MX2014014110A - Pteridinas como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fribroblasto (fgfr). - Google Patents

Pteridinas como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fribroblasto (fgfr).

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Patrick René Angibaud
Virginie Sophie Poncelet
Christopher William Murray
Olivier Alexis Georges Querolle
Gordon Saxty
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Abstract

La invención se refiere a nuevos compuestos derivados de pteridina, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procesos para la preparación de tales compuestos y al uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades, por ejemplo cáncer.

Description

PTERIDINAS COMO INHIBIDORES DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTO (FGFR) CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a un nuevo derivado de pteridina, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procesos para la preparación de tales compuestos y al uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, cáncer.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula (I): incluyendo cualquiera de sus formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, en donde W es -N (R3)- o -C(R3aR3b)-; cada R2 se selecciona independientemente de hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4 alquinilo de C2-4, alcoxi de C1-4, hidroxi-alquilo de C1-4 hidroxi-alcoxi de Ci-4, halo-alquilo de C1-4, halo-alcoxi de Ci 4, hidroxihalo-alquilo de C1-4, hidroxihalo-alcoxi de C1-4 Ref.252084 alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4 haloalcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4 en donde cada alquilo de C1-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihalo-alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4, R13, alquilo de Ci-4 sustituido con R13, alquilo de C1-4 sustituido con -C(=0)-R13, alcoxi de Ci-4 sustituido con R13, alcoxi de Ci-4 sustituido con -C(=0)-R13, -C(=0)-R13, alquilo de C1-4 sustituido con -NR7R8, alquilo de Ci-4 sustituido con -C(=0)-NR7R8, alcoxi de C1-4 sustituido con -NR7R8, alcoxi de Ci-4 sustituido con -C(=0)-NR7R8, -NR7R8 y -C(=0)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 se acoplan a los átomos de carbono adyacentes se pueden tomar juntos para formar un radical de la fórmula: -O-(C(R17)2)p-0-; -X-CH=CH-; o -X-CH=N-; en donde R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 o 2 y X representa O o S; D representa un anillo de 3 a 12 miembros carbocielilo monocíclico o bicíclico o un anillo de 3 a 12 miembros heterociclilo monocíclico o bicíclico con al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde el carbociclilo y el heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1; R1 representa hidrógeno, halo, ciano, alquilo de Ci-6, alcoxi de C1-6, -C(=0)-0-alquilo de C1-6, alquenilo de C2-4, hidroxi-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de Ci-b, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, ciano-alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de Ci-6puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -NR4R5, alquilo de Ci-6 sustituido con -O-C(=0)-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR4R5, -C(=0)-NR4R5, -C(=0)-alquilo de Ci-e-NR4R5, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-NR4R5, -S(=0)2~ alquilo de Ci-6, -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-b, -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-e sustituido con -S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6sustituido con -NH-S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6sustituido con -NR12-S(=0)2-NR14R15, R6, alquilo de Ci-g sustituido con R6, C(=0)-R6, alquilo de Ci-b sustituido con -C(=0)-R6, hidroxi-alquilo de Ci-6 sustituido con R6, alquilo de Ci-6 sustituido con —Si(CH3)3 alquilo de Ci-6 sustituido con -P(=0)(OH)2 o alquilo de Ci-bsustituido con -P(=0)(Oalquilo de <21-6)2; R3a representa -NR10R1:L, hidroxilo, alcoxi de C1-6, hidroxi-alcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6 sustituido con -NR10R1:L, alquilo de Ci-b, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, halo-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(=0)-alquilo de C1-6, hidroxihalo-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con -0-C(=0)-alquilo de C1-6 hidroxi-alquenilo de C2-6, hidroxi-alquinilo de C2-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, ciano- alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con carboxilo, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-O-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6-O-C(=0)-, alquilo de Ci-6 sustituido con alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6-C(=0)-, alquilo de Ci-6 sustituido con -0-C(=0)-alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de Ci-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo o con -0-C(=0)-alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6 sustituido con alcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6 sustituido con alcoxi de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -0-C(=0)-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-R9, alquilo de C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo de C2-6 sustituido con R9, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, alquilo de Ci-s sustituido con -NR10R1:L, alquenilo de C2-6 sustituido con - NR10R1:1, alquinilo de C2-6 sustituido con -NR10R11, alquilo de Ci-b sustituido con hidroxilo y - NR10R11, alquilo de C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, -alquilo de Ci-6-C(R12)=N-0-R12, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-NR10R11, alquilo de C1-6 sustituido con - 0-C(=0)-NR10R1:1·, -S(=0)2-alquilo de Ci-b, -S(=0)2- halo-alquilo de C1-6, -S(=0)2-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con -S(=0)2-alquilo de C1-6, alquilo de Ci-s sustituido con -S(=0)2-halo-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -S(=0)2 NR14R15'alquilo de C1-6sustituido con NR12-S(=0)2-alquilo de Ci- 6, alquilo de C1-6sustituido con -NH-S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR12-S(=0)2-NR14R15, R13, alquilo de C1-6 sustituido con -P(=0)(0H)2 o alquilo de C1-6 sustituido con -P(=0)(=0-alquilo de Ci-e) 2 ; R3b representa hidrógeno o hidroxilo; siempre que si R3a representa -NR10RX1, entonces R3b representa hidrógeno; o R3a y R3b se toman juntos para formar =0, para formar =NR10, para formar ciclopropilo junto con el átomo de carbono al cual está unido, para formar =CH-alquilo de C1-4 sustituido con R3c o para formar en donde el anillo A es un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros monocíclico que contienen un heteroátomo seleccionado de N, O o S, tal heteroátomo no estando colocado en la posición alfa del doble enlace, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con ciano, alquilo de C1-4, hidroxihalo-alquilo de C1-4, H2N-alquilo de C1-4, (alquilo de C1-4)NH-alquilo de Ci-4, (alquilo de 01-4)2N-alquilo de C1-4, (halo-alquilo de C1-4)NH-alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4, -C(=0)-NH2, -C(=0)- NH(alquilo de Ci-4), -C(=0)-N (alquilo de <2i-4)2; R3c representa hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-6, R9, -NR10R11, -C(=0)-NR14N15, ciano, -C(=0)-alquilo de C1-6 o - CH(OH)-alquilo de Ci-6,· R3 representa hidroxilo, alcoxi de C1-6, hidroxi-alcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6 sustituido con -NR10R1:L, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-6, halo-alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con -O-C(=0)-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-b opcionalmente sustituido con -O-C (=0)-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquenilo de C2-6, hidroxi-alquinilo de C2-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, ciano-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con carboxilo, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-0-alquilo de Ci6, alquilo de Ci-6 sustituido con alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6-O-C(=0)-, alquilo de Ci-6 sustituido con alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6-C(=0)-, alquilo de Ci-6sustituido con -0-C(=0)-alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6 -alquilo de Ci-b en donde cada alquilo de Ci-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C(=0)-alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6 sustituido con alquilo de Ci-b, alquinilo de C2-6 sustituido con alcoxi de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -0-C (=0)-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-R9, alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo de C2-6 sustituido con R9, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, alquilo de Ci-6 sustituido con R9, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR10R1:L, alquenilo de C2-6 sustituido con -NR10R1:L, alquinilo de C2-6 sustituido con -NR10R11, alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:1, alquilo de Ci-b sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, alquilo de Ci-e-C(R12)=N-0-R12, alquilo de Ci-6 sustituido con - C (=0)-NH10^1, alquilo de Ci-6sustituido con -O-C(=0)-NR10R1:L, - S (=0)2-alquilo de Ci-6, S(=0)2 halo-alquilo de Ci-6, -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2- halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR12-S(=0)2-alquilo de Ci-e, alquilo de Ci-6Sustituido con -NH-S(=0)2-halo-alquilo de Ci-b, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR12-S(=0)2-NR14R15, R13, alquilo de Ci-6 sustituido con -P(=0)(0H)2 o alquilo de Ci-b sustituido con -P(=0)(0 alquilo de Ci-6)2; R4 y R5 cada representa independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR14R15, hidroxi-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6, en donde cada alquilo de Ci-e puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S(=0)2-alquilo de Ci-6, -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, -S(=0)2-NR14R15, -C(=0)- NR14R15, -C(=0)-0-alquilo de Ci-b, -C(=0)-R13, alquilo de Ci-e sustituido con -S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-b sustituido con -NH-S (=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-b sustituido con -NH-S (=0)2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-b sustituido con -NH-S (=0)2-NR14R15, R13 O alquilo de Ci-b sustituido con R13; R6 representa cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C3-8, fenilo, heterocielilo monocíclico de 4 a 7 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; tal cicloalquilo de C3-s, cicloalquenilo de C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno estando independientemente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, cada sustituyente independientemente siendo seleccionado de ciano, alquilo de Ci-6, ciano-alquilo de C1-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxi-alquilo de C1-6, halógeno, halo-alquilo de C1-6, hidroxihalo-alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6-0-C(=0)~, -NR14R15, -C(=0)-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-NR14R15, 5(=0)2-alquilo de C1-6, -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6 -S(=0)2-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con -S(=0)2-alquilo de C1-6, alquilo de Ci-e sustituido con -S(=0)2-halo-alquilo de C1-6, alquilo de Ci-b sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con -NH-S(=0)2-alquilo de Ci-s, alquilo de C1-6 sustituido con -NH-S(=0)2-halo-alquilo de C1-6 o alquilo de Ci- 6sustituido con -NH-S(=0)2-NR14R15; R7 y R8 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, halo-alquilo de C1-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-b o alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-b; R9 representa cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C3-8, fenilo, naftilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, tal cicloalquilo de C3-s, cicloalquenilo de C3-8, fenilo, naftilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, cada sustituyente independientemente siendo seleccionado de =0, alquilo de C1-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxi-alquilo de C1-4, ciano, ciano-alquilo de C1-4, alquilo de C1-4-O-C(=0)-, alquilo de Ci-4 sustituido con alquilo de C1-4-O-C(=0)-, alquilo de Ci-4-C(=0)-, alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4 en donde cada alquilo de Ci-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, halo-alquilo de Ci-4, hidroxihalo-alquilo de C1-4, -NR14R15, -C(=0)-NR14R15, alquilo de Ci-4 sustituido con -NR14R15, alquilo de C1-4 sustituido con -C(=0)-NR14R15, alcoxi de C1-4, -S(=0)2-alquilo de C1-4, -S(=0)2-halo-alquilo de C1-4, -S (=0)2-NR14R15, alquilo de C1-4 sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-4 sustituido con -NH-S(=0)2-alquilo de C1-4, alquilo de C1-4 sustituido con -NH-S(=0)2-halo-alquilo de C1-4, alquilo de C1-4 sustituido con -NH-S(=0)2-NR14R15, R13, -C(=0)- R13, alquilo de Ci-4 sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenil-alquilo de Ci-6 en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O S en donde el heterocielilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 se acoplan al mismo átomo, pueden tomarse juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O S; R10 y R11 cada uno independientemente representa hidrógeno, carboxilo, alquilo de Ci-6, ciano-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-NR14R15, halo-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-e, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de Ci-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo de Ci-6 sustituido con Rs, -C(=0)-R6, - C (=0)-alquilo de Ci-6, -C(=0)-hidroxi-alquilo de Ci-6, -C(=0)-halo-alquilo de Ci-6, -C(=0)-hidroxihalo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-b sustituido con -Si(013)3, -S(=0)2-alquilo de Ci-6, -S(=0)2-halo-alquilo de C1-6, -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-alquilo de C1-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de C1-6 sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con -NH-S (=0)2-alquilo de C1-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0)2-halo-alquilo de Ci-6 o alquilo de Ci-b sustituido con carboxilo, o alquilo de C1-6 sustituido con -NH-S(=0)2-NR14R15; R12 representa hidrógeno o alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi de Ci-4; R13 representa cicloalquilo de C3-8 o un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros saturado conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 S, en donde el cicloalquilo de C3-8 o el heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo de C1-6, halo-alquilo de C1-6, =0, ciano, -C(=0)-alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, o -NR14R15; R14 y R15 cada uno independientemente representa hidrógeno, o halo-alquilo de C1-6, o alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi de C1-4, amino o mono-o di(alquilo de Ci-4)amino; R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, -NR14R15 o -C(=0)NR14R15; n independientemente representan un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4; sus N-óxidos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos.
W02006/092430, W02008/003702, W001/68047, W02005/007099, W02004/098494, WO2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947, W02007/003419, WO 00/42026, WO2011/135376, W02012/073017, W02013/061074, W02013/061081, W02013/061077 Y W02013/061080 cada una describe una serie de derivados de heterocielilo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION A menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a la fórmula (I) en todas las secciones de este documento (incluyendo los usos, métodos y otros aspectos de esta invención) incluyen referencias a todas las otras subfórmulas, sub-grupos, preferencias, modalidades y los ejemplos como se describen en la presente.
El prefijo "Cx-y" (en donde x e y son números enteros) como se utiliza en la presente se refiere al número de átomos de carbono en un grupo dado. De esta forma, un grupo de alquilo de Ci-6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de C3-6 contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de C1-4 contiene de 1 a 4 átomos de carbono, etc.
El término "halo" o "halógeno" como se utiliza en la presente se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo.
El término "alquilo de Ci-4", o "alquilo de Ci-e" como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que contiene de l a 4 o l a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, iissooppeennttiilloo,, neopentilo o hexilo y similares.
El término "alquenilo de C2-4" o "alquenilo de C2- e" como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene de 2 a 4 o de 2 a 6 átomos de carbono y contiene un enlace doble de carbono-carbono.
El término "alquinilo de C2-4" o "alquinilo de C2-6" como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 4 o de 2 a 6 átomos de carbono y contiene un enlace triple de carbono-carbono.
El término "alcoxi de C1-4" o "alcoxi de Ci-g" como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo -O-alquilo de C1-4 o un grupo -O-alquilo de C1-6 en donde el alquilo de C1-4 y alquilo de C1-6 son como se definen en la presente. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, y similares.
El término "alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4" o "alcoxi de C1-6-alquilo de Ci-6" como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo de Ci-4—O-alquilo de C1-4 o a un grupo alquilo de Ci-6-O-alquilo de C1-6 en donde alquilo de C1-4 y alquilo de C1-6 son como se definen en la presente. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoxietilo, etoxietilo, propoximetilo, butoxipropilo, y similares.
El término "cicloalquilo de C3-8" como se utiliza en la presente se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo o ciclooctilo y similares.
El término "cicloalquenilo de C3-8" como se utiliza en la presente se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un enlace doble de carbono-carbono.
El término "hidroxi-alquilo de C1-4" o "hidroxi-alquilo de Ci-6" como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo de C1-4 o alquilo de C1-6 como se define en la presente en donde uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplazan con un grupo hidroxilo. Los términos "hidroxi-alquilo de C1-4" o "hidroxi-alquilo de Ci-b" por consiguiente incluyen monohidroxi-alquilo de C1-4, monohidroxi-alquilo de C1-6 y también polihidroxi-alquilo de C1-6 y polihidroxi-alquilo de C1-6. Puede haber uno, dos o tres o más átomos de hidrógeno reemplazados con un grupo hidroxilo, de tal forma que en el hidroxi-alquilo de Ci-4 o hidroxi-alquilo de C1-6 pueden tener uno, dos, tres o más grupos hidroxilo. Los ejemplos de tales grupos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y similares.
El término "halo-alquilo de C1-4" o "halo-alquilo de Ci-6" como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo de Ci-6o alquilo de Ci-6como se define en la presente en donde uno o más de un átomo de hidrógeno está reemplazado con un halógeno. El término "halo-alquilo de Ci-4" o "halo-alquilo de Ci-e" por consiguiente incluye monohalo-alquilo de Ci-4, monohalo-alquilo de Ci-6 y también polihalo-alquilo de C1-4 y polihalo-alquilo de Ci-6· Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno reemplazados con un halógeno, de tal forma que en el halo-alquilo de C1-4 o halo-alquilo de Ci-6 puede haber uno, dos, tres o más halógenos. Los ejemplos de tales grupos incluyen fluoroetilo, fluorometilo, trifluorometilo o trifluoroetilo y similares.
El término "hidroxihalo-alquilo de C1-4" o "hidroxihalo-alquilo de C1-6" como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a alquilo de Ci-4 o un grupo alquilo de C1-6 como se define en la presente en donde uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplazan con un grupo hidroxilo y uno o más de un átomo de hidrógeno está reemplazado con un halógeno. El término "hidroxihalo-alquilo de Ci-6W o "hidroxihalo-alquilo de Ci-6W por consiguiente se refieren a un grupo alquilo de C1-4 o alquilo de C1-6 en donde uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados con un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados con un halógeno.
El término "hidroxi-alcoxi de C1-4" o "hidroxi- alcoxi de Ci-6" como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo -O-alquilo de C1-4 o un grupo -O-alquilo de Ci-6 en donde el grupo alquilo de C1-4 y el grupo alquilo de Ci-6 es como se define anteriormente y uno o más de un átomo de hidrógeno del grupo alquilo de C1-4 o alquilo de C1-6 se reemplaza con un grupo hidroxilo. El término "hidroxi-alcoxi de C1-4" o "hidroxi-alcoxi de C1-6" de los mismos incluye monohidroxi-alcoxi de C1-4, monohidroxi-alcoxi de Ci-6 y también polihidroxi-alcoxi de C1-4 y polihidroxi-alcoxi de C1-6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno reemplazados con un grupo hidroxilo de tal forma que en el hidroxi-alcoxi de Ci-4 o hidroxi-alcoxi de C1-6 puede haber uno, dos, tres o más grupos hidroxilo. Los ejemplos de tales grupos incluyen hidroximetoxi, hidroxietoxi, hidroxipropoxi y similares.
El término "halo-alcoxi de C1-4" o 'halo-alcoxi de Ci-6" como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo -O-alquilo de C1-4 o un grupo -O-alquilo de C1-6 como se define en la presente en donde uno o más de un átomo de hidrógeno está reemplazado con un halógeno. Los términos "halo-alcoxi de C1-4" o "halo-alcoxi de C1-6" de los mismos incluye monohalo-alcoxi de Ci-4, monohalo-alcoxi de C1-6 y también polihalo-alcoxi de C1-4 y polihalo-alcoxi de C1-6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno reemplazados con un halógeno, de tal forma que en el halo-alcoxi de Ci-4 o halo-alcoxi de Ci-b puede haber uno, dos, tres o más halógenos. Los ejemplos de tales grupos incluyen fluoroetiloxi, difluorometoxi o trifluoro etoxi y similares.
El término "hidroxihalo-alcoxi de Ci-4" como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo -O-alquilo de Ci-4 en donde el grupo alquilo de Ci-4 es como se define en la presente y en donde uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo hidroxilo y uno o más de un átomo de hidrógeno está reemplazado con un halógeno. El término "hidroxihalo-alcoxi de Ci-4" por consiguiente se refiere a un grupo -O-alquilo de Ci-4 en donde uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados con un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados con un halógeno.
El término "halo-alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4" como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo de Ci-4—alquilo-O-alquilo de Ci-4 en donde el alquilo de Ci-4 es como se define en la presente y en donde en uno o ambos grupos alquilo de Ci-4 uno o más de un átomo de hidrógeno está reemplazado con un halógeno. El término "halo-alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4" por consiguiente se refieren a un grupo alquilo de Ci-4-O-alquilo de Ci-4 en donde en uno o ambos grupos alquilo de Ci-4, uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados con un halógeno y en donde alquilo de C1-4 es como se define en la presente. Preferiblemente, en uno de los grupos alquilo de C1-4 uno o más de un átomo de hidrógeno está reemplazado con un halógeno. Preferiblemente, halo-alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4 significa alquilo de C1-4 sustituido con halo-alcoxi de Ci-4.
El término "hidroxihalo-alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilo de C1-4—O-alquilo de Ci-4 en donde el alquilo de C1-4 es como se define en la presente y en donde en uno o ambos de los grupos alquilo de Ci-4 uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplazan con un grupo hidroxilo y uno o más de un átomo de hidrógeno está reemplazado con un halógeno. El término "hidroxihalo-alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4" por consiguiente se refieren a un grupo alquilo de Ci-4-O-alquilo de Ci-4 en donde en uno o ambos de los grupos alquilo de C1-4 uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados con un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están reemplazados con un halógeno y en donde el alquilo de Ci-4 es como se define en la presente.
El término "hidroxi-alquenilo de C2-6" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquenilo de C1-6 en donde uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplazan con un grupo hidroxilo y en donde alquenilo de C2-6 es como se define en la presente.
El término "hidroxi-alquinilo de C2-6" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquinilo de C2-6 en donde uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplazan con un grupo hidroxilo y en donde alquinilo de C2-6 es como se define en la presente.
El término fenil-alquilo de C1-6 como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilo de C1-6 como se define en la presente que está sustituido con un grupo fenilo.
El término ciano-alquilo de C1-4 o ciano-alquilo de C1-6 como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilo de C1-4 o alquilo de Ci-6 como se define en la presente que está sustituido con un grupo ciano.
El término "heterocielilo" como se utiliza en la presente, a menos que el contexto indique lo contrario, deberá incluir ambos sistemas anulares, aromáticos y no aromáticos. De esta forma, por ejemplo, el término "grupo heterociclilo" incluye dentro de su alcance sistemas anulares de heterociclilos aromáticos, no aromáticos, insaturados, parcialmente insaturados y completamente saturados. En general, a menos que el contexto indique lo contrario, tales grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos y pueden contener, por ejemplo, de 3 a 12 miembros anulares, más usualmente de 5 a 10 miembros anulares. La referencia de 4 a 7 miembros anulares incluye 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo y la referencia de 4 a 6 miembros anulares incluye 4, 5, 0 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos monocíclicos son grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 y 8 miembros anulares, más usualmente de 3 a 7, y preferiblemente de 5, 6 o 7 miembros anulares, más preferiblemente de 5 o 6 miembros anulares. Los ejemplos de grupos bicíclicos son aquellos que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 miembros anulares, y más usualmente de 9 o 10 miembros anulares. Cuando se hace referencia en la presente a grupos heterocielilo, el anillo heterociclilo, a menos que el contexto indique lo contrario, puede estar opcionalmente sustituido (es decir, sin sustituir o sustituido) por uno o más sustituyentes como se explica en la presente.
Los grupos heterociclilo pueden ser grupos heteroarilo que tienen de 5 a 12 miembros anulares, más usualmente de 5 a 10 miembros anulares. El término "heteroarilo" se utiliza en la presente para denotar un grupo heterociclilo que tiene carácter aromático. El término "heteroarilo" abarca sistemas anulares policíclicos (por ejemplo, bicíclico) en donde uno o más anillos son no aromáticos, siempre que por lo menos un anillo sea aromático. En tales sistemas policíclicos, el grupo puede acoplarse a través del anillo aromático, o a través de un anillo no aromático.
Los ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 5 a 12 miembros anulares, y más usualmente de 5 a 10 miembros anulares. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros o una estructura bicíclica formada de anillos de 5 a 6 miembros fusionados o dos anillos de 6 miembros fusionados, o 2 anillos de 5 miembros. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente 5 heteroátomos típicamente seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno. Típicamente el anillo heteroarilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más típicamente hasta 3 heteroátomos, más usualmente hasta 2, por ejemplo, un solo heteroátomo. En una modalidad, el anillo heteroarilo contiene por lo menos un átomo de nitrógeno anular. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como es el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básico como es el caso de un indol o pirrol nitrógeno. En general, el número de átomos de nitrógeno básico presente en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier sustituyentes del grupo amino del anillo, serán menos de 5.
Los ejemplos de grupo heteroarilo de 5 miembros incluyen pero no se limitan a grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol.
Los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros incluyen pero no se limitan a piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y triazina.
Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado de: a) un anillo benceno fusionado a un anillo de 5- o 6-miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos anulares; b) un anillo piridina fusionado a un anillo de 5- o 6-miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos anulares; c) un anillo pirimidina fusionado a un anillo de 5-o 6-miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos anulares; d) un anillo pirrol fusionado a un anillo de 5- o 6-miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos anulares; e) un anillo pirazol fusionado a un anillo de 5- o 6-miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos anulares; f) un anillo imidazol fusionado a un anillo de 5- o 6-miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos anulares; g) un anillo oxazol fusionado a un anillo de 5- o 6-miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos anulares; h) un anillo isoxazol fusionado a un anillo de 5- o 6-miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos anulares; i) un anillo tiazol fusionado a un anillo de 5- o 6-miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos anulares; j) un anillo isotiazol fusionado a un anillo de 5-o 6-miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos anulares; k) un anillo tiofeno fusionado a un anillo de 5- o 6-miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos anulares; l) un anillo furano fusionado a un anillo de 5- o 6-miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos anulares; m) un anillo ciclohexilo fusionado a un anillo de 5- o 6-miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos anulares; y n) un anillo ciclopentilo fusionado a un anillo de 5-o 6-miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos anulares.
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de cinco miembros fusionado a otro anillo de cinco miembros incluyen pero no se limitan a imidasotiazol (por ejemplo, imidazo[2,1-b]tiazol) e imidazoimidatiazol (por ejemplo, imidazo[1,2-a]imidazol).
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyen pero no se limitan a grupos benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, benzisoxazol, benztiazol, benzisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (por ejemplo, pirazolo[1,5-a] irimidina), triazolopirimidina (por ejemplo, [1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidina), benzodioxol, imidazopiridina y pirazolopiridina (por ejemplo, pirazolo [1,5-a]piridina).
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos de seis miembros fusionados incluyen pero no se limitan a grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocro ano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, naftiridina y pteridina.
Los ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen grupos tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, dihidrobenzotieno, dihidrobenzofurano, 2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina, benzo [1,3]dioxol, 4 ,5,6,7-tetrahidrobenzofurano, tetrahidrotriazolopirazina (por ejemplo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazina), indolina e indano.
Un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno debe contener por lo menos un átomo de nitrógeno anular. Cada anillo puede, además, contener hasta aproximadamente otros cuatro heteroátomos típicamente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente el anillo heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, por ejemplo 1, 2 o 3, más usualmente de hasta 2 nitrógenos, por ejemplo un solo nitrógeno. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como es el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos como es el caso de un indol o pirrol nitrógeno. En general el número de átomos y nitrógeno básico presente en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier grupo amino sustituyente del anillo, será menor de cinco.
Los ejemplos de grupos heteroarilo que contienen nitrógeno incluyen, pero no se limitan a piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo (por ejemplo,, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazol, benztiazolilo y bencisotiazol, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, indolizinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adenina [6-aminopurina], guanina [2-amino-6-hidroxipurina]), indazolilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen nitrógeno contienen un anillo aromático y un anillo no aromático que incluye tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, e indolinilo.
El término "grupo no aromático" abarca, a menos que el contexto indique lo contrario, sistemas anulares insaturados sin carácter aromático, sistemas anulares de heterocielilo parcialmente saturados y completamente saturados. Los términos "insaturado" y "parcialmente saturado" se refiere a los anillos en donde la(s) estructura (s) anular contiene átomos que comparten más de un enlace de valencia es decir, el anillo contiene por lo menos un enlace múltiple, por ejemplo, un enlace C=C, CºC o N=C. El término "completamente saturado" se refiere a anillos en donde no existen múltiples enlaces entre los átomos anulares. Los grupos heterocielilo saturados incluyen piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina. Los grupos heterociclilo parcialmente saturados incluyen pirazolinas, por ejemplo 2-pirazolina y 3-pirazolina.
Los ejemplos de grupos heterociclilo no aromáticos son grupos que tienen de 3 a 12 miembros anulares, más usualmente de 5 a 10 miembros anulares. Tales grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, y típicamente tienen de 1 a 5 miembros anulares de heteroátomo (más usualmente de 1, 2, 3 o 4 miembros anulares de heteroátomo), usualmente seleccionados de nitrógeno, nitrógeno y azufre. Los grupos heterociclilo pueden contener, por ejemplo, fracciones de éter cíclico (por ejemplo, como un tetrahidrofurano y dioxanos), fracciones de tioéter cíclico (por ejemplo, como tetrahidrotiofeno y ditiano), fracciones de amina cíclica (por ejemplo, como en pirrolidona), fracciones de amida cíclica (por ejemplo, como en pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, ureas cíclicas (por ejemplo, en imidazolidin-2-ona), fracciones de éster cíclico (por ejemplo, como butirolactona), sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas, y sus combinaciones (por ejemplo, tiomorfolina).
Los ejemplos particulares incluyen morfolina, piperidina (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), piperidona, pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, azetidina, pirano (2H-pirano o 4H-pirano), dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo, 4-tetrahidro piranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina, y N-alquil piperazinas tal como N-metil piperazina. En general, los grupos heterocielilo no aromáticos preferidos incluyen los grupos saturados tales como piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina y N-alquil piperazinas.
En un anillo heterociclilo no aromático que contiene nitrógeno el anillo debe contener por lo menos un átomo de nitrógeno anular. Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo, fracciones de amina cíclica (por ejemplo, como en pirrolidona), amidas cíclicas (tal como una pirrolidinona, piperidona o caprolactama), sulfonamidas cíclicas (tal como una isotiazolidina 1,1-dióxido, [1,2]tiazinano 1,1-dióxido o [1,2]tiazepan 1,1-dióxido) y sus combinaciones. Los ejemplos particulares de grupos heterocielilo no aromáticos que contienen nitrógeno incluyen aziridina, morfolina, tiomorfolina, piperidina (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, dihidrotiazol, imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-1,2,5-tiadiazina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, pirazolidina, piperazina, y N-alquil piperazinas tal como N-metil piperazina.
Los grupos heterociclilo pueden ser sistemas anulares fusionados policíclicos o sistemas anulares puenteados tales como los análogos oxa- y aza de los bicicloalcanos, tricicloalcanos (por ejemplo, adamantano y oxa-adamantaño). Para una explicación de la diferencia entre los sistemas anulares fusionados y puenteados, ver Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a Edición, Wilcy Interscience, páginas 131-133, 1992.
Los grupos heterociclilo cada uno puede estar sin sustituir o sustituido por uno o más grupos sustituyentes. Por ejemplo, los grupos heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes. En donde el grupo heterociclilo es monocíclico o bicíclico, típicamente está sin sustituir o tiene 1, 2 o 3 sustituyentes.
El término "carbociclilo" como se utiliza en la presente, a menos que el contexto indique lo contrario, deberá, incluir ambos sistemas anulares aromático y no aromático. De esta forma, por ejemplo el término "grupo carbocielilo" incluye dentro de su alcance sistemas anulares carbociclilo aromático, no aromático, insaturado, parcialmente saturado y completamente saturado. En general, a menos que el contexto indique lo contrario, tales grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos y pueden contener, por ejemplo, 3 a 12 miembros anulares, más usualmente 5 a 10 miembros anulares.
La referencia a 4 a 7 miembros anulares incluye 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo y a referencia a 4 a 6 miembros anulares incluye 4, 5, o 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos monocíclicos son grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 y 8 miembros anulares, más usualmente 3 a 7, y preferiblemente 5, 6 o 7 miembros anulares, más preferiblemente 5 o 6 miembros anulares. Los ejemplos de grupos bicíclicos son aquellos que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 miembros anulares, y más usualmente 9 o 10 miembros anulares. Cuando se hace referencia en la presente a grupos carbociclilo, el anillo carbociclilo, a menos que el contexto indique lo contrario, puede estar opcionalmente sustituido (es decir sin sustituir o sustituido) por uno o más sustituyentes como se explica en la presente.
El término carbociclilo comprende arilo, cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C3-8.
El término arilo como se utiliza en la presente se refiere a grupos aromáticos carbociclilo incluyendo grupos fenilo, naftilo, indenilo, y tetrahidronaftilo.
Siempre que se utilice en la presente anterior o posteriormente los sustituyentes pueden seleccionarse cada uno independientemente de una lista de numerosas definiciones, todas las combinaciones previstas son químicamente posibles. Siempre que se utilice en la presente anterior o posteriormente que un sustituyente particular además está sustituido con dos o más grupos, tales como por ejemplo hidroxihalo-alquilo de C1-4, hidroxihalo-alcoxi de C1-4 todas las combinaciones previstas son químicamente posibles.
En una modalidad, D representa un anillo aromático.
En una modalidad, D representa un anillo carbociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde tal carbociclilo o heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una modalidad, D representa un anillo carbociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros aromático, en particular de 5 a 12 miembros aromático, o de 3 a 12 aromático, en particular un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros aromático con al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde tal carbocielilo y heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una modalidad, D representa un carbociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros (por ejemplo de 5 a 10), en donde tal carbociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una modalidad D representa fenilo o naftilo, en donde tal fenilo o naftilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una modalidad, D representa un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde tal heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una modalidad, D representa un anillo de 5 a 12 miembros heterociclilo monocíclico con al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde el grupo heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una modalidad, D representa un anillo heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde el heterocielilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una modalidad, D representa un anillo de 5 o 6 miembros aromático heterociclilo monocíclico con al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde el heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una modalidad, D representa un anillo de 5 miembros heterociclilo monocíclico con al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde el heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una modalidad, D representa un anillo de 5 miembros heterociclilo aromático monocíclico con al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde el heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una modalidad, D representa pirazolilo (por ejemplo, pirazol-4-ilo), en donde tal pirazolilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2, o 3) grupos R1.
En una modalidad, D representa un anillo de 6 miembros heterociclilo monocíclico con al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde el heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una modalidad, D representa un anillo de 6 miembros heterocielilo aromático monocíclico con al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde el heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una modalidad, D representa un anillo de 12 miembros heterociclilo bicíclico con al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde el heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una modalidad, D representa un anillo de 12 miembros heterociclilo aromático bicíclico con al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde el heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
' En una modalidad D representa en donde R1 representa hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-4, hidroxi-alquilo de C1-6, halo-alquilo de C1-6, hidroxihalo-alquilo de C1-6, ciano-alquilo de C1-4, alcoxi de C1-6 -alquilo de C1-6, en donde cada alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR4R5, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-NR4R5, -S(=0)2-alquilo de Ci-6, -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, -S(=0)2-NR4R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S(=0)2-halo-alquilo de Ci-e, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR12-S(=0)2-NR14R15, R6, alquilo de Ci-6 sustituido con R6, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-R6, hidroxi-alquilo de Ci-6 sustituido con R6, alquilo de Ci-g sustituido con -Si(CH3)3, alquilo de Ci-e sustituido con -P(=0)(OH)2 o alquilo de C1-6 sustituido con -P(=0)(0 alquilo de 01-6)2; y cada Rla se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C1-4, alquilo de Ci-4 sustituido con amino o mono- o di(alquilo de Ci-4)amino o -NH (cicloalquilo de C3-8), ciano-alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4 y alquilo de C1-4 sustituido con uno o más átomos de fluoro. En una modalidad Rla se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-4. En una modalidad Rla es hidrógeno.
En una modalidad, D representa en donde R1 representa hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-4, hidroxi-alquilo de C1-6, halo-alquilo de C1-6, hidroxihalo-alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6 en donde cada alquilo de Ci-6puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR4R5, alquilo de Ci-6sustituido con -C(=0)-NR4R5, -S(=0)2-alquilo de Ci-e, -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-6sustituido con -NH-S(=0)2-alquilo de Ci-6/ alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR12-S(=0)2-NR14R15, R6, alquilo de Ci-6 sustituido con R6, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-Rs, hidroxi-alquilo de Ci-6 sustituido con R6, alquilo de Ci-6 sustituido con Si(CH3)3í alquilo de Ci-6 sustituido con -P(=0)(0H)2 o alquilo de Ci-6 sustituido con -P(=0)(0 alquilo de Ci-6)2.
En una modalidad, W es -N(R3)-.
En una modalidad, W es -C(R3aR3b)-.
En una modalidad, D es diferente a pirazolilo, en particular D es piridinilo, fenilo, pirolilo, imidazolilo, triazolilo, pirolopiridinilo, 1,3-benzodioxolilo, indolilo, tetrazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tales anillo estando opcionalmente sustituidos. Tales sustituyentes opcionales pueden representar halo, ciano, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, -C(=0)-O-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6, -NR4R5, alquilo de Ci-6 sustituido con -0-C(=0)-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con - NR4R5, -C(=0)-NR4R5, -C(=0)-alquilo de Ci-6 -NR4R5, R6, alquilo de Ci-6 sustituido con R6.
En una modalidad, D es 4-pirazolilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, D es 4 pirazolilo opcionalmente sustituido en la posición 1 con alquilo de Ci-6 por ejemplo metilo.
En una modalidad, D es 1-pirazolilo, o 2-pirazolilo, ambos pueden estar opcionalmente sustituidos.
En una modalidad, D es pirazolilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, D es diferente de pirazolilo, en particular D es piridinilo, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, pirolopiridinilo, 1,3-benzodioxolilo, indolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, tales anillos estando opcionalmente sustituidos.
En una modalidad, D es fenilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, D es fenilo.
En una modalidad, D es fenilo o pirazolilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad R1 representa hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-4, hidroxi-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de C1-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, ciano-alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de Ci-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR4R5, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-NR4R5, -S(=0)2-alquilo de Ci-6, S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S(=0)-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de i-6 sustituido con -NR12-S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-e sustituido con R6, alquilo de Ci-6sustituido con -Si(013)3, alquilo de Ci-6 sustituido con -P(=0)(0H)2 O alquilo de Ci-6 sustituido con -P(=0)(0-alquilo de C1-6)2 En una modalidad R1 representa hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-4, hidroxi-alquilo de C1-6, halo-alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6 en donde cada alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de C1-6 sustituido con -NR4R5, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-NR4R5, -S(=0)2-alquilo de C1-6, -S(=0)2-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con -S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de C1-6 sustituido con -NH-S(=0)2-alquilo de C1-6, R6, alquilo de C1-6 sustituido con R6, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)R6, hidroxi-alquilo de C1-6 sustituido con R6, o alquilo de Ci-e sustituido con -Si(013)3.
En una modalidad R1 representa hidrógeno.
En una modalidad R1 representa alquilo de C1-6. En una modalidad R1 representa metilo.
En una modalidad cada R2 se selecciona independientemente de hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alcoxi de Ci-4, hidroxi-alquilo de C1-4, hidroxi-alcoxi de Ci-4, halo-alquilo de Ci-4, halo-alcoxi de Ci-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4, R13, alcoxi de C1-4 sustituido con R13, -C(=0)-R13, alquilo de C1-4 sustituido con NR7RS, alcoxi de C1-4 sustituido con NR7R8, -NR7R8 y -C(=0)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 se unen a átomos de carbono adyacentes pueden tomarse juntos para formar un radical de la fórmula -0-(C(R17)2)p-O- en donde R17 representa hidrógeno o flúor y p representa 1 o 2.
En una modalidad cada R2 se selecciona independientemente de hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alcoxi de Ci-4, hidroxi-alquilo de Ci-4, hidroxi-alcoxi de Ci-4, halo-alcoxi de Ci-4, alcoxi de C1-4 -alquilo de Ci-4, R13, alcoxi de Ci-4 sustituido con R13, -C(=0)-R13, alquilo de C1-4 sustituido con NR7R8, alcoxi de Ci-4 sustituido con NR7R8, -NR7R8 o -C(=0)-NR7R8.
En una modalidad uno o más R2 representan alcoxi de C1-4, por ejemplo CH3O-, o halo, por ejemplo fluoro.
En una modalidad uno o más R2 representan alcoxi de C1-4 por ejemplo CH30-.
En una modalidad n es igual a 0. En una modalidad n es igual a l. En una modalidad n es igual a 2. En una modalidad n es igual a 3. En una modalidad n es igual a 4.
En una modalidad, n es igual a 2, 3 o 4.
En una modalidad n es igual a 2 y un R2 está presente en la posición 3 y el otro está presente en la posición 5.
En una modalidad n es igual a 2 y un R2 está presente en la posición 3 y el otro está presente en la posición 5 y cada R2 representa alcoxi de Ci-4, por ejemplo cada R2 representa CH3O-.
En una modalidad n es igual a 3 y un R2 está presente en la posición 2, un R2 está presente en la posición 3 y un R2 está presente en la posición 5.
En una modalidad n es igual a 3 y un R2 está presente en la posición 3 y representa alcoxi de C1-4, por ejemplo CH3O-; un R2 está presente en la posición 5 y representa alcoxi de C1-4, por ejemplo CH3O-; un R2 está presente en la posición 2 y representa halógeno, por ejemplo fluoro.
En una modalidad n es igual a 4 y un R2 está presente en la posición 2, un R2 está presente en la posición 3, un R2 está presente en la posición 5 y un R2 está presente en la posición 6.
En una modalidad n es igual a 4 y un R2 está presente en la posición 3 y representa alcoxi de C1-4, por ejemplo CH3O-; un R2 está presente en la posición 5 y representa alcoxi de C1-4, por ejemplo CH3O-; un R2 está presente en la posición 2 y representa halógeno, por ejemplo fluoro, y un R2 está presente en la posición 6 y representa halógeno, por ejemplo fluoro.
En una modalidad, R3 representa alquilo de Ci-g, hidroxi-alquilo de Ci-b, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, hidroxi alquinilo de C2-6, halo-alquilo de C1-6, halo-alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo sustituido) con -O-C (=0)-alquilo de Ci-b, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alcoxi de C1-6 -alquilo de C1-6 en donde cada alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C(=0)-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con R9, alquilo de C1-6 sustituido con -NR10R1:L, alquilo de C1-6 sustituido con hidroxilo y -NRÍORI1, alquilo de C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R1:L, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-0-alquilo de Ci-6, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-NR^R11, alquilo de C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo de C1-6 sustituido con -0-C (=0)-NR10R1:L, alquilo de C1-6 sustituido con -NR12-S(=0)2-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -NR12-S(=0)2-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -0-C (=0)-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquilo de C1-6-C(R12)=N-0-R12, -S (=0)2-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con -S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-NR10R1;L, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-R9, alquenilo de C2-6 sustituido con R9, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, hidroxi-alcoxi de Ci-s, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, R13, alquilo de C1-6 sustituido con alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6-C(=0)- o alquilo de C1-6 sustituido con -P(=0)(OC alquilo de Ci-6)2.
En una modalidad, R3 representa alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido (por ejemplo sustituido) con -C (=0)-alquilo de C1-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-s-alquilo de C1-6 en donde cada alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6 en donde cada alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno dos grupos hidroxilo o con -O-C(=0)-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con R9, alquilo de C1-6 sustituido con -NR10R11, alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L, alquilo de C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R1:L, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-O-alquilo de Ci-b, alquilo de Ci-b sustituido con -C(=0)-NR10R1:L , alquilo de C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo de C1-6 sustituido con -0-C(=0)-NR10R1:L, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR12-S(=0)2-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -NR12-S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-b sustituido con hidroxilo y R9 y opcionalmente sustituido con -0-C(=0)- alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido hidroxilo y R9, alquilo de Ci-6-C(R12)=N-O-R12, -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-e sustituido con -C(=0)-NR10R1;L, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-R9, alquenilo de C2-6 sustituido con R9, hidroxi-alcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6, R13 o alquilo de Ci-6 sustituido con alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6-C(=0)- o alquilo de Ci-6 sustituido con -P(=0)(0 alquilo de Ci-6)2.
En una modalidad R3 representa alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6opcionalmente sustituido con -0-C(=0)-alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6 en donde cada alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de C1-6 sustituido con R9, alquilo de C1-6 sustituido con -NR10R1:1·, alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L, alquilo de C1-6 sustituido con uno o dos átomos de halógeno y -NR10R11, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-0-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-NR10R1:I·, alquilo de Ci-e sustituido con carboxilo, alquilo de C1-6 sustituido con -O-C(=0)-NR10R1:L, alquilo de Ci-b sustituido con -NR12-S(=0)2-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -NR12-S(=0)2-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquilo de C1-6-C(R12)=N-0-R12, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-NR^R11, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-R9, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, hidroxi de Ci-6-alcoxi de Ci-6, alquenilo de C2-6,alquinilo de C2-6, R13 o alquilo de Ci-6 sustituido con alcoxi de C1-6-alquilo de Ci-6-C(=0)-.
En una modalidad, R3 representa alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de C1-6, halo-alquilo de Ci-e, opcionalmente sustituido con -C(=0)-alquilo de C1-6, hidroxihalo-alquilo de C1-6, hidroxi-alquinilo de C2-6, alquilo de C2-6, sustituido con -C(=0)-O-alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6 en donde cada alquilo de Ci-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno dos grupos hidroxilo o con -C(=0)-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con R9, ciano-alquilo de Ci-6 sustituido con -NR10R1:L, alquilo de C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R13·, alquilo de C1-6 sustituido con uno o dos átomos de halo y -NR10R1:L. Alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-0-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6-C(=0)-, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-NR10R11, alquilo de C1-6 sustituido con C(=0)-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-NR10R11, alquilo de C1-6 sustituido con -NR12-S(=0)-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con NR12-S (=0)2-NR14R15, alquilo de C1-6, sustituido con R9 y sustituido con -C(=0)-0-alquilo de C1-6, alquilo de Ci-b sustituido con hidroxilo, y R9, -alquilo de Ci-6-C(R12)=N-0-R12, -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-b sustituido con S(=0)2-alquilo de Ci-b alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-R9, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o R13, o alquilo de Ci-6 sustituido con P(=0)-(0 alquilo de Ci-e)2- En una modalidad R3 alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, hidroxihalo-alquilo de C1-6, halo-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6sustituido con -O-C(=0)-alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6 en donde cada alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de C1-6 sustituido con R9, alquilo de C1-6 sustituido con -NR10R1:L, alquilo de C1-6 sustituido con hidroxilo, y -NR10R1:L,alquilo de C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R1:L, alquilo de C1-6 sustituido con -O-C(=0)-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -0-C(=0)-NR10R1:L, alquilo de C1-6 sustituido carboxilo, alquilo de Ci-e sustituido con NR12-S(=0)2-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con NR12-S(=0)2-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, -alquilo de Ci-6-C(R12)=N-0-R12,alquilo de C1-6 sustituido con -0-C(=0)-NR10R1:L, alquilo de C1-6 sustituido con -0-C(=0)-R9, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, hidroxi-alcoxi de C1-6,alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o R13.
En una modalidad R3 representa alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -0-C(=0)-alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6- alquilo de C1-6 en donde cada alquilo de Ci-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci-6 sustituido con R9, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR10R1:L, alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxilo, y -NR10R1:L,alquilo de Ci-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R1:L, alquilo de Ci-6 sustituido con -O-C(=0)-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -0-C(=0)-NR10R11, alquilo de Ci-6 sustituido con carboxilo, alquilo de Ci-6 sustituido con NR12-S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con NR12-S(=0)2-NR14R15,alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxilo y R9, -alquilo de Ci-6-C(R12)=N-0-R12, alquilo de Ci-6 sustituido con -0-C(=0)-NR10R1;L,alquilo de Ci-6 sustituido con -0-C(=0)-R9, hidroxi-alquilo de Ci-e, alquenilo de C2-6 o R13.
En una modalidad R3 representa hidroxialquilo de Ci-6, halo-alquilo de C1-6, o alquilo de C1-6 sustituido con R9· En una modalidad R3 representa hidroxialquilo de Ci-6/ halo-alquilo de C1-6 alquilo de C1-6 sustituido con -NR10R11, o alquilo de C1-6 sustituido con R9.
En una modalidad R3 representa hidroxi-alquilo de C1-6, halo-alquilo de Ci-s, alquilo de C1-6 sustituido con - NR10R11, o alquilo de C1-6 sustituido con R9;R10 y R11 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C1-6.
En una modalidad R3 representa hidroxi-alquilo de C2-6 hidroxihalo-alquilo de C1-6, halo-alquilo de Ci-b, alquilo de C1-6 sustituido con R9, alquilo de C1-6 sustituido con - NR10R11, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, o alquinilo de C2- 6- En una modalidad R3 representa hidroxi-alquilo de C2-6, halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-e sustituido con R9, alquilo de C1-6 sustituido con -NR10R11, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6 o alquinilo de C2-6.
En una modalidad R3 representa hidroxi-alquilo de C2-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, alquilo de C1-6 sustituido con R9, alquilo de C1-6 sustituido con -NR10R1:L, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, o alquinilo de C2-6.
En una modalidad R3 representa alquilo de C1-6 (por ejemplo alquilo de C1-4) sustituido con R9.
En una modalidad R3 representa alquilo de C1-6 (por ejemplo alquilo de Ci-4) sustituido con R9, R9 representa un heterocielilo monocíclico de 5 o 6 miembros aromático o saturado opcionalmente sustituido, por ejemplo opcionalmente con sustituido con isoxazolidinilo, pirimidinilo, imidazolilo, o pirrolidinilo, en particular imidazolilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, imidazol-2-ilo). En una modalidad, el imidazolilo está sustituido con -S(=0)2-NR14R15 (por ejemplo, -S(=0)2-N (CH3)2. En una modalidad, R9 representa imidazolilo sin sustituir (por ejemplo, imidazol-2-ilo).
En una modalidad cuando R3 representa alquilo de Ci-6 (por ejemplo alquilo de C1-4) sustituido con R9, en donde R9 representa un heterociclilo monocíclico de 6 miembros aromático opcionalmente sustituido conteniendo uno o dos heteroátomos de nitrógeno, por ejemplo pirimidinilo o piridinilo.
En una modalidad cuando R3 representa alquilo de Ci-6 (por alquilo de C1-4) sustituido con R9. R9 representa un heterocielilo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado opcionalmente sustituido, por ejemplo isoxazolidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido, en particular pirrolidinilo opcionalmente sustituido. En una modalidad el pirrolidinilo está sustituido con oxo. En una modalidad el pirrolidinilo sustituido con oxo es pirrolidinil-2-ilo sustituido con oxo.
En una modalidad R3 representa alquilo de C1-6 (por ejemplo metilo) sustituido con R9, R9 representa cicloalquilo de C3-8, por ejemplo ciclopropilo.
En una modalidad R3 representa alquilo de Ci-e sustituido con hidroxilo, halo y/o -NR10R1:L. En una modalidad R3 representa alquilo de C1-6 sustituido con hidroxilo, halo o -NR10R1:L, en donde el grupo alquilo de Ci-6 es un grupo alquilo de cadena recta por ejemplo 2-etilo, n-propilo, n-butilo. En una modalidad más R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxilo o halo.
En una modalidad R3 representa hidroxi-alquilo de Ci-6. R3 puede representar -CH2CH2OH, o -CH2CH2CH2OH.
En una modalidad R3 representa hidroxihalo-alquilo de C1-6, por ejemplo R3 puede representar -CH2CHOHCF3.
En otra modalidad R3 representa halo-alquilo de Ci-6, por ejemplo R3 puede representar CH2CH2CH2CI.
En una modalidad R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con -NR10R1:L.
En una modalidad R3 representa alquilo de Ci-4 sustituido con -NR10R1:L. En una modalidad R3 representa alquilo de C1-4 sustituido con -NR10R1:L, en donde el grupo alquilo de C1-4 es un grupo alquilo de cadena recta por ejemplo 2-etilo, n-propilo. En una modalidad R3 representa alquilo de C1-4 sustituido con -NR10R11, en donde el grupo alquilo de C1-4 es un grupo etileno (-CH2CH2-).
En una modalidad cuando R3 representa alquilo de Ci-6 (por ejemplo 2-etilo, n-propilo) sustituido con -NR10R1:L, en donde R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-6 y halo-alquilo de C1-6 (por ejemplo hidrógeno, iso-propilo o -CH2CF3).
R3a puede representar -NR10R11, hidroxilo, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C1-6, hidroxihalo-alquilo de C1-6, halo-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-e en donde cada alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo de Ci-6 sustituido con R9, alquilo de C1-6 sustituido con -NR10R1:L, alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R1:L, alquilo de Ci-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R1J·, alquilo de C1-5 sustituido con -O-C(=0)- NR10R1:L, alquilo de Ci-b sustituido con carboxilo, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR12-S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR12-S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxilo y R9, -alquilo de Ci-6-C(R12)=N-O-R12, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-NR10R1:L, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-R9, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, hidroxi-alcoxi de Ci-b, alquenilo de C2-6 alquinilo de C2-6, R13 o alquilo de C1-6 sustituido con alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6-C(=0).
En una modalidad R3a es -NR10R11, hidroxilo, hidroxi-alquilo de C1-6, ciano-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-0-alquilo de C1-6, alquilo de Ci-e sustituido con R9, alquilo de C1-6 sustituido con -NR10R11, alquilo de Ci-b sustituido con hidroxilo y -NR10R11, o alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-NR10R1:L.
En una modalidad R3a representa hidroxilo, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido, con C(=0)-0-alquilo de C1-6,alquilo de C1-6sustituido con R9 En una modalidad R3a representa alquilo de Ci-e sustituido con R9.
En una modalidad R3a es alquilo de Ci-b sustituido con -0-C(=0)-alquilo de C1-6, por ejemplo CH2-C(=0)-O-CH3.
En una modalidad R3a representa hidroxilo.
En una modalidad R3a representa hidrógeno.
En una modalidad R3b representa hidroxilo.
En una modalidad R3a representa hidroxilo y R3b representa hidrógeno.
En una modalidad R3a y R3b se toman juntos para formar =0, para formar =NR10, para formar ciclopropilo junto con el átomo de carbono al cual están acoplados, para formar =CH-alquilo de C0-4 sustituido con R3c, o para formar en donde el anillo A es un heterociclo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, tal heteroátomo no está colocado en la posición alfa del enlace doble, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con ciano, alquilo de Ci-4, hidroxi-alquilo de Ci-4, H2N-alquilo de C1-4, (alquilo de CI-4)NH-alquilo de C1-4, (alquilo de Ci-4)2N-alquilo de Ci-4, (halo-alquilo de Ci-4)NH-alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH (alquilo de C1-4), -C (=0)-N (alquilo de C1-4)2· En una modalidad R3a y R3b se toman juntos para formar =0, para formar ciclopropilo junto con el átomo de carbono al cual están acoplados, para formar =CH-alquilo de Co-4 sustituido con R3c, o para en donde el anillo A es un heterociclo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, O o S, el heteroátomo no está colocado en la posición alfa del enlace doble.
En una modalidad R3a y R3b se toman juntos para formar =0.
En una modalidad R3a y R3b se toman juntos para formar ciclopropilo junto con el átomo de carbono al cual están acoplados.
En una modalidad R3a y R3b se toman juntos para formar =CH-alquilo de C0-4 sustituido con R3c, por ejemplo =CH-CH2-R3C O =CH-R3C En una modalidad R3c representa hidrógeno.
En una modalidad R3c representa hidroxilo, alcoxi de C1-6, R9, -NR10Rn , ciano, -C(=0)-alquilo de Ci-b o -CH(OH)-alquilo de Ci-6.
En una modalidad R3c representa hidroxilo, -O-C(=0)-NR10R11, ciano, o -C(=0)-alquilo de C1-6.
En una modalidad R3a y R3b se toman juntos para formar =CH-alquilo de Co-4 (por ejemplo =CH-CH2- o =CH-) sustituido con R3c en donde R3c representa hidroxilo o -0-C (=0)-NR14R15por ejemplo -C(=0)NH(CH3).
En una modalidad R3a y R3b se toman juntos para formar =CH- alquilo de Ci-4en la configuración Z.
En una modalidad R3a y R3b se toman juntos para formar =CH- alquilo de Ci-4en la configuración E.
En una modalidad, R9 se selecciona de: un cicloalquilo de C3-8 opcionalmente sustituido, un heterociclilo monocíclico de 5 miembros aromático opcionalmente sustituido, un heterocielilo monocíclico de 6 miembros aromático opcionalmente sustituido, un heterociclilo monocíclico saturado o aromático de 3, 4, 5 o 6 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos de oxígeno, un heterociclilo de 4 miembros opcionalmente sustituido conteniendo un heteroátomo de oxígeno, un heterociclilo monocíclico aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido conteniendo uno o dos heteroátomos de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico parcialmente saturado de 6 miembros conteniendo un heteroátomo de nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido, un heterociclilo monocíclico de 4 miembros saturado opcionalmente sustituido conteniendo un heteroátomo de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico saturado de 5 miembros conteniendo un heteroátomo de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros conteniendo un heteroátomo de nitrógeno, un heterociclilo bicíclico conteniendo un anillo benceno fusionado un anillo de 5 o 6 miembros conteniendo 1, 2 o 3 heteroátomos anulares, un heterociclilo saturado monocíclico de 4, 5, o 6 miembros sustituido con dos sustituyentes que se acoplan al mismo átomo y que se toman juntos para formar un heterocielilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, un heterociclilo monocíclico de 5 miembros aromático opcionalmente sustituido conteniendo un heteroátomo de azufre, un heterociclilo monocíclico de 5 miembros aromático opcionalmente sustituido conteniendo un heteroátomo de azufre y un heteroátomo de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico de 6 miembros saturado conteniendo dos heteroátomos de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico de 5 miembros aromático conteniendo cuatro heteroátomos de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico de 5 miembros aromático conteniendo un heteroátomo de oxígeno y dos de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico de 5 miembros aromático opcionalmente sustituido conteniendo dos heteroátomos de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico de 5 miembros aromático opcionalmente sustituido conteniendo tres heteroátomos de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico de 5 miembros saturado conteniendo un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno un heterocielilo monocíclico de 6 miembros saturado conteniendo un heteroátomo de nitrógeno y uno de azufre, un heterociclilo monocíclico de 7 miembros saturado conteniendo dos heteroátomos de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico de 7 miembros saturado conteniendo un heteroátomo de nitrógeno y uno de oxígeno, y fenilo o naftilo, en particular fenilo.
En una modalidad, R9 representa un heterociclo aromático o saturado de 5 miembros opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo imidazolilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo. Los sustituyentes opcionales pueden representar =0, a heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o 5, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o -S(=0)2-NR14R15.
En una modalidad, R9 representa cicloalquilo de C3- 6, tal como por ejemplo ciclopropilo, un heterociclilo saturado de 3 miembros, tal como por ejemplo oxiranilo, un heterociclilo saturado de 5 miembros opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo pirolidinonilo, un heterociclilo saturado o aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, o morfolinilo, un heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo 1H-isoindol-1,3-diona. Sustituyentes opcionales pueden representar =0, alcoxi de Ci-4, alquilo de Ci-4 sustituido con -NR14R15, hidroxi-alquilo de C1-4, o alquilo de C1-4-C(=0)-.
En una modalidad, R9 representa un heterocielilo aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo imidazolilo, o un heterociclilo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo piridilo, pirimidinilo o pirazinilo. Los sustituyentes opcionales puede representar alcoxi de C1-4 o -S(=0)2-NR14R15.
En una modalidad, R9 representa un heterociclilo aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo imidazolilo. Los sustituyentes opcionales puede representar - S(=0)2-NR14R15.
En una modalidad, R9 representa un heterociclilo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo piridinilo o pirimidinilo. Los sustituyentes opcionales pueden representar alcoxi de C1-4.
En una modalidad, R9 representa un heterociclilo aromático o saturado de 5 miembros opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo imidazolilo, pirrolidinilo. Los sustituyentes opcionales puede representar =0, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros con al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o S(=0)2-NR14R15.
En una modalidad, R9 representa cicloalquilo de C3-6, tal como por ejemplo ciclopropilo, un heterociclilo saturado de 3 miembros, tal como por ejemplo oxiranilo, un heterociclo saturado de 5 miembros opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo pirrolidinilo, un heterociclo aromático o saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, o morfolinilo, un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo 1H-isonindol-1,3-diona. Los sustituyentes opcionales pueden representar =0, alcoxi de Ci-4, alquilo de C1-4 sustituido con -NR14R15, hidroxihalo-alquilo de C1-4, o alquilo de Ci-4-C(=0).
En una modalidad R10 representa hidrógeno o alquilo de C1-6.
En una modalidad R10 es hidrógeno.
En una modalidad R11 representa hidrógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, -C(=0)-alquilo de Ci-6, -S(=0)2-alquilo de C1-6, -S(=0)2-NR14R15, hidroxi-alquilo de C1-6, C(=0)-hidroxihalo-alquilo de C1-6, -C(=0)-R6, ciano-alquilo de C1-6, R6, -C(=0)-R6, alquilo de C1-6 sustituido con R6, -C(=0)-halo-alquilo de C1-6, alquilo de Ci-b sustituido con -Si(013)3, alquilo de C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-NR14R15, alcoxi de C1-6, hidroxihalo-alquilo de C1-6, carboxilo, o alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6· En una modalidad R10 y R11 representan hidrógeno o alquilo de Ci-6.
En una modalidad, R6 representa a un heterocielilo saturado monocíclico de 6 miembros que está opcionalmente sustituido. Por ejemplo piperazinilo o morfolinilo o tetrahidropiranilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci-6, o alquilo de Ci-6-O-C(=0)-.
En una modalidad, R6 representa un heterociclilo aromático monocíclico de 6 miembros que está opcionalmente sustituido. Por ejemplo piridinilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci-6, o alquilo de Ci-6-O-C(=0)-.
En una modalidad, R6 representa un heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros saturado opcionalmente sustituido que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, tal como por ejemplo tetrahidropirano.
En una modalidad, R12 representa hidrógeno o alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi de C1-4.
En una modalidad, R13 representa un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros saturado con al menos un heteroátomo seleccionado de N u 0.
En una modalidad, R14 y R15 cada independientemente representan hidrógeno o alquilo de C1-4.
En una modalidad, W es -N(R3)-, D es un carbociclilo o heterociclilo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde tal carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1; n es 2 o 4; R2 es alquiloxi de Ci-6, o halo; R3 es hidroxihalo-alquilo de Ci-6/ halo-alquilo de Ci-6, o alquilo de Ci-6 sustituido con R9.
En una modalidad, W es -N (R3)-, D es un fenilo, o pirazolilo sustituido con alquilo de Ci-6; n es 2 o 4; R2 es alquiloxi de Ci-6, o halo; R3 es hidroxi-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de Ci-6, o alquilo de Ci-6 sustituido con R9.
En una modalidad, W es -N(R3)-, D es un carbocielilo o heterociclilo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde tal carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1; n es 2, 3 o 4; R2 es alquiloxi de Ci-6, o halo; R3 es hidroxi-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR10R1:1, alquilo de Ci-e sustituido con R9; R10 y R11 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de Ci-6.
En una modalidad, W es -N(R3)-, D es un fenilo, o pirazolilo sustituido con alquilo de Ci-6; n es 2, 3 o 4; R2 es alquiloxi de Ci-6, o halo; R3 es hidroxi-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de Ci-6, o alquilo de Ci-6 sustituido con -NR10R1:L, o alquilo de Ci-6 sustituido con R9; R10 y R11 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de Ci-6.
En una modalidad, W es -N(R3)-, D es un carbociclilo o heterociclilo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde tal carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1, en particular D es fenilo, o pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6; n es 2 o 4; R2 es alquiloxi de Ci-6, o halo; aún más en particular D es fenilo, o pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6; n es 2 o 4; R2 es alquiloxi de Ci-6, o halo, y tal R2 se coloca en la posición 2, 3, 5 o 6; aún más en particular D es fenilo, o pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6; n es 2; R2 es alquiloxi de Ci-6, y el R2 se coloca en la posición 3 o 5; y R3 es hidroxihalo-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de Ci-6, o alquilo de Ci-6 sustituido con R9.
En una modalidad, W es -C(R3aR3b)-, D es un carbocielilo o heterociclilo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde tal carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1; n es 2 o 4; R2 es alquiloxi de Ci-6, o halo; R3 es hidroxihalo-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de Ci-6, o alquilo de Ci-6 sustituido con R9.
En una modalidad, W es -C(R3aR3b)-, D es un carbociclilo o heterociclilo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde tal carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1; en particular D es fenilo o pirazolilo sustituido con alquilo de Ci-6; más en particular D es fenilo o pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6 y n es 2 o 4; aún más en particular D es fenilo, o pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6,· n es 2 o 4; R2 es alquiloxi de Ci-6, o halo; aún más en particular D es fenilo, o pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6; n es 2 o 4; R2 es alquiloxi de Ci-6, y el R2 se coloca en la posición 2, 3, 5 o 6; aún más en particular D es fenilo, o pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6; n es 2 o 4; R2 es alquiloxi de Ci-6, y el R2 se coloca en la posición 2, 3, 5 o 6; R3 es hidroxi-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de Ci-6, o alquilo de Ci-6 sustituido con R9.
En una modalidad, n representa un número entero igual a 2 o 4; R2 representa alcoxi de C1-4 o halógeno, por ejemplo CH30- o fluoro; R3 representa hidroxi-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de Ci-6, o alquilo de Ci-6 sustituido con R9, D representa pirazolilo, en particular pirazol-4-ilo sustituido con alquilo de Ci-6; W es -N (R3)-.
En una modalidad el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (la) incluyendo cualquiera de sus formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas: en donde n, R1, R2 y R3 son como se definen en la presente: sus N-óxidos, sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto de la fórmula (la) incluyendo cualquiera de sus formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas en donde: R1 representa hidrógeno, alquilo de Ci-6; R2 representa alcoxi de C1-4, por ejemplo CH3O-, o halo, por ejemplo fluoro; n = 2 o 4; y R3 representa hidroxi-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con R9; sus N-óxidos, sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad el compuesto de la fórmula (I) es cualquiera de los siguientes compuestos uno de sus N-óxidos, sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad el compuesto de la fórmula (I) es cualquiera de los siguientes compuestos uno de sus N-óxidos sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables .
Para evitar dudas, se entiende que cada preferencia, modalidad y ejemplo generales y específicos para un sustituyente puede combinarse, siempre que sea posible, con cada preferencia, modalidad y ejemplo generales y específico para uno o más, preferiblemente, todos los otros sust ituyentes como se definen en la presente y que todas las modalidades están abarcada por esta solicitud.
Métodos para la Preparación de los Compuestos de la Fórmula (I) En esta sección, como en todas las otras secciones de esta solicitud a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a la fórmula (I) también incluyen todos los otros sub-grupos y sus ejemplos como se definen en la presente.
En general, compuestos de la fórmula (I) en donde W es -N(R3)-, tales compuestos que están representados por la fórmula (Ib), pueden prepararse con el siguiente Esquema de Reacción 1.
Esquema de Reacción 1 l I l - , l l il - ll i i ¡ l l . , l i l I: l En el Esquema de Reacción 1, se aplican las siguientes condiciones de reacción: 1: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio o CS2CO3, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano o acetonitrilo y en donde Wi representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo, cloro y similar, o -O-S(=0)2-CH3, y R3d representa alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo -CH2-C3H5; 2: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, CS2CO3, o hidróxido de potasio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o acetonitrilo y en donde R' representa alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido y R" representa hidrógeno o alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido; 3: en la presencia de un reactivo de transferencia de fase adecuado tal como por ejemplo bromuro de tetrabutilamonio, una base adecuada tal como por ejemplo hidróxido de potasio, y un solvente adecuado tal como por ejemplo 2-metiltetrahidrofurano y agua. Cuando, un intermediario de la fórmula (II) se hace reaccionar con un intermediario de la fórmula Wi- alquilo de Ci-6-Nciclo; se pueden aplicar las siguientes condiciones: una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida. 4: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, y en donde P representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo -C(=0)-O-C(CH3)3; 5: en la presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo HCl o ácido trifluoroacético, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano o un alcohol, por ejemplo metanol; 6: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida o tetrahidrofurano, y en donde W2 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y en donde Rx y R y representan alquilo de C1-4, y Rz representa alquilo de Ci-4 o fenilo, por ejemplo Rx y R^ representan CH3 y Rz representa C(CH3)3 o fenilo; 7: en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Este tipo de reacción también puede realizarse en la presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético o HCl, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano; 8: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida y en donde W3 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similar; 9: en la presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo HCl, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol o isopropanol; 10: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina o diisopropiletanamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano o tetrahidrofurano. En particular, este tipo de reacción se utiliza para preparar intermediarios de la fórmula (VI) en donde alquilo de Ci-b representa alquilo de C3-6. Para algunas variantes de los intermediarios de la fórmula (VI) por ejemplo en donde alquilo de C1-6 representa alquilo de C1-2 podría preferirse realizar la reacción en condiciones no básicas. 11: opcionalmente en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, K2CO3, Na2CC>3 o hidruro de sodio, y opcionalmente un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, 1-metil-pirrolidinona. Este tipo de reacción también puede realizarse con una sal adecuada de NHR10R11, por ejemplo sal de HCl de NHR10R1:L, o puede realizarse en la presencia de yoduro de potasio. En esta forma los compuestos en donde R3 representa yodo-alquilo de C1-6 pueden obtenerse. 12: en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, l-metil-2-pirrolidinona, opcionalmente en la presencia de yoduro de potasio o una base adecuada, tal como por ejemplo Na2CO3 o trietilamina. Esta reacción también puede realizarse con una sal adecuada de que es un anillo con nitrógeno adecuado (sin sustituir o sustituido) dentro de la definición de R9. 13: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dimetilacetamida y en donde P representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo -C(=0)-O- C(CH3)3.
Los Intermediarios de la fórmula (II) utilizados en el Esquema de Reacción 1 anterior pueden prepararse con el siguiente Esquema de Reacción 2.
Esquema de Reacción 2 I En el Esquema de Reacción 2, se aplican las siguientes condiciones de reacción: 1: puede llevarse a cabo como se describe, sin requerir solvente; 2: en la presencia de H2, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Níquel Rancy, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrof urano o un alcohol, por ejemplo metanol y similar; o alternativamente en la presencia de H2, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd/C, y un solvente adecuado o una mezcla de solventes, tal como por ejemplo tetrahidrof urano/met anol ; 3: en un solvente adecuado, tal como por ejemplo N ,N-dimet i1formamida , acetonitrilo , dioxano y agua o una mezcla de tolueno, agua y metanol, opcionalmente en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropiletilamina o K2CO3 o NaHC03. En general, compuestos de la fórmula (I) en donde W es -C(R3a R3b)-, tales compuestos que están representados por la fórmula (Ic-1), pueden prepararse con el siguiente Esquema de Reacción 3.
Esquema de Reacción 3 En el Esquema de Reacción 3, se aplican las siguientes condiciones de reacción: 1: en la presencia de un agente de etilación adecuado, tal como por ejemplo MeMgBr, trimetilboroxina o nBusSnMe; un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh3)4 o PdCl2(dppf).CH2CI2; un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano o dioxano y agua; y opcionalmente una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3; 2: en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano y agua o una mezcla de tolueno, agua y metanol, opcionalmente en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropiletilamina o K2CO3 o NaHCCh; 3: en la presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo Pd(PH3)4, una base adecuada tal como por ejemplo Na2CC>3 y un solvente adecuado tal como por ejemplo dioxano y agua; 4: en la presencia de CS2CO3, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(3,5,315'-OMe-dba)2, un ligando adecuado, tal como por ejemplo 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xantenos, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano, y en donde W4 es un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halógeno, por ejemplo bromo; 5: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo butil litio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y en donde Wi representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similar, y R3d representa opcionalmente sustituido alquilo de Ci-6. Esta reacción también puede realizarse con una forma protegida del reactante, principalmente WiR3d-P en donde P es un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo un grupo ter-butildimetilsililo seguido por una reacción de desprotección adecuadas, tal como en la presencia de un reactivo de desililación adecuado tal como por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio, en un solvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano, o tal como en la presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo HCl o ácido trifluoroacético, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol, o diclorometano; 6: primero en la presencia de zinc, cloruro de litio, una cantidad catalítica de dibromoetano en un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y posteriormente en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tris (dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2(dba)3), y un ligando adecuado, tal como por ejemplo 2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-1-propoxi-1,1'-bifemilo, en un solvente adecuado tal como por ejemplo dioxano; 7: en la presencia de agente de reducción adecuado, tal como por ejemplo L1A1H4 o NaBH , y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano; 8: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina o diisopropiletanamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano o tetrahidrofurano; 9: en un solvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano; 10: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo butil litio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y en donde W5 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similar.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde W es -C (R3a R3b)-, tales compuestos que están representados por la fórmula (Ic-1), también pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción 4.
Esquema de Reacción 4 - - l l I - - En el Esquema de Reacción 4, se aplican las siguientes condiciones de reacción: 1,2,3: opcionalmente en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio o hidruro de sodio, y opcionalmente un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetoni trilo , tetrahidrof urano , N,N-dime ti1formamida , un alcohol adecuado, por ejemplo 1-butanol y similar, y en donde P representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo -C(=0)-OC(CH3)3- El paso 1 también puede realizarse con una sal adecuada que es un anillo con nitrógeno adecuado (sin sustituir o sustituido) dentro de la definición de R9 4: en la presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo HCl o ácido tri fluoroacét ico , y un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano o un alcohol, por ejemplo metanol .
Los Compuestos de la fórmula (I) en donde W es -C (R3a R3b)-, tales compuestos que están representados por la fórmula (Ic-1), (Id) o (le), pueden prepararse con el siguiente Esquema de Reacción 5 .
Esquema de Reacción 5 I I l En el Esquema de Reacción 5, se aplican las siguientes condiciones de reacción: 1: en la presencia de un solvente adecuado, tal como un alcohol adecuado, por ejemplo metanol, y en donde el catalizador de paladio es por ejemplo Pd(0Ac)2 o PdCl2 (dppf).CH2CL2, y un ligando adecuado, tal como por ejemplo 1,3-bis(difenilfosfino)propano, y opcionalmente en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo acetato de potasio o trietilamina; 2: en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano; 3: en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh3)4, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N.N-dimetilformamida; 4: en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno y tetrahidrofurano 5: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida; 6: en la presencia de un ácido Lewis adecuado, tal como por ejemplo trimetilaluminio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno; 7: en la presencia de un solvente adecuado tal como por ejemplo dioxano o tetrahidrofurano; 8: en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y un alcohol, por ejemplo metanol y similar; 9: en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh3)4, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno; 10: en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los Compuestos de la fórmula (I) en donde W es - C(R3a R3b)-, tales compuestos que están representados por la fórmula (Ic-2) pueden prepararse con el siguiente Esquema de Reacción 6.
Esquema de Reacción 6 - , l (XXI) (10-2-2) En el Esquema de Reacción 6, se aplican las siguientes condiciones de reacción: 1: en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano; 2: en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano; 3: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, y en donde Rx y R^ representan alquilo de Ci-4, y en donde R2 representa alquilo de C1-4 o fenilo, por ejemplo Rx y R^ representan CH3 y R representa C(CH3)3 o fenilo, y en donde W2 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo; 4: en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los Intermediarios de la fórmula (X) utilizados en los Esquemas de Reacción 3 y 5 anteriores pueden prepararse con el siguiente Esquema de Reacción 7.
Esquema de Reacción 7 ¡ En el Esquema de Reacción 7, se aplican las siguientes condiciones de reacción: 1: en la presencia de H2 un catalizador adecuado, tal como por ejemplo níquel Rancy, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, tal como por ejemplo metanol, o en la presencia de cloruro de estaño deshidratado en un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetato de etilo; 2: en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano y agua o una mezcla de tolueno, agua y metanol, opcionalmente en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropiletilamina o K2CO3 o NaHC03.
Los Intermediarios de la fórmula (Ib) en donde R3 representa alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido, tales compuestos estando representados por la fórmula (Ib- ), pueden prepararse con el siguiente Esquema de Reacción 8.
Esquema de Reacción 8 (II) (Ib-2) En el Esquema de Reacción 8, se aplican las siguientes condiciones de reacción: En la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida y en donde R3e representa alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido y W6 representa un grupo saliente adecuado tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro, o -O-S(=0)2-CH3, el intermediario W6-R3e en donde W6 representa -O-S(=0)2-CH3, puede prepararse mediante la reacción del derivado de alcohol correspondiente con cloruro de metansulfonilo en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina o 4-dimetilaminopiridina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.
Los Compuestos de la fórmula (Ib-2), en donde R3e representa alquinilo de C2-6 sustituido con hidroxilo, tales compuestos que están representados por la fórmula (Ib-2-1), pueden prepararse con el siguiente Esquema de Reacción 9.
Esquema de Reacción 9 (Ib-2-1) En el Esquema de Reacción 9, se aplican las siguientes condiciones de reacción: 1: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida; y en donde Rx, Ry y Rz son como se define en la presente anteriormente; 2: en la presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Esta reacción también puede realizarse con fluoruro de tetrabutil amonio en la presencia de un solvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Alternativamente, en lugar de un intermediario de la fórmula (XXIV), halo- alquinilo C2-6-O-S1(Rx)(R^)(Rz) puede también utilizarse.
Los Compuestos de la fórmula (Ib-2), en donde R3 representa alquinilo C2-6, tales compuestos que están representados por la fórmula (Ib-2-2), pueden prepararse con el siguiente Esquema de Reacción 10.
Esquema de Reacción 10 (Ib-2-2) En el Esquema de Reacción 10, se aplican las siguientes condiciones de reacción: 1: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, y en donde W7 es un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halógeno; 2: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol y similar.
Los Compuestos de la fórmula (Ib), en donde R3 representa etilo sustituido con -P(=0)(Oalquilo de 0i-b)2, tales compuestos que están representados por la fórmula (Ib-1-7), preparados de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción 11.
Esquema de Reacción 1 i (P) (Ib-1-7) En el Esquema de Reacción 11, se aplican las siguientes condiciones de reacción en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tri-N-butilfosfina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
Intermediarios de la fórmula (IV') en donde D es un residuo anular que contiene un átomo de nitrógeno, como se representa en el Esquema de Reacción 12, además pueden hacerse reaccionar con el siguiente Esquema de Reacción 12.
Esquema de Reacción 12 HR R I aquib C aquib C NR¾" R" aquib C q b C i (XXIX) En el Esquema de Reacción 12, el residuo D'N representa un residuo -D en donde el residuo anular D contiene un átomo de nitrógeno), se aplican las siguientes condiciones de reacción: 1: por la reacción con Ws-alquilo de Ci-6-halo en donde Ws representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida; 2: por la reacción con R6 en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo; 3: cuando en un intermediario de la fórmula (IV -c) R6 lleva un grupo hidroxilo como en un intermediario de la fórmula (IV-c-1), entonces tal grupo hidroxilo puede protegerse por un grupo protector adecuado P, tal como por ejemplo -O-c(=0)-alquilo de C1-6 por la reacción con alquilo de C1-6-C(=0)-W9 en donde Wg representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorómetaño, 4: por la reacción con fluoruro de tetrabutilamonio en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano; 5: por la reacción con cloruro de metansulfonilo en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, y en donde Ru representa -SO2CH3; 6: por la reacción con un intermediario de la fórmula NHR10R1:L en un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo; 7: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol y similar. Se considera dentro del conocimiento del experto en la téenica reconocer para cuales otros residuos anulares D también se aplican las reacciones descritas .
Los Intermediarios de la fórmula (IV') y (XXXVIII) también pueden hacerse reaccionar para preparar compuestos de la presente invención de acuerdo con los esquemas de reacción como se presenta en el Esquema de Reacción 1. Se considera como estando dentro del conocimiento del experto en la técnica reconocer cuál condiciones y para cuales definiciones de R1 en el residuo anular D un grupo protector puede ser apropiado para las reacciones a ser llevadas a cabo. Por ejemplo, un grupo hidroxilo dentro de la definición de R1 puede protegerse con un residuo t er-butildime ti1s i1ilo; un grupo NH dentro de la definición de R1 puede protegerse con un grupo - C (=0)-O-C (CH3)3.
También se considera como dentro del conocimiento del experto en la téenica reconocer las reacciones de desprotección apropiadas.
Los Compuestos de la fórmula (Ib) en donde R3 alquilo de Ci-e sustituido con 5-amino-l,3,4-oxadiazolilo pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción 13.
Esquema de Reacción 13 l i (XXX) (Ib- 1-10) En el Esquema de Reacción 13, se aplican las siguientes condiciones de reacción: 1: en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol; 2: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaHCC>3, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo agua o dioxano, y en donde Wio representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo.
Los Compuestos de la fórmula (Ib) en donde R3 es alquilo de Ci-6 sustituido con 3,3-dimetil-morfolina pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción 14.
Esquema de Reacción 14 (XXXIII) (XXXIV) (Ib-I-12) En el Esquema de Reacción 14, se aplican las siguientes condiciones de reacción: 1: reacción con 2-amino-2-metil-1-propanol en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH y en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida; 2: reacción con por ejemplo di-ter-butil dicarbonato en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano, y una base adecuada, tal como por ejemplo NaHCO3, y en donde P es un grupo protector P adecuado, tal como por ejemplo -C(=0)-O-C(CH3)3; 3: reacción con cloruro de metansulfonilo en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, y una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina; 4: reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano; 5: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropiletilamina y trietilamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol.
Se considera como dentro del conocimiento del experto en la téenica reconocer en qué condición y en qué parte de la molécula puede ser apropiado un grupo protector. Por ejemplo, un grupo protector en el sustituyente R1 o en la porción D, o un grupo protector en el sustituyente R3 o en el sustituyente R2 o sus combinaciones. El experto en la técnica también se considera capaz de reconocer el grupo protector más factible, tal como por ejemplo -C(=0)-0-alquilo de Ci-4 o o O- Si(CH3)2(C(CH3)3) O -CH2-0-CH2CH2-0-CH3 O -CH2-0-CH2-CH2-Si(CH3)3. El experto en la técnica también se considera capaz de reconocer las condiciones de reacción de desprotección más factibles, tal como por ejemplo ácidos adecuados, por ejemplo ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, o sales adecuadas, tal como por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio.
El experto en la téenica también se considera capaz de reconocer que cuando R1 representa C(=0)-morfolinilo, tal R1 puede prepararse de -C(=0)-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-SO2-4-metilfenilo, en la presencia de hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida. 0 que cuando R1 representa -NH-C(=0)- morfolinilo, tal R1 puede prepararse de -NH-C(=0)-O-C(CH3)3 en la presencia de morfolina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo 1-metil-2-pirrolidinona. 0 que cuando R1 representa hidroxil-alquilo de C1-6, por ejemplo -CH2-CH2-OH, tal R1 puede prepararse del intermediario alcoxicarbonilo correspondiente, por ejemplo -CH2-C(=0)-O-CH2-CH3, en la presencia de Dibal-H 1M en hexano, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
La presente invención también comprende compuestos deuterados. Estos compuestos deuterados pueden prepararse por medio del uso de intermediarios deuterados apropiados durante el proceso de síntesis. Por ejemplo el siguiente intermediario puede convertirse en el siguiente intermediario (OCD3)n por ]_a reacción con yodometano-D3 en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de cesio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
Los compuestos de la fórmula (I) también pueden convertirse entre sí vía reacciones o transformaciones de grupo funcionales conocidas en la téenica.
Por ejemplo, compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa tetrahidropiranilo pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno, por la reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo HCl o ácido trifluoroacético, en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, dioxano, o un alcohol, por ejemplo metanol, isopropanol y similar.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 o R3 representan monohaloalquilo, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 o R3 representan alquilo de Ci-b sustituido con una porción anular como se define en la presente anteriormente y enlazado a la porción de alquilo de Ci-6 por el átomo de nitrógeno, por la reacción con un residuo anular adecuado opcionalmente en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina o K2CO3 o hidruro de sodio, y opcionalmente en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o l-metil-2-pirrolidinona.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 o R3 representa alquilo de CI-6-OH, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 o R3 representa alquilo de CI-6-F por la reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano y en la presencia de cantidades catalíticas de un alcohol, tal como por ejemplo etanol. Igualmente, un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 o R3 representa alquilo de Ci-b sustituido con R6 o R9 en donde tal R6 o R9 está sustituido con OH, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 o R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con R6 o R9 en donde tal R6 o R9 está sustituido con F, por la reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 o R3 representan alquilo de Ci-6 sustituido con R6 o R9 en donde tal R6 o R9 está sustituido con -C(=0)-O-alquilo de Ci-6 pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 o R3 representan alquilo de Ci-bsustituido con R6 o R9 en donde tal R6 o R9 está sustituido con -CH2-0H, por la reacción con LiA1H4 en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representan alquilo de Ci-6 sustituido con 1,3-dioxo-2H-isoindol-2-ilo, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con amino, por la reacción con hidracina monohidratada en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 o R3 representan alquilo de Ci-6 sustituido con amino, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 o R3 representan alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S(=0)2-alquilo de Ci-6, por la reacción con CI-S(=0)2-alquilo de Ci-6 en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 o R3 representan alquilo de Ci-6 sustituido con halo, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 o R3 representan alquilo de Ci-6 sustituido con NR4R5 o NR10R1:L, por la reacción con NHR4R5 o NHR10R1:L, ya sea utilizando tal amino en un gran exceso o en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, N,N-dimetilacetamida o 1-metil-pirrolidinona.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa polihalo-alquilo de Ci-6 o polihidroxi-alquilo de Ci-6 o alquilo de Ci-b o -S(=0)2-NR 4R15 o -S(=0)2-alquilo de Ci-6, por la reacción con polihalo-alquilo de Ci-e-W o polihidroxi-alquilo de Ci-6-W o alquilo de Ci-6-W o W-S(=0)2-NR14R15 O W-S(=0)2-alquilo de Ci-6/ en donde W representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similar, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio o K2CC>3 o trietilamina o 4-dimetilamino-piridina o diisopropilamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida o acetonitrilo o diclorometano.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno también pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa alquilo de CI-6-OH, por la reacción con W-C-alquilo de Ci-6-O-Si(CH3)2(C(CH3)3) en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida.
El experto en la téenica realizará que este paso es seguido por la reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético, en un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, o por la reacción con fluoruro de tetrabutilamonio en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno, también pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa etilo sustituido con -S(=0)2-alquilo de Ci-6, por la reacción con alquilo de Ci-6-vinilsulfona, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol o por la reacción con alquilo de CI-6-2-bromoetilsulfona en la presencia de un agente de desprotección adecuado, tal como por ejemplo NaH, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dimetilformamida.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno también pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N- dimetilformamida en donde representa un anillo con nitrógeno adecuado dentro de la definición de R6.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa alquilo de Ci-6 sustituido con R6 en donde tal R6 está sustituido con -C(=0)-O-alquilo de Ci-b o -S(=0)2-NR14R15 o en donde R3 representa alquilo de C1-6 sustituido con R9 en donde tal R9 está sustituido con -C(=0)-O-alquilo de Ci-6 o -S(=0)2-NR14R15, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R6 o R9 están sin sustituir, por la reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo HCl y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano, acetonitrilo o un alcohol, por ejemplo alcohol isopropílico. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa alquilo de Ci-6 sustituido con R6 en donde tal R6 es una porción anular que comprende un átomo de nitrógeno que está sustituido con -CH2-OH o en donde R3 representa alquilo de Ci-b sustituido con R9 en donde tal R9 es una porción anular que comprende un átomo de nitrógeno que está sustituido con -CH2-OH, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R6 o R9 están sin sustituir, por la reacción con hidróxido de sodio, en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa alquilo de Ci-6 sustituido con R6 o R3 representa alquilo de C1-6 sustituido con R9, en donde tal R6 o tal R9 están sin sustituir, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde tal R6 o tal R9 está sustituido con alquilo de C1-6, por la reacción con W-alquilo de C1-6 en donde W es como se define anteriormente, en la presencia de una base adecuada. Tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 o R3 representa hidroxi-alquilo de Ci-6, puede convertirse en el compuesto carbonilo correspondiente, por la reacción con dess-Martin-periodinano, en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa alquilo de Ci-6 sustituido con R6 o R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con R9, en donde tal R6 o tal R9 está sustituido con alquilo de Ci-6-halo, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde tal R6 o tal R9 está sustituido con alquilo de CI-6-CN, por la reacción con cianuro de sodio, en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo agua o un alcohol, por ejemplo etanol.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa alquilo de Ci-b sustituido con R6 en donde tal R6 están sin sustituir o en donde R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con R9 en donde tal R9 están sin sustituir, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R6 o R9 está sustituido con -CH3 o -CH(013)2, por la reacción con formaldehído o acetona y NaBH3CN, en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo metanol.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 contiene un sustituyente R6 sustituido con OH o en donde R3 contiene un sustituyente R9 sustituido con OH, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde el sustituyente R6 o R9 está sustituido con alquiloxi de Ci-6, por la reacción con W-alquilo de Ci-6 en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 contiene un sustituyente R6 sustituido con alquiloxi de Ci-b o en donde R3 contiene un sustituyente R9 sustituido con alquiloxi de Ci-6, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde el sustituyente R6 o R9 está sustituido con -OH por la reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 contiene un sustituyente R6 sustituido con halo o en donde R3 contiene un sustituyente R9 sustituido con halo pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde el sustituyente R6 o R9 está sustituido con -NR14R15 por la reacción con NHR14R15 en un solvente adecuado, tal como por ejemplo 1-metil-pirrolidinona.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-O-alquilo de Ci-e, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con COOH, por la reacción con LiOH en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Tales compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con COOH, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-NH2 O -C(=0)-NHCH3 O -C(=O)NR10R11/ por la reacción con NH(Si(CH3)3)2 o MeNH3+Cl o NHR10R11 en la presencia de reactivos de acoplamiento de péptido adecuados tales como por ejemplo HCl de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol, una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina y un solvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano o N,N-dimetilformamida. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de C1-6 sustituido con -C (=0)-O-alquilo de C1-6, también pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de C1-6 sustituido con 4,5-dihidro-imidazo- 2-ilo, por la reacción bajo N2 con etilenodiamina y trimetil-aluminio en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno y heptano. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de C1-6 sustituido con COOH también pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-N(CH3)(0CH3) por la reacción con dimetilhidroxilamina, en la presencia de carbonildiimidazol y un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de Ci-s sustituido con 2 OH, por la reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano o agua. Estos compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de Ci-b sustituido con también pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con OH y NR10R1:L, por la reacción con NH2R10R1:L opcionalmente el forma de sal, tal como por ejemplo NHR10R11+C1 , opcionalmente en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio o Na2CÜ3 o trietilamina, un aditivo adecuado tal como por ejemplo Kl, y en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida o un alcohol, por ejemplo 1-butanol o etanol.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de Ci-3 sustituido con -C(=0)-O-alquilo de Ci-6, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de C1-3 sustituido con -C(CH3)2-OH, por la reacción con yodometano y Mg en polvo, en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo dietiléter o tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de C1-5 sustituido con -C(=0)-O-alquilo de C1-6, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de C1-6 sustituido con -OH, por la reacción con un agente de reducción adecuado tal como por ejemplo LÍA1H4 en un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de C1-5 sustituido con -OH, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de Ci-5 sustituido con -0-C(=0)-alquilo de Ci-6 por la reacción con Cl-C(=0)-C-alquilo de C1-6 en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa -CH2-CH=CH2, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa -CH2-CHOH-CH2-OH, por la reacción con permanganato de potasio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetona o agua.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-alquilo C1-4, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de C1-6 sustituido con -C(alquilo Ci-4)=N-0H, por la reacción con hidroxilamina, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo piridina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con NH2, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-C(=0)-R6 o con -NH-C (=0)-alquilo de Ci-6 o con -NH-C(=0)-polihidroxialquilo de Ci-6 o con -NH-C(=0)-polihaloalquilo de Ci-6 o con -NH-C(=0)-polihidroxipolihaloalquilo de Ci-6, por la reacción con el análogo correspondiente C00H, por ejemplo R6-C00H o CF3-C(CH3)(OH)-C00H y similar, en la presencia de reactivos de acoplamiento de péptido adecuados tales como 1-hidroxi-benzotriazol y 1- (3-dimetilamino)ropil)carbodiimida opcionalmente en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina. Tales compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de C1-6 sustituido con NH2, también pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de C1-6 sustituido con NH-C(=0)-CF3, por la reacción con anhídrido trifluoroacético, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Tales compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de C1-6 sustituido con NH2, también pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de C1-6 sustituido con -NH-polihalo-alquilo de C1-6, por ejemplo -NH-CH2-CH2-F, por la reacción con polihalo-alquilo de C - -W, con W como se define anteriormente, por ejemplo yodo-2-fluoroetano, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida o dioxano.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de C1-6 sustituido con ciano, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con tetrazolilo por la reacción con azida de sodio, y NH4+C1~ en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 CH2-CºCH, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en ' donde R3 representa por la reacción con azidoacetato de etilo en la presencia de Cul y una base adecuada, tal como por ejemplo diisopropilamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa CH2-CºCH, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa por la reacción con azida de sodio y formaldehído, en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo CUSO4 y ascorbato de sodio L, un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa alquinilo de C2-6, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa alquinilo de C2-6 sustituido con R9, por la reacción con W-R9 en donde W es como se define anteriormente, en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo diclorobis(trifenilfosfina)paladio, un co-catalizador adecuado tal como Cul, una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo sulfóxido de dimetilo.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 comprende R9 sustituido con halo, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 comprende R9 sustituido con -NR14R15 por la reacción con NHR14R15 en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo 1-metil-2-pirrolidinona.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 comprende alquinilo de C2-6, puede hidrogenarse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 comprende alquilo de C1-6 en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón vegetal, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetato de etilo.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 comprende alquinilo de C2-6, puede hidrogenarse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 comprende alquenilo de C2-6 en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo el catalizador Lindlar, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetato de etilo.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de C1-6 sustituido con -P(=0)(OC alquilo de C1-6)2 pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de C1-6 sustituido con -P(=0)(OH)2 por la reacción con bromotrimetilsilano en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde el sustituyente R9 está sustituido con =0, puede convertirse en el sustituyente R9 reducido correspondiente por la reacción con un agente de reducción adecuado, tal como por ejemplo LiA1H4 en un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 comprende -NHR10 pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 comprende -NR10-(C=0)-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, por la reacción con W- (C=0)-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido correspondiente en donde W representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro y similar, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa polihalo-alquilo de Ci-6 sustituido con NR10(bencilo) pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 representa alquilo de Ci-6 sustituido con NHR10, por la reacción con 1-cloroetilcloroformiato en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa piperidina sin sustituir, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa 1-metil-piperidina, por la reacción con yodometano en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de potasio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido, por la reacción con opcionalmente sustituido alquilo de Ci-6-W en donde W representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similar, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de potasio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 representa halo, por ejemplo bromo, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 representa ciano, por la reacción con cianuro de zinc, en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd2(dba)3 y un ligando adecuado, tal como por ejemplo 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno, en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida.
Tal sustituyente R2 siendo ciano puede convertirse en -CH2-NH2 por hidrogenación en la presencia de NH3 y Níquel.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 representa -0CH3 puede convertirse en a compuestos de la fórmula (I) en donde R2 representa -OH por la reacción con tribromuro de boro en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 representa -OH puede convertirse en a compuestos de la fórmula (I) en donde R2 representa -0CH3 por la reacción con yoduro de metilo en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de potasio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 representa hidrógeno, pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 representa -CHOH-CF3 por la reacción con trifluoroacetaldehído metil hemiacetal.
Un aspecto más de la invención es un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente, cuyo proceso comprende: (i) hacer reaccionar el intermediario de la fórmula con (a) Wi-R3d en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio o CS2CO3, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano o acetonitrilo y en donde Wi representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo, cloro y similar, o -O-S(=0)2-CH3, y R3d representa alquilo de Ci-b opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo -CH2-C3H5; o (b) n en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, CS2CO3, o hidróxido de potasio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o acetonitrilo y en donde R' representa alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido y R" representa hidrógeno o alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido; o (c) Wi-alquilo de CI-6-NHR10 en la presencia de un reactivo de transferencia de fase adecuado tal como por ejemplo bromuro de tetrabutilamonio, una base adecuada tal como por ejemplo hidróxido de potasio, y un solvente adecuado tal como por ejemplo 2-metiltetrahidrofurano y agua; (d) Wi- alquilo de Ci-6-Ncicle en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida; (ii) desproteger un intermediario de la fórmula NR10P alquilo C en la presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo HCl o ácido trifluoroacético, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano o un alcohol, por ejemplo metanol; (iii) hacer reaccionar el intermediario de la fórmula l , en donde Rx y Ry representa alquilo de C1-4 o fenilo, por ejemplo Rx y Ry representan CH3 y Rz representa C(CH3)3 o fenilo, con fluoruro de tetrabutilamonio en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Este tipo de reacción también puede llevarse a cabo en la presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético o HCl, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o metanol (iv) hacer reaccionar el intermediario de la fórmula en donde Ru es mesilato con (a) NHR10!*11 opcionalmente en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, K2CO3, Na2C03 o hidruro de sodio, y opcionalmente un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida o 1-metil-pirrolidinona. Este tipo de reacción también puede llevarse a cabo con una sal adecuada de NHR10R11, por ejemplo sal de HC1 de NHR10R11, o puede llevarse a cabo en la presencia de yoduro de potasio. En este forma los compuestos en donde R3 representa yodo-alquilo de C1-6 pueden obtenerse; o 1 (b) H en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo o l-metil-2-pirrolidinona, opcionalmente en la presencia de yoduro de potasio o una base adecuada, tal como por ejemplo Na2C03, K2C03 o trietilamina. Esta reacción también puede llevarse a cabo con una sal adecuada del anillo que contiene nitrógeno adecuado dentro de la definición de R9 representa el anillo que contiene nitrógeno adecuado dentro de la definción de R9); o (c) NHR10P en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dimetilacetamida y en donde P representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo -C(=0)-O-C(CH3)3, seguido por una reacción de desprotección adecuada; (v) hacer reaccionar el intermediario de la fórmula con Wi-R3d en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo butil litio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y en donde Wi representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similar, y R3d representa alquilo de Ci-b opcionalmente sustituido. Esta reacción también puede realizarse con una forma protegida del reactante, principalmente Wi-R3d-P en donde P es un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo un grupo ter-butildimetilsililo seguido por una reacción de desprotección, tal como en la presencia de un reactivo de desililación adecuado como fluoruro de tetrabutilamonio, en un solvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano o en la presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo HCl o ácido trifluoroacético, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol, o diclorometano; (vi) hacer reaccionar el intermediario de la fórmula en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, butil litio o diisopropilamida de litio, en un solvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida; (vii) hacer reaccionar el intermediario de la fórmula - con (a) R9-M en donde M es MgBr o Li en un solvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano; o (b) NHR10R1:L opcionalmente en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio o hidruro de sodio, y opcionalmente un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida; o o V opcionalmente en la presencia de una base I adecuada, tal Somo por ejemplo trietilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio o hidruro de sodio, y opcionalmente un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida. Esta reacción también puede realizarse con una sal adecuada de H- que es un anillo con nitrógeno adecuado (sin sustituir o sustituido) dentro de la definición de R9; o (d) NHR10P: en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dimetilacetamida y en donde P representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo -C (=0)-O-C(CH3)3, seguido por una reacción de desprotección adecuada; (viii) desproteger un intermediario de la fórmula NRiop (R2)/ N (XV) en la presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo HCl o ácido trifluoroacético, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano o un alcohol, por ejemplo metanol; (ix) hacer reaccionar el intermediario fórmula en -*-a Presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano; (x) hacer reaccionar el intermediario de la fórmula en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano; (xi) hacer reaccionar el intermediario de la fórmula con NHR14R15 en la presencia de un ácido Lewis adecuado, tal como por ejemplo trimetilaluminio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno; (xii) hacer reaccionar el intermediario de la fórmula en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano; (xiii) hacer reaccionar el intermediario de la formula en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano; (xiv) desproteger un intermediario de la fórmula S alquilo C en Ia presencia de un agente de desililación adecuado tal como fluoruro de tetrabutilamonio y en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano; (xv) convertir un compuesto de la fórmula en la presencia de agente de reducción adecuado, tal como por ejemplo LÍA1H4 o NaBH4, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano; (xvi) convertir un compuesto de la fórmula con un agente de reducción adecuado, tal como por ejemplo BH3.Me2S o NaBH4 en un solvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano; (xvii) convertir un compuesto de la fórmula con Mg en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y un alcohol, por ejemplo metanol y similar; (xviii) hacer reaccionar el intermediario de la fórmula con 6-R3e en donde R3e representa alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido y VIe representa un grupo saliente adecuado tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro, o -O-S(=0)2-CH3, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida; (xix) hacer reaccionar el intermediario de la con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Esta reacción también puede realizarse con fluoruro de tetrabutil amonio en la presencia de un solvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano; (xx) hacer reaccionar el intermediario de la fórmula l i la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol y similar; (xxi) hacer reaccionar el intermediario de la fórmula con di(alquilo de Ci-b)vinilfosfonato en la presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tri-N-butilfosfina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo; (xxii) desproteger un intermediario de la fórmula alquilo C alquiloC (R)n (XXIX) en donde el residuo D'N representa un residuo -D en donde el residuo anular D contiene un átomo de nitrógeno y P es un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo -O-C(=0)-alquilo de Ci-6, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol y similar ; (xxiii) hacer reaccionar el intermediario de la fórmula C(=0)-NH-NH2 alquilo CM con W10-CN en donde W10 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaHCC , y un solvente adecuado, tal como por ejemplo agua o dioxano; (xxiv) hacer reaccionar el intermediario de la fórmula . l l (XXXIV) con una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropiletilamina y trietilamina, en la presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol; en donde las variables son como se definen en la presente; y opcionalmente a continuación convertir un compuesto de la formula (I) en otro compuesto de la fórmula (I).
Una modalidad más es un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula (II) en donde: (») (IX) un intermediario de la fórmula (IX) se hace reaccionar con Zi-C(=0)-D en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropiletilamina o K2CO3 o NaHCÜ3, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano y agua.
Una modalidad más es un proceso para la síntesis de compuesto de la fórmula (X) en donde (X) (XXIII) Un intermediario de la fórmula (XXII) se hace reaccionar con Zi-C(=0)-D en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropiletilamina, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
En una modalidad más la invención proporciona un nuevo intermediario. En una modalidad la invención proporciona cualquiera de los nuevos intermediarios descritos anteriormente. En otra modalidad la invención proporciona un nuevo intermediario de la fórmula (II) o fórmula (X) Sus Sales, Solvatos, o Derivados Farmacéuticamente Aceptables En esta sección, como en todas las otras secciones de esta solicitud, a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a la fórmula (I) incluyen las referencias a todos los otros sub-grupos, preferencias, modalidades y ejemplos de los mismos como se define en la presente.
A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto particular también incluye formas iónicas, sales, solvatos, isómeros, tautómeros N-óxidos, ásteres, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos, por ejemplo, como se explica más adelante; preferiblemente las formas iónicas, o sus sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos; y más preferiblemente, las formas iónicas, o sales o tautómeros o solvatos o formas protegidas de los mismos, aún más preferiblemente sus sales o tautómeros o solvatos. Muchos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en forma de sales, por ejemplo sales de adición de ácido o, en ciertos casos sales de bases orgánicas e inorgánicas tal como sales de carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas tales sales están dentro del alcance de esta invención, y las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen las formas de sal de los compuestos. Se apreciará que las referencias a "derivados" incluyen las referencias a la formas iónicas, sales, solvatos, isómeros, tautómeros N-óxidos, ásteres, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos.
De acuerdo con un aspecto de la invención se proporciona un compuesto como se define en la presente o una de sus sales, tautómeros, N-óxidos o solvatos. De acuerdo con un aspecto más de la invención ser proporciona un compuesto como se define en la presente o una de sus sales o solvatos. Las referencias un compuestos de la fórmula (I) y sus sub grupos como se define en la presente incluyen, pero no se limitan a dentro de su alcance las sales o solvatos o tautómeros o N-óxidos de los compuestos.
Las formas de sal de los compuestos de la invención son típicamente sales farmacéuticamente aceptables, y los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables se explican en Berge y otros (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol.66, págs.1-19. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también pueden prepararse como formas intermediarias que después pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables. Tales formas de sales no farmacéuticamente aceptables, que pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención.
Las sales de la presente invención pueden sintetizarse del compuesto progenitor que contiene una afección básica o ácida a través de métodos químicos convencionales tales como los métodos descritos en Pharmaceutical Salts : Properties, Selection, y Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, Agosto 2002. Generalmente, tales sales pueden prepararse a través de la reacción de las formas de ácido o bases libres de estos compuestos con la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de dos; generalmente, el medio no acuoso tal como éster, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo se utilizan. Los compuestos de la invención pueden existir como mono- o di-sales dependiendo del pKa de la forma ácida de la cual se forma la sal.
Las sales de adición de ácido pueden formarse con una amplia variedad de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), L-aspártico, bencensulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) alcanfórico, alcanfor-sulfónico, (+)-(1(S)-alcanfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etan-1,2-disulfónico, etansulfónico, 2-hidroxietansulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucorínico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (por ejemplo, L-glutámico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico), lactobiónico, maleico, málico, (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, (±)-DL-mandélico, metansulfónico, naftalensulfónico (por ejemplo, naftalen-2-sulfónico), naftalen-1,5-disulfónico, naftalen-1,5-disulfónico, l-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, L-piroglutámico, pirúvico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, tiociánico, toluensulfónico (por ejemplo, p-toluensulfónico), undecilénico y valérico, así como aminoácidos acilados y resinas de intercambio de catión.
Un grupo particular de sales consiste de sales formadas de ácidos acético, clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiónico, fumárico, bencensulfónico, toluensulfónico, metansulfónico (mesilato), etansulfónico, naftalensulfónico, valérico, acético, propanoico, butanoico, masónico, glucurónico y lactobiónico. Otro grupo de sales de adición de ácido incluye sales formadas de ácidos acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-láctico, fumárico, glucónico, glucurónico, hipúrico, clorhídrico, glutámico, DL-málico, metansulfónico, sebásico, esteárico y tartárico.
Si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -C00H puede ser -COO) , entonces la sal puede formarse con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metal alcalino tales como Na+ y K+, cationes de metal alcalinotérreo tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al3+. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ión de amonio (es decir, NH4+) y iones de amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+).
Los ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un clon de amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Cuando el compuesto de la fórmula (I) contiene una función amina, éste puede formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo a través de la reacción con un agente de alquilación de acuerdo con los métodos bien conocidos por el experto en la téenica. Tales compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) contienen una función amina que también puede formar un N-óxido. Una referencia en la presente a un compuesto de la fórmula (I) que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno pueden oxidarse para formar un N-óxido. Los ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterocielilo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos pueden formarse a través del tratamiento de amina correspondiente con un agente de oxidación tal como peróxido de hidrógeno, o un per-ácido (por ejemplo, ácido peroxicarboxílico), ver, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a Edición, Wilcy Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos pueden hacerse a través del proceso de L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514) en donde el compuesto amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un solvente inerte tal como diclorometano.
Los compuestos de la invención pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes. Como se utiliza en la presente, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas solventes. Esta asociación física involucra la variación de los grados del enlace iónico y covalente, incluyendo el enlace de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas solventes se incorporan en el retículo cristalino del sólido cristalino. El término "solvato" pretende abarcar tanto la fase de solución como los solvatos que se pueden aislar. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen compuestos de la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DIVISO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina y similares. Los compuestos de la invención pueden ejercer sus efectos biológicos cuando están solución.
Los solvatos son bien conocidos en la química farmacéutica. Pueden ser importantes para los procesos para la preparación de la sustancia (por ejemplo, en relación a su purificación, el almacenamiento de la sustancia (por ejemplo, su estabilidad) y la facilidad de manejo de la sustancia y por lo general se forman como parte de las etapas de aislamiento o purificación de una síntesis química. Un experto en la téenica puede determinar por medio de técnicas estándar y ampliamente utilizadas en un hidrato u otros solvatos se han formado a través de las condiciones de aislamiento o condiciones de purificación utilizadas para preparar un compuesto dado. Los ejemplos de tales técnicas incluyen análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés), calorimetría de exploración diferencial (DSC, por sus siglas en inglés), cristalografía de rayos X (por ejemplo, cristalografía de rayos X de cristal individual o difracción de polvo de rayos X), y RMN de Estado Sólido (SS-RMN, también conocida como RMN de Centrifugación de Angulo Mágico o MAS-RMN). Tales técnicas son tanto parte del kit de herramientas analítico estándar del químico experto como RMN, IR, HPLC y MS. Alternativamente un experto en la téenica puede de manera deliberada formar un solvato utilizando condiciones de cristalización que incluyen una cantidad del solvente requerido para el solvato particular. A continuación los métodos estándar descritos anteriormente, pueden utilizarse para establecer sí se han formado los solvatos. También abarcado por la fórmula (I) está cualquier complejo (por ejemplo, complejo de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas, o complejos con metales) de los compuestos.
Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas polimorfas (cristalina) o amorfas y como tales pretenden estar incluidos en el alcance de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en un número de diferentes formas isoméricas geométricas y tautoméricas y las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen todas tales formas. Para evitar la duda, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas isoméricas o tautoméricas geométricas solamente se describe o muestra una específicamente, todas las otras sin embargo están abarcadas por la fórmula (I). Otros ejemplos de formas tautoméricas incluyen, por ejemplo, formas ceto-, enol-, y enolato-, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/ imino alcohol, amidina/enediaminas, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol , y nitro/aci-nitro . ceto enol enolato Cuando el compuesto de la fórmula (I) contiene uno o más centros quirales, y puede existir en la forma de dos o más isómeros ópticos, las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen todas sus formas isoméricas ópticas (por ejemplo, enantiómeros, epímeros y diaestereoisómeros), ya sea como isómeros ópticos individuales, mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) de dos o más isómeros ópticos, a menos que el contexto claramente requiera lo contrario. Los isómeros ópticos pueden caracterizarse e identificarse por su actividad óptica (es decir, como isómeros + y -, o isómeros d y 1) o pueden caracterizarse en términos de su estereoquímica absoluta utilizando la nomenclatura "R y S" desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, ver Advanced Organic Chemistry de Jerry Marzo, 4a Edición, John Wilcy & Sons, New York, 1992, páginas 109-114, y también ver Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415. Los isómeros ópticos pueden separarse a través de un número de téenicas incluyendo cromatografía quiral (cromatografía de un soporte quiral) y tales técnicas son bien conocidas por el experto en la técnica. Como una alternativa a la cromatografía quiral, los isómeros ópticos pueden separarse a través de la formación de sales de diaestereoisoméricas con ácidos quirales tales como ácido (+) tartárico, ácido (-) piroglutámico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-) málico, y alcanforsulfónico (-), separando los diaestereoisómeros a través de cristalización preferencial, y la disociación de las sales para dar el enantiómero individual de la base libre.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) pueden existir como dos o más formas isoméricas ópticas, un enantiómero en un par de enantiómeros puede exhibir ventajas sobre el otro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. De esta forma, en ciertas circunstancias, puede ser deseable utilizar como un agente terapéutico solamente uno de un par de enantiómeros, o solamente uno de una pluralidad de diaestereoisómeros. Por consiguiente, la invención proporciona composiciones que contienen un compuesto de la fórmula (I) que tiene uno o más centros quirales, en donde por lo menos el 55% (por ejemplo al menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95%) de los compuestos de la fórmula (I) está presente como un isómero óptico individual (por ejemplo, enantiómero o diaestereoisómero). Cuando se identifica una forma isomérica específica (por ejemplo configuración S, o isómero E), esto significa que tal forma isomérica está sustancialmente libre del otro isómero(s), es decir tal forma isomérica está presente en al menos 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% o más (por ejemplo sustancialmente toda) de la cantidad total del compuesto de la invención.
A continuación o anteriormente, algunos compuestos incluyen el siguiente enlace · Esto indica que el compuesto es un solo estereoisómero con configuración desconocida o una mezcla de estereoisómeros.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos con una o más sustituciones isotópicas, y una referencia a un elemento particular incluye dentro de su alcance todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia a hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D), y 3H (T). Similarmente, las referencias a carbono y oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 4C y 160 y 180. Los isótopos pueden ser radioactivos o no radioactivos. En una modalidad de la invención, los compuestos no contienen isótopos radioactivos. Tales compuestos son preferidos para uso terapéutico. En otra modalidad, sin embargo, el compuesto puede contener uno o más radioisótopos. Los compuestos que contienen tales radioisótopos pueden ser útiles en el contexto diagnóstico.
Los ésteres tales como los ésteres de ácido carboxílico y los ésteres de aciloxi de los compuestos de la fórmula (I) que llevan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo también están abarcados por la fórmula (I). En una modalidad de la invención, la fórmula (I) incluye dentro de su alcance ásteres de compuestos de la fórmula (I) que llevan un grupo de ácido carboxílico o un grupo hidroxilo. En otra modalidad de la invención, la fórmula (I) no incluye dentro de su alcance ásteres de los compuestos de la fórmula (I) que llevan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo. Los ejemplos de ásteres son compuestos que contienen el grupo -C(=0)0R, en donde R es un sustituyente áster, por ejemplo, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo heterocielilo, o un grupo arilo de C5-20, preferiblemente un grupo alquilo de C1-6. Los ejemplos particulares de grupo áster incluyen, pero no se limitan a, -C(=0)0CH3/ -C(=0)OCH2CH3, -C(=0)OC(CH3)3, y -C(=0)0Ph. Los ejemplos de aciloxi (áster inverso) están representados por -0C(=0)R, en donde R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo de C1-7, un grupo heterociclilo de C3-2o, o un grupo arilo de C5-20, preferiblemente un grupo alquilo de C1-7. Los ejemplos particulares de grupos aciloxi incluyen, pero no se limitan a, -0C(=0)CH3 (acetoxi), -OC (=0)CH2CH3, -OC(=0)C(CH3)3, 0C(=0)Ph, y -OC(=0)CH2Ph.
Por ejemplo, algunos profármacos son ásteres del compuesto activo (por ejemplo, un áster metabólicamente lábil fisiológicamente aceptable). Por "profármaco" significa por ejemplo cualquier compuesto que se convierte in vivo en un compuesto biológicamente activo de la fórmula (I). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=0)0R) se separa para producir el fármaco activo. Tales ásteres pueden formarse a través de esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos de ácido carboxílico (-C(=0)0H) en el compuesto progenitor, con, cuando es apropiado, antes de la protección de cualquiera de otros grupos reactivos presentes en el compuesto progenitor, seguido por la desprotección si se requiere.
Los ejemplos de tales ásteres metabólicamente lábiles incluyen aquellos de las fórmulas -C(=0)0R en donde R es: alquilo de Ci-6 (por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); amino-alquilo de Ci-b [por ejemplo, aminoetilo; 2-(N,N-dietilamino)etilo; 2-(4-morfolin)etilo); y aciloxi-alquilo de C1-7 [por ejemplo, aciloximetilo; aciloxietilo; pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1-acetoxietilo; 1-(1-metoxi-1-metilo)etil-carboniloxietilo; 1-(benzoiloxi)etilo; isopropoxi-carboniloximetilo; 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo; 1 -ciclohexil-carboniloxietilo; ciclohexiloxi-carboniloximetilo; 1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (4-tetrahidropiraniloxi)carboniloximetilo; 1- (4-tetrahidropiraniloxi)carboniloxietilo; (4-tetrahidropiranil)carboniloximetilo; y 1- (4- tetrahidropiranil)carboniloxietilo]. TTaammbbiiéénn,, algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto el cual, después de la reacción química, produce el compuesto activo (por ejemplo, como una terapia pro-fármaco de enzima dirigida al antígeno (ADEPT, por sus siglas en inglés), terapia pro-fármaco de enzima dirigida al gen (GDEPT, por sus siglas en inglés) y terapia pro-fármaco de enzima dirigida al ligando (LIDEPT, por sus siglas en inglés) etc.)· Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glucósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido.
Tirosina Cinasas Proteicas (PTK) Los compuestos de la invención descritos en la presente inhiben o modulan la actividad de ciertas tirosina cinasas, y de esta forma los compuestos serán útiles en el tratamiento o la profilaxis, en particular el tratamiento, de estados o afecciones de enfermedad mediados por esas tirosina cinasas, en particular FGF.
FGFR La familia del factor de crecimiento de fibroblasto (FGF, por sus siglas en inglés) de los receptores de las tirosina cinasas proteicas (PTK, por sus siglas en inglés) regulan un diverso arreglo de funciones fisiológicas que incluyen mitogénesis, cicatrización de heridas, diferenciación celular y angiogénesis, y el desarrollo. Ambos cultivos celulares normales y malignos así como la proliferación están afectados por cambios en la concentración local de FGF, las moléculas de señalización extracelular que actúan como autocrinas así como factores paracrinos. La señalización FGF autocrina puede ser particularmente importante en el avance de los cánceres de la hormona esteroide al estado independiente de la hormona. FGF y sus receptores se expresan a niveles aumentados en varios tejidos y líneas celulares y la sobre-expresión se cree que contribuye al fenotipo maligno. Además, un número de oncogenes son homólogos a genes que codifican receptores de factor de crecimiento y existe el potencial para una activación aberrante de la señalización dependiente de FGF en el cáncer pancreático humano (Knights y otros, Pharmacology y Therapeutics 2010 125:1 (105-1 17); Korc. y otros, Current Cáncer Drug Targets 20099:5 (639-651)).
Los dos miembros prototípicos son el factor de crecimiento de fibroblasto ácido (aFGF o FGF1) y el factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF o FGF2), y a la fecha, se han identificado por lo menos 20 diferentes miembros de la familia FGF. Las respuestas celulares a FGF se transmiten a través de cuatro tipos de receptores del factor de crecimiento de fibroblasto de tirosina-cinasa proteica de transmembrana de alta afinidad (FGFR) numerados de 1 a 4 (FGFR1 a FGFR4).
La alteración de la trayectoria FGFR1 deberá afectar la proliferación de la célula tumoral ya que esta cinasa se activa en muchos tipos tumorales además de la proliferación de las células endoteliales. La sobre-expresión y activación de FGFR1 en la vasculatura asociada con el tumor han sugerido un papel para estas moléculas en la angiogénesis tumoral.
Un reciente estudio ha demostrado un enlace entre la expresión de FGFR1 y la tumorigenicidad en Carcinomas Lobulares Clásicos (CLC). Los CLC representan el 10-15% de los cánceres de pecho totales y, en general, carecen de la expresión de p53 y Her2 a pesar de que retienen la expresión de receptor de estrógeno. Una amplificación de gen 8pl2-pll.2 se demostró en aproximadamente el 50% de los casos CLC y esto demostró que está enlazado con una expresión en aumento de FGFR1. Los estudios preliminares con ARNsi dirigida contra FGFR1, o un inhibidor de molécula pequeña del receptor, mostraron líneas celulares que alojan esta amplificación como siendo particularmente sensibles a la inhibición de esta trayectoria de señalización. Los rabdomiosarcomas (RMS) son sarcomas de tejido blando pediátrico más común que igualmente resulta de la proliferación anormal y la diferenciación durante la miogénesis del esqueleto. FGFR1 se sobre-expresa en tumores de rabdomiosarcoma primario y están asociados con la hipometilación de la isla 5' CpG y la expresión anormal de los genes AKT1, NOG, y BMP4. FGFR1 también ha estado enlazado a cáncer de pulmón escamoso, cáncer colorectal, glioblastoma, astrocitomas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, melanoma, cáncer de cuello y cabeza, cáncer de tiroides, cáncer uterino.
El receptor del factor de crecimiento de fibroblasto 2 tiene alta afinidad con los factores de crecimiento de fibroblasto ácidos y/o básicos, así como los ligandos del factor crecimiento de queratinocito. El receptor del factor de crecimiento de fibroblasto 2 también propaga los efectos osteogénicos potentes de los FGF durante el crecimiento y diferenciación del osteoblasto. Las mutaciones en el receptor del factor de crecimiento del fibroblasto 2, que conducen a alteraciones funcionales complejas, demostraron que inducen la osificación anormal de suturas cranianas (craniosinostosis), implicando un papel principal de la señalización FGFR en la formación ósea intra-membranosa. Por ejemplo, en el síndrome Apert (AP), caracterizado por una osificación de sutura craneal prematura, la mayor parte de los casos están asociados con mutaciones de punto que engendran ganancia-de-función en el receptor del factor de crecimiento de fibroblasto 2. Además, la clasificación de la mutación en pacientes con craniosinostosis sindrómica indica que un número de mutaciones FGFR2 recurrentes representa formas severas del síndrome de Pfeiffer. Las mutaciones particulares de FGFR2 incluyen W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R en FGFR2.
Varias anormalidades severas en el desarrollo del esqueleto humano, incluyen los síndromes Apert, Crouzon, Jackson-Weiss, Beare-Stevenson cutis gyrata, y Pfeiffer están asociados con la aparición de mutaciones en el receptor del factor de crecimiento de fibroblasto 2. En su parte, sino todas, los casos de Síndrome Pfeiffer (PS, por sus siglas en inglés) también son causados por la nueva mutación del gen del receptor del factor de crecimiento del fibroblasto 2 y se ha demostrado actualmente que las mutaciones en el receptor del factor de crecimiento de fibroblasto 2 rompen una de las reglas cardinales que gobiernan la especificidad del ligando. Principalmente, dos formas de división mutantes del receptor del factor de crecimiento del fibroblasto, FGFR2c y FGFR2b, han adquirido la habilidad de unirse a y activarse a través de ligandos FGF atípico. Esta pérdida de especificidad de ligando conduce a la señalización aberrante y sugiere que los severos fenotipos de estos síndromes de enfermedad resultan de la activación dependiente del ligando ectópico del receptor del factor de crecimiento de fibroblasto 2.
Las aberraciones genéticas de las tirosina cinasas del receptor FGFR3 tales como las translocaciones cromosómicas o las mutaciones de punto dan como resultado receptores FGFR3 ectópicamente expresados o desregulados, constitutivamente activos. Tales anormalidades están enlazadas a un subgrupo de múltiples mielomas y en carcinoma vejiga, hepatocelular, y de célula escamosa oral y carcinomas cervicales. Por consiguiente, los inhibidores FGFR3 serían útiles en el tratamiento de mieloma múltiple, carcinomas de vejiga y cervical. FGFR también se sobre-expresa en cáncer de vejiga, en particular cáncer de vejiga invasivo. FGFR3 frecuentemente se activa a través de la mutación en el carcinoma urotelial (UC, por sus siglas en inglés). La expresión aumentada se asocia con la mutación (85% de los tumores mutantes mostraron un alto nivel de expresión) pero también el 42% de los tumores y la mutación detectable mostraron la sobre-expresión, incluyendo muchos tumores invasivos del músculo. FGFR3 también está enlazado con el cáncer de endometrio y de tiroides.
La sobre-expresión de FGFR4 ha estado enlazada con el pobre pronóstico en ambos carcinomas de próstata y tiroides. Además, un polimorfismo de la línea germinal (Gly388Arg) está asociado con una incidencia en aumento de cánceres de pulmón, pecho, colon, hígado (HCC) y próstata. Además, una forma truncada de FGFR4 (incluyendo el dominio de cinasa) también se ha encontrado que está presente en 40% de los tumores de la pituitaria pero no presente en tejido normal. La sobre-expresión de FGFR4 ha sido observada en tumores de hígado, colon y pulmón. FGFR4 ha estado implicado en cáncer colorectal y de hígado en donde la expresión de su ligando FGF19 es frecuentemente elevada. FGFR4 también está enlazado a astrocitomas, rabdomiosarcoma.
Las afecciones fibróticas son un problema médico principal que resulta de la deposición anormal o excesiva del tejido fibroso. Esto ocurre en muchas enfermedades, incluyendo cirrosis hepática, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, artritis reumatoide, así como el proceso natural de cicatrización de heridas. Los mecanismos de la fibrosis patológica no están completamente entendidos pero se cree que resultan de acciones de varias citocinas (incluyendo el factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés), factores de crecimiento de fibroblasto (FGF, por sus siglas en inglés), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés) y el factor de crecimiento de transformación beta. (TGFS, por sus siglas en inglés) involucrado en la proliferación de fibroblastos y la deposición de las proteínas de matriz extracelulares (incluyendo colágeno y fibronectina). Esto da como resultado la alteración de la estructura tisular y la función y la posterior patología.
Un número de estudios preclínicos han demostrado la regulación ascendente de los factores de crecimiento de fibroblasto en modelos preclínicos de fibrosos de pulmón.
TGFSl y PDGF han sido reportados como estando involucrados en los procesos fibrogénicos y además el trabajo publicado sugiere que la elevación del FGF y el posterior aumento en la proliferación de fibroblastos, pueden ser en respuesta a un TGFSl elevado. El beneficio terapéutico potencial de activar el mecanismo fibrótico en afecciones tales como fibrosis pulmonar idiopática (IPF, por sus siglas en inglés) se sugiere por el efecto clínico reportado del agente pirfenidona anti-fibrótico. La fibrosis pulmonar idiopática (también referida como alveolitis fibrosante criptogénica) es una afección progresiva que involucra la cicatrización del pulmón. Gradualmente, los sacos de las vías aéreas de los pulmones se reemplazan por tejido fibrótico, que se hacen más grueso, causando una pérdida irreversible de la habilidad del tejido para transferir oxígeno en la corriente sanguínea. Los síntomas de la afección incluyen falta de aliento, tos seca crónica, fatiga, dolor del pecho y pérdida del apetito que resulta en una rápida pérdida de peso. La afección es extremadamente seria con aproximadamente 50% de mortalidad después de 5 años.
Como tales los compuestos que inhiben FGFR serán útiles en proporcionar medios para prevenir el crecimiento o la inducción de la apoptosis en tumores, particularmente a través de la inhibición de la angiogénesis. Por consiguiente se anticipa que los compuestos probarán ser útiles en el tratamiento o prevención de trastornos proliferativos tales como cánceres. En tumores particulares con mutantes activantes de los receptores de tirosina cinasas o la regulación ascendente del receptor de tirosina cinasas pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores. Los pacientes con mutantes de activación de cualquiera de las isoformas de los RTK específicos explicados en la presente también pueden encontrar tratamiento con inhibidores RTK particularmente benéficos.
Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFR) Las enfermedades proliferativas crónicas por lo general están acompañadas por angiogénesis profunda, que puede contribuir a o mantener un estado inflamatorio y/o proliferativo, o que puede conducir a la destrucción tisular a través de la proliferación invasiva de los vasos sanguíneos.
La angiogénesis generalmente se utiliza para describir el desarrollo de nuevos o reemplazo de vasos sanguíneos, o la neovascularización. Es un proceso normal necesario fisiológico a través del cual la vasculatura se establece en el embrión. La angiogénesis no ocurre, en general, en la mayor parte de los tejidos de adultos normales, las excepciones siendo de sitios de ovulación, menstruos y cicatrización de heridas. Muchas enfermedades, sin embargo, se caracterizan por un angiogénesis persistente y regulada de manera ascendente. Por ejemplo, en la artritis, los nuevos vasos sanguíneos capilares invaden las articulaciones y destruyen los cartílagos. En la diabetes (y en muchas diferentes enfermedades del ojo), los nuevos vasos invaden la mácula o la retina u otras estructuras oculares, y pueden causar ceguera. El proceso de ateroesclerosis ha estado enlazado con la angiogénesis. El crecimiento tumoral y la metástasis se ha encontrado que son dependientes de la angiogénesis.
El reconocimiento de la participación de la angiogénesis en enfermedades principales ha estado acompañado por la investigación para identificar y desarrollar inhibidores de angiogénesis. Estos inhibidores por lo general se clasifican en respuesta a objetivos discretos en la cascada de la angiogénesis, tales como la activación de las células endoteliales a través de la señal angiogénica; la síntesis y la liberación de las enzimas degradantes; la migración de la célula endotelial; la proliferación de las células endoteliales; y la formación de túbulos capilares. Por consiguiente, la angiogénesis ocurre en muchas etapas y existen intentos en marcha para descubrir y desarrollar compuestos que trabajen para bloquear la angiogénesis en estas varias etapas.
Existen publicaciones que enseñan que los inhibidores de angiogénesis, que trabajan a través de varios mecanismos, son benéficos en enfermedades tales como cáncer y la metástasis, las enfermedades oculares, la artritis y hemangioma.
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés), un polipéptido, es mitogénico para células endoteliales in vitro y estimula las respuestas angiogénicas in vivo. VEGF también ha estado enlazado con la angiogénesis inapropiada. Los VEGFR son tirosina cinasas proteicas (PTK). Las PTK catalizan la fosforilación de residuos de tirosina específicos en proteínas involucradas con la función celular de esta forma regulando el crecimiento, supervivencia y diferenciación celular.
Tres receptores PTK para VEGF han sido identificados: VEGFR-1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 o KDR) y VEGFR-3 (Flt-4). Estos receptores están involucrados en angiogénesis y participan en la transducción de señal. De particular interés es VEGFR-2, que es un PTK de receptor de transmembrana expresado principalmente en células endoteliales. La activación de VEGFR-2 a través de VEGF es un paso crítico en la trayectoria de transducción de señal que inicia la angiogénesis de tumor. La expresión de VEGF puede ser constitutiva para células tumorales y puede también regularse de manera ascendente en respuesta a ciertos estímulos. Uno de tales estímulos es la hipoxia, en donde la expresión de VEGF se regula de manera ascendente en ambos tejidos hospederos de tumor y asociados. El ligando VEGF activa VEGFR-2 a través de la unión con su sitio de unión con su sitio de unión VEGF extracelular. Esto conduce a la dimerización del receptor de los VEGFR y la autofosforilación de los residuos de tirosinas en el dominio de cinasa intracelular de VEGFR-2. El dominio de cinasas opera para transferir un fosfato de ATP a los residuos de tirosina, de esta forma proporcionando sitios de unión para la señalización de las proteínas en corriente abajo de VEGFR-2 que conduce finalmente a la iniciación de la angiogénesis.
La inhibición en el sitio de unión del dominio de cinasa de VEGFR-2 bloquearía la fosforilación de los residuos de tirosina y serviría para alterar el inicio de la angiogénesis.
La angiogénesis es un proceso fisiológico de la formación de nuevos vasos sanguíneos mediados por varias citocinas denominadas factores angiogénicos. A pesar de que su papel patofisiológico potencial en tumores sólidos se ha estudiado extensivamente por más de tres décadas, la mejora de la angiogénesis en leucemia linfocítica crónica (CLL, por sus siglas en inglés) y otros trastornos hematológicos malignos han sido reconocidos más recientemente. Un nivel aumentado de angiogénesis ha sido documentado por varios métodos experimentales tanto en médula espinal como nuevos linfoides de pacientes con CLL. A pesar del papel de la angiogénesis en la patofisiología de esta enfermedad permanece como completamente elucidada, los datos experimentales sugieren que varios factores angiogénicos juegan un papel en el avance de la enfermedad. Los marcadores biológicos de la angiogénesis también han demostrado ser de relevancia pronosticadora en CLL. Esto indica que los inhibidores VEGFR también pueden ser benéficos para pacientes con leucemia tal como CLL.
Con el fin de que la masa tumoral vaya más allá de un tamaño crítico, debe desarrollar una vasculatura asociada. Se ha propuesto que la activación de la vasculatura tumoral limitaría la expansión del tumor que podría ser una terapia cancerígena útil. Las observaciones del crecimiento tumoral han indicado que las pequeñas masas tumorales pueden persistir en un tejido sin cualquier vasculatura específica de tumor. La detención del crecimiento de tumores no vascularizados se ha atribuido a los efectos de la hipoxia en el centro del tumor. Más recientemente, una variedad de factores proangiogénicos y antiangiogénicos se han identificado y han conducido al concepto de "intercambio angiogénico" un proceso en el cual la alteración de la proporción normal del estímulo angiogénico y los inhibidores en una masa tumoral permiten la vascularización autónoma. El intercambio angiogénico parece que está gobernado por las mismas alteraciones genéticas que conducen a la conversión maligna: la activación de los oncogenes y la pérdida de los genes supresores del tumor. Varios factores de crecimiento actúan como reguladores positivos de angiogénesis. El más destacado entre estos es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF, por sus siglas en inglés), y angiogenina. Las proteínas tales como trombospondina (Tsp-1), angioestatina, y endostatina funcionan como reguladores negativos de la angiogénesis.
La inhibición de VEGFR2 pero no de VEGFR1 altera notablemente el intercambio angiogénico, la angiogénesis persistente y el crecimiento tumoral inicial en el modelo de ratones. En los tumores de etapa tardía, la resistencia fenotípica del bloqueo de VEGFR2 emergió, como recrecimiento de tumores durante el tratamiento después de un periodo inicial de la supresión del crecimiento. Esta resistencia al bloqueo VEGF involucra la reactivación de la angiogénesis tumoral, independiente de VEGF y asociado con la inducción mediada por hipoxia de otros factores proangiogénicos, incluyendo los miembros de la familia FGF. Estas otras señales proangiogénicas están funcionalmente implicadas en la revascularización y recrecimiento de tumores en la fase de evasión, como bloqueos FGF que perjudican el avance en la cara de la inhibición de VEGF.
Existe evidencia para la normalización de los vasos sanguíneos de glioblastoma en pacientes tratados con un inhibidor de tirosina cinasa del receptor pan-VEGF, AZD2171, en la fase 2 del estudio. La determinación MRI de la normalización de los vasos en combinación con los biomarcadores circulantes proporciona medios efectivos para evaluar la respuesta a los agentes antiangiogénicos.
PDGFR Un tumor maligno es el producto de una proliferación celular sin control. El crecimiento celular está controlado por un balance delicado entre los factores promotores del crecimiento e inhibidores del crecimiento. En el tejido normal la producción y la actividad de estos factores da como resultado células diferenciadas que crecen en una forma controlada y regulada que mantienen la integridad normal y el funcionamiento del órgano. Las células malignas han evadido este control; el balance natural se altera (a través de una variedad de mecanismos) y se regula de manera ascendente, y ocurre el crecimiento celular aberrante. Un factor de crecimiento de importancia del desarrollo tumoral es el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) que comprende una familia de factores de crecimiento de péptido que señalan a través de los receptores de tirosina cinasa de superficie celular PDGFR) y estimulan varias funciones celulares que incluyen crecimiento, proliferación y diferenciación.
Ventajas de un inhibidor selectivo El desarrollo de inhibidores de cinasa FGFR como un perfil de selectividad diferenciada proporciona una nueva oportunidad para utilizar estos agentes activados en sub grupos de pacientes cuya enfermedad se trata a través de la desregulación de FGFR. Los compuestos que exhiben una acción inhibidora reductiva en cinasas adicionales, particularmente VEGFR2 y PDGFR-beta, ofrecen la oportunidad de tener un efecto secundario diferenciado o un perfil de toxicidad y como tales permiten un tratamiento más efectivo de estas indicaciones. Los inhibidores de VEGFR2 y PDGFR-beta están asociados con toxicidades tales como hipertensión o edema respectivamente. En el caso de inhibidores VEGFR2 este efecto hipertensivo por lo general limita la dosis, puede contraindicarse en ciertas poblaciones de pacientes y requiere la administración clínica.
Actividad Biológica y Usos Terapéuticos Los compuestos de la invención, y sus subgrupos, tienen al receptor de factor de crecimiento de fibroblasto (FGFR) que inhibe o modula la actividad y/o el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) que inhibe o modula la actividad, y/o el receptor de factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFR) que inhibe o modula la actividad, y que serán útiles en la prevención o tratamiento de estado o afecciones de enfermedades descritas en la presente. Además los compuestos de la invención, y sus subgrupos serán útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por la cinasa. Las referencias a la prevención o profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o afección tal como cáncer se incluyen dentro de su alcance que alivian o reducen la incidencia del cáncer.
Como se utiliza en la presente, el término "modulación", como se aplica a la actividad de una cinasa, pretende definir un cambio en el nivel de actividad biológica de la proteína cinasa. De esta forma, la modulación abarca los cambios fisiológicos que efectúan un aumento o disminución en la actividad de proteína cinasa relevante. En el último caso, la modulación puede describirse como "inhibición". La modulación puede surgir directa o indirectamente, y puede estar mediada por cualquier mecanismo y en cualquier nivel fisiológico, incluyendo por ejemplo, al nivel de la expresión génica (incluyendo, por ejemplo, prescripción, traducción y/o modificación post-producción), al nivel de expresión de los genes que codifican los elementos reguladores que actúan directa o indirectamente en los niveles de la actividad de cinasa. De esta forma, la modulación puede implicar la expresión elevada/suprimida o la sobre- o sub-expresión de una cinasa, incluyendo la amplificación del gen (es decir, múltiples copias génicas) y/o la expresión aumentada o disminuida a través de un efecto transcripcional, así como hiper-(o hipo-)actividad y (de) activación de la(s) proteína cinasa(s) (incluyendo (de) activación) a través de mutación(s). El término "modulado", "modulación" y "modula" se interpretan de forma correspondiente.
Como se utiliza en la presente, el término "mediado" como se utiliza, por ejemplo, junto con una cinasa como se describe en la presente (y se aplica por ejemplo a varios procesos fisiológicos, enfermedades, estados, afecciones, terapias, tratamiento o intervenciones) pretende operar limitativamente de tal forma que los varios procesos, enfermedades, estados, afecciones, tratamientos e intervenciones a los cuales se aplica el término son aquellos en donde la cinasa juega un papel biológico. En los cánceres en donde el término se aplica a una enfermedad, estado o afección, el papel biológico jugado por una cinasa puede ser directo o indirecto y puede ser necesario y/o suficiente para la administración de los síntomas de la enfermedad, estado o afección (o su etiología o avance). De esta forma la actividad de cinasa (y en particular los niveles aberrantes particulares de la actividad de cinasa, por ejemplo, la sobre-expresión de cinasa) no necesita necesariamente ser la causa próxima de la enfermedad, estado o afección: más bien, se contempla que las enfermedades, estados o afecciones mediados por cinasa incluyen aquellas que tienen etiologías multifactoriales y avances complejos en donde la cinasa en cuestión está solamente parcialmente involucrada. En los casos en donde el término se aplica al tratamiento, profilaxis o intervención, el papel jugado por la cinasa puede ser directo o indirecto y puede ser necesario y/o suficiente para la operación del tratamiento, profilaxis o resultado de la intervención. De esta forma, un estado de enfermedad o afección mediado por una cinasa incluye el desarrollo de resistencia a cualquier fármaco o tratamiento cancerígeno.
De esta forma, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el alivio o reducción de la incidencia de cáncer.
Más particularmente, los compuestos de la fórmula (I) y sus sub-grupos son inhibidores de FGFR. Por ejemplo, los compuestos de la invención tienen actividad contra FGFR1, FGFR2, FGFR3, y/o FGFR4, y en particular FGFR seleccionados de FGFR1, FGFR2 y FGFR3; o en particular los compuestos de la fórmula (I) y sus sub-grupos son inhibidores de FGFR4.
Los compuestos preferidos son compuestos que inhiben uno o más FGFR seleccionados de FGFR1, FGFR2, FGFR3, y FGFR4. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos que tienen valores IC50 de menos de 0.1 mM.
Los compuestos de la invención también tienen actividad contra VEGFR.
Además muchos de los compuestos de la invención exhiben selectividad para FGFR 1, 2, y/o 3, y/o 4 comparados con VEGFR (en particular VEGFR2) y/o PDGFR y tales compuestos representan una modalidad preferida de la invención. En particular, los compuestos exhiben selectividad sobre VEGFR2. Por ejemplo, muchos compuestos de la invención tienen valores IC50 frente a FGFR1, 2 y/o 3 y/o 4 que están entre un décimo y un centésimo de IC50 frente a VEGFR (en particular VEGFR2) y/o PDGFR B. En compuestos particularmente preferidos de la invención que tienen por lo menos 10 veces mayor actividad contra o la inhibición de FGFR en particular FGFR1, FGFR2, FGFR3 y/o FGFR4 que VEGFR2. Más preferiblemente los compuestos de la invención tienen al menos 100 veces una mayor actividad contra o la inhibición de FGFR en particular FGFR, FGFR2 , FGFR3 y/o FGFR4 que VEGFR2. Esto puede determinarse utilizando los métodos descritos en la presente.
Como una consecuencia de su actividad en la modulación o inhibición de FGFR, y/o VEGFR cinasas, los compuestos serán útiles en proporcionar un medio para prevenir el crecimiento o inducir la apoptosis de neoplasias, particularmente a través de la inhibición de la angiogénesis. Por consiguiente se anticipa que los compuestos probarán ser útiles en el tratamiento o prevención de trastornos proliferativos tales como cánceres. Además, los compuestos de la invención podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales existe un trastorno de proliferación, apoptosis o diferenciación.
En tumores particulares con mutantes activantes de VEGFR o la regulación ascendente de VEGFR y pacientes con niveles elevados de lactato deshidrogenasa sérica pueden ser particularmente sensibles a los compuestos de la invención. Los pacientes con mutantes activantes de cualquiera de las isoformas de los RTK explicados en la presente también pueden encontrar tratamiento con los compuestos de la invención particularmente benéfica. Por ejemplo, la sobre-expresión de VEGFR en células de leucemia aguda en donde el progenitor clonal puede expresar VEGFR. También, los tumores particulares con mutantes activantes o la regulación ascendente o la sobre-expresión de cualquiera de las isoformas FGFR tales como FGFR1, FGFR2 o FGFR3 o FGFR4 pueden ser particularmente sensibles a los compuestos de la invención y de esta forma los pacientes como se explica en la presente con tales tumores particulares también pueden encontrar tratamiento con los compuestos de la invención particularmente benéfico. Puede preferirse que el tratamiento esté relacionado con o dirigido a una forma mutada de uno de los receptores de tirosina cinasa, tal como se explica en la presente. El diagnóstico de los tumores con tales mutaciones podría llevarse a cabo utilizando téenicas conocidas por el experto en la téenica como se describe en la presente tales como RTPCR y FISH.
Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse (o inhibirse) incluyen, pero no se limitan a, a carcinoma, por ejemplo un carcinoma de vejiga, pecho, colon (por ejemplo, carcinomas colorectales tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), riñón, urotelial, de útero, de epidermis, de hígado, de pulmón (por ejemplo adenocarcinoma, cáncer de pulmón de célula pequeña y carcinoma de pulmón de célula no pequeña, cáncer de pulmón escamoso), de esófago, cabeza y cuello, vesícula biliar, ovario, páncreas (por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), de estómago, cáncer gastrointestinal (también conocido como gástrico) (por ejemplo, tumores de la estroma gastrointestinal), de cérvix, endometrio, tiroides, próstata, o piel (por ejemplo, carcinoma de célula escamosa o protuberancias de dermatofibrosarcoma); cáncer de pituitaria, un tumor hematopoyético de linaje linfoide, por ejemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma de célula B (por ejemplo, linfoma de célula B grande difusa), linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de célula pilosa, o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyético del linaje mieloide, por ejemplo leucemia, leucemias mielaginosas aguda y crónica, leucemia mielomonocítica crónica (CMML, por sus siglas en inglés), trastorno mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico, o leucemia promielocítica; mieloma múltiple; cáncer folicular de tiroides, cáncer hepatocelular, un tumor de origen mesenquimal (por ejemplo, sarcoma de Ewing), por ejemplo fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central periférico, por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) o schwanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentoso; queratoctantoma; cáncer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi. En particular, el cáncer de pulmón escamoso, de pecho, el cáncer de pecho, el cáncer colorectal, glioblastoma, astrocitomas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, cáncer de tiroides, cáncer uterino, cáncer gástrico, cáncer hepatocelular, cáncer de cérvix, mieloma múltiple, cáncer de vejiga, cáncer de endometrio, cáncer urotelial, cáncer de colon, rabdomiosarcoma, cáncer de glándula pituitaria.
Ciertos cánceres son resistentes al tratamiento con fármacos particulares. Esto puede deberse al tipo de tumor o puede surgir debido al tratamiento con el compuesto. A este respecto, las referencias a mieloma múltiple incluyen mieloma múltiple sensible a bortezomib o mieloma múltiple refractario. Similarmente, las referencias a leucemia mielaginosa crónica incluyen leucemia mielaginosa crónica sensible a imitanib y leucemia mielaginosa crónica refractaria. La leucemia mielaginosa crónica también se conoce como leucemia mieloide crónica, leucemia granulocítica crónica o CML. Igualmente, la leucemia mielaginosa aguda, también se denomina leucemia mieloblástica aguda, leucemia granulocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda o AML.
Los compuestos de la invención también utilizarse en el tratamiento de enfermedades hematopoyéticas de proliferación celular anormal ya sea pre-malignaas o estables tales como enfermedades mieloproliferativas. Las enfermedades mieloproliferativas ( "MPD") son un grupo de enfermedades de la médula espinal en donde se producen células en exceso. Estas se relacionan con y pueden evolucionar en, síndrome mielodisplásico. Las enfermedades mieloproliferativas incluyen policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria. Un trastorno hematológico adicional es el síndrome de hipereosinofílico. Las enfermedades linfoproliferativas de célula T incluyen las derivadas de células aniquiladoras naturales.
Además los compuestos de la invención pueden utilizarse para cáncer gastrointestinal (también conocido como gástrico) por ejemplo, tumores de la estroma gastrointestinal. El cáncer gastrointestinal se refiere a afecciones malignas del tracto gastrointestinal, incluyendo el esófago, el estómago, el hígado, el sistema biliar, el páncreas, los intestinos y el ano.
De esta forma, las composiciones farmacéuticas, los usos o métodos de esta invención para tratar una enfermedad o afección que comprende el crecimiento celular anormal, la enfermedad o afección comprende el crecimiento celular anormal en una modalidad es un cáncer.
Los sub-grupos particulares de cánceres incluyen mieloma múltiple, carcinoma de vejiga, cervical, de próstata y tiroides, y cáncer de pulmón, pecho y colon.
Un sub-grupo adicional de cánceres incluye mieloma múltiple, carcinoma de vejiga, hepatocelular, de célula escamosa oral y carcinomas cervicales.
El compuesto de la invención que tienen FGFR tal como la actividad inhibidora de FGFR1, pueden tener uso particularmente útil en el tratamiento o prevención de cáncer de pecho en Carcinomas Lobulares Clásicos particulares (CLC).
Como los compuestos de la invención tienen actividad FGFR4 también pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres de próstata o pituitaria, o serán útiles en el tratamiento de cáncer de pecho, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de hígado (HCC) o cáncer de pulmón.
En particular los compuestos de la invención como inhibidores de FGFR, son útiles en el tratamiento de mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de pecho, cáncer gástrico, cáncer colorectal y carcinoma de célula escamosa oral.
Los sub-grupos adicionales de cáncer son mieloma múltiple, cáncer de endometrio, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de pecho, cáncer colorectal y carcinomas de tiroides.
En particular los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de mieloma múltiple (en particular mieloma múltiple con t(4;14) translocación o sobre-expresión de FGFR3), cáncer de próstata (carcinoma de próstata refractario de hormona), cáncer de endometrio (en particular tumores del endometrio con mutaciones activantes de FGFR2) y cáncer de pecho (en particular cáncer de pecho lobular).
En particular los compuestos son útiles en el tratamiento de carcinomas lobulares tales como CLC (carcinoma lobular clásico).
Como los compuestos tienen actividad contra FGFR3 serán útiles en el tratamiento de mieloma múltiple y cáncer de vejiga.
En particular los compuestos son útiles para el tratamiento de t(4;14) mieloma múltiple positiva de translocación.
En una modalidad los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de sarcoma. En una modalidad los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de cáncer de pulmón, por ejemplo carcinoma de célula escamosa.
Como los compuestos tienen actividad contra FGFR2, serán útiles en el tratamiento de cáncer endometrial, ovárico, gástrico, hepatocelular , uterino, de cérvix y colorectal. FGFR2 también se sobre-expresa en cáncer ovárico epitelial, por consiguiente los compuestos de la invención pueden ser específicamente útiles en el tratamiento de cáncer ovárico tal como cáncer ovárico epitelial.
En una modalidad, los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de cáncer de pulmón, en particular NSCLC, carcinoma de célula escamosa, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de pecho, cáncer de colon, cáncer colorectal, cáncer de próstata.
En una modalidad, los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón tal como NSCLC, cáncer de pecho, cáncer gástrico, y cáncer de hígado (HCC (cáncer hepatocelular)).
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de tumores pre-tratados con el inhibidor VEGFR2 o el anticuerpo VEGFR2 (por ejemplo, Avastina).
En particular los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de tumores resistentes a VEGFR2. Los inhibidores VEGFR2 y los anticuerpos útiles en el tratamiento de tiroides y carcinomas de célula renal, por lo tanto los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de carcinomas de tiroides y de célula renal resistentes a VEGFR2.
Los cánceres pueden ser cánceres que son sensibles a la inhibición de cualquiera o más FGFR seleccionados de FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, por ejemplo, uno o más FGFR seleccionados de FGFR1, FGFR2 o FGFR3.
Sí un cáncer particular es o no uno que es sensible a la inhibición de FGFR o a la señalización de VEGFR puede determinarse por medio del ensayo de crecimiento celular como se establece a continuación o a través de un método como se establece en la sección denominada "Método de Diagnóstico".
Los compuestos de la invención, y en particular aquellos compuestos que tienen FGFR, o actividad inhibidora VEGFR, pueden ser particularmente útiles en el tratamiento o prevención de cánceres de un tipo asociado con o caracterizado por la presencia de niveles elevados de FGFR, o VEGFR, por ejemplo los cánceres referidos en este contexto en la sección de introducción de esta solicitud.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la población adulta. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la población pediátrica.
Se ha descubierto que algunos inhibidores de FGFR pueden utilizarse en combinación con otros agentes anticancerígenos. Por ejemplo puede ser benéfico combinar un inhibidor que induce la apoptosis con otro agente que actúa a través de un mecanismo diferente para regular el crecimiento celular, de esta forma tratando dos los aspectos característicos del desarrollo del cáncer.
Los ejemplos de tales combinaciones se establecen a continuación.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de otras afecciones que resultan de trastornos en la proliferación tales como diabetes mellitus de tipo II o no dependiente de insulina, enfermedades autoinmunitarias, trauma de cabeza, choque, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de neurona motora, parálisis supranuclear progresiva, degeneración cortico basal, y enfermedad de Pick por ejemplo enfermedades autoinmunitarias y enfermedades neurodegenerativas.
Un sub-grupo de estados y afecciones de enfermedad para las cuales los compuestos de la invención pueden ser útiles consisten de enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y cicatrización de heridas.
FGFR, y VEGFR también se sabe que juegan un papel en la apoptosis, angiogénesis, proliferación, diferenciación y transcripción y por lo consiguiente los compuestos de la invención podrían ser útiles en el tratamiento de las siguientes enfermedades diferentes del cáncer; enfermedades inflamatorias crónicas, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada autoinmunitaria, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes mellitus autoinmunitaria, reacciones de hipersensibilidad a eczema, asma, COPD, rinitis, y enfermedad del tracto respiratorio superior; enfermedades cardiovasculares por ejemplo hipertrofia cardiaca, restenosis, ateroesclerosis; trastornos neurodegenerativos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar; glomerulonefritis; síndromes mielodisplásicos, infartos al miocardio asociados con un daño isquémico, choque y daño por reperfusión, arritmia, ateroesclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o relacionadas con el alcohol, enfermedades dermatológicas, por ejemplo, anemia crónica y anemia aplásica; enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético, por ejemplo, osteoporosis y artritis, rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades del riñón y dolor del cáncer.
Además, las mutaciones de FGFR2 están asociadas con varias anormalidades severas en el desarrollo del esqueleto humano y de esta forma los compuestos de la invención podrían ser útiles en el tratamiento de anormalidades en el desarrollo del esqueleto humano, incluyendo osificación anormal de suturas craneanas (craniosinostosis), síndrome Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de cutis gyrate de Beare-Stevenson, y síndrome de Pfeiffer.
El compuesto de la invención, que tiene FGFR tal como una actividad inhibidora de FGFR2 o FGFR3 puede ser particularmente útil en el tratamiento o prevención de enfermedades del esqueleto. Las enfermedades del esqueleto particulares son acondroplastia o dwarfismo tanatofórico (también conocido como displasia tanatofórica).
El compuesto de la invención que tiene FGFR tal como la actividad inhibidora de FGFR1, FGFR2 o FGFR3, puede ser puede ser particularmente útil en el tratamiento o prevención en patologías en donde la fibrosis progresiva es un síntoma. Las afecciones fibróticas en donde los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades incluidas que exhiben la deposición anormal o excesiva de tejido fibroso por ejemplo en cirrosis hepática, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, artritis reumatoide, así como el proceso natural de la cicatrización de heridas. En particular los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de fibrosis pulmonar en particular fibrosis pulmonar idiopática.
La sobre-expresión y activación de FGFR y VEGFR en la vasculatura asociada con el tumor también ha sugerido un papel para los compuestos de la invención en la prevención y alteración del inicio de la angiogénesis tumoral. En particular los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, metástasis, leucemias tales como CLL, enfermedades oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad en particular en forma húmeda de degeneración macular relacionada con la edad, retinopatías proliferativas isquémicas tales como retinopatía de premadurez (ROP, por sus siglas en inglés) y retinopatía diabética, artritis reumatoide y hemangioma.
La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de FGFR1-4, VEGFR y/o PDGFR A/B puede medirse utilizando los ensayos determinados en los ejemplos a continuación y el nivel de actividad exhibido por un compuesto dado puede definirse en términos del valor IC50. Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos que tienen un valor IC50 menor de 1 mM, más preferiblemente menor de 0.1 mM.
La invención proporciona compuestos que tienen actividad inhibidora o moduladora de FGFR, y que pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de estados o afecciones de enfermedad mediados por cinasas FGFR.
En una modalidad, se proporciona un compuesto como se define en la presente para utilizarse en terapia, para utilizarse como medicina. En una modalidad más, se proporciona un compuesto como se define en la presente para utilizarse en la profilaxis o tratamiento, en particular en el tratamiento, de un estado de enfermedad o afección mediada por una cinasa FGFR.
De esta forma, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el alivio o reducción de la incidencia de cáncer. Por lo tanto, en una modalidad más, se proporciona un compuesto como se define en la presente para utilizarse en la profilaxis o tratamiento, en particular el tratamiento, de cáncer. En una modalidad, el compuesto como se define en la presente es para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de cáncer dependiente de FGFR. En una modalidad, el compuesto como se define en la presente es para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de cáncer mediado por FGFR cinasas.
Por consiguiente, la invención proporciona nter alia - Un método para la profilaxis o el tratamiento de un estado de enfermedad o afección mediada por FGFR cinasa, cuyo método comprende administrar a un sujeto en la necesidad de esto un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente.
- Un método para la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o afección como se describe en la presente, cuyo método comprende administrar a un sujeto en la necesidad de esto un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente.
- Un método para la profilaxis o tratamiento de cáncer, cuyo método comprende administrar a un sujeto en la necesidad de esto un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente.
- Un método para aliviar o reducir la incidencia de un estado de enfermedad o afección mediado por FGFR cinasa, cuyo método comprende administrar a un sujeto en la necesidad de esto un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente.
- Un método para inhibir una FGFR cinasa, cuyo método comprende poner en contacto una cinasa con un compuesto que inhibe cinasa de la fórmula (I) como se define en la presente.
- Un método para modular un proceso celular (por ejemplo división celular) mediante la inhibición de la actividad de una FGFR cinasa utilizando un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente.
- Un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente para utilizarse como un modulador de un proceso celular (por ejemplo división celular) mediante la inhibición de la actividad de una FGFR cinasa.
- Un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de cáncer, en particular el tratamiento de cáncer.
- Un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente para utilizarse como un modulador (por ejemplo, inhibidor) de FGFR.
- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o afección mediado por FGFR cinasa, el compuesto tiene la fórmula (I) como se define en la presente.
- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o afección como se describe en la presente.
- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, de cáncer.
- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente para la fabricación de un medicamento para la modulación (por ejemplo, inhibición) de la actividad de FGFR.
- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente en la fabricación de un medicamento para la modulación de un proceso celular (por ejemplo división celular) mediante la inhibición de la actividad de una FGFR cinasa.
- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o afección caracterizada por la sobre-regulación de una FGFR cinasa (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4).
- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un cáncer, el cáncer siendo uno que se caracteriza por la regulación ascendente de una FGFR cinasa (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4).
- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de cáncer en un paciente seleccionado de una sub-población que posee aberraciones genéticas de FGFR3 cinasa.
El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de cáncer en un paciente que ha sido diagnosticado como formando parte de una sub-población que posee aberraciones genéticas de FGFR3 cinasa.
- Un método para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad o afección caracterizada por la sobre-regulación de una FGFR cinasa (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4), el método comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente.
- Un método para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o afección caracterizada por la regulación ascendente de una FGFR cinasa (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4), el método comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente.
- Un método para la profilaxis o tratamiento de (o aliviar o reducir la incidencia de) cáncer en un paciente que sufre de o se sospecha que sufre de cáncer; cáncer en un paciente que sufre de o se sospecha que sufre de cáncer; cuyo método comprende (i) someter a un paciente a una prueba de diagnóstico para determinar si el paciente posee aberraciones genéticas del gen FGFR3; y (ii) en donde el paciente no posee tal variante, a continuación administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente que tiene actividad inhibidora de FGFR3 cinasa.
- Un método para la profilaxis o tratamiento de (o aliviar o reducir la incidencia of) un estado de enfermedad o afección caracterizada por la regulación ascendente de una FGFR cinasa (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4); cuyo método comprende (i) someter a un paciente a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de la regulación ascendente de una FGFR cinasa (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4) y (ii) en donde la prueba de diagnóstico indica la regulación ascendente de una FGFR cinasa, a continuación administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente que tiene actividad inhibidora de FGFR cinasa.
En una modalidad, la enfermedad mediada por FGFR cinasas es una enfermedad relacionada con oncología (por ejemplo cáncer). En una modalidad, la enfermedad mediada por FGFR cinasas es una enfermedad no relacionada con oncología (por ejemplo, cualquier enfermedad descrita en la presente excluyendo cáncer). En una modalidad la enfermedad mediada por FGFR cinasas es una afección descrita en la presente. En una modalidad la enfermedad mediada por FGFR cinasas es una afección del esqueleto descrito en la presente. Las anormalidades particulares en el desarrollo del esqueleto humano, incluyen osificación anormal de las suturas craneanas (craniosinostosis), síndrome Apert (AP), síndrome Crouzon, síndrome Jackson-Weiss, síndrome cutis gyrate de Beare-Stevenson, síndrome Pfeiffer, acondroplastia y dwarfismo tanatofórico (también conocido como displasia tanatofórica).
Cinasas Mutadas Las mutaciones de cinasa resistentes al fármaco pueden surgir en poblaciones de pacientes tratados con inhibidores de cinasas. Esto ocurre, en parte, en las regiones de la proteína que se une a o interactúan con el inhibidor particular utilizado en terapia. Tales mutaciones reducen o aumentan la capacidad del inhibidor para unirse a, e inhibir la cinasa en cuestión. Esto pude ocurrir en cualquiera de los residuos de aminoácidos que interactúan con el inhibidor o son importantes para soportar la unión de tal inhibidor al objetivo. Un inhibidor que se une a una cinasa objetivo sin requerir la interacción con el residuo de aminoácido mutado probablemente no se afectará por la mutación y permanecerá como un inhibidor efectivo de la enzima.
Un estudio en muestras de pacientes con cáncer gástrico demostró la presencia de dos mutaciones en FGFR2, Serl67Pro en el exón Illa y una mutación de sitio de división 940-2A-G en el exón lile. Estas mutaciones son idénticas a las mutaciones activantes de la línea germinal que causan síndromes de craniosinotosis y se observaron en 13% de los tejidos de cáncer gástrico primarios estudiadas. Además las mutaciones por activación en FGFR3 se observaron en 5% de las muestras de pacientes ensayadas y la sobre-expresión de FGFR ha estado correlacionada con un pobre pronóstico en este grupo de pacientes.
Además existen translocaciones cromosómicas o mutaciones de punto que han sido observadas en FGFR que dan origen a estados de ganancia-de-función, sobre-expresadas, o estados biológicos constitutivamente activos.
Los compuestos de la invención por consiguiente encuentran aplicación particular con relación a los cánceres que expresan un objetivo molecular mutado tal como FGFR. El diagnóstico de los tumores con tales mutaciones podría realizarse utilizando téenicas conocidas por un experto en la técnica y como se describen en la presente tales como RTPCR y FISH.
Se ha sugerido que las mutaciones de un residuo de treonina conservado en el sitio de unión ATP de FGFR daría como resultado la resistencia del inhibidor. El aminoácido valina 561 ha sido mutado a una metionina en FGFR1 que corresponde a las mutaciones previamente reportadas encontradas en Abl (T315) y EGFR (T766) que han demostrado que confieren resistencia a inhibidores selectivos. Los datos del ensayo para FGFR1 V561M demostraron que esta mutación confiere resistencia a un inhibidor de tirosina cinasa comparado con el de tipo silvestre.
Métodos de Diagnóstico Antes de la administración de un compuesto de la fórmula (I), un paciente debe clasificarse para determinar si una enfermedad o afección de la cual el paciente está o puede estar sufriendo es una que sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene actividad contra FGFR, y/o VEGFR.
Por ejemplo, una muestra biológica tomada de un paciente puede analizarse para determinar si una afección o enfermedad, tal como cáncer, que el paciente está o puede estar sufriendo es una que se caracteriza por una anormalidad genética o expresión proteica anormal que conduce a la regulación ascendente de los niveles o la actividad de FGFR, y/o VEGFR o la sensibilización a una trayectoria para FGFR normal, y/o la actividad de VEGFR o para la regulación ascendente de estas trayectorias de señalización del factor de crecimiento tales como los niveles del ligando del factor de crecimiento o la actividad del ligando del factor de crecimiento o a la regulación ascendente de una trayectoria bioquímica en corriente abajo del FGFR, y/o la activación de VEGFR.
Los ejemplos de tales anormalidades que resultan en la activación o sensibilización de FGFR, y/o la señal VEGFR incluyen la pérdida de, o la inhibición de las trayectorias apoptóticas, la regulación ascendente de los receptores o ligandos, o la presencia de variantes mutantes de los receptores o ligandos, por ejemplo, variantes PTK. Los tumores con mutantes de FGFR1, FGFR2 o FGFR3 o FGFR4 o la regulación ascendente, en particular la sobre-expresión de FGFR1, o los mutantes de ganancia-de-función de FGFR2 o FGFR3 pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores FGFR.
Por ejemplo, las mutaciones de punto que engendran ganancia-de-función en FGFR2 se han identificado en un número de afecciones. En particular las mutaciones activantes FGFR2 se han identificado en 10% de los tumores del endometrio.
Además, las aberraciones genéticas de las tirosina cinasas del receptor FGF3 tales como translocaciones cromosómicas o mutaciones de punto, dan como resultado receptores FGFR3 constitutivamente activos ectópicamente expresados o desregulados que han sido identificados y están enlazados con un sub-grupo de múltiples mielomas, carcinomas de vejiga cervical. Una mutación particular T674I del receptor PDGF ha sido identificada en pacientes tratados con imatinib. Además, una amplificación del gen de 8pl2-pll.2 se demostró en aproximadamente 50% de los casos de cáncer de pecho lobular (CLC) y esto ha demostrado que está enlazado con una expresión aumentada de FGFR1. Los estudios preliminares con ARNsi dirigida contra FGFR1, o un inhibidor de molécula pequeña del receptor, demostraron líneas celulares que alojan esta amplificación como particularmente sensible a la inhibición de la trayectoria de señalización.
Alternativamente, una muestra biológica tomada de un paciente puede analizarse para la pérdida de un regulador negativo o supresor de FGFR o VEGFR. En el presente contexto, el término "pérdida" abarca la eliminación de un gen que codifica el regulador o supresor, el truncamiento del gen (por ejemplo, por mutación), el truncamiento del producto trascrito del gen, o la inactivación del producto transcrito (por ejemplo, a través de mutación de punto) o el secuestro a través de otro producto génico.
El término regulación ascendente incluye la expresión elevada o la sobre-expresión, que incluye la amplificación génica (es decir, múltiples copias del gen) y la expresión aumentada a través del efecto transcripcional, y la hiperactividad y activación, intuyendo activación por mutaciones. De esta forma el paciente puede someterse a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de la regulación ascendente de FGFR, y/o VEGFR. El término diagnóstico incluye clasificación. A través del marcador se incluyen marcadores genéticos que incluyen, por ejemplo, la medición de la composición del ADN para identificar las mutaciones de FGFR y/o VEGFR, el término marcador también incluye marcadores que son característicos de la regulación ascendente de FGFR y/o VEGFR incluyendo la actividad enzimática, los niveles de enzima, o el estado de la enzima (por ejemplo, fosforilada o no) y los niveles de ARNm de las proteínas antes mencionadas.
Las pruebas de diagnóstico y las clasificaciones típicamente se conducen en una muestra biológica seleccionada de muestras de biopsia tumoral, muestras sanguíneas (aislamiento y enriquecimiento de célula tumorales despojada), biopsia de heces, esputo, análisis cromosómico, fluido pleural, fluido peritoneal, fluidos bucales, biopsia u orina.
Los métodos para la identificación y análisis de mutaciones y la regulación ascendente de proteínas son conocidos por el experto en la téenica. Los métodos de clasificación podrían incluir, pero no se limitan a, métodos estándar tales como reacción de cadena de polimerasa de transcriptasa inversa (RT-PCR, por sus siglas en inglés) o hibridación in si tu tal como hibridación de fluorescencia in si tu (FISH).
La identificación de un individuo que lleva una mutación en FGFR, y /o VEGFR puede significar que el paciente sería particularmente adecuado para el tratamiento con un inhibidor FGFR, y/o VEGFR. Los tumores pueden preferencialmente clasificarse para la presencia de un FGFR, y/o una variante VEGFR antes del tratamiento. El proceso de clasificación típicamente involucrará la secuenciación directa, análisis de microarreglo de oligonucleótido, o un anticuerpo específico del mutante. Además, el diagnóstico de los tumores con tales mutaciones puede llevarse a cabo utilizando técnicas conocidas por el experto en la técnica y como se describe en la presente tales como RT-PCR y FISH.
Además, las formas mutantes de, por ejemplo, FGFR o VEGFR2, pueden identificarse a través de la secuenciación directa de, por ejemplo, biopsias de tumor utilizando PCR y métodos para secuenciar productor PCR directamente como se describe aquí anteriormente. El experto en la téenica reconocerá que todas estas técnicas bien conocidas para la detección de la sobre-expresión, activación o mutaciones de las proteínas antes mencionadas serían aplicables en el caso presente.
En la clasificación a través de RT-PCR, el nivel de ARNm en el tumor se evalúa creando una copia de ADTc del ARNm seguido por la amplificación del ADN por PCR. Los métodos para amplificación PCR, la selección de los iniciadores y las condiciones para la amplificación son conocidos por el experto en la técnica. Las manipulaciones de ácido nucleico y PCR se llevan a cabo a través de métodos estándares, como se escribe por ejemplo en Ausubel, F.M. y otros, eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wilcy & Sons Inc., o Innis, M.A. y otros, eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods y applications, Academic Press, San Diego. Las reacciones y manipulaciones que involucran técnicas de ácido nucleico también se describen en Sambrook y otros, (2001), 3a Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Coid Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente un kit comercialmente disponible para RT-PCR (por ejemplo Roche Molecular Biochemicals) puede utilizarse, o la metodología como se determina en las Patentes de Estados Unidos 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, y 6,218,529 y se incorporan aquí por referencia.
Como un ejemplo de una téenica de hibridación in situ para evaluar la expresión de ARNm sería la hibridación de fluorescencia in si tu (FISH) (ver Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).
Generalmente, la hibridación in situ comprende los siguientes pasos principales: (1) fijación del tejido a ser analizado; (2) tratamiento de pre-hibridación de la muestra para aumentar la especificidad del ácido nucleico objetivo, y para reducir la unión no específica; (3) hibridación de la mezcla de los ácidos nucleicos al ácido nucleico en la estructura biológico o el tejido; (4) lavados post hibridación para eliminar los fragmentos de ácido nucleico no unidos en la hibridación, y (5) la detección de los fragmentos de ácido nucleico hibridados. Las sondas utilizadas en tales aplicaciones típicamente se marcan, por ejemplo, con radioisótopos o reporteros fluorescentes. Las sondas preferidas son lo suficientemente largas, por ejemplo de aproximadamente 50, 100, o de 200 nucleótidos a aproximadamente 1000 o más nucleótidos, para permitir la hibridación específica con el(los) ácido(s) nucleico objetivo bajo condiciones estrictas. Los métodos estándares para llevar a cabo FISH se describen en Ausubel, F.M. y otros, eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wilcy & Sons Inc y Fluorescence En situ Hybridization: Technical OverView by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cáncer, Methods y Protocols, 2a ed.; ISBN: 1-59259-760-2; Marzo 2004, págs. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.
Los métodos para la perfilación de la expresión génica se describen en (DePrimo y otros, (2003), BMC Cáncer, 3:3). En resumen, el protocolo es como sigue: el ADNc bicatenario se sintetiza de ARN total utilizando un oligómero para la imprimación de la síntesis de ADNc de la primera estructura de cadena, seguido por la síntesis de ADNc de la segunda estructura de cadena con iniciadores de hexámero aleatorio. El ADNc bicatenario se utiliza como una plantilla para la transcripción in vitro de ARNc utilizando ribonucleótidos biotinilados. El ARN químicamente se fragmenta de acuerdo con los protocolos descritos por Affymetrix (Santa Clara, CA, USA), y después se hibrida durante la noche en Arreglos de Genoma Humano.
Alternativamente, los productos proteicos expresados de los ARNm pueden ensayarse a través inmunohistoquímica de muestras tumorales, inmunoensayos de fase sólida con placas de microtitulación, Western blotting, electroforesis en gel de poliacrilamida SDS bidimensional, ELISA, citometría de flujo y otros conocidos en la téenica para la detección de proteínas específicas. Los métodos de detección incluirían el uso de anticuerpos específicos del sitio. El experto en la técnica reconocerá que tales técnicas que son bien conocidas para la detección de la regulación ascendente de FGFR, y/o VEGFR, la detección de variantes FGFR, y/o VEGFR o mutantes podría ser aplicables en el caso presente.
Los niveles anormales de proteína tales como FGFR o VEGFR pueden medirse utilizando ensayos de enzima estándares, por ejemplo, aquellos ensayos descritos en la presente. La activación o la sobre-expresión también podría detectarse en una muestra tisular, por ejemplo un tejido tumoral. Al medir la actividad de la tirosina cinasa con un ensayo tal como el de Chemicon International. La tirosina cinasa de interés se inmunoprecipitaría del lisado de la muestra y se mediría su actividad.
Los métodos alternativos para la medición de la sobre-expresión o activación de FGFR o VEGFR incluyendo sus isoformas, incluye la medición de la densidad del microvaso. Esto puede por ejemplo, ser medido utilizando métodos descritos por Orre y Rogers (Int J Cáncer (1999), 84(2) 101-8). Los métodos de ensayo también incluyen el uso de ensayo también incluyen el uso de marcadores, por ejemplo, en el caso de VEGFR estos incluyen CD31, CD34 y CD105.
Por consiguiente todas estas téenicas también podrían utilizarse para identificar tumores particularmente adecuados para el tratamiento con los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de un paciente que tiene un FGFR mutado. La mutación G697C en FGFR3 se observó en 62% de los carcinomas de célula escamosa oral y causa la activación constitutiva de la actividad cinasa. Las mutaciones activantes de FGFR3 también han sido identificadas en casos de carcinoma de vejiga. Estas mutaciones fueron de 6 clases con grados variables de prevalencia: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Además, un polimorfismo Gly388Arg en FGFR4 se ha encontrado que está asociado con una incidencia en aumento y agresividad del cáncer de próstata, colon, pulmón, hígado (HCC) y pecho.
Por consiguiente en un aspecto más la invención incluye el uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un estado de enfermedad o afección en un paciente que ha sido clasificado y ha sido determinado como sufriendo de, o estando en riesgo de sufrir de, un enfermedad o afección que sería susceptible al tratamiento con un compuesto que actividad contra FGFR.
Las mutaciones particulares de un paciente se clasifican para incluir las mutaciones G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q en FGFR3 y el polimorfismo Gly388Arg en FGFR4.
En otro aspecto la invención incluye un compuesto de la invención para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de cáncer de un paciente seleccionado de una sub población que posee una variante del gen FGFR (por ejemplo, la mutación G697C en FGFR3 y el polimorfismo Gly388Arg en FGFR4).
La determinación MRI de normalización del vaso (por ejemplo, utilizando MRI gradiente eco, eco de espín, y mejora de contraste para medir el volumen sanguíneo, el tamaño de vaso relativo y la permeabilidad vascular) en combinación con biomarcadores circulares (células progenitoras circulantes (CPC), CEC, SDF1, y FGF2) también pueden utilizarse para identificar tumores resistentes a VEGFR2 para el tratamiento con un compuesto de la invención.
Composiciones y Combinaciones Farmacéuticas En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los compuestos en cuestión pueden formularse en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración.
En una modalidad la composición farmacéutica (por ejemplo, formulación) comprende por lo menos un compuesto activo de la invención junto con uno o más, portadores, adyuvantes, excipientes, diluyentes, rellenos, reguladores de pH, estabilizantes, conservantes, lubricantes u otros materiales farmacéuticamente aceptables bien conocidos por el experto en la téenica y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, como el ingrediente, se combina en una mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, cuyo portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para la administración. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma adecuada para administración oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, óptica, rectal, intra-vaginal o transdérmica. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, preferible para administración oral, rectal, percutánea o a través de inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación las composiciones en forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales pueden utilizarse, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.
Debido a su facilidad en la administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos se utilizan obviamente. Para composiciones parenterales, el portador usualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, sin embargo pueden incluirse otros ingredientes, para ayudar a la solubilidad, por ejemplo. Las soluciones inyectables, por ejemplo, pueden prepararse en donde el portador comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de solución de salina y glucosa. Las suspensiones inyectables también pueden prepararse en cuyo caso los portadores líquidos apropiados, los agentes de suspensión y similares pueden utilizarse. En la composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador opcionalmente comprende un agente potenciador de la penetración y/o un agente de humectación adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no causan un efecto perjudicial significativo a la piel. Tales aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estos compuestos pueden administrarse en varias formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como en lugar preciso, como un ungüento. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma unitaria de dosificación como se utiliza en la descripción y en las reivindicaciones en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son tabletas (incluyendo tabletas perforadas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharitas, cucharas y similares, y sus múltiples segregados.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de dosis unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosis. La forma de dosis unitaria como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de dosis unitaria son tabletas (incluyendo tabletas troqueladas o tabletas revestidas), cápsulas, píldoras, paquetes en polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas, y similares, y sus múltiples segregados.
El compuesto de la invención se administra en una cantidad suficiente para ejercer su actividad anti-tumoral.
Los expertos en la téenica podrían fácilmente determinar la cantidad efectiva de los resultados de prueba presentados aquí anteriormente. En general se contempla que una cantidad terapéuticamente efectiva podría ser de 0.005 mg/kg a 100 mg/kg del peso corporal, y en particular de 0.005 mg/kg a 10 mg/kg del peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como una, dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados durante el día. Tales sub-dosis pueden formularse como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, conteniendo de 0.5 a 500 mg, en particular 1 mg a 500 mg, más en particular 10 mg a 500 mg del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente comprenderá de 0.05 a 99% en peso, más preferiblemente de 0.1 a 70% en peso, aún más preferiblemente de 0.1 a 50% en peso del compuesto de la presente invención y de 1 a 99.95% en peso, más preferiblemente de 30 a 99.9% en peso, aún más preferiblemente de 50 a 99.9% en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, todos porcentajes basados en el peso total de la composición.
Como otro aspecto de la presente invención, una composición de un compuesto de la presente invención con otro agente anticancerígeno se prevé, especialmente para utilizarse como una medicina, más específicamente para utilizarse en el tratamiento de cáncer o enfermedades relacionadas.
Para el tratamiento de las afecciones anteriores, los compuestos de la invención pueden ventajosamente utilizarse en combinación con uno o más de otros agentes medicinales, más particularmente, con otros agentes anti cancerígenos o adyuvantes en terapia cancerígena. Los ejemplos de agentes o adyuvantes anti-cancerígenos (agentes de soporte en terapia) incluyen pero no se limitan a: - compuestos de coordinación de platino por ejemplo cisplatina opcionalmente combinada con amifostina, carboplatina u oxaliplatina; compuestos de taxano por ejemplo paclitaxel, partículas unidas a la proteína de paclitaxel (Abraxane™) o docetaxel; inhibidores de topoisomerasa I tales como camptotecina por ejemplo irinotecán, SN-38, topotecán, y hcl de topotecán; inhibidores de topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas anti-tumorales o derivados de podofilotoxina por ejemplo etoposida, fosfato de etoposida o teniposida; alcaloides vinca antitumorales por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorelbina; derivados de núcleosido anti-tumorales por ejemplo 5-fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina, hcl de gemcitabina, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina; agentes de alquilación tales como mostaza de nitrógeno o nitrosourea por ejemplo ciclofosfamida, clorambucilo, carmustina, tiotepa, mefalano (melfalano), lomustina, altretamina, busulfano, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente en combinación con mesna, pipobroman, procarbazina, estreptozocina, telozolomida, uracilo; derivados de antraciclina antitumorales por ejemplo daunorubíciña, doxorubicina opcionalmente en combinación con dexrazoxano, doxil, idarubicina, mitoxantrona, epirubicina, hcl de epirubicina, valrubicina; - moléculas que activan el receptor de IGF-1 por ejemplo picropodofilina; derivados de tetracarcina por ejemplo tetrocarcina A; - glucocorticoides por ejemplo prednisona; - anticuerpos por ejemplo trastuzumab (anticuerpo HER2), riuximab (anticuerpo CD20), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetano, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328; antagonistas del receptor de estrógeno o moduladores del receptor de estrógenos selectivos o inhibidores de la síntesis de estrógeno por ejemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno o letrozol; - inhibidores de aromatasa tales como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona y vorozol; - agentes de diferenciación tales como retinoides, vitamina D o ácido retinoico y agentes bloqueadores del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA, por sus siglas en inglés) por ejemplo acutano; inhibidores de metiltransferasa de ADN por ejemplo azacitidina o decitabina; - antifolatos por ejemplo premetrexed disódico; antibióticos por ejemplo antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mithramicina; antimetabolitos por ejemplo clofarabina, aminopterina, citosina arabinosida o metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina; agentes inductores de la apoptosis y agentes antiangiogénicos tales como inhibidores Bel-2 por ejemplo YC 137, BH 312, ABT 737, gossypol, HA 14-1, TW 37 o ácido decanoico; agentes de unión de tubulina por ejemplo combrestatina, colchicinas o nocodazol; - inhibidores de cinasa (por ejemplo, inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial )), MTKI (multi-inhibidores de cinasa objetivo), inhibidores mTOR) por ejemplo flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus; inhibidores de farnesiltransferasa por ejemplo tipifarnib; - inhibidores de desacetilasa histona (HDAC,por sus siglas en inglés) por ejemplo butirato de sodio, ácido suberoilanilida hidroxamida (SAHA,por sus siglas en inglés), depsipéptido (FR 901228), VP- LAQ824, R306465, JNJ-26481585, tricostatina A, vorinostat; inhibidores de la trayectoria de ubiquitina-proteasoma por ejemplo PS-341, MLN .41 o bortezomib; - Yondelis; inhibidores de telomerasa por ejemplo telomestatina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz por ejemplo batimastat, marimastat, prinostat o metastat; interleucinas recombinantes por ejemplo aldesleucina, denileucina, diftitox, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, peginterferón alfa 2b; - inhibidores MAPK; - retinoides por ejemplo alitretinoina, bexaroteno, tretinoina; - trióxido arsénico; - asparaginasa esferoides por ejemplo propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona; - agonistas o antagonistas de la hormona que libera gonadotropina por ejemplo abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida; - Talidomida, lenalidomida; Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, rasburicasa; - miméticos BH3 por ejemplo ABT-737 - inhibidores MEK por ejemplo PD98059, AZD6244, Cl- 040; - análogos del factor estimulante de colonia por ejemplo fiIgrastima, pegfilgrastima, sargramostima; eritropoyetina o sus análogos (por ejemplo, darbepoyetina alfa); - interleucina 11; oprelvequin; zoledronato, ácido zoledróico; fentanilo; bifosfonato; palifermina. un inhibidor de citocromo esteroidal P45017alfa-hidroxilasa-17,20-liasa (CYP17), por ejemplo, abiraterona, acetato de abiraterona.
Los compuestos de la presente invención también tienen aplicaciones terapéuticas en células de tumor sensibles para radioterapia y quimioterapia.
Por lo tanto los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como "radio sensibilizadores" y/o "quimio sensibilizadores" o pueden darse en combinación con otro "radio sensibilizador" y/o "quimio sensibilizador".
El término "radio sensibilizador" como se utiliza en la presente se define como una molécula, preferiblemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación por ionización y/o para promover el tratamiento de las enfermedades que son tratables por radiación por ionización.
El término "quimio sensibilizador" como se utiliza en la presente, se define como una molécula, preferiblemente a una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de la célula a quimioterapia y/o promover el tratamiento de las enfermedades que son tratables con quimioterapéuticos.
Varios mecanismos para el modo de acción de los radio sensibilizadores se han sugerido en la literatura incluyendo: radio sensibilizadores de célula hipóxica (por ejemplo, compuestos de 2-nitroimidazol, y compuestos de dióxido de benzotriacina) imitadores de oxígeno o alternativamente que se comportan como agentes bio-reductores bajo hipoxia; radio sensibilizadores de célula no hipóxica (por ejemplo, pirimidinas halogenadas) que pueden ser análogos de bases de ADN y preferiblemente se incorporan en el ADN de las células cancerígenas y por lo tanto promueven la ruptura inducida por la radiación de las moléculas de ADN y/o evitan los mecanismos de reparación de ADN normales; y varios otros mecanismos potenciales de acción que han sido hipotetizados para radio sensibilizadores en el tratamiento de la enfermedad.
Muchos protocolos de tratamiento cancerígeno actualmente utilizan radio sensibilizadores junto con radiación de rayos X. Los ejemplos de radio sensibilizadores activados por rayos X incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: metroindazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuridina (lUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatina, y análogos terapéuticamente efectivos y derivados de éstos.
La terapia fotodinámica (PDT) de cánceres utiliza luz visible como el activador de la radiación del agente sensibilizante. Los ejemplos de radio sensibilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, pero no se limitan a: derivados de hematiporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbide-a, bacterioclorofil-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos.
Los radio sensibilizadores pueden administrarse junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de otros compuestos, incluyendo pero no limitándose a: compuestos que promueven la incorporación de los radio sensibilizadores de las células objetivo; compuestos que controlan el flujo de los terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células objetivo; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente efectivos para tratar cáncer u otras enfermedades.
Los quimio sensibilizadores pueden administrarse junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de otros compuestos, incluyendo pero no limitándose a: compuestos que promueven la incorporación de los quimio sensibilizadores de las células objetivo; compuestos que controlan el flujo de los terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a la células objetivo; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente efectivos para tratar cáncer u otras enfermedades. Los antagonistas de cáncer, por ejemplo, berapamil, se encuentra que son útiles en combinación con agentes antineoplásicos para establecer la quimio sensibilidad de células tumorales resistentes a agentes quimioterapéuticos aceptados y para potencial efectividad de tales compuestos en malignidades sensibles al fármaco.
En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los compuestos de las combinaciones de acuerdo con la invención, es decir, el uno o más de otros agentes medicinales y el compuesto de acuerdo con la presente invención pueden formularse en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Los compuestos pueden formularse de manera separada en composiciones farmacéuticas individuales o en composiciones farmacéuticas unitarias que contienen todos los componentes.
La presente invención por consiguiente también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el uno o más de los otros agentes medicinales y el compuesto de acuerdo con la presente invención junto con un portador farmacéutico.
La presente invención además se refiere al uso de una combinación de acuerdo con la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de las células tumorales.
La presente invención además se refiere a un producto que contiene como primer ingrediente activo un compuesto de acuerdo con la invención y como un ingrediente activo adicional uno o más agentes anticancerígenos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que sufren de cáncer.
El uno o más de los otros agentes medicinales y el compuesto de acuerdo con la presente invención pueden administrarse simultáneamente (por ejemplo, en composiciones separadas o unitarias) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso, los dos o más componentes se administrarán dentro de un periodo y en una cantidad y forma que es suficiente para asegurar que se obtenga un efecto ventajoso y sinérgico. Se apreciará que el método preferido y el orden de administración y las cantidades de dosificación respectivas y los regímenes para cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal particular y el compuesto de la presente invención que se administran, su ruta de administración, el tumor particular que se está tratando y el hospedero particular que se está tratando. El método óptimo y el orden de administración y las cantidades de dosificación y régimen pueden fácilmente determinarse por el experto en la téenica utilizando métodos convencionales y en vista de la información establecida en la presente.
La proporción en peso del compuesto de acuerdo con la presente invención y el uno o más de los otros agentes anticancerígenos cuando se dan como una combinación puede determinarse a través del experto en la téenica. Tal proporción y la dosis exacta y la frecuencia de la administración dependen del compuesto particular de acuerdo con la invención y el(los) otro agente(s) anticancerígeno utilizado, la afección particular que se está tratando, la severidad de la afección que se está tratando, la edad, el peso, el género, la dieta, el tiempo de administración y la condición física general del paciente particular, el modo de administración así como otros medicamentos que el individuo está tomando, así como es bien conocido por el experto en la técnica. Además, es evidente que la cantidad diaria efectiva puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Una proporción en peso particular para el compuesto de la fórmula (I) de la presente y otro agente anticancerígeno puede estar en el intervalo de 1/10 a 10/1, más en particular de 1/5 a 5/1, aún más en particular de 1/3 a 3/1.
El compuesto de coordinación de platino se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial del cuerpo, por ejemplo 400 mg/m2, particularmente para cisplatina en una dosificación de aproximadamente 75 mg/m2 y para carboplatina en aproximadamente 300 mg/m2 durante el curso del tratamiento.
El compuesto de taxano se administra ventajosamente en una dosis de 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial del cuerpo, por ejemplo 75 a 250 mg/m2, particularmente para paclitaxel en una dosificación de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para docetaxel en aproximadamente 75 a 150 mg/m2 durante el curso del tratamiento.
El compuesto de camptotecina se administra ventajosamente en una dosis de 0.1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial del cuerpo, por ejemplo 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecán en una dosificación de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para topotecán en aproximadamente 1 a 2 mg/m2 durante el curso del tratamiento.
El derivado de podofilotoxina anti-tumoral se administra ventajosamente en una dosis de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial del cuerpo, por ejemplo 50 a 250 mg/m2, particularmente para etoposida en una dosificación de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para teniposida en aproximadamente 50 a 250 mg/m2 durante el curso del tratamiento.
El vinca alcaloide anti-tumoral se administra ventajosamente en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial del cuerpo, particularmente para Vinblastina en una dosificación de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para vincristina en una dosificación de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 , y para vinorelbina en una dosis de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 durante el curso del tratamiento.
El derivado de nucleósido antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial del cuerpo, por ejemplo 700 a 500 mg/m2, particularmente para 5-FU en una dosis de 200 a 500mg/m2, para gemcitabina en una dosificación de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y para capecitabina en aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2 durante el curso del tratamiento.
Los agentes de alquilación tales como mostaza de nitrógeno o nitrosourea se administra ventajosamente en una dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial del cuerpo, por ejemplo 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida en una dosificación de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para clorambucilo en una dosificación de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg, para carmustina en una dosificación de aproximadamente 150 a 200 mg/m2, y para lomustina en una dosificación de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 durante el curso del tratamiento.
El derivado de antracielina anti-tumoral se administra ventajosamente en una dosis de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial del cuerpo, por ejemplo 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorubicina en una dosificación de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para daunorubicina en una dosificación de aproximadamente 25 a 45mg/m2, y para idarubicina en una dosificación de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 durante el curso del tratamiento.
El agente anti-estrógeno se administra ventajosamente en una dosificación de aproximadamente 1 a 100 mg diariamente dependiendo del agente particular y la afección que se está tratando. Tamoxifeno se administra ventajosamente de forma oral en una dosis de 5 a 50 mg, preferiblemente de 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la terapia durante tiempo suficiente para obtener y mantener un efecto terapéutico. Toremifeno se administra ventajosamente de forma oral en una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez al día, continuando la terapia durante un tiempo suficiente para obtener y mantener un efecto terapéutico. Anastrozol se administra ventajosamente de forma oral en una dosificación de aproximadamente 1 mg una vez al día. Droloxifeno se administra ventajosamente de forma oral en una dosificación de aproximadamente 20-100 mg una vez al día. Raloxifeno se administra ventajosamente de forma oral en una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez al día. Exemestano se administra ventajosamente de forma oral en una dosificación de aproximadamente 25 mg una vez al día.
Los anticuerpos se administran ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial del cuerpo, o como se conoce en la téenica, si es diferente. Trastuzumab se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) del área superficial del cuerpo, particularmente de 2 a 4mg/m2 durante el curso del tratamiento.
Estas dosificaciones pueden administrarse, por ejemplo, una, dos veces o más durante el curso del tratamiento, que pueden repetirse, por ejemplo, cada 7, 14, 21 o 28 días.
Los compuestos de la fórmula (I), las sales de adición farmacéuticamente aceptables, en particular las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisoméricas de las mismas pueden tener propiedades diagnósticas valiosas si pueden utilizarse para detectar o identificar la formulación de un complejo entre un compuesto marcado y otras moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores.
La detección o identificación de los métodos pueden utilizar compuestos que están marcados con agentes de marcación tales como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminosas, etc. Los ejemplos de radioisótopos incluyen 125I, 131I, 3H y 14C. Las enzimas usualmente se hacen detectables a través de la conjugación de un sustrato apropiado el cual a su vez cataliza una reacción detectable. Sus ejemplos incluyen, por ejemplo, beta-galactosidasa, beta-glucosidasa , fosfatasa alcalina, peroxidasas y malato deshidrogenasa , preferiblemente peroxidasa de rábano picante. Las sustancias luminosas incluyen, por ejemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, aecuorina y luciferasa.
Las muestras biológicas pueden definirse como tejidos corporales o fluidos corporales. Los ejemplos de fluidos corporales son el fluido cerebroespinal, sangre, plasma, suero, orina, esputo, saliva y similares .
Rutas Sintéticas Generales Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención pero son ejemplos solamente y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones en ninguna forma .
En lo sucesivo, el término, 'salmuera' significa solución de cloruro de sodio acuosa saturada, 'CO2' significa dióxido de carbono, 'CH3CN' significa aceton itrilo, 'DCM ' significa diclorometano , 'DiPE' significa diisopropil éter, "DMF1 significa N,N-dimet ilformamida, 'DIVISO' significa sulfóxido de dimetilo, 'Et20' significa dietil éter, "EtOAc' significa acetato de etilo 'EtOH' significa etanol, , ’H2 significa hidrógeno, 'HCl' significa ácido clorhídrico 1K2CO3' significa carbonato de potasio, 'NaH' significa hidruro de sodio, , 'NaHCOs' significa bicarbonato de sodio, 'MgS04' significa sulfato de magnesio, 'MeOH' significa metanol, 'PF' significa punto de fusión, 'N2' significa nitrógeno, 'NH4OH' significa hidróxido de amonio, ' THF' significa tetrahidrof urano , 'SiOH' significa sílice, "t.r." significa tiempo de retención, "P.F." significa punto de fusión, 'DIPEA ' significa diisopropiletilamina; 'Pd/C' significa Paladio sobre carbón.
A. Preparación de los compuestos intermediarios Ejemplo Al a) Preparación del intermediario 1 3,5-dimetoxi-2,6-difluoroanilina (9.21 g; 48.70 mmol) se calentó a 100°C y 2-cloro-5-nitropirimidin-4-amina (CAS 1920-66-7) (3.4 g; 19.48 mmol) se agregó rápidamente. El calentamiento continuó por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con DCM y se hizo básica con una solución saturada de NaHCCh. El material insoluble se filtró, lavó con agua, DCM/MeOH, después Et20 y secó, produciendo 7.8 g (>100%) del intermediario 1.
Este intermediario se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso.
MS (ESI+) m/z (%) (t.r.5.21) 328 (100) [M+H]+, 655 (15) [2M+H]+ (método A2). b) Preparación del intermediario 2 Una mezcla del intermediario 1 (7.08 g; 19.48 mmol) y Níquel Rancy (7 g) en THF (150 mi) y MeOH (150 mi) se hidrogenó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de ¾ por 18 horas. El catalizador se removió por filtración sobre una almohadilla de celite® y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó de CH3CN. El precipitado se filtró, lavó con CH3CN, después Et2<3 y secó, produciendo 2.33 g (40%) del intermediario 2.
RMN ¾ (400 MHz, DMSO-de) d 7.58 - 8.46 (m, 2H), 6.90 - 7.15 (m, 1H), 6.79 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 6.47 (br. s., 2H), 3.84 (s, 6H); MS (ESI+) m/z (%) (t.r.5.45) 298 (100) [M+H]+, 595 (5) [2M+H] + (metodo Al) . c) Preparación del intermediario 3 Se agregó 2 -Bromo-1- (1-metil-1H-pirazol -4-il)-etanona (CAS 706819-66-1) (820 mg; 4.04 mmol) a una mezcla del intermediario 2 (1 g; 3.36 mmol) y K2CO3 (930 mg; 6.73 mmol) en DMF (20 mi). La mezcla de reacción se calentó a 65°C por 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, vertió sobre agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, lavó con salmuera, secó sobre MgSO4, filtró y evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular 40g; fase móvil: 95% de DCM, 5% de MeOH, 0.5% de NH4OH) . Las fracciones puras se recolectaron y evaporaron a sequedad, produciendo 345 mg (25%) del intermediario 3.
¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.78 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.09 (S, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.31 (s, H), 7.01 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 3.79 - 4.05 (m, 9H); MS (ESI+) m/z (%) (t . r . 2.34 ) 400 (100 ) [ +H] + , 799 ( 95) [2M+H] + (método Bl) .
MP . : 224 °C (Kofler) .
Ejemplo A2 a) Preparación del intermediario 4 Se calentó 3,5-dimetoxianilina (59.9 g; 0.39 mol) a 100°C (fundida) y 2-cloro-5-nitropirimidin-4-amina (CAS 1920-66-7) (13.65 g; 78.20 mmol) se agregó rápidamente. El calentamiento continuó por 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y vertió sobre DCM y solución saturada de NaHCCh . El material insoluble se filtró, lavó con agua, DCM/MeOH, después Et20 y secó, produciendo 20.2 g (88%) del intermediario 4. Este intermediario se utilizó como tal en el siguiente paso.
¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.66 - 10.49 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.04 - 8.69 (m, 2H), 7.09 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.74 (s, 6H); MS (ESI+) m/z (%) (t.r. 5.66) 292 (100) [M+H]+ (método A2). b) Preparación del intermediario 5 Una mezcla del intermediario 4 (3 g; 9.27 mmol) y Níquel Rancy (3 g) en THF (62.5 mi) y MeOH (62.5 mi) se hidrogenó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de ¾ por 18 horas. El catalizador se removió por filtración sobre una almohadilla de celite® y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Irregular SiOH 80g; fase móvil: 97% de DCM, 3% de MeOH, 0.1% de NH4OH). Las fracciones puras se recolectaron y evaporaron a sequedad, produciendo 1.9 g (78%) del intermediario 5.
CH RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 8.35 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.02 Hz, 2H), 6.18 (s, 2H), 5.94 (t, J = 2.27 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.68 (s, 6H); MS (ESI+) m/z (%) (t.r. 4.16) 262 (100) [M+H]+ (método A2). c) Preparación del intermediario 6 Una mezcla del intermediario 5 (990 mg; 3.79 mmol) 2-bromo-1-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-etanona (CAS 706819-66-1) (1 g; 4.93 mmol) y NaHCC (699 mg; 8.33 mmol) en dioxano (40 mi) y agua (40 mi) se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y llevó a reflujo por 18 horas more. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, lavó con CH3CN, después Et2Ü y secó, produciendo 640 mg (46%) del intermediario 6.
¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.23 (s, 1H), 9.29 (s, 1H) , 9. 1 1 ( s , 1H) , 8 . 74 (s, 1H) , 8 .37 (s , 1H) , 7 .30 (s , 2H) , 6 .26 (t , J = 2 .05 Hz , H) , 3 . 96 (s , 3H) , 3 .77 (s , 6H) ; MS (ESI + ) m/z (%) ( tr 2 .46 ) 364 ( 100 ) [M+H] +, 727 (35 ) [2M+H] + (metodo Bl) .
M.P.: 240°C (Kofler). d) Preparación del intermediario 7 Se agregó en porciones NaH (22 mg; 0.55 mmol) a una solución del intermediario 6 (100 mg; 0.28 mmol) en DMF (2 mi) a 5°C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó at 5°C por 30 minutos, después se agregó (2-bromoetoxi)-ter-butildimetilsilano (118 ml; 0.55 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, lavó con salmuera, secó sobre MgSÜ4, filtró y evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular 12g; fase móvil: 95% de DCM, 5% de MeOH, 0.5% de NH40H). Las fracciones puras se recolectaron y evaporaron a sequedad, produciendo 63 mg (44%) del intermediario 7.
MS (ESI+) m/z (%) (t.r. 4.45) 522 (100) [M+H]+ (Método Al).
Ejemplo A3 a) Preparación del intermediario 8 Una mezcla del intermediario 5 (7 g; 26.79 tnmol) en agua (400 mi), tolueno (200 mi) y MeOH (100 mi) se llevó a reflujo y se agregó fenil glioxal hidratado (3.59 g; 26.79 mmol). El reflujo se mantuvo por4 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se filtró, lavó con MeOH, después CH3CN y secó, produciendo 6 g (62%) del intermediario 8. El filtrado se lavó con agua, después salmuera y la capa orgánica se decantó, secó sobre MgSÜ4, filtró y evaporó a sequedad. El residuo (3.25 g) se absorbió con CH3CN caliente bajo agitación. El precipitado se filtró y secó, produciendo 2.2 g (23%) del residuo (no puro). Una parte del residuo (500 mg) se purificó por cromatografía de fluido súper crítico (AMINO 6 mm 150x21.2mm; fase móvil: 90% CO2, 10% de EtOH) . Las fracciones puras se recolectaron y evaporaron a sequedad, produciendo 415 mg (sólido amarillo) que se absorbió con Et2<3. El precipitado se filtró y secó, produciendo 379 mg adicionales (4% ) del intermediario 8 .
¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.35 (s, 1H), 9.43 (s 1H), 9.41 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 2.84, 5.99 Hz, 2H), 7.54 7.76 (m, 3H), 7.34 (br. s., 2H), 6.27 (s, 1H), 3.78 (s, 6H); MS (ESO m/z (%) (t . r . 3 . 71) 360 (100 ) [M+H] + , 719 (100 ) [2M+H] + (método A4 ) ; PF: 198°C (DSC). b). Preparación el intermediario 9 La reacción se llevó a cabo tres veces con las mismas cantidades (1 g; 2.78 mmol): Se agregó en porciones NaH (222 mg; 5.57 mmol) a una solución del intermediario 8 (1 g; 2.78 mmol) y (2-bromoetoxi) -ter-butildimetilsilano (1.78 i; 8.35 mmol) en THF (10 mi) y DMF (10 mi) a 5°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 8 horas. Todas las mezclas de reacción se combinaron para el desarrollo. La mezcla resultante se extinguió con agua y extrajo con EtOAc . La capa orgánica se decantó, lavó con salmuera, secó sobre MgSO4, filtró y evaporó a sequedad. El residuo (8 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular 15-40 mm 300g; fase móvil: 96% de DCM, 4% de EtOAc). Las fracciones puras se recolectaron y evaporaron a sequedad, produciendo 3 g (69%) del intermediario 9.
(¾ RMN (500 MHz, DMS0-ds) d 9.12 - 9.40 (m, 2H), 8.27 - 8.42 (m, 2H), 7.46 - 7.67 (m, 3H), 6.59 (d, J = 2.21 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 2.21 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.15 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.15 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 0.01 (S, 6H); MS (ESI+) m/z (%) (t.r. 7.70) 518 (100) [M+H]+ (método A3).
Ejemplo A4 a) Preparación del intermediario 10 Se calentó 2-Fluoro-3,5-dimetoxifenilamina (CAS: 651734-61-1) (30 g; 175.26 mmol) a 100°C y 4-amino-2-cloro-5-nitropirimidina (15.3 g; 87.6 mmol) se agregó rápidamente. El calentamiento continuó por 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y diluyó con DCM. El material insoluble se filtró, lavó con agua, una mezcla de DCM/MeOH, DIPE y se secó para dar 19 g (63%) del intermediario 10. b) Preparación del intermediario 11 Una mezcla del intermediario 10 (19 g; 61.44 mmol) y Pd/C (19 g, 10% de carga) en THF (250 mi) y MeOH (250 mi) se hidrogenó a temperatura ambiente durante la noche bajo 3.5 atm de ¾ . La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar 16.03 g (94%) del intermediario 11. c) Preparación del intermediario 12 Se agregó 2-bromo-1- (l-metil-l-H-pirazole-4-il)-etanona (CAS:706819-66-1) (2.6 g; 12.89 mmol) a una mezcla del intermediario 11 (3 g; 10.74 mmol) y K2CO3 (3 g; 21.48 mmol) en DMF (60 mi). La mezcla de reacción se calentó a 65°C por 18 horas, después enfrió a temperatura ambiente, vertió sobre agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, lavó con salmuera, secó sobre MgSO4, filtró y evaporó a sequedad. El residuo (3 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular 40g; fase móvil: 95% de DCM, 5% de MeOH, 0.1% de NH4OH). Las fracciones con el producto se recolectaron y evaporaron a sequedad produciendo 280 mg (7%) del intermediario 12.
Alternativamente, el intermediario 12 también se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento: Una mezcla del intermediario 11 (3 g; 10.74 mmol), 2-bromo-1-(l-metil-l-H-pirazole-4-il))-etanona (CAS:706819-66-1) (2.2 g; 10.74 mmol) y DIPEA (3.7 mi; 21.48 mmol) en CH3CN (40 mi) se calentó a 90°C por 18 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, vertió sobre agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, secó sobre MgS04, filtró y evaporó a sequedad. El residuo (4 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 mm, 450 g; fase móvil: 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). Las fracciones con el producto se recolectaron y evaporaron a sequedad produciendo 420 mg (10%) del intermediario 12.
B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1 Preparación del compuesto 1 Se agregó en porciones NaH (64 mg; 1.60 mmol) a una solución del intermediario 3 (319 mg; 0.80 mmol) en DMF (8 mi) a 5°C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5°C por 30 minutos, después se agregó 2- (clorometil)-N,N-dimetil-1-H-imidazol-l- sulfonamida (CAS 935862-81-0) (343 mg; 1.53 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó durante todo el fin de semana. La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, lavó con salmuera, secó sobre MgSO4, filtró y evaporó a sequedad. El residuo (590 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice 5pm 150x30.Omm; fase móvil: gradiente de 0% de NH4OH, 100% de DCM, 0% de MeOH a 0.7% de NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Las fracciones puras se recolectaron y evaporaron a sequedad. El residuo (220 mg, 47%) se absorbió con C¾CN y el precipitado se filtró y secó, produciendo 190 mg (40%) del compuesto 1.
¾ RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 9.23 (br. s., 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.00 (t, J = 7.83 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 5.54 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.89 (s, 6H) , 2.99 (s, 6H) ; MS (ESI+) m/z (%) (t.r.2.60) 587 (100) [M+H] + (método Bl) ; MP.: 230°C (Kofler).
Ejemplo B2 Preparación del compuesto 3 Se agregó por goteo fluoruro de tetrabutilamonio (0.12 mi; 0.12 mmol) a una solución del intermediario 7 (63 mg; 0.2 mmol) en THF (6 mi) a 10°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se vertió sobre agua helada y extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, secó sobre MgSO4, filtró y evaporó a sequedad. El residuo (76 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Sílice 5pm 150x30.Omm; fase móvil: gradiente de 0.2% de NH40H, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1.1% de NH4OH, 89% DCM, 11% de MeOH). Las fracciones puras se recolectaron y evaporaron a sequedad, produciendo 15 mg (30%) del compuesto 3; H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.15 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.21 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 2.21 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.20 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.67 - 3.73 (m, 2H); MS (ESI+) m/z (%) (t.r.2.24) 408 (100) [M+H]+, 815 (40) [2M+H]+ (método Bl).
MR.: 200°C (Kofler).
Ejemplo B3 Preparación del compuesto 4 Una mezcla del intermediario 9 (3 g; 5.80 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (6.95 mi; 6.95 mmol) en THF (90 mi) se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y extinguió con agua. La capa orgánica se decantó, lavó con agua, secó sobre MgSO4, filtró y evaporó hasta la cristalización. El precipitado se filtró y secó produciendo 1.42 g (61%) del compuesto 4. El filtrado se evaporaron a sequedad y el residuo (1.7 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular 15-40mm 300g; fase móvil: 0.1% de NH4OH, 98.5% de DCM, 1.5% de MeOH). Las fracciones puras se recolectaron y evaporaron a sequedad. El residuo se cristalizó de CH3CN/DÍPE. El precipitado se filtró y secó, produciendo 308 mg adicionales (13%) del compuesto 4.
¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.16 - 9.41 (m, 2H), (d, J = 4.41 Hz, 2H), 7.38 - 7.71 (m, 3H), 6.61 (d, J = Hz, 2H), 6.49 (br. s., 1H), 4.86 (t, J = 5.20 Hz, 1H), (t, J = 6.31 Hz, 2H), 3.65 - 3.84 (m, 8H); MS (ESI+) m/z (%) (t.r.3.47) 404 (100) [M+H]+, 807 (30 ) [2M+H] + (metodo B2 ) ; MP . : 210°C (DSC) Ejemplo B4 Preparación del compuesto 5 I Se agregó en porciones NaH (110 mg; 2.75 mmol) a una solución del intermediario 6 (500 mg; 1.38 mmol) en DMF (10 mi) a 5°C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5°C por 30 minutos, después 2-(clorometil)-N,N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamida (CAS 935862-81 -0) (590 mg; 2.64 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó durante todo el fin de semana. La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, lavó con salmuera, secó sobre MgSC , filtró y evaporó a sequedad. El residuo se absorbió con CH3CN y el precipitado se filtró y secó, produciendo 400 mg (23%) del compuesto 5.
¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (d, J = 1.89 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.04 (br. s., 6H).
M. P . : 206 °C (Kofler) .
Ejemplo B5 Preparación del compuesto 6 Se agregó en porciones NaH (33 mg; 0.84 mmol) a una solución del intermediario 8 (150 mg; 0.42 mmol) en THF (1.5 mi) y DMF (1.5 mi) a 5°C. La mezcla de reacción se agitó a 5°C por 20 minutos, después se agregó l-bromo-3-cloropropano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua helada y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, secó sobre MgSO4, filtró y evaporó a sequedad, produciendo 195 mg (>100%) del compuesto 6. MS (ESI+) m/z (%) (t.r.6.58) 436 (100) [M+H]+, 871 (30) [2M+H]+ (método A3).
Ejemplo B6 Preparación La reacción se llevó a cabo dos veces con las mismas cantidades (500 mg; 1.39 mmol): Se agregó en porciones NaH (61 mg; 1.53 mmol) a una solución del intermediario 8 (500 mg; 1.39 mmol) y (bromometil)ciclopropano en THF (5 mi) y DMF (5 mi) a 5°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Todas las mezclas de reacción se combinaron para el desarrollo. La mezcla resultante se extinguió con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, lavó con salmuera, secó sobre MgSÜ4, filtró y evaporó a sequedad. El residuo (1.1 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular 15-40 mm 300g; fase móvil; 95% de DCM, 5% de EtOAc). Las fracciones deseadas se recolectaron y evaporaron a sequedad, produciendo 500 mg (43%) que se absorbió con después Et20/DiPE. El precipitado se filtró y secó, produciendo 454 mg (39%) del compuesto 7.
!H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.19 - 9.43 (m, 2H), 8.20 - 8.48 (m, 2H), 7.38 - 7.72 (m, 3H), 6.38 - 6.68 (m, 3H), 3.97 (d, J = 6.94 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 1.12 - 1.31 (m, 1H), 0.38 - 0.54 (m, 2H), 0.09 - 0.28 (m, 2H); MS (ESI+) m/z (%) (t . r . 4 .59) 414 (100 ) [M+H] + , 827 ( 70) [2M+H] + (método B2 ) ; Ejemplo B7 Preparación del compuesto 8 Se agregó NaH (85 mg; 2.13 mmol) a una solución del intermediario 3 (340 mg; 0.85 mmol) en DMF (6 ml) a 5°C bajo un flujo de N2. La reacción se agitó a 5°C por 30 minutos. Una solución de p-toluensulfonato de (S)-5-(Hidroxi-metil) -2-pirrolidinona (CAS 51693-17-5) (573 mg; 2.13 mmol) en DMF (2 ml) se agregó a 5°C bajo un flujo de N2 durante un período de 2 horas. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, lavó con salmuera (dos veces), secó sobre MgSC , filtró y evaporó a sequedad. El residuo (500 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (irregular 15-40mm; 3Og ; fase móvil: 0.2% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH).
Las fracciones puras se recolectaron y evaporaron a sequedad. El residuo (200 mg) se cristalizó de CH3CN. El precipitado se filtró, lavó con Et2<0 y secó produciendo 170 mg (40%) del compuesto 8.
!H RMN (400 MHz, DMS0-d6, 360K) d 9.22 (br. s., 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.22 (br. s. , 1H) , 7.07 (t, J = 8.08 Hz, 1H) , 4.15 - 4.29 (m, 1H) , 4.00 - 4.13 (m, 1H) , 3.85 - 3.99 (m, 10H) , 2.06 - 2.25 (m, 3H) , 1.76 - 1.99 (m, 1H) ; MS (ESI+) m/z (%) (t.r. 2.24) 497 (100) [M+H]+, 993 (35) [2M+H] + (método Bl) ; MP.: 248°C (Kofler).
Ejemplo B8 Preparación del compuesto 9.
El intermediario 3 (250 mg; 0.63 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (80.7 mg; 0.25 mmol) se agregaron a temperatura ambiente a una solución de hidróxido de potasio (619.8 mg; 9.39 mmol) en THF (4.5 mi) y agua (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 1 hora y (2-cloroetil)-metilamina (81.4 mg; 0.62 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó por 24 horas a 50°C.
Se agregó 1 equivalente adicional de (2-cloroetil)-metilamina (81.4 mg; 0.62 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C por 2 horas más. Esta operación se repitió.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, vertió en una solución acuosa al 10% de K2CO3 y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 150 mi) después salmuera, secó sobre MgSO4, filtró y .evaporó a sequedad. El residuo (350 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH Esférico; fase móvil: gradiente de 0.2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1.2% de NH4OH, 88% de DCM, 12% de MeOH). Las fracciones con el producto se recolectaron y evaporaron a sequedad produciendo 29 mg (10%) del compuesto 9.
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6í 360K) d 9.21 (br. s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 2.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H) m/z (%) (tr 2.00) 457 (100) [M+H]+ (método Bl).
M.P.: 106°C (Kofler).
Ejemplo B9 Preparación del compuesto 10: Se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (42 mg; 1.05 mmol) a una solución del intermediario 12 (200 mg; 0.52 mmol) en DMF (4 mi) a 5°C bajo un flujo de N2. La reacción se agitó a 5°C por 30 min. Una solución de p-toluensulfonato de (R)-5-(Hidroxi-metil)-2-pirrolidinona (353 mg; 1.31 mmol) en DMF (1 mi) se agregó a 5°C bajo un flujo de N2 durante un período de 2 horas y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó durante la noche.
La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, lavó con salmuera (dos veces), secó sobre MgSO4, filtró y evaporó a sequedad. El residuo (370 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 mm, 30 g; fase móvil: 0.2% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). Las fracciones con el producto se recolectaron y evaporaron a sequedad. El residuo resultante (115 mg) se cristalizó de CH3CN. El precipitado se filtró, lavó con Et2<3 y secó produciendo 92 mg (36%) del compuesto 10.
¾ RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 9.12 - 9.43 (m, 1H) , 9.09 ( s , 1H) , 8.73 ( s , 1H) , 8.33 (s., 1H) , 7.75 (s, 1H) , 6.62 - 6.87 (m, 2H) , 4.08 - 4.49 (m, 1H) , 3.90 - 4.03 (m, 5H) , 3.87 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 2.03 - 2.28 (m, 3H) , 1.64 - 1.90 (m, 1H) m/z (%) ( tr 2.83) 479 (100) [M+H] + (Metodo Cl) . [a]d: -14.11° (589 nm, c: 0.326 p/v %, DMF, 20°C) MP=198°C (Kofler) .
Ejemplo B10 Preparación del compuesto 11 Se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (42 mg; 1.05 mmol) a una solución del intermediario 12 (200 mg; 0.52 mmol) en DMF (4 mi) a 5°C bajo un flujo de N2. La reacción se agitó a 5°C por 30 min. Una solución de p-toluensulf onato de (S)-5-(Hidroxi -metil)-2 -pirrolidinona (353 mg; 1.311 mmol) en DMF (1 mi) se agregó a 5°C bajo un flujo de N2 durante un período de 2 horas y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó durante la noche .
La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, lavó con salmuera (dos veces), secó sobre MgSO4, filtró y evaporó a sequedad. El residuo (356 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 mM 3Og ; fase móvil: 0.2% DE NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). Las fracciones con el producto se recolectaron y evaporaron a sequedad. El residuo resultante (210 mg) se cristalizó de CH3CN. El precipitado se filtró, lavó con Et20 y secó produciendo 90 mg (35%) del compuesto 11 .
¾ RMN (DMSO-de, 400MHz) : d = 9.12 - 9.39 (m. , 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 6.63 - 6.87 (m, 2 H) , 4.10 - 4.44 (m, 1H) , 3.90 - 4.05 (m, 5 H) , 3.87 (s, 3 H) , 3.77 (s, 3 H) , 2.01 - 2.27 (m, 3 H) , 1 .66 - 1.88 ppm (m, 1H) . m/z (%) (tr 2.83) 479 (100) [M+H] + (Metodo [a]d: +13.43° (589 nm, c: 0.335 p/v %, DMF, 20°C) M.P.: 211°C (Kofler) Ejemplo Bll Preparación del compuesto 12 Se agregó en porciones hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (56.6 mg; 1.42 mmol) a una solución del intermediario 12 (270 mg; 0.71 mmol) en DMF (5 mi) a 5°C bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5°C por 30 min, después se agregó 2-(clorometil)-N,N-dimetil-1H-imidazol -sulfonamida (CAS 935862-81-0) (303.6 mg; 1 .36 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó durante todo el fin de semana. La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada y extrajo con EtOAc . La capa orgánica se decantó, lavó con salmuera, secó sobre MgSO4, filtró y evaporó a sequedad produciendo 415 mg (cuantitativo) del compuesto 12 que se comprometió directamente en el siguiente paso sin tratamiento adicional .
C. Reacciones de conversión Ejemplo C1 Preparación del compuesto 2 Se agregó HCl 4M en dioxano (234 ml; 0.93 mmol) por goteo a una solución del compuesto 1 (137 mg; 0.23 mmol) en CH3CN (10 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante todo el fin se semana. La mezcla de reacción se diluyó con DC /MeOH (90/10) y vertió sobre una solución de 10% K2CO3. La capa orgánica se decantó, lavó con agua, secó sobre MgSO4, filtró y evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (irregular 15-40m 3Og; fase móvil: 0.3% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). El residuo se cristalizó de CH3C /Et20. El precipitado se filtró y secó, produciendo 75 mg (63%) del compuesto 2.
¾ RMN (500 MHz, DMSO-de) d 11.82 (br. s., 1H), 9.19 - 9.49 (m, 1H), 9.10 - 9.18 (m, 1H), 8.66 - 8.82 (m, 1H), 8.26 - 8.46 (m, 1H), 6.93 - 7.09 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.19 - 5.30 (m, 2H), 3.83 - 3.99 (m, 9H); MS (ESO m/z (%) (t . r . 2 .22) 480 (100) [M+H] + , 959 (20) [2M+H] + (metodo Bl) ; MP . : 158°C (Kofler) .
Ejemplo C2 Preparación del compuesto 13 Se agregó por goteo cloruro ácido (4 M en dioxano) (708 ml; 2.83 mmol) a una solución del compuesto 12 (402 mg; 0.708 mmol) en CH3CN (30 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con DCM/MeOH (90/10) y vertió sobre una solución acuosa al 10% de K2CO3. La capa orgánica se decantó, lavó con agua, secó sobre MgSCU, filtró y evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 50 g; fase móvil: 0.1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). Las fracciones con el producto se mezclaron y concentraron. El residuo resultante (67 mg) se cristalizó de CH3CN/Et20. El precipitado se filtró y secó produciendo 40 mg (12%) del compuesto 13.
¾ RMN (500 MHz, DMS0-d6) d 11.84 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 6.62- 6.49 (m., 1H), 4.90 - 5.65 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z (%) (t.r. 2.20) 462 (100) [M+H]+ (método Bl) MP=199°C (Kofler).
Parte Analítica LC/GC/RMN Procedimiento General A La medición por HPLC se llevó a cabo utilizando un sistema Alliance HT 2795 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con un desgaseador, un auto-muestreador, un detector de arreglo de diodos (DAD, por sus siglas en inglés) y una columna como se especifica en los siguientes métodos respectivos, la columna se mantuvo a una temperatura de 30°C. El flujo de la columna se separó hacia un espectrómetro MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización de electro-aspersión. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de origen se mantuvo a 100°C en el LCT (Tiempo de Vuelo del espectrómetro de masas de Z-aspersión de Waters - para método A4), y 3.15 kV a 110°C en el ZQ™ (espectrómetro de masa Zspray™ cuadripolar simple de Waters -para los métodos Al y A3). Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Micromass MassLynx-Openlynx de Waters.
Procedimiento General B La medición LC se llevó a cabo utilizando un sistema UPLC (Cromatografía Líquida de Ultra Rendimiento) Acquity (Waters) que comprende una bomba binaria con desgaseador, un auto-muestreador, un detector de arreglo de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los siguientes métodos respectivos, la columna se mantiene a una temperatura de 40°C. El flujo de la columna se lleva a un detector MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización de electroaspersión. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de origen se mantuvo a 130°C en el Quattro (espectrómetro de masas cuadripolar triple de Waters). Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Micromass MassLynx-Openlynx de Waters.
Procedimiento General C La medición LC se llevó a cabo utilizando un sistema UPLC (Cromatografía Líquida de Ultra Rendimiento) Acquity (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgaseador, un auto-muestreador, un detector de arreglo de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los siguientes métodos respectivos, la columna se mantiene a una temperatura de 40°C. El flujo de la columna se lleva a un detector MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización de electro-aspersión. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de origen se mantuvo a 130°C en el SQD2 (espectrómetro de masas cuadripolar simple de Waters). Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Micromass MassLynx-Openlynx de Waters.
Metodo Al Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 Waters (5 mm, 3.9 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 0.8 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A: 100% 7 mM acetato de amonio; fase móvil B: 100% acetonitrilo; fase móvil C: 0.2% ácido fórmico + 99.8% Agua ultrapura) se utilizaron para correr una condición gradiente de 50% de A, 0% de B y 50% de C (controlar por 1.5 minutos) a 10% de A , 80% de B y 10% en 3.5 minutos, mantener en estas condiciones por 4 minutos y re-equilibrar con las condiciones iniciales por 3 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 ml. El voltaje del cono fue de 20 V para el modo de ionización positivo y negativo.
El espectro de masa se adquirió escaneando desde 100 a 1000 en 0.4 segundos utilizando un retraso inter-escaneo de 0.3 segundos.
Método A2 Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna X-Bridge C18 (3.5 mm, 4.6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 100% 7 mM acetato de amonio; fase móvil B: 100% acetonitrilo; se utilizaron para correr una condición gradiente de 80% de A, 20% de B (controlar por 0.5 minutos) a 10% de A, 90% de B en 4.5 minutos, controlar a 10% de A y 90% de B por 4 minutos y re-equilibrar con las condiciones iniciales por 3 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 ml. El voltaje del cono fue de 20 V para el modo de ionización positivo y negativo. El espectro de masa se adquirió escaneando desde 100 a 1000 en 0.4 segundos utilizando un retraso inter-escaneo de 0.3 segundos.
Metodo A3 Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna Kromasil C18 (3.5 mm, 4.6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 0.8 ml/ in. Tres fases móviles (fase móvil A: 100% 7 mM acetato de amonio; fase móvil B: 100% acetonitrilo; fase móvil C: 0.2% ácido fórmico + 99.8% agua ultra-pura) se utilizaron para correr una condición gradiente de 35% de A, 30% de B y 35% de C (controlar por 1 minuto) a 100% de B en 4 minutos, 100% de B por 4 minutos y re-equilibrar con las condiciones iniciales por 2 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 ml. El voltaje del cono fue de 20 V para el modo de ionización positivo y negativo. El espectro de masa se adquirió escaneando desde 100 a 1000 en 0.4 segundos utilizando un retraso inter-escaneo de 0.3 segundos.
Método A4 Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna Supelco Ascentis Express C18 (2.7 mm, 3.0 c 50 mra) con una velocidad de flujo de 0.7 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 100% 7 mM acetato de amonio; fase móvil B: 100% acetonitrilo) se utilizaron para correr una condición gradiente de 80% de A y 20% de B (controlar por 0.5 minute) a 5% de A y 95% de B en 2.5 minutos, controlar por 4.5 minutos y se regresó a las condiciones iniciales en 1.5 minutos y controlar por 1 min. Se utilizó un volumen de inyección de 5 ml. El voltaje del cono fue de 20 V para el modo de ionización positivo y negativo. El espectro de masa se adquirió escaneando desde 100 a 1000 en 0.4 segundos utilizando un retraso inter-escaneo de 0.3 segundos.
Metodo B1 Además del procedimiento general B: se llevó a cabo un UPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Acquity BEH (etilsiloxano/sílice híbrida combinados) (1.7 mih, 2.1 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 0.343 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 95% 7 M acetato de amonio / 5% acetonitrilo; fase móvil B: 100% acetonitrilo) se utilizaron para correr una condición gradiente de 84.2% de A y 15.8% de B (controlar por 0.49 minutos) al0.5% de A y 89.5% de B en 2.18 minutos, controlar por 1 .94 min y se regresó a las condiciones iniciales en 0.73 min, controlar por 0.73 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 ml. El voltaje del cono fue de 20V para el modo de ionización positivo y negativo. El espectro de masa se adquirió escaneando desde 100 a 1000 en 0.2 segundos utilizando un retraso inter-escaneo de 0.1 segundos.
Metodo B2 Además del procedimiento general B: se llevó a cabo un UPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Acquity BEH (etilsiloxano/sílice híbrida combinados) (1.7 mm, 2.1 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 0.35 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 95% 7 mM acetato de amonio / 5% acetonitrilo; fase móvil B: 100% acetonitrilo) se utilizaron para correr una condición gradiente de 90% de A y 10% de B (controlar por 0.5 minutos) a 8% de A y 92% de B en 3.5 minutos, controlar por 2 min y de regreso a las condiciones iniciales en 0.5 min, controlar por 1.5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 ml. El voltaje del cono fue de 20 V para el modo de ionización positivo y negativo. El espectro de masa se adquirió escaneando desde 100 a 1000 en 0.2 segundos utilizando un retraso inter-escaneo de 0.1 segundos.
Método Cl Además del procedimiento general C: se llevó a cabo un UPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Acquity BEH (etilsiloxano/sílice híbrida combinados) (1.7 mm, 2.1 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 0.343 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 95% 7 mM acetato de amonio / 5% acetonitrilo; fase móvil B: 100% acetonitrilo) se utilizaron para correr una condición gradiente de 84.2% de A y 15.8% de B (controlar por 0.49 minutos) a 10.5% de A y 89.5% de B en 2.18 minutos, controlar por 1 .94 min y de regreso a las condiciones iniciales en 0.73 min, controlar por 0.73 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 ml. El voltaje del cono fue de 20V para el modo de ionización positivo y negativo. El espectro de masa se adquirió escaneando desde 100 a 1000 en 0.15 segundos utilizando un retraso inter-escaneo de 0.05 segundos.
Puntos de fusión DSC: Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron con DSC1 (Mettler-Toledo). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10°C/minuto. La temperatura máxima fue de 350°C. Los valores son valores pico.
Para un número de compuestos, los puntos de fusión se obtuvieron con un banco caliente Kofler, consistiendo de una placa calentada con gradiente de temperatura lineal, un apuntador deslizante y una escala de temperatura en grados Celsius.
RMN Los experimentos RMN se llevaron a cabo utilizando un espectrómetro Bruker Avance 500 III y un espectrómetro Bruker Avance DRX 400 a temperatura ambiente, utilizando el cierre de deuterio interno y equipado con un triple cabezal de sonda de resonancia (3H, 13C, 15N, TXI) para 500 MHz y con un cabezal doble de sonda de resonancia (¾, 13C, SEI) para 400 MHz.
Los cambios químicos (d) se reportan en partes por millón (ppm).
Parte Farmacológica Ensayos Biológicos A FGFR1 (ensayo enzimático]_ En un volumen de reacción final de 30 ml, FGFR1 (h) (25 ng/ml) se incubó con 50 mM de HEPES pH 7.5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0.1 mM de Na3V04, 0.01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 y 5 mM de ATP en la presencia del compuesto (1% de DMSO final). Después de la incubación por 60 minutos a temperatura ambiente la reacción se detuvo con 2.27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de SA-XL-665 y 0.02% de BSA que estuvo presente por 60 minutos a temperatura ambiente. La señal de Transferencia de Energía de Fluorescencia Resuelta con el Tiempo (TR-FRET, por sus siglas en inglés) (ej340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) se midió después y los resultados se expresaron en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa). En este ensayo, el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 mM a 0.1 nM) se determinó y utilizó para calcular un valor IC5o (M) y pICso (-logICso).
FGFR2 (ensayo enzimático) En un volumen de reacción final de 30 ml, FGFR2 (h) (150 ng/ml) se incubó con 50 mM de HEPES pH 7.5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0.1 mM de Na3V04, 0.01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 y 0.4 mM de ATP en la presencia del compuesto (1% de DMSO final). Después de la incubación por 60 minutos a temperatura ambiente la reacción se detuvo con 2.27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de SA-XL-665 y 0.02% de BSA que estuvo presente por 60 minutos a temperatura ambiente. La señal de Transferencia de Energía de Fluorescencia Resuelta con el Tiempo (TR-FRET) (ej340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) se midió después y los resultados se expresaron en (Unidades de Fluorescencia Relativa). En este ensayo, el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 mM a 0.1 nM) se determinó y utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pICso (-logICso).
FGFR3 (ensayo enzimático) En un volumen de reacción final de 30 ml, FGFR3 (h) (40 ng/ml) se incubó con 50 mM de HEPES pH 7.5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0.1 mM de Na3V04, 0.01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 y 25 mM de ATP en la presencia del compuesto (1% de DMSO final). Después de la incubación por 60 minutos a temperatura ambiente la reacción se detuvo con 2.27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de SA-XL-665 y 0.02% de BSA que estuvo presente por 60 minutos a temperatura ambiente. La señal de Transferencia de Energía de Fluorescencia Resuelta con el Tiempo (TR-FRET) (ej340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) se midió después y los resultados se expresaron en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa). En este ensayo, el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 mM a 0.1 nM) se determinó y utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pICso (-logICso)· FGFR4 (ensayo enzimático) En un volumen de reacción final de 30 ml, FGFR4 (h) (60 ng/ml) se incubó con 50 mM de HEPES pH 7.5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0.1 mM de Na3V04, 0,01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 y 5 mM de ATP en la presencia del compuesto (1% de DMSO final). Después de la incubación por 60 minutos a temperatura ambiente la reacción se detuvo con 2.27 nM EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de SA-XL-665 y 0.02% de BSA que estuvo presente por 60 minutos a temperatura ambiente. La señal de Transferencia de Energía de Fluorescencia Resuelta con el Tiempo (TR-FRET) (ej340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) se midió después y los resultados se expresaron en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa). En este ensayo, el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 mM a 0.1 nM) se determinó y utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pICso (-logICso).
KDR (VEGFR2) (ensayo enzimático) En un volumen de reacción final de 30 ml, KDR (h) (150 ng/ml) se incubó con 50 M de HEPES pH 7.5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0.1 mM de Na3V04, 0.01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 y 3 mM de ATP en la presencia del compuesto (1% de DMSO final). Después de la incubación por 120 minutos a temperatura ambiente la reacción se detuvo con 2.27 nM EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31.25 nM de SA-XL-665 y 0.02% de BSA que estuvo presente por 60 minutos a temperatura ambiente. La señal de Transferencia de Energía de Fluorescencia Resuelta con el Tiempo (TR-FRET) (ej340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) se midió después y los resultados se expresaron en RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa). En este ensayo, el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 mM a 0.1 nM) se determinó y utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pIC5o (-loglCso).
Ba/F3-FGFR1 (menos IL3 o más IL3) (ensayo de proliferación celular) En una placa de 384 pocilios, se rociaron 100 ni de la dilución del compuesto en DMSO antes de la adición de 50 ml del medio del cultivo celular (RPMI-1640 sin rojo fenol, 10% de FBS, 2 mM de L-Glutamina y 50 mg/ml de Gentamicina) conteniendo 20000 células por pocilio de células transíectadas con Ba/F3-FGFR1. Las células se colocaron en una incubadora a 37°C y 5% de CO2. Después de 24 horas, 10 ml de solución de Alamar Blue (0.5 mM de K3Fe(CN)e, 0.5 mM de K4Fe(CN)6, 0.15 mM de Resazurina y 100 mM de Regulador de pH de fosfato) se agregó a las pocilios, incubaron durante 4 horas a 37°C y 5% de CO2 antes de que las RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) (ej.540 nm., em. 590 nm.) fueran medidas en un lector de placas de fluorescencia .
En este ensayo, el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 mM a 0.1 nM) se determinó y utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pICso (-logICso). Como una contra-clasificación se realizó el mismo experimento en la presencia de 10 ng/ml de IL3 de murino.
Ba/F3-FGFR3 (menos IL3 o más IL3) (ensayo de proliferación celular) En una placa de 384 pocilios, se rociaron 100 ni de la dilución del compuesto en DMSO antes de la adición de 50 ml del medio del cultivo celular (RPMI-1640 sin rojo fenol, 10% de FBS, 2 mM de L-Glutamina y 50 mg/ml de Gentamicina) conteniendo 20000 células por pocilio de células transíectadas con Ba/F3-FGFR3. Las células se colocaron en una incubadora a 37°C y 5% de CO2. Después de 24 horas, 10 m? de solución de Alamar Blue (0.5 mM de K3Fe(CN)6, 0.5 mM de K4Fe(CN)6, 0.15 mM de Resazurina y 100 mM de Regulador de pH de fosfato) se agregó a las pocilios, incubaron durante 4 horas a 37°C y 5% de CO2 antes de que las RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) (ej.540 nm., em. 590 nm.) fueran medidas en un lector de placas de fluorescencia .
En este ensayo, el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 mM a 0.1 nM) se determinó y utilizó para calcular un valor IC50 (M) y piCso (-logiCso). Como una contra-clasificación se realizó el mismo experimento en la presencia de 10 ng/ml de IL3 de murino.
Ba/F3-KDR (menos L3 o más IL3) (ensayo de proliferación celular) En una placa de 384 pocilios, se rociaron 100 ni de la dilución del compuesto en DMSO antes de la adición de 50 ml del medio del cultivo celular (RPMI-1640 sin rojo fenol, 10% de FBS, 2 mM de L-Glutamina y 50 Mg/ml de Gentamicina) conteniendo 20000 células por pocilio de células transíectadas con Ba/F3-KDR. Las células se colocaron en una incubadora a 37°C y 5% de CO2. Después de 24 horas, 10 ml de solución de Alamar Blue (0.5 mM de K3Fe(CN)6, 0.5 mM de iFe(CN)6, 0.15 mM de Resazurina y 100 mM de Regulador de pH de fosfato) se agregó a las pocilios, incubaron durante 4 horas a 37°C y 5% de C02 antes de que las RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) (ej. 540 nm., em. 590 nm.) fueran medidas en un lector de placas de fluorescencia.
En este ensayo, el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 mM a 0.1 nM) se determinó y utilizó para calcular un valor IC5o (M) y pICso (-logIC50).
Como una contra-clasificación se realizó el mismo experimento en la presencia de 10 ng/ml de IL3 de murino.
Ba/F3-FGFR4 (ensayo de proliferación celular) En una placa de 384 pocilios, se rociaron 100 ni de la dilución del compuesto en DMSO antes de la adición de 50 ml del medio del cultivo celular (RPMI-1640 sin rojo fenol, 10% de FBS, 2 mM de L-Glutamina y 50 g/ml Gentamicina) conteniendo 20000 células por pocilio de células transfectadas con Ba/F3-Flt3. Las células se colocaron en una incubadora a 37°C y 5% de CO2. Después de 24 horas, 10 ml de Alamar Blue solución (0.5 mM de K3Fe(CN)6, 0.5 mM de K4Fe(CN)6, 0.15 mM de Resazurina y 100 mM de Regulador de pH de fosfato) se agregó a las pocilios, incubaron durante 4 horas a 37°C y 5% de CO2 antes de que las RFU (Unidades de Fluorescencia Relativa) (ej. 540 nm., em. 590 nm.) fueran medidas en un lector de placas de fluorescencia.
En este ensayo, el efecto inhibidor de diferentes concentraciones del compuesto (intervalo de 10 mM a 0.1 nM) se determinó y utilizó para calcular un valor IC50 (M) y pIC5o (-logICso) Los datos para los compuestos de la invención en los ensayos anteriores son provistos en la Tabla Al to [O si i o i-1 p o ui H Di tr DI > Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula (I): incluyendo cualquiera de sus formas tautoméricas o estereoquímicamente isoméricas, caracterizado porque W es -N(R3)- O -C(R3aR3b)-; cada R2 se selecciona independientemente de hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcoxi de Ci-4, hidroxi-alquilo de Ci-4/ hidroxi-alcoxi de Ci-4, halo-alquilo de Ci-4, halo-alcoxi de Ci-4, hidroxihalo-alquilo de Ci-4, hidroxihalo-alcoxi de Ci-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4 haloalcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4 en donde cada alquilo de Ci-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihalo-alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4, R13, alquilo de Ci-4 sustituido con R13, alquilo de Ci-4 sustituido con -C(=0)-R13, alcoxi de Ci-4 sustituido con R13, alcoxi de Ci- 4 sustituido con -C(=0)-R13, -C(=0)-R13, alquilo de Ci-4 sustituido con -NR7R8, alquilo de C1-4 sustituido con -C(=0)-NR7R8, alcoxi de C1-4 sustituido con -NR7R8, alcoxi de C1-4 sustituido con -C(=0)-NR7R8, -NR7R8 y -C(=0)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 se acoplan a los átomos de carbono adyacentes se pueden tomar juntos para formar un radical de la fórmula: -O-(C(R17)2)p-0-; -X-CH=CH-; o -X-CH=N-; en donde R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 o 2 y X representa 0 o S; D representa un anillo de 3 a 12 miembros carbocielilo monocíclico o bicíclico o un anillo de 3 a 12 miembros heterociclilo monocíclico o bicíclico con al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde el carbociclilo y el heterociclilo cada uno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1; R1 representa hidrógeno, halo, ciano, alquilo de Ci-6, alcoxi de C1-6, -C(=0)-O-alquilo de C1-6, alquenilo de C2-4, hidroxi-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de C1-6, hidroxihalo-alquilo de C1-6, ciano-alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de C1-6puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -NR4R5, alquilo de C1-6 sustituido con -O-C(=0)-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -NR4R5, -C(=0)-NR4R5, -C(=0)-alquilo de C1-6-NR4R5, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-NR4R5, -S(=0)2- alquilo de Ci-6, -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6sustituido con -NH-S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-bsustituido con -NR12-S(=0)2-NR14R15, R6, alquilo de Ci-6 sustituido con R6, C(=0)-R6, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-R6, hidroxi-alquilo de Ci-6 sustituido con R6, alquilo de Ci-6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo de Ci-6 sustituido con -P(=0)(OH)2 o alquilo de C1-6sustituido con -P(=0)(Oalquilo de 01-6)2; R3a representa -NR10R11, hidroxilo, alcoxi de C1-6, hidroxi-alcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6 sustituido con -NR10R1:L, alquilo de Ci-s, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, halo-alquilo de Ci-g opcionalmente sustituido con -O-C(=0)-alquilo de C1-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-e opcionalmente sustituido con -0-C(=0)-alquilo de C1-6 hidroxi-alquenilo de C2-6, hidroxi-alquinilo de C2-6 hidroxihalo-alquilo de C1-6, ciano-alquilo de Ci-6, alquilo de C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-0-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6-O-C(=0)-, alquilo de C1-6 sustituido con alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6-C(=0)-, alquilo de Ci-6 sustituido con -0-C(=0)-alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-b en donde cada alquilo de Ci-e puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo o con -O-C(=0)-alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6 sustituido con alcoxi de Ci-6, alquenilo de C2-6 sustituido con alcoxi de Q.I-6 , alquilo de Ci-6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -O-C(=0)-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-R9, alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo de C2-e sustituido con R9, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR10R1:L, alquenilo de C2-6 sustituido con - NR10R1:L, alquinilo de C2-6 sustituido con -NR10R1:L, alquilo de C1-6 sustituido con hidroxilo y - NR10R1:L, alquilo de C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R1;L, -alquilo de C1-6-C(R12)=N-0-R12, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-NR10R1:1, alquilo de C1-6 sustituido con - 0-C(=0)-NR10R11, -S(=0)2-alquilo de C1-6, -S(=0)2- halo-alquilo de C1-6, -S(=0)2-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con -S(=0)2-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6sustituido con -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-b, alquilo de C1-6 sustituido con -S(=0)2 NR14R15'alquilo de C1-6sustituido con NR12-S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de C1-6sustituido con -NH-S(=0)2-halo-alquilo de Ci-e, alquilo de C1-6 sustituido con -NR12-S(=0)2-NR14R15, R13, alquilo de C1-6 sustituido con -P(=0)(0H)2 o alquilo de C1-6 sustituido con -P(=0).(=0-alquilo de Ci-e)2; R3b representa hidrógeno o hidroxilo; siempre que si R3a representa -NR10R1·, entonces R3b representa hidrógeno; o R3a y R3b se toman juntos para formar =0, para formar =NR10, para formar ciclopropilo junto con el átomo de carbono al cual está unido, para formar =CH-alquilo de C1-4 sustituido con R3c, o para formar en donde el anillo A es un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros monocíclico que contienen un heteroátomo seleccionado de N, O o S, tal heteroátomo no estando colocado en la posición alfa del doble enlace, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con ciano, alquilo de C1-4, hidroxihalo-alquilo de C1-4, ¾N-alquilo de Ci-4, (alquilo de C1-4)NH-alquilo de Ci-4, (alquilo de Ci-4)2N-alquilo de C1-4, (halo-alquilo de Ci-4)NH-alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4, -C(=0)-NH2, -C(=0)- NH(alquilo de C1-4), -C(=0)-N (alquilo de CI-4)2; R3c representa hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-6, R9, -NR10R1:L, -C(=0)-NR14N15, ciano, -C(=0)-alquilo de Ci-6 o CH (OH)-alquilo de Ci-6; R3 representa hidroxilo, alcoxi de C1-6, hidroxi alcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6 sustituido con -NR10R1;L, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, halo-alquilo de Ci-e opcionalmente sustituido con -O-C(=0)-alquilo de C1-6, hidroxihalo-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con -0-C (=0)-alquilo de C1-6, hidroxi-alquenilo de C2-6, hidroxi-alquinilo de C2-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, ciano-alquilo de Ci-6, alquilo de C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-O-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6-O-C(=0)-, alquilo de Ci-6 sustituido con alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6-C(=0)-, alquilo de Ci-6sustituido con -0-C(=0)-alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6 -alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de Ci-b puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -0-C(=0)-alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6 sustituido con alquilo de Ci-e, alquinilo de C2-6 sustituido con alcoxi de C1-6, alquilo de Ci-b sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -0-C(=0)-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -C(=0)-R9, alquilo de C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo de C2-6 sustituido con R9, alquinilo de C2-6 sustituido con R9, alquilo de C1-6 sustituido con R9, alquilo de C1-6 sustituido con -NR10R1:L, alquenilo de C2-6 sustituido con -NR10R1:L, alquinilo de C2-6 sustituido con -NR10Ri:1f alquilo de Ci-e sustituido con hidroxilo y -NR10R11, alquilo de C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, alquilo de C1-6-C(R12)=N-0-R12, alquilo de Ci-b sustituido con -C(=0)-NR10R11, alquilo de C1-6sustituido con -0-C(=0)-NR10R1:L, -S(=0)2-alquilo de C1-6, S(=0)2 halo-alquilo de Ci-6, -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-b sustituido con -S(=0)2-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -S(=0)2- halo-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo de C1-6 sustituido con -NR12-S(=0)2-alquilo de C1-6, alquilo de Ci-ssustituido con -NH-S(=0)2-halo-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con -NR12-S(=0)2-NR14R15, R13, alquilo de Ci-6 sustituido con -P(=0)(0H)2 o alquilo de Ci-6 sustituido con -P(=0)(O alquilo de Ci-6)2; R4 y R5 cada representa independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-b sustituido con -NR14R15, hidroxi-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6, en donde cada alquilo de Ci-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S(=0)2-alquilo de Ci-6, -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, -S(=0)2-NR14R15, -C(=0)-NR14R15, -C(=0)-O-alquilo de Ci-6, -C(=0)-R13, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Cx-6 sustituido con -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-e sustituido con -NH-S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0)2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-b sustituido con -NH-S (=0)2-NR14R15, R13 O alquilo de Ci-6 sustituido con R13; R6 representa R6 representa cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; tal cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno estando independientemente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, cada sustituyente independientemente siendo seleccionado de ciano, alquilo de Ci-6, ciano-alquilo de Ci-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxi-alquilo de Ci-6, halógeno, halo-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6-O-C(=0)-, NR14R15, -C(=0)-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-NR14R15, -S(=0)2-alquilo de Ci-6, -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6 -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-bsustituido con -NH-S (=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S(=0)2-halo-alquilo de Ci-b o alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S(=0)2-NR14R15; R7 y R8 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de Ci-e, hidroxi-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-e o alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-e; R9 representa cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C3-8, fenilo, naftilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, tal cicloalquilo de C3-s, cicloalquenilo de C3-8, fenilo, naftilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, cada sustituyente independientemente siendo seleccionado de =0, alquilo de Ci-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxi-alquilo de Ci-4, ciano, ciano-alquilo de Ci-4, alquilo de Ci-4-O-C(=0)-, alquilo de Ci-4 sustituido con alquilo de Ci-4-0-C(=0)-, alquilo de Ci-4-C(=0)-, alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4 en donde cada alquilo de Ci-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, halo-alquilo de Ci-4, hidroxihalo-alquilo de Ci-4, -NR14R15, -C(=0)-NR14R15, alquilo de Ci-4 sustituido con -NR14R15, alquilo de Ci-4 sustituido con -C(=0)-NR14R15, alcoxi de Ci-4, -S(=0)2-alquilo de Ci-4, -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-4, -S (=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-4 sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-4 sustituido con -NH-S(=0)2-alquilo de Ci-4, alquilo de Ci-4 sustituido con -NH-S(=0)2-halo-alquilo de Ci-4, alquilo de Ci-4 sustituido con -NH-S(=0)2-NR14R15, R13, -C(=0)- R13, alquilo de Ci-4 sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenil-alquilo de Ci-6 en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterocielilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 S en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 se acoplan al mismo átomo, pueden tomarse juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 S; RIO y RII cada uno independientemente representa hidrógeno, carboxilo, alquilo de Ci-6, ciano-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -C(=0)-NR14R15, halo-alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6, hidroxihalo-alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-6 en donde cada alquilo de Ci-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo de Ci-6 sustituido con R6, -C(=0)-R6, - C(=0)-alquilo de Ci-6, -C(=0)-hidroxi-alquilo de Ci-6, -C(=0)-halo-alquilo de Ci-6, -C(=0)-hidroxihalo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -Si(CH3)3, -S(=0)2-alquilo de Ci-6, -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-halo-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -S(=0)2-NR14R15, alquilo de Ci-b sustituido con -NH-S (=0)2-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S (=0)2-halo-alquilo de Ci-e o alquilo de Ci-6 sustituido con carboxilo, o alquilo de Ci-6 sustituido con -NH-S(=0)2-NR14R15; R12 representa hidrógeno o alquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido con alcoxi de C1-4; R13 representa cicloalquilo de C3-8 o un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros saturado conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O S, en donde el cicloalquilo de C3-8 o el heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo de Ci-6, halo-alquilo de Ci-6, =0, ciano, -C(=0)-alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, o -NR14R15; R14 y R15 cada uno independientemente representa hidrógeno, o halo-alquilo de Ci-6, o alquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi de Ci-4, amino o mono-o di(alquilo de Ci-4)amino; R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, -NR14R15 o -C(=0)NR14R15; n independientemente representan un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4; sus N-óxidos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D es pirazolilo opcionalmente sustituido.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque W es -N(R3)-.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque W es -C(R3aR3b)-.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R1 representa alquilo de Ci-6.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 representa alcoxi de Ci-4o halo.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 5 o 6, caracterizado porque R3 representa hidroxi- alquilo de Ci-6, halo-alquilo de Ci-6 o alquilo de Ci-6 sustituido con R9.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque n es 2 o 4.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es -N(R3)- , D es un heterocielilo o carbociclilo de 5 o 6 miembros monocíclico aromático, en donde el carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1; n es 2, 3 o 4; R2 alquiloxi de Ci-6 o halo; R3 es hidroxi-alquilo de Ci-6, halo-alquilo de Ci-e, alquilo de Ci-6 sustituido con -NR10R1:L, o alquilo de Ci-6 sustituido con R9; RIO y RII cacja uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de Ci-6.
10. Un compuesto caracterizado porque es de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque D es fenilo o pirazolilo opcionalmente sustituido.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usarse en terapia.
13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque es para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o afección mediada por una FGFR cinasa.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usarse en la profilaxis o tratamiento de cáncer.
16. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la elaboración de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o afección mediada por una FGFR cinasa.
17. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la elaboración de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de cáncer.
18. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la elaboración de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o afección como se describe en la presente.
19. Un método para la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o afección mediada por una FGFR cinasa, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en tal necesidad un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
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