pd/C (0-05 gramos) . El matraz se tapó con un septo de caucho y se aplicó presión de hidrógeno a través de un globo/aguja. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas, tiempo en el cual la mezcla se filtro a través de arena/Celite(R) . El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. Paso C: Preparación del éster etílico del ácido 5- (4,5-dimetoxi-2 -[4 - (quinolin-3 -ilamino) -pirimidin-2-ilamino]-fenil) -pentanoico El compuesto del título se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 87 utilizando el éster etílico del ácido 5- (2-amino-4 , 5-dimetoxi-fenil) entanoico del Paso B anterior. MS m/z = 502.3. Calculado para C28H31 5O4 : 501.59.
Ejemplo 123 N4-metil-N-quinolin-3-il-N2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) - pirimidina-2 , 4-diamina Paso A: Preparación de la (2-cloro-pirimidin-4-il) -metil-quinolin-3-il-amina A una solución de la (2-cloro-pirimidin-4-il) -quinolin-3-il-amina (0.400 gramos, 1.64 mmol) en 7 mi de DMF a 0°C, se agrego yoduro de metilo (0.133 mi, 2.13 mmol) e hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.079 gramos, 1.97 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, acompañado por la aparición de un color amarillo y precipitado sólido. Después de la agitación por 1 hora a temperatura ambiente, se agregaron 25 mi de agua y la mezcla se extrajo con 3 porciones de 10 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo l:l:hexanos) proporcionaron el compuesto del título. Paso B : Preparación de la l^-metil-N4-quinolin-3-il-N2- (3,4,5-trimetoxi-fenil) irimidina-2 , 4-diamina El compuesto del titulo se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 87, utilizando el reactivo de anilina apropiado. MS m/Z = 418.3. Calculado para C23H23 5O3 : 417.47. Los siguientes compuestos fueron preparados mediante un método similar a aquél descrito en el Ejemplo 123.
Ejemplo 130 N4- (l-metoxi-isoquinolin-3-xl) -N2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) - pirimidina-2 , 4-diamina El compuesto del titulo se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 87, utilizando el reactivo de anilina apropiado. S m/z = 434.2. Calculado para C23H23 5O4 : 433.47. Ejemplo 131 N2- (4 , 5-dimetoxi-2-metil-fenil) -N4- (l-metoxi-xsoquxnolin-3- il) -pirimidina-2 ,4-diamina El compuesto del titulo se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 87, utilizando el reactivo de anilina apropiado. MS m/z = 418.2. Calculado para C23H23N5O3 : Ejemplo 132 N2-[3-metoxi-4- (2-{4-[4-quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2-il]- piperazin-l-il}-etoxi) -fenil]-N-quinolin-3-il-pirimidin-2 ,4- diamina Paso A A una solución de 10 gramos (48.3 mmol) de 4-nitroguaiacol en 500 mi de CH3CN se agregó 16.7 gramos (121 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla resultante se agitó a 20 °C por 10 minutos y luego se agregaron 40.2 mi (483 mmol) de l-bromo-2-cloroetano . La mezcla resultante se calentó a 80 °C por toda la noche. La reacción se filtró y el sólido se lavó con CH3CN y se secó, dando el 1- (2-cloroetoxi) -2-metoxi-4-nitrobenceno como un sólido amarillo. Paso B Una mezcla de 1- (2-cloroetoxi-2-metoxi-4-nitrobenceno (Paso A, 1 equivalente) , N-metilpiperazina (3 equivalentes) y K2C03 (2.5 equivalentes) en CH3CN, se agitó y se calentó a reflujo hasta que la CLAR indicó que la reacción estaba completa. El sólido resultante se filtró, se enjuagó perfectamente con cloruro de metileno y el filtrado y los lavados se combinaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna dando la l-[2- (2-metoxi-4-nitro-fenoxi) -etil]-4-metil-piperazina . Paso C La l-[2- (2-metoxi-4-nitro-fenoxi) -etil]-4-metil-piperazina (Paso B) se convirtió a la 3-metoxi-4-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilamina mediante hidrogenación catalítica estándar. Paso D El compuesto del título se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 87, utilizando la 3-metoxi-4-[2-(4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilamina (Paso C) . MS m/z = 693.0. Calculado para C39H37 11O2 : 691.80. Ejemplo 133 N2- (3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -N4-quinolin-3 -il- pirimidina-2 , 4-diamina Paso A: Preparación de la 4- (2-metoxi-4-nitro-fenil) -morfolina A una mezcla de l-bromo-2-metoxi-4-nitrobenceno (2.5 gramos, 10.8 mmol) , Pd2(dba)3 (0.124 gramos, 0.215 mmol) , NaOt-Bu (1.55 gramos, 16.2 mmol) y BINAP (0.202 gramos, 0.323 mmol) en 20 mi de tolueno a 20°C, se agregó morfolina (1.5 mi, 17.2 mmol) en 10 minutos. La mezcla se agitó a 80°C por 3 horas cuando la TLC indicó que ya no quedaba material inicial. La mezcla se evaporó bajo presión reducida, seguido por la adición de 50 mi de agua. La extracción con tres porciones de 15 mi de cloruro de metileno, seguido por secado de las capas orgánicas combinadas con sulfato de magnesio, proporcionó, después de la filtración y concentración, un aceite anaranjado. La cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol 97:3) produjo el compuesto puro. Paso B: Preparación de la 3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamina A una solución de 4- (2-metoxi-4-nitro-fenil) -morfolina (Paso A, 1.0 gramos, 4.2 mmol) en 25 mi de etanol a 20 °C, se agregó 100 mg de Pd/C. El matraz se tapó con un septo de caucho y se aplicó presión de hidrógeno a través de un globo/aguja. La reacción se agitó a 20°C por 12 horas, se filtró a través de arena/Celite (R> y se concentró. La purificación mediante cromatografía de la mezcla cruda (cloruro de metileno/metanol 97:3) proporcionó la 3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamina como un sólido púrpura. Faso C: Preparación de la N2- (3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -N4-quinolin-3-il-pirimidina-2 , 4-diamina El compuesto del titulo se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 87, utilizando la 3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamina (paso B) . MS m/z = 429.3. Calculado para C24H24N602: 428.50. Ejemplo 134 N4- (6-metoxi-quinolin-3-il) -N2- (3,4, 5-tris (metoxi) fenil) -2 , 4- pirimidindiamina Paso ? Una mezcla de p-metoxianilina (35 gramos, 0.28 mol) y malonato de dietil-etoximetileno (74 gramos, 0,34 mmol) se agitó 2 horas a 100 °C bajo presión reducida. La 6-metoxi-4-hidroxi-3-etoxicarbonilquinolina cruda se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso B A una solución agitada de la 6-metoxi-4-hidroxi-3-etoxicarbonilquinolina (Paso A, 74 gramos, 0.25 M) en 300 mi de tolueno anhidro se agregó P0C13 (46.6 mi, 0.5 mol) seguido por PC15 (26 gramos, 0.125 mol) . La mezcla se calentó a reflujo por 6 horas. El tolueno y el exceso de P0C13 se eliminaron a vacío. El residuo sólido se suspendió en una mezcla de hidroxido de sodio 1N y hielo. El sólido resultante se filtró, se lavó varias veces con agua, luego con una cantidad mínima de metanol, y se secó sobre P2O5 para dar la 6-metoxi-4-cloro-3-etoxicarbonilquinolina como un sólido blanco . Paso C A una suspensión de la 6-metoxi-4-cloro-3-etoxicarbonilquinolina (paso B, 20 gramos, 0.075 mol) en acetato de etilo/ácido acético l/l (560 mi) en una botella de un aparato de hidrogenación Parr, mantenida bajo atmósfera inerte, se agregó Pt/C al 10% (2 gramos) . La mezcla se hidrogenó bajo 4.21 kg/cm2 (60 psi) de hidrógeno a temperatura ambiente por 2 horas utilizando un aparato de hidrogenación Parr. La mezcla resultante se diluyó con metanol y se filtró. El sólido se lavó varias veces con' una mezcla l/l de metanol/cloruro de metileno y los solventes se eliminaron a vacío. El sólido resultante se suspendió en cloruro de metileno y se agrego hidroxido de sodio 2N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La capa orgánica se recuperó y se lavó una vez con hidroxido de sodio 2N y dos veces con agua para dar la 6-metoxi-3- etoxicarbonil-1, 2 , 3 ,4-tetrahidroquinolina cruda, la cual se utilizó directamente en el siguiente paso. Faso D A una solución agitada de 6-metoxi-3-carboxietil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (paso C, 17.6 gramos, 0.074 mol) en 330 mi de cloruro de metileno enfriado a 5°C, se agregó DDQ (42.2 gramos, 0.186 mol) en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, luego se diluyó con 600 mi de MTBE, se lavó dos veces con hidróxido de sodio 1N y dos veces con agua. La cromatografí instantánea en 20% de acetato de etilo/hexano produjo la 6-metoxi-3~ etoxicarbonilquinolina . Paso E A una solución agitada de 6-metoxi-3- etoxicarbonilquinolina (Paso D, 6 gramos, 0.026 mol) en 65 mi de etanol se agregó a temperatura ambiente una solución acuosa de 2M de hidróxido de sodio (26 mi, 0.052 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de la concentración a vacío, la mezcla se acidificó con HCl 1N y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó sobre P205 para dar la 6-metoxi-3- carboxiquinolina . •Paso F A una suspensión agitada de 6-metoxi-3- carboxiaminoquinolina (paso E, 4.8 gramos; 0.021 mol) en 109 mi de tolueno se agregó DPPA (5.83 mi, 0.026 mol) seguido por TEA (3.6 mi, 0.026 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó t-BuOH (8.22 mi, 0.86 mi), y luego la mezcla se calentó a reflujo por 8 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con una solución saturada de cloruro de amonio y dos veces con agua. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La mezcla se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando 20% de acetato de etilo/hexano para dar N-ter-butiloxicarbonil-6-metoxi-3 -aminoquinolina . Paso G A una solución agitada de N-ter-butiloxicarbonil-6-metoxi-3-aminoquinolina (Paso F, 3 gramos, 0.011 mol) en 50 mi de cloruro de metileno enfriado a 0°C, se agregó TFA (8.4 mi, 0.11 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 8 horas . La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se suspendió en MTBE. El sólido amarillo se filtró y lavó con MTBE. El sólido amarillo seco se suspendió en hidróxido de sodio 1N y la suspensión se agitó por 15 minutos. La suspensión resultante se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó sobre P205 para dar 6-metoxi-3-aminoquinolina como un sólido blanco. Paso H La 6-metoxi-3 -aminoquinolina (Paso G) se acopló a la 2, 4-dicloropiridina utilizando el procedimiento general descrito en el Procedimiento A para proporcionar la 2-cloro-4- (6-metoxi-3-aminoquinolino) -1, 3-pirimidina como un sólido pardo.
Paso I El compuesto del titulo se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 65 utilizando la 2-cloro-4- ( 6-metoxi-3-aminoquinolino) -1, 3-pirimidina y 3,4,5-trimetoxianilina. MS (MH+) = 434.2, PM: 433.47 Calculado para C23H23N5O4. Ejemplo 135 N4- (6- idroxi-quinolin-3-il)-N2- (3,4,5-tris (metoxi) fenil) -2,4- pirimidindiamina Paso A Una suspensión agitada de N-ter-butiloxicarbonil-6-metoxi-3-aminoquinolina (Ejemplo 134, Paso F) (0.274 gramos, 1 mmol) en HBr (48%, 2.5 mi) se calentó a reflujo por 48 horas, La reacción se enfrió a 0°C, y el sólido cristalino amarillo se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de agua enfriada con hielo, seguida por acetona. El sólido cristalino amarillo se secó sobre P2Os para dar el dibromhidrato de 6-hidroxi-3 -aminoquinolina . Paso B Una mezcla de dibromhidrato de 6-hidroxi-3-aminoquinolina (Paso A, 0.064 gramos, 0.2 mmol) , 2,4-dicloropirimidina (0.036 gramos, 0.24 mmol) y DIEA (0.157 mi, 0.9 mmol) en 1 mi de IPA se calentó a reflujo toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y un sólido amarillo se filtró y se lavó con ???. La solución de IPA se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio. Las fracciones menos polares fueron combinadas y los solventes se eliminaron a vacío. El residuo se suspendió en etanol. El sólido se filtró y se lavó con metanol para dar la 2-cloro-4- (6-hidroxi-3-aminoquinolino) -1 , 3-pirimidina como un sólido amarillo pálido. Paso C El compuesto del título se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 65 utilizando 2-cloro-4- (6-hidroxi-3-aminoquinolino) -1, 3-pirimidina (paso B) y 3,4,5-trimetoxianilina. MS (MH+) = 420.1, PM: 419.44 Calculado para: C22H21N504.
Ejemplo 136 N2,N-bis (6-hidroxi-3-quinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina Una mezcla de dibromhidrato de 6-hidroxi-3-aminoquinolina (0.064 gramos, 0.2 mmol) y 2, 4-dicloropirimidina (0.148 gramos, 1 mmol) en 1 mi de IPA se calentó a reflujo toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y un sólido amarillo se filtró y se lavó con IPA. El sólido se purificó mediante cromatografía instantánea en cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio (90/10/1) . Las fracciones que contenían el compuesto fueron combinadas y los solventes se eliminaron a vacio. El residuo se purificó mediante CLAR preparativa de fase inversa (CH3CN/agua/TFA) para dar el bis-trifluoroacetato del compuesto del titulo como un sólido amarillo. S (MH+) = 397.2, Calculado para C22Hi6N602 - 396.4. Ejemplo 137 N4- (6-metoxi-3-quinolinil) -N2- (2-metil-4 , 5-dimetoxifenil) -2 ,4- pirimidindiamina El compuesto del título se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 65 utilizando la 2-cloro-4- (6-metoxi-3-aminoquinolino) -1, 3-piridina (Ejemplo 134 Paso H) y 2-metil-4,5-dimetoxianilina. MS ( H+) = 418.2: Calculado para C23H23N5O3-417.47. Ejemplo 138 N4- (6-metoxi-3-quinolinil) -N2-[4- (3- (piperidin-l-il) - propoxi) fenil]-2 , 4-pirimidindiamina El compuesto del título se preparó mediante método descrito en el Ejemplo 65 utilizando la 2-cloro-4-metoxi-3-aminoquinolino) -1, 3-piridina (Ejemplo 134 Paso H) 3- (piperidin-l-il) -propoxi) anilina. MS (MH+) = 485 Calculado para C28H32N6O2- 484.61.
Ejemplo 139 (3,4, 5-tris (me oxi) fenil) -N4- (6-trifluorometoxi-3 quinolinil) -2 , 4-pirimidindiam Paso A La 6-trifluorometoxi-4-hidroxi-3-etoxicarbonilquinolina (3 g, 10 mmol) y 8 mi de P0C13 se mezclaron conjuntamente y la mezcla se calentó a reflujo por 6 horas. El POCI3 en exceso se eliminó a vacío. El residuo sólido se suspensión en hidróxido de sodio 1 N enfriado con hielo, y la mezcla se agitó por 15 minutos. El sólido se filtró, se lavó varias veces con agua y se secó sobre P205 para dar la 6-trifluorometoxi-4-cloro-3-etoxicarbonilquinolina como un sólido blanquecino. Pasos B-F 6-trifluorometoxi-3-aminoquinolina se preparó a partir de la 6-trifluorometoxi-4-cloro-3-etoxicarbonilquinolina (Paso A) siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 134 (Paso C al G) .
Paso 6 La 6-trifluorometoxi-3-aminoquinolina (Paso F) se acopló a la 2 , 4-dicloropiridina utilizando el procedimiento general descrito en el Procedimiento A para proporcionar la 2-cloro-4- ( 6-trifluorometoxi-3-aminoquinolino) -1, 3-pirimidina como un sólido blanquecino. Paso H El compuesto del titulo se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 65 utilizando la 2-cloro-4- ( 6-trifluorometoxi-3-aminoquinolino) -1, 3-pirimidina (Paso G) y la 3, 4, 5-trimetoxianilina. MS (MH+) = 488.1; Calculado para C23H20F3N5O4 - 487.44. EJEMPLO 140 N2- (2-metil-4 , 5-dimetoxifenil) -N4- (6-trifluorometoxi-3- quinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina El compuesto del titulo se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 65 utilizando la 2-cloro-4- ( 6-trifluorometoxi-3-aminoquinolino) -1, 3-pirimidina (Ejemplo 139 Paso G) y la 2-metil-4 , 5-dimetoxianilina . MS (MH+) = 472.1, PM: 471.44. Calculado para C23H20F3N5O3 - EJEMPLO 141 N2- [4- (3- (piperidin-l-il) -propoxi) fenil] -N4- (6- trifluorometoxi-3-quinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina El compuesto del título se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 65 utilizando la 2-cloro-4- ( 6-trifluorometoxi-3-aminoquinolino) -1, 3-pirimidina (Ejemplo 139 Paso G) y la 3- (piperidin-l-il) -propoxi) anilina . MS (MH+) = 539.3, PM: 538.58. Calculado para C28H29F3N6O2 ¦ EJEMPLO 142 N2- (3,4,5-tris (me oxi) fenil) -N4- (7-trifluorometil-3- quinolinil) -2 , -pirimidindiamina Pasos A, B, C, D, E, F La 7-trifluorometil-3-aminoquinolina se preparó a partir de la 7-trifluorometil-4-hidroxi-3- etoxicarbonilquinolina siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 139 (Paso A al F) . Paso 6 La 7-trifluorometil-3-aminoquinolina se acopló a la 2, 4-dicloropiridina utilizando el procedimiento general descrito en el Procedimiento A para proporcionar la 2-cloro- 4- (7-trifluorometil-3-aminoquinolino) -1, 3-pirimidina como un sólido blanquecino. Paso H El compuesto del titulo se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 65 utilizando la 2-cloro-4- (7- trifluorometil-3-aminoquinolino) -1, 3-pirimidina (Paso G) y la 3, 4, 5-trimetoxianilina. S (MH+) = 472.1, PM: 471.44. Calculado para C23H20F3 5O3 . EJEMPLO 143 N2- (2-metil-4 , 5-dimetoxifenil) -N4- (7-trifluorometil-3- quinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina El compuesto del titulo se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 65 utilizando la 2-cloro-4- (7-trifluorometil-3-aminoquinolino) -1, 3-pirimidina (Ejemplo 142 Paso G) y la 2-metil-4, 5-dimetoxianilina . MS (MH+)) = 456.1, PM: 455.44. Calculado para C23H20F3N5O2 . EJEMPLO 144 N2- [4- (3- (piperidin-l-il) -propoxi) fenil] -N4- (7-trifluorometil- 3-quinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina El compuesto del titulo se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 65 utilizando la 2-cloro-4- (7-trifluorometil-3-aminoquinolino) -1, 3-pirimidina (Ejemplo' 142 Paso G) y la 3- (piperidin-l-il) -propoxi) nilina . MS (MH+) = 523.0, PM: 522.58. Calculado para C28H29F3 60.
EJEMPLO 145 N2- (3,4, 5—tris (metoxi) fenil) -N4- (7-metoxi-3-quinolinil) -2 , 4- pirimidindi mina Paso A Una mezcla de la m-metoxianilina (35 g, 0.28 mol) y el malonato de dietiletoximetileno (74 g, 0.34 mol) se agitó 2 horas a 110 °C bajo presión reducida. La mezcla se calentó a 240°C bajo presión reducida por 2 horas adicionales. El sólido resultante se suspendió en cloruro de metileno, se filtró y se lavó con cloruro de metileno para proporcionar la 7-metoxi-4-hidroxi-3-etoxicarbonilquinolina como un sólido blanco . Paso B La 7-metoxi-4-hidroxi-3-etoxicarbonilquinolina (Paso A, 21 g, 0.08 mol) y 100 mi de P0C13 se mezclaron conjuntamente y la mezcla se calentó a reflujo por 6 horas. El POCI3 en exceso se eliminó a vacío. El residuo sólido se suspendió en hidróxido de sodio 1 N enfriado con hielo y la mezcla se agitó por 15 minutos. El sólido se filtró, se lavó varias veces con agua y luego con una cantidad mínima de metanol para dar la 7-metoxi-4-cloro-3 -etoxicarbonilquinolina como un sólido blanquecino. Paso C A una suspensión agitada de la 7-metoxi-4-cloro-3-etoxicarbonilquinolina (Paso B, 1.53 g, 5 mmol) en 15 mi de etanol bajo atmósfera inerte se agregó 10% Pd/C (153 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión atmosférico) por 2 horas. La mezcla se filtró y el solvente se eliminó a vacío para dar el clorhidrato de la 7-metoxi-3 -etoxicarbonilquinolina cruda. Paso D A una solución agitada del clorhidrato de la 7-metoxi-3 -etoxicarbonilquinolina (Paso C, 1.45 g, 5.4 mmol) en 24 mi de etanol se agregó a temperatura ambiente hidróxido de sodio 2 N (8 mi, 16 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche . Después de la concentración a vacío, la mezcla se acidificó con HCl 1 N. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó sobre P205 para dar la 7-metoxi-3-carboxiquinolina. Pasos E, F La 7-metoxi-3-aminoquinolina se preparó a partir de la 7-metoxi-3 -carboxiquinolina (Paso D) siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Ejemplo 134 (Pasos F y G) .
Paso G La 7-metoxi-3-aminoquinolina (Paso F) se acopló a la 2, 4-dicloropiridina utilizando el procedimiento general descrito en el Procedimiento A para proporcionar la 2-cloro-4- (7-metoxi-3-aminoquinolino) -1, 3-pirimidina como un sólido blanquecino . Paso H El compuesto del titulo se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 65 utilizando la 2-cloro-4- (7-metoxi-3-aminoquinolino) -1, 3-pirimidina (Paso G) y la 3,4,5-trimetoxianilina. MS (MH+) = 434.1, PM: 433.47. Calculado para C23H23N5O4. EJEMPLO 146 N2- (2-metil-4, 5-dimetoxifenil) -N4- (7-metoxi-3-quinolinil) -2,4- pirimidindiamina El compuesto del titulo se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 65 utilizando la 2-cloro-4- (7-metoxi-3-aminoquinolino) -1, 3-pirimidina (Ejemplo 145 Paso G) y la 2-metil-4 , 5-dimetoxianilina . MS (MH+) = 418.1, PM: Calculado para C23H23N5O3. EJEMPLO 147 N4-piridin-2-il-N2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -pirimidin-2 , 4- diamina Paso ? A un tubo sellado, purgado con nitrógeno, se agregaron 2, 4-dicloropirimidina (1.0 g, 6.7 mmol, 1.2 equivalentes) y la 2-aminopiridina (0.53 g, 5.6 mmol, 1.0 eq.) se agregaron seguido por 7 mi de IPA anhidro. A la suspensión resultante se agregó DIEA (0.98 mi, 5.6 mmol, 1.0 eq.). La reacción se calentó a 90-100°C y se agitó por 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a TA y el solvente se eliminó. La mezcla cruda se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna (0-20% de acetato de etilo en hexanos) proporcionando la (2-cloro-pirimidin-4-il) -piridin- 2-il-amina . Paso B A una mezcla de la (2-cloro-pirimidin-4-il) - piridin-2-il-amina (Paso A, 50 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq.) y trimetoxianilina (53 mg, 0.29 mmol, 1.2 eq. ) en 0.1 mi de DMSO, se agregaron 20 µ? de una mezcla 1/1 (v/v) de TFA/Et3N. La reacción se calentó a 90 °C por 2 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (0 a 80% de acetato de etilo en hexanos) . El aceite obtenido se disolvió en un poco de metanol, y se agregó lentamente agua. Los sólidos resultantes se filtraron para dar el compuesto del título. MS m/z = 354.3 (M+H)+. Calculado para Ci8Hi9N503: 353.38. EJEMPLO 148 3-{2-metoxi-4- [4- (quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2-ilamino] - fenil}-1-pirrolidin-l-il-propenona Paso ? A una mezcla de 2-yodo-5-nitroanisol (10 g, 36 mmol, 1.0 eq. ) y 1-pirrolidin-l-il-propenona (6.3 g, 47 mmol, 1.3 eq.) en 100 mi de tolueno anhidro se agregaron 10 mi de Et3N seguido por Pd(PPh3)4 (830 mg, 0.72 mol, 0.02 eq.) y Pd(OAc)2 (80 mg, 0.36 mmol, 0.01 eq.). La mezcla se desgasificó (3 veces) utilizando nitrógeno, luego se calentó a 120 °C y se agitó por 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (20 a 100% de acetato de etilo en hexanos) para obtener la 3 - (4-nitro-2 -metoxi-fenil) -1-pirrolidin-l-il-propenona . Paso B La 3- (4-nitro-2-metoxi-fenil) -1-pirrolidin-l-il-propenona (1.0 g, 3.6 mmol, 1.0 eq. , Paso A) se suspendió en 20 mi de metanol y 10 mi de etanol . La atmósfera se reemplazó con nitrógeno 3 veces y se agregó una cantidad catalítica de Pd/C. El nitrógeno se reemplazó con hidrógeno (3 veces) y la reacción se agitó a presión de globo por 16 horas. Se agregaron 20 mi de 1,4-dioxano (la suspensión se vuelve una solución) y se agregó más Pd/C. La mezcla se agitó a TA y a presión de globo por otras 16 horas, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el 3- (4-amino-2-metoxi-fenil) -1-pirrolidin-1-il-propenona . Paso C A una solución de (2-cloro-pirimidin-4-il) -quinolin-3-il-amina (155 mg, 0.6 mmol, 1.0 eq.) y 3- (4-amino-2-metoxi-fenil) -1-pirrolidin-l-il-propenona (Paso B, 164 mg, 0.66 mmol, 1.1 eq. ) en 0.5 mi de DMSO se agregó una mezcla 1/1 (v/v) de TFA/Et3N (123 µ?, 0.66 mmol, 1.1 eq. ) . La reacción se calentó a 100°C y se agitó por 16 horas. La mezcla se enfrió y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título. MS m/z = 467.4 (M+H)+. Calculado para C27H26N602: 466.55. EJEMPLO 149 3- {2-metoxi-4- [4- (quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2-ilamino] - fenil }-1-pirrolidin-l-il-propanona Paso A A una mezcla de 2-yodo-5-nitroanisol (10 g, 36 mmol, 1.0 eq. ) y 1-pirrolidin-l-il-propenona (6.3 g, 47 mmol, 1.3 eq. ) en 100 mi de tolueno anhidro se agregaron 10 mi de Et3N seguido por Pd(PPh3)4 (830 mg, 0.72 mmol, 0.02 eq. ) y Pd(OAc)2 (80 mg, 0.36 mmol, 0.01 eq. ) . La mezcla se desgasificó (3 veces) utilizando N2. La mezcla se calentó a 120°C y se agitó por 16 horas, se enfrió a TA, se filtró y se concentró. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (20 a 100% de acetato de etilo en hexanos) para obtener la 3- (4-nitro-2-metoxi-fenil) -1-pirrolidin-l-il-propenona pura. Faso B La 3- (4-nitro-2-metoxi-fenil) -1-pirrolidin-l-il-propenona (Paso A, 3.5 g, 1.7 mmol, 1.0 eq.) se suspendió en 20 mi de 1,4-dioxano y 40 mi de IPA. La atmósfera se reemplazó con N2 (3 veces) y se agregó una cantidad catalítica de Pd/C. El nitrógeno se reemplazó con hidrógeno (3 veces) y la mezcla de reacción se agitó a 4.21 kg/cm2 (60 psi) por 16 horas. Se filtró y se concentró para dar la 3- (4-amino-2-metoxi-fenil) -1-pirrolidin-l-il-propan-l-ona pura. Paso C A una solución de la (2-cloro-pirimidin-4-il) -quinolin-3-il -amina (0.5 g, 1.8 mmol, 1.0 eg. ) y 3- (4-amino-2-metoxi-fenil) -1-pirrolidin-l-il -propan-1-ona (0.47 g, 2.0 mmol, 1.1 eq. Paso B) en 0.5 mi de DMSO se agregó una mezcla 1/1 (v/v) de TFA/Et3N (337 µ? , 1.8 mmol, 1.0 eq. ) . La reacción se calentó a 100 °C y se agitó por 16 horas. La mezcla enfrió, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (0 a 5% de metanol en cloruro de metileno con 1% de NH0H (acuoso) ) . Se trituró con cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del titulo. MS m/z = 469.6 (M+H)+. Calculado para C27H28N602: 468.56. EJEMPLO 150 N2- [3-metoxi-4- (3-pirrolidin-l-il-propil) -fenil) -N-quinolin- 3-il-pirimidin-2 , 4-diamina A una solución de la 3- { 2-metoxi-4- [4- (quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2-ilamino] -fenil } -1-pirrolidin-l-il-propanona (Ejemplo 149) (0.1 g, 0.21 mmol, 1.0 eq. ) en 5 mi de THF anhidro se agregó LAH (22 mg, 6.0 mmol, 3.0 eq. ) . La reacción se calentó a 80 °C y se agitó 4 horas. La mezcla se enfrió a TA, luego a 0°C. Se agregaron 12 µ? de agua, 21 µ? de hidróxido de sodio acuoso al 10% y 33 µ? de agua, y se agitó por 16 horas. Se agregó 0.1 g de sulfato de sodio y se agitó por 30 minutos, se filtró sobre Celite® y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (0 a 5% de metanol en cloruro de metileno con 1% de hidróxido de amonio acuoso) para proporcionar el compuesto del titulo. S m/z 455.5 (M+H) + . Calculado para C27H3o 60: 454.58. EJEMPLO 151 N2- [3-metoxi-4- (2- { 1- [4- (quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2-il] -piperidin-4-il} -etoxi) -fenil] -N4-quinolin-3-il-pirimidina-2 , 4- diamina Faso A El NaH (7.08 g, 177 mol) (al 60% en aceite) se lavó con hexanos (3 veces bajo nitrógeno) , se suspendió en 250 mi de tetrahidrofurano y se enfrió a 0°C. A esta mezcla se agregaron 20.1 g (115 mmol) de fosfonoacetato de trimetilo en 20 mi de tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agitó a 20°C por 30 minutos. Se agregó la l-metilpiperid-4-ona (10 g, 88.5 mmol) en 25 mi de tetrahidrofurano, y la agitación se continuó por 4 horas. Se agregaron cuidadosamente 5 mi de agua y la mezcla se vació en salmuera, se extrajo con 800 mi de acetato de etilo. El secado y la evaporación dieron el éster metílico del ácido (l-metil-piperidin-4-iliden) -acético crudo como una mezcla 1:1 de isómeros. Paso B El éster metílico del ácido (l-metil-piperidin-4-iliden) -acético (Paso A) se agitó bajo hidrógeno toda la noche (1.1 g de Pd al 10%/C y 200 mi de etanol), se filtró y se evaporó para dar el éster metílico del ácido (1-metil-piperidin-4-il) -acético como un aceite amarillo/sólido blanco. Paso C Se agregó lentamente LAH (2.25 g, 59.3 mmol) a 150 mi de tetrahidrofurano . Se agregó luego gota a gota éster metílico del ácido (l-metil-piperidin-4-il) -acético (Paso B) en 30 mi de tetrahidrofurano al LAH en tetrahidrofurano, y la mezcla resultante se agitó por 4 horas . Se agregaron cuidadosamente 2.26 mi de agua, 2.26 mi de hidróxido de sodio al 15% y 6.78 mi de agua y la agitación se continuó por 30 minutos. La mezcla se filtró a través de Celite®, los sólidos se lavaron con acetato de etilo y el filtrado se evaporó, dando el 2 - (l-metil-piperidin-4-il) -etanol como un aceite amarillo. Paso D A una mezcla de 3.0 g (17.7 mmol) de 4-nitroguaiacol , 1.69 g (11.8 mmol) de N-metil-4-piperidin-etanol (Paso C) y 4.64 g (17.7 mmol) de Ph3P en 60 mi de tetrahidrofurano a 0°C, se agregó 3.49 mi (17.7 mmol) de DIAD. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 30 minutos y luego a temperatura ambiente toda la noche, tiempo en el cual se había formado un precipitado amarillo. La mezcla resultante se evaporó, se recogió en acetato de etilo y se extrajo en HCl 2 M. La alcalinización del extracto acuoso con NaOH 5 M y extracción en acetato de etilo, seguido por secado y evaporación para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía (elución con cloruro de metileno-metanol 9:1 luego cloruro de metileno-metanol 9:1 con Et3N al 1%) dando la 3-metoxi-4- [2- (l-metil-piperidin-4-il) -etoxi] -fenilamina como un sólido amarillo. Paso E La hidrogenación catalítica estándar de la 3-metoxi-4- [2- (l-metil-piperidin-4-il) -etoxi] -fenilamina (Paso D) dio la 3-metoxi-4- [2- (l-metil-piperidin-4-il) -etoxi] -fenilamina como un sólido rojo. Paso F A una solución de la (2-cloro-pirimidin-4-il) -gui olin-3-il-amina (105 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq.) y 3-metoxi-4- [2- (l-metil-piperidin-4-il) -etoxi] -fenilamina (Paso E, 119 mg, 0.45 mmol, 1.1 eq.) en 0.5 mi de DMSO se agregó una mezcla l/l (v/v) de TFA/Et3N (77 µ? , 0.41 mmol, 1.0 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó por 16 horas, se enfrió, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (0 a 5% de metanol en cloruro de metileno con hidróxido de amonio al 1% (acuoso) ) . La trituración con cloruro de metileno proporcionó el compuesto del título. MS m/z = 691.8 (M+H)+ Calculado para C40H3gNio02: 690.81. EJEMPLO 152 H N2-benzo [b] benzotiazol-5-il-N-benzotiazol-5-il-pirimidin-2 , 4- diamina A un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético se agregó 2, 4-dicloropirimidina (0.500 g, 0.0034 mol) y 10 mi de IPA. A la mezcla resultante se agregó 5-aminobenzotiazol (0.654 g, 0.0044 mol), junto con NaHC03 (0.857 g, 0.0102 mol). La mezcla se calentó a 80°C por 8 horas, se enfrió y el solvente se eliminó a vacío. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua, y se transfirió a un embudo de separación. Los materiales orgánicos se recolectaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. Se agregó metanol al residuo, y el precipitado se recolectó mediante filtración. Después del secado, el compuesto del titulo se aisló como un polvo amarillo. MS : 377 (M+H) ; Calculado para C18H12N6S2: 376.5. EJEMPLO 153 ácido 5-{4, 5-dimetoxi-2- [4- (quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2- ilamino] -fenil}-pentanoico Paso A: Preparación del ácido 5- (2 -amino-4 , 5 -dimetoxi- fenil) -pentanoico A una solución del éster etílico del ácido 5- (2-amino-4 , 5 -dimetoxi-fenil) -pentanoico (Ejemplo 122, Paso B) (0.1 g, 0.35 mmol) en 3 mi de tetrahidrofurano, se agregó hidróxido de sodio (2 M, acuoso) (3 mi) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente por 12 horas . La reacción se neutralizó mediante la adición lenta de HCl (2 N, acuoso) seguido por la eliminación del tetrahidrofurano bajo presión reducida. La mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 mi) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. La concentración bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título como un sólido café que se utilizó sin purificación. Paso B: Preparación del ácido 5-{4 , 5-dimetoxi-2- [4- (quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2-ilamino] -fen l} -pentanoico El compuesto del titulo se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 87 utilizando el ácido 5- (2-amino-4, 5-dimetoxi-fenil) -pentanoico a partir del Paso A anterior. MS m/z = 474.2. Calculado para C26H27 504: 473.54. Ejemplo 154 N4- (6-yodoimidazo[l,2-a]piridin-2-il) -N2-(3,4,5- tris (metoxi) fenil) -2 , 4-pirimidindiamina Paso ? A una suspensión agitada de 6-yodo-2-hidroxicarbonil-imidazo [1, 2-a] piridina (0.5 g, 1.7 mmol) en 5 mi de cloruro de metileno se agregó, a temperatura ambiente, DPPA (0.56 mi, 2.6 mmol), y Et3N (0.36 mi, 2.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y se concentraron a vacío. La azida de acilo cruda se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional . Paso B Una solución de la azida de acilo crudo (Paso A) , se calentó a reflujo por 4 horas en 5 mi de t-BuOH. El t-BuOH se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en 40% de acetato de etilo/hexano para dar la 6-yodo-2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -imidazo [1,2-a] iridina . Paso C A una solución agitada de 6-yodo-2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -imidazo [1, 2 -a] piridina (Paso B, 0.32 g, 0.89 mmol) en 5 mi de cloruro de metileno enfriado a 0°C, se agregó TFA (0.7 mi , 8.9 mmol) . La reacción se agitó 18 horas a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en hidróxido de sodio 2 N y la solución 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo varias veces con cloruro de metileno. La 6-yodo-2-aminoimidazo [1 , 2 -a] piridina cruda se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso D La 6-yodo-2-aminoimidazo [1, 2-a] iridina (Paso C) se acopló a la 2 , 4-dicloropiridina utilizando el procedimiento general descrito en la Preparación A para proporcionar la 2-cloro-4- ( 6-yodo-2-aminoimidazo [1, 2-a] piridinil) -1, 3-pirimidina como un sólido café. Paso ? El compuesto del titulo se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 65 utilizando la 2-cloro-4- ( 6-yodo-2-aminoimidazo [1, 2-a] piridinil) -1, 3-pirimidina (Paso D) y la 3, 4, 5-trimetoxianilina. S (MH+) = 519.0, Peso Molecular (PM) : 520.33. Calculado para C2oH2i 603. EJEMPLO 155 N4- (lH-bencimidazol-2-il) -N2-{ 3 , 5-dimetoxi-4- [2- (4-metil- piperazin-l-il) -etoxi] -fenil}-N4- (2 , 6-dimetil-fenil) - pirimidin-2 , 4-diamina Paso A Se disolvió trimetoxibenceno (100 g, 0.594..mol) en 220 mi de ácido acético y se agitó mientras que se agregaba ácido nítrico al 70% (69 mi, 1.088 mol) en 20 minutos. La temperatura se mantuvo a 70 °C mediante enfriamiento como fuera necesario en un baño de agua. El baño de enfriamiento se retiró después de la adición y la mezcla permaneció a 65°C antes del enfriamiento. Se agregó hielo/agua para precipitar un producto sólido el cual se lavó perfectamente con agua. Se agregaron 500 mi de hidróxido de sodio 1 M y se agitaron con el sólido por 5 minutos. El sólido se recolectó, se lavó con agua hasta que los lavados estuvieron incoloros y se secaron al aire, dando 3 , 4 , 5-trimetoxinitrobenceno como agujas amarillo pálido. Paso B Una mezcla de 3 , 4 , 5-trimetoxinitrobenceno (Paso A, 10.35 g, 48.5 mmol) e hidróxido de potasio (12.6 g, 194 mmol) se agitó y se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno por 48 horas. La mezcla enfriada se filtró y el sólido se lavó con cloruro de metileno tres veces y luego con etanol tres veces. El 2 , 6-dimetoxi-4-nitrofenóxido de potasio como hojuelas rosa púrpura se secó al aire. Paso C Una mezcla de 2 , 6-dimetoxi-4-nitrofenóxido de potasio (Paso B, 3.3 g, 13.9 mmol), carbonato de potasio (5.8 g, 41.8 mmol), yoduro de sodio (0.21 g, 1.39 mmol), y 1-bromo-2-cloroetano (11.6 mi, 139 mmol) en 50 mi de CH3CN se agitó y se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno por 40 horas, cuando el color se había vuelto café pálido. La filtración, el lavado de los sólidos perfectamente con CH3N y la evaporación del filtrado, dieron el 3 , 5-dimetoxi-4- (2-cloroetoxi) itrobenceno como un sólido café pálido. Paso D Una mezcla de 3 , 5-dimetoxi-4- (2-cloroetoxi) -nitrobenceno (Paso C, 3.25 g, 12.5 mmol) , N-metilpiperazina (4.14 mi, 37.4 mmol) y carbonato de potasio (4.30 g, 31.2 mmol) en 50 mi de CH3CN se agitó y se calentó bajo reflujo bajo atmósfera de nitrógeno por 18 horas. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron perfectamente con cloruro de metileno. El filtrado se evaporó dando un aceite café que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno ¡metanol 9:1) dando una goma anaranjado-café que se solidificó lentamente. Paso ? La 3 , 5-dimetoxi-4- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) -anilina se obtuvo mediante hidrogenación del producto del Paso D sobre Pd/C (5%) en etanol . Paso F Un matraz de fondo redondo de 3 bocas se cargó con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.41 g, 10.1 mmol, 1.2 eg. ) bajo atmósfera de nitrógeno. El aceite mineral se retiró mediante filtración en n-heptano (3 x 10 mi) y decantando el líquido sobrenadante. El NaH se suspendió en 20 mi de tetrahidrofurano anhidro y se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente una solución de 2- (2 , 6-dimetilfenilamino) -1H-bencimidazol (2.0 g, 8.4 mmol) en 15 mi de tetrahidrofurano anhidro, y la reacción se agitó a 0°C por 0.5 horas. Se agregó una solución de 2,4-dicloropirimidina (1.89 g, 12.7 mmol, 1.5 eq.) en 15 mi de tetrahidrofurano anhidro, y la reacción se agitó a 0°C por 0.5 horas bajo atmósfera de nitrógeno, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. La reacción se diluyó con cloruro de metileno y carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se recogió en IPA y se trituró con HCl 1 M en 16 mmol de éter dietílico. El precipitado resultante se separó mediante filtración y se enjuagó con n-heptano y n-heptano/acetato de etilo (1:1) para producir cristales blanquecinos de una mezcla de regioisómeros como sales de HCl. Las sales se suspendieron en C¾N caliente y se filtraron. Los sólidos, una mezcla de regioisómeros, se recogieron en cloruro de metileno y se alcalinizaron libremente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para proporcionar un sólido blanco esponjoso. Los sólidos se disolvieron en cloruro de metileno, se adsorbieron sobre sílice y se purificaron mediante cromatografía en columna (sílice; n-heptano: acetato de etilo; 4:1). Las fracciones de producto se combinaron y el solvente se eliminó a vacío para proporcionar el 2- (N- (2-cloropirimid-4-il) -2, 6-dimetilfenilamino) -IH-bencimidazol como un sólido blanco. S m/z = 350 (M+H) . Calculado para C19H40 8O3 = 349. Paso G Un tubo a presión se cargó con una solución de 2- (N- (2-cloropirimid-4-il) -2, 6-dimetilfenilamino) -lH-bencimidazol (50 mg, 0.14 mmol) , 3, 5-dimetoxi-4- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -etoxi] fenilamina (42 mg, 0.14 mmol) en 2 mi de ácido acético glacial. La reacción, una solución café oscuro, se calentó a 100°C por 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se alcalinizó mediante la adición cuidadosa de 15 mi de hidróxido de sodio 5 M. La solución acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice; cloruro de metileno:metano1; 8:2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido púrpura claro. MS m/z = 609 (M+H). Calculado para C34H40 8O3 = 608. EJEMPLO 156 N4- (lH-bencimidazol-2-il) -N2-{3 , -dimetoxi-5- [2- (4- metilpiperazin-l-il) -etoxi] -fenil}-!!4- (2 , 6-dimetilfenil) - pirimidin-2, 4-diamina Paso A El 2,3-dimetoxifenol (25.0 g, 0.162 mol) se disolvió en 1 litro de acetona y se agregó carbonato de potasio (16.4 g, 0.119 mol) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó bromuro de bencilo (31.0 mi, 0.261 mol) seguido por 200 mi de acetona. La mezcla se calentó y se agitó a reflujo por 48 horas. La filtración y evaporación dieron un aceite rojo. La purificación mediante cromatografía instantánea, eluyendo primeramente con hexano : acetato de etilo 80:20 luego 50:50, dio el material amarillo puro. Paso B El l-benciloxi-2 , 3 -dimetoxibenceno (10 g, 40.9 mmol) y 20 mi de ácido acético se agitaron bajo atmósfera de nitrógeno y se enfriaron a 5°C mientras que se agregaba ácido nítrico fumante (3 mi, 72.4 mmol) gota a gota en 10 minutos. La temperatura se elevó a 60°C. La agitación se continuó hasta 5°C por hora. La mezcla se vació en hielo/agua y el aceite se extrajo en acetato de etilo (4 x 150 mi) . Los extractos se lavaron con 100 mi de hidróxido de sodio 2 M, luego con salmuera y se secaron. La evaporación dio un aceite rojo oscuro. El tratamiento con acetato de etilo y hexano, seguido por cromatografía instantánea, eluyendo con hexano : acetato de etilo 50:50 que contenía 0.1% de TEA, dio un aceite amarillo el cual en el tratamiento posterior con acetato de etilo/hexano dio un sólido amarillo esponjoso. Paso C Una mezcla de l-benciloxi-2 , 3-dimetoxi-5-nitrobenceno (4.96 g, 17.1 mmol) se agitó en 13.5 mi de TFA a 20°C toda la noche. La evaporación del solvente dio un sólido oscuro, el cual se trituró con tolueno para dar un sólido amarillo-verde . La evaporación del filtrado y la trituración con tolueno/hexano proporcionó material adicional . Paso D Una mezcla de 2 , 3-dimetoxi-5-nitrofenol (1.069 g, 5.37 mmol), l-brorao-2-cloroetano (4.44 mi, 53.3 mmol) y carbonato de potasio (1.84 g, 13.3 mmol) en 15 mi de CH3N se agitó y se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno por 41 horas, luego la suspensión estuvo casi incolora. La filtración, el lavado de los sólidos con C¾N, la evaporación del filtrado y la disolución del sólido amarillo en 3 porciones de 30 mi de cloruro de metileno, dieron un extracto que se lavó con salmuera, se secó y se evaporó dando un sólido amarillo. Paso E Una mezcla de 1- (2-cloroetoxi) -2, 3-dimetoxi-5-nitrobenceno (1.382 g, 5.28 mmol), carbonato de potasio (1.83 g, 13.2 mmol) y N-metilpiperazina (1.76 ml , 15.85 ramol) se agitó y se calentó bajo atmósfera de nitrógeno en 20 ml de CH3N bajo reflujo toda la noche. Al siguiente día se agregaron 0.80 g de carbonato de potasio y 0.66 ml de piperazina (1.1 equivalente) y se calentó por 3 horas más cuando la CLAR mostró que la reacción estaba completa. Los sólidos se filtraron y se lavaron perfectamente con CH3N y el filtrado se evaporó a 80°C para eliminar la amina en exceso. El aceite rojo resultante se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua. La capa acuosa se lavó con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron dando el 2 , 3-dimetoxi-l- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) -5-nitrobenceno . Paso F La 3 , 4-dimetoxi-5- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -etoxi] -fenilamina se obtuvo mediante hidrogenación del producto del paso E sobre Pd/C (5%) en etanol . Paso G Se cargó un tubo a presión con una solución dé 2- (N- (2-cloropirimid-4-il) -2 , 6-dimetilfenilamino) -1H-bencimidazol (50 mg, 0.14 mmol), del Ejemplo 155 Paso F, la 3 , 4-dimetoxi-5- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -etoxi] -fenilamina (42 mg, 0.14 mmol) en 2 ml de ácido acético glacial. La reacción, una solución café oscuro, se calentó a 95°C por horas . La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se alcalinizó mediante adición cuidadosa de 15 ral de hidróxido de sodio 5 M. La solución acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice; cloruro de metileno :metanol; 9:1) para proporcionar un sólido café claro. MS m/z = 609 (M+H) . Calculado para C34H40N8O3 = 608. EJEMPLO 157 N4- (lH-bencimidazol-2-il) -N2- { 3-metoxi-4- [l-metilpiperidin-4- il-metoxi] -fenil } -N4- (2 , 6-dimetilfenil) -pirimidin-2 , 4-diamina Paso A El 4-piperidin-metanol se disolvió en formiato de metilo a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos y luego se calentó a 20 °C y se agitó 90 minutos. Se agregó hidróxido de sodio sólido (0.87 g, pellas) y la mezcla se agitó por 16 horas. Se agregó cloruro de metileno, el hidróxido de sodio se eliminó, y la solución se trató con HC1 1 M en 10 ral de éter dietílico. La filtración de la mezcla sobre Celite produjo un aceite amarillo-anaranj ado . Paso B Una mezcla de (l-formilpiperidin-4-il) raetanol (1.13 g, 7.89 mmol) , 4-nitroguaiacol (2.0 g, 11.8 mmol) y Ph3P soportado sobre polímero (aproximadamente 3 mmol/g, 3.94 g, 11.8 mmol) en 30 mi de tetrahidrofurano anhidro, se enfrió a 0°C y se trató con DIAD (2.33 mi, 11.8 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos y luego a 20 °C toda la noche. La resina se filtró, y se lavó con cloruro de metileno, luego con metanol y el filtrado se evaporó dando un aceite anaranjado oscuro. Este se recogió en cloruro de metileno, se lavó con hidróxido de sodio 2 M, HCl 2 M, y luego con salmuera, se secó y se evaporó para dar un aceite café pálido. Este se recogió en acetato de etilo :hexano 50:50 y se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó, se recogió en acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio 1 M. La solución se secó, se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo :hexano 50:50 para eliminar las impurez s. El producto se diluyó con cloruro de metileno :metanol 9:1 para dar un aceite amarillo que cristalizó con el reposo. Paso C Una suspensión del 4- (1-formilpiperidin-4-il) metoxi-3-metoxinitrobenceno (1.24 g, 4.2 mmol) en 5 mi de tetrahidrofurano bajo atmósfera de nitrógeno se agitó mientras que se agregaba BH3»THF (solución 1 M en THF, 8.4 mi, 8.4 mmol) luego se calentó a 60°C por 2 horas. Se agregó solución adicional de BH3 (hasta un total de 5 equivalentes) junto con 20 mi de tetrahidrofurano . La mezcla se calentó a reflujo hasta la desaparición del material inicial. La reacción se enfrió y se agregaron cuidadosamente 25 mi de metanol, seguido por cloruro de metileno. La mezcla de reacción cruda se lavó con salmuera, se secó 4 veces con NaOH 2 M y se evaporó. El residuo se disolvió en metanol, se agregaron unas pocas gotas de ácido acético y se calentó a reflujo por 3 días. La evaporación y la cromatografía en cloruro de metileno .-metanol 9:1 que contenía 1% de TEA, proporcionó un sólido café. Paso D La 4- (l-metilpiperidin-4-il) metoxi-3-metoxianilina se obtuvo mediante hidrogenación del producto del Paso C sobre Pd/C (5%) en etanol . Paso E Un tubo a presión se cargó con una solución de 2- (N- (2-cloropirimid-4-il) -2 , 6-dimetilfenilamino) -1H-bencimidazol (50 mg, 0.14 mmol), del Ejemplo 155 Paso F, 3-metoxi-4- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) -fenilamina (36 mg, 0.14 mmol) en 2 mi de ácido acético glacial. La reacción, una solución café oscuro, se calentó a 80 °C por 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se alcalinizó mediante la adición cuidadosa de 15 mi de NaOH 5 . La solución acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice; cloruro de metileno :metanol; 9:1, que contenía TEA [1%]) para proporcionar un sólido café, el cual se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna (sílice; cloruro de metileno :metanol; 9:1; que contenía TEA [0.5%]) para proporcionar un sólido café claro. MS m/z = 564 ( +H) . Calculado para C33H37N7O2 = 5S3. EJEMPLO 158 N4- (lH-benciraidazol-2-il) -N2- [4- (4-metilpiperazin-l-il) - fenil] -N4- (2 , 6-dimetil-fenil) -pirimidin-2 , 4-diamina Un tubo a presión se cargó con una solución de 2-(N- (2-cloropirimid-4-il) -2, 6-dimetilfenilamino) -1H-bencimidazol (50 mg, 0.14 mmol) , del Ejemplo 155 Paso F, 4-(4-metilpiperazin-l-il) fenilamina (27 mg, 0.14 mmol) en 2 mi de ácido acético glacial. La reacción, una solución café oscuro, se calentó a 100 °C por 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se alcalinizó mediante la adición cuidadosa de 15 mi de NaOH 5 M. La solución acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice; cloruro de metileno :metanol; 9:1; que contenía 0.2% de TEA) para proporcionar un sólido café claro. MS m/z = 505 (M+H) . Calculado para C30H32N8 = 504. Los Ejemplos 159-197 se prepararon a partir de las aminas correspondientes de una manera similar a aquella descrita anteriormente para el Ejemplo 1: Eje. estructura Fórmula Peso EM encontrado mol. 159 C20H16FN5O 361.3818 361 362.1 H H N2-(4-fluoro-3-metoxi-feniI)-N4- quinolin-3-il-pirimidina-2,4-diamina 160 O C22H2oN60 384.4443 384 385.1 H H N,N-dimetiI-4-[4-(quinoIin-3- ilamino)-pirimidin-2-iIamino] - 165 C2iHi9N50 357.4185 357 358.3 ? ? N2-(5-metoxi-2-metil-feniI)-N4- quinolin-3-il-pirimidin-2,4-diamina 166 C2oH14F3N5 381.3633 381 382.1 H H N4-quinoIin-3-iI-N2-(4- trifluorometiI-fenil)-pirimidin-2,4- diamina 167 F C21H13F4NS02 443.3637 443 444 H H N4-quinolin-3-il-N2-(2,2,3,3- tetrafluoro-2,3-dihidro- benzo [1 ,4] dioxm-6-iI)-pirimidin- 2,4-diamina 168 C20H16ClN5O 377.8364 377 378 H H N2-(2-cloro-5-metoxi-feniI)-N4- quinoIin-3-iI-pirimidin-2,4-diamina 169 C22H20N6O 396.4555 396 397.1 l-{6-[4-(quinolin-3-ilamino)- pirimidin-2-ilamino]-2,3-dihidro- indol-l-il}-etanona 170 C2iHi8N60 370.4172 370 371.2 H H N-metil-3-[4-(quinolin-3-iIamino)- pirimidin-2-iIammo] -benzamida 171 C22H16N6 364.413 364 365.1 N4-quinolin-3-il-N2-quinolin-5-il- pirimidin-2,4-diaraina 172 C22H16N6 364.413 464 365.1 N4-quinolin-3-iI-N2-quinolin-8iI- pirimidin-2,4-diamiua 173 C24H19NsO 393.4519 393 394.1 H H N2-(4-metoxinaftalen-2-iil)-N4- quinolm-3-il-pirimidin-2,4-diamina 174 0 C24H22N605 426.4819 426 427.1 H H Morfolin-4-U-{4- [4-(qumolin-3- ilamino)-pirimidm-2-ilamino]-fenil)- metanona 175 C20H17N5O 343.3914 343 344.1 H H · {3-[4-(quinolin-3-iIamino)-pirimidin- 2-ilamino] -fenil}-metanoI 176 C21H17NsO 355.4025 355 356.1 l-{3-[4-(quinolin-3-ilamino)- pirimidin-2-ilamino]-fenil)-etanona C22H19N502 385.429 385 386 Ester metílico del ácido 3-metil-4-[4- (quinolin-3-ilammo)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico C21H18N602 386.4166 386 387.1 4-metoxi-3-[4-(quinoIin-3-ilamino)-pirimidin-2-iIamino]-benzamida CH3 C22H20N6O2 400.4437 400 401.2 H H H N-{4-metoxi-3-[4-(quinolin-3-iIamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-acetamida C2iH18N603 402.416 402 403 N -(5-metoxi-2-metil-4-nitrofenil)- N4-quinoIin-3-il-pirimidin-2,4-diamina C20HX6FN5O2S 409.4452 409 410 N2-(2-fluoro-5-metansuIfonil-fenil)- N4-quinoIin-3-iI-pirimidin-2,4-diamina C2IHI6NÍS 384.4659 384 385.3 H H N2-(2-metil-benzotiazol-5-il)-N4-quinolin-3-il-pirimidin-2,4-diamina C2oH13BrF3N50 476.2587 476 476 N2-(4-bromo-2- Otros compuestos incluidos en esta invención, descritos en las Tablas 1-4 siguientes, pueden ser preparados r los métodos anteriores. Tabla 1 R R 198 1 -bencilindazol-5-ilo 3-quinolilo 199 1 -bencilindazol-5-ilo 3-isoquinolilo 200 Nañ-l-ilo 2- piridilo 201 4-benciloxi-fenilo 3- piridilo 202 4-benciloxi-3 -clorofenilo 4- piridilo 203 3 -cloro-4-fluorofenilo 2-triazinilo 204 3-cloronañ-l-ilo 2-pirazinilo 205 4-metoxicarbonilfenilo 2- pirimidinilo 206 3 -(2-metoxietoxi)-4-metoxifenilo 4-pirimidinilo 207 3 ,4-dimetoxifenilo 3- piridilo 208 1 -bencilindazol-5-ilo 3-piridazinilo 209 1 -bencilindazol-5-ilo 6-piridazinilo 210 3 ,4-dietoxifenilo 1- ítalzinilo 211 3-bromofenilo 2- naftiridinilo 212 3-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)fenilo 3- naftiridinilo Tabla 1. (cont.) # R2 Rl 213 3-metilfenilo 2-quinoxalinilo 214 4,5-dimetoxi-3 -(2-(morfolin-4-il)etoxi)fenilo 6-quinazolinilo 215 3-amionocarbonilfenilo 6-cinolinilo 216 3-CH3OCOCH2-fenilo 6- cinolinilo 217 3 -(4-nitrofenilsulfonilamino)-fenilo 2-piridilo 218 5-cloro-2-metil-fenilo 2- piridilo 219 4-[HO(CH2)20]fenilo 3- piridilo 220 6-indazolilo 4- piridilo 221 5-bencimidazolilo 4-piridilo 222 3,4-dimetoxi-6-metilfenilo 3- piridilo 223 3,4,5-trimetoxifenilo 4- (4- H2S02-fenil)-amino- 2-pirazinilo 224 2-fenilbenzoxazol-6-ilo 7- metoxi-3 -quinolinilo 225 2,3-bis(4-metoxifenil)quinoxalin-6-ilo 7-metoxi-3 -quinolinilo 226 2-dibenzofiirilo 7-trifluorometil-3 - quinolinilo 227 1 , 1 -dioxobenzo[b]tiofen-6-ilo 7-trifluorometoxi-3 - quinolinilo Tabla 1. (cont.) # R2 Rl 228 l-(4-metilpiperazin)isoquinolin-3-ilo 6-trifluorometoxi-3- quinolinilo 229 2-fenil-6-quioxalinilo 6-metoxi-3-quinolinilo 230 2-(4-dimetilamino-fenil)-benzoxazol-5-ilo 7-metoxi-3-quinolinilo 231 2-fenil-3H-benzimidazol-5-ilo 6-metoxi-3-quinolinilo 232 l-(2-hidroxietil)-2-metil-lH-bencimidazol-5-ilo 6-hidroxi-3-quinolinilo 233 [4,5-dihidro-4-carboxi-tíazol-2-il]-benztiazol-6-ilo 3-quinolinilo 234 3-(aminocarbonil)-lH-indol-5-ilo 6-quinolinilo 235 l-[(4-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-5-ilo 3-quinolinilo Tabla 2 10 R 236 2-cloro-5-metoxifenilo 237 4-metoxi-2-metilfenilo 238 5-metoxi-2-metilfenilo 239 3 -trifluorometoxifenilo 240 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxifenilo 241 4-trifluorometoxifenilo 242 1 -metil-5-indazolilo 243 2-metil-2H-indazol-5-ilo 244. 3-isopropilfenilo 245 3 ,5-dimetoxifenilo 246 3 ,4-dimetoxifenilo 247 1 ,3-benzodioxol-5-ilo 248 1 -metoxi-3 -naftilo 249 6-metoxi-8-quinolilo 250 3,5-bis(trifluorometil)fenilo 251 2-ciano-4,5-dimetoxifenilo 252 4-cianofenilo 253 4-arninocarbonil-3-metoxifenilo Tabla 2 (cont.) # RIO 254 4-(N-hidroxietilamino)carbonil-3 -metoxifenilo 255 3-metoxi-4-pentafluoroetilfenilo 256 2-etoxicarbonil-3 ,4,5-trimetoxifenilo 257 4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenilo 258 3 ,5-dimetoxi-4-[2-(4-metil-piperazin- 1 -il)-etoxi]-fenilo 259 3,5-dimetoxi-4-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoxi]-fenilo 260 3-metoxi-4-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoxi]-fenilo 261 3 -metoxi-4- [2-(4-metil-piperazin- 1 -il)-etoxi] -fenilo 262 2-metil-4-(4-metil-piperazin- 1 -il)-fenilo 263 4-(4-isopropil-piperazin- 1 -il)-fenilo 264 3-fluoro-4-(4-metil-piperazin- 1 -il)-fenilo 265 3 -fluoro-4-(3 -piperidin- 1 -il-propoxi)-fenilo 266 3,4-dimetoxi-5-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoxi]-fenilo 267 3-metoxi-4-(l -metil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenilo 268 3 -metoxi-4- [2-( 1 -metil-piperidin-4-il)-etoxi] -fenilo 269 4-( 1 -ter-butoxicarbonil-piperazin-4-il)fenilo 270 4-(4-piperazinil)fenilo 271 4-( 1 -ter-butoxicarbonil-piperazin-4-il)-3 -difluorometoxi-fenilo Tabla 2 (cont.) # RIO 272 3 -fluoro-4-(2-piperidin- 1 -il-etoxi)-fenilo 273 3 -fluoro-4- [2-(4-metil-piperazin- 1 -il)-etoxi] -fenilo 274 3 -fluoro-4- [3 -(4-metil-piperazin- 1 -il)-propoxi] -fenilo 275 4- [2-(4-metil-piperazin- 1 -il)-etoxi] -fenilo 276 3,5-dimetoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilo 277 3 ,5-dimetoxi-4-(2-piperidin- 1 -il-etoxi)-fenilo 278 2-metil-4-(3 -piperidin- 1 -il-propoxi)-fenilo 279 2-metil-4- [3 -(4-metil-piperazin- 1 -il)-propoxi] -fenilo 280 2-fluoro-4,5-dimetoxi-fenilo 281 2-antracenilo 282 2-benzimidazolilo 283 Fenantren-3-ilo 284 7-HOS02-naft-2-ilo 285 3-carbazolilo 286 2-fenantrenilo 287 5-HOS02-2-naftilo 288 8-HOS02-2-naftilo Tabla 2 (cont.) # RIO 289 2-HOS02-6-nañilo 290 6-(4-clorofenoxi)piridin-3-ilo 291 6-(3 -piridiloxi)piridin-3 -ilo 292 6-(4-cloro-2-ciclohexilfenoxi)piridin-3-ilos 293 2-(2-piridil)bencimidazol-5-ilo 294 2-dibenzofiirilo 295 2-fenilbenzoxazol-6-ilo 296 2,3-bis(4-metoxifenil)quinoxalin-6-ilo 297 2-dibenzofurilo 298 1 , 1 -dioxobenzo[b]tiofen-6-ilo 299 1 -(4-metilpiperazin)isoquinolin-3 -ilo 300 2-fenil-6-quinoxalinilo 301 2-(4-dimetilamino-fenil)-benzoxazol-5-ilo 302 2-fenil-3H-benzimidazol-5-ilo 303 l-(2-hidroxietil)-2-metil-lH-benzimidazol-5-ilo 304 [4,5-dihidro-4-carboxi-tiazol-2-il]-benztriazol-6-ilo 305 3-(aminocarbonil)- 1 H-indol-5-ilo 306 1 -[(4-metilfenil)sulfonil]- 1 H-indol-5-ilo Tabla 3 307 2- cloro-5-metoxifenilo 308 4- metoxi-2-metilfenilo 309 5- metoxi-2-metilfenilo 310 3- (l , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenilo 311 3-(l , 1 ,2,2-tetrafluoroetil)fenilo 312 2- metil-2H-indazol-5-ilo 313 3- isopropilo 314 4- cianofenilo 315 4-(N-Mdroxetilamino)carbonil-3-metoxifenilo 316 1 -metoxi-3-naftilo 317 6- metoxi-8-quinolilo 318 4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenilo; 319 3,5-dimetoxi-4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoxi]-fenilo 320 3 ,5 -dimetoxi-4- [3 -(4-metil-piperazin- 1 -il)-propoxi)-fenilo 321 3 -metoxi-4- [3 -(4-metil-piperazin- 1 -il)-propoxi] -fenilo 322 3 -metoxi-4- [2-(4-metil-piperazin- 1 -il)-etoxi] -fenilo Tabla 3 (cont.) 323 2-metil-4-(4-metil-piperazin- 1 -il)-fenilo 324 4-(4-isopropil-piperazin- 1 -il)-fenilo 325 3-fluoro-4-(4-metü-piperazin-l-il)-ferulo 326 3-fluoro-4-(3 -piperidin- 1 -il-propoxi)-fenilo 327 3,4-dimetoxi-5-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoxi]-fenilo 328 3-metoxi-4-(l -metil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenilo 329 3-metoxi-4-[2-(l-metil-piperidin-4-il)-etoxi]-fenilo 330 4-(l-ter-butoxicarbonil-piperazin-4-il)fenilo 331 4-(4-piperazinü)fenilo 332 4-(l -ter-butoxicarbonil-piperazin-4-il)-3-difluorometoxi-fenilo 333 3-fluoro-4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenilo 334 3 -fluoro-4- [2-(4-metil-piperazin- 1 -il)-etoxi] -fenilo 335 3-fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoxi]-fenilo 336 4- [2-(4-metil-piperazin- 1 -il)-etoxi] -fenilo 337 3 ,5-dimetoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilo 338 3 ,5 -dimetoxi-4-(2-piperidin- 1 -il-etoxi)-fenilo 339 2-metil-4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenilo Tabla 3 (cont.) # R10 340 2-metil-4- [3 -(4-metil-piperazin- 1 -il)-propoxi] -fenilo 341 2-fluoro-4,5-dimetoxi-fenilo 342 2-antracenilo 343 2-benzimidazolilo 344 Fenantren-3-ilo 345 7-HOS02-naf-2-ilo 346 3-carbazolilo 347 2-fenantrenilo 348 5-HOS02-2-nañilo 349 8-HOS02-2-nañilo 350 2-HOS02-6-naftilo 351 6-(4-clorofenoxi)piridin-3 -ilo 352 6-(3 -piridiloxi)piridin-3 -ilo 353 6-(4-cloro-2-ciclohexilfenoxi)piridin-3-ilo 354 2-(2-piridil)bencimidazol-5 -ilo 355 2-dibenzoñxrilo 356 2-fenilbenzoxaxol-6-ilo Tabla 3 (cont.) # RIO 357 2,3-bis(4-metoxifenil)quinoxalin-6-ilo 358 2-dibenzofiirilo 359 1 , 1 -dioxobenzo[b]tiofen-6-ilo 360 l-(4-metilpiperazin)isoquinolin-3-ilo 361 2-fenil-6-quinoxalinilo 362 2-(4-dimetilamino-fenil)-benzoxazol-5-ilo 363 2-fenil-3H-benzimidazol-5-ilo 364 1 -(2-hidroxietil)-2-metil- 1 H-benzimidazol-5 -ilo 365 [4,5-dihidro-4-carboxi-tiazol-2-il]-benztiazol-6-ilo 366 3 -(aminocarbonil)- 1 H-indol-5-ilo 367 1 -[(4-metilfenil)sulfonil]- 1 H-indol-5-ilo 368 2-amino-4,5-dimetoxifenilo 369 2-etil-4,5-dimetoxifenilo 370 2-HOCH2-4,5-dimetoxifenilo 371 2-NH2CH2-4,5-dimetoxifenilo 372 2-NH2(CH2)2-4,5-dimetoxifenilo 373 2-CH3NH-4,5-dimetoxifenilo Tabla 4 R10 # R" 374 2-cloro-5 -metoxif enilo H 375 4-metoxi-2-metilfenilo H 376 5 -metoxi-2-metilfenilo H 377 3 -( 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenilo H 378 3 -( 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetil)fenilo H 379 2-metil-2H-indazol-5-ilo H 380 3-isopropilo H 381 4-cianofenilo 1-OMe 382 4-(T^-hidroxietilamino)carbonil-3-metoxifenilo 1-OMe 383 1 -metoxi-3 -naftilo 1-OMe 384 6-metoxi-8-quinolilo 1-OMe 385 4-(3 -dimetilamino-propoxi)-fenilo 1-OMe 386 3 ,5-dimetoxi-4-[2-(4-metüpiperazin- 1 -il)-etoxi]-fenilo 1-OMe 387 3,5-dimetoxi-4-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propoxi]-fenilo 1-OMe 388 3-metoxi-4-[3-(4-metilpiperazin- 1 -il)-propoxi]-fenilo 1-OMe 389 3 -metoxi-4- [2-(4-metilpiperazin- 1 -il)-etoxi] -fenilo 1-OMe Tabla 4 (cont.) # RIO Rll 390 2-metil-4-(4-metilpiperazin- 1 -il)-fenilo H 391 4-(4-isopropilpiperazin- 1 -il)-fenilo H 392 3 -fluoro-4-(4-metüpiperazin- 1 -il)-fenilo H 393 3-fluoro-4-(3-piperidin-l-il-propoxi)-fenilo 1-OMe 394 3 ,4-dimetoxi-5- [3 -(4-metilpiperazin- 1 -il)-propoxi] -fenilo 1-OMe 395 3-metoxi-4-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-fenilo l.OMe 396 3-metoxi-4-[2-(l-metilpiperidin-4-il)-etoxi]-fenilo 1-OMe 397 4-( 1 -ter-butoxicarbonilpiperazin-4-il)fenilo H 398 4-(4-piperazinil)fenilo 1-OMe 399 4-( 1 -ter-butoxicarbonilpiperazin-4-il)-3-diflurometoxi-fenilo H 400 3-fluoro-4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenilo H 401 3-fluoro-4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoxi]-fenilo H 402 3 -fluoro-4-[3 -(4-metil-piperazin- 1 -il)-propoxi] -fenilo 1-OMe 403 4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoxi]-fenilo 1-OMe 404 3,5-dimetoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilo 1-OMe 405 3 ,5-dimetoxi-4-(2-piperidin- 1 -il-etoxi)-fenilo 1-OMe Tabla 4 (cont.) # R10 R11 406 2-metil-4-(3 -piperidin- 1 -il-propoxi)-fenilo 1-OMe 407 2-metil-4- [3 -(4-metil-piperazin- 1 -il)-propoxi] -fenilo H 408 2-fluoro-4,5-dimetoxi-fenilo H 409 2-antracenilo 1-OMe 410 2-bencimidazolilo 1-OMe 411 Fenantren-3-ilo 1-OMe 412 7-HOS02-nañ-2-ilo 1-OMe 413 3-carbazolilo 1-OMe 414 2-fenantrenilo 1-OMe 415 5-HOS02-2-naftilo H 416 8-HOS02-2-nañilo H 417 2-HOS02-6-naftilo H 418 6-(4-clorofenoxi)-piridin-3-ilo H 419 6-(3 -piridiloxi)-piridin-3 -ilo 1-OMe 420 6-(4-cloro-2-ciclohexilfenoxi)-piridin-3-ilo 1-OMe 421 2-(2-piridil)-bencimidazol-5-ilo 1-OMe 422 2-dibenzoíurilo 1-OMe Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de las Fórmulas I-VI varían con el cambio estructural, en general, la actividad poseída por los compuestos de las Fórmulas I-VI puede ser demostrada in vivo. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden ser confirmadas por un número de ensayos farmacológicos in vitro. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que siguen han sido llevados a cabo con los compuestos de la presente invención y sus derivados . EVALUACIÓN BIOLÓGICA Inhibición de Cinasa Los compuestos descritos en la presente son seleccionados de la siguiente manera. Las cinasas adecuadas para el uso en el siguiente protocolo, para determinar la actividad de cinasa de los compuestos descritos en la presente incluyen, pero no están limitados a: Lck, Lyn, Src, Fyn, Syk, Zap-70, Itk, Tec, Btk, EGFR, ErbB2 , Kdr, Flt-1, Flt-3, Tek, c-Met, InsR, y AKT. Las cinasas son expresadas ya sea como dominios de cinasa o construcciones de longitud completa fusionadas a la glutation-S-transferasa (GST) o proteínas de fusión marcadas con poli-histidina ya sea en sistemas de expresión de E. coli o de Baculovirus-High Five . Estos son purificados casi hasta la homogeneidad mediante cromatografía de afinidad, esencialmente como se describió previamente (Leer et al . , 1996; Gish et al., 1995). En algunos casos, las cinasas son co-expresadas o mezcladas con polipéptídos reguladores purificados o parcialmente purificados antes de la medición de la actividad. La actividad e inhibición de la cinasa son medidas esencialmente por protocolos establecidos (Braunwalder et al., 1996). En resumen, la transferencia de 33P04 a partir del ATP a los sustratos sintéticos poli (Glu, Tyr) 4:1 o poli (Arg, Ser) 3:1 enlazados a la superficie bioactiva de las placas de microtitulación, sirve como una base para evaluar la actividad enzimática. Después de un periodo de incubación, la cantidad de fosfato transferida es medida primeramente mediante el lavado de la placa con ácido fosfórico al 0.5%, agregando cintilante liquido, y luego contando en un detector de cintilación líquida. La IC50 es determinada mediante la concentración del compuesto que provoca una reducción del 50% en la cantidad de 33P incorporado sobre el sustrato enlazado a la placa. Otros métodos similares mediante los cuales el fosfato es transferido al sustrato peptídico o polipeptídico que contiene tirosina, serina, treonina, o histidina, ya sea solo, en combinación, o en combinación con otros aminoácidos, en solución o inmovilizado (por ejemplo fase sólida) son también útiles. Por ejemplo, la transferencia del fosfato a un péptido o polipéptido puede también ser detectada utilizando proximidad de cintilación (Wu et al., 2000), ELISA (Cleaveland et al., 1990), polarización de fluorescencia (Seethala y Menzel, 1998) y fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF, Kolb et al., 1998). Alternativamente, la actividad de cinasa puede ser medida utilizando métodos basados en anticuerpo, mediante los cuales se utiliza un anticuerpo o polipéptido como un reactivo para detectar el polipéptido objetivo fosforilado. Los compuestos de la presente invención mostraron inhibición de la cinasa IGF-IR a dosis menores de 50 µ?. Los compuestos de los Ejemplos 1-2, 4, 6, 8-9, 13-20, 28, 37, 39-41, 48-49, 59, 61-62, 65-66, 69, 71-72, 75-76, 84, 91-92, 94, 98-100, 105, 108-112, 118, 121, 130-131, 133-135, 137-141, 145 y 148-151 inhibieron la cinasa IGF-1R a un nivel por debajo de 50 nM (IC50) . Referencias Braun alder et al. (1996). Anal. Biochem. 234(1) : 23-26. Cleaveland et al. (1990). Anal. Biochem. 190(2) : 249-53. Gish et al. (1995). Protein eng. 8(6): 609-614. Kolb et al. (199(). Durg Discov. Today. 3: 333-342. Lehr et al. (1996). Gene 169(2): 27527-9. Seethala et al. (1998). Anal. Biochem. 255(2): 257-62. Wu et al. (2000). Comb Chem High Throughput Screen. 3(1): 27-36.
Resumen de protocolos de ensayo de IGF-IR Síntesis de ADN inducida por IGF-1 Líneas de células tumorales humanas o una linea de células fibroblastos de rata se siembran en placa, en placas de pozos pianos en medio completo y se dejan adherir toda la noche. Las células son luego sometidas a inanición en el medio que contiene 0.1% de albúmina sérica bovina (BSA, ) se preincuban por 1 hora con o sin diluciones del compuesto, luego se activan toda la noche con 50 ng/ml del factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1) . La proliferación es determinada por el nivel de incorporación de la 3H-timidina dentro del ADN. Los IC50s son determinados mediante la comparación del nivel de incorporación de timidina encontrada en presencia del compuesto en comparación a los controles. Los compuestos de los Ejemplos 1, 14, 20, 48-49, 59, 84, 91, 94, 98-100, 104-105, 109-110, 118, 130, 132-135, 137, 139-140, y 148-151 inhibieron la proliferación de 3T3 a un nivel por debajo de 150 nM. Auto- fosforilación de IGF-1R Células fibroblastos murinos establemente transfectadas con IGF-1R humano se siembran en placa en placas de pozos de fondo plano en medio completo, y se dejan adherir toda la noche. Las células son luego sometidas a inanición en el medio que contiene 0.1% de albúmina sérica bobina, se pre-incuban con o sin diluciones del compuesto, luego se activan por 5 minutos con 100 ng/ml de IGF-1. Las células son lisadas y las proteínas son separadas mediante SDS-PAGE. El nivel de fosfotirosina sobre la cadena ß de IGF-1 es determinado mediante transferencia de Western con un anticuerpo específico anti-fosfo-IGF-lRP . Los IC50s son determinados mediante la comparación del nivel de fosfotirosina encontrada en presencia del compuesto, en comparación a los controles . Los compuestos representativos probados bajo los siguientes protocolos ejemplares muestran actividades celulares consistentes con sus actividades de inhibición enzimática observada. Formulaciones También abarcada dentro de esta invención está una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de la Fórmula I, en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes son tóxicos, farmacéuticamente aceptables (colectivamente denominados en la presente como materiales "portadores") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención pueden ser administrados mediante cualquier ruta adecuada, preferentemente en la forma de una composición farmacéutica adaptada, para tal ruta, y en una dosis efectiva para el tratamiento pretendido. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, ser administrados oralmente, mucosalmente, tópicamente, rectalmente, pulmonarmente tal como mediante rocío de inhalación, o parenteralmente incluyendo intravasculármente, intravenosamente, intraperitonealmente, subcutáneamente, intramusculármente, intraesternalmente y técnicas de infusión, en formulaciones de dosis unitaria que contienen portadores, adyuvantes, y vehículos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden ser procesados de acuerdo con los métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a los pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica es preferentemente elaborada en la forma de una dosis unitaria que contiene una cantidad particular ' del ingrediente activo. Los ejemplos de tales dosis unitarias fueron tabletas o cápsulas. Por ejemplo, éstas pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 a 500 mg, más preferentemente de aproximadamente 5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un mamífero humano u otro mamífero, puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y de otros factores, pero una vez más, puede ser determinada utilizando métodos rutinarios . La cantidad de los compuestos que fueron administrados y el régimen de dosificación para el tratamiento de una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención, depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y la condición médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la severidad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. De este modo, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede ser determinado rutinariamente utilizando métodos estándares. Una dosis diaria de aproximadamente 0.01 a 500 m9/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, y lo más preferentemente entre aproximadamente 0.1 a 20 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria puede ser administrada en una a cuatro dosis al día. Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención son ordinariamente combinados con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta indicada de administración. Si se administra per os, los compuestos pueden ser mezclados con lactosa, sucrosa, almidón en polvo, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, esteres alquilicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio de los ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y luego convertidos en tabletas o en cápsulas para la administración conveniente. Tales cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada, como puede ser proporcionada en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa . En el caso de la psoriasis y otras condiciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de esta invención al área afectada, dos a cuatro veces al día. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas o pastas) y gotas adecuadas para la administración al ojo, al oído o a la nariz. Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 mg a 150 mg administrados una a cuatro, preferentemente una a dos veces al día. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0.001% a 10% p/p, por ejemplo, de 1% a 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% p/p, pero preferentemente no más de 5% p/p, y más preferentemente de 0.1% a 1% de la formulación. Cuando se formula en un ungüento, los ingredientes activos pueden ser empleados ya sea con una base para ungüento parafínica o una miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser formulados en una crema con una base para crema aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base para crema puede incluir, por ejemplo al menos 30% p/p de un alcohol polihídrico tal como propilenglicol , butan-1, 3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir de manera deseable un compuesto que mejora la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales mej oradores de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados . Los compuestos de esta invención pueden también ser administrados mediante un dispositivo transdérmico . Preferentemente, la administración transdérmica será lograda utilizando un parche ya sea del tipo de depósito o de membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo es distribuido continuamente a partir del depósito o microcápsulas a través de una membrana hacia el adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del paciente. Si el agente activo es absorbido a través de la piel, es administrado un flujo controlado y predeterminado del agente activo al paciente. En el caso de microcápsulas, el agente de encapsulamiento puede también funcionar como la membrana. La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida de ingredientes conocidos, de una manera conocida. Mientras que la fase puede comprender meramente un emulsificante, ésta puede comprender una mezcla de al menos un emulsificante con una grasa o un aceite, o con una grasa y un aceite. Preferentemente, es incluido un emulsificante hidrofílico junto con un emulsificante lipof lico que actúa con un estabilizador. Es también preferido el incluir un aceite y una grasa. Conjuntamente, el o los emulsificantes con o sin estabilizadores constituyen la denominada cera emulsificante, y la cera junto con el aceite y grasa constituyen la denominada base para ungüento de emulsificación, que forma la fase dispersa aceitosa de las formulaciones en crema. Los emulsificantes y los estabilizadores de emulsión adecuados para el uso en la formulación de la presente invención, incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristilico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo, solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
La elección de los aceites o grasas adecuadas para la formulación, está basada en el logro de las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites probablemente que van a ser utilizados en formulaciones de emulsión farmacéutica es muy baja. De este modo, la crema debe ser preferentemente no grasosa, no manchar y ser producto lavable con consistencia adecuada para evitar la fuga desde los tubos u otros recipientes . Los ásteres de alquilo de cadena lineal o ramificada, mono- o dibásicos, tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada, pueden ser utilizados. Estos pueden ser utilizados solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas . Alternativamente, los lípidos de alto punto de fusión tales como parafina suave blanca y/o parafina líquida y otros aceites minerales, pueden ser utilizados. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo también incluyen gotas oftálmicas en donde los ingredientes activos fueron disueltos o suspendidos en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos estaban preferentemente presentes en tales formulaciones en una concentración de 0.5 a 20%, ventajosamente 0.5 a 10% y particularmente aproximadamente 1.5% p/p. Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden ser preparadas a partir de polvos o gránulos estériles utilizando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para el uso en las formulaciones para la administración oral o mediante el uso de otros agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspensores . Los compuestos pueden ser disueltos en agua, polietilenglicol , propilenglicol , etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto, y/o diversos amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. El ingrediente activo puede también ser administrado mediante inyección como una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa, o agua, o con ciclodextrina (por ejemplo, Captisol) , solubilización de cosolvente (por ejemplo propilenglicol) o solubilización miscelar (por ejemplo Tween 80) . La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, son convencionalmente empleados aceites estériles, fijos como un medio solvente o suspensor. Para este propósito, puede ser empleado cualquier aceite fijo, blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables . Para la administración pulmonar, la composición farmacéutica puede ser administrada en la forma de un aerosol o con un inhalador que incluye aerosol de polvo seco. Los supositorios para la administración rectal del fármaco pueden ser preparados mediante el mezclado del fármaco con un excipiente no irritante, adecuado, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero líquidos a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco . Las composiciones farmacéuticas pueden ser sometidas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsíficantes , amortiguadores, etc. Las tabletas- y pildoras pueden ser adicionalmente preparadas con recubrimientos entéricos . Tales composiciones pueden también comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, endulzantes, saborizantes y perfumantes. Las composiciones f rmacéuticas de esta invención comprenden un compuesto de las fórmulas descritas en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; un agente adicional seleccionado del agente inhibidor de la cinasa (molécula pequeña, polipéptido, anticuerpo, etc.)/ un inmunosupresor, un agente anticanceroso, un agente antiviral, un agente antiinflamatorio, un agente antimicótico, un antibiótico, o un compuesto anti-hiperproliferación vascular; y cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de esta invención comprenden un compuesto de las fórmulas descritas en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones pueden comprender opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales, incluyendo, por ejemplo, agentes inhibidores de cinasa (molécula pequeña, polipéptido, anticuerpo, etc.), inmunosupresores , agentes anti-cancerosos , agentes anti-virales, agentes anti-inflamatorios, agentes anti-micóticos , antibióticos o compuestos anti-hiperproliferación vascular. El término "portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o adyuvante que puede ser administrado a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y el cual no destruye la actividad farmacológica del mismo y es no tóxico cuando se administra en dosis suficientes para distribuir una cantidad terapéutica del compuesto . Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de distribución de fármaco de auto . -emulsificación (SEDDS) tales como succinato de d-a-tocoferol-polietilenglicol 1000, surfactantes utilizados en formas de dosis farmacéutica tales como Tweens u otras matrices de distribución polimérica similares, proteínas de suero, tales como albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol , carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Ciclodextrinas tales como - , ß- y ?-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados pueden también ser ventajosamente utilizados para mejorar la distribución de los compuestos de las fórmulas descritas en la presente. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser oralmente administradas en cualquier forma de dosis oralmente aceptable incluyendo, pero no limitada a, cápsulas, tabletas, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de tabletas para el uso oral, los portadores que fueron comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, fueron también típicamente agregados. Para la administración en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz anhidro. Cuando las suspensiones y/o emulsiones acuosas fueron administradas oralmente, el ingrediente activo puede ser suspendido o disuelto en una fase aceitosa, puede ser combinado con agentes emulsificantes y/o suspensores. Si se desea, pueden ser agregados ciertos agentes endulzantes y/o saborizantes y/o colorantes. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden comprender formulaciones que utilizan técnicas de liposoma o de microencapsulamiento . Tales técnicas eran conocidas en la materia. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas mediante aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones fueron preparadas de acuerdo a las técnicas bien conocidas en la materia de la formulación farmacéutica, y pueden ser preparadas como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos, y otros agentes solubilizadores y dispersantes conocidos en la técnica^. Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende que limite la invención a los compuestos descritos . Las variaciones y cambios que son obvios para una persona de experiencia en la técnica se pretende que estén dentro del alcance y naturaleza de la invención, que se definen en las reivindicaciones anexas. La especificación y reivindicaciones contienen listados de especies que utilizan el lenguaje "seleccionado de... y ..." y "es... o ..." (algunas veces denominados como grupos de Markush) . Cuando se utiliza este lenguaje en esta solicitud, a no ser que se establezca de otro modo, se entiende que incluye el grupo como un todo, o cualesquiera miembros simples del mismo, o cualesquiera subgrupos del mismo. El uso de este lenguaje es meramente para fines de brevedad y no se pretende de ningún modo limitar la eliminación de los elementos o subgrupos individuales, como sea necesario. A partir de la descripción anterior, una persona de experiencia en la técnica puede averiguar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede realizar cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones . Todas las referencias, patentes, solicitudes y publicaciones mencionadas, son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad, como si se escribieran aquí. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula 1 caracterizado porque X es S, O, o NH, preferentemente NH; en donde R1 es quinolilo, isoquinolilo, purinilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, indolizinilo, pteridinilo, acridinilo, carbazolilo, indolinilo, benzofurilo, benztienilo, quinolizinilo, piridilo, triazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, tetrazolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo y cinolinilo, en donde R1 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; en donde R2 se selecciona de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, C(0)R5, COOR5, C(0)NR5R5, S (0)nR5, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independiente seleccionados de R3, R4, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4 , cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R , y alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; en donde R3 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, arilo, R4, halo, SRS, OR5, 0C(0)R5, R5RS, R5R6, COOR5 , N02, CN, C(0)R5, C(0)C(0)R5, C(0)NR5R5, S(0)nR5, C(0)nNR5R5, NR5C (0)NR5R5, NR5C(0)C(0)R5,. NR5C (0) R5 , NR5 (COOR5) , R5C (O.) R4 , NR5S (0)nNR5R5, NR5S (0)nR5, MR5S (0)nR4, NR5C (O) C (0)NR5R NR5C(0)C(0) R5R alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; y alguenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; en donde R4 es independientemente un sistema monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan independientemente de 0, N, o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados, en donde, 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, haloalquilo, sulfo, oxo, SR5, OR5, NR5R5, NR5R6, NRSR6, COOR5, nitro, ciano, S(0)nR5, S (0) nNRsR5, C(0)R5 y C(0)NRsR5; en donde R5 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, R4, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; arilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; y alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; en donde R6 se selecciona de C(0)R5, COOR5, C(0)NR5R5 y S(0)nR5; en donde R7 es independientemente halo, CF3, SR10, OR10, OC(OR)R10, NR10R10, NR^R11, NR^R11, COOR10, N02, CN, C(0)R10, OC(O)NR10R10, C(O)NR10R10, N (R10) C (O) R10, N (R10) (COOR10) , y S(O)nR10R10; en donde n es 1 ó 2; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que R2 no sea 4-amino-2-metilquinol-6-ilo cuando R1 es 4-amino-2-metilquinol-6-ilo y cuando X es NH. 2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es quinolilo, isoquinolilo, purinilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, indolizinilo, pteridinilo, acridinilo, carbazolilo, indolinilo, benzofurilo, benztienilo, quinolizinilo, piridilo, triazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, tetrazolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo y cinolinilo, en donde R1 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; en donde R2 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de R3 , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4, y alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, en donde R3 se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, R4, halo, SR5, OR5, OC(0)RE, R5R5, R5R6, COOR5, N02, CN, C(0)R5, C(0)NR5R5, S(0)nR5, C(0)nNR5R5, NR5C (O) NR5R5 , NR5C (O) R5, R5 (COOR5) , NR5C (0)R4, NR5S (0) nNR5R5, NR5S (0)nR5, NR5S (0)nR4, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; en donde R4 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-7 miembros, o bicíclico de 8-11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos son seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre, los cuales pueden estar saturados o insaturados, y en donde 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halo, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, SR5, OR5, NR5R5, COOR5, nitro, ciano, S(0)nR5, S(0)„NR5Rs, C(0)R5 y C(0)NR5R5; en donde R5 es independientemente seleccionado de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R3 ; en donde R6 se selecciona de C(0)R5, COOR5, C(0)NR5R5 y S(0)nR5; y en donde R7 es independientemente halo, OR5, NR5R6, COOR5 y CN. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es H; en donde R1 es quinolilo, isoquinolilo, purinilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, indolizinilo, pteridinilo, acridinilo, carbazolilo, indolinilo, benzofurilo, benztienilo, quinolizinilo, piridilo, triazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, tetrazolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo y cinolinilo, en donde R1 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; en donde R2 se selecciona de R4 y fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de R3,-en donde R3 se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilo, R4, cloro, fluoro, bromo, -CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, heterocicliloxi, benciloxi, alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino, fenilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminosulfonilo, bencilo, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminolalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (heterociclil de 5-6 miembros) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; en donde R4 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-6 miembros, o bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos son seleccionados independientemente de O, N o S, los cuales pueden estar saturados o insaturados , y en donde 0 , 1 , 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, OR5, NR5R5, COOR5, nitro, ciano, S(0)nR5, S(0)nNR5R5, C(0)R5 y C(0)NR5R5; y en donde R5 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independiente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, bromo, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N02, CN, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo y acetilo; 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 se selecciona de 2-quinolilo, 3 -isoquinolilo, 3-quinolilo, 6-isoquinolilo, 6-quinolilo, 7-isoquinolilo, 7-quinolilo, piridilo, trazinilo, triazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazalinilo, y cinolinilo, en donde R1 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; en donde R2 se selecciona de R4 y fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; en donde R3 se selecciona independientemente de metilo, etilo, propilo, ter-butilo, isopropilo, fenilo, cloro, fluoro, bromo, -CF3, metoxi, fenoxi, benciloxi, acetilo, amino, metilamino, fenilamino, carboxilo, etoxicarbonilo, nitro, ciano, metilcarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, metilsulfonilo, metilaminosulfonilo, bencilo, metoximetilo, aminometilo, ?,?-dimetilaminoetilo y furilmetilo; y en donde R4 se selecciona independientemente de quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo y naftiridinilo, en donde R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, isopropilo, ter-butilo, fluoro, cloro, bromo, -CF3, oxo, metoxi, fenoxi, amino, metilamino, fenilamino, carboxilo, etoxicarbonilo, nitro, ciano, metilcarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, metilsulfonilo y metilaminosulfonilo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 se selecciona de 3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, 3 , 4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3, -dimetoxi-6-metilfenilo, quinolinilo, bencimidazolilo, indazolilo, 3-aminosulfonilfenilo y 4-aminosulfonilfenilo . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es quinolilo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es isoquinolilo. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es piridilo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es triazinilo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es pirazinilo. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es pirimidinilo . 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es piridazinilo . 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es ftalazinilo. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es R1 es naftiridinilo . 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es quinoxalinilo . 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es quinazolinilo . 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es purinilo. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es benztiazolilo . 19. El compuesto de conformidad con la reivindicaeión 1 , caracterizado porque R1 es benzoxazolilo . 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es pteridinilo. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es acridinilo. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es carbazolilo. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es indolinilo. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es benzofurilo. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es benztienilo. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es quinolizinilo . 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es tetrazolilo. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es cinolinilo. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizados porque se seleccionan de : IS^-quinolin-S-il-N2- (2 , 5-dimetoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N -quinolin-3-il-N2- (3 , 4-dimetoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N -quinolin-6-il-N2- (2 , 5-dimetoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N4-quinolin-6-il-N2- (3 , 4-dimetoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N4-quinolin-3-il-N2- (3 , 5-dimetoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N2-benzo[l, 3]dioxol-5- il-N4-quinolin-3-il -pirimidin-2 , 4-diamin ; N -quinolin-6-il-N2- (3 , 4-dietoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N4-quinolin-3-il-N2- (3 , 4-dietoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N4-quinolin-3-il-N2- (2-metoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina; ' N -quinolin-6-il-N2- (2-metoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N4-quinolin-3-il-N2- (3-metoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N4-quinolin-6-il-N2- (3-metoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N4-quinolin-3 -il-N2- (3 -etilfenil) pirimidin-2 , 4-diamina ; N4-quinolin-6-il-N2- (3 -etilfenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N4-quinolin-3-il-N2- (4 -etilfenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N -quinolin-6-il-N2- (4-etilfenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N2- (3-etinilfenil) -N -quinolin-3-il-pirimidin-2 , 4-diamina; N2- (3 -etinilfenil) -N4 -quinolin- 6 -il -pirimidin-2 , 4-diamina; N2- (3-cianofenil) -N4-quinolin-6-il-pirimidin-2 , 4-diamina ; N4-quinolin-3-il-N2- (4-metoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N -quinolin-6-il-N2- (4-metoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N4-quinolin-3-il-N2- (3 -quinolinil) irimidin-2 , 4 -diamina; N -quinolin-6-il-N2- (3 -quinolinil) pirimidin-2 , 4-diamina; N4-quinolin-3 -il-N2- (6 -quinolinil) pirimidin-2 , 4 -diamina; IS^-quinolin-e-il-N2- (6-quinolinil)pirimidin-2 , 4-diamina; N4-quinolin-6-il-N2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -pirimidin-2 , 4-diamina; N2- (3-aminosulfonilfenil) -N4-quinolinil-6-il-pirimidin-2,4-diamina ; N2- (3-aminosulfonilfenil) -N -quinolinil-3 -il-pirimidin-2 , 4-diamina; N2- (4-aminosulfonilfenil) -N4-quinolinil-6-il-pirimidin-2 , 4-diamina; N2- (4-aminosulfonilfenil) -N4-quinolinil -3 -il-pirimidin-2 , 4-diamina; 3-[4- (naf alen-2 -ilamino) -pirimidin-2 -ilamino]-bencensulfonamida ; N2- (3, 4-dimetoxi-6-metilfenil) -N4-quinolinil-6-il-pirimidin-2, 4-diamina; y N2- (3, 4-dimetoxi-6-metilfenil) -N4-quinolinil-3-il-pirimidin-2, 4-diamina. 30. Un compuesto de la fórmula II en donde Y y Z son N o CH, con la condición de que uno de Y y Z sea N y el otro sea CH; en donde R10 se selecciona de fenilo, heterociclilo de 5-10 miembros; en donde R10 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de R11; en donde R11 se selecciona de H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros, fluoro, cloro, bromo, CF3, -OR12, -OC(0)R12, -NR12R12, -COOR2, -C(0)R12, -C (O) NR12R12, -S02R12, -S02NR12R12, -NR12C (O) NR12R12, -NR12C(0)R2, -NR12COOR12) , -NR12S02NR12R12, -NR12S02R12, -OC (O) NR12R12, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; en donde R11 puede estar enlazado en el anillo del sustituyente biciclico; en donde R12 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, R4, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N02, CN, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo y acetilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un compuesto de las Fórmulas Illa y Illb caracterizado porque R se selecciona de fenilo y heterociclilo de 5-10 miembros; en donde R10 está opcionalmente con 1-4 sustituyentes seleccionados de R11; en donde R11 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros, fluoro, cloro, bromo, CF3, -OR12, -OC(0)R12, -NR12R12, -C00R2, -C(0)R12, -C (O) NR12R12, -S02R12, -S02NR12R12, -NR12C (O) NR12R12 , -NR12C (O) R2, -NR12 (C00R12) , -NR12S02NR12R12 , -NR12S02R12 , -OC (O) NR12R12 , alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; en donde R11 puede estar enlazado en cualquier anillo del sustituyente quinolilo; en donde R12 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N02, CN, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo y acetilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 32. Un compuesto de la fórmula I' caracterizado porque X se selecciona de S, O y NR; en donde R se selecciona de (alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), - (CH2) o-4~Ra, -(alquenil de 2 a 4 átomos de carbono) -Ra y -(alquinil de 2 a 4 átomos de carbono) -Ra; en donde Ra se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, -ORb y -NRbRb; en donde Rb se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; en donde R1 se selecciona de quinolilo, isoquinolilo, purinilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, indolizinilo, benzoxazolilo, pteridinilo, acridinilo, carbazolilo, indolinilo, imidazo[l, 2-a]piridinilo, benzof rilo, 1, 1-dioxo-benzotienilo, benztienilo, quinolizinilo, piridilo, triazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, tetrazolilo, quinoxalinilo, guinazolinilo, cinolinilo, dibenzofurilo, fenantrolinilo, y perimidinilo, en donde R1 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; en donde R2 se selecciona de R4 y arilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; en donde R3 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, arilo, R4, halo, SR5, OR5, OC(0)R5, NRSR5, NR5R6, C00R5, nitro, ciano, C(0)R5, C(0)C(0)R5, C (0)NR5R5, S(0)nR5, C(0)nNR5R5, S(0)n RsR6, R5C (0) R5R5, NR5C(0)C(0)R5, R5C(0)R5, NR5C00R5 , NR5C(0)R4, NR5S (0) nNR5R5 , NR5S (0)nR5, NR5S (0)nR4, R5C(0)C(0)NR5R5, NR5C (O) C (O) NR5RS , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; y alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; en donde R4 es independientemente un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, o bicíclico de 8-12 miembros, o tricíclico de 11-14 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico ó 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos son seleccionados independientemente de 0, N o S, que pueden estar saturados o insaturados , y en donde 0 , 1 , 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, halo, haloalquilo, sulfo, oxo, SR5, OR5, NR5R5, NR5R6, COOR5, nitro, ciano, S(0)nR5, S(0)nNR5R5, C(0)R5, C(0) R5R5 y heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; en donde R5 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, R4, arilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; y alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, R7 y R4; en donde R6 se selecciona de -C(0)R5, C00R5, -C(0)NR5R5 y S(0)nR5; en donde R7 es independientemente halo, CF3, SR5, OR5, -OC(OR)R5, -NR5R5, -NR5R6, - R6R6, -COOR5, -N02/ -CN, -C(0)R5, -OC(0)NR5R5, -C(0)NR5R5, -N (R5) C (O) R5, -N(R5) (COOR5) y -S(0)nNR5R5; y en donde n es 1 ó 2; preferentemente 2 ,-y un derivado farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que R2 no sea 4-amino-2-metilquinol-6-ilo cuando R1 es 4-amino-2-metilquinol-6-ilo y cuando X es NH; con la condición además de que X no sea -N(C¾)-, cuando R1 es 1-metil-5-bencimidazolilo y cuando R2 sea 3 -aminosulfonilfenilo . 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque X se selecciona de O, NH y NR; en donde R se selecciona de metilo, fenilo opcionalmente sustituido, - (CH2) 2-3-Ra, - (alquenil de 2 a 3 átomos de carbono) -R , y -(alquinil de 2 a 3 átomos de carbono) -Ra; en donde Ra se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, y - RbR ; en donde Rb se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; en donde R1 se selecciona de quinolilo, isoquinolilo, imidazo[l, 2 -a]piridinilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, indolinilo, piridilo, y quinoxalinilo, en donde R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; en donde R2 se selecciona de R4 y arilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; en donde R3 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, fenilo, hidroxilo, haloalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, -C (O) - (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-, y haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono ; y en donde R4 se selecciona independientemente de 2,3-dihidro-indolilo, 1, 3-benzodioxolilo, indolilo, 1,3-dioxo-isoindolilo, indazolilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, 1 , 2 , 3 -benzotriazolilo, bencimidazolilo, y piridilo,· en donde R4 está opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, nitro, halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, di- (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) , di- (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , di- (alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , alquilcarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 3 átomos de carbono, pirrolidinilcarbonil- (alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono) , pirrolidinilcarbonil- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , pirrolidinil- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, acetilo, (alquilcarbonil de 1 a 3 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , carboxi- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , (piperidinil) -alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, (piperazinil) -alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, 2 -morfolinil- (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) , haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alquilaminosulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, (tiazolil) -aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilaminosulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, alguilsulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, (alcoxicarbonil de 1 a 3 átomos de carbono) -piperazinilo, morfolinilo, alquilpiperazinilo, piperazinilo de 1 a 3 átomos de carbono, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) -piperazinilo, y oxazolilo; 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque X se selecciona de H y R; en donde R se selecciona de metilo, - (CH2) 2-3-Ra, - (alquenil de 2 a 3 átomos de carbono) -Ra, y fenilo 2 , 6-disustituido; en donde Ra se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, y -NRbRb; en donde Rb se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido,-en donde R1 se selecciona de 3-quinolilo, 6-quinolilo, 3-isoquinolilo, imidazo[l, 2-a]piridin-2-ilo, 5-bencimidazolilo, 5-benztiazolilo, 6-indolinilo, 2-piridilo, y 6-quinoxalinilo, en donde R1 está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de R3; en donde R2 se selecciona de 2-naftilo, 2 , 3-dihidro-indol-6-ilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilo, 5-indolilo, 4-indolilo, 1,3-dioxo-isoindol-5-ilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 3-piridilo, 3-quinolilo, 6-quinolilo, isoquinolilo, benzotiazol-6-ilo, benzotiazol-5-ilo, 1, 2 , 3 -benzotriazol-5-ilo, 6-bencimidazolilo, 5-piridilo, y fenilo; en donde R2 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de idroxilo, metoxi, etoxi, ciano, nitro, cloro, fluoro, bromo, dimetilamino, dimetilaminoetilo, 3 -dimetilaminopropoxi , metoxicarbonilo, metilcarbonilo, metilcarbonilamino, metilo, etilo, pirrolidin-l-ilcarboniletenilo, pirrolidin-1-ilcarboniletilo, pirrolidin-l-ilpropilo, etinilo, acetilo, etoxicarbonilbutilo, carboxibutilo, 2- (l-metil-piperidin-4-il) -etoxi, 2- (4-metil-piperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi , 3- (piperidin-l-il)propoxi, 2-piperidin-l-il-etoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi , pentafluoroetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , difluorometoxi, aminocarbonilo, aminosulfonilo, N,N'-di-propilaminosulfonilo, hidroxipropilaminosulfonilo, (2-tiazolil) aminosulfonilo, butilaminosulfonilo, metilcarbonilaminosulfonilo, metilsulfonilo, 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi, l-ter-butoxicarbonil-piperazin-4-ilo, 4-morfolinilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-piperazinilo, 4-isopropil-piperazin-l-ilo, y oxazol-5-ilo; y en donde R3 se selecciona de H, hidroxilo, yodo, metilo, acetilo, trifluorometilo, metoxi, fenilo y trifluorometoxi . 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque X es NH. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque X es R; en donde R se selecciona de metilo, 2 , 6-dimetilfenilo, y -(alquenil de 2 átomos de carbono) -Ra; en donde Ra se selecciona independientemente de H, fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R1 se selecciona de 3-quinolilo, 6-quinolilo, y 3-isoquinolilo. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32 y los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizados porque se seleccionan de l^-quinolin-S-il-N2- (3,4, 5-trimetoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N4-quinolin-6-il-N2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) irimidin-2 , 4-diamina; N2- (3 ,4-dimetoxi-6-metilfenil) -N4-quinolin-3 -il-pirimidin-2 , 4-diamina; N2- (6- (4-morfolinil) -3-piridinil) -N4- (3 -quinolinil) -2,4-pirimidindiamina,- N2- (4-bromo-2-fluorofenil) -N4- (3-quinolinil) -2,4-pirimidindiamina; N2- (4-bromofenil) -N4- (3-quinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina; N2- (4- (4-metil-l-piperazinil) -fenil) -N4- (3-quinolinil) -2,4-pirimidindiamina; N - (3-isoquinolinil) -N2- (3 , 4, 5 -tris (metoxi) fenil) -2,4-pirimidindiamina; 4- (3-isoquinolinil) -N2- (2-metil-4 , 5-bis (metoxi) fenil) -2,4 pirimidindiamina; 2- (metoxi) -4- ( (4- (3 -quinolinilamino) -2-pirimidinil) amino) benzamida; N2-[4- (3-piperidin-l-il) -propoxi) -fenil] -N -quinolin-3-il-pirimidin-2 , 4-diamina; N2- (4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) -N4- (3 -guinolinil) 2 , 4-pirimidindiamina; N2- (3- (2- (dimetilamino) etil) -4- (metoxi) fenil) -N4- (3-guinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina; N2- (3- (1, 3-oxazol-5-il) fenil) - 4- (3-quinolinil) -2,4-pirimidindiamina; N2- (3- (1, 3-oxazol-5-il) fenil) -N4- (6-quinolinil) -2,4-pirimidindiamina ; N2- (3- (metoxi) -4- (1 , 3 -oxazol-5-il) -fenil-N4- (3-quinolinil) 2 , -pirimidindiamina; N2- (l-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -N4- (3-quinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina; N4- (2 -meti - 6-quinolinil) -N2- (3,4,5-tris (metoxi) fenil) -2,4 pirimidindiamina ; N4- (l-metoxi-isoquinolin-3-il) -N2- (3,4,5-trimetoxifenil) pirimidin-2 , 4-diamina; N2- [3-metoxi-4- (2-{4-[4- (quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2-il]-piperazin-l-il}-etoxi-fenil]-N4-quinolin-3-il-pirimidin-2, 4-diamina; N2- (3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -N-quinolin-3-il-pirimidin-2, 4-diamina; N2- (3, 4, 5-trimetoxifenil) -N4- ( 6-metoxi-quinolin-3-il) -2, 4-pirimidindiamina; N2- (2-metil-4, 5-dimetoxifenil) -N4- (6-metoxi-quinolin-3-il) -2, 4-pirimidindiamina; N2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -N4- ( 6-trifluorometoxi-quinolin-3-il) -2 , 4-pirimidindiamina; N2- (2-metil-4, 5-dimetoxifenil) -N4- ( 6-trifluorometoxi-quinolin-3-il) -2, 4-pirimidindiamina; 3-{2-metoxi-4-[4-quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2-ilamino]-fenil}-l-pirrolidin-l-il-propenona; 3-{2-metoxi-4-[4-quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2-ilamino]-fenil}-l-pirrolidin-l-il-propanona; N2- [3-metoxi-4- (3-pirrolodin-l-il-propil) -fenil]-N4-quinolin-3-il-pirimidin-2 , -diamina; y N2-[3-metoxi-4- (2- (l-[4- (quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-etoxi) -fenil-N4-quinolin-3-il-pirimidin-2/ 4-diamina. 39. Un compuesto de la fórmula IV IV caracterizado porque R se selecciona de fenilo, naftilo, y heterociclilo de 5-10 miembros; en donde R10 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de R13; en donde R11 es uno o más sustituyentes seleccionados de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros, fluoro, cloro, bromo, -OR14, -OC(0)R12, -NR12R12, -COOR12, -C(0)R12, -C (O) NR12R12, -S02R12, -S02NR12R12, -NR12C(0)NR12R12, -NR12C(0)R2, -NR12 (COOR12) , -NR1S02NR12R12, - R12S02R12, -OC (O) NR12R12, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; en donde R11 puede estar enlazado en cualquier anillo del sustituyente quinolilo; en donde R12 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; en donde el fenilo opcionalmente sustituido y el heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido están sustituidos con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo, acetilo, fenilo y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo, acetilo, fenilo, y heterociclilo de 5-6 miembros; y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo y acetilo, en donde R13 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros, fluoro, cloro, bromo, CF3, -OR12, -OC(0)R12, -NR12R12, -C00R2, -C(0)R12, -C (0) R12R12, -S02R12, -S02NR12R12, -NR12C (0)NR12RX2, -NR12C (O) R12, - R12 (C00R12) , - R12S02NR12R12, -NR12S02R12 , -OC (O) R12R12, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y en donde R14 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , aminocarbonil- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilaminocarbonil de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N02, CN, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo y acetilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R10 se selecciona de 3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, 3 , 4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3 , 4-dimetoxi-6-cianofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3- (dimetilaminoetil) -4-metoxifenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo, 2-metoxi-4-nitrofenilo, 3 , 4-dimetoxi-6-metilfenilo, 4- (3-dimetilamino-propoxi) -fenilo, 4- (1-ter-butoxicarbonil-piperazin-4-il) fenilo, 4- (4-piperazinil) fenilo, 3-5-dimetoxi-4-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilo, 3 , 5-dimetoxi-4-[3 - (4-metil-piperazin-1-il) -propoxi]-fenilo, 3-metoxi-4-[2- (4-raetil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilo, 3-metoxi-4-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 3 ,4-dimetoxi-5-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 3-metoxi-4- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -fenilo, 3-metoxi-4-[2- (l-metil-piperidin-4-il) -etoxi]-fenilo, 3-fluoro-4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilo, 3-fluoro-4- (3-piperidin-l-il-propoxi) -fenilo, 4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenilo, 2-metil-4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilo, 2-fluoro-4, 5-dimetoxi-fenilo, 2-metil-4-[3 - (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 2-metil-4- (3 -piperidin-l-il-propoxi) -fenilo, 3 , 5-dimetoxi-4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenilo, 3 , 5-dimetoxi-4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenilo, 4-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilo, 3 -fluoro-4-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 3-fluoro-4-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilo, 3-fluoro-4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenilo, 4- (1-ter-butoxicarbonil-piperazin-4-il) -3-difluorometoxi-fenilo, 2-etoxicarbonilbutil-4, 5-dimetoxifenilo , 2-carboxibutil-4 , 5-dimetoxifenilo, 3-metoxi-4- (2-{4- [4- (quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2-il]-piperazin-l-il}-etoxi) -fenilo, 3-metoxi-4- (2-{1- [4- (quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-etoxi) -fenilo, 3 , 4 -dietoxifenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-1-ilcarboniletenil) fenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-1-ilcarboniletil) fenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-1-ilpropil) fenilo, 4-[3- (piperidin-l-il) propoxi]fenilo, 4- (2 (piperidin-l-il) etoxi) fenilo, 6-bencimidazolilo, 4 (metilcarbonilaminosulfonil) fenilo, 4- (?,?' -di propilaminosulfonil) fenilo, 3-butilaminosulfonilfenilo, 3 hidroxipropilaminosulfonilfenilo, 3 -[(2 tiazolil) aminosulfonil]fenilo, 3-aminosulfonilfenilo, 4 aminosulfonilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 3-quinolilo, S quinolilo, 6-hidroxi-3-quinolilo, indol-4-ilo, benzotiazol-6 ilo, benzotiazol-5-ilo, 1, 2 , 3-benzotriazol-5-ilo, 4- (4 morfolinil) fenilo, 4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilo, 3-metoxi 4- (4-morfolinil) fenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3 metoxicarbonilfenilo, 4- (dimetilamino) fenilo, 3 (dime ilamino) fenilo, 4- (dimetilamino) -2 -metilfenilo, 3 etilfenilo, 4-etilfenilo, 4-nitrofenilo, 4 (metilcarbonilamino) fenilo, 3- (metilcarbonilamino) fenilo, 4 metilcarbonilfenilo, 3 -aminocarbonílfenilo, 4 aminocarbonilfenilo, 4-aminocarbonil-3-metoxifenilo, 3 fluoro-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3 trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-clorp-4 trifluorometoxifenilo, 3 , 5-ditrifluorometilfenilo, 3-fluoro 5-trifluorometilfenilo, 4-fluoro-3 -trifluorometilfenilo, 3 metoxi-5-trifluorometilfenilo, 3-metoxi-4 pentafluoroetilfenilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 1-metil indazol-5-ilo, 3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 2- (4 morfolinil) -5-piridilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2 fluorofenilo, 3 -fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3 , -diclorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 4-clorofenilo, 3-etinilfenilo, 3-cianofenilo, 2 , 2-difluoro-1, 3 -benzodioxol-5-ilo, 1, 3 -benzodioxol-5-ilo, 2-metil-l, 3-dioxo-isoindol-5-ilo, 3- (oxazol-5-il) fenilo, 4- (oxazol-5-il) fenilo, 3-metoxi-4- (oxazol-5-il) fenilo, 2-naftilo, 5-indolilo, 1-acetil-2 , 3-dihidro-3, 3-dimetilindol-6-ilo, y 2,3-dihidro-3,3-dimetilindol-6-ilo ; en donde R11 es uno o más sustituyentes seleccionados de H, hidroxilo, metilo, acetilo, trifluorometilo, metoxi, fenilo y trifluorometoxi ; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R10 se selecciona de 3 , , 5-trimetoxifenilo, 3- (dimetilaminoetil) -4-metoxifenilo, 4-[3- (piperidin-l-il) propoxijfenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-1-ilpropil) fenilo, y 3 , 4-dimetoxi-6-metilfenilo; y en donde R11 se selecciona de H, metoxi, y trifluorometoxi ; en donde R11 está enlazado en la posición 6 ó 7 del sustituyente quinolilo . 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32 y los derivados f rmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizados porque se seleccionan de: N4-guiñolin-3 -il-N2- (3,4, 5-trimetoxifenil) irimidin-2 , 4-diamina; N2- (3 , 4-dimetoxi~6-metilfenil) -N-quinolin-3-il-pirimidin-2 , 4-diamina; N2- (6- (4-morfolinil) -3-piridinil) -N4- (3 -quinolinil) -2,4-pirimidindiamina; N2- (4-bromo-2-fluorofenil) -N4- (3-quinolinil) -2,4-pirimidindiamina; N2- (4-bromofenil) -N4- (3-quinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina; N2- (4- (4-metil-l-piperazinil) -fenil) - 4- (3 -quinolinil) -2,4-pirimidindiamina; 2- (metoxi) -4- ( (4- (3-quinolinilamino) -2-pirimidinil) amino) benzamida; N2-[4- (3-piperidin-l-il) -propoxi) -fenil] -N-quinolin-3-il-pirimidin-2 , 4-diamina; N2- (4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) -N4- (3-quinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina; N2- (3- (2- (dimetilamino) etil) -4- (metoxi) fenil) -N4- (3-quinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina; N2- (3- (1, 3-oxazol-5-il) fenil) -M4- (3-quinolinil) -2,4-pirimidindiamina; N2- (3- (metoxi) -4- (1, 3-oxazol-5-il) -fenil-N4- (3-quinolinil) -2, 4-pirimidindiamina; N2- (l-acetil-3 , 3-dimetil-2 , 3-di idro-lH-indol-6-il) -N4- (3-quinolinil) -2 , 4-pirimidindiamina; N2- [3-metoxi-4- (2-{4-[4- (quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2-il]-piperazin-l-il}-etoxi-fenil]-N4-quinolin-3-il-pirimidin-2 , 4-diamina ; N2- (3-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil) -N4-quinolin-3-il-pirimidin-2 , 4-diamina; N2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -N4- (6-metoxi-quinolin-3 -il) -2,4-pirimidindiamina ; N2- (2-metil-4, 5-dimetoxifenil) -N4- (6-metoxi-quinolin-3-il) -2, 4-pirimidindiamina,- N2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -N4- (6-trifluorometoxi-quinolin-3-il) -2, 4-pirimidindiamina; N2- (2-metil-4 , 5-dimetoxifenil) -N4- (6-trifluorometoxi-quinolin-3-il) -2 , -pirimidindiamina; 3-{2-metoxi-4-[4-quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2 -ilamino]-fenil}-l-pirrolidin-l-il-propenona,- 3-{2-metoxi-4-[4-quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2-ilamino]-fenil} -1-pirrolidin-l-il-propanona; N2- [3-metox -4- (3-pirrolodin-l-il-propil) -fenil]- 4-quinolin-3-il-pirimidin-2 , 4-diamina; y N2-[3-metoxi-4- (2- (l-[4- (quinolin-3 -ilamino) -pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-etoxi) -fenil-N-quinolin-3-il-pirimidin-2 , 4-diamina . 43. Un compuesto de la fórmula V en donde R se selecciona de fenilo, naftilo y heterociclilo de 5-10 miembros; en donde R10 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de R13; en donde R11 es uno o más sustituyentes seleccionados de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros, fluoro, cloro, bromo, -0R14, -0C(0)R12, -NR12R12, -COOR2, -C(0)R12, -C (O) NR12R12, -S02R12, -S02NR12R12, -NR12C(0)NR12R12, -NR12C(0)R2, -NR12 (COOR12) , -NR12S02NR12R12, -NR12S02R12, -OC (O) R12R12, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; en donde R11 puede ser enlazado ya sea en el anillo del sustituyente quinolilo en donde R12 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; en donde el fenilo opcionalmente sustituido y el heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo, acetilo, fenilo, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo, acetilo, fenilo, y heterociclilo de 5-6 miembros; y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo y acetilo,-en donde R13 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros, fluoro, cloro, bromo, CF3( -OR12, -OC(0)R12, -NR12R12, -COOR2, -C(0)R12, -C (O) NR12R12, -S02R12, -S02 R12R12, - R12C (O) R12R12 , - R12C (O) R12, -NR12 (COOR12) , -NR12S02NR1R12, -NR12S02R12, -OC (O) NR12R12 , alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y alguenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y en donde R14 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , aminocarbonil- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilaminocarbonil de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N02, CN, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo y acetilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos ; con la condición de que R10 no sea 4-amino-2-metilquinol-6-ilo cuando R11 es la sustitución 4-amino-2-metilo . 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación '43, caracterizado porque R10 se selecciona de 3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, 3 , 4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3 , 4-dimetoxi-6-cianofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3 - (dimetilaminoetil) -4-metoxifenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo, 2-metoxi-4-nitrofenilo, 3 , 4-dimetoxi-6-metilfenilo, 4- (3 -dimetilamino-propoxi) -fenilo, 4- (1-ter-butoxicarbonil-piperazin-4-il) fenilo, 4- (4-piperazinil) fenilo, 3 , 5-dimetoxi-4-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilo, 3 , 5-dimetoxi-4-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 3-metoxi-4-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilo, 3-metoxi-4-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 3 , 4-dimetoxi-5-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 3-metoxi-4- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -fenilo, 3-metoxi-4 -[2- (l-metil-piperidin-4-il) -etoxi]-fenilo, 3-fluoro-4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilo, 3-fluoro-4- (3 -piperidin-l-il-propoxi) -fenilo, 4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenilo, 2-metil-4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilo, 2-fluoro- , 5-dimetoxi-fenilo, 2-metil-4-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 2-metil-4- (3 -piperidin-l-il-propoxi) -fenilo, 3, 5-dimetoxi-4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenilo, 3 , 5-dimetoxi-4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenilo, 4-[2- ( -metil-piperazin-1-il) -etoxi]-fenilo, 3-fluoro-4-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 3 -fluoro-4-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilo, 3-fluoro-4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenilo, 4- (1-ter-butoxicarbonil-piperazin-4-il) -3 -difluorometoxi-fenilo, 2-etoxicarbonilbutil-4 , 5-dimetoxifenilo, 2-carboxibutil-4, 5 dimetoxifenilo, 3-metoxi-4- (2-{4-[4- (quinolin-3-ilamino) pirimidin-2-il]-piperazin-l-il}-etoxi) -fenilo, 3-metoxi-4- (2 (l-[4-quinolin-3-ilamino) -pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-etoxi) -fenilo, 3 , -dietoxifenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-1 ilcarboniletenil) fenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-1 ilcarboniletil) fenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-1 ilpropil) fenilo, 4-[3- (piperidin-l-il) propoxi]fenilo, 4- (2 (piperidin-l-il) etoxi) fenilo, 6-bencimidazolilo, 4 (metilcarbonilaminosulfonil) fenilo, 4- (?,?' -di propilaminosulfonil) fenilo, 3-butilaminosulfonilfenilo, 3 hidroxipropilaminosulfonilfenilo, 3-[ (2 tiazolil) aminosulfoniljfenilo, 3-aminosulfonilfenilo, 4 aminosulfonilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 3-quinolilo, 6 quinolilo, 6-hidroxi-3-quinolilo, indol-4-ilo, benzotiazol-S ilo, benzotiazol-5-ilo, 1, 2 , 3-benzotriazol-5-ilo, 4- (4 morfolinil) fenilo, 4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilo, 3-metoxi 4- (4-morfolinil) fenilo, 4 -metoxicarbonilfenilo, 3 metoxicarbonilfenilo, 4- (dimetilamino) fenilo, 3 (dimetilamino) fenilo, 4- (dimetilamino) -2-metilfenilo, 3 etilfenilo, 4-etilfenilo , 4-nitro enilo, 4 (metilcarbonilamino) fenilo, 3- (metilcarbonilamino) fenilo, 4 metilcarbonilfenilo, 3 -aminocarbonilfenilo, 4 aminocarbonilfenilo, 4-aminocarbonil-3-metoxifenilo, 3 fluoro-4-metoxifenilo, 3 -cloro-4-metoxifenilo, 3-trifluororaetoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-cloro-4-trifluorometoxifenilo, 3 , 5-ditrifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 3-metoxi-5-trifluorometilfenilo, 3-metoxi-4-pentafluoroetilfenilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 1-metil-indazol-5-ilo, 3-piridilo, 6-metoxi-3 -piridilo, 2- (4-morfolinil) -5-piridilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2.-fluorofenilo, 3 -fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 3 -bromofenilo, 4-bromofenilo, 3 -cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 4-clorofenilo, 3-etinilfenilo, 3 -cianofenilo, 2 , 2-difluoro-1, 3 -benzodioxol-5-ilo, 1, 3 -benzodioxol-5-ilo, 2-metil-l, 3-dioxo-isoindol-5-ilo, 3- (oxazol-5-il) fenilo, 4- (oxazol-5-il) fenilo, 3-metoxi-4- (oxazol-5-il) fenilo, 2-naftilo, 5-indolilo, 1-acetil-2,3-dihidro-3,3-dihidro-3,3-dimetilindol-6-ilo, y 2,3-dihidro, 3 , 3-dimetilindol-6-ilo; más preferentemente 3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, 3- (dimetilaminoetil) -4-meto en donde R11 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, metilo, acetilo, trifluorometilo, metoxi, fenilo y trifluorometoxi ; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque R10 se selecciona de 3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, 3 - (dimetilaminoetil) -4-metoxifenilo, 3- ( 1 , 3-oxazol-5-il) fenilo, 4-[3- (piperidin-l-il]fenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-l-ilprolpil) fenilo, y 3, 4-dimetoxi-6-metil) fenilo; y en donde R11 se selecciona de hidrógeno, metoxi, y trifluorometoxi; en donde R11 está enlazado en la posición 6 ó 7 del anillo de quinolilo. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32 y los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizados porque se seleccionan de: N4-quinolin-6-il-N2- [3, 4, 5-trimetoxifenil) irimidin-2, 4-diamina; N2- (3- (l,3-oxazol-5-il) fenil) -N4- (6-quinolinil) -2, 4-pirimidindiamina; y N4- (2-metil-6-quinolinil) -N2- (3, 4, 5-tris (metoxi) fenil) -2, 4-pirimidindiamina . 47. Un compuesto de la fórmula VI de la fórmula VI en donde R se selecciona de fenilo, naftilo, y heterociclilo de 5-10 miembros; en donde R10 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de R13; en donde R11 es uno o más sustituyentes seleccionados de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros, fluoro, cloro, bromo, -OR14, -OC(0)R12, -NR12R12, -COOR12, -C(0)R12, -C (O) NR12R12, -S02R12, -S02NR12R12, - R12C (0)2m12R12, -NR12C(0)R2, - R12 (COOR12) , -NR12S02NR12R12, -NR1S02R12, -0C (O) NR12R12, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; en donde R11 ' puede estar enlazado en cualquier anillo del sustituyente quinolilo; en donde R12 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; en donde el fenilo opcionalmente sustituido y el heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido están sustituidos con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo, acetilo, fenilo y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo, acetilo, fenilo, y heterociclilo de 5-6 miembros; y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo y acetilo, en donde R13 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros, fluoro, cloro, bromo, CF3, OR12, -OC(0)R12, -NR12R12, -COOR2, -C(0)R12, -C (O) NR12R12, -S02R12, -S02NR12R12, -NR12C(0)NR12R12, -NR12C (0) R12, - R12 (COOR12) , - R12S02NR12R12, - R12S02R12, -0C (O) NR12R12, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y en donde R14 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , aminocarbonil- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilaminocarbonil de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, CF3, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N02, CN, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, aminosulfonilo y acetilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque R10 se selecciona de 3 , , 5-trimetoxifenilo, 3 , 4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3 , 4-dimetoxi-6-cianofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3 -metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3- (dimetilaminoetil) -4-metoxifenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo, 2-metoxi-4-nitrofenilo, 3 , 4-dimetoxi-6-metilfenilo, 4- (3-dimetilamino-propoxi) -fenilo, 4- (1-ter-butoxicarbonil-piperazin-4-il) fenilo, 4- (4-piperazinil) fenilo, 3 , 5-dimetoxi-4-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilo, 3 , 5-dimetoxi-4-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 3-metoxi-4-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilo, 3-metoxi-4-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 3 , 4-dimetoxi-5-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 3-metoxi-4- (l-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -fenilo, 3-metoxi-4-[2 - (l-metil-piperidin-4-il) -etoxi]-fenilo, 3-fluoro-4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilo, 3-fluoro-4- (3-piperidin-l-il-propoxi) -fenilo, 4- (4-isopropil-piperarzin-l-il) -fenilo, 2-metil-4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilo, 2-fluoro-4, 5-dimetoxi-fenilo, 2-metil-4-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 2-metil-4- (3-piperidin-l-il-propoxi) -fenilo, 3 , 5-dimetoxi-4- (2 -piperidin-l-il-etoxi) -fenilo, 3 , 5-dimetoxi-4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenilo, 4-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilo, 3-fluoro-4-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]-fenilo, 3- luoro-4-[2 - (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi]-fenilo, 3-fluoro-4- (2 -piperidin-l-il-etoxi) -fenilo, 4- (1-ter-butoxicarbonil-piperazin-4-il) -3-difluorometoxi-fenilo, 2-etoxicarbonilbutil-4, 5-dimetoxifenilo, 2-carboxibutil-4, 5-dimetoxifenilo, 3-metoxi-4- (2-{4-[4- (quinolin-3 -ilamino) -pirimidin-2-il]-piperazin-l-il}-etoxi) -fenilo, 3 -metoxi-4- (2-{l-[4-quinolin-3 -ilamino) -pirimidin-2-il]-piperidin-4~il}-etoxi) -fenilo, 3 , 4-dietoxifenilo, 3 -metoxi-4- (pirrolidin-1-ilcarboniletenil) fenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-1-ilcarboniletil) fenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-1-ilpropil) fenilo, 4-[3- (piperidin-l-il) propoxi]fenilo, 4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenilo, 6-bencimidazolilo, 4- (metilcarbonilaminosulfonil) fenilo, 4- (?,?' -di-propilaminosulfonil) enilo, 3 -butilaminosulfonilfenilo, 3-hidroxipropilaminosulfonilfenilo, 3-[ (2-tiazolil) aminosulfonil]fenilo, 3-aminosulfonilfenilo, 4 aminosulfonilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 3-quinolilo, 6 quinolilo, 6-hidroxi-3 -quinolilo, indol-4-ilo, benzotiazol-6 ilo, benzotiazol-5-ilo, l,2,3-benzotriazol-5-ilo, 4- (4 morfolinil) fenilo, 4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilo, 3-metoxi 4- (4-morfolinil) fenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3 metoxicarbonilfenilo, 4- (dimetilamino) fenilo, 3 (dimetilamino) fenilo, 4- (dimetilamino) -2-metilfenilo, 3 etilfenilo, 4-etilfenilo, 4-nitrofenilo, 4 (metilcarbonilamino) fenilo, 3- (metilcarbonilamino) fenilo, 4 metilcarbonilfenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 4 aminocarbonilfenilo, 4-aminocarbonil-3 -metoxifenilo, 3 fluoro-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3 trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-cloro-4 trifluorometoxifenilo, 3 , 5-ditrifluorometilfenilo, 3-fluoro 5-trifluorometilfenilo, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 3 metoxi-5-trifluorometilfenilo, 3 -metoxi-4 pentafluoroetilfenilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 1-metil indazol-5-ilo, 3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 2- (4 morfolinil) -5-piridilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2. fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3 clorofenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 4 clorofenilo, 3-etinilfenilo, 3-cianofenilo, 2 , 2 -difluoro-1 , 3 benzodioxol-5-ilo, 1 , -benzodioxol-5-ilo, 2-metil-l,3-dioxo isoindol-5-ilo, 3- (oxazol-5-il) fenilo, 4- (oxazol-5-il) fenilo, 3-metoxi-4- (oxazol-5-il) fenilo, 2-naftilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, 5-indolilo, isoindolilo, l-acetil-2 , 3 -dihidro-3 , 3 -dimetilindol-S-ilo, 2 , 3 -dihidro-3 , 3-dimetilindol-6-ilo, purinilo, y naftiridinilo; en donde R11 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, metilo, acetilo, trifluorometilo, metoxi, fenilo y trifluorometoxi ; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque R1Q se selecciona de 3,4, 5-trimetoxifenilo, 3- (dimetilaminoetil) -4-metoxifenilo, 3- (l,3-oxazol-5-il) fenilo, 4-[3- (piperidin-1-il) ropoxi]fenilo, 3-metoxi-4- (pirrolidin-l-ilpropil) fenilo, y 3 , 4-dimetoxi-6-metilfenilo; y en donde R11 se selecciona de hidrógeno, metoxi, y trifluorometoxi ; en donde R11 está enlazado en la posición 6 ó 7 del sustituyente quinolilo. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47 y los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizados porque se seleccionan de N4- (3-isoquinolinil) -N2- (3,4, 5-tris (metoxi) fenil) -2,4-pirimidindiamina; N4- (3-isoquinolinil) -N2- (2-metil-4, 5-bis (metoxi) fenil) -2 , 4-pirimidindiamina ; y N4- (l-metoxi-isoquinolin-3-il) -N2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -pirimidin-2 , 4-diamina . 51. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-50 y un portador farmacéuticamente aceptable . 52. Un método para inhibir la actividad de cinasa en un mamífero, caracterizado porque comprende el paso de administrarle al mamífero un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-50. 53. Un método para el tratamiento del cáncer en un sujeto, caracterizado el método porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-50. 54. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-50, caracterizado porque es para el uso de un método de tratamiento terapéutico para el cuerpo humano o animal . 55. Un método para el tratamiento de desórdenes relacionados a IGF-IR en un mamífero, caracterizado el método porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-50. 56. Un método para el tratamiento de una enfermedad o los síntomas de la enfermedad mediada por cinasa, en un mamífero, caracterizado el método porque comprende administrarle al mamífero un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-50. 57. Un método para reducir el tamaño del tumor en un sujeto, el método está caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-50. 58. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-50, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
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