MX2008008277A - Triazolopiridazinas como moduladores de tirosina cinasa. - Google Patents

Abstract

La invención está dirigida a compuestos de triazolopiridazina de la fórmula (I): (ver fórmula (I) en donde R1, R5, R6, R7, R8, y A son como se define aquí, el uso de dichos compuestos como moduladores de proteína tirosina cinasa, particularmente inhibidores de c-Met, y el uso de dichos compuestos para reducir o inhibir la actividad de cinasa de c-Met en una célula o un sujeto, y modular la expresión de c-Met en una célula o un sujeto, y el uso de dichos compuestos para prevenir o tratar en un sujeto un trastorno proliferativo de células y/o trastornos relacionados con c-Met; la presente invención está dirigida además a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención y a métodos para tratar condiciones tales como cánceres y otros trastornos proliferativos de células.

Description

TRIAZOLOPIRIDAZINAS COMO MODULADORES DE TIROSINA CINASA REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad a la solicitud provisional para patente de E.U.A. No. 60/752,634, presentada el 21 de diciembre de 2005, cuya descripción se incorpora aquí en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos novedosos que funcionan como moduladores de proteína tirosina cinasa. Muy particularmente, la invención se refiere a compuestos novedosos que funcionan como inhibidores de c-Met.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a triazolopiridazinas como inhibidores de tirosina cinasas, incluyendo c-Met. Se han reportado triazolopiridazinas con propiedades terapéuticas útiles: los documentos US 5278161 y US 2003181455 reportan triazolopiridazinas como inhibidores de renina; el documento US 6355798 reporta triazolopiridazinas como inhibidores de GABA y ligandos de receptor de GABAA respectivamente; los documentos WO 2005002590 y US 2005096322 reportan triazolopiridazinas como mediadores de incrementos en masa ósea; el documento US 2004192696 reporta triazolopiridazinas útiles para el tratamiento o mitigación de la severidad de una enfermedad o condición. Los laboratorios académicos han reportado experimentos con triazolopiridazinas en los siguientes: Science of Synthesis (2002), 12, 15-225, Heterocycles (2003), 61 , 105-1 12, Heterocycles (2002), 57(1 1 ), 2045-2064, Journal of Heterocyclic Chemistry (1998), 35(6), 1281-1284, y Tetrahedron (1999), 55(1), 271-278. También cabe mencionar los documentos US 4810705; DE 2222834 (equivalente, US 3823137); DE 2147013 (equivalente, US 3919200); DE 21 13438; DE 2030581 (equivalente, US 3823137); DE 1670160 (US 3506656); DE 1545598 (equivalente, US 3483193); DE 2161587; DE 4309285; WO 2004021984; US 2004147568; JP 63199347; WO 1999037303; US 6297235; US 6444666; WO 2001034603; WO 2004017950; CA 2132489; WO 2004058769; US 2004192696 WO 2003074525; WO 2003032916; solicitud de patente japonesa número 62-147775; US 4260755; WO 2002012236; EP 464572; EP 404190; EP 156734; WO 2005002590; WO 2003074525; JP 63310891 y El Massry, Abdel Moneim; Amer, Adel, "Synthesis of new s-triazolo[4,3-b]pyr¡dazines", Heterocycles (1989), 29(10), 1907-14; Amer, Adel; El Massry, Abdel Moneim; Badawi, Mohamed; Abdel-Rahman, Mohamed, M.; El Sayed, Safaa A. F., "Synthetic reactions and structural studies of heterocycles containing nitrogen. Parte 14. 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La sobreexpresión o expresión inapropiada de proteína cinasas normales o mutantes en mamíferos ha sido un tema de estudio extensivo y se ha demostrado que juega un papel significativo en el desdarrollo de muchas enfermedades, incluyendo diabetes, angiogénesis, psoriasis, restenosis, enfermedades oculares, esquizofrenia, artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad cardiovascular y cáncer. También se ha estudiado el beneficio cardiotónico de la inhibición de cinasa. En resumen, los inhibidores de proteína cinasas tienen utilidad particular en el tratamiento de enfermedad humana y animal. El receptor de factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) (también conocido como factor de dispersión), c-Met, es una tirosina cinasa de receptor que regula la proliferación celular, morfogénesis y motilidad. El gen c-Met es traducido a una proteína de 170 kD que es procesada a un receptor de superficie celular compuesto de una subunidad de transmembrana ß de 140 kD y una subunidad a extracelular glicosilada de 50 kD. Las mutaciones en c-Met, sobreexpresión de c-Met y/o HGF/SF, expresión de c-Met y HGF/SF por la misma célula, y sobreexpresión y/o señalización de c-Met aberrante está presente en una variedad de tumores sólidos humanos y se cree que participan en angiogénesis, desarrollo de tumor, invasión y metástasis.

Las líneas de células con activación de c-Met no controlada, por ejemplo, son ambos altamente invasivos y metastásicos. Una diferencia notable entre células normales t transformadas que expresan receptor de c-Met es que la fosforilación del dominio de tirosina cinasa en células tumorales con frecuencia es independiente de la presencia de ligando. Mutaciones/alteraciones de C-Met se han identificado en un número de enfermedades humanas, incluyendo tumores y cánceres - por ejemplo, carcinomas renales papilares humanos hereditarios y esporádicos, cáncer de mama, cáncer colorrectal, carcinoma gástrico, glioma, cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular, carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma testicular, carcinoma de células básales, carcinoma de hígado, sarcoma, mesotelioma pleural maligno, melanoma, mieloma múltiple, osteosarcoma, cáncer pancreático, cáncer de próstata, sarcoma sinovial, carcinoma de tiroides, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma de células de transición de vejiga urinaria, carcinoma testicular, carcinoma de células básales, carcinoma de hígado - y leucemias, linfomas, y mielomas - por ejemplo, leucemia linfocitica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocitica crónica (CLL), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia neutrofílica crónica (CNL), leucemia no diferenciada aguda (AUL), linfoma de células grandes anaplásica (ALCL), leucemia prolinfocítica (PML), leucemia mielomonocícica juvenil (JMML), ALL de células T de adultos, AML de mielodisplasia de trilinaje (AML/TMDS), leucemia de linaje mixto (MLL), síndromes mielodisplásicos (MDSs), trastornos mieloproliferativos (MPD), mieloma múltiple, (MM), sarcoma mieloide, linfoma no Hodgkin y enfermedad de Hodgkin (tambnién llamada linfoma de Hodgkin). Véase Maulik G, Shrikhande A, Kijima T, a PC, Morrison PT, Salgia R., Role of the hepatocyte growth factor receptor, c-Met, in oncogenesis and potential for therapeutic inhibition. Cytokine Growth Factor Rev. 2002 Feb;13(1 ):41-59, y citas en las mismas: Bieche, M.H. Chámpeme and R. Lidereau, Infrequent mutations of the MET gene in sporadic breast tumours (letter). Int. J. Cáncer 82 (1999), pp. 908-910; R.L. Camp, E.B. Rimm and D.L. Rimm, Met expression is associated with poor outcome in patients with axillary lymph node negative breast carcinoma. Cáncer 86 (1999), pp. 2259-2265; L. Nakopoulou, H. Gakiopoulou, A. Keramopoulos et ai , c-met tyrosine kinase receptor expression is associated with abnormal beta-catenin expression and favourable prognostic factors in invasive breast carcinoma. Histopathology 36 (2000), pp. 313-325; C. Liu, M. Park y M.S. Tsao, Over-expression of c-met proto-oncogene but not epidermal growth factor receptor or c-erbB-2 in primary human colorectal carcinomas. Oncogene. 7 (1992), pp. 181-185; K. Umeki, G. Shiota and H. Kawasaki, Clinical significance of c-met oncogene alterations in human colorectal cáncer. Oncology 56 (1999), pp. 314-321 ; H. Kuniyasu, W. Yasui, Y. Kitadai et al., Frequent amplification of the c-met gene in scirrhous type stomach cáncer. Biochem. Biophys. Res. Commun. 189 (1992), pp. 227-232; H. Kuniyasu, W. Yasui, H. Yokozaki et al., Aberrant expression of c-met mRNA in human gastric carcinomas. Int. J.

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Debido al papel de señalización de HGF/SF-Met aberrante en la patogénesis de varios cánceres humanos, los inhibidores de tirosina cinasa de recptor de c-Met tienen amplias aplicaciones en el tratamiento de cánceres en los cuales la actividad de Met contribuye al fenotipo invasivo/metastásico, incluyendo aquellos en los cuales c-Met no es sobreexpresado o de otra manera alterado. Los inhibidors de c-Met también inhiben angiogénesis y por lo tanto se cree que tienen utilidad en el tratamiento de enfermedades asociadas con la formación de nueva vasculatura, tal como artritis reumatoide, retinopatía. Véase, Michieli P, Mazzone M, Basilico C, Cavassa S, Sottile A, Naldini L, Comoglio PM. Targeting the tumor and its microenvironment by a dual-function decoy Met receptor. Cáncer Cell. Julio de 2004;6(1 ):61-73. También se cree que la sobreexpresión de cMet es un predictor potencialmente útil para el pronóstico de ciertas enfermedades, tales como, por ejemplo, cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, neoplasmas endocrinos pancreáticos, cáncer de próstata, adenocarcinoma esofágico, cáncer colorrectal, carcinoma de glándula salival, linfoma de células B grandes difusas y carcinoma endometrial. Véase Herrera LJ, El-Hefnawy T, Queiroz de Oliveira PE, Raja S, Finkelstein S, Gooding W, Luketich JD, Godfrey TE, Hughes SJ., The HGF Receptor c-Met Is Overexpressed in Esophageal Adenocarcinoma. Neoplasia. enero de 2005;7(1):75-84; Zeng Z, Weiser MR, D'Alessio M, Grace A, Shia J, Paty PB., Immunoblot analysis of c-Met expression in human colorectal cáncer: overexpression is associated with advanced stage cáncer. Clin Exp Metástasis. 2004;21 (5):409-17¡ He Y, Peng Z, Pan X, Wang H, Ouyang Y. 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Se han contemplado muchas estrategias que atenúan señalización de Met aberrante en tumores humanos. Algunas de estas estrategias incluyen el uso de antagonistas de HGF e inhibdores de molécula pequeña. Por ejemplo, hay un número de antagonistas o inhibidores de HGF/SF actualmente en desarrollo clínico, tales como Abbott (ABT-510), EntreMed (angiostatin), Kosan Biosciences (17-AAG), Amgen (AMG-102), Exelixis (XL-880 y XL-184), Pfizer (PNU-145156E), y ArQule (ARQ 97).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee triazolopiridazinas novedosas (los compuestos de la fórmula I) como moduladores de proteína tirosina cinasa, particularmente inhibidores de c-Met, y el uso de dichos compuestos para reducir o inhibir actividad de cinasa de c-Met en una célula o un sujeto, y modular la expresión de c-Met en una célula o un sujeto, y el uso de dichos compuestos para prevenir o tratar en un sujeto un trastorno proliferativo de células y/o trastornos relacionados con c-Met. Ilustrativa de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra ilustración de la presente invención es una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos de la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención y de las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra los efectos de la administración oral de compuestos de la presente invención (compuesto de ejemplo No. 1) sobre la inhibición del crecimiento tumoral (TGI) en ratones de glioblastoma U87MG en ratones sin pelo. Todos los tratamientos empezaron el día 1 en ratones que tenían tumores U87MG subcutáneos establecidos. El crecimiento tumoral se gráfica como la mediana del volumen del tumor (mm3), versus el tiempo (días), para cada grupo en el estudio. Al final del estudio de 21 días, % de TGI final se calculó a partir de la diferencia entre la mediana de los volúmenes de los tumores de ratones tratados con vehículo y tratados con fármaco, expresados como un porcentaje de la mediana del volumen del tumor del grupo de control tratado con vehículo. (*=p<0.05, **=p<0.01 , ***=p<0.001 ). La figura 2 muestra los efectos de la administración oral de compuestos de la presente invención (compuesto de ejemplo No. 61) sobre la inhibición del crecimiento tumoral (TGI) en ratones de glioblastoma U87MG en ratones sin pelo. Todos los tratamientos empezaron el día 1 en ratones que tenían tumores U87MG subcutáneos establecidos. El crecimiento tumoral se gráfica como la mediana del volumen del tumor (mm3), versus el tiempo (días), para cada grupo en el estudio. Al final del estudio de 12 días, el % de TGI final se calculó a partir de la diferencia entre la mediana de los volúmenes de los tumores de ratones tratados con vehículo y tratados con fármaco, expresados como un porcentaje de la mediana del volumen del tumor del grupo de control tratado con vehículo. (*=p<0.05, **=p<0.01 , ***=p<0.001 ) La figura 3 muestra los efectos de la administración oral de compuestos de la presente invención (compuesto de ejemplo No. 61 ) sobre la inhibición del crecimiento tumoral (TGI) en ratones de glioblastoma U87MG en ratones sin pelo. Todos los tratamientos empezaron el día 1 en ratones que tenían tumores U87MG subcutáneos establecidos. Al final del estudio de 12 días, el % de TGI final se calculó a partir de la diferencia entre la mediana de los volúmenes de los tumores de ratones tratados con vehículo y tratados con fármaco, expresados como un porcentaje de la mediana del volumen del tumor del grupo de control tratado con vehículo. (*=p<0.05, **=p<0.01 , ***=p<0.001 ) La figura 4 muestra los efectos de la administración oral de la presente invención (compuesto de ejemplo No. 61 ) sobre el crecimiento de tumores S1 14. Ratones sin pelo atímicos hembras fueron inoculados subcutáneamente en la región inguinal izquierda del muslo con 5 x 106 células S1 14 en un volumen de suministro de 0.1 mi. Los tumores se dejaron crecer hasta por cinco días. Los ratones fueron dosificados oralmente a 100 mg/kg de compuesto en 20% de HPBCD o con vehículo (20% de HPBCD, grupo de control). La dosificación se continuó durante 4 días consecutivos. El día de terminación del estudio, los tumores se extirparon inmediatamente intactos y se pesaron, con un peso húmedo del tumor final (gramos) sirviendo como un punto final de eficacia primaria.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones Como se usa aquí, los siguientes términos tienen los siguientes significados (definiciones adicionales se proveen en donde es necesario a lo largo de la especificación): El término "alquenilo", usado ya sea solo o como parte de un grupos sustituyente, por ejemplo, "alquenilo de C1-4-(arilo)," se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena ramificada o recta parcialmente insaturado que tiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono, por lo que el doble enlace se deriva por la remoción de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono adyacentes de una molécula de alquilo progenitora y el radical se deriva por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono. Los átomos pueden ser orientados alrededor del doble enlace ya sea en la conformación cis (Z) o trans (E). Los radicales alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, alilo (2-propenilo), butenilo y similares. Ejemplos incluyen grupos alquenilo de C2-8 o alquenilo de C2-4. El término "Ca.b" (en donde a y b son enteros que se refieren a un número designado de átomos de carbono) se refiere a un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo o a la porción alquilo de un radical en el cual el alquilo aparece como la raíz del prefijo que contiene de a a b átomos de carbono inclusive. Por ejemplo, C- denota un radical que contiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono. El término "alquilo," usado ya sea solo o como parte de un grupos sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena ramificada o recta saturado, en donde el radical se deriva por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono. A menos que se indique específicamente (v.gr., mediante el uso de un término limitante tal como "átomo de carbono terminal"), las variables sustituyentes se pueden poner en cualquier átomo de la cadena de carbono. Los radicales alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo y similares. Ejemplos incluyen grupos alquilo de Ci.8, alquilo de Ci_6 y alquilo de C1-4. El término "alquilamino" se refiere a un radical formado por la remoción de un átomo de hidrógeno del nitrógeno de una alquilamina, tal como butilamina, y el término "dialquilamino" se refiere a un radical formado por la remoción de un átomo de hidrógeno del nitrógeno de una amina secundaria, tal como dibutilamina. En ambos casos, cabe esperar que el punto de unión al resto de la molécula es el átomo de nitrógeno. El término "alquinilo," usado ya sea solo o como parte de un grupos sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena ramificada o recta parcialmente insaturado que tiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono, por lo que el triple enlace es derivado por la remoción de dos átomos de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono adyacentes de una molécula de alquilo progenitora y el radical se deriva por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono. Radicales alquinilo típicos incluyen etinilo, propinilo, butinilo y similares. Ejemplos incluyen grupos alquinilo de C2-8 o grupos alquinilo de C2- - El término "alcoxi" se refiere a un radical hirocarburo monovalente de cadena ramificada o recta saturado o parcialmente insaturado derivado por la remoción del átomo de hidrógeno del sustituyente oxígeno del hidróxido en un alcano, alqueno o alquino progenitor. En donde los niveles específicos de saturación se pretenden, la nomenclatura "alcoxi", "alqueniloxi" y "alquiniloxi" se usan consistentes con las definiciones de alquilo, alquenilo y alquinilo. Ejemplos incluyen grupos alcoxi de C-i-e o alcoxi de C- . El término "aromático" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo cíclico que tiene un sistema de electrones p conjugado, insaturado. El término "heterociclilo benzo-fusionado" se refiere a un radical de sistema de anillo fusionado biciclico en donde uno de los anillos es benceno y el otro es un anillo de heterociclilo. Los radicales heterociclilo benzo-fusionados típicos include 1 ,3-benzodioxolilo (también conocidos como 1 ,3-metilendioxifenilo), 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo (también conocidos como 1 ,4-etilenedioxifenilo), benzo-dihidro-furilo, benzo-tetrahidro-piranilo, benzo-dihidro-tienilo y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical de anillo hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado derived por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de anillo. Los radicales cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclo exenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Ejemplos adicionales incluyen cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C5-8, cicloalquilo de C3-i2, cicloalquilo de C3-2o, decahidronaftalenilo, y 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 H-indenilo. El término "sistema de anillo fusionado" se refiere a una molécula biciclica en la cual dos átomos adyacentes están presentes en cada una de las dos porciones cíclicas. Los heteroátomos opcionalmente pueden estar presentes. Ejemplos incluyen benzotiazol, 1 ,3-benzodioxol y decahidronaftaleno. El término "hetero" usado como prefijo para un sistema de anillo se refiere al reemplazo de por lo menos un átomo de carbono de anillo con uno o más átomos independientemente seleccionados de N, S, O o P. Ejemplos incluyen anillos en donde 1 , 2, 3 ó 4 miembros de anillo son un átomo de nitrógeno; ó 0, 1 , 2 ó 3 miembros de anillo son átomos de nitrógeno y 1 miembro es un átomo de oxígeno o azufre. El término "heteroarilo" se refiere a un radical derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de anillo de un sistema de anillo heteroaromático. Radicales heteroarilo típicos incluiyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, thiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isothiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzo[£>]furilo, benzo[£>]tienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalzinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, pteridinilo y similares. El término "heterociclilo" se refiere a un radical anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de anillo de carbono o nitrógeno. Radicales heterociclilo típicos incluyen 2/- -pirrol-, 2-pirrolinilo o 3-pirrolinilo), pirrolidinilo, 1.3- dioxolanilo, 2-imidazolinilo (también referido como 4,5-dihidro-1H-imidazolilo), imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, tetrazolilo, piperidinilo, 1.4- dioxanilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, hexahidro-1 ,4-diazepinilo y similares. El término "sustituido," se refiere a una molécula de núcleo en la cual uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados con una o más porciones de radical funcional. La sustitución no se limita a una molécula de núcleo, pero también puede ocurrir en un radical sustituyente, por lo que el radical sustituyente se convierte en un grupo enlazador. El término "independientemente seleccionado" se refiere a uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo de sustituyentes, en donde los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes.

La nomenclatura del sustituyente usado en la descripción de la presente invención se derivó indicando primero el átomo que tiene el punto de unión, seguido por los átomos del grupo enlazador hacia el átomo de cadena terminal de izquierda a derecha, sustancialmente como en: alquilo(C1-6)C(O)NH-alquilo(C1-6) (Ph) o indicando primero el átomo de cadena terminal, seguido por los átomos del grupo enlazador hacia el átomo que tiene el punto de unión, sustancialmente como en: Ph-alquilamido(Ci-6)alquilo(Ci-6) cualquiera de los cuales se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Las líneas trazadas en los sistemas de anillo de sustituyentes indican que el enlace se puede unir a cualquiera de los átomos de anillo adecuados. Cuando cualquier variable (v.gr., R4) ocurre más de una vez en cualquier modalidad de la fórmula I, se pretende que cada definición sea independiente. Los términos "que comprende", "que incluye" y "que contiene" se usan aquí en su sentido abierto, no limitado.

Nomenclatura Excepto en donde se indica, los nombres de compuesto se derivaron usando reglas de nomenclatura bien conocidas por los expertos en la técnica, ya sea por referencias de nomenclatura de IUPAC estándares, tales como Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F and H, (Pergamon Press, Oxford, 1979, Copiright 1979 IUPAC) y A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds (Recommendations 1993), (Blackwell Scientific Publications, 1993, Copiright 1993 IUPAC), o paquetes de software comercialmente disponibles tales como Autonom (marca de software de nomenclatura provisto en ChemDraw Ultra® comercializado por CambridgeSoft.com) y ACD/Index Ñame™ (marca de software de nomenclatura comercial vendido por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario). Es bien sabido en la técnica que la forma de radical de ciertos heterociclos, tales como piridina y quinolina, se pueden nombrar de conformidad con diferentes convenciones sin referirse a diferentes radicales. Por ejemplo: ya sea piridilo o piridinilo se refieren a un radical de piridina, y ya sea quinolilo o quinolilo se refieren a un radical de quinolina.

Abreviaturas Como se usa aquí, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados (abreviaturas adicionales se proveen en donde es necesario a lo largo de la especificación): H RMN Resonancia magnética nuclear de protones AcOH Acido acético Ac. Acuoso CD3OD Metanol deuterado CDCI3 Cloroformo deuterado CH2CI2 Cloruro de metileno CH3CN Acetonitrilo Cs2C03 Carbonato de cesio DAST Trifluoruro de (dimetilamino)azufre DCM Diclorometano DIEA Diisopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DMSO Sulfóxido de dimetilo EDC N-(3-dimetilaminopropilo)-N'-etil-carbodiimida IEA-EM Espectroscopia de masa de ionización por electroaspersion Et20 Ester dietílico Et3N Trietilamina EtOAc Acetato de etilo EtOAc acetato de etilo EtOH Etanol g Gramos h Hora H20 Agua HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'- tetrametiluronio HBTU O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio HCI Acido clorhídrico Hex Hexanos hexafluorofosfato HOBT 1-Hidroxibenzotriazol hidratado CLAP Cromatografía de líquidos de alta presión K2CO3 Carbonato de potasio KOtBu Ter-butóxido de potasio LCMS Cromatografía de líquidos-Espectrofotometría de masa eOH Metanol mg Miligramos MgS04 Sulfato de magnesio min minuto mi Mililitros mmol milimol mol mol PM Peso molecular Na2CO3 Carbonato de sodio Na2SO4 Sulfito de sodio NaHC03 Bicarbonato de sodio NaOH Hidróxido de sodio NaOH hidróxido de sodio NBS n-Bromosuccin¡mida NH4CI Cloruro de amonio Pd(PPh3)4 Tetrakistrifenilfosfino paladio (0) Peppsi-iPr Estabilización e iniciación de preparación de precatalizador incrementado con piridina (marca comercial de Sigma-Aldrich) ppt Precipitado CLAR-FI Cromatografía de líquidos de alta presión de fase inversa t.a. Temperatura ambiente SiO2 Dióxido de silicio TFA Acido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano CCD Cromatografía de capa delgada µ?_ Microlitros Fórmula I La presente invención comprende compuestos de la fórmula I: Fórmula I y N-óxidos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, soivatos e isómeros estereoquímicos de los mismos, en donde: R es heteroarilo mono o bicíclico (preferiblemente piridilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, furanilo, imidazolilo, oxazolilo, pirrolilo, indolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, quinolilo, benzofuranilo, quinazolinilo o quinoxalinilo), o piridin-2-on-ilo (preferiblemente piridin-2-on-5-ilo), en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Ra; en donde Ra es -NH2, halógeno (preferiblemente F, Cl o Br), alcoxi (preferiblemente alcoxi de Ci.6) , éter alquilico (preferiblemente -alquilo de C(i-6)-0-alquilo de C(i-6)), alquiltio (preferiblemente alquilo de alquilsulfonilo (preferiblemente alquilsulfonilo de C-i.6) , fenilsulfonilo, heteroariisulfonilo (en donde la porción heteroarilo de dicho heteroariisulfonilo es preferiblemente piridilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, furanilo, imidazolilo, oxazolilo, pirrolilo, indolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, quinolilo, benzofuranilo, quinazolinilo o quinoxalinilo), heterociclilsulfonilo (en donde la porción heterociclilo de dicho heterociclilsulfonilo es preferiblemente pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1 -dióxido de tiomorfolinilo, morfolinilo o piperazinilo), -SO2NH2, alquilsulfonamida (preferiblemente alquilsulfonamida de C1-6), (preferiblemente alquilo de Ci-6), aminoalquilo (preferiblemente metilamina), alquilamino (preferiblemente alquilamino de C-|. ß), fenilo, heteroarilo (preferiblemente piridilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, furanilo, imidazolilo, oxazolilo, pirrolilo, indolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, quinolilo, benzofuranilo, quinazolinilo o quinoxalinilo), ciano, alquenilo (preferiblemente alquenilo de C-i-6), alquinilo (preferiblemente alquinilo de Ci-6), cicloalquilo (preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo), heterociclilo (preferiblemente pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidiniio, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1 -dióxido de tiomorfolinilo, morfolinilo o piperazinilo), -C02-alquilo (preferiblemente -C02-CH2CH3), -C(O)-Rb, -alquilo de C(1-4)-morfolinilo, -alquilo de C( -4)-piperidinilo, -alquilo de C( -4)-piperazinilo, -alquilo de C(i-4)-N'-metilpiperazinilo, -alquilo de C(1-4)-Rb, -C(0)NH-alquilo de C(1-4)-Rb, o -C(0)NRcRd; en donde Rb es heterociclilo (preferiblemente pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidiniio, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1-dióxido de tiomorfolinilo, morfolinilo o piperazinilo), alquilsulfonilo (preferiblemente alquilsulfonilo de C -6), -SO2NH2, alquilsulfonamida (preferiblemente alquilsulfonamida de C1-6), -OH, -Oalquilo (preferiblemente -O-alquilo de Ci-6), -NH2, -NHalquilo (preferiblemente -NH-alquilo de C-i-6), o -N(alquilo)2 (preferiblemente -N(alquilo de C1-6)2); Rc y Rd se seleccionan independientemente de: H, fenilo, heteroarilo, o alquilo de Ci-6, en donde dicho alquilo de Ci-6 puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: -N(CH3)2, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilo piperazinilo, alquilsulfonilo (preferiblemente alquilsulfonilo de -SO2NH2, alquilsulfonamida (preferiblemente alquilsulfonamida de Ci-6), hidroxilo y alcoxi; o Rc y Ro juntos pueden formar un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente una segunda porción hetero seleccionada de O, NH, N(alquilo), SO, SO2, o S, (dicho anillo heterociclico de Rc- d preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de: en donde dicho anillo heterociclico de Rc-Rd es opcionalmente sustituido con alquilo (preferiblemente -alquilo de C(i-6)), -S02alquilo (preferiblemente -SO2alquilo de C(i-6)), o -C(O)alquilo (preferiblemente -C(O)alqu¡lo de C(1-6)); A es un anillo seleccionado del grupo que consiste de: fenilo, heteroarilo mono o bicíclico (preferiblemente piridilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, N-óxido de quinolin-6-ilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, o [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridinilo), quinazolin-4-on-ilo (preferiblemente quinazolin-4-on-6-ilo, o 3-(4-metoxi-bencilo)-3H-quinazolin-4-on-6-ilo), y heterociclilo benzo-fusionado (preferiblemente benzo[1 ,3]dioxolilo, o 2,3-dihidro-benzofuranilo); en donde dicho fenilo, heteroarilo, o heterociclilo benzofusionado son opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: -OH, alquilo, fenilo, heteroarilo, alcoxi, -CN, halógeno, nitro, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(0)NHalquilo de C1-6, y -NHC(O) alquilo de d-6; R5 y R6 se seleccionan independientemente de: H, F, alquilo de Ci-6, -OH,-O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de Ci-6, o -N(alquilo de C-|.6)2'> o R5 y R6 juntos pueden formar un anillo de cicloalquilo de C3-5, un anillo de aziridinilo o un anillo de epoxidilo; y R7 y R8 son H, halógeno o alquilo de C-i-6. Como se usa de aquí en adelante, los términos "compuesto de la fórmula I" y "compuestos de la fórmula I" incluyen también las sales, N-óxidos, solvatos e isómeros estereoquímicos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Modalidades de la fórmula I Las modalidades preferidas de la invención son compuestos de la fórmula I en donde una o más de las siguientes limitaciones están presentes: R1 es heteroarilo mono o bicíclico, o piridin-2-on-5-ilo, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Ra sustituyentes; en donde Ra es -NH2, halógeno, alcoxi, éter alquílico, alquiltio, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, -SO2NH2, alquilsulfonamida, alquilo, aminoalquilo, alquilamino, fenilo, heteroarilo, ciano, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C02-alquilo, -C(0)-Rb, -alquilo de C(i-4) -morfolinilo, -alquilo de C(i_4)-piperidinilo, -alquilo de Cc j-piperazinilo, -alquilo de piperazinilo, -alquilo de C(i-4)-Rb, -C(O)NH-alquilo de C(1-4)-Rb, o -C(O)NRcRd; en donde Rb es heterociclilo, alquilsulfonilo, -S02NH2, alquilsulfonamida, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, o -N(alquilo)2; Rc y Rd se seleccionan independientemente de: H, fenilo, heteroarilo, o alquilo de C1-6, en donde dicho alquilo de Ci_6 puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: -N(CH3)2, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilo piperazinilo, alquilsulfonilo, -SO2NH2, alquilsulfonamida, hidroxilo, y alcoxi; o Rc y d juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente una segunda porción hetero seleccionada de O, NH, N(alquilo), SO, SO2, o S, en donde dicho anillo heterocíclico de Rc-Rd es opcionalmente sustituido con alquilo, -SO alquilo, o -C(O)alquiol; A es un anillo seleccionado del grupo que consiste de: fenilo, heteroarilo mono o bicíclico, 3-(4-methoxi-bencilo)-3H-quinazolin-4-on-6-ilo, quinazolin-4-on-6-ilo heterociclilo y benzo-fusionado; en donde dicho fenilo, heteroarilo o heterociclilo benzo-fusionado son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: -OH, alquilo, fenilo, heteroarilo, alcoxi, -CN, halógeno, nitro, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)NHalquilo de C1-6, y -NHC(O)alquilo de Ci-6; R5 y R6 se seleccionan independientemente de: H, F, alquilo de Ci-6, -OH, -O-alqu¡lo de C-i-6, -NH-alqu¡lo de Ci-6, o -N(alquilo de Ci-6)2¡ o R5 y R6 juntos pueden formar un anillo de cicloalquilo C3-5, un anillo de aziridinilo o un anillo de epoxidilo; y R7 y R8 son H. Otras modalidades preferidas de la invención son compuestos de la fórmula I en donde una o más de las siguientes limitaciones están presentes: R es heteroanlo mono o bicíclico, o piridin-2-on-5-ilo, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Ra sustituyentes; en donde Ra es -NH2, halógeno, alcoxi, éter alquílico, alquiltio, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterocicliisulfonilo, -SO2NH2, alquilsulfonamida, alquilo, aminoalquilo, alquilamino, fenilo, heteroarilo, ciano, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, -CO2-alquilo, -C(O)-Rbl -alquilo de C(i-4)-morfolinilo, -alquilo de C{i_4)-piperidinilo, -alquilo de Cji^j-piperazinilo, -alquilo de C(i-4)-N'-metilo piperazinilo, -alquilo de C(i-4)-Rb, -C(O)NH-alquilo de C(1-4)-Rb, o -C(O)NRcRd; en donde Rb es heterociclilo, alquilsulfonilo, -SO2NH2, alquilsulfonamida, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, o -N(alquilo)2; Rc y R<j se seleccionan independientemente de: H, fenilo, heteroarilo, o alquilo de Ci-6, en donde dicho alquilo de C-i-6 puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: -N(CH3)2, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilo piperazinilo, alquilsulfonilo, -SO2NH2, alquilsulfonamida, hidroxilo, y alcoxi; o Rc y Rd juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo que consiste de: piperidinilo, morfolinilo, y piperazinilo, en donde dicho piperazinilo es opcionalmente sustituido con alquilo, -SO2alquilo, o -C(O)alquilo; A es un anillo seleccionado del grupo que consiste de: fenilo, heteroarilo mono o bicíclico, 3-(4-metoxi-bencilo)-3H-quinazolin-4-on-6-ilo, quinazolin-4-on-6-ilo, y heterociclilo benzo-fusionado; en donde dicho fenilo, heteroarilo, o heterociclilo benzo-fusionado son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de: -OH, alquilo, fenilo, heteroarilo, alcoxi, -CN, halógeno, nitro, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(0)NH-alquilo de C1-6, y -NHC(O)alquilo de C1-6; R5 y R6 se seleccionan independientemente de: H, F, alquilo de Ci-6, -OH, -O-alquilo de C -6, -NH-alqu¡lo de C -6, o -N(alquilo de Ci-6)2; o R5 y R6 juntos pueden formar un anillo de cicloalquilo de C3-5, un anillo de aziridinilo o un anillo de epoxidilo; y R7 y R8 son H. Otras modalidades preferidas de la invención son compuestos de la fórmula I en donde una o más de las siguientes limitaciones están presentes: R1 es heteroarilo mono o bicíclico, o piridin-2-on-5-ilo, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Ra sustituyentes; en donde Ra es -NH2, halógeno, alcoxi, éter alquílico, alquiltio, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, -SO2NH2, alquilsulfonamida, alquilo, aminoalquilo, alquilamino, fenilo, heteroarilo, ciano, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C02-alquilo, -C(0)-Rb, -alquilo de C(i.4)-morfolinilo, -alquilo de C(i-4)-piperidinilo, -alquilo de Cc j-piperazinilo, -alquilo de C(i-4)-N'-metilo piperazinilo, -alquilo de Cc j-Rb, -C(O)NH-alquilo de C(1-4)-Rb, o -C(0)NRcRd; en donde Rb es heterociclilo, alquilsulfonilo, -S02NH2, alquilsulfonamida, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, o -N(alquilo)2; Rc y Rd se seleccionan independientemente de: H, fenilo, heteroarilo, o alquilo de C-i-6, en donde dicho alquilo de puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: -N(CH3)2, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilo piperazinilo, alquilsulfonilo, -SO2NH2, alquilsulfonamida, hidroxilo, y alcoxi; o Rc y Rd juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo que consiste de: piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo, en donde dicho piperazinilo es opcionalmente sustituido con alquilo, -SO2alquilo, o -C(O)alquilo; A es un anillo seleccionado del grupo que consiste de: fenilo, heteroarilo mono o biciclico, 3-(4-metoxi-bencilo)-3H-quinazolin-4-on-6-ilo, quinazolin-4-on-6-ilo, y heterociclilo benzo-fusionado; en donde dicho fenilo, heteroarilo, o heterociclilo benzo-fusionado son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: -OH, alquilo, fenilo, heteroarilo, alcoxi, -CN, halógeno, nitro, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)NH-alquilo de C1-6, y -NHC(O)-alquilo de C1-6; R5 y R6 se seleccionan independientemente de: H, F, o -CH3; o R5 y R6 juntos pueden formar un anillo de ciclopropilo; y R7 y R8 son H. Otras modalidades preferidas de la invención son compuestos de la fórmula I en donde una o más de las siguientes limitaciones están presentes: R1 es heteroarilo mono o bicíclico, o piridin-2-on-5-ilo, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Ra sustituyentes; en donde Ra es -NH2, halógeno, alcoxi, éter alquilico, alquiltio, alquiisulfonilo, feniisulfonilo, heteroariisulfonilo, heterocicliisulfonilo, -SO2NH2l alquilsulfonamida, alquilo, aminoalquilo, alquilamino, fenilo, heteroarilo, ciano, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, -CO2-alquilo, -C(O)-Rb, -alquilo de C (i-4)-morfolinilo, -alquilo de C(i-4)-piperidinilo, -alquilo de C(i-4)-piperazinilo, -alquilo de C(1-4)-N'-metilo piperazinilo, -alquilo de C(i-4)- b, -C(O)NH-alquilo de C,i-4)-Rb, o -C(O)NRcRd; en donde Rb es heterociclilo, alquiisulfonilo, -SO2NH2, alquilsulfonamida, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, o -N(alquilo)2; Rc y Rd se seleccionan independientemente de: H, fenilo, heteroarilo, o alquilo de C1-6, en donde dicho alquilo de C-i-6 puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: -N(CH3)2, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilo piperazinilo, alquilsulfonilo, -SO2NH2, alquilsulfonamida, hidroxilo y alcoxi; o Rc y d juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo que consiste de: piperidinilo, morfolinilo, y piperazinilo, en donde dicho piperazinilo es opcionalmente sustituido con alquilo, -S02alquilo, o -C(0)alquilo; A es un anillo seleccionado del grupo que consiste de: fenilo, heteroarilo mono o bicíclico, 3-(4-metoxi-bencilo)-3H-quinazolin-4-on-6-ilo, quinazolin-4-on-6-ilo, y heterociclilo benzo-fusionado; en donde dicho fenilo, heteroarilo, o heterociclilo benzo-fusionado son opcionalmente sustituidos con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de: -OH, alquilo, fenilo, heteroarilo, alcoxi, -CN, halógeno, nitro, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(0)NH-alquilo de C1-6, y -NHC(0)alquilo de C1-6; R5 y R6 se seleccionan independientemente de: H, F, o -CH3; o R5 y R6 juntos pueden formar un anillo de ciclopropilo; y R7 y R8 son H. Otras modalidades preferidas de la invención son compuestos de la fórmula I en donde una o más de las siguientes limitaciones están presentes: R1 es heteroarilo mono o bicíclico, o piridin-2-on-5-ilo, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Ra; en donde Ra es -NH2, halógeno, alcoxi. éter alquilico, alquiltio, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, -S02NH2, alquiisulfonamida, alquilo, aminoalquilo, alquilamino, feni!o, heteroarilo, ciano, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, -CO2-alquilo, -C(O)-Rb, -alquilo de C(i-4)-morfolinilo, -alquilo de C(i-4)-piperidinilo, -alquilo de C^-piperazinilo, -alquilo de piperazinilo, -alquilo de C(i-4)-Rb, -C(O)NH-alquilo de C(1-4)-Rb, o -C(O)NRcRd; en donde Rb es heterociclilo, alquilsulfonilo, -SO2NH2, alquiisulfonamida, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, o -N(alquilo)2¡ Rc y Rd se seleccionan independientemente de: H, fenilo, heteroarilo, o alquiulo de d-6, en donde dicho alquilo de C^ puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: -N(CH3)2, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilo piperazinilo, alquilsulfonilo, -SO2NH2, alquiisulfonamida, hidroxilo, y alcoxi; o Rc y Rd juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo que consiste de: piperidinilo, morfolinilo, y piperazinilo, en donde dicho piperazinilo es opcionalmente sustituido con alquilo, -SO2alquilo, o -C(O)alquilo¡ A es un anillo seleccionado del grupo que consiste de: 2,3 dihidrobenzofuran-5-ilo, quinolin-6-ilo, N-óxido de quinolin-6-ilo, 2-amino benzotiazol-6-ilo, 4-metoxifenilo, 3-(4-metoxi-bencilo)-3H-quinazolin-4-on-6-ilo, quinazolin-4-on-6-ilo, 2-dimetil-amino benzotiazol-6-ilo, y 4-hidroxi fenilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente de: H, F, o -CH3; o R5 y R6 juntos pueden formar un anillo de ciclopropilo; y R7 y R8 son H. Otras modalidades preferidas de la invención son compuestos de la fórmula I en donde una o más de las siguientes limitaciones están presentes: R es heteroarilo mono o bicíclico, o piridin-2-on-5-ilo, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido con un sustituyente Ra; en donde Ra es -NH2, halógeno, alcoxi, éter alquilico, alquiltio, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, -SO2NH2, alquilsulfonamida, alquilo, aminoalquilo, alquilamino, fenilo, heteroarilo, ciano, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, -CO2-alquilo, -C(O)-Rb, -alquilo de C(-|.4)-morfol¡n¡lo, -alquilo de C(i-4)-piperidinilo, -alquilo de C(i.4)-piperazinilo, -alquilo de C(i-4)-N'-metilo piperazinilo, -alquilo de C(i_4)-Rb, -C(O)NH-alquilo de C(1 -4)-Rb, o -C(O)NRcRd; en donde Rb es heterociclilo, alquilsulfonilo, -SO2NH2) alquilsulfonamida, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, o -N(alquilo)2; Rc y Rd se seleccionan independientemente de: H, fenilo, heteroarilo, o alquilo de Ci-6, en donde dicho alquilo de C -6 puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: -N(CH3)2, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilo piperazinilo, alquilsulfonilo, -SO2NH2, alquilsulfonamida, hidroxilo, y alcoxi; o Rc y Rd juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo que consiste de: piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo, en donde dicho piperazinilo es opcionalmente sustituido con alquilo, -SO2alquilo, o -C(0)alquilo; A es un anillo seleccionado del grupo que consiste de: 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, quinolin-6-ilo, N-óxido de quinolin-6-ilo, 2-amino benzotiazol-6-ilo, 4-metoxifenilo, 3-(4-metoxi-bencilo)-3H-quinazolin-4-on-6-ilo, quinazolin-4-on-6-ilo, 2-dimetil-amino benzotiazol-6-ilo, y 4-hidroxi fenilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente de: H, F, o -CH3; o R5 y R6 juntos pueden formar un anillo de ciclopropilo, y R7 y R8 son H. Otras modalidades preferidas de la invención son compuestos de la fórmula I en donde una o más de las siguientes limitaciones están presentes: R1 es tiofen-2-ilo, tiazol-2-ilo, pirazolilo, imidazolilo, piridin-2-on-5-ilo, o piridilo, en donde dicho tiofen-2-ilo, tiazol-2-ilo, pirazolilo, imidazolilo, y piridilo puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente Ra; en donde Ra es -NH2, halógeno, alcoxi, éter alquílico, alquiltio, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, -SO2NH2, alquiisulfonamida, alquilo, aminoalquilo, alquilamino, fenilo, heteroarilo, ciano, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, -CO2-alquilo, -C(O)-Rb, -alquilo de C(i-4)-morfolinilo, -alquilo de C^-piperidinilo, -alquilo de C(1-4)-piperazinilo, -alquilo de C(i-4)-N'-metilo piperazinilo, -alquilo de C( -4)-Rb, -C(O)NH-alquilo de C(i-4)-Rb, o -C(O)NRcRd; en donde Rb es heterociclilo, alquilsulfonilo, -SO2NH2, alquiisulfonamida, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, o -N(alquilo)2; Rc y Ra se seleccionan independientemente de: H, fenilo, heteroarilo, o alquilo de Ci-6, en donde dicho alquilo de puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: -N(CH3)2, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilo piperazinilo, alquilsulfonilo, -SO2NH2, alquilsulfonamida, hidroxilo y alcoxi; o Rc y Rd juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo que consiste de: piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo, en donde dicho piperazinilo es opcionalmente sustituido con alquilo, -SO2alquilo, o -C(0)alquilo; A es un anillo seleccionado del grupo que consiste de: 2,3 dihidrobenzofuran-5-ilo, quinolin-6-ilo, N-óxido de quinolin-6-ilo, 2-amino benzotiazol-6-ilo, 4-metoxifenilo, 3-(4-metoxi-bencilo)-3H-quinazolin-4-on-6-ilo, quinazolin-4-on-6-ilo, 2-dimetil-amino benzotiazol-6-ilo y 4-hidroxi fenilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente de: H, F, o -CH3; o R5 y R6 juntos pueden formar un anillo de ciclopropilo; y R7 y R8 son H. Otras modalidades preferidas de la invención son compuestos de la fórmula I en donde una o más de las siguientes limitaciones están presentes: R1 es tiofen-2-ilo, tiazol-2-ilo, pirazolilo, imidazolilo, piridin-2-on-5-ilo o piridilo, en donde dicho tiofen-2-ilo, tiazol-2-ilo, pirazolilo, imidazolilo, y piridilo pueden ser opcionalmente sustituidos con un sustituyente Ra; en donde Ra es -NH2, halógeno, alcoxi, éter alquílico, alquiltio, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, -S02NH2, alquilsulfonamida, alquilo, aminoalquilo, alquilamino, fenilo, heteroarilo, ciano, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, -CO2-alquilo, -C(0)-R l -alquilo de C(i- )-morfolinilo, -alquilo de C(i-4)-piperidinilo, -alquilo de C(i-4)-piperazinilo, -alquilo de C(i-4)-N'-metilo piperazinilo, -alquilo de C^-R.,, -C(O)NH-alquilo de C(1-4)-Rb, o -C(O)NRcRd; en donde Rb es heterociclilo, alquilsulfonilo, -S02NH2, alquilsulfonamida, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo o -N(alquilo)2; Rc y Rd se seleccionan independientemente de: H, fenilo, heteroarilo, o alquilo de C1-6, en donde dicho alquilo de C1-6 puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: -N(CH3)2, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilo piperazinilo, alquilsulfonilo, -SO2NH2, alquilsulfonamida, hidroxilo y alcoxi; o Rc y d juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo que consiste de: piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo, en donde dicho piperazinilo es opcionalmente sustituido con alquilo, -SO2alquilo o -C(O)alquilo; A es un anillo seleccionado del grupo que consiste de: 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, quinolin-6-ilo, N-óxido de quinolin-6-ilo, 2-amino benzotiazol-6-ilo, 4-metoxifenilo, 3-(4-metoxi-bencilo)-3H-quinazolin-4-on-6-ilo, quinazolin-4-on-6-ilo, 2-dimetil-amino benzotiazol-6-ilo y 4-hidroxi fenilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente de: H o F; y R7 y R8 son H.

Otras modalidades de la invención son compuestos de la fórmula I en donde una o más de las siguientes limitaciones están presentes: R1 es heteroarilo mono o bicíclico (preferiblemente piridilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, furanilo, ¡midazolilo, oxazolilo, pirrolilo, indolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, quinolilo, benzofuranilo, quinazolinilo o quinoxalinilo), en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Ra; en donde Ra es halógeno (preferiblemente F, Cl o Br), alcoxi (preferiblemente alcoxi de Ci-6), éter alquílico (preferiblemente -alquilo de C(i. 6)-O-alquilo de C(1-6)), alquiltio (preferiblemente alquiltio de C-i-6), alquilsulfonilo (preferiblemente alquilsulfonilo de C-i^), fenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo (en donde la porción heteroarilo de dicho heteroarilsulfonilo es preferiblemente piridilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, furanilo, ¡midazolilo, oxazolilo, pirrolilo, indolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, quinolilo, benzofuranilo, quinazolinilo o quinoxalinilo), heterociclilsulfonilo (en donde la porción heterociclilo de dicho heterociclilsulfonilo es preferiblemente pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo 1 ,1 -dióxido, morfolinilo, o piperazinilo), -SO2NH2, alquilsulfonamida (preferiblemente alquilsulfonamida de Ci.6), alquilo (preferiblemente alquilo de Ci.6), aminoalquilo (preferiblemente metilamina), alquilamino (preferiblemente alquilamino de Ci-6), fenilo, heteroarilo (preferiblemente piridilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, furanilo, imidazolilo, oxazolilo, pirrolilo, indolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, quinolilo, benzofuranilo, quinazolinilo, o quinoxalinilo), ciano, alquenilo (preferiblemente alquenilo de d-6), alquinilo (preferiblemente alquinilo de C-i. 6), cicloalquilo (preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo), heterociclilo (preferiblemente pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo 1 , -dióxido, morfolinilo, o piperazinilo), -C02-alquilo (preferiblemente -CO2-CH2CH3), -C(0)-Rb, -Cfi^alquil-morfolinilo, -C(i-4)alquil-piperidinilo, -Cfi^alquil-piperazinilo, -C(i-4)alquil-N'-metilpiperazinilo, -C(i-4)alquil-Rb, -C(0)NH-alquilo de C(i-4)-Rb, o -C(0)NRcRd¡ en donde Rb es heterociclilo (preferiblemente pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo 1 , 1-dióxido, morfolinilo, o piperazinilo), alquilsulfonilo (preferiblemente alquilsulfonilo de Ci-6), -S02NH2, alquilsulfonamida (preferiblemente alquilsulfonamida de Ci-6), -OH, -Oalquilo (preferiblemente -O-alquilo de C1-6), -NH2, -NHalquilo (preferiblemente -NH-alquilo de C-i.6), o -N(alquilo)2 (preferiblemente -N(alquilo de 0-1-6)2); Rc y Rd se seleccionan independientemente de: H, fenilo, heteroarilo, o alquilo de C-\.$, en donde dicho alquilo de C-1.6 puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: -N(CH3)2, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilo piperazinilo, alquilsulfonilo (preferiblemente alquilsulfonilo de Ci-6), -S02NH2l alquilsulfonamida (preferiblemente alquilsulfonamida de Ci-6), hidroxilo, y alcoxi; o Rc y Rd juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente una segunda porción hetero seleccionada de O, NH, N(alquilo), SO, SO2, o S, (dicho anillo heterocíclico de Rc-Rd preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de: (alquilo) , en donde dicho anillo heterocíclico de Rc-Rd es opcionalmente sustituido con alquilo (preferiblemente -alquilo de C(i-6)), -SO2alquilo (preferiblemente -SO2alquilo de C(i-6)), o -C(O)alquilo (preferiblemente -C(O) alquilo de C(1-6)); A es un anillo seleccionado del grupo que consiste de: fenilo, heteroarilo mono o bicíclico (preferiblemente piridilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, o [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridinilo) y heterociclilo benzo-fusionado (preferiblemente benzo[1 ,3]dioxolilo, o 2,3-dihidro-benzofuranilo); en donde dicho fenilo, heteroarilo, o heterociclilo benzo-fusionado son opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de: -OH, alquilo, fenilo, heteroarilo, alcoxi, -CN, halógeno, nitro, -NH2, -NHC(O)NH-alquilo de C -6, y -NHC(O)alquilo de C1-6; R5 y R6 se seleccionan independientemente de: H, F, alquilo de Ci-6, -OH, -O-alquilo de C-i-6, -NH-alquilo de C -6, o -N(alquilo de C -6)2; o R5 y R6 juntos pueden formar un anillo de cicloalquilo de 03.5, un anillo de aziridinilo o un anillo de epoxidilo; y R7 y R8 son H, halógeno o alquilo de C -6. Otra modalidad de la invención incluye: Sales farmacéuticamente aceptables Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para usarse en medicinas, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las formas de sales farmacéuticamente aceptables aprobadas por la FDA (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci. , enero de 1977, 66(1), p1) incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables. Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no se limitan a acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfate/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietyoduro. Acidos orgánicos o inorgánicos también incluyen, y no se limitan a, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metansulfónico, hidroxietansulfónico, oxálico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico, sacarinico o ácido trifluoroacético. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no se limitan a aluminio, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1 ,3-diol (también conocido como tris(hidroximetilo)aminometano, trometano o "TRIS"), benzatina, f-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietilamina, etilenediamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, f-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, sodio, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio (SEH), hidróxido de sodio, trietilamina (TEA) o zinc.

Profármacos La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de la invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles ¡n vivo a un compuesto activo. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcarán los medios para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descrito aquí con un compuesto específicamente descrito o un compuesto, o profármaco del mismo, que obviamente se incluiría dentro del alcance de la invención a pesar de no describirse específicamente para ciertos de los presentes compuestos. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Desiqn of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Formas estereoquímicamente isoméricas Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos en su estructura. Cabe entender que la presente invención incluyen dentro de su alcance formas enantioméricas individuales de los compuestos, mezclas racémicas y mezclas de enantiómeros en las cuales un exceso enantiomérico está presente. El término "enantiómero individual", como se usa aquí, define todas las formas homoquirales posibles que los compuestos de la fórmula I y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales pueden poseer. Las formas isoméricas estereoquimicamente puras se pueden obtener mediante la aplicación de principios conocidos en la técnica. Los diastereoisómeros se pueden separar por métodos de separación física tales como técnicas de cristalización fraccionada y cromatográficas, y los enantiómeros se pueden separar unos de otros por la cristalización selectiva de las sales diastereoméricas con ácidos o bases óptimamente activos o por cromatografía quiral. Los estereoisómeros puros también se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida estereoquimicamente puros apropiados, o usando reacciones estereoselectivas. El término "isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero difieren en sus propiedades físicas y/o químicas. Dichas sustancias tienen el mismo número y tipo de átomos pero difieren en estructura. La diferencia estructural puede ser en constitución (isómeros geométricos) o en una capacidad para rotar el plano de luz polarizada (enantiómeros). El término "estereoisómero" se refiere a isómeros de constitución idéntica que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Enantiómeros y diastereómeros son estereoisómeros en donde un átomo de carbono asimétricamente sustituido actúa como un centro quiral. El término "quiral" se refiere a la característica estructural de una molécula que hace imposible traslaparse sobre su imagen de espejo.

El término "enantiómero" se refiere a uno de un par de especies moleculares que son imágenes de espejo una de otra y no son traslapables. El término "diastereómero" se refiere a estereoisómeros que no son imágenes de espejo. Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de sustituyentes alrededor de un átomo de carbono(s) quiral. El término "racemato" o "mezcla racémica" se refiere a una composición compuesta de cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en donde la composición está desprovista de actividad óptica. El término "homoquiral" se refiere a un estado de pureza enantiomérica. El término "actividad óptica" se refiere al grado al cual una molécula homoquiral o mezcla no racémica de moléculas quirales rota un plano de luz polarizada. El término "isómero geométrico" se refiere a isómeros que difieren en la orientación de átomos sustituyentes en relación con un doble enlace carbono-carbono, a un anillo de cicloalquilo o a un sistema bicíclico en puente. Los átomos sustituyentes (distintos de H) en cada lado de un doble enlace carbono-carbono puede estar en una configuración E o Z. En la configuración "E" (lado opuesto), los sustituyentes están en lados opuestos en relación con el doble enlace carbono-carbono; en la configuración "Z" (mismo lado), los sustituyentes están orientados en el mismo lado en relación con el doble enlace carbono-carbono. Los átomos sustituyentes (distintos de H) unidos a un anillo carbocíclico pueden estar en una configuración cis o trans. En la configuración "cis", los sustituyentes están en el mismo lado en relación con el plano del anillo; en la configuración "trans", los sustituyentes están en lados opuestos en relación con el plano del anillo. Los compuestos que tienen una mezcla de especies "cis" y "trans" se designan "cis/trans". Cabe entender que los diversos estereoisómeros sustituyentes, isómeros geométricos y mezclas de los mismos usados para preparar los compuestos de la presente invención están ya sea comercialmente disponibles, se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles o se pueden preparar como mezclas isoméricas y después obtener como isómeros resueltos usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Los descriptores isoméricos "R," "S," "E," "Z," "cis," y "trans" se usan como se describe aquí para indicar configuración(es) de átomos en relación con una molécula de núcleo y se pretende que se usen como se define en la literatura (IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Section E), Puré Appl. Chem., 1976, 45:13-30). Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como isómeros individuales ya sea por síntesis específica de isómero o resolver a partir de una mezcla isomérica. Las técnicas de resolución convencionales incluyen formar la base libre de cada isómero de un par isomérico usando una sal ópticamente activa (seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre), formando un éster o amida de cada uno de los isómeros de un par isomérico (seguido por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral) o resolviendo una mezcla isomérica ya sea de un material de partida o un producto final usando CCD preparativa (cromatografía de capa delgada) o una columna de CLAP quiral.

Polimorfos y solvatos Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas polimórficas o amorfas y como tales se incluyen en el alcance de la invención. Además, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo, con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes. Como se usa aquí, el término "solvato" significa una asociación química de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de producir aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" abarca tanto solvatos de fase de solución como aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance solvatos de los compuestos de la presente invención. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará los medios para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descrito aquí con los compuestos de la presente invención o un solvato de los mismos, que obviamente se incluirían dentro del alcance de la invención a pesar de no describirse específicamente.

Formas tautoméricas Algunos de los compuestos de la fórmula I también pueden existir en sus formas tautoméricas. Dichas formas, aunque no se indican explícitamente en la presente solicitud, se incluyen dentro del alcance de la presente invención.

Preparación de compuestos de la presente invención Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de los grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protectinq Groups, P. Kocienski, Thieme Medical Publishers, 2000; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Synthesis, 3a ed. Wiley Interscience, 1999. Los grupos protectores pueden ser removidos en una etapa subsecuente conveniente usando métodos conocidos en la técnica.

ESQUEMAS DE REACCION GENERALES Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los siguientes esquemas de reacción solo pretenden representar ejemplos de la invención y no pretenden limitar la invención.

ESQUEMA 1 80 eC 1-butanol 1 -butanol 120 °C 120 "C en donde: X es Cl o I o Br; Y es zincato, ácido borónico, éster de boronato o estanano El esquema 1 ilustra las vías sintéticas dobles que conducen a compuestos de la fórmula I, en donde A, R1, R5, R6, R7, y R8 son como se define en la fórmula I. Empezando con la dihalogenopiridazina II y siguiendo la trayectoria a la luz, una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transición puede tener lugar usando un ácido borónico apropiada-mente sustituido, éster de boronato, zincato o estanano V bajo Suzuki (Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev. 95:2457 (1995)), Negishi (Negishi, E., et. al., J. Org. Chem. 42:1821 (1977)), o condiciones de Stille (Stille, J.K., Agnew. Chem., Int. Ed. Engl., 25: 508 (1986) y referencias en las mismas). La piridazina resultante VI puede ser convertida a triazolopiridazina I por la reacción de 3-halogenopiridazina con una variedad de acilhidrazinas III en 1-butanol bajo reflujo (Albright, J.D., et. al., J. Med. Chem., 1981 , 24, 592-600). Alternativamente, siguiendo la trayectoria descendente, la reacción de la 3,6-dihalogenopiridazina II con una variedad de acilhidrazinas III, seguido por la reacción de acoplamiento cruzado de metal de transición con IV genera triazolopiridazina I. Esta vía tiende por sí misma a generar una biblioteca de compuestos a partir del andamio del núcleo de triazolopiridazina a través de reacciones de acoplamiento con el andamio halogenado. Las reacciones de acoplamiento cruzado antes mencionadas de halogenuros de arilo con ácido arilborónico, arilzincato o arilestaño generalmente se realizan en un ambiente inerte mediado por un catalizador tal como tetrakis-trifenilfosfina de paladio. Estas reacciones pueden ocurrir a temperaturas que varían de 60°C a 150°C en solventes apróticos polares o soluciones bifásicas. En la mayoría de los casos en donde el ácido arilborónico, arilzincato o arilestanano no está comercialmente disponible se puede sintetizar a partir del halogenuro de arilo correspondiente o procedimientos directos de metalación/transmetalación. Alternativamente, el catalizador de Peppsi-iPr se puede usar en lugar de Pd(PPh3)4, véase M. G. Organ et al, Chemistry - A European Journal, Volumen 12, publicación 18, 14 de junio de 2006, pp: 4743-4748, y referencias en las mismas ESQUEMA 2 VII VIII IX XI XII XIII en donde Z es NH, O o S.

Acidos aril- y heteroaril-acéticos pueden ser evaluados por métodos conocidos en la técnica (Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29 (1 ), 2326-2329; Bioorganic y Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(14), 3799-3802; EP 1229034 A1 20020807; Tetrahedron Letters, 2003, 44 (35), 6745-6747; Synthetic Communications, 1997, 27 (22), 3839-3846). Varios ejemplos de síntesis de ácido aril-acético se ilustran en el esquema 2. El compuesto heterocíclico benzo-fusionado VII, (Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 29 (1 1 ), 2362-2369; Journal of Medicinal Chemistry, 1997, 40(7), 1049-1062), se trata con N-bromosuccinimida en tetracloruro de carbono para dar el compuesto VIII. Acido nitrofenilacético IX, (Bioorganic y Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8 (1 ), 17-22; Organic Letters, 2002, 4 (16), 2675-2678; WO 00/06566, Helvitica Chemica Acta, 1976, 59 (3), 855-866) se reduce con condiciones tales como hidrogenación en presencia de paladio sobre carbón activado en un solvente tal como metanol para dar el compuesto X, que después se trata con ortoformiato de trietilo en tolueno para dar XI. El compuesto XII se puede tratar con una amina apropiada para dar el compuesto XIII. Los siguientes compuestos pueden ser sintetizados por métodos conocidos en la técnica: en donde A se selecciona de: Véase, v.gr., Journal of Medicinal Chemistry, 1997, 40 (7), 1049-1058, y referencias en la misma; y WO 2002085888.

ESQUEMA 3 1. AcsO 2. H2NNHZ, HzO La síntesis de cloruros de aril- y heteroaril-acetilo e hidrazidas de ácido aril- y heteroaril-acético también puede ser evaluada por métodos conocidos en la técnica (véase, Bulletin de la Societe Chimique de France, 1964, 2, 245-247; y Helvitica Chemica Acta, 1928, 1 1 , 609-656). El compuesto XIV, en donde A es como se define en la fórmula I se trata con cloruro de oxalilo en DCM para dar el compuesto XV, que se trata con hodrazina anhidra en DCM para dar hidrazida XVI. Alternativamente, El compuesto XIV se puede tratar con anhídrido acético, seguido por hidrazina en agua para dar el compuesto XVI. Ester metílico de ácido acético XVII se puede tratar con hidrazina acuosa en etanol para dar el compuesto XVI.

ESQUEMA 4a _? (C.HsOCO)^^ Q,CH(C02C2H5)2 ??? xvni en donde X es Br o I R" es CH3 o C2H5.

El esquema 4a ilustra las vías tomadas para obtener compuestos de la fórmula III en donde R5 y R6 son ambos F o H, y A es como se define en la fórmula I. La primera vía para generar la acilhidrazida implica el intercambio de metal-halógeno de un halogenuro de arilo apropiado XVIII con un organometálico como n-butil-litio seguido por acetilación con oxalato de dialquilo. El éster alquilico de acetilo XIX formado es después fluorado con DAST (trifluoruro de (dimetilamino)azufre) en un solvente como cloruro de metileno para formar el éster difluoroalquílico XXI, seguido por tratamiento con hidrazina para formar la difluoroacilhidrazida III. La segunda vía implica un acoplamiento cruzado mediado por cobre del halogenuro de arilo XVIII con un difluoroéster halogenado generando el éster difluoroalquílico XXI intermediario seguido por tratamiento con hidrazina para formar la difluoroacilhidrazida III. La tercera vía implica la oxidación de un éster aril-acético XX a un arilcetoéster XIX seguido por fluoración con DAST generando el éster difluoroalquílico XXI intermediario y después el tratamiento con hidrazina para formar la difluoroacilhidrazida III. La cuarta vía implica el acoplamiento cruzado mediado por cobre del halogenuro de arilo XVIII con un diéster de malonato para formar el éster alquílco XXII. La saponifiación y después el tratamiento con cloruro de tionilo en alcohol o alternativamente reflujo con alcohol en presencia de ácido da el éster alquilico XXI. El tratamiento con hidrazina da por resultado acilhidrazida III, en donde tanto R5 como R6 son H.

ESQUEMA 4b El esquema 4b ilustra una vía tomada para obtener compuestos de la fórmula III en donde R5 y R6 son H, F, alquilo, OH, Oalquilo, NHalquilo, o N(alquilo)2, y A es como se define en la fórmula I. Esta vía implica la oxidación de un éster arílico XX a un éster acetilalquílico XIX seguido por reducción al alcohol XXIII seguido por fluoración con DAST generando el éster monofluoroalquílico XXI intermediario y después tratamiento con hidrazina para formar III. Alternativamente, el compuesto XXIII se puede convertir directamente en III por tratamiento con hidrazina en un solvente tal como metanol o XXIII reaccionado con halogenuro de alquilo en presencia de una base fuerte tal como hidróxido de sodio seguido por tratamiento con hidrazina en un solvente tal como metanol para dar III. El compuesto XX se puede convertir a III por tratamiento con halogenuro de alquilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio seguido por tratamiento con hidrazina en un solvente tal como metanol. La conversión de compuesto XIX a III se puede lograr por aminación de reducción seguido por tratamiento con hidrazina en un solvente tal como metanol.

ESQUEMA 4c en donde: R' es metilo o etilo n es 1-6 La síntesis de compuestos de la fórmula III en donde R5 y R6 se unen entre sí para formar un anillo, y A es como se define en la fórmula I, se puede lograr mediante métodos conocidos en la técnica (Chemische Berichte, 119(12), 3694-703; 1986, Australian Journal of Chemistry, 39(2) 271-80; 1986, Bioorganic y Medicinal Chemistry Letters 13(14), 2291-2295; 2003). Scheme 4c ilustra dos vías alternativas para obtener la acilhidrizida III. Empezando con el éster acrílico comercialmente disponible XXIV seguido por tratamiento con el trihalogenometano dando por resultado la formación de un dihalogenociclilo XXV, que después se trata con organoestaño, seguido por tratamiento con hidrazina para formar III. La segunda vía implica la adición directa de un dihalogenoalquilo al material de partida comercialmente disponible XXI seguido por formación de hidrazina dando por resultado la acilhidrazina III.

ESQUEMA 4d En donde: R' es metilo o etilo J es N o O La síntesis de compuestos de la fórmula III en donde R5 y R6 se unen entre sí para formar una aziridina o epóxido, y A es como se define en la fórmula I, también se puede acceder por métodos conocidos en la técnica. El esquema 4d ilustra la vía por la cual la acilhidrazida heterocíclica III se forma empezando con el éster acrílico comercialmente disponible XXIV seguido por tratamiento con hidrazina. Los esquemas 5a - 5e ilustran vías para funcionalizar grupos heteroarilo en compuestos de la fórmula I tal como tiofeno, pirazol y furano. La composición de Ri no se limita al texto descrito contenido más adelante pero también incluyendo materiales de partida de heteroarilo sustituido mono o biciclicos comercialmente sustituidos. Estos materiales también se pueden obtener por métodos descritos en la técnica anterior, véase (Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev. 95:2457 (1995)), (Negishi, E., et. al., J. Org. Chem. 42: 1821 (1977)), (Stille, J.K., Agnew. Chem., Int. Ed. Engl., 25: 508 (1986).

ESQUEMA 5a El esquema 5a ilustra el uso de aminación reductiva para introducir aminas a la serie de triazolopiridazina. Esta química empieza con compuestos de la fórmula I en donde R1 es un tiofeno 2,5-sustituido o un furano 2,5-sustitudo, y R5, R6, R7, R8, y A son como se define en la fórmula I. El tratamiento con triacetoxiborohidruro de sodio y una amina secundaria en metanol ácido da el furano o tiofeno sustituido con amina correspondiente.

ESQUEMA 5b El esquema 5b ilustra el uso de saponificación seguido por acoplamiento con aminas secundarias para introducir amidas a la serie de triazolopiridazina. Esta reacción de dos pasos empieza con compuestos de la fórmula I en donde R1 es heteroarilo mono o biciclico, y R5, R6, R7, R8, y A son como se define en la fórmula I. El tratamiento con hidróxdo de sodio (NaOH) y hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1-ilo)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (HBTU) en metanol y tetrahidrofurano seguido por 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), base de Hunig (DIEA) y la amina secundaria deseada dando por resultado compuestos de la fórmula I en donde R1 es un tiofeno sustituido con amida. Los compuestos de la fórmula I en los cuales Ra es -C(O)NH-alquilo de C( -4)-R se hacen de una manera análoga.

ESQUEMA 5c en donde Q1, y Q3 son independientemente CH o N El esquema 5c ilustra el uso de acetilación para introducir un grupo acilo a R1 en donde R1 es un heteroarilo que contiene nitrógeno (por ejemplo, pirazol), y R5, R6, R7, R8, y A son como se define en la fórmula I. Esta química utiliza un grupo acilo apropiadamente sustituido con un grupo residual, preferiblemente un halógeno, en un solvente como DCM con una base depuradora como DIEA dando por resultado la acetilación de R .

ESQUEMA 5d en donde y Q3 son independientemente CH o N El esquema 5d ¡lustra el uso de sulfoxilación para introducir un grupo sulfoxilo a R1 en donde R1 es un heteroarilo que contiene nitrógeno (por ejemplo, pirazol) y Ra es un sulfonilo o sulfonamida, y R5, R6, R7, R8, y A son como se define en la fórmula I. Esta química utiliza un grupo sulfoxilo apropiadamente sustituido con un grupo residual, preferiblemente un halógeno, en un solvente como DCM con un depurador de base como DIEA dando por resultado la sulfoxilación de R1.

ESQUEMA 5e en donde Q1, y Q3 son independientemente CH o N El esquema 5e ilustra la substitución de R1 con Ra en donde R es un heteroarilo que contiene nitrógeno (por ejemplo, pirazol), Ra es alquilo, aminoalquilo, o alquilo de C(i-4)-Rb, y R5, R6, R7, R8, y A son como se define en la fórmula I. La química utiliza un grupo alquilo apropiadamente sustituido con un grupo residual, preferiblemente un halógeno, en un solvente como etanoi y una base como carbonate de potasio dando por resultado la alquilación de R1.

Compuestos representativos Los compuestos representativos de la presente invención sintetizados por los métodos antes mencionados se presentan más adelante. Ejemplos de la síntesis de compuestos específicos se presentan posteriormente. Los compuestos preferidos son los números 17, 20, 22, 38, 39, 47, 51 , 54, 55, 57, 59, 60, 61 , 65, 66, 72, 73, 74, 77, 86, 87, 97, 98, 99, 100, 100b, 101 , 102, 103 y 104; los compuestos más preferidos son los números 39, 47, 55, 60, 61 , 65, 72, 73, 74, 77, 97, y 98. Los compuestos aún más preferidos son los números 60, 61 , 97, y 98.

Ejemplo # Estructura / 1 H 2 5 10 15 5 10 15 20 Ejemplos de síntesis de compuesto individual se muestran continuación.

EJEMPLO 1 6-r6-(1-Metil-1H-pirazol^-il)-ri,2,41triazoir4,3-b1piridazin-3-ilmetil1- quinolina Paso a: 3-Cloro-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-piridazina Un matraz se cargó con 3,6-dicloropiridazina (Aldrich, 297 mg, 2.0 mmoles), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-p¡razol (499 mg, 2.4 mmoles), Na2CO3 2 M (4 mi) y dioxano (4 mi). Se hizo burbujear argón a través de la reacción durante 60 segundos seguido por la adición de tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (231 mg, 0.2 mmoles). La reacción se calentó a 80°C durante la noche seguido por tratamiento acuoso usando EtOAc y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo vacío seguido por purificación por cromatografía en columna (20% de acetato de etilo en Hexanos) dando por resultado el compuesto del título como un sólido blanco (183 mg, 47%). 1H-RMN (CD3OD): d 8.23 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 7.84 (1 H, br s), 7.34 (1 H, br s), 4.00 (3H, s).

Paso b: 6-í6-( -Metil-1 H-pirazol-4-il)-í1 ,2,41triazoli4,3-blpiridazin-3-ilmetill-quinolina Hidrazida de ácido quinolin-6-il-acético (188 mg, 0.93 mmoles) y 3-Cloro-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-piridazina (202 mg, 0.93 mmoles, ejemplo 1 paso a) se disolvieron en butanol (120 mi). La mezla de reacción se calentó a 120°C durante la noche equipada con un condensador de reflujo enfriado con agua y línea de argón. La reacción se concentró bajo vacío seguido por purificación por CLAP (5-65% de CH3CN durante 40 min) dando por resultado el compuesto del título como un sólido color canela (201.6 mg, 65%). 1H-RMN (CD3OD): d 9.08-9.04 (2H, m), 8.30-8.29 (2H, m), 8.21 -8.06 (4H, m), 7.99-7.95 (1 H, q, J = 5.3, 3.0 Hz), 7.68-7.65 (1 H, d, J = 9.8), 4.85 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.96 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C 9H15N7: 341 .37; encontrado: 342.3 (M+H).

EJEMPLO 2 6-r6-(1H-Pirazol-4-il)-ri,2,41triazoir4,3-blpiridazin-3-ilmetil1-quinolina H El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1. 1H-RMN (CD3OD): d 9.08-9.05 (2H, m), 8.30 (1 H, s), 8.26 (1 H, m), 8.21-8.19 (2H, m), 8.15-8.12 (2H, m), 7.99-7.90 (1 H, m), 7.75-7.65 (1 H, m), 4.86 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para Ci8H 3N7: 327.12; encontrado: 328.2 (M+H).

EJEMPLO 3 4-[6-(1H-Pirazo -il)-n,2,4ltriazolf4,3-blpir¡dazin-3-¡lmet¡n-fenol H El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1. H-RMN (CD3OD): d 9.33 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.38-8.35 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.26 (1H, s), 7.79-7.76 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.28-7.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.75-6.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.45 (2H, s), 3.24-3.22 (2H, d, J = 5.3). IEA-EM (m/z): calculado para Ci5H12N60: 292.11; encontrado: 293.2 (M+H).

EJEMPLO 4 4-(6-P¡ridin-3-¡l-n,2,41tr¡azoir4,3-blpir¡dazin-3-ilmetil)-fenol El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1. 1H-RMN (CD3OD): d 9.41 (1H, s), 8.93-8.91 (2H, d, J = 9.34 Hz), 8.42-8.40 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.07-8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.01-7.98 (1H, t, J = 7.57 Hz), 7.27-7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.75-6.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.59 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C17H13N50: 303.11; encontrado: 304.2 (M+H).

EJEMPLO 5 4-r6-(2H-Pirazol-3-il)-n,2,41triazoir4,3-b1piridazm-3-ilmetil1-fenol El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1. 1H-RMN (CD3OD/CDCI3): d 8.56-8.53 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.32- 8.29 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 8.17-8.19 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 7.87 (1 H, m), 7.26- 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.75-6.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.67-6.65 (1 H, m), 4.49 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C15H 2N60: 292.11 ; encontrado: 293.2 (M+H).

EJEMPLO 6 6-(6-Piridin-4-il-ri,2,41triazoir4,3-blpiridazin-3-i)met¡l)-quinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1. 1H-RMN (CD3OD): d 9.20-9.18 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 9.15-9.13 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.00-8.99 (2H, d, J = 6.5 Hz), 8.58-8.56 (2H, d, J = 6.5 Hz), 8.52-8.49 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 8.42 (1 H, s), 8.32-8.26 (2H, d, J = 8.8, 10.3 Hz), 8.16-8.14 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 8.09-8.06 (1 H, m), 5.07 (2H, br s). IEA-EM (m/z): calculado para C2oH-i4N6: 338.37; encontrado: 339.3 (M+H).

EJEMPLO 7 3-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-6-Piridin- -il-n ,2,41triazolí4,3-bl piridazina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1. 1H-RMN (CD3OD): d 8.91 -8.88 (2H, d, J = 6.5 Hz), 8.48-8.47 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.34-8.31 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 8.00-7.89 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.15 (1 H, s), 7.07-7.04 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.55-6.53 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.49 (2H, s), 4.38-4.34 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.04-3.00 (2H, d, J = 8.5 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C19H15N50: 329.13; encontrado: 330.2 (M+H).

EJEMPLO 8 3-(2,3-D¡hidro-benzofuran-5-ilmetil)-6-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)- G1.2.41triazoir4.3-b1piridazina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1. 1 H-RMN (CD3OD): d 8.52-8.51 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.26-8.23 (1 H, dd, J = 2.2, 9.3 Hz), 8.06-8.03 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.74-7.72 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.05-7.01 (2H, m), 6.94-6.92 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 6.45-6.42 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 4.33 (2H, s), 4.28-4.24 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.64-6.32 (4H, m), 3.52-3.50 (4H, m), 2.93-2.89 (2H, t, J = 8.8 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C23H22 6O2: 414.18; encontrado: 415.3 (M+H).

EJEMPLO 9 6-G6-? 1 -Propil-1 H-pirazol-4-il)-M ,2,41triazolí4,3-blpiridazin-3-ilmetin- quinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1. 1H-RMN (CD3OD): d 9.18-9.16 (1 H, dd, J = 1.5, 5.5 Hz), 9.14-9.12 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.46 (1 H, s), 8.39 (1 H, s), 8.30-8.19 (4H, m), 8.07-8.04 (1 H, q, J = 3.0, 5.3 Hz), 7.78-7.76 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 4.96 (2H, s), 4.24-4.20 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.99-1.90 (2H, m), 0.91-0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C2iH 9N7: 369.17; encontrado: 370.3 (M+H).

EJEMPLO 10 Morfolin-4-il-r5-(3-quinolin-6-ilmetil-ri,2,41triazoir4,3-b1piridazin-6-M Piridin-3-il]-metanona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1. 1H-RMN (CD3OD): d 9.22-9.20 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.72-8.70 (2H, m), 8.41-8.40 (1 H, t, J = 2.2 Hz), 8.28-8.23 (2H, m), 7.91-7.89 (2H, m), 7.77- 7.74 (1 H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.44-7.41 (1 H, q, J = 4.2), 4.55 (2H, s), 3.73 (4H, br s), 3.51 (2H, br s), 3.38 (2H, br s). IEA-EM (m/z): calculado para C25H21 N7O2: 451.18; encontrado: 452.4 (M+H).

EJEMPLO 11 6-(6-Pir¡din-3-il-ri.2,41triazoir4,3-b1pirldazin-3-ilmetil)-quinolina Paso a: 3-Cloro-6-piridin-3-il-piridazina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 paso a. 1H-RMN (CDCI3): d 9.21 (1H, dd, J= 1.0, 2.5 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 8.46 (1H, ddd, J = 1.8, 2.5, 8.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J= 8.8 Hz), (1H, ddd, J= 1.0, 4.8, 8.1 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C9H6CIN3: 191.0/192.0 encontrado: 192.2/194.4 (M+H/M+2+H).

Paso b: 6-(6-Piridin-3-il-f 1 ,2,41triazol[4,3-b1piridazin-3-¡lmetil)-quinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 paso b. 1H-RMN (CD3OD): d 9.81 (1H, m), 9.50 {1H, m), 9.27 (1H, m), 9.25 (1H, dd, J= 1.5, 5.3 Hz), 9.16 (1H, m), 8.86 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.71 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.58 (1H, m), 8.42 (1H, m), 8.40 (1H, m), 8.36 (1H, m), 8.14 (1 H, dd, J = 5.3, 8.3 Hz), 5.22 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C2oHi6N6: 338.1 ; encontrado: 339.3 (M+H).

EJEMPLO 12 6-Piridin-3-il-3-M ,2,41triazolM ,5-a1piridin-6-ilmetiH1 ,2,41triazoir4,3- blpiridazina Paso a: éster dietilico de ácido 2-[1 ,2,4ltriazol[1 ,5-alpiridin-6-il-malónico Malonato de dietilo (400 µ?_) se añadió a una mezcla de 6-yodo-[1 ,2,4]triazol[1 ,5-a]piridina (245 mg, 1 mmol), yoduro de cobre (19 mg, 0.1 mmoles), bifenil-2-ol (34 mg, 0.2 mmoles), y Cs2C03 en THF (5 mi). La solución heterogénea se agitó durante 16 hr a 70°C. Después de enfriamiento, la mezcla se dividió entre cloroformo (40 mi) y NH4CI ac. (20 mi). La capa orgánica se lavó con NH4CI (3 x 15 mi), NaHC03 (20 mi), y salmuera (20 mi) después se secó sobre Na2S04. La concentración de la solución seguida por purficación por cromatografía instantánea Si02 dio el producto (170 mg, 61 %) como un vidrio incoloro. 1H-RMN (CDCI3): d 8.77 (1 H, m), 8.37 (1 H, s), 7.78 (1 H, dd, J = 0.9, 9.1 Hz), 7.69 (1 H, dd, J = 1 .8, 9.3 Hz), 4.76 (1 H, s), 4.27 (4H, m), 1 .30 (6H, t, J = 7.3 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C 3H 5N304: 277.1 ; encontrado: 278.2 (M+H).

Paso b: Hidrazida de ácido [1 ,2,4ltriazol[1 ,5-a1piridin-6-il-acético A una solución de éster dietílico de ácido 2-[1 ,2,4]triazol[1 ,5-a]piridin-6-il-malónico como se preparó en el ejemplo 12 paso a (170 mg, 0.6 mmoles) en dioxano (4 mi) y MeOH (6 mi) se añadió NaOH 2N (1 .2 mi, 2.4 mmoles). La reacción se agitó durante 4 hr a t.a., después la solución se ajustó a pH~2 con HCI 0.5N. La solución se agitó durante 1 hr (ocurre descarboxilación) y los componentes volátiles se removieron bajo vacío. El residuo se disolvió en MeOH seco (15 mi), se enfrió en un baño de hielo, y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (500 µ?, 6.8 mmoles). La solución se agitó durante 4 hr a t.a., se filtró, y los componentes volátiles se removieron bajo vacío. 1H-RMN (CD3OD/CDCI3): d 9.23 (1 H, s), 9.15 (1 H, s), 8.26 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 4.02 (2H, s), 3.77 (3H, s). El residuo se disolvió en EtOH (10 mi) y se añadió hidrazina (50 µ?). La solución se calentó a 70°C durante 14 hr y los componentes volátiles se removieron bajo vacío. El residuo se volvió se redisolvió tres veces en EtOH y se concentró bajo vacío para remover el exceso de hidrazina. El material se uso sin purificación adicional. 1H-RMN (DMSO-de): d 9.34 (1 H, br s), 8.81 (1 H, s), 8.46 (1 H, s), 7.79 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.56 (1 H, dd, J = 1.5, 9.0 Hz), 3.45 (2H, s, enmascarada por pico de H2O).

Paso c: 6-Piridin-3-il-3-n ,2,41triazolf 1 ,5-a1piridin-6-ilmetil- [1 ,2,41triazoir4,3-b1piridaz¡na El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 paso b. H-RMN (CD3OD): d 9.48 (1 H, s), 9.09 (1 H, s), 8.96 (1 H, ddd, J = 1.5, 2.0, 8.1 Hz), 8.94 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 8.57 (1 H, s), 8.46 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 8.03 (1 H, m, J = 5.3, 8.1 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 9.4 Hz), 4.89 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C17H12N8: 328.1 ; encontrado: 329.3 (M+H).

EJEMPLO 13 6-(6-Piridin-3-il-ri,2,41triazoir4,3-blpiridazin-3-ilmetil)-benzotiazol-2- ilamina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 a partir de hidrazida de ácido (2-amino-benzotiazol-6-il)-acético (0.65 mmoles) y 3-cloro-6-piridin-3-il-piridazina (0.34 mmoles) para dar un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-de) d 9.30 (1 H, d, J = 1.6 Hz), 8.78 (1 H, dd, J = 4.8 Hz, 1.7 Hz), 8.50 (1 H, m), 8.49 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.69 (1 H, s), 7.64 (1 H, ddd, J = 8.1 Hz, 4.8 Hz, 1.0 Hz), 7.42 (2H, s), 7.26 (2H, s), 4.61 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para Ci8Hi3N7S: 359.1 ; encontrado 360.3 (M+H).

EJEMPLO 14 3-(2-Cloro-piridin^-ilmetil)-6-piridin-3-il-ri,2.41triazoir4,3-b1piridazin Paso a: Ester dietílico de ácido 2-(2-cloro-piridin-4-il)-malónico El compuesto del título se preparó como un aceite incoloro a partir de 2-cloro-4-yodopiridina (4.18 mmoles) por el método de Hennessy y Buchwald (Org. Lett. 2002, 4, 269). H RMN (CDCI3) d 8.37 (1 H, dd, J = 21 Hz, 5.2 Hz), 7.35 (1 H, dd, J = 49 Hz, 1.4 Hz), 7.24 (1 H, ddd, J = 55 Hz, 5.2 Hz, 1.5 Hz), 4.23 (4H, m), 3.61 (1 H, s), 1.28 (6H, m). IEA-EM (m/z): calculado para C-12H14NO4CI: 271.1 ; encontrado 272.1 (M+H).

Paso b: ácido (2-Cloro-piridin-4-il)-acético El producto del paso anterior (2.43 mmoles) se disolvió en metanol (20 mi), se trató con NaOH acuoso 2N (4.0 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr. La reacción se trató con HCI acuoso 2N (4.0 mi), se concentró a sequedad bajo vacío, se disolvió en metanol, y se filtró. La concentración del filtrado bajo vacío dio el compuesto del título como un sólido amarillo higroscópico. 1H RMN (DMSO-de) d 8.32 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.32 (1 H, dd, J = 5.1 Hz, 1.5 Hz), 3.64 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C7H6NO2CI: 171.0; encontrado 172.1 (M+H).

Paso c: Hidrazida de ácido (2-cloro-piridin-4-il)-acético El compuesto del titulo se preparó como un sólido amarillo claro a partir del producto del paso anterior (2.43 mmoles) por el método del ejemplo 17 paso b. H RMN (400 MHz, CDCI3/CD3OD) d 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.22 (dd, J = 5.1 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 3.48 (s, 2H).

Paso d: 3-(2-cloro-piridin-4-ilmetin-6-piridin-3-il-[1 ,2,41triazolf4.3- blpiridazina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 como un sólido anaranjado pálido a partir de hidrazida de ácido (2- cloro-piridin-4-il)-acético (0.61 mmoles) y 3-cloro-6-piridin-3-il-piridazina (0.33 mmoles). 1H RMN (CDCI3/CD3OD) d 9.17 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1 H, dd, J = 4.9 Hz, 1.6 Hz), 8.32 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 8.30 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 8.28 (1 H, ddd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1.6 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.58 (1 H, m), 7.47 (1 H, s), 7.34 (1 H, m), 4.67 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C-i6HnN6CI: 322.1 ; encontrado 323.3 (M+H).

EJEMPLO 15 6-G6-? -Metansulfonil-1 H-pirazol-4-il)-M .2.41triazoir4,3-blpiridazin-3- ilmetin-quinolina A una solución de 6-[6-(1 H-p¡razol-4-il)-[1 ,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-ilmetil]-quinolina como se preparó en el ejemplo 3 (10 mg, 0.03 mmoles) y DIEA (9 µ?, 0.05 mmoles) en DCM (2 mi) se añadió cloruro de metansulfonilo (4 µ?, 0.05 mmoles). La reacción se agitó a t.a. durante la noche. La reacción se concentró bajo vacío seguido por purificación por CLAP (5-65% de CH3CN por más de 35 min) dando por resultado el compuesto del título (3.1 mg, 31 %) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD): d 9.06-9.00 (2H, q, J = 5.3, 7.0 Hz), 8.89 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 8.29-8.10 (4H, m), 7.96-7.92 (1 H, q, J = 5.3, 3.0), 7.75-7.73 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 4.87 (2H, s), 3.42 (3H, s). IEA-EM (miz): calculado para C 9H15N7O2S: 405.10; encontrado: 406.1 (M+H).

EJEMPLO 16 6-?6-G1 -(2-Metoxi-etil)-1 H-pirazoM-ilHI ,2,41triazoir4,3-blpiridazin-3-il metil>-quinolina A una solución de 6-[6-(1 H-pirazol-4-il)-[1 ,2,4]tr¡azol[4,3-b]piridazin-3-ilmet¡l]-qu¡nolina como se preparó en el ejemplo 3 (19 mg, 0.06 mmoles) y K2C03 (12 mg, 0.09 mmoles) en EtOH (2 mi) se añadió éter 2-bromoetilmetílico (8 µ?, 0.09 mmoles). La reacción se agitó a t.a. durante la noche. La reacción se concentró bajo vacío seguido por purificación por CLAP (5-65% de CH3CN durante 35 min) dando por resultado el compuesto del título (2.8 mg, 15%) como un vidrio claro. H-RMN (CD3OD): d 9.05-9.03 (1 H, dd, J = 3.7, 5.3 Hz), 9.02-8.99 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.32 (1 H, s), 8.27 (1 H, s), 8.18-8.08 (4H, m), 7.95-7.91 (1 H, q, J = 3.0, 5.5 Hz), 7.66-7.63 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 4.84 (2H, s), 4.30-4.28 (2H, t, 4.8 Hz), 3.70-3.76 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.23 (2H, br s). IEA-EM (m/z): calculado para C2iH19N70: 385.17; encontrado: 386.2 (M+H).

EJEMPLO 17 4-(6-Tiofen-2-il-[1,2,41triazoir4,3-b1piridazin-3-ilmetil)-fenol 3,6-Dicloropiridazina (149.9 mg, 1 mmol) y 2-bromuro de zinc- tiofeno (Aldrich, 0.5 M, 1 mi, 0.5 mmoles) se combinaron con THF (2 mi) y se hicieron burbujear con argón durante 60 segundos. A la mezla de reacción se añadió tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (12 mg, 0.01 mmoles). La reacción se calentó a 65°C durante la noche. La reacción se concentró bajo vacío, se adsorbió a sílice seguido por purificación por cromatografía en columna (20% de acetato de etilo en Hexanos) dando por resultado el compuesto del título como un sólido blanco. H-RMN (CD3OD): d 7.75-7.73 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.67-7.66 (1 H, dd, J = 1.2, 3.7 Hz), 7.53-7.52 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 7.50-7.48 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.18-7.16 (1 H, t, J = 5.3 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C8H5CIN2S: 195.98; encontrado: 197.2 (M+H).

Paso b: Hidrazida de ácido (4-hidroxi-fenilVacético A una solución de éster metílico de ácido (4-hidroxi-fenil)-acético (5 g, 30.08 mmoles) en MeOH (20 mi, anhidro) se añadió hidrazina (3.77 mi, 120.35 mmoles) y después se calentó a 55°C durante 1 hora. Se formó un precipitado blanco durante el calentamiento. La reacción después se enfrió a t.a. y se agitó durante una hora adicional para facilitar la precipitación de un sólido. La reacción se filtró y el sólido se lavó con MeOH y se secó dando por resultado el producto deseado (4.3 g, 86%) como un sólido blanco. H-RMN (DMSO): d 9.20 (1 H, s), 9.10 (1H, s), 7.04-7.02 (2H, d, J 8.6 Hz), 6.67-6.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.17-4.16 (2H, s), 4.11-4.09 (1 H, q, J 5.0, 5.5 Hz).

Paso c: 4-(6-Tiofen-2-il-[1 ,2,4]triazol[4,3-btoiridazin-3-ilmetin-fenol Una solución que contenia 3-cloro-6-tiofen-2-il-piridazina (58 mg, 0.29 mmoles) ejemplo 17 paso a, e hidrazida de ácido (4-hidroxi-fenil)-acético (120 mg, 0.58 mmoles) en butanol (5 mi) se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a t.a. y los sólidos se filtraron y se lavaron con MeOH. El sólido se recristalizó a partir de MeOH para dar el compuesto del título como un sólido color canela. 1H-RMN (CD3OD/CDCI3): d 8.12-8.10 (1 H, d, J = 9.34 Hz), 7.83-7.82 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 7.78-7.76 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.67-7.65 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 7.34-7.32 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.22-7.21 (1 H, m), 6.77-6.75 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.49 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C16H12N4OS: 308.07; encontrado: 309.2 (M+H).

EJEMPLO 18 4-(6-Tiazol-2-il-M.2,41tríazoir4,3-b1piridazin-3-ilmetil)-fenol Paso a: 3-Cloro-6-tiazol-2-il-piridazina 3,6-dicloropiridizina (149.9 mg, 1 mmol) y 2-bromuro de zinc- tiazol (0.5 M Aldrich, 2.4 ml, 1.2 mmoles) se disolvieron en THF (2 mi) y se hicieron burbujear con argón durante 60 segundos. A la mezla de reacción se añadió tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (57 mg, 0.05 mmoles). La reacción se calentó a 65°C durante la noche. El análisis por CL-EM mostró conversión a producto a 60% -IEA-EM (m/z): calculado para C7H4CIN3S: 196.98; encontrado: 198.2. Posteriormente, otra porción de 2-bromuro de zinc-tiazol (0.5 M Aldrich, 2.4 ml, 1.2 mmoles) y Tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (57 mg, 0.05 mmoles) se añadieron y el calentamiento continuó durante 4 horas hasta que la reacción se completó. La reacción se concentró bajo vacio, se adsorbió a sílice seguido por purificación por cromatografía en columna (20% de acetato de etilo en Hexanos) dando por resultado el compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD): d 8.32-8.30 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.95-7.94 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.84-7.81 (1 H, d, J = 9.09 Hz), 7.73-7.72 (1 H, d, J = 3.2 Hz).

Paso b: 4-(6-Tiazol-2-il-í1 ,2.41triazolf4,3-b1piridazin-3-¡lmetil)-fenol 3-Cloro-6-tiazol-2-il-piridazina (20 mg, 0.10 mmoles) e hidrazida de ácido (4-hidroxi-fenil)-acético (20 mg, 0.12 mmoles) se combinaron en butanol (5 mi), equipado con un condensador lleno de agua y se calentaron a 120°C durante la noche. La reacción se concentró bajo vacío seguido por purificación por CLAP (10-80% de CH3CN durante 25 min) dando por resultado el compuesto del título (1 1.5 mg, 37%) como un sólido blanco. H-RMN (CD3OD/CDCI3): d 8.26-8.24 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 8.17-8.15 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 8.05-8.04 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 7.82-7.81 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.32-7.30 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.77-6.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.53 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C15H N5OS: 309.07; encontrado: 310.2 (M+H).

EJEMPLO 19 3-(2,3-Dih¡dro-benzofuran-S-ilmetil)-6-piridin-2-il-n,2141triazoir4.3-b1 piridazina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 17. H-RMN (CD3OD/CDCI3): d 8.78-8.77 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.43-8.41 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 8.38-8.36 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.24-8.21 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 8.09-8.05 (1 H, t, J = 9.6 Hz), 7.62-7.58 (1 H, m), 7.26 (1 H, s), 7.16-7.14 (1 H, d, J = 6.3 Hz), 6.69-6.67 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 4.51 (2H, s), 4.47-4.43 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.13-3.08 (2H, t, J = 8.6 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C 9H15N50: 329.13; encontrado: 330.3 (M+H).

EJEMPLO 20 6-r6-(2-Propil-tiazol-5-il)-ri ,2,4nriazoir4,3-b1piridazin-3-ilmetin-quinolina N-butill¡tio (2.5M en Hexanos, 1.3 ml, 3.3 mmoles) se añadió gota a gota durante 2 min a una solución a -78°C de 2-propiltiazol (380 mg, 3 mmoles) en THF (8 ml). Después de agitación durante 45 min a -78°C, se añadió una solución de cloruro de zinc (0.5M en THF, 7 ml, 3.5 mmoles). La solución se agitó durante 1 hr, tiempo durante el cual se calentó a t.a. Se añadieron tetrakis-trifenilfosfino (172 mg, 0.15 mmoles) y 3,6-dicloropiridazina y la reacción se calentó a 68°C durante 16 hr. Después de enfriamiento a t.a., se añadieron metanol (3 ml) y HCI 2N (2 ml). El pH se ajustó a ~8 con Na2C03 y la mezcla se dividió entre EtOAc (50 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 mi) y salmuera (20 mi) y se secó sobre Na2SO4. La concentración de la solución bajo vacío seguido por cromatografía instantánea SiO2 dio el producto como un sólido blanquecino (200 mg, 28%). H-RMN (CDCI3): d 8.16 (1 H, s), 7.77 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 3.04 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.89 (2H, sextuplete, J = 7.6 Hz), 1.06 (2H, t, J = 7.6 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C 0H10CIN3S: 239.0/241.0; encontrado: 240.2/242.2 (M+H; M+2+H).

Paso b: 6-í6-(2-Propil-tiazol-5-ilH1 ,2,41triazolf4,3-b1p¡ridaz¡n-3-ilmetill-quinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 17 paso b. 1H-RMN (CD3OD): d 9.29 (1 H, d, J = 8.3), 9.26 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 8.97 (1 H, s), 8.72 (d, 1 H, J = 9.9 Hz), 8.60 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 8.55 (1 H, s), 8.37 (2H, s), 8.15 (1 H, dd, J = 5.6, 8.3 Hz), 5.1 1 (2H, s), 7.98 (d, 1 H, J = 9.9 Hz), 3.26 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 1.94 (2H, sextuplete, J = 7.3 Hz), 1.06 (2H, t, J = 7.3 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C2iHi8N6S: 386.1 ; encontrado: 387.3 (M+H).

EJEMPLO 21 6-(6-Tiofen-2-il-ri.2,41triazoir4,3-blpiridazin-3-ilmetin-benzooxazol-2- ilamina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 17. H-RMN (CDCI3): d 8.05-8.03 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.66-7.65 (1 H, dd J = 1 .2, 3.6 Hz), 7.46-7.44 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.23-7.15 (2H, m), 4.64 (2H, s), 3.49 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C17Hi2N6OS: 348.08; encontrado: 349.3 (M+H).

EJEMPLO 22 3-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-6-tiofen-2-il-n,2,41triazoir4,3- blpiridazina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 17. H-RMN (CDCI3): d 8.05-8.03 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.67-7.66 (1 H, dd, J = 1 .0, 3.7 Hz), 7.56-7.55 (1 H, d, J = 1.0, 5.0 Hz), 7.47-7.44 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.35 (1 H, s), 7.29-7.27 (1 H, m), 7.19-7.16 (1 H, q, J = 3.7 Hz), 6.72-6.70 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 4.53-4.49 (4H, m), 3.18-3.13 (2H, t, J = 8.8 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para Ci8H14N4OS: 334.09; encontrado: 335.2 (M+H).

EJEMPLO 23 3-(2,3-D¡hidro-benzofuran-5-ilmetil)-6-(3-metil-tiofen-2-¡l)-n,2,41triazoir4,3- blpiridazina El compuesto del título se preparó como se describe ejemplo 17. 1H-RMN (CDCI3): d 8.06-8.04 ( H, d, J = 9.8 Hz), 7.42-7.41 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 7.40-7.37 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.28 (1 H, s), 7.20-7.18 (1 H, d, J = 6.82 Hz), 7.02-7.00 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 6.71-6.69 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 4.56-4.49 (4H, m), 3.17-3.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 2.55 (3H, s). IEA-EM (m/z): calculado para Ci9Hi6N4OS: 348.10; encontrado: 349.2 (M+H).

EJEMPLO 24 3-Bencil-6-tiofen-2-il-n,2.41triazoir4,3-b1piridazina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 17 a partir de hidrazida de ácido fenilacético (0.67 mmoles) y 3-cloro-6-tiofen-2-il-piridazina (0.21 mmoles). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.05 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.66 (1 H, dd, J = 3.8 Hz, 1.3 Hz), 7.55 (1 H, dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz), 7.53 (2H, m), 7.46 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.31 (2H, m), 7.24 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 5.0 Hz, 3.8 Hz), 4.60 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para Ci6Hi2N S: 292.1 ; encontrado 293.2 (M+H).

EJEMPLO 25 3-(4-Metoxi-bencil)-6-tiofen-2-il-n.2,41triazoir4,3-b1piridazina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 17 a partir de hidrazida de ácido 4-metoxi-fenilacético (1.39 mmoles) y 3-cloro-6-tiofen-2-il-piridazina (0.32 mmoles) como un sólido anaranjado pálido. 1H RMN (CD3OD) d 8.17 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.92 (1 H, dd, J = 3.8 Hz, 1.2 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.74 (1 H, dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 5.0 Hz, 3.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 4.51 (s, 2H), 3.75 (3H, s). IEA-EM (m/z): calculado para Ci7Hi4N4OS: 322.1 ; encontrado 323.2 (M+H).

EJEMPLO 26 3-(4-Fluoro-bencil)-6-tiofen-2-il-n,2,41triazoir4,3-blpiridazina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 17 a partir de hidrazida de ácido 4-fluorofenilacético (1.04 mmoles) y 3-cloro-6-tiofen-2-il-piridazina (0.52 mmoles) como un sólido color beige pálido. 1H RMN (CD3OD) d 8.19 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.93 (1 H, dd, J = 3.8 Hz, 0.9 Hz), 7.90 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.75 (1 H, dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz), 7.50 (2H, dd, J = 9.0 Hz, 5.3 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 5.3 Hz, 3.8 Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.59 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para Ci6H-iiFN4S: 310.1 ; encontrado 31 1.2 (M+H).

EJEMPLO 27 3-(4-Nitro-bencil)-6-tiofen-2-il-M ,2,41triazoir4,3-b1piridazina Paso a: Hidrazida de ácido 4-nitrofenilacético Una solución de ácido 4-nitrofenilacético (2.81 mmoles) en diclorometano seco (10 mi) se trató con una solución 2N de cloruro de oxalilo (3.0 mi) y DMF (0.02 mi) mediante jeringa, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La reacción se concentró a sequedad bajo vacio y el producto crudo se disolvió en diclorometano seco (20 mi), se trató con hidrazina anhidra (11.1 mmoles) mediante jeringa, y se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. La suspensión resultante se filtró, los sólidos se enjuagaron con diclorometano, se disolvieron en MeOH/CH2Cl2, se filtraron, y el filtrado se concentró bajo vacio dando el compuesto del título como un sólido anaranjado. H RMN (DMSO-d6) d 8.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.54 (2H, s).

El compuesto del título se preparó como un sólido color canela pálido a partir del producto del paso anterior (0.52 mmoles) y 3-cloro-6-tiofen-2-il-piridazina (0.27 mmoles), como se preparó en el ejemplo 17 paso a por el método de Ejemplo 16 paso b. H RMN (CDCI3) d 8.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 9.7 Hz), 7.67 (3H, m), 7.58 (1 H, dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz), 7.51 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 5.1 Hz, 3.7 Hz), 4.70 (2H, s). IEA-EM (m/z): Calculado para C16H11N5O2S: 337.1 ; encontrado 338.2 (M+H).

EJEMPLO 28 4-(6-Tiofen-2-il-ri,2,4]triazoir4,3-b1piridazin-3-ilmetil)-fenilamina El producto del ejemplo anterior (0.20 mmoles) se hidrogenó sobre 10% en peso de paladio (0) sobre carbón (9 mg) en 2:1 de EtOH/THF (12 mi) a presión y temperatura ambiente durante 2 días, se filtró sobre Celite 521 , se concentró y se purificó dos veces por CCD preparativa (10% de MeOH/CH2CI2 sobre sílice) dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. H RMN (CDCI3/CD3OD) d 8.08 (1 H, d, J = 10.0 Hz), 7.78 (1 H, dd, J = 3.8 Hz, 1.0 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.63 (1 H, dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 5.0 Hz, 3.8 Hz), 6.69 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 4.03 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para Ci6H13N5S: 307.1 ; encontrado 308.2 (M+H).

EJEMPLO 29 N-r4-(6-Tiofen-2-il-ri ,41triazoir4,3-blpiridazin-3-ilmetil)-fenill-acetamida El producto del ejemplo anterior (0.09 mmoles) se trató con cloruro de acetilo (0.14 mmoles) y trietilamina (1 .43 mmoles) en CH2CI2 anhidro (5 mi) a temperatura ambiente durante 24 hr, se concentró y se purificó por CCD preparativa (10% de MeOH/CH2CI2 sobre sílice) dando el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CD3OD) d 8.18 (1 H, d, J = 9.7 Hz), 7.93 (1 H, m), 7.90 (1 H, d, J = 9.7 Hz), 7.75 (1 H, dd, J = 5.1 Hz, 1.1 Hz), 7.52 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.24 (1 H, dd, J = 5.1 Hz, 3.8 Hz), 4.56 (2H, s), 2.10 (3H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C18H15N5OS: 349.1 ; encontrado 350.3 (M+H).

EJEMPLO 30 1-Etil-3-f4-(6-tiofen-2-il-ri.2,41triazoir4,3-b1piridazin-3-ilmetil)-fenil1-urea El producto del ejemplo 32 (0.12 mmoles) se trató con ¡socianato de etilo (0.19 mmoles) y trietilamina (0.72 mmoles) en CH2CI2 anhidro (5 mi) a temperatura ambiente durante 18 hr, se concentró y se purificó dos veces por CCD preparativa (10% de MeOH/CH2CI2 después 7.5% de MeOH/CH2CI2 sobre sílice) dando el compuesto del título como un sólido amarillo. H RMN (CDCI3/CD3OD) d 8.05 ( H, d, J = 9.9 Hz), 7.70 (1 H, dd, J = 3.8 Hz, 1.2 Hz), 7.59 (1 H, dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 9.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1 H dd, J = 5.0 Hz, 3.8 Hz), 4.51 (2H s,), 3.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.1 1 (3H, t, J = 7.3 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C19Hi8N6OS: 378.1 ; encontrado 379.2 (M+H).

EJEMPLO 31 3-(6-Metoxi-Piridin-3-ilmetil)-6-tiofen-2-¡l-f1,2,4nriazoir4,3-blpiridazina Paso a: (6-Metoxi-piridin-3-il)-metanol Una solución de 6-metoxi-nicotinato de metilo (50 mmoles) en metanol anhidro (60 mi) se trató con borhidruro de sodio (122 mmoles) a 0°C, se calentó a temperatura ambiente durante 18 hr, después se calentó a reflujo durante 6 hr. El producto de reacción incompleto se concentró a sequedad bajo vacio, se disolvió en 1 ,4-dioxano anhidro (70 mi), se trató con más borhidruro de sodio (122 mmoles), y se calentó a reflujo durante 18 hr. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con metanol, se filtró sobre una frita de vidrio grueso, los sólidos se lavaron con metanol, y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió repetidamente en metanol, se filtró, y se concentró bajo vacío hasta que no quedó ningún sólido, después se trituró con 10% de MeOH/CH2CI2, se filtró, y se concentró. El producto impuro después se adsorbió en gel de sílice, se vació en un tapón de gel de sílice de 9.5 x 5.5 cm, y se eluyó con un gradiente de 0 a 15% de eOH/CHCI3, y las fracciones puras se concentraron bajo vacio dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. 1H R N (CDC ) d 8.08 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.61 (1 H, dd, J = 8.5 Hz, 2.4 Hz), 6.74 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 4.60 (2H, s), 3.92 (3H, s).

Paso b: Ester metílico de éster 6-metoxi-piridin-3-ilmetilico de ácido sulfúrico El producto del paso anterior (31.3 mmoles) se disolvió en diclorometano anhidro (30 mi) y trietilamina (6.5 mi), se trató gota a gota con cloruro de metansulfonilo (38.7 mmoles) a temperatura ambiente, y la reacción se agitó durante 2 días. La reacción se lavó con agua, la capa acuosa se extrajo 3 veces con CH2CI2, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se concentró bajo vacío dando el compuesto del titulo como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3) d 8.09 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.65 (1 H, dd, J = 8.5 Hz, 2.4 Hz), 6.77 (1 H d, J = 8.5 Hz), 4.57 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.41 (3H, s).

Paso c: (6-Metoxi-piridin-3-il)-acetonitrilo El producto del paso anterior (17.0 mmoles) se disolvió en acetonitrilo anhidro (35 mi), se trató con cianuro de sodio (41.6 mmoles) y se calentó a reflujo durante 2 días. La reacción se concentró a sequedad bajo vacío, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (gradiente de elución, 0 a 30% de EtOAc/CHCI3), y las fracciones de columna puras se concentraron bajo vacío dando el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 8.10 (1 H, d, J = 1.6 Hz), 7.56 (1 H, dd, J = 8.5 Hz, 2.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 3.94 (3H, s), 3.67 (2H, s).

Paso d: Acido (6-metoxi-piridin-3-il)-acético El producto del paso anterior (14.2 mmoles) se disolvió en reactivo etanol (35 mi), se trató con una solución de hidróxido de potasio (56.7 mmoles) en agua (35 mi), y se calentó a reflujo durante 20 hr. La reacción se concentró a sequedad bajo vacío, el residuo se disolvió en agua, se acidificó a pH 5 con HCI acuoso al 10% v/v, y nuevamente se concentró a sequedad bajo vacio. El producto crudo se trituró con 10% de MeOH/CHCl3, se filtró, y el filtrado se concentró y se secó bajo vacío durante la noche dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido muy higroscópico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.91 (1 H, s), 7.57 (1 H, dd, J = 8.5 Hz, 1.8 Hz), 6.65 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 3.79 (3H, s), 3.51 (1 H, bs), 3.1 3 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C8H9NO3: 167.1 ; encontrado 168.2 (M+H). Paso e: Ester metílico de ácido (6-metoxi-piridin-3-il)-acético El producto del paso anterior (7.88 mmoles) se disolvió en metanol seco bajo argón, se enfrió a -10°C, y se trató con cloruro de tionilo (20.5 mmoles) mediante jeringa. Depsués de calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante la noche, la reacción se concentró bajo vacío, y el residuo se disolvió en CH2CI2. La solución se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y el filtrado se concentró bajo vacio dando el compuesto del título como un aceite amarillo claro. H RMN (CDCI3) d 8.04 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.53 (1 H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 6.73 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 3.92 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.55 (2H, s).

Paso f: Hidrazida de ácido (6-metoxi-pir¡din-3-il)-acético El compuesto del título se preparó como un sólido blanco a partir del producto del paso anterior (5.34 mmoles) por el método de ejemplo 17 paso b. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.20 (bs, 1 H), 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.4 Hz, 2.5 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.21 (bs, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.29 (s, 2H). IEA-EM (m/z): calculado para C8H-nN302: 181.1 ; encontrado 182.1 (M+H).

Paso q: 3-(6-Metoxi-piridin-3-ilmetil)-6-tiofen-2-il-f 1 ,2,41triazoir4,3-blpiridazina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 17 a partir del producto del paso anterior (1.40 mmoles) y 3-cloro-6-t¡ofen-2-il-piridazina (0.58 mmoles) como sólido amarillo pálido. H RMN (CD3OD) d 8.29 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.19 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.93 (1 H, dd, J = 3.8 Hz, 1.3 Hz), 7.90 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.78 (1 H, dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz), 7.75 (1 H, dd, J = 5.1 Hz, 1.1 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 5.1 Hz, 3.8 Hz), 6.78 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 4.54 (2H, s), 3.88 (3H, s). IEA-EM (m/z): calculado para Ci6H13N5OS: 323.1 ; encontrado 324.2 (M+H).

EJEMPLO 32 5-(6-Tiofen-2-il-ri,2,4ltriazoir4,3-blpiridazin-3-ilmetin-1H-piridin-2-ona El producto del ejemplo anterior (0.23 mmoles) se disolvió en diclorometano anhidro (10 mi), se trató con una solución 1 N de tribromuro de boro (4.0 mi) en CH2CI2, y se calentó a reflujo durante 2 días. La reacción se concentró a sequedad bajo vacío, se disolvió en EtOAc, y se extrajo con NaHC03 acuoso y NaCI. Las capas acuosas combinadas se concentraron a sequedad bajo vacío y se trituraron con 10% de MeOH/CH2CI2, se filtraron y el filtrado evaporado se purificó por CCD preparativa (15% de MeOH/CH2CI2 sobre sílice) dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. H RMN (CD3OD) d 8.21 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.96 (1 H, m), 7.93 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.76 (1 H, m), 7.73 (1 H, dd, J = 9.4 Hz, 2.5 Hz), 7.62 (1 H, m), 7.26 (1 H, dd, J = 5.3 Hz, 3.8 Hz), 6.54 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 4.42 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C15HHN5OS: 309.1 ; encontrado 310.3 (M+H).

EJEMPLO 33 3-Piridin-4-ilmetil-6-tiofen-2-il-ri,2,41triazoir4,3-b1piridazina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 17 a partir de hidrazida de ácido 4-piridinacético (1.81 mmoles) y 3-cloro-6-tiofen-2-il-piridazina (0.58 mmoles) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CD3OD) d 8.50 (2H dd, J = 4.6 Hz, 1.4 Hz), 8.22 (1 H d, J = 9.6 Hz), 7.94 (1 H, dd, J = 3.8 Hz, 1.2 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.74 (1 H, dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz), 7.52 (2H, m), 7.23 (1 H, dd, J = 5.3 Hz, 3.8 Hz), 4.69 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C15HHN5S: 293.1 ; encontrado 294.2 (M+H).

EJEMPLO 34 3-(1-Oxi-piridin^-ilmetil)-6-tiofen-2-M-ri,2,41triazoir4,3blpiridazina El producto del ejemplo anterior (0.20 mmoles) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.26 mmoles) en CHCI3 a 0°C, se calentó a temperatura ambiente durante 5 hr, se lavó con NaHC03 acuoso, agua, y salmuera, y las capas acuosas combinadas se extrajeron con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado evaporado se purificó por CCD preparativa (10% de MeOH/CH2CI2 sobre sílice) dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CD3OD) d 8.32 (2H, m), 8.24 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.95 (1 H, dd, J = 3.8 Hz, 1.1 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.75 (1 H, dd, J = 5.1 Hz, 1.1 Hz), 7.65 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 5.1 Hz, 3.8 Hz), 4.72 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para Ci5HnN5OS: 309.1 ; encontrado 310.3 (M+H).

EJEMPLO 35 3-Benzofuran-5-ilmetil-6-tiofen-2-il-ri,2,4]triazoir413-b]piridazina Paso a: 5-Bromometil-benzofurano N-bromosuccinimida (5.0 mmoles) se añadió a una solución de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilacético (5.0 mmoles) y peróxido de benzoilo (10 mg) en tetracloruro de carbono (100 mi) y se puso a reflujo durante 3 hr. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El producto se recristalizó a partir de acetato de etilo:hexano (2:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD) d 7.62 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 0.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 6.74 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 3.74 (2H, s).

Paso b: Acido benzofuran-5-il-acético N-bromosuccinimida (0.89 g, 5.0 mmoles) se añadió a una solución de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilacético (0.89 g, 5.0 mmoles) y peróxido de benzoilo (10 mg) en tetracloruro de carbono (100 mi) y se puso a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió to temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El producto se recristalizó a partir de acetato de etilo: hexano (2: 1) para dar 0.39 g (44%) de sólido blanco. 1H RMN (CD3OD) d 7.62 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 0.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 6.74 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 3.74 (2H, s).

Paso c: H idrazida de ácido benzofuran-5-il-acético 2 El compuesto del título se preparó como un sólido amarillo a partir del producto del paso anterior (1.15 mmoles) por el método del ejemplo 17 paso b. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.22 (1 H, bs), 7.96 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.50 (1 H d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 6.93 (1 H, dd, J = 2.2 Hz, 1.0 Hz), 4.24 (2H, bs), 3.43 (2H, s).

Paso d: 3-Benzofuran-5-ilmetil-6-tiofen-2-il-f 1 ,2,41triazolf4.3- blpiridazina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 17 a partir del producto del paso anterior (0.63 mmoles) y 3-cloro-6- tiofen-2-il-piridazina (0.34 mmoles) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.04 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.75 (1 H, d, J = 1.3 Hz), 7.66 (1 H, dd, J = 3.8 Hz, 1.1 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1 H, dd, J = 5.2 Hz, 1.1 Hz), 7.46 (3H, m), 7.17 (1 H, dd, J = 5.0 Hz, 3.8 Hz), 6.72 (1 H,m), 4.69 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para d8H 2N4OS: 332.1 ; encontrado 333.3 (M+H).

EJEMPLO 36 3-Benzorb1tiofen-5-ilmetil-6-tiofen-2-il-ri,2,41triazoir4,3-b1piridazina Paso a: Acido benzofbltiofen-5-il-acético El compuesto del titulo se hizo tratando 5-metilbenzotiofeno con NBS en tetracloruro de carbono, seguido por el tratamiento con cianuro de sodio en DMF y después se puso a reflujo con hidróxido de sodio acuoso en etanol. H RMN (CD3OD) d 8.02-8.00 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.84-7.83 (1 H, m), 7.82 (1 H, s), 7.51-7.50 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 7.35-7.33 (1 H, d, J = 9.7 Hz), 3.76 (2H, s).

Paso b: Hidrazida de ácido benzofb]tiofen-5-il-acético 2 El compuesto del titulo se preparó como un sólido amarillo a partir del producto del paso anterior (1 .08 mmoles) por el método del ejemplo 17 paso b. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.24 (1 H, bs), 7.91 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1 H, d, J = 1.0 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, 1.8 Hz), 4.21 (2H, bs), 3.46 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C10H 0N2OS: 206.1 ; encontrado 207.1 (M+H).

Paso c: 3-Benzo[bltiofen-5-ilmetil-6-tiofen-2-il-f 1 ,2,41triazoir4,3-blpiridazina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 17 a partir del producto del paso anterior (0.53 mmoles) y 3-cloro-6-tiofen-2-il-piridazina (0.26 mmoles) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CD3OD) d 8.17 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.98 (1 H, m), 7.90 (1 H, dd, J = 3.8 Hz, 1.0 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1 H, dd, J = 5.0 Hz, 1.3 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, 1.7 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 5.0 Hz, 3.8 Hz), 4.71 (2H, s). IEA-EM (m/z): Calculado para C18H12N4S2: 348.1 ; encontrado 349.2 (M+H).

EJEMPLO 37 3-Benzon,31dioxol-5-ilmetil-6-tiofen-2-il-n,2,41triazoir4,3-b1piridazina Paso a: Hidrazida de ácido benzol 1 ,3]dioxol-5-il-acético 2 El compuesto del título se preparó como un sólido rosa pálido a partir de ácido 3,4-(metilenodioxi)-fenilacético (1.74 mmoles) por el método del ejemplo 17 paso b. 1H RMN (DMSO-d6) d 9.13 (1 H, bs), 6.82 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 6.81 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 6.69 (1 H, dd, J = 7.9 Hz, 1.6 Hz), 5.96 (2H, s), 4.18 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 3.24 (2H, s).

Paso b: 3-Benzon ,31dioxol-5-ilmetil-6-tiofen-2-il-f 1 ,2.41 triazol[4,3-blpiridazina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 17 a partir del producto del paso anterior (0.39 mmoles) y 3-cloro-6- tiofen-2-il-piridazina (0.21 mmol) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 8.05 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 3.8 Hz, 1.2 Hz), 7.56 (1 H, dd, J = 5.1 Hz, 1.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 5.0 Hz, 3.8 Hz), 7.00 (m, 2H), 6.75 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 5.90 (2H, s), 4.51 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C18H12N4OS: 336.1 ; encontrado 337.2 (M+H).

EJEMPLO 38 6-(6-Tiofen-2-il-n,2,4nriazoir4,3-b1piridazin-3-ilmetil)-benzotiazol-2- ilamina Paso a. Ester etílico de ácido (2-amino-benzotiazol-6-il)-acético Una solución de ácido (2-amino-benzotiazol-6-il)-acético (0.61 mmoles, como se prepara por Meyer et al. en J. Med. Chem. 1997, 40, 1060) en etanol absoluto (10 mi) se trató con 3 gotas def H2SO4 concentrado y aprox. 1 g de tamices moleculares 4A secos, y se calentó a reflujo durante 3 días. La reacción se concentró a sequedad bajo vacío, se dividió entre CH2CI2 y NaHC03 acuoso saturado, se filtró, y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y el filtrado se concentró bajo vacío dando el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3) d 7.50 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.65 (2H, s), 3.42 (4H, s [NH2 + H20]), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para CnH 2N202S: 236.1; encontrado 237.1 (M+H).

Paso b: Hidrazida de ácido (2-amino-benzotiazol-6-il)-acético El compuesto del título se preparó como un sólido amarillo a partir del producto del paso anterior (0.40 mmoles) por el método del ejemplo 17 paso b. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (bs, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (bs, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 4.25 (bs, 2H). Espectro de masa (CL-EM, ESI pos.): calculado para C9H10N4OS: 222.1; encontrado 223.1 (M+H).

Paso c: 6-(6-Tiofen-2-il-M ,2,41triazolf4.3-b1piridazin-3-ilmetin-benzotiazol-2-ilamina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 17 a partir del producto del paso anterior (0.36 mmoles) y 3-cloro-6-tiofen-2-il-piridazina (0.22 mmoles) como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-de) d 8.36 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 8.08 (1 H, dd, J = 3.8 Hz, 1.2 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.87 (1 H dd, J = 5.1 Hz, 1.4 Hz), 7.68 (1 H, s), 7.41 (2H, m), 7.26 (3H, m), 4.51 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para Ci7H 2N6S2: 364.1 ; encontrado 365.3 (M+H).

EJEMPLO 39 6-(6-Tiofen-2-il-[1,2,41triazolf4,3-b1piridazin-3-ilmetil)-quinolina El compuesto del título se preparó como se describe ejemplo 17. H-RMN (CDCI3): d 8.13-8.1 1 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.08-8.05 (2H m), 7.96-7.95 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.90-7.87 (1 H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 7.66-7.65 (1 H, dd, J = 1.0, 1.0 Hz), 7.57-7.56 (1 H, dd, J = 1.3, 1.3 Hz), 7.48-7.46 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.38-7.35 (1 H, q, J = 4.2 Hz), 7.18-7.16 (1 H, dd, J = 3.7 Hz), 4.79 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C19H-13N5S: 343.04; encontrado: 344.3 (M+H).

EJEMPLO 40 3-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-6-(5-morfolin-4-ilmetil-furan-2-il)- ri,2,41triazol[4,3-b] piridazina Paso a: 6-Cloro-3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-[1 ,2,41 triazol[4,3-b1piridazina Hidrazida de ácido (2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-acético (633 mg, 3.3 mmoles) y 3,6-dicloropiridizina (Aldrich, 447 mg, 3.0 mmoles) se combinaron y se disolvieron en butanol (120 mi). La mezla de reacción se calentó a 120°C durante la noche. La mezla de reacción se volvió amarilla y turbia. Después de enfriamiento a t.a. la reacción se filtró y se lavó con MeOH dando el producto deseado (816 mg, 95%) como un sólido color canela. 1H-RMN (CD3OD): d 8.06-8.03 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.27 (1 H, s), 7.08-7.06 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 6.72-6.70 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 4.55-4.50 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.46 (2H, s), 3.18-3.14 (2H, t, J = 8.58 Hz).

Paso b: 5-[3-(2.3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilH .2.4Uriazolf4.3-blpiridazin-6-il1-furan-2-carbaldehído El procedimiento general para acoplamiento cruzado de Suzuki como se describió en el ejemplo 1 , se siguió usando ácido 2-carbaldehído-furan-5-borónico (24 mg, 0.7 mmoles) y 6-cloro-3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-[1 ,2,4]triazol[4,3-b]piridazina (41 mg, 0.14 mmoles). IEA-EM (m/z): calculado para C19H14N4O3: 347.2; encontrado: 346.11 (M+H).

Paso c: 3-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-6-(5-morfolin-4-ilmetil-furan-2-il)-[ ,2.41triazol[4,3b1 piridazina 5-[3-(2,3-Dih¡dro-benzofuran-5-ilmetil)-[1 ,2,4]tr¡azol[4,3-b] p¡ridazin-6-¡l]-furan-2-carbaldehído (21 .6 mg, 0.06 mmoles), morfolina (6.5 µ?, 0.07 mmoles) y AcOH (2 gotas) se combinaron en DCM (1 mi). A esto se añadió tnacetoxiborhidruro de sodio (19 mg, 0.09 mmoles) y la reacción se agitó a t.a. durante 2 horas. La reacción se concentró bajo vacío seguido por purificación por CLAP (5-65% de CH3CN en 35 min) dando por resultado el compuesto del título (5.9 mg, 27%) como un sólido. H-RMN (CD3OD/CDCI3): d 8.23-8.21 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.81 -7.78 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.42-7.41 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 7.22 (1 H, s), 7.17-7.15 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 6.99-6.98 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 6.67-6.65 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.57 (2H, s), 4.45-4.38 (4H, m), 3.94 (4H, br s), 3.40-3.33 (4H, m), 3.17-3.13 (2H, t, J = 8.8 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C23H23N5O3: 417.18; encontrado: 418.3 (M+H).

EJEMPLO 41 3-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-6-(3-metoxi-piridin-4-il)- ri,2,41triazoir4,3-b1piridazina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 40. 1H-RMN (CD3OD): d 8.63 (1 H, s), 8.44-8.43 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 8.20-8.17 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.88-7.87 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 7.80-7.77 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.12 (1 H, s), 7.02-7.00 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.56-6.54 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.44 (2H, s), 4.41-4.37 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.00 (3H, s), 3.06-3.01 (2H, t, J = 8.3 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C20H17N5O2: 359.14; encontrado: 360.3 (M+H).

EJEMPLO 42 3-(2,3-D¡hidro-benzofuran-5-ilmetil)-6-(5-morfolin^ilmetil-tiofen-2-il)- [1 ,2,4]triazol[4,3-b1piridazina El compuesto del titulo se preparó como se describe en el ejemplo 40. 1H-RMN (CD3OD): d 8.14-8.12 (1 H, d, 9.8 Hz), 7.85-7.84 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 7.81-7.79 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.35-7.34 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 7.13 (1 H, s), 7.08-7.06 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.56-6.54 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 4.60 (2H, s), 4.40-4.36 (4H, m), 3.84 (2H, br s), 3.29 (2H, br s), 3.21 (2H, m), 3.05-3.01 (2H, t, J = 8.8 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C23H23N5O2S: 433.16; encontrado: 434.3 (M+H).

EJEMPLO 43 6-(6-lmidazol-1-il-ri.2,41triazol[4,3-b]piridazin-3-ilmetil)-quinolina Una mezcla de 6-(6-cloro-[1 ,2,4]triazol[4,3-b]pi dazin-3-ilmet¡l)-quinolina, imidazol, y carbonato de potasio se agitó en DMF (3 mi) durante 8 hr a 100°C. HCI acuoso (0.5 N) se añadió y los componentes volátiles se removieron bajo vacio. La purificación por CLAP (5-35% de B en 45 min) dio el producto como una sal de TFA. El residuo se disolvió en HCI 1 N ac. (5 mi) y los componentes volátiles se removieron bajo vacio. Después de dos repeticiones, el diclorhidrato del producto se secó bajo alto vacio para dar un sólido vitreo (53 mg, 44% de rendimiento). 1H-RMN (CD3OD): d 9.60 (1 H, s), 9.17 (1H, dd, J = 1.5, 5.3 Hz), 9.10 (1 H, m), 8.58 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 8.38 (1 H, m), 8.36 (1 H, m), 8.27 (1 H, m), 8.23 (1 H, m), 8.05 (1H, dd, J = 5.3, 8.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.72 (1H, s), 5.12 (2H, s), 4.98 (2H, m). IEA-EM (m/z): calculado para Ci8H13N7: 327.1 ; encontrado: 328.3 (M+H).

EJEMPLO 44 6-r6-(4-Bromo-imidazol-1-il)-ri.2.41triazoir4.3-b1piridazin-3-ilmet¡n- quinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 43. 1 H-RMN (CD3OD): d 9.21 (2H, m), 8.72 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 8.59 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 8.45 (1 H, m), 8.32 (1 H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.27 (1 H, br d, J = 8.8), 8.17 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 8.1 1 (1 H, dd, J = 5.7, 8.3 Hz), 8.10 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 5.01 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para Ci8H12BrN7: 405.0/406.0; encontrado: 406.3/408.3 (M+H/M+H+2).

EJEMPLO 45 4-(6-lmidazol-1-il-[1,2,4nriazolf4,3-blpiridazin-3-ilmetil)-fenol Paso a: 4-(6-Cloro-f 1 ,2,4Ur¡azol[4,3-b1ptridazin-3-¡lmetil)-fenol Hidrazida de ácido (4-hidroxi-fenil)-acético (10 g, 0.06 moles) y 3,6-dicloropiridizina (Aldrich, 8.96 g, 0.06 moles) se combinaron y se disolvieron en butanol (120 mi). La mezla de reacción se calentó a 100°C durante la noche. La mezla de reacción se volvió amarilla y turbia. Después de enfriamiento a t a. la reacción se filtró y se lavó con MeOH dando el producto deseado (1 .5 g, 36%) como un sólido amarillo-café. 1H-RMN (CD3OD): d 9.3 (1 H, br s), 8.44-8.42 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.48-7.45 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.12-7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.70-6.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.35 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C 2H9CIN4O: 260.05; encontrado: 261.2 (M+H).

Paso b: 4-(6-lmidazol-1-il-[1 ,2,41triazolf4.3-blpiridazin-3-ilmetil)- El compuesto del título se preparó a partir de 4-(6-cloro-[1 ,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-ilmetil)-fenol (ejemplo 45 paso a) e imidazol como se describió en el ejemplo 43. 1H-RMN (CD3OD): d 9.78 (1H, t, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.38 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 1.3, 1.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.53 (s, 2H). IEA-EM (m/z): calculado para C 5H12N60: 292.1; encontrado: 293.2 (M+H).

EJEMPLO 46 4-(6-Pirazol-1-il-n,2,41triazoir4,3-b1piridazin-3-ilmetil)-fenol El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 43. 1H-RMN (CDCI3/CD3OD): d 8.48 (1H, dd, J = 0.5, 2.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 1.3, 1.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 1.8, 2.8 Hz), 4.50 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C 5H 2N6O: 292.1; encontrado: 293.2 (M+H).

EJEMPLO 47 (4-Metil-piperazin-1-il)-[5-(3-quinolin-6H 6-il)-tiofen-in-metanona Paso a: 6-(6-Cloro-[1 ,2,41triazolf4,3-b1p¡ridazin-3-ilmetil)-quinolina El compuesto del titulo se preparó como se describe en el ejemplo 45. 1H-RMN (CDCI3): d 9.17-9.16 (1 H, d, J = 6.5 Hz), 8.91-8.88 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.50-8.48 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 8.28-8.25 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (1 H, s), 8.06-8.03 (1 H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.93-7.90 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 6.72-6.70 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 4.80 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C15H 0CIN5: 295.06; encontrado: 296.3 (M+H).

Paso b: Ester etílico de ácido 5-(3-quinolin-6-ilmetil- f 1 ,2,41triazol[4,3-b1piridazin-6-il)-tiofeno-2-carboxílico A un matraz que contenía 6-(6-cloro-[1 ,2,4]triazol[4,3-b]piridazin- 3-ilmetil)-quinolinas preparada en el ejemplo 47 paso a (625 mg, 2.1 1 mmoles) y Pd(PPh3)4 (120 mg, 0.10 mmoles) bajo argón se añadió bromuro de 5- etoxicarboniltiofenil-2-zinc (0.5M en THF, 12.7 mi, 6.35 mmoles). La solución se calentó a 68°C durante 3 hr, durante este tiempo el material de partida se consumió por CL-EM. La reacción se enfrió a t.a. y se extinguió mediante la adición de metanol (5 mi) seguido por HCI 3N (6 mi). Metanol adicional (5 mi) e isopropanol (5 mi) se añadieron con agitación, seguido por NaOH 2N para ajustar el pH ~8. Después de agitación durante 1 hr, el precipitado se recogió para dar el compuesto del título (480 mg, 54%) contaminado con sales de zinc. El material se uso sin purificación adicional. H-RMN (DMSO-de): d 8.84 (1 H, dd, J = 1.5, 4.0 Hz), 8.42 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 8.30 (1 H, m), 8.07 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.97 (3H, m), 7.84 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (1 H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.49 (1 H, dd, J = 4.3, 8.3 Hz), 4.75 (2H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1 .33 (2H, t, J = 7.1 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C22H17N5O2S: 415.1 encontrado: 416.2 (M+H).

Paso cj (4-Metil-piperazin-1-ilH5-(3-quinolin-6-ilmetil- [l ^^ltriazolH.S-blpiridazin-e-iD-tiofen-ill-metanona A una suspensión de éster etílico de ácido 5-(3-quinolin-6-ilmetil-[1 ,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-6-il)-tiofen-2-carboxílico como se preparó en el ejemplo 47 paso a (100 mg, 0.24 mmoles) en THF (4 mi) y MeOH (2 mi) se añadió NaOH 2N (0.25 mi, 0.5 mmoles) volviendo la mezcla oscura pero más homogénea. Después de agitación durante 2 hr, se añadió HCI 1 N para traer el pH ~2. Los solventes se removieron bajo vacío y el residuo se secó sobre alto vacío. Al residuo se añadió HBTU (114 mg, 0.3 mmoles) y HOBt (70 mg, 0.5 mmoles) seguido por DMF (3 mi). Se añadió DIEA (265 uL, 1.5 mmoles) a la suspensión agitada mejorando la homogeneidad. Después de agitación durante 30 min, se añadió -metilpiperazina (110 µ?, 1 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hr. Se añadió agua (1 mi) y los componentes volátiles se removieron bajo vacio. El residuo se purificó por RP-CLAP (5-35% de B en 45 min). La sal de TFA del producto se disolvió tres veces en 1 :1 de MeOH/HCI 2N (15 mi) y se concentró para dar la sal de clorhdrato del producto (41 mg, 36%) como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (CD3OD): d 9.28 (1 H, dd, J = 1.3, 8.3 Hz), 9.25 (1 H, dd, J = 1.5, 5.6 Hz), 8.68 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 8.59 (1 H, d. J = 9.9 Hz), 8.55 (1 H, m), 8.37 (2H, m), 8.16 (1 H, dd, J = 5.3, 8.3 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 5.10 (2H, s), 4.57 (2H, m), 3.62 (4H, m), 3.30 (2H, m), 2.99 (3H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C25H23N7OS: 469.2; encontrado: 470.2 (M+H).

EJEMPLO 48 Ester etílico de ácido 5-r3-(4-hidroxi-bencil)-ri,2,4]triazol[4,3-b]piridazin- 6-il]-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 47. H-RMN (CDCI3/CD3OD): d 8.18 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.84 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.82 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.51 (2H, s), 4.40 (1H, q, J = 7.7 Hz), 1 .46 (1 H, t, J = 7.7 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C 9Hi6N403S: 380.1 ; encontrado: 381.2 (M+H).

EJEMPLO 49 (3-Dimetilamino-propil)-amida de ácido 5-r3-(4-hidroxi-bencil)- ri.2.41triazoir4,3-b1piridazin-6-in-tiofen-2-carboxíiico / — El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 47. 1H-RMN (CD3OD): d 8.59 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 8.52 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.90 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.63 (2H, s), 3.54 (2H t, J = 6.6 Hz), 3.27 (2H, m), 2.95 (s, 6H), 2.12 (2H, m). IEA-EM (m/z): calculado para C22H24N6O2S: 436.2; encontrado: 437.2 (M+H).

EJEMPLO 50 (5-f3-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-n.2.41triazoir4,3-b1piridazin-6-in- tiofen-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona Paso a: Ester etílico de ácido 5-[3-(2.3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-[1 ,2,4ltriazolf4,3-b1piridazin-6-ill-tiofen-2-carboxilico El compuesto del titulo se preparó como se describe en el ejemplo 47. H-RMN (CDCI3): d 8.12 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.37 (1 H, m), 7.25 (1 H, m), 6.72 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 4.52 (m, 4H), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.17 (2H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C2iH 8N403S: 406.1 ; encontrado: 407.2 (M+H).

Paso b: (5-í3-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-n ,2,41triazol[4.3-b1piridazin-6-ill-tiofen-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-rnetanona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3): d 8.07 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 3.8 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.34 (1 H, m), 7.29 (1 H, d, J = 3.8 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 6.71 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.51 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.50 (2H, s), 3.80 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.17 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.50 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.36 (3H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C24H24N6O2S: 460.2; encontrado: 461.2 (M+H).

EJEMPLO 51 bis-(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 5-f3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)- ri ,2,41triazoir4,3-b1piridaz¡n-6-¡n-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 47. 1H-RMN (CHCI3/CD3OD): d 8.13 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.33 (1 H, m), 7.24 (1 H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 6.71 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.53 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.51 (2H, s), 3.83 (4H, m), 3.68 (4H, m), 3.41 (6H, s), 3.19 (2H, t, J = 8.8 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C25H27N5O4S: 493.2; encontrado: 494.3 (M+H).

EJEMPLO 52 (2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 5-r3-(2,3-dihidro-benzofuran-5- ilmetil)-ri.2.41triazoir4,3-b1p¡ridazin-6-in-tiofen-2-carboxilico El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3/CD3OD): d 8.24 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.89 (1 H, d, J = 3.8 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.34 (1 H, m), 7.21 (1 H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.52 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.51 (2H, s), 4.12 (2H, m), 3.91 (2H m), 3.84 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.70 (2H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.27 (2H, m), 3.20 (2H, t, J = 8.6 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C25H26N6O3S: 490.2; encontrado: 491.3 (M+H).

EJEMPLO 53 (3-Metil-butil)-amida de ácido 5-[3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)- ri,2,41triazolf4,3-b1p¡ridazin-6-ill-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 47. H-RMN (CDCI3/CD3OD): d 8.58 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.36 (1 H, m), 7.22 (1 H, br d, J = 8.1 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.59 (2H, s), 4.54 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.55 (2H, m), 3.22 (2H, t, J = 8.6 Hz), 1.71 (1 H, heptuplete, J = 6.6 Hz), 1.56 (2H, m), 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C24H25N5O2S: 447.2; encontrado: 448.3 (M+H).

EJEMPLO 54 (1 -Dioxo-U6 iomorfolin^-il)-r5-(3-quinolin-6-ilmetil-ri.2l41triazoir4.3- b]piridazin-6-il)-tiofen-2-il1-metanona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 47. 1H-RMN (CD3OD): d 9.24 (2H, m), 8.62 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.53 (2H, m), 8.34 (2H, m), 8.16 (1 H, dd, J = 5.3, 8.3 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 5.08 (2H, s), 4.19 (4H, m), 3.29 (4H, m). IEA-EM (m/z): calculado para C24H20 6O3S2: 504.1 ; encontrado: 505.2 (M+H).

EJEMPLO 55 (4-lsopropil-piperazin-1-il)-[5-(3-quinolin-6-ilmet¡l-f1l2l41triazol[4,3- b1piridazin-6-il)-tiofen-2-¡n-metanona El compuesto del titulo se preparó como se describe en el ejemplo 47. 1H-RMN (CD3OD): d 9.28 (2H, m), 8.67 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 8.59 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 8.57 (1 H, m), 8.38 (2H, m), 8.18 (1H, dd, J = 5.4, 8.4 Hz), 8.1 1 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 5.12 (2H, s), 4.64 (2H, m), 3.65 (5H, m), 3.33 (2H, m), 1.47 (6H, d, J = 6.3 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C27H27N7OS: 497.2; encontrado: 498.3 (M+H).

EJEMPLO 56 (4-Metansulfonil-piperazin-1-il)-[5-(3-quinolin-6-ilmetil-[1,2,4]triazolf4,3- blpiridazin-6-il)-tiofen-2-¡n-metanona El compuesto del título se preparó como se describió en 47. 1H-RMN (CD3OD): d 9.26 (2H, m), 8.53 (2H, m), 8.37 (1 H, m), 8.32 (2H, m), 8.13 (1 H, m), 8.05 (2H, s), 7.53 (1 H, m), 5.05 (2H, s), 3.91 (4H, m), 3.37 (4H, m), 2.92 (2H, m). IEA-EM (m/z): calculado para C25H23N7O3S2: 533.1 ; encontrado: 534.2 (M+H).

EJEMPLO 57 6-fD¡f1uoro-(6-t¡ofen-2-il-í1 ,41triazolí4,3-bTpiridazin-3-il)-metill-quinolina A la solución de 6-quinolinacetato de metilo (1 .2 g, 6 mmoles) en dioxano (30 mi) se añadió dióxido de selenio (1 .65 g, 15 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 días, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (cloruro de metileno a 5% de acetato de etilo en cloruro) a un sólido blanco (0.75 g, 58%). 1H-RMN (CDCI3): d 9.07-9.06 (1 H, q, J = 1.7, 2.5 Hz), 8.62-8.61 (1 H, d, J = 1 .7 Hz), 8.32-8.31 (2H, m), 8.22-8.20 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.54-7.51 (1 H, q, J = 8.8Hz), 4.05 (3H, s).

Paso b: Ester metílico de ácido difluoro-quinolin-6-il-acético A una solución de éster metílico de ácido oxa-quinolin-6-il-acético (0.72 g, 3.3 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) se añadió trifluoruro de (dimetilamino)azufre (mi, 41 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, se vació en hielo, se extrajo con cloruro de metileno (50 mi x 3). La solución de cloruro de metileno se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (0-10% de acetato de etilo en cloruro de metileno) para dar un sólido blanco (0.68 g, 87%). H-RMN (CDCI3): d 9.02-9.01 (1 H, dd, J = 1.7, 2.5 Hz), 8.26-8.23 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.21-8.19 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.13-8.12 (1 H, s), 7.91-7.89 (1H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 7.51-7.48 (1 H, q, J = 4.0 Hz), 3.8 (3H, s).

Paso c: Hidrazida de ácido difluoro-quinolin-6-il-acético A una solución de acetato de metilo de ácido difluoro-quinolin-6-acético (670 mg, 2.83 mmoles) en metanol (20 mi) se añadió hídrazina anhidra (2 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 hr, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se secó en alto vacío para dar un sólido anaranjado claro (680 mg, 100%). 1H-RMN (DMSO): d 9.02-9.01 (1 H, dd, J = 1.7 Hz), 8.56-8.54 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.17-8.15 (1 H, d, J dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 7.66-7.63 (1 H, q, J = 4.0 Hz).

Paso d: 6-rDifluoro-(6-tiofen-2-il-n ,2,41triazolf4,3-blpiridazin-3-il)-metiH-guinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 paso b. H-RMN (CDCI3): d 9.00-8.98 (1 H, dd, J = 1.7, 4.0 Hz), 8.36 (1 H, s), 8.29-8.22 (2H, m), 8.15-8.10 (2H, m), 7.68-7.67 (1H, dd, J = 3.7, 1 .2 Hz), 7.59-7.57 (2H, m), 7.50-7.46 (1 H, q, J = 4.2 Hz), 7.18-7.16 (1 H, t, J = 3.7 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para 397.07; encontrado: 380.3(M+H).

EJEMPLO 58 3-rDifluoro-(4-rnetoxi-fenil)-metin-6-tiofen-2-il-n,2,41triazoir4,3- blpiridazina El compuesto del titulo se preparó como se describe en el ejemplo 57. H-RMN (CDCI3): d 8.14-8.12 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.75-7.73 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.69-7.86 (1 H, dd, J = 3.5, 1 .0 Hz), 7.59-7.56 (2H, t), 7.19-7.17 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 7.00-6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.83 (3H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C17H12F2N4OS: 358.07; encontrado: 359.2 (M+H).

EJEMPLO 59 6-[Difluoro-(6-pir¡din-3-¡l-[1,2l41triazoir4.3-b1piridaz¡n-3-il)-metil]-quinolina El compuesto del título se preparó como se describe ejemplo 57. 1H-RMN (DMSO): d 9.17 (1H, s), 8.97 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.77 (1H, m), 8.32-8.39 (4H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.08 (1H, dd, 8.9, 2.0 Hz), 7.85 (1H, J = 9.8 Hz), 7.58 (1H, m). IEA-EM (m/z): calculado para C2oHiiF2N6: 374.11; encontrado: 375.3 (M+H).

EJEMPLO 60 6-rDifluoro-(6-piridin^-il-ri,2,4]triazolf4,3-blpiridazin-3-il)-metil]-quinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 57. 1H-RMN (DMSO): d 9.27 (1H, d, J = 3.7 Hz), 9.03 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.76 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.38 (3H, m), 8.28 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.96 (1H, dd, 8.2, 4.7Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C20H11F2N6: 374.11; encontrado: 375.3 (M+H).

EJEMPLO 61 6-(Difluoro-r6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilH1 ,2,41triazoir4.3-blpiridazin-3-m- metil)-quinolina Paso a: 6-Yodoquinolina Yoduro de sodio (4.32 g, 28.8 mmoles), yoduro de cobre (I) (137 mg, 0.72 mmoles) y N,N'-dimet¡l-ciclohexano-1 ,2-diamina (0.227 mi, 1.44 mmoles) y 6-bromoquinolina (3 g, 14.4 mmoles) en dioxano (15 mi) se cargaron en un tubo de microondas de 25 mi. El tubo se lavó a chorro con Nitrógeno y se selló con un septo de Teflon y se hizo burbujear nitrógeno en la solución durante 10 minutos, dejando escapar el gas a través de una aguja. Después de la remoción de la aguja, la mezla de reacción se agitó a 1 10°C durante 15 horas. Después, la suspensión verde se dejó alcanzar temperatura ambiente, se vació en agua con hielo y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se recogió, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró bajo vacío. La mezcla cruda se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 100% de CH2CI2 y CH2CI2/MeOH: 95/5 para dar 3.56 g (97%) de 6-yodoquinolina como un sólido amarillo claro.

H-RMN (DMSO): d 8.93 (1 ?, dd, J = 1 .5, 4.1 Hz), 8.47 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.33 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1 H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1 H, dd, J = 4.1 , 8.6 Hz).

Paso b: Ester etílico de ácido difluoro-quinolin-6-ílico A una suspensión de 6-yodoquinolina (10.2 g, 40 mmoles) y Cobre (0) (nanopolvo, 5.59 g, 88 mmoles) en DMSO seco (97 mi) se añadió 8.93 g (44 mmoles) de bromodifluoroacetato de etilo. La mezla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 55°C durante 15 horas. La reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y la mezcla se vació sobre una solución de cloruro de amonio. Se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se filtró sobre Celite. La capa orgánica se recogió, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró bajo vacio. La mezcla cruda se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 100% de CH2CI2 y CH2CI2/MeOH: 95/5 para dar 5.07 g de éster etílico de ácido difluoro-quinolin-6-il-acético como aceite amarillo claro (50%). 1H-RMN (CDCI3): d 9.1 (1 H, m), 8.27 (1 H. m), 8.20 (2H, m), 8.15 (1 H, m), 7.91 (1 H,m), 7.52 (1 H,m), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz) .

Paso c: Hidrazida de ácido difluoro-quinolin-6-il-acético A una solución de éster etílico de ácido difluoro-quinolin-6-il-acético (5.5 g, 21 .9 mmoles) en metanol (85 mi) se añadió hidrazina hidratada (5.3 mi, 109.5 mmoles). La mezcla se calentó a 45°C durante 10 min, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se recogió en diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo vacío para dar un sólido anaranjado claro (4.4 g, 85%).

Paso d: 3-Cloro-6-(1 -metil- H-pirazol-4-il)-piridazina Un matraz se cargó con 3,6-dicloropiridazina (Aldrich, 23.91 g, 160.5 mmoles), 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (20 g, 96 mmoles), Na2C03 2.0 M (96 mi) y dioxano (65 mi). Se hizo burbujear nitrógeno a través de la reacción durante 60 segundos seguido por la adición de diclorobis(trifenilfosfin)paladio (0) (6.75 g, 9.6 mmoles). La reacción se calentó a 80°C durante la noche seguido por tratamiento acuoso usando AcOEt y una solución de K2CO3. Después de filtración sobre Celite, la capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró bajo vacío. Una primera fracción del compuesto (10.2 g) se obtuvo por cristalización en el solvente (diclorometano). El filtrado se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2 100% y CH2Cl2/MeOH:95/5). Las dos fracciones se recogieron y se lavaron con éter diisopropílico para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (12.7 g, 68%).

Paso e: 6-(Difluoro-f6-(1 metil-1 H-pirazol-4-ilH1 .2,41triazol[4,3-blpiridazin-3-ill-metil)-quinolina Una mezcla de 3-cloro-6-( -metil-1 H-pirazol-4-il)-piridazina (paso d) (4.57 g, 23.6 mmoles) e hidrazida de ácido difluoro-quinolin-6-il-acético (paso c) (5.60 g, 23.6 mmoles) en n-butanol (125 mi) se calentó a 130°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, seguido por tratamiento acuoso usando AcOEt y una solución de K2CO3. La capa orgánica se secó (MgS0 ) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (primera cromatografía: 100% de CH2CI2 y CH2CI2/MeOH : 88/12 seguido por otra columna con tolueno/iPrOH/ NH4OH : 85/15/2) para dar el compuesto del título (5.5 g, 62%). P.f. = 199.7 °C EJEMPLO 61 Síntesis de la sal de clorhidrato A 1 g (2.65 mmoles) de 6-(difluoro-[6-(1 metil-1 H-pirazol-4-il)-[l ^^ltriazol^.S-blpiridazin-S-ill-meti -quinolina en MeOH (5 mi) se añade gota a gota 2 mi de HCI en isopropanol (5 a 6N). El precipitado se filtra y se seca bajo vacío para dar 1.01 g de la sal de clorhidrato (C19H-13F2N7, 1 .30 HCI, 0.60 H20). 1 H RMN (DMSO): d 9.26 (1 H, d, J = 4.5 Hz), 9.16 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.70 (1 H, s), 8.58-8.48 (2 H, m), 8.27 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1 H, s), 7.97 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, 4.8 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 10 Hz) 3.93 (3 H, s). Análisis (C19H13F2N7, 1 .30 HCI, 0.60 H20) Calculado C, 52.41 ; H, 3.59; N, 22.52. Encontrado C, 52.19; H, 3.72; N, 22.53. Alternativamente, el compuesto del título se puede preparar como se describió en el ejemplo 57. 1 H-RMN (DMSO): d 9.30 (1 H, d, J = 4.1 Hz), 9.16 (1 H, d, J = 8.4Hz), 8.80 (1 H, s), 8.51 (3H, m), 8.33 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1 H, s), 8.04 (1 H, m), 7.86 (1 H, d, J = 9.7 Hz), 3.93 (3H, s). IEA-EM (m/z): calculado para Ci9H 3F2N7: 377.36; encontrado: 378.4 (M+H).

EJEMPLO 62 3-(2.3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 47. 1H-RMN (DMSO): d 8.78 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.87 (1H, m), 6.64(1 H, d, J = 8.3 Hz), 5.11 (2H, s), 4.53 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.92 (3H, s), 3.20 (2H, t, J = 8.6 Hz), IEA-EM (m/z): calculado para Ci8H 6N60: 332.14; encontrado: 333.3 (M+H).

EJEMPLO 63 1 -óxido de 6-f6-(1 -metil-1 H-pirazo -ilH 1.2.4ttriazoir4,3-b1piridazin-3- ilmetin-quinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3): d 8.71 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 7.98 (1 H, s), 7.90 (3H, m), 7.66 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (2H, m), 4.78 (2H, s), 4.01 (3H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C19H15N7O: 357.13; encontrado: 358.20 (M+H).

EJEMPLO 64 6-(6-Pirimidin-5-il-ri.2.41triazoir4,3-b1piridazin-3-ilmetil)-quinolina El compuesto del titulo se preparó como se describe en el ejemplo 47. 1H-RMN (DMSO): d 9.50 (1?, s), 9.38 (1?, s), 8.86 (1H, dd, J = 5.6, 1.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.00 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J = 8.9, 2.0 Hz), 7.71 (1H, q, J = 4.4 Hz), .86 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C19H13N7: 339.12; encontrado: 340.30 (M+H).

EJEMPLO 65 6-(6-Quinolin-3-il-ri,2,41triazolf4,3-b1piridazin-3-ilmetil)-quinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 47. 1H-RMN (DMSO): d 9.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.13 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.86 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (3H, m), 8.04 (2H, m), 7.91 (2H, m), 7.74 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, q, J = 4.2 Hz),4.89 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C24H 6N6: 388.14; encontrado: 389.30 (M+H).

EJEMPLO 66 6-rDif1uoro-(6-quinolin-3-il-ri,2,41triazoir4.3-bTpiridazin-3-il)-metil1- quinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 57. 1H-RMN (DMSO): d 9.52 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.01 (1 H, d, J = 4.2 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.30 (2H, m), 8.23 (1 H, m), 8.11 (1 H, m), 7.95 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.85 (2H, m), 7.69 (1 H, m), 7.50 (1 H, q, J = 4.1 Hz). IEA-EM (m/z): calculado para C24H14F2N6: 424.12; encontrado: 425.30 (M+H).

EJEMPLO 67 2-Cloro-6-(6-Piridin-3-il-n,2,41triazolf4,3-b1piridazin-3-ilmetil)-quinolina Paso a: Ester metílico de ácido (1-hidroxi-quinolin-6-il)-acético Acido m-perclorobenzoico (6.85 g, 39.8 mmoles) se añadió a una solución comercialmente disponible de éster metílico de ácido quinolin-6-il-acético (5.00 g, 24.8 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió agua y la solución se basificó a pH 9-10 con carbonato de potasio saturado y el producto se extrajo con acetato de etilo para dar rendimiento cuantitativo de éster metílico de ácido (1-hidroxi-quinolin-6-il)-acético. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.99 (d, 1 H, J=8.4Hz), 7.93 (d, 1 H, J=8.4Hz), 7.65 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.32 (d, 1 H, J=8.8Hz), 7.19 (s, 1 H), 3.74 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).

Paso b: Ester metílico de ácido (2-cloro-quinolin-6-il)-acético Ester metílico de ácido (1-hidroxi-quinolin-6-il)-acético (1.0 g, 4.61 mmoles) se puso a reflujo durante 25 minutos en oxicloruro de fósforo (30 mi). El exceso de oxicloruro de fósforo se evaporó, se añadió bicarbonato de sodio saturado y la mezcla cruda se extrajo varias veces con acetato de etilo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en hexano:acetato de etilo (1 :1) para dar 0.219 g (20%) de éster metílico de ácido (2-cloro-quinolin-6-il)-acético. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.99 (d, 1 H, J=8.4Hz), 7.93 (d, 1 H, J=8.8Hz), 7.63 (m, 1 H), 7.60 (dd, 1 H, J=2.0, 8.4Hz), 7.30 (d, 1 H, J=8.8Hz), 3.73 (s, 2H), 3.64 (s, 3H).

Paso c: Hidrazida de ácido (2-cloro-quinolin-6-il)-acético H Ester metílico de ácido (2-cloro-quinolin-6-il)-acético (0.160 g, 0.679 mmoles), hidrazina (0.218 g, 6.79 mmoles) y metanol (3 mi) se agitaron a temperatura ambiente. La reacción se evaporó para dar hidrazida de ácido (2-cloro-quínolin-6-il)-acético. Este compuesto no se purificó y se uso directamente en el siguiente paso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.39 (m, 1 H), 8.43 (d, 1 H, J=9.2Hz), 7.91 (m, 2H), 7.75 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 4.30 (bs, 2H), 3.57 (s, 2H).

Paso d: 2-Cloro-6-(6-Pirid¡n-3-il-n ,2,41triazoir4,3-b1piridazin-3-ilmetiD-quinolina Hidrazida de ácido (2-cloro-quinolin-6-il)-acético (0.030 g, 0.127 mmoles) y 3-cloro-6-piridin-3-il-piridazina (0.024 g, 0.127 mmoles) se calentaron a reflujo en butanol (0.5 mi) durante varias horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se purificó por CLAP de fase inversa sobre una columna C18 eluyendo con acetonitrilo en agua (0.1 % de TFA) para dar 0.017 g (35%) de 2-cloro-6-(6-piridin-3-il-[1 ,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-ilmetil)-quinolina. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 9.38 (m, 1 H), 8.88 (d, 1 H, J=5.2Hz), 8.85 (m, 1 H), 8.42 (d, 1 H, J=9.6Hz), 8.31 (d, 1 H, J=8.8Hz), 8.06 (s, 1H), 8.03 (m, 1 H), 7.92 (m, 3H), 7.50 (d, 1 H, J=8.8Hz), 4.93 (s, 2H). Espectro de masa (CL-EM, ESI pos.): calculado para C20H-13CIN6; encontrado: 373.3, 375.3 (M+H).

EJEMPLO 68 3-(4-Metoxi-bencil)-6-(6-piridin-3-il-ri,2,4nriazoir4,3-b1piridazin-3-ilmetil)- 3H quinazolin-4-ona Una solución de ácido 2-amino-5-yodo-benzoico (5.00 g, 19.0 mmoles) y formamida (3.43 g, 76.0 mmoles) se calentó a 150X durante 4 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y la solución se filtró y se lavó con agua varias veces para dar 3.6 g (70%) de 6- yodo-1 H-quinazolin-4-ona. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.39 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H), 8.09 (dd, 1 H, J=2.0, 8.8Hz), 7.45 (d, 1 H, J=8.8Hz).

Paso b: 6-Yodo-3-(4-metoxi-bencil)-3H-quinazolin-4-ona 6-Yodo-1 H-quinazolin-4-ona (0.50 g, 1.84 mmoles) se añadió a una solución de hidruro de sodio (0.1 10 g, 2.76 mmoles) en THF (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. 1-Clorometil-4-metoxi-benceno (0.345 g, 2.21 mmoles) se añadió y la reacción se agitó durante varias horas. Se añadió agua y el producto crudo se extrajo a partir de acetato de etilo y se evaporó bajo vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en hexano:acetato de etilo (4:1 ) para dar 0.69 g (96%) de 6-yodo-3-(4-metoxi-bencil)-3H-quinazolin-4-ona. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.57 (d, 1 H, J=2.0Hz), 8.01 (s, 1 H), 7.90 (dd, 1 H, J=2.0, 8.8Hz), 7.33 (d, 1 H, J=8.8Hz), 7.22 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.03 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).

Paso c: Ester dietilico de ácido 2-f3-(4-metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-ill-malónico Una solución de 6-yodo-3-(4-metoxi-bencil)-3H-quinazolin-4-ona (0.69 g, 1.75 mmoles), éster dietilico de ácido malónico (0.56 g, 3.49 mmoles), yoduro de cobre (0.016 g, 0.090 mmoles), bifenil-2-ol (0.029 g, 0.175 mmoles) y carbonato de cesio (0.86 g, 2.63 mmoles) en THF (10 mi) se calentó a 70°C en un tubo sellado durante 24 horas. La solución después se enfrió a temperatura ambiente, se añadió bicarbonato de sodio saturado y el producto crudo se extrajo a partir de acetato de etilo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en hexano:acetato de etilo (1 : 1) para dar 0.51 g (69%) de éster dietílico de ácido 2-[3-(4-metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-il]-malónico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.21 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H, J=2.0, 8.4Hz), 7.62 (d, 1 H, J=8.4Hz), 7.22 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.78 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.05 (s, 2H), 4.69 (s, 1 H), 4.15 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 1.19 (m, 6H).

Paso d: Ester metílico de ácido [3-(4-metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-ill-acético Hidróxido de sodio [2N] (0.59 mi) se añadió a una solución de éster dietílico de ácido 2-[3-(4-metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-il]-malónico (0.250 g, 0.590 mmoles) en metanol (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. La reacción cruda después se evaporó bajo vacío, se añadió HCI 1 N y el producto se extrajo con acetato de etilo para dar 0.141 g de éster metílico de ácido [3-(4-metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro- quinazolin-6-il]-acético. Este se disolvió en una mezcla de tolueno/metanol [8/1 ] (3 mi) y se añadió trimetilsilildiazometano [2.0M] (0.22 mi) a temperatura ambiente y se agitó hasta que se detuvo el burbujeo. La reacción después se evaporó bajo vacio y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en hexano.acetato de etilo (1 :1) para dar 0.119 g (60%) de éster metílico de ácido [3-(4-metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-il]-acético. Espectro de masa (CL-EM, ESI pos.), calculado para C19H18N2O4; encontrado: 339.1 , 340.1 (M+H).

Paso e: Hidrazida de ácido [3-(4-metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-ill-acético Ester metílico de ácido [3-(4-metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-il]-acético (0.050 g, 0.148 mmoles) e hidrazina (0.047 g, 0.148 mmoles) se agitaron a 50°C en metanol (5 mi) durante varias horas. La reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para dar 0.030 g (60%) de hidrazida de ácido [3-(4-metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-6-¡l]-acético. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 10.09 (s, 1H), 9.33 (s, 1 H), 8.85 (m, 1 H), 8.53 (d, 1 H, J=2.0, 8.4Hz), 8.42 (d, 1 H, J=8.4Hz), 8.14 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.70 (d, 2H, J=8.4Hz), 5.93 (s, 2H), 5.04 (bs, 2H), 4.52 (s, 3H), 4.31 (S, 2H).

Paso f: 3-(4-Metoxi-bencil)-6-(6-piridin-3-il-[1 ,2,41triazolí4.3- b1piridazin-3-ilmetil)-3H quinazolin-4-ona Hidrazida de ácido [3-(4-metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro- quinazolin-6-il]-acético (0.024 g, 0.071 mmoles) y 3-cloro-6-piridin-3-il- piridazina (0.012 g, 0.063 mmoles) se calentaron a 130°C en butanol (0.5 ml) durante varias horas. El compuesto se purificó por CLAP de fase inversa sobre una columna C18 eluyendo con acetonitrilo en agua (0.1 % de TFA) para dar 0.016 g (53%) de 3-(4-metoxi-bencil)-6-(6-piridin-3-il[1 ,2,4]triazol[4,3-b] piridazin-3-ilmetil)-3H quinazolin-4-ona. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.08 (m, 1 H), 8.71 (dd, 1 H, J=4.8, 1.6Hz), 8.39 (m, 1 H), 8.25 (m, 1 H, 8.13 (d, 1 H, J=9.6Hz), 7.99 (s, 1 H), 7.77 (dd, 1 H, J=8.4, 2.0Hz), 7.58 (d, 1 H, J=8.4Hz), 7.48 (d, 1 H, J=9.6Hz), 7.41 (m, 1 H), 7.21 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.77 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.05 (s, 2H), 5.05 (s, 2H). 4.71 (s, 2H), 3.70 (s, 3H). Espectro de masa (CL-EM, ESI pos.): calculado para C27H2iN702; encontrado: 476.1 , 477.2 (M+H).

EJEMPLO 69 6-(6-Piridin-3-il-ri,2,41triazolf4,3-b1piridazin-3-ilmetil)-3H-quinazolin-4-on 3-(4-Metoxi-bencil)-6-(6-pihdin-3-il-[1 ,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-¡lmetil)-3H-qu¡nazol¡n-4-ona (0.010 mg, 0.021 mmoles) se trató con ácido trifluoroacético (1 mi) y anisol (0.1 mi) y se calentó a 90°C durante 18 horas. El compuesto se purificó por CLAP de fase inversa sobre una columna C18 eluyendo con acetonitrilo en agua (0.1 % de TFA) para dar 0.0026 g (35%) de 6-(6-piridin-3-il-[1 ,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-ilmetil)-3H-quinazolin-4-ona. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.32 (m, 1 H), 8.79 (m, 1 H), 8.53 (m, 2H), 8.20 (m, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H, J=10.0Hz), 7.89 (d, 1 H, J=8.4Hz), 7.66 (m, 2H), 4.80 (s, 2H). Espectro de masa (CL-EM, ESI pos.): calculado para C19Hi3N70; encontrado: 356.3, 357.3 (M+H).

EJEMPLO 70 6-G6-? -Metil-1 H-pirazoM-iD-M ,2,41triazolf4,3-b1piridazin-3-ilmetin- quínazolina Paso a: Ester dietílico de ácido 2-quinazolin-6-il-malónico Una solución de 6-yodo-quinazolina (0.500 g, 1.95 mmoles), éster dietílico de ácido malónico (0.93 g, 5.81 mmoles), yoduro de cobre (0.019 g, 0.097 mmoles), bifenil-2-ol (0.033 g, 0.195 mmoles) y carbonato de cesio (0.953 g, 2.93 mmoles) en THF (5 mi) se calentó a 70°C en un tubo sellado durante 24 horas. La solución después se enfrió a temperatura ambiente, se añadió cloruro de amonio saturado y el producto crudo se extrajo a partir de acetato de etilo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en hexano:acetato de etilo (1 : 1 ) para dar 0.39 g (80%) de éster dietílico de ácido 2-quinazolin-6-il-malónico. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.37 (bs, 2H), 7.96 (m, 3H), 4.78 (s, 1 H), 4.18 (m, 4H), 1.19 (m, 6H).

Paso b: Acido quinazolin-6-il-acético Hidróxido de sodio [2M] (0.77 mi) se añadió a una solución de éster dietilico de ácido 2-quinazolin-6-il-malónico (0.20 g, 0.77 mmoles) en metanol (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. La reacción se evaporó, se añadió acetato de etilo y después se añadió gota a gota HCI 1 N hasta que el compuesto pasó a la capa orgánica. La capa orgánica se evaporó para dar 0.123 g (85%) de ácido quinazolin-6-il-acético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.56 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 7.95 (m, 3H), 3.85 (s, 2H).

Paso c: Hidrazida de ácido quinazolin-6-il-acético Una solución de ácido quinazolin-6-il-acético (0.025 g, 0.133 mmoles), cloruro de tionilo (0.1 mi) y metanol (2 mi) se calentó a 60°C durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó varias veces con diclorometano para dar éster metílico de ácido quinazolin-6-il-acético. Este se disolvió en una solución de metanol (2 mi) e hidrazina (0.061 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. La reacción se evaporó bajo vacío para dar hidrazida de ácido quinazolin-6-il-acético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.56 (s, 1H), 9.33 (bs, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 7.96 (m, 3H), 4.25 (bs, 2H), 3.84 (s, 2H).

Paso d: 6-r6-(1 -Metil- H-p¡razol-4-il)-f 1 ,2,4ltriazolf4,3-b1p¡ridazin- 3-ilmetin-quinazolina Hidrazida de ácido quinazolin-6-il-acético (0.032 g, 0.1 58 mmoles) y 3-cloro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-piridazina (0.031 g, 0.158 mmoles) se calentaron a 165°C en butanol (2 mi) durante cinco horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó bajo vacío y se purificó mediante cromatografía eri columna de gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar 0.0031 g (7%) de 6-[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-[1 ,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-ilmetil]-quinazolina. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.45 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.06 (d, 2H, J=9.6Hz), 7.60 (d, 2H, J=9.6Hz), 7.55 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H, J=8.0Hz), 6.08 (s, 1 H), 4.58 (m, 2H), 3.89 (s, 3H). Espectro de masa (CL-EM, ESI pos.): calculado para Ci8Hi4N8; encontrado: 343.3 (M+H).

EJEMPLO 71 6-G6-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-ilH1 ,2,41triazoir4,3-b1piridazin-3-ilmet¡n- quinoxalina Paso a: 6-Yodo-quinoxalina Una solución de 4-yodo-bencen-1 ,2-diamina (0.46 g, 1.96 mmoles), etanodial [40% en agua] (2.25 mi), ácido acético (1 mi) y etanol (20 mi) se calentaron a 100°C durante varias horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con hexano:acetato de etilo (1 :1 ) para dar 0.323 g (64%) de 6-yodo-quinoxalina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.77 (dd, 2H, J=2.0, 8.8Hz), 8.46 (d, 1 H, 2.0Hz), 7.96 (dd, 1 H, J=2.0, 8.8Hz), 7.75 (d, 1 H, J=8.8Hz).

Paso b: Acido quinoxalin-6-il-acético Una solución de 6-yodo-quinoxalina (0.323 g, 1 .26 mmoles), éster dietílico de ácido malónico (0.404 g, 2.52 mmoles), yoduro de cobre (0.012 g, 0.063 mmoles), bifenil-2-ol (0.021 g, 0.126 mmoles) y carbonato de cesio (0.616 g, 1.89 mmoles) en THF (5m I) se calentó a 70°C en un tubo sellado durante 24 horas. La solución después se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y el producto crudo se extrajo a partir de acetato de etilo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en hexano:acetato de etilo (1 :1 ) para dar éster dietílico de ácido 2-quinoxalin-6-il-malónico. Ester dietílico de ácido 2-quinoxalin-6-il-malónico (0.066 g, 0.229 mmoles) se añadió a una solución de hidróxido de sodio [2N] (0.229 mi) en metanol (2 mi) y se agitó durante varias horas a temperatura ambiente. La reacción después se evaporó bajo vacío, HCI 1 N se añadió y el producto se extrajo con acetato de etilo para dar 0.030 g (70%) de ácido quinoxalin-6-il-acético. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.6 (bs, 1 H), 8.93 (dd, 2H, J=2.0, 6.0Hz), 8.05 (d, 1 H, 8.8Hz), 7.99 (m, 1 H), 7.79 (dd, 1 H, J=2.0, 8.8Hz), 3.89 (s, 2H).

Paso c: Hidrazida de ácido quinoxalin-6-i)-acético H Trimetilsilildiazometano [2.0M en Hexanos] (0.08 mi) se añadió gota a gota a una solución de ácido quinoxalin-6-il-acético (0.030 g, 0.159 mmoles) en tolueno/metanol [8/1] (0.5 mi) y se agitó hasta que se detuvo el burbujeo. La reacción después se evaporó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en hexano:acetato de etilo (1 :1) para dar 0.013 g de éster metílico de ácido quinoxalin-6-il-acético. Este se añadió a una solución de hidrazina (0.10 mi) en metanol y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezla de reacción se evaporó bajo vacío para dar 0.019 g de hidrazida de ácido quinoxalin-6-il-acético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.77 (bs, 1 H), 9.35 (m, 2H), 8.46 (d, 1 H, J=8.8Hz), 8.39 (m, 1 H), 8.19 (dd, 1 H, J=2.0, 8.8Hz), 4.68 (bs, 2H), 4.07 (s, 2H).

Paso d: 6-[6-{1 - etil- H-pirazol-4-ilH1.2,41triazolí4,3-blpiridazin-3-ilmetin-quinoxalina Hidrazida de ácido quinoxalin-6-il-acético (0.019 g, 0.094 mmoles) y 3-cloro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-piridazina (0.018 g, . 0.094 mmoles) se calentaron a 125°C en butanol (2 mi) durante cuatro horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó bajo vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar 0.0029 g (15%) de 6-[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-[1 ,2,4]triazol[4,3b]piridazin-3-ilmetil]-quínoxalina. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.77 (m, 2H), 8.16 (s, 1 H), 8.09 (m, 1 H), 8.07 (d, 1 H, J=10.0Hz), 8.00 (m, 2H), 7.85 (dd, 1 H, J=8.8, 2.0Hz), 7.56 (d, 1 H, J=9.6Hz), 4.79 (s, 2H), 3.94 (s, 3H). Espectro de masa (CL-EM, ESI pos.): calculado para C-|8H 4N8; encontrado: 343.3, 344.3 (M+H).

EJEMPLO 72 6-(6-Benzorbltiofen-2-il 1,2,41triazoir4.3-b1piridazin-3-ilmetil)-quinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3): d 9.20-9.13 (1 H, dd), 8.69-8.67 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.50-8.48 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.26-8.23 (2H, m), 8.17-8.15 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.95-7.93 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.80-7.77 (1 H, q, J = 5.0 Hz), 7.69-7.67 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.51-7.42 (2H, m), 4.90 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C23H-15N5S: 393.47; encontrado: 394.3.

EJEMPLO 73 6-r6-(1H-Pirazo -il)-r ,2,4ltriazoir4,3-b1piridazin-3-ilmetill-quinolin-1-ol H El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3): d 8.92-8.90 (1 H, dd), 8.54-8.53 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 8.16-8.14 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1 H, m), 8.02-7.97 (2H, m), 7.66-7.60 (2H, m), 7.53-7.48(2H, m), 7.08-7.05 (1 H, m), 7.51-7.42 (2H, m), 4.72 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C18H13N70: 343.34; encontrado: 345.2.

EJEMPLO 74 6-r6-(5-Metil-4,5-dihidro-tiofen-2H^ quinolina El compuesto del titulo se preparó como se describe en el ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3): d 9.07-8.98 (2H, m), 8.27 (1 H, s), 8.16-7.98 (3H, m), 7.75-7.73 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.60-7.59 (1 H, d, J = 3.8 Hz), 6.79-6.77 (1 H, m), 4.06-4.02 (1 H, t, J = 6.5 Hz), 3.91 (1 H, s), 3.21-3.20 (3H, m), 2.45 (3H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C20H17N5S: 359.12; encontrado: 358.2.

EJEMPLO 75 3-r4-(3-Quinolin-6-ilmet¡l-ri.2,41tríazoir4,3-blpiridazin-6-il)-pirazol-1-¡n- propan-1-ol El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3): d 8.94-8.92 (1 H, d, J = 6.3 Hz), 8.61-8.59 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 8.20-8.17 (1 H, d, J = 8.3Hz), 8.05-7.93 (5H, m), 7.71-7.67 (1 H, m), 7.36-7.33 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 4.72 (2H, s), 4.22-4.20 (2H, m), 3.45-3.42 (2H, m), 1.95-1.95 (2H, m). IEA-EM (m/z): calculado para C21 H19N7O: 385.17; encontrado: 386.31.

EJEMPLO 76 6-r6-(1 H-Pirazol-4-¡n-ri,2,41triazoir4,3-b1piridazin-3-ilmeti)1-quinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3): d 9.05-9.02 (1 H, d, J = 6.3 Hz), 8.60-8.57 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.27-8.06 (4H, m), 7.75-7.73 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.59-7.56 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.50-7.48 (1 H, d, J = 9.8 Hz ), 4.85 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para Ci8Hi3N7: 327.12; encontrado: 328.32.

EJEMPLO 77 6-r6-(5-Cloro-4,5-dihidro-tiofen-2-il)-n,2,41triazoir4,3-b1piridazin-3-ilmetil1- quinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 47.

H-RMN (CDC ): d 9.18-9.1 1 (2H, m), 8.38 (1 H, s), 8.28-8.22 (3H, m), 8.06-8.04 (1 H, q, J = 5.3 Hz), 7.91-7.89 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.80-7.79 (1 H, d, J = 4.2 Hz), 7.14-7.13(1 H, d, J = 4.0 Hz), 4.94 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para Ci9H14CIN5S: 377.05; encontrado: 378.3.

EJEMPLO 78 6-r6-(3H-Benzotriazol-5-il)-ri,2,41triazoir4,3-b1p¡ridazin-3-¡lmetil1-quinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 47. H-RMN (CDCI3): d 9.02 (1 H, s), 8.61-8.60 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 8.22-8.19 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.13-8.11 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.78 (1H, s), 7.70-7.68 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.55-7.57(1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.47-7.44 (1 H, q, J = 4.5 Hz), 7.40-7.37 (1 H, d, J = 10.4 Hz), 4.67 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C2iH14N8: 378.13; encontrado: 379.3.

EJEMPLO 79 6-re-(2-Metil-3H-benzoimidazol-5-il)-ri.2,41triazoir4.3-blpiridazin-3-ilmetin- quinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 47. 1 H-RMN (CDCI3): d 9.15 (1 H, s), 8.76-75 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 8.45-8.42 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.30-8.27 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.84-7.81 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.69 (1 H, s), 7.54-7.52(1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.43-7.40 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.78 (2H, s), 2.66 (3H, s). IEA-EM (miz): calculado para C23H17N7: 391 .15; encontrado: 392.3.

EJEMPLO 80 6-r6-f1H-lndol-2-il)-ri.2.41triazoir4.3-b1piridazin-3-ilmetin-quinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1. 1H-RMN (DMSO-d6): d 11.94 (1H, s), 9.21 (1H, m), 9.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.26 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 5.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.7 Hz), 4.97 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C23H 6N6: 376.1; encontrado: 377.3 (M+H).

EJEMPLO 81 6-(6-Benzofuran-2-il-f1.2.41triazolf4,3-b1piridazin-3-ilmetil)-quinolina El compuesto del titulo se preparó como se describe en el ejemplo 1. 1H-RMN (DMSO-de): d 9.07 (1 H, m), 8.75 (1 H, m), 8.49 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 8.17 (2H, m), 8.06 (2H, m), 8.00 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.80 (3H, m), 7.51 (1 H, m), 7.38 (1 H, t, J = 7.1 Hz), 4.88 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C23H15N5O: 377.1 ; encontrado: 378.3 (M+H).

EJEMPLO 82 3-(2-Metil-benzotiazol-6-ilmetil)-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-M ,2,41 triazoir4,3-b]piridazina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1. 1H RMN (CDCI3/CD3OD) d 8.07 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 8.03 (2H, m), 7.90 (1 H, m), 7.86 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, 1.8 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 9.7 Hz), 4.70 (2H, s), 4.02 (3H, s), 2.81 (3H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C-18H15N7S: 361.1 ; encontrado: 362.3 (M+H).

EJEMPLO 83 5-(3-Quinolin-6-ilmetil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-6-il)-nicotinonitrilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1. 1H RMN (CDCI3/CD3OD) d 9.39 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.05 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.83 (1 H, dd, J = 4.3 Hz, 1.5 Hz), 8.58 (1 H, t, J = 2.0 Hz), 8.34 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 8.21 (1 H, m), 8.05 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 1 .7 Hz), 7.80 (1 H, dd, J = 8.9 Hz, 2.0 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, 4.5 Hz), 4.88 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C2iH13N7: 363.1 ; encontrado: 364.3 (M+H).

EJEMPLO 84 6-r6-(1H-lndol-5-il)-ri,2,4ltr¡azolf4,3-b1pir¡dazin-3-ilmet¡n-quinol¡na El compuesto del titulo se preparó como se describe en el ejemplo 1. H-RMN (DMSO-de): d 1 1.50 (1 H, s), 9.25 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 9.12 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.39 (4H, m), 8.23 (1 H, dd, J = 8.8 Hz, 1 .9 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 8.04 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, 5.2 Hz), 7.87 (1 H, dd, J = 8.6 Hz, 1.5 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1 H, t, J = 2.7 Hz), 6.58 (1 H, s), 4.94 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C23Hi6N6: 376.1 ; encontrado: 377.3 (M+H).

EJEMPLO 85 6-f6-(1 -Metil-1 H-¡ndol-5-il)-í1 ,2,41triazoir4,3-b1piridazin-3-ilmetill-quinolina El producto del ejemplo anterior (0.074 g, 0.197 mmoles) se disolvió en ?,?-dimetilformamida seca (10 mi) bajo argón, se trató con 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (0.014 g, 0.350 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La reacción se trató con yodometano (0.020 mi, 0.320 mmoles) mediante jeringa, se agitó otras 18 hr, se diluyó con agua, y se extrajo tres veces con diclorometano y dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se evaporó bajo vacío dando un sólido color ámbar. Este se disolvió en acetonitrilo anhidro caliente (10 mi), se trató gota a gota con HCI 0.53N/MeCN (0.75 mi, 0.40 mmoles) con agitación, y se enfrió a 0°C. La suspensión se filtró sobre una frita de vidrio fina y los sólidos se lavaron dos veces con éter y se secaron bajo alto vacío dando el compuesto del título como un sólido anaranjado. H-RMN (DMSO-d6): d 9.24 (1 H, d, J = 4.1 Hz), 9.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.38 (4H, m), 8.22 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 8.04 (1 H, m), 7.93 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1 H, s), 6.58 (1 H, s), 4.94 (2H, s), 3.85 (3H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C24H 18N6: 390.1 ; encontrado: 391.3 (M+H).

EJEMPLO 86 6-^D¡fluoro-r6-(2-met¡l-piridin-4-il)-ri ,2,41triazoir4,3-b1piridazin-3-ill-metil)- quinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1. 1H-RMN (DMSO-d6): d 9.15 (1 H, bs), 8.86 (2H, m), 8.80 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 8.67 (1 H, s), 8.33 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 8.20 (3H, m), 7.83 (1 H, m), 2.75 (3H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C2iH14N6F2: 388.4; encontrado: 389.3 (M+H). Alternativamente, el catalizador Peppsi-iPr con KOtBu y alcohol isopropílico se pueden usar en lugar de Pd(PPh3)4 con Na2CO3 en dioxano.

EJEMPLO 87 6 6-(2-Metil-piridin^-il)-f1,2,4ltriazoir4,3-b1piridazin-3-ilmetin-quinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1. 1H-RMN (CDCI3): d 8.88 (1 H, dd, J = 4.3 Hz, 1.8 Hz), 8.70 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 8.21 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 8.1 1 (1 H, m), 8.08 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.84 (1 H, dd, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz), 7.61 (1 H, s), 7.58 (1 H, m), 7.52 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, 4.3 Hz), 4.86 (2H, s), 2.68 (3H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C2iH16N6: 352.1 ; encontrado: 353.3 (M+H).

EJEMPLO 88 5-f3-Quinolin-6-ilmetil-M.2,41triazoir4.3-b1piridazin-6-il)-piridin-2-H El compuesto del titulo se preparó como se describe ejemplo 1. H-RMN (DMSO-de): d 8.85 (1 H, dd, J = 4.4 Hz, 1.8 Hz), 8.68 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.32 (1 H, m), 8.30 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 8.09 (1 H, dd, J = 8.8 Hz, 2.6 Hz), 7.97 (2H, m), 7.86 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.80 (1 H, dd, J = 8.6 Hz, 2.1 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, 4.1 Hz), 6.64 (2H, bs), 6.57 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 4.77 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C2oHi5N7: 353.1 ; encontrado: 354.3 (M+H).

EJEMPLO 89 6-í6-(6-Metoxi-pirid¡n-3-¡l) 1,2,4nriazoir4,3-b1piridazin-3-ilmet¡n- }uinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1. 1H RMN (CDCI3/CD3OD) d 8.87 (1 H, dd, J = 4.0 Hz, 1.8 Hz), 8.74 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 8.14 (1 H, dd, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz), 8.10 (1 H, m), 8.06 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.87 (1 H, m), 7.84 (1 H, m), 7.49 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 8.2 Hz, 4.1 Hz), 6.90 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.82 (2H, s), 4.03 (3H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C2iH 6N6O: 368.1 ; encontrado: 369.3 (M+H).

EJEMPLO 90 5-(3-Quinolin-6-ilmetil-ri,2,4ltriazoir4,3-b1piridazin-6-il)-1 H-piridin-2-ona El producto del ejemplo anterior (0.063 g, 0.171 mmoles) se disolvió en diclorometano seco (5 mi) bajo argón, se trató con tribromuro de boro 1 N en diclorometano (1.25 mi, 1.25 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. La reacción no se completó por CCD, asi que se calentó a 50°C bajo condensador de reflujo 20 hr, se enfrió a temperatura ambiente, y se extinguió con NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo varias veces con diclorometano y acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se filtraron. El filtrado evaporado después se purificó por CCD preparativa sobre gel de sílice (20% de MeOH/CH2CI2) dando el compuesto del título como un sólido amarillo claro. H RMN (CDCI3/CD3OD) d 8.82 (1H, dd, J = 4.3 Hz, 2.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 9.6 Hz, 2.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.88 (1H, s), 7.83 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 4.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.81 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C20Hi4N6O: 354.1; encontrado: 355.4 (M+H).

EJEMPLO 91 5-(6-Piridin-3-il-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-ilmetil)-quinolina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1. H RMN (CDCI3/CD3OD) d 9.16 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.92 (2H, m), 8.80 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.16 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, m), 7.69 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 7.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.49 (2H, m), 5.09 (2H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C20H14N6: 338.1; encontrado: 339.3 ( +H).

EJEMPLO 92 3-(2-Metil-benzotiazol-6-ilmetil)-6-piridin-3-il-ri12,41triazoir4,3-bTpiridazina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1. 1H RMN (CDCI3/CD3OD) d 9.17 (1?, d, J = 1.7 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.9 Hz, 1.3 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.57 (2H, m), 4.77 (2H, s), 2.81 (3H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C19H14N6S: 358.1; encontrado: 359.2 (M+H).

EJEMPLO 93 6-i6-(1-Metil-1 H-pirazol- -il)-ri.2,41triazoir4,3-blpiridazin-3-ilmetill- benzotiazol-2-ilamina El compuesto del titulo se preparó como se describe en el ejemplo 1. 1H-RMN (DMSO-d6): d 8.67 (2H, bs), 8.54 (1 H, s), 8.31 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 8.18 (1 H, s), 7.82 (1 H, d, J = 1.1 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.37 (2H, m), 4.55 (2H, s), 3.94 (3H, s). IEA-EM (m/z): calculado para Ci7Hi4N8S: 362.1 ; encontrado: 363.2 (M+H).

EJEMPLO 94 DimetiM6-r6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-M ,2,41triazoir4.3-blpiridazin-3- ilmetin-benzotiazol-2-il)-am¡na El producto del ejemplo anterior (0.046 g, 0.127 mmoles) se disolvió en ?,?-dimetilformamida seca (5 mi) bajo argón, se trató con 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (0.013 g, 0.325 mmoles) y yodometano (0.040 mi, 0.642 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr. La reacción se concentró a sequedad bajo vacío, se disolvió en 10% de MeOH/CH2Cl2, se filtró, y el filtrado se purificó dos veces por CCD preparativa sobre gel de sílice (primero con 10%, después 5% de eOH/CH2CI2) dando el compuesto del título como un sólido amarillo. H RMN (CDCI3) d 8.02 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.98 (1 H, m), 7.91 (1 H, s), 7.67 (1 H, d, J = 1 .8 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1 H, m), 7.23 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 4.61 (2H, s), 4.01 (3H, s), 3.17 (6H, s). IEA-EM (m/z): calculado para C19H18NBS: 390.1 ; encontrado: 391 .3 (M+H).

EJEMPLO 95 6-r6-(2-Cloro-piridin-4-¡l)-ri,2,41triazoir4,3-blpiridazin-3-ilmetil1-qu¡nolina El compuesto del titulo se preparó como se describe en el ejemplo 1. 1H-RMN (DMSO-de): d 8.44 (1 H, dd, J = 4.3 Hz, 1.5 Hz), 8.59 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 8.30 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 8.20 (1 H, m), 8.06 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.93 (1 H, m), 7.88 (1 H, m), 7.82 (1 H, dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz), 7.77 (1 H, dd, J = 5.3 Hz, 1.5 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 8.4 Hz, 4.3 Hz), 4.87 (2H, s).

IEA-EM (m/z): calculado para C2oHi3N6CI: 372.1 ; encontrado: 373.4 (M+H).

EJEMPLO 96 5-(3-Quinol¡n-6-ilmetil-ri,2,41triazoir4,3-bTpiridazin-6-il)-piridin-2- carbonitrilo El compuesto del titulo se preparó como se describe en el ejemplo 1. 1H RMN (CDCI3/CD3OD) d 9.31 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.83 (1 H, dd, J = 4.5 Hz, 1.6 Hz), 8.42 (1 H, dd, J = 8.2 Hz, 4.2 Hz), 8.33 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 8.19 (1 H, m), 8.05 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.89 (1 H, d, J = 1.6 Hz), 7.81 (1 H, dd, J = 8.7 Hz, 1.9 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 9.7 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 8.4 Hz, 4.3 Hz), 4.87 (s, 2H). IEA-EM (m/z): calculado para C2-iHi3N7: 363.1 ; encontrado: 364.3 (M+H).

EJEMPLO 97 f5-f3-(Difluoro-quinolin-6-il-metil)-f1.2.41triazoir4.3-blp¡ridazin-6-in tiofen- 2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona Paso a: Ester etílico de ácido 5-(6-cloro-p¡ridaz¡n-3-il)-tiofen-2-carboxilico A un matraz seco que contenía 3,6-dicloro-piridazina (2.8 g, 18.8 mmoles) y bromuro de 5-etoxicarboniltiofenil-2-zinc (0.5 M en THF, 16 mi, 8 mmoles) en 100 mi de dioxano seco se añadió Pd(PPh3)4 (450 mg, 0.39 mmoles). La solución resultante se calentó a 60°C durante la noche bajo N2, se dejó enfriar a 20°C. La reacción se extinguió por la adición de 15 mi de metanol seguido por adición de HCI 3N (10 mi). La mezcla se mantuvo en agitación a 20°C durante 1 hora más. Se añadió NaHC03 saturado para neutralizar la mezcla. Después de tratamiento acuoso, la mezcla se extrajo por CH2CI2, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por columna para dar éster etílico de ácido 5-(6-cloro-piridazin-3il)- tiofen-2-carboxílico (1 .4 g, 65%). 1 H RMN (CDCI3) d 7.81 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.77(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.38 (q, 2H), 1 .40 (t, 3H); EM (ES) m/z 269(M+H+).

Paso b: Acido 5-f3-(difluoro-quinolin-6-il-metil)-[1 ,2,41triazol[4.3-blpiridazin-6-ill-tiofen-2-carboxilico Una mezcla de éster etílico de ácido 5-(6-cloro-piridazin-3-il)-tiofen-2-carboxílico preparado en el paso a (54 mg, 0.20 mmoles), hidrazida de ácido difluoro-quinolin-6-il-acético (ejemplo 57, paso c) (71 mg, 0.30 mmoles) y n-butanol (3 mi) se combinó en un tubo sellado y se calentó en un baño de aceite a 130°C durante 4.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (30 mi) y se lavó con NaHCO3 saturado (1 x). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron bajo vacío y el producto crudo se sometió a cromatografía para proveer el intermediario éster etílico (62.4 mg) 68% de rendimiento. El éster etílico se disolvió en una mezcla 2: 1 de tetrahidrofurano/metanol (3 mi) y se trató con NaOH 2N (0.14 mi). La mezcla se agitó durante 3 horas a 20°C, se evaporó bajo vacío, se diluyó con agua (10 mi), y se acidificó con HCl 6 N a pH 2. Los precipitados sólidos se recogieron y se secaron para dar el producto 97a (60 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.03 (m, 1 H); 8.64 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.20 - 8.17 (m, 2H), 8.12 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1 H); EM (m/z): 424 (MH+) Paso c: r5-r3-(Difluoro-quinolin-6-il-metilH1 ,2,41triazoir4.3-bl piridazin-6-il1-tiofen-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona A una solución del compuesto preparado en el paso b (50 mg, 0.12 mmoles) en DMF seco 5 mi, se añadieron HATU (0.1 12 g, 0.29 mmoles), HOBt (0.023 g, 0.17 mmoles) y DIEA (0.1 mi, 0.57 mmoles) respectivamente. La mezcla resultante se agitó a T.A. durante 30 minutos y se añadió N-metilpiperazina. La agitación se continuó durante una hora adicional y se añadió agua (20 mi). Diclorometano (20 mi) se añadió y las capas se separaron. La capa de CH2CI2 se secó sobre MgSO4, se evaporó bajo vacío y se sometió a cromatografía (Ch^Cb/MeOH con 0.1 % de Et3N) para proveer el compuesto como un sólido color canela. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.97 (m, 1H), 8.57 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J = 9.1 , 1.9 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.66 (dd, j = 4.4, 4.3 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 3.86 (m, 4H), 2.82 (m, 4H), 2.57 (s, 3H); EM (m/z): 506 (MH+).

EJEMPLO 98 (5-r3-(Difluoro-quinolin-6-il-metil)-ri,2,41triazol[4,3-b1pir¡dazin-6-il1-tiofen- 2-il)-(4-metansulfonil-piperazin-1 -il)-metanona A una solución del compuesto preparado en el ejemplo 97b (1 .0 g, 2.3 mmoles en CH2CI2 seco (100 mi) se añadieron 1-metansulfonil-piperazina (460 mg, 2.8 mmoles), EDC (560 mg, 2.8 mmoles), DMAP (340 mg, 2.8 mmoles) respectivamente. La mezcla resultante se agitó a 20°C durante la noche. Después de tratamiento acuoso, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4- El solvente se removió bajo vacio. El residuo se purificó por columna para dar el producto deseado como un sólido blanco (680 mg, 51 %). 1H RMN (CDCI3) d 9.03 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 1 1.2 Hz 1 H), 8.1 1 (m, 4H) 7.61 (d, J = 3.8Hz, 1 H), 7.57(d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.49 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 3.8 Hz, 1 H) 3.90 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 2.86 (s, 3H); EM (ES) m/z 570.2(M+H+).

EJEMPLO 99 6- Difluoro-r6-(1-metansulfonil-1H-pirazol-4-il)-n,2,4nríazoir4.3- blpiridazin-3-in-metil)-quinolina Paso a: Ester ter-butilico de ácido 4-(6-cloro-piridazin-3-il)-pirazol-1 -carboxilico Una mezcla de 3,6-dicloro-piridazina (1.06 g, 6.98 mmoles) y éster ter-butilico de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-p¡razol-1-carboxílico (1.47 g, 5.0 mmoles) en carbonato de potasio 2.0 M (10 mi, 20 mmoles) y 1 ,4-dioxano (40 mi) se desgasificó al vacio durante 15 min seguido por burbujeo con argón durante ~10 min, después se añadió Peppsi-ipr (340 mg, 0.5 mmoles). Después de lavado a chorro con argón durante otros ~10 min, la mezcla se calentó a 70°C durante 4 hr y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido se removió por filtración a través de Celite, y el filtrado se separó. La solución acuosa se extrajo con CH2CI2 y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron por columna para proveer 0.65 g de producto deseado (46%). 1H RMN(DMSO) d 9.08(s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 1.59 (s, 3H); EM (ES) m/z 280.8(M+H+).

Paso b: 6-(Difluoro-[6-( H-pirazol-4-il)-H ,2,4ltriazolf4.3-b1piridazin-3-¡n-metil)-quinolina Un matraz de 100 mi que contenia una mezcla de éster ter-butílico de ácido 3-cloro-6-(pirazol-1-carboxílico)-piridazina (140 mg, 0.5 mmoles), hidrazida de ácido difluoro-quinolin-6-il-acético (130 mg, 0.55 mmoles) y cantidad catalítica de HCI 3N en 40 mi de isopropanol se calentó a 80°C durante la noche. La mezla de reacción se neutralizó por NaHCO3 y se extrajo con CH2CI2. El solvente se removió bajo vacio y el residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar 110 mg (61%) de producto deseado. H RMN(CDCI3) d 10.2(bs, 1 H), 8.83 (d, J = 9.23Hz, 1 H), 8.42 (m, 1H), 8.19-8.31 (m, 4H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45-7. 57 (m, 2H); EM (ES) m/z 364.0 (M+H+).

Paso cj 6-{Difluoro-[6-(1-metansulfonil-1 H-pirazol-4-il)- [1 ,2.41triazol[4,3-b1piridazin-3-¡ll-metil)-quinolina A un matrez seco de 50 ml que contenía 6-{difluoro-[6-(1 H-pirazol-S-i -tl ^^ltriazol .S-blpiridazin-S-ill-metilJ-quinolina (110 mg, 0.303 mmoles), trietilamina (120 mg, 1.2 mmoles) en CH2CI2 (6 ml) se añadió cloruro de metansulfonilo (138 mg,1.21 mmoles). La mezla de reacción se agitó a 0°C durante 90 min, hasta que CCD mostró que la reacción se completó. La mezcla después se neutralizó con NaHCO3 saturado, se extrajo con CH2CI2, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacío y se purificó por columna para dar 113 mg (85%) del compuesto objetivo. 1H RMN (CDCI3) d 9.02 (dd, J = 4.3, 1.3 Hz, 1H) 8.44 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 8.23-8.30 (m, 5H), 8.03 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 9.7, 4.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.45 (s, 3H)¡ EM (ES) m/z 442.1 (M+H+).

EJEMPLO 100 quinolina Una mezcla de 3,6-dicloro-piridazina (1.04 g, 6.98 mmoles) y ácido 2-cloropiridinborónico (1.00 g, 6.37 mmoles) en carbonato de potasio 2.0 M (10 mi, 20 mmoles) y 1 ,4-dioxano (20 mi) se hizo burbujear con argón durante ~10 min, después se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfin) paladio (II) (236 mg, 0.336 mmoles). Después de lavado a chorro con argón durante otros -10 min, la mezcla se calentó a 80°C durante 18 hr y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido se removió por filtración a través de Celite, y el filtrado se separó. La solución acuosa se extrajo con CH2CI2 y las fases orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se purificaron por columna para proveer 296 mg (21 %) de 100a como un sólido: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.90 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1 H); EM (ES) m/z: 226/228 (M+H+).

Paso b: 6-{f6-(2-Cloro-pirid¡n-4-¡l)-[1 ,2,4ttriazolí4.3-blpiridazin-3- il1-difluoro-metil)-quinolina Un tubo de presión que contenía una mezcla de 3-cloro-6-(2- cloro-piridin-4-il)-piridazina (200 mg, 0.884 mmoles) e hidrazida de ácido difluoro-quinolin-6-il-acético (314 mg, 1.32 mmoles) en butanol (7 mi) se lavó a chorro con argón y después se selló. Después de calentamiento a 102°C durante 64 hr, el solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar 134 mg (37%) de 100b: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.04 (m, 1 H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.37 - 8.33 (m, 4 H), 8.07 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.75 (dd, J = 5.1 , 1.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.58 (m, 1 H)¡ EM (ES) m/z: 409/411 (M+H+).

Paso c: 6-(f6-(2-Etinil-piridin-4-il)-[1 ,2,41triazoir4,3-bl piridazin-3-ill-difluoro-metil)-quinolina Una mezcla de 100b (60 mg, 0.15 mmoles) en DMF (0.7 mi) y Et2NH (0.45 mi) se desgasificó con argón durante ~5 min, y trifenilfosfino (8 mg, 0.031 mmoles), Cul (3 mg, 0.016 mmoles) y dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (10 mg, 0.014 mmoles) después se añadieron. La desgasificación se continuó durante aproximadamente 5 min y se añadió trimetilsililacetileno. La mezcla se sometió a microondas a 120°C durante 50 min y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía para dar 10 mg (14%) de 6-{difluoro-[6-(2-trimetilsilaniletinil-piridin-4-il)-[1 ,2,4]tr¡azol[4,3-b]piridazin-3-il]-metil}-quinolina. El producto anterior (10 mg, 0.021 mmol) en THF (1.2 mi) se trató con NaOH 0.1 M (0.2 mi, 0.02 mmoles) durante 1 hr y se concentró. El residuo se dividió entre CH2CI2 y agua. La capa orgánica se secó, se concentró y se sometió a cromatografía para proveer 8 mg (94%) de 100: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.96 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.29 - 8.19 (m, 4 H), 8.00 - 7.98 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.72 (dd, J = 5.1 , 1.6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1 H), 3.26 (s, 1 H); EM (ES) m/z: 399 (M+H+).

EJEMPLO 101 4-r3-(Difluoro-quinolin-6-il-metil)-f1,2,41triazol[4,3-b]piridazin-6-in-piridin- 2-carbonitrilo Una mezcla de 6-{[6-(2-cloro-pir¡din-4-¡l)-[1 ,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il]-difluoro-met¡l}-qu¡nolina (véase ejemplo 100b) (50 mg, 0.122 mmoles) en DMF (4 mi) y Zn(CN)2 (43 mg, 0.367 mmoles) se desgasificó al vacío durante ~5 min, y después se añadió tetrakis(trifenilfosfin)paladio (13.4 mg, 0.012 mmoles). La mezcla se sometió a microondas a 190°C durante 20 min. Siguiendo el tratamiento acuoso, el solvente se removió al vacío. El compuesto objetivo, 21 mg (41 %), se obtuvo por purificación en columna. 1 H RMN(CDCI3) d 9.04 (dd, J = 4.2, 1 .6 Hz, 1 H), 8.95 (d, J = 5.12 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 8.22-8.35 (m, 4H), 8.00-8.05 (m, 2H), 7.70(d, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1 H)¡ EM (ES) m/z 400.3(M+H+).

EJEMPLO 102 {5-[3-(Benzofuran-5-il-difluoro-metil)-[1,2,4]triazolf4.3-blpir¡dazin-6-¡n- tiofen-2-ilH4-metil-piperazin-1-il)-metanona Paso a: Ester etílico de ácido (2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-oxo-acético AICI3 sólido (5.55 g, 0.042 M) se añadió en porciones a una solución fría (0°C) de dihidrobenzofurano (5.0 g, 0.042 M) y cloruro de etiloxalilo (4.5 mi, 0.042 M) en diclorometano seco (80 mi). Después de completarse la adición, la solución oscura se calentó a T.A. y se agitó durante 2 hr. La mezcla de reacción resultante se vació lentamente en una solución de HCI concentrado/agua con hielo (5 ml/200 mi). La mezcla acuosa se agitó durante 20 minutos y se añadió diclorometano (150 mi). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (1 x). Los extractos de CH2CI2 combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron bajo vacío y el aceite crudo se purificó por cromatografía (Hexano/EtOAc) para proveer el producto deseado como un aceite (4.8 g) 54%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.88 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.72 (t, J = 9 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). EM (miz): 221 (MH+).

Paso b: Ester etílico de ácido benzofuran-5-il-oxo-acético N-Bromosuccinimida (3.88 g, 0.022 M) se añadió lentamente a una solución del compuesto preparado en el paso a (4.8 g, 0.022 M) y peróxido de benzoilo (0.030 g, 0.12 mmoles) en tetracloruro de carbono (80 mi). La mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a T.A., se evaporó a sequedad y se sometió a cromatografía (Heptano/EtOAc) para dar el producto como un aceite (3.8 g) 100%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.32 (s, 1 H) 8.02 (dd, J = 8.7, 1 .8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 4.48 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1 .46 (t, J = 7.1 Hz, 3H). EM (m/z): 219 (MH+).

Paso c: Ester etílico de ácido benzofuran-5-il-difluoro-acético A una solución fría (0°C) del compuesto preparado en el paso b (0.895 g, 4.1 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió lentamente trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (5 g, 31.0 mmoles). La mezcla se calentó a T.A. y la agitación se continuó durante 24 hr. La mezla de reacción después se vació en agua con hielo (100 ml) y se extrajo con CH2CI2 (2 x 100 ml). Los extractos de CH2CI2 combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron bajo vacío y se sometieron a cromatografía (Hexano/CH2CI2) para proveer el producto deseado (0.8 g, 79%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.88 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.56 (m, 2H), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H)¡ EM (m/z): 241 (MH+).

Paso d: Hidrazida de ácido benzofuran-5-il-difluoro-acético Una mezcla del compuesto preparado en el paso c (127 mg, 0.53 mmoles) e hidrazina (0.28 ml, 8.9 mmoles) en metanol seco (3 ml) se agitó a reflujo durante 3 hr, se enfrió a T A. y se evaporó bajo vacio para dar un producto semisólido (0.12 g) 99%. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.12 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 1.3 Hz, 1 H).

Paso e: Ester etílico de ácido 5-[3-(benzofuran-5-il-difluoro-metil)-f1 ,2,4]triazol[4,3-b1piridazin-6-in-tiofen-2-carboxílico A una mezcla del compuesto preparado en el paso d (0.1 15 g, 0.51 mmoles) y el compuesto preparado en el ejemplo 97a (165 mg 0.61 mmoles) en n-butanol (3 mi) se añadió una gota de HCI 3N. La mezcla se calentó en un baño de aceite a 130°C durante 3 horas, se enfrió a T.A., se diluyó con diclorometano (20 mi) y se lavó con NaHC03 saturado (1 x). El extracto de CH2CI2 se secó sobre MgSO4l se filtró y se evaporó bajo vacío. El semisólido residual crudo se purificó por cromatografía para proveer el producto deseado (35 mg) 16%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.20 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 8.19 (m, 4H), 7.88 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.63 (J = 9.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1 H), 4.38 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H). EM (m/z): 441 (MH+).

Paso f: (5-í3-(Benzofuran-5-il-difluoro-metilH1.2,41triazol[4.3-blpiridaz¡n-6-in-tiofen-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona El compuesto preparado en el paso e se disolvió en una mezcla 2:1 de THF/metanol (3 mi) y se trató con NaOH 2N (0.15 mi). La mezcla se agitó durante 3 horas a T.A., se evaporó bajo vacío, se diluyó con agua (10 mi), y se acidificó con HCI 6 N a pH 2. Los precipitados sólidos blancos se recogieron, se secaron bajo presión reducida, se disolvieron en DMF (2 mi) y se trataron con HATU (0.0.62 g, 0.16 mmoles), HOBt (0.013 g, 0.09 mmoles) y DIEA (0.06 mi, 0.32 mmoles) respectivamente. La mezcla resultante se agitó a T.A. durante 30 minutos y se añadió N-metilpiperazina (0.014 mi, 0.14 mmoles). La agitación se continuó durante una hora adicional y se añadió agua (20 mi). Diclorometano (20 mi) se añadió y las capas se separaron. La capa de CH2CI2 se secó sobre MgSO4, se evaporó bajo vacío y se sometió a cromatografía (CH2CI2/0-10% de MeOH) para dar un producto sólido. La recristalización para EtOAc dio el compuesto del título como un sólido blanquecino. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.60 (d, J = 9.8, 1 H), 8.17 -8.07 (m, 4H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.5. 2.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 3.67 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 2.32 (s, 3H); EM (m/z): 495 (MH+).

EJEMPLO 103 (5 3-í(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-difluoro-metill-n,2,41triazolf4,3- b1piridazin-6-il>-tiofen-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona Paso a: Ester etílico de ácido (2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-difluoro-acético A una solución fría (0°C) del compuesto preparado en el paso a del ejemplo 102 (1.0 g, 4.54 mmoles) en diclorometano (20 mi) se añadió lentamente trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (5 g, 31.0 mmoles). La mezcla se calentó a T.A. y la agitación se continuó durante 24 hr. La mezla de reacción después se vació en agua con hielo (80 mi) y se extrajo con CH2CI2 (2 x 100 mi). Los extractos de CH2CI2 combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron bajo vacío y se sometieron a cromatografía (Hexano/EtOAc) para proveer el producto deseado. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.42 (s, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.5, 1 .9 Hz, 1 H), 6.81 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 4.62 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 1 .31 (t, J = 7.1 Hz, 1 H).

Paso b: Ester etílico de ácido 5-(3-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-iD-difluoro-metill-f 1 ,2,4ltriazol[4,3-blpiridazin-6-il)-tiofen-2-carboxilico Una solución del compuesto preparado en el paso a (0.30 g, 1 .24 mmoles) en CH3OH (10 mi) se trató con hidrazina (0.58 mi, 18.6 mmoles). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2.5 hr, se enfrió a T.A. y se evaporó a sequedad. El residuo (0.28 g, 1 .22 mmoles) se combinó con el compuesto preparado en el paso a del ejemplo 97 (0.66 g, 2.4 mmoles) en n-butanol (5 mi), calentado en un baño de aceite a a 130°C durante 3 horas, se enfrió a T.A., se diluyó con diclorometano (20 mi) y se lavó con NaHC03 saturado (1 x). El extracto de CH2CI2 se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó bajo vacío y se sometió a cromatografía (CH2Cl2/0 - 10% de MeOH) para proveer el producto deseado (78 mg) 14%. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.62 (d, J = 9.74 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 9.8, 3.7 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz). EM (m/z): 443 (MH+) Paso c: (5-(3-[(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-difluoro-metin-[1 ,2,4ltriazol[4,3-blpiridazin-6-il)-tiofen-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metan El compuesto preparado en el paso b se disolvió en una mezcla 2:1 de THF/metanol (3 mi) y se trató con NaOH 2N (0.15 mi). La mezcla se agitó durante 3 horas a TA, se evaporó bajo vacío, se diluyó con agua (10 mi), y se acidificó con HCI 6 N a pH 2. Los precipitados sólidos blancos se recogieron, se secaron bajo presión reducida, se disolvieron en DMF (3 mi) y se trataron con HATU (0.12 g, 0.31 mmoles), HOBt (24 mg, 0.18 mmoles) y DIEA (0.1 mi, 1.04 mmoles) respectivamente. La mezcla resultante se agitó a T.A. durante 30 minutos y se añadió N-metilpiperazina (0.027 mi, 0.24 mmoles). La agitación se continuó durante una hora adicional y se añadió agua (20 mi). Diclorometano (20 mi) se añadió y las capas se separaron. La capa de CH2CI2 se secó sobre MgSO4 y se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó por CLAP de fase inversa (Varían Prostar HPLC, columna Pursuit prep, CH3CN/H20 que contenía 0.1 % de TFA). El compuesto final se filtró a través de un cartucho de HCO3 se secó bajo presión reducida para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 3.7 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.59 (t, J = 8.5 Hz, 2H) 3.65 (m, 4H), 3.25 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.22 (s, 3H); EM (m/z): 497 (MH+) EJEMPLO 104 6- Dif1uoro-r6-(2-prop¡l-tiazol-5-il)-ri12,41tr¡azoir4,3-b1p¡ridazin-3-il1-metil)- quinolina Un tubo de presión que contenía una mezcla de 3-cloro-6-(2-propil-tiazol-5-il)-piridazina (ejemplo 20, paso a) (36 mg, 0.15 mmoles) e hidrazida de ácido dífluoro-quínolin-6-il-acético (71 mg, 0.30 mmoles) en butanol (2 mi) se lavó a chorro con argón y después se selló. Después de calentamiento a 95°C durante 64 hr, el solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar 60 mg (95%) de 8 como un sólido café claro: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.03 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1 H), 8.36 (m, 3 H), 8.18 (d, J = 9.4 Hz, 2 H), 8.16 - 8.14 (m, 1 H), 7.58 (d, J = 9.4 Hz, 2 H), 3.06 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.93 - 1.88 (m, 2 H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); EM (ES) m/z: 423 (M+H+).

Actividad biológica Las siguientes pruebas representativas se realizaron para determinar las actividades biológicas de los compuestos dentro del alcance de la invención. Se dan para ilustrar la invención de una manera no limitante.

EJEMPLO A Clonación, expresión y purificación de proteína c-Met recombinante Este ejemplo describe la clonación, expresión y purificación del dominio citoplásmico de c-Met que tiene la actividad de tirosina cinasa de receptor de c-Met. El dominio citoplásmico tiene 435 aminoácidos y muestra homología alta con la familia SRC de tirosina cinasas (Park et al., 1987, Proc Nati Acad Sci U S A. 84(18):6379-83). Un ADNc para el dominio citoplásmico de receptor de Met, que contenía el dominio de tirosina cinasa, fue amplificado por PCR. Los oligonucleótidos fueron sintetizados en forma personalizada por Gibco-BRL (Carisbad, CA). El oligonucleótido hacia adelante metkinF2 es idéntico a los nucleótidos 3068-3097 de la secuencia de nucleótidos listada en NM 000245, excepto que los nucleótidos entre 3073 y 3078 han sido alterados para crear un sitio de BamHI para propósitos de clonación. El oligonucleótido de reversa metkinR2a es idéntico a nucleótidos 4378-4348 de la secuencia complementaria de aquella listada en NM 000245 excepto que los nucleótidos entre 4372-4367 han sido alterados para crear un sitio de Xhol (subrayado) para propósitos de clonación. Los oligonucleótidos se usaron como iniciadores de PCR para amplificar ADNc de dominio citoplásmico de receptor de Met de ADNc placentario Quick Clone (Clontech; Palo Alto, CA). La amplificación se realizó usando Taq ADN polimerasa (Gibco-BRL; Carlsbad, CA), 1.25 mM cada uno de dNTP, 200 nM cada uno de oligo, en un volumen de 50 µ?. El perfil termociclico fue de 30 ciclos de cada uno conteniendo 94°C durante 30 segundos, 60°C durante 30 segundos, y 72°C durante 1 minuto, en un termociclador de Perkin Elmer 9600. El ADNc amplificado para el dominio citoplásmico de receptor de Met se clonó en un vector de expresión. El producto de PCR fue digerido con BamHI (New England Biolabs; Beverly, MA) y Xhol (New England Biolabs). Un producto de 1.3 kb digerido se aisló y purificó a partir de 1 % de gel de agarosa usando Gene Clean (Qbiogene; Irvine, CA). El vector pFastBacHTa (Gibco-BRL) fue digerido con BamHI y Xhol (New England Biolabs) y el fragmento lineal de 4.7 kb se purificó a partir de 1 % de gel de agarosa usando Gene Clean (Bio101 ). El fragmento de ADNc de Met de 1.3 kb fue ligado al vector pFastBacHTa a 4°C durante 16 horas con ADN ligasa de T4 (New England Biolabs) en un volumen final de 10 µ?. La clonación del clon de ADNc de dominio citoplásmico de Met en el sitio de BamHI de pFastBacHTa puso al ADNc en marco de trabajo con la etiqueta His-6 del vector para permitir la expresión de una proteína etiquetada con His N-terminal. La mitad de la mezcla de ligación (5 µ?) se usó para transformar 50 µ? de células de E. coli competentes con DH5a (Gibco-BRL). La mezcla de transformación se colocó en placas de agarosa de LB que contenían 100 µg/ml de ampicilina y se incubaron durante 16 horas a 37°C. Las colonias se recogieron a partir de estas places y se hicieron crecer en caldo de LB que contenía 100 µ9/??? de ampicilina durante 16 horas. El ADN del plásmido se aisló usando reactivos de purificación de ADN de plásmido Qiagen (Qiagen; Valencia, CA) y clones seleccionados por digestión con BamHI/Xhol. Tres clones que tenían en fragmento de tamaño apropiado liberados de la digestión se sometieron a ACGT, Inc para análisis de secuencia de ADN. Un clon, pFastBacHTmetkin-15, no contenía mutaciones en el dominio citoplásmico de c-Met clonado y se usó para generar un baculovirus recombinante para expresión. El baculovirus recombinante se generó usando el sistema Gibco BRL Bac-To-Bac siguiendo el protocolo especificado por el fabricante. En resumen, células DHI OBac se transformaron con pFastBacHTmetkin-15, los clones se seleccionaron, el ADN viral se aisló y se seleccionó por PCR para inserto de ADNc de Met. Células de insecto Sf9 fueron transfectadas con el ADN del baculovirus recombinante. Medios que contenían abastecimiento viral P0 se recolectaron y usaron para 2 rondas subsecuentes de amplificación viral. Concentraciones múltiples de abastecimiento viral amplificado se usaron para infectar células Sf9. Las células se cosecharon 24, 48, y 72 horas después de la transfección. Células Sf9 infectadas se lisaron en 50 mM de Tris-HCI pH 8.0, 150 mM de NaCI, 150 mM de imidazol, 1.0 mM de PMSF, 0.5% de NP40, 3.5 µ?/ml de leupeptin, 3.5 µ?/??? de aprotinina y concentración de proteina total determinada en una prueba de BCA (Pierce; Rockford, IL). Los lisados de células se separaron en 4-15% SDS-PAGE después se transfirieron a membrana de nitrocelulosa para análisis de inmunotransferencia. Las transferencias de nitocelulosa se sondearon con un anticuerpo anti-His6 para confirmar la expresión de la proteina met cinasa etiquetada con His. La concentración viral óptima a una relación de células Sf9 se determinó al examinar lisados recolectados de diferentes condiciones de infección. La recuperación de proteína máxima ocurrió 48 horas después de la infección. Una expresión/purificación a pequeña escala del dominio citoplásmico etiquetado con His de receptor de Met se realizó. Células de insecto Sf9 transfectadas con el baculovirus recombinante que expresa el dominio citoplásmico etiquetado con His de receptor de Met se lisaron en regulador de pH que contenía 50 mM de Tris-HCI pH 8.0, 150 mM de NaCI, 150 mM de imidazol, 1.0 mM de PMSF, 0.5% de NP40, 3.5 g/ml de leupeptina, 3.5 µg/ml aprotinina. El lisado se incubó con 5 mi de una solución al 50% de esferas de Ni-agarosa (Qiagen) en PBS durante 2 horas girando a 4°C para capturar la proteína etiquetada con His. El lisado que contenía proteína etiquetada con His unida a esferas de Ni-agarosa se cargó en una columna de 10 mi. Esferas de N¡-agarosa se dejaron empacar y el sobrenadante se dejó fluir. La columna empacada se lavó después con 60 mi de regulador de pH de lavado (el mismo que el regulador de pH de lisis). 5 mi de regulador de pH de elución (50 mM de Tris-HCI pH 8, 150 mM de NaCI, 150 mM de imidazol, 1.0 mM de PMSF) se añadió a la columna y 10 fracciones (0.5 mi de volumen cada una) se recolectaron. Pequeñas alícuotas de cada fracción se separaron por 4-15% SDS-PAGE y ya sea se transfirieron a nitrocelulosa para análisis de inmunotransferencia o bien se procesaron para tinción de Coomassie (Bio-Safe Safe Coomassie, Bio-Rad). La banda de proteína mayor en el gel de tinción de Coomassie tiene el tamaño apropiado para His6-MetKin (52 kD), correspondiente a la proteína etiquetada con His detectada por inmunotransferencia. La concentración de proteína como se estrima a partir del gel de tinción de Coomassie fue de aproximadamente 2 mg/ml. Abastecimiento viral recombinante se transfirió al contract lab, Pan Vera (Madison, Wl) para expresión y purificación a gran escala de His6-MetKin en cantidades suficientes para selección de alto rendimiento. Un esquema de escalamiento ascendente de 60 L y purificación de 4 pasos dio 98.4 mg de proteína que es más de 95% pura.

EJEMPLO B Prueba Delfia de autofosforilación para cinasa en c-Met Una prueba de fluorescencia resuelta en el tiempo DELFIA se desarrolló para selección de compuestos que reduce la autofosforilación y por lo tanto la actividad de cinasa de c-Met. La prueba DELFIA es no radioactiva. La autofosforilación de c-Met se mide por un anticuerpo de anti-fosfotirosina acoplado a una etiqueta de europio. Una mayor ventaja de este formato es que se permite el desarrollo de una prueba de autofosforilación usando placas Ni-quelato que se unen a la etiqueta de hexa-his en la Met cinasa recombinante. La prueba de autofosforilación permite usar un sustrato conocido, Met cinasa misma, para la fosforilación. La prueba de autofosforilación de Met DELFIA es muy sensible con una relación de señal a ruido en exceso de 50:1. El procedimiento de prueba para selección es como sigue. El dominio citoplásmico etiquetado con His6 purificado de c-Met se diluyó a una concentración de 500 ng/ml en regulador de pH de dilución de enzima (50 mM de Tris-HCI, pH8.0, 0.1 % de BSA) y se suministró a placas de prueba a un volumen de 50 µ? por pozo. Placas de 96 pozos negros opacos revestidos con HisGrab Nickel (Pierce, Rockford, II) se seleccionaron para usarse. Enseguida, 2.5 µ? de compuesto en 40% de DMSO se añadió a los pozos de prueba, 2.5 µ? de 40% de DMSO sólo se añadió a los pozos de control negativo. La reacción de autofosforilación se inició bajo la adición de 50 µ? de regulador de pH de reacción, 50 mM de Tris-HCI, pH 8.0, 10 mM de MgCI2, 0.1 mM de Na3V04, 1 mM de DTT, 1 µ? de ATP. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora seguido por 2 lavados con 200 µ?/???? de PBS. Anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado con europio, Eu-PY20 de Perkin Elmer se diluyó a 50 ng/ml en regulador de pH Delfia AB (Perkin Elmer, Boston, MA), se añadió a placas de 96 pozos a un volumen de 100 µ?/????, y se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas. Las placas de prueba después se lavaron 4 veces cada una con 200 µ?/???? de regulador de pH de lavado Delfia (Perkin Elmer). Después del lavado final 150 µ? de solución de Delfia Enhancement (Perkin Elmer) se añadió a cada pozo de la placa de prueba y se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Las placas después se leyeron en un instrumento LJL Analyst (Molecular Devices; Sunnyvale, CA) con fijaciones de filtro de 360 excitación, 620 emisión, y 410 dicroico. Los valores de Cl50 se calcularon usando software Graphpad Prism (Graphpad Software; San Diego, CA).

EJEMPLO C Una prueba de ELISA basada en células para fosforilación de c-Met Una prueba de ELISA basada en células se desarrolló para evaluar la capacidad de compuestos para inhibir fosforilación de c-Met estimulada con HGF en células. Células S1 14 se sembraron en una caja de 96 pozos tratada con cultivo de tejido a una concentración de 5 X 104 por pozo. Después de incubación por 16-20 horas, el medio de cultivo se removió y fue reemplazado con medio libre de suero complementado con 0.5% de BSA. El compuesto de prueba después se añadió y se incubó con las células durante 60 minutos, seguido por la adición de 1 µ? HGF a 2.5 µg/µl durante 15 minutos. Las células después se lisaron con la adición de 25 µ? de regulador de pH 3x RIPA enfriado con hielo (50 mM de Tris HCI, pH 7.5, 1 % de Tritón, 1 % de IGEPAL, 0.25% de ácido desoxicólico, 150 mM de NaCI, 1 mM de ortovanidato de sodio, 1 mM de fluoruro de sodio, y 1 tableta de inhibidor de coctel de proteasa (Boheringer Mannheim, cat. #1697498). Los lisados de células fueron después transferidos a placas NUNC Maxisorp revestidas con anticuerpo de receptor de anti-c-Met AF276 (R&D Systems). Los lisados se incubaron con las placas revestidas con anticuerpo durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron con regulador de pH Delfia (Perkin Elmer, Boston, MA) y 100 µ? de 0.25 ug/ml de anticuerpo PT66 anti-fosfotirosina conjugado con europio (Perkin Elmer, Boston, MA). Después de otra hora de incubación a temperatura ambiente, las placas se lavaron tres veces con regulador de pH de lavado Delfia (Perkin Elmer). Después del lavado final, 150 mi de solución incrementadora Delfia (Perkin Elmer) se añadió y se dejó incubar durante 60 minutos. Las placas se leyeron en un isntrumento LJL Analyst (Molecular Devices; Sunnyvale, CA) con fijaciones de filtro de 360 excitación, 620 emisión y 410 dicroico. Los valores de CI50 se calcularon usando software Graphpad Prism (Graphpad Software; San Diego, CA).

EJEMPLO D Prueba de diseminación celular HepG2 Introducción Factor de crecimiento humano (HGF) y su receptor (c-Met) están implicados en motilidad celular. De hecho, HGF también fue identificado como factor de diseminación (SF), basado en su efecto de motilidad poderoso sobre ciertos tipos de células. La motilidad celular es critica para procesos patológicos de enfermedad oncológica, de manera más importante, el establecimiento de lesiones metastásicas distantes del tumor primario y la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). Una hipótesis terapéutica es que este movimiento de tipos de células pueden ser obtuso o eliminado mediante el uso de inhibidores de c-Met cinasa. (Véase: Jiang, W.C, Martin, TA, Parr, C, Davies, G., Matsumoto, K. y Nakamura, T. Critical Reviews in Oncology/Hematology 53 (2005) 35-69, y referencias citadas en el mismo). Cabe notar también que la motilidad celular, especialmente con respecto a angiogénesis, es importante en otros estados de enfermedad.

Métodos La diseminación celular se midió con un sistema de detección electrónico de células de tiempo real (RT-CES), de ACEA Biosciences Inc.

(San Diego, CA). El sistema RT-CES usa placas de microtitulación RT-ACE especializadas (cat:RCD96, ACEA Biosciences Inc.) para cuantificar de manera no invasiva el estado celular en tiempo real. La interacción de las células con la superficie de las placas, que son integradas con disposiciones de sensor microelectrónico, conduce a la generación de una respuesta de impedancia de célula-electrodo. Un valor de ¡mpedancia más alto indica más unión de células y por lo tanto menos diseminación celular. 50 µ? de medio de prueba (MEM complementado con 10% FBS, 2 mM de L-glutamina, 1 .5 g/l de bicarbonato de sodio, 1 mM de piruvato de sodio, y 0.1 mM de aminoácidos no esenciales) se añadió a placas de 96 pozos RT-ACE y se registró durante 30 min en RT-CES. 50 µ? de células HepG2 (cat: HB-8065, ATCC) se añadieron a cada pozo (50 µ? a 104 células/ml = 5000 células/pozo). La placa se leyó en RT-CES y se incubó durante 20-24 horas. Después de la incubación de 20-24 horas, 50 µ? de medio de prueba que contenia diferentes concentraciones de compuestos de prueba se añadió a cada pozo y se incubó durante 1 hora. Finalmente, 50 µ? de medio de prueba que contenía 160 ng/ml de HGF se añadió a cada pozo (40 ng/ml en 200 µ?). La placa se incubó y se leyó en RT-CES durante 20-24 horas, con un tiempo de registro cada 15 minutos. El control positivo fue HGF sin compuestos y el control negativo fue no HGF sin compuesto. Todas las determinaciones se realizaron en pozos duplicados y los valores de CI50 se calcularon usando software GraphPad Prism (GraphPad Software; San Diego, CA).

EJEMPLO E Modelo de xenoinjerto de tumor de glioblastoma U87MG Introducción La línea celular de glioblastoma U87MG (Piedmont Research Center LLC) expresa el receptor de c-Met y responde a factor de crecimiento humano (HGF). Este estudio investigó si el tratamiento con un inhibidor de c-Met es eficaz contra el modelo de xenoinjerto de tumor de glioblastoma U87MG. Este estudio utilizó una prueba de inhibición de crecimiento tumoral (TGI) para probar monoterapia de compuesto per os (p.o. o por vía oral) en grupos de quince ratones sin pelo. Un grupo de control se trató con vehículo, 20% de Hidroxipropilo Beta-Ciclodextrina (HPBCD). Todos los tratamientos empezaron el día 1 (D1) en ratones que tenían tumores U87MG subcutáneos (s.c.) establecidos.

Métodos y materiales Ratones Ratones sin pelo atímicos hembras (Harían) eran de 10-11 semanas de edad con un intervalo de BW de 18.1-25.0 g en D1 del estudio. Los animales fueron alimentados ad libitum con agua (osmosis de reversa, 1 ppm Cl) y NIH 31 Lab Diet® modificada e irradiada que consistía de 18.0% de proteína cruda, 5.0% de grasa cruda y 5.0% de fibra cruda. Los ratones fueron alojados en ALPHA-dri® bed-o-cobs® Laboratory Animal Bedding irradiados en microaislante estáticos en un ciclo de luz de 12 horas a 21-22°C y 40-60% de humedad. Todos los animales fueron alojados en una instalación de medicina para animales de laboratorio que es completamente acreditada por la American Association for Assessment y Accreditation of Laboratory Animal Care (Asociación Americana para Evaluación y Acreditación de Cuidado de Animales de Laboratorio) (AAALAC). Todos los procedimientos que involucraban animales se condujeron de conformidad con la NIH Guide for the Care y Use of Laboratory Animáis y todos los protocolos fueron aprobados por un Internal Animal Care y Use Committee (Comité de Cuidado y Uso de Animales Interno) (IACUC).

Implante de tumor Los xenoinjertos se iniciaron a partir de fragmentos de tumor de glioblastoma humano U87MG mantenidos por trasplante serial en ratones sin pelo atimicos. Cada ratón de prueba recibió un fragmento de tumor U87MG subcutáneo (1 mm3) implantado en el flanco derecho, y el crecimiento de tumores se monitoreó a medida que el tamaño promedio alcanzó 200 mm3. Doce día más tarde, el día 1 del estudio, los animales se almacenaron en 4 grupos (n = 12-15 ratones/grupo) con volúmenes de tumor individuales que variaban de 172-352 mm3 y volúmenes de tumor promedio del grupo de 216 mm3. El volumen del tumor se calculó usando la fórmula: w2 xl Volumen del tumor = en donde w = anchura y / = longitud en mm del tumor. El peso del tumor se puede estimar con la suposición de que 1 mg es equivalente a 1 mm3 de volumen del tumor.

Tratamiento con fármaco Se prepararon soluciones de dosis de compuestos de la presente invención frescas cada semana en un vehículo que consistía de 20% de hidroxipropilo beta-ciclodextrina (HPBCD) en agua. En todos los grupos, el volumen de dosis de 0.2 ml/ratón de 20 g se llevó a escala al peso corporal de cada animal. Las dosis se dieron para permitir la forma de sal de HCI del compuesto.

Análisis de inhibición de crecimiento tumoral (TGI) TGI se calculó a partir de la diferencia entre la mediana de los volúmenes de los tumores de ratones tratados con vehículo y tratados con fármaco, expresados como un porcentaje de la mediana del volumen del tumor del grupo de control tratado con vehículo, por la siguiente relación: „, _,-,T í Mediana de volumen de tumorcontroi - Mediana de volumen de tumor , . ToTGI = I tratado con laimaco lOO V. Mediana de volumen de tumor controi El MTV (n) se define como la mediana de volumen de tumor (MTV) para el número de animales, n, que quedan en el estudio ese día.

Toxicidad Los animales se pesaron diariamente durante los primeros cinco días del estudio y después dos veces a la semana. Los ratones se examinaron frecuentemente por signos manifiestos de cualesquiera efectos colaterales regulados por fármaco adversos, y signos clínicos de toxicidad se registraron cuando se observaron. La toxicidad aceptable se define como una pérdida en peso corporal (BW) promedio del grupo de menos de 20% durante el estudio, y no más que una muerte relacionada con el tratamiento (TR) entre diez animales. Una muerte se clasifica como TR si es atribuíble a efectos colaterales del tratamiento como se evidencia por signos clínicos y/o necropsia, o debido a causas desconocidas durante el período de dosificación o dentro de 10 días de la última dosis. Una muerte se clasifica como no relacionada con el tratamiento (NTR) si no hay evidencia de que la muerte haya estado relacionada con efectos colaterales del fármaco. Una muerte se clasifica como no relacionada con el tratamiento desconocida (NTRu) si la causa de la muerte se desconoce.

Análisis estadístico y gráfico La prueba de U de Mann-Whitney, para análisis de medianas, se usó para determinar el significado estadístico de la diferencia entre los MTVs. Prism 3.03 (GraphPad) para Windows se usó para los análisis estadísticos y presentaciones gráficas. El crecimiento tumoral se gráfico como la mediana del volumen del tumor, versus el tiempo, para cada grupo en el estudio. Además, el volumen del tumor final y por ciento final de inhibición de crecimiento tumoral (%TGI) también se representaron en la gráfica o en una gráfica de barras separada. (* = p < 0.05, ** = p < 0.01 , *** = p < 0.001 ). Los resultados del estudio de crecimiento de tumor U87MG se muestran en la figura 1 , figura 2 y figura 3. Figura 1 : El ejemplo 1 se administró por vía oral (p.o.) a dosis de 30 y 50 mg/kg dos veces al día (b.i.d), durante 21 días consecutivos. Ambas dosis produjeron inhibición dependiente de la dosis estadísticamente significativa de crecimiento de tumores U87MG crecidos subcutáneamente en ratones sin pelo atímicos. El último día de tratamiento (día 21 ), las dosis de 30 y 50 mg/kg redujeron el volumen del tumor promedio en 66% (p< 0.001 ) y 97% (p< 0.001 ), respectivamente, comparado con el volumen del tumor promedio del grupo tratado con vehículo. Se observó regresión de tumor a la dosis de 50 mg/kg. Figura 2: El ejemplo 61 se administró por vía oral a dosis de 25, 50 y 75 mg/kg. Todas las dosis produjeron inhibición estadísticamente significativa de crecimiento de tumores U87MG crecidos subcutáneamente en ratones sin pelo atímicos. (p< 0.01 ). También se observó regresión de tumor con las tres dosis. La dosis de 25 mg/kg se administró una vez al dia (q.d.) el día 1 y b.i.d. el día 12. La dosis de 50 mg/kg se administró b.i.d. durante los 7 días, con una pausa de 24 hr, después q.d. al día 12. Igual que la dosis de 50 mg/kg, la dosis de 75 mg/kg se administró b.i.d. durante 7 días, con una pausa de 24 hr, después q.d. al día 12. Figura 3: El ejemplo 61 se administró por vía oral a dosis de 25, 50 y 75 mg/kg. El último día de tratamiento (día 12), el volumen de tumor promedio disminuyó en 94% (p < 0.01 ), 96% (p < 0.01) y 97% (p < 0.01) a dosis de 25, 50, y 75 mg/kg, respectivamente. La dosis de 25 mg/kg se administró una vez al día (q.d.) el día 1 y b.i.d. al día 12. La dosis de 50 mg/kg se administró b.i.d. durante 7 días, con una pausa de 24 hr, después q.d. al día 12. Igual que la dosis de 50 mg/kg, la dosis de 75 mg/kg se administró b.i.d. durante 7 días, con una pausa de 24 hr, después q.d. al día 12.

EJEMPLO F MODELO DE TUMOR S114 Métodos Ratones Ratones sin pelo atímicos hembras (CD-1 , nu/nu, 9-10 semanas de edad) se obtuvieron de Charles River Laboratories (Wilmington, MA) y se mantuvieron de conformidad con los estándares de NIH. Todos los ratones se alojaron por grupo (5 ratones/jaula) bajo condiciones de cuarto limpio en jaulas con micro-aislante estériles en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas en un cuarto mantenido a 21-22X y 40-50% de humedad. Los ratones fueron alimentados con dieta para roedores estándar irradiada y agua ad libitum. Todos los animales se alojaron en una instalación de medicina para animales de laboratorio que es acreditada completamente por la asociación americana para evaluación y acreditación de cuidado de animales de laboratorio (AAAALAC). Todos los procedimientos que involucraban animales se condujeron de conformidad con NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animáis y todos los protocolos fueron aprobados por el comité de cuidado y uso de animales interno (IACUC).

Tumores S1 14 La línea de células derivadas de NIH 3T3 de murino S1 14, que se han manipulado genéticamente para sobreexpresar tanto el factor de crecimiento humano (HGF) como el receptor de c-Met humano, se propagó en un medio DMEM (Life Technologies, Bethesda, MD). Inmediatamente antes de la inyección, las células se lavaron, se contaron y se resuspendieron en PBS. Los ratones sin pelo atímicos hembras que pesaban no menos de 20-21 gramos fueron inoculados subcutáneamente en la región sublingual izquierda del muslo con 5 x 106 células en un volumen de suministro de 0.1 mi. Los tumores se dejaron crecer durante cinco días.

Tratamiento con fármaco Los ratones fueron dosificados oralmente a 100 mg/kg de compuesto en 20% HPBCD o con vehículo (20% de HPBCD, grupo de control.

La dosificación se continuó durante 4 días consecutivos. Los compuestos de la presente invención se prepararon frescos diariamente como una solución clara en 20% de HPBCD y se administraron como se describió antes. El peso corporal se midió al final del estudio y una pérdida de peso corporal >10% se usó como una indicación de falta de tolerabilidad al compuesto. La toxicidad inaceptable se definió como pérdida de peso corporal > 20% durante el estudio. Los ratones se examinaron estrechamente diariamente a cada dosis para signos clínicos manifiestos de efectos colaterales relacionados con fármaco adversos. No se observó un cambio significativo en peso corporal o comportamiento en el estudio.

Análisis El día de la terminación del estudio, un volumen de tumor final y peso corporal final se obtuvieron de cada animal. Los ratones fueron sacrificados usando 100% de C02 y los tumores fueron inmediatamente extirpados intactos y pesados, con un peso húmedo de tumor final (gramos) sirviendo como un punto final de eficacia primario. Prism 3.03 (GraphPad) para Windows se usó para los análisis de estadística y presentaciones gráficas. Los resultados del estudio de tumor S114 se muestran en la figura 4. Figura 4: el ejemplo 61 se administró por vía oral a una dosis de 100 mg/kg q.d., durante cuadro días consecutivos. Los tumores S114 retrocedieron en todos los cinco ratones tratados con el ejemplo 61. Además, los tumores en tres de los cinco ratones retrocedieron a tumores no palpables, no detectables para el final del estudio.

Datos biológicos La actividad de compuestos representativos de la presente invención se presenta en el siguiente cuadro. Todas las actividades están en µ? y los datos se aceptan como válidos si loe intervalos de confianza de 95% calculados por Graphpad prism están dentro de 2 veces la Cl50. 17 0.01 0.004 18 0.086 0.01 19 sin datos 0.172 20 0.007 0.001 21 sin datos 0.023 5 22 0.009 0.015 23 0.1 13 0.041 24 sin datos 1.78 25 0.483 0.041 26 sin datos 0.413 27 sin datos 8.21 28 sin datos 1.9 29 sin datos 0.086 30 sin datos 0.57 31 2.4 0.077 32 sin datos 0.305 33 9.9 0.096 15 34 sin datos 1.19 35 0.075 0.009 36 sin datos 2.7 37 0.346 0.016 38 0.002 0.00045 39 0.001 0.002 40 sin datos 1.08 41 sin datos 0.056 42 0.406 0.013 43 0.14 0.01 1 44 0.143 0.002 45 sin datos 0.07 46 sin datos 0.227 47 0.001 0.0004 48 0.014 0.002 49 0.343 0.0021 5 50 0.012 0.002 51 0.008 0.0002 52 0.04 0.003 53 0.035 0.004 54 0.006 N/A 55 0.001 0.001 56 0.023 0.0009 57 sin datos 0.0003 58 0.314 0.095 59 0.008 0.003 60 0.012 0.001 61 0.002 0.001 15 62 0.27 0.02 63 sin datos 0.6 64 0.17 0.017 65 0.002 0.0003 66 0.005 0.0009 67 sin datos 0.9 68 0.03 0.002 69 >1 0.017 70 0.14 0.025 71 0.099 0.02 72 0.0002 0.0003 73 0.0005 0.0001 74 0.0006 0.0001 75 0.06 0.0008 76 0.18 0.004 77 0.002 0.0015 78 sin datos 0.32 79 3.3 0.03 80 sin datos sin datos 81 sin datos sin datos 82 sin datos 0.017 83 sin datos 0.014 84 0.0009 sin datos 85 0.26 0.053 86 0.034 0.0028 87 0.004 0.0006 88 0.05 0.002 89 0.23 0.004 90 0.54 0.003 91 sin datos 1.05 92 0.01 0.004 93 0.13 0.004 94 0.64 0.03 95 0.009 0.001 96 0.16 0.012 97 0.003 0.003 98 0.004 0.002 99 0.034 0.002 100 0.140 0.005 100b 0.034 0.002 101 0.120 0.001 102 0.079 0.003 103 0.210 0.004 104 0.037 0.002 Métodos de tratamiento/prevención En un aspecto de esta invención, los compuestos de la invención se pueden usar para inhibir actividad o expresión de tirosina cinasa, incluyendo actividad de c-Met, reducir actividad o expresión de cinasa, incluyendo actividad de c-Met, y modular la expresión de c-Met en una célula o un sujeto, o para tratar trastornos relacionados con actividad o expresión de c-Met cinasa en un sujeto. La inhibición de actividad de c-Met se cree que modula indirectamente la expresión de c-Met.

En una modalidad de este aspecto, la presente invención provee un método para reducir o inhibir la actividad de cinasa de c-Met, y modular la expresión de c-Met en una célula que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto de la fórmula I. La presente invención también provee un método para reducir o inhibir la actividad de cinasa de c-Met, y modular la expresión de c-Met en un sujeto que comprende el paso de administrar un compuesto de la fórmula I al sujeto. La presente invención además provee un método para inhibir la proliferación celular en una célula que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto de la fórmula I. La actividad o expresión de cinasa de c-Met en una célula o un sujeto se puede determinar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como la prueba de c-Met cinasa descrita aquí. La inhibición de actividad de c-Met cinasa en las células también se puede medir determinando el nivel de fosforilación de c-Met usando un formato de prueba de ELISA tal como el que se describe aquí o mediante Western Blotting. El término "sujeto" como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento. El término "contacto" como se usa aquí, se refiere a la adición de compuesto a células de tal manera que el compuesto sea absorbido por la célula. En otras modalidades de este aspecto, la presente invención provee tanto métodos profilácticos como terapéuticos para tratar un sujeto en riesgo de (o susceptible de) desarrollar un trastorno proliferativo de células o un trastorno relacionado con c-Met. Dichos trastornos incluyen condiciones preexistentes relacionadas con expresión de c-Met (o sobre expresión) y/o mutación de c-Met. En un ejemplo, la invención provee métodos para prevenir en un sujeto un trastorno proliferativo de células o un trastorno relacionado con c-Met que comprende administrar al sujeto una cantidad profilácticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La administración de dicho agente profiláctico puede ocurrir antes de la manifestación de síntomas característicos del trastorno proliferativo de células o trastorno relacionado con c-Met, de tal manera que una enfermedad o trastorno sea prevenido, o alternativamente retardado en su progresión. En otro ejemplo, la invención se refiere a métodos para tratar en un sujeto un trastorno proliferativo de células o un trastorno relacionado con c-Met que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La administración de dicho agente terapéutico puede ocurrir concurrentemente con la manifestación de síntomas característicos del trastorno, de tal manera que dicho agente terapéutico sirve como una terapia para compensar el trastorno proliferativo de células o trastornos relacionados con c-Met. En otro ejemplo, la invención se refiere a métodos para modular en un sujeto un trastorno proliferativo de células o trastorno relacionado con c-Met, de tal manera que la modulación del nivel de expresión de c-Met o la actividad de c-Met pueda actuar para aliviar el trastorno proliferativo de células o un trastorno relacionado con c-Met, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto activo o agente farmacéutico que inhibe o retarda en un sujeto el inicio de un trastorno tal como es buscado por un investigador, veterinario, médico u otro médico de clínica. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí, se refiere a una cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un sujeto que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro médico de clínica, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado. En la técnica se conocen métodos para determinar dosis terapéuticamente y profilácticamente efectivas para la presente composición farmacéutica. Como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Como se usa aquí, los términos "trastornos relacionados con c-Met", o "trastornos relacionados con tirosina cinasa de receptor de c-Met" incluirá enfermedades asociadas con o que implican actividad de c-Met, por ejemplo, la sobreactividad de c-Met y condiciones que acompañan estas enfermedades. El término "sobreactividad de c-Met" se refiere ya sea a 1) expresión de c-Met en células que normalmente no expresan c-Met; 2) actividad de c-Met por células que normalmente no poseen c-Met activo; 3) expresión de c-Met incrementada que conduce a proliferación celular no deseada, o 4) mutaciones que conducen a activación constitutiva de c-Met. Ejemplos de "trastornos relacionados con c-Met" incluyen trastornos que resultan de la sobreestimulación de c-Met debido a una cantidad anormalmente alta de c-Met o mutaciones en c-Met, o trastornos que resultan de una cantidad anormalmente alta de actividad de c-Met debido a una cantidad anormalmente alta de c-Met o mutaciones en c-Met. Se sabe que la sobreactividad de c-Met ha sido implicada en la patogénesis de un número de enfermedades, tales como trastornos proliferativos de células, trastornos neoplásicos y cánceres. El término "trastornos proliferativos de células" se refiere a la proliferación celular no deseada de uno o más subconjuntos de células en un organismo multicelular dando por resultado daño (es decir, malestar o esperanza de vida disminuida) a los organismos multicelulares. Los trastornos proliferativos de células pueden ocurrir en diferentes tipos de animales y humanos. Los trastornos proliferativos de células incluyen trastornos neoplásicos (como se usa aquí, un "trastorno neoplásico" se refiere a un tumor que resulta de crecimiento celular anormal o no controlado) y otros trastornos proliferativos de células. Ejemplos de trastornos proliferativos de células relacionados con c-Met incluyen tumores y cánceres - por ejemplo, carcinomas renales papilares humanos hereditarios y esporádicos, cáncer de mama, cáncer colorectal, carcinoma gástrico, glioma, cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular, carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma testicular, carcinoma de células básales, carcinoma de hígado, sarcoma, mesotelioma pleural maligno, melanoma, mieloma múltiple, osteosarcoma, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer sinovial, carcinoma de tiroides, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma de células de transición de vejiga urinaria, carcinoma testicular, carcinoma de células básales, carcinoma de hígado - incluyendo leucemias, linfomas y mielomas - por ejemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia neutrofílica crónica (CNL), leucemia no diferenciada aguda (AUL), linfoma de células grandes anaplásicas (ALCL), leucemia prolinfocitica (PML), leucemia mielomonocitica juvenil (JMML), ALL de células T adultas, AML con mielodisplasia de trilinaje (AML TMDS), leucemia de linaje mixto (MLL), síndromes mielodisplásicos (MDSs), trastornos mieloproliferativos (MPD), mieloma múltiple (MM), sarcoma mieloide, linfoma no Hodgkin y enfermedad de Hodgkin (también llamada linfoma de Hodgkin) - y enfermedades asociadas con la formación de nueva vasculatura, tal como reumatoide, artritis y retinopatia. Otros trastornos proliferativos de células en los cuales la sobreactividad de c-Met ha sido implicada en su patogénesis incluyen cánceres en los cuales la actividad de c-Met contribuye al fenotipo ¡nvasivo/metastásico, incluyendo cánceres en los cuales c-Met es no sobreexpresado, o de otra manera alterado. En una modalidad adicional a este aspecto, la invención abarca una terapia de combinación para tratar o inhibir el inicio de un trastorno proliferativo de células o un trastorno relacionado con c-Met en un sujeto. La terapia de combinación comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y una o más de otra terapia anti-proliferación de células incluyendo quimioterapia, terapia de radiación, terapia génica e inmunoterapia. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la presente invención se puede administrar en combinación con quimioterapia. Como se usa aquí, quimioterapia se refiere a la terapia que implica un agente quimioterapéutico. Una variedad de agentes quimioterapéuticos se pueden usar en los métodos de tratamiento combinados descritos aquí. Agentes quimioterapéuticos contemplados como ilustrativos incluyen pero no se limitan a: compuestos de platino (v.gr., cisplatin, carboplatin, oxaliplatin); compuestos de taxano (v.gr., paclitaxcel, docetaxol); compuestos de campototecina (irinotecan, topotecan); alcaloides de vinca (v.gr., vincristine, vinblastine, vinorelbine); derivados de nucleósido antitumorales (v.gr., 5-fluorouracilo, leucovorin, gemcitabine, capecitabine); agentes alquilantes (v.gr., ciclofosfamida, carmustine, lomustine, tiotepa); epipodofilotoxinas/ podofilotoxinas( v.gr., etopósido, tenipósido); inhibidores de aromatasa (v.gr., anastrozol, letrozol, exemestano); compuestos antiestrógeno (v.gr., tamoxifen, fulvestrant), antifolatos (v.gr., premetrexed disodio); agentes hipometiladores (v.gr., azacitidina); biológicos (v.gr., gemtuzamab, cetuximab, rituximab, pertuzumab, transtuzumab, bevacizumab, erlotinib); antibióticos/antracilinas (v.gr., idarubicina, actinomicina D, bleomicina, daunorubicina, doxorubicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina); antimetabolitos (v.gr., clofarabine, aminopterin, citosina arabinósido, metotrexato), agentes de unión a tubulina (v.gr., combretastatin, colchicina, nocodazol); inhibidores de topoisomerasa (v.gr., camptotecina); agentes diferenciadores (v.gr., retinoides, vitamina D y ácido retinoico); agentes bloqueadores del metabolismo de ácido retinoico (RAMBA) (v.gr., acutano); inhibidores de cinasa (v.gr., flavoperidol, mesilateo de imatinib, gefitinib); inhibidores de farmesiltransferasa (v.gr., tipifarnib); inhibidores de histona desacetilasa; inhibidores de la vía de ubiquitin-proteasoma (v.gr., bortezomib, Yondelis). Agentes útiles adicionales incluyen verapamilo, un antagonista de calcio que se ha encontrado que es útil en combinación con agentes antineoplásicos para establecer quimiosensibilidad en células tumorales resistentes a agentes quimioterapéuticos aceptados y para potenciar la eficacia de dichos compuestos en malignidades sensibles a fármacos. Véase Simpson WG, The calcium channel blocker verapamil and cáncer chemotherapy. Cell Calcium. diciembre de 1985; 6(6):449-67. Además, se contemplan agentes quimioterapéuticos como útiles en combinación con el compuesto de la presente invención. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la presente invención se puede administrar en combinación con terapia de radiación. Como se usa aquí, "terapia de radiación" se refiere a una terapia que comprende exponer el sujeto que necesita la misma a radiaciones. Dicha terapia es conocida por los expertos en la técnica. El esquema de terapia de radiación apropiado será similar a aquellos ya utilizados en terapias clínicas en donde la terapia de radiación se usa sola o en combinación con otros quimioterapéuticos. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la presente invención se puede administrar en combinación con una terapia génica. Como se usa aquí, "terapia génica" se refiere a una terapia dirigida a genes particulares implicados en el desarrollo del tumor. Las posibles estrategias de terapia génica incluyen la restauración de genes inhibidores de cáncer defectuosos, transducción o transfección de células con ADN de antisentido correspondientes a genes que codifican para factores de crecimiento y sus receptores, estrategias basadas en ARN tales como ribozimas, señuelos de ARN, ARNs mensajero de antisentido y moléculas de ARN de interferencia pequeñas (siRNA) y los llamados "genes suicidas".

En otras modalidades de esta invención, el compuesto de la presente invención se puede administrar en combinación con una inmunoterapia. Como se usa aquí, "inmunoterapia" se refiere a una terapia dirigida a proteína particular implicada en el desarrollo de tumor a través de anticuerpos específicos para dicha proteína. Por ejemplo, anticuerpos monoclonales contra factor de crecimiento endotelial vascular se han usado en el tratamiento de cánceres. En donde se usa un segundo compuesto farmacéutico además de un compuesto de la presente invención, los dos compuestos farmacéuticos se pueden administrar simultáneamente (v.gr., en composiciones separadas o unitarias) secuencialmente en cualquier orden, aproximadamente al mismo tiempo, o en programas de dosificación separados. En el último caso, los dos compuestos se administrarán dentro de un período y en una cantidad y manera que es suficiente para asegurar que un efecto ventajoso o sinergístico se logre. Se apreciará que el método preferido y orden de administración y las cantidades y regímenes de dosis respectivos para cada componente de la combinación dependerán del agente quimioterapéutico particular que se esté administrando junto con el compuesto de la presente invención, su vía de administración, el tumor particular que se esté tratando y el hospedero particular que esté siendo tratado. Como lo entenderán los expertos en la técnica, las dosis apropiadas de agentes quimioterapéuticos serán generalmente similares a o menores que aquellas ya utilizadas en terapias clínicas en donde los compuestos quimioterapéuticos se administran solos o en combinación con otros compuestos quimioterapéuticos. El método y orden de administración óptimos y las cantidades y regímenes de dosis pueden ser fácilmente determinados por los expertos en la técnica usando métodos convencionales y en vista de la información expuesta aquí. A manera de ejemplo únicamente, los compuestos de platino se administran ventajosamente en una dosis de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 50 a 400 mg/m2, particularmente para cisplatin en una dosis de aproximadamente 75 mg/m2 y para carboplatin en aproximadamente 300 mg/m2 por curso de tratamiento. Cisplatin no es adsorbido oralmente y por lo tanto debe ser suministrado mediante inyección intravenosamente, subcutáneamente, intratumoralmente o intraperitonealmente. A manera de ejemplo únicamente, los compuestos de taxano se administran ventajosamente en una dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 75 a 250 mg/m2, particularmente para paclitaxel en una dosis de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para docetaxel en aproximadamente 75 a 150 mg/m2 por curso de tratamiento. A manera de ejemplo únicamente, los compuestos de camptotecina se administran ventajosamente en una dosis de 0.1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecan en una dosis de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para topotecan en aproximadamente 1 a 2 mg/m2 por curso de tratamiento. A manera de ejemplo únicamente, los alcaloides de vinca se pueden administrar ventajosamente en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, particularmente para vinblastine en una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para vincristine en una dosis de aproximadamente 1 a 2 mg/m2, y para vinorelbine en dosis de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por curso de tratamiento. A manera de ejemplo únicamente, los derivados de nucleósido anti-tumorales se pueden administrar ventajosamente en una dosis de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 700 a1500 mg/m2. 5-Fluorouracilo (5-FU) se usa comúnmente por administración intravenosa con dosis que varían de 200 a 500 mg/m2 (preferiblemente de 3 a 15 mg/kg/día). Gemcitabine ventajosamente se administra en una dosis de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y capecitabine ventajosamente se administra en aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2 por curso de tratamiento. A manera de ejemplo únicamente, agentes alquilantes se pueden administrar ventajosamente en una dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida en una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m2 , para clorambucilo en una dosis de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg de peso corporal, para carmustine en una dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m2, y para lomustine en una dosis de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por curso de tratamiento. A manera de ejemplo únicamente, derivados de podofilotoxina se pueden administrar ventajosamente en una dosis de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 50 a 250 mg/m2, particularmente para etopósido en una dosis de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para tenipósido en aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por curso de tratamiento. A manera de ejemplo únicamente, derivados de antraciclina se pueden administrar ventajosamente en una dosis de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorubicina en una dosis de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para daunorubicina en una dosis de aproximadamente 25 a 45mg/m2 , y para idarubicina en una dosis de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 por curso de tratamiento. A manera de ejemplo únicamente, compuestos anti-estrógeno se pueden administrar ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 100 mg diarios dependiendo del agente particular y la condición que esté siendo tratada. Tamoxifen ventajosamente se administra oralmente en una dosis de 5 a 50 mg, preferiblemente 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. Toremifeno ventajosamente se administra oralmente en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día, continuando la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. Anastrozol ventajosamente se administra oralmente en una dosis de aproximadamente 1 mg una vez al día. Droloxifeno ventajosamente se administra oralmente en una dosis de aproximadamente 20-100 mg una vez al día. Raloxifeno ventajosamente se administra oralmente en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día. Exemestano ventajosamente se administra oralmente en una dosis de aproximadamente 25 mg una vez al día. A manera de ejemplo únicamente, los compuestos biológicos se pueden administrar ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, o como se conoce en la técnica, si es diferente. Por ejemplo, trastuzumab ventajosamente se administra en una dosis de 1 a 5 mg/m2 particularmente 2 a 4 mg/m2 por curso de tratamiento. Las dosis se pueden administrar, por ejemplo una vez, dos veces o más por curso de tratamiento, que se pueden repetir por ejemplo cada 7, 14, 21 ó 28 días. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un sujeto sistemáticamente, por ejemplo, por vía intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica o parenteral. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar a un sujeto localmente. Ejemplos no limitantes de sistemas de suministro local incluyen el uso de dispositivos médicos intraluminales que incluyen catéteres de suministro de fármaco, alambres, stents farmacológicos y reparación endoluminal. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar además a un sujeto en combinación con un agente objetivo para lograr concentración local alta del compuesto en el sitio objetivo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden formular para liberación rápida o liberación lenta con el objetivo de mantener el fármaco o agentes en contacto con tejido objetivo durante un periodo que varía de horas a semanas. La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0.1 mg y 1000 mg, preferiblemente aproximadamente 100 a 500 mg, del compuesto y se puede constituir en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Las frases "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción no deseada cuando se administran a un animal, o un humano según sea apropiado. Los usos veterinarios son igualmente incluidos dentro de la invención y las formulaciones "farmacéuticamente aceptables" incluyen formulaciones para uso clínico y/o veterinario. Vehículos incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo pero sin limitarse a aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservadores, colorantes y de revestimiento. Composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas tales como pildoras, tabletas, capletas, cápsulas (cada una incluyendo formulaciones de liberación inmediata, liberación con el tiempo y liberación sostenida), gránulos y polvos, formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. La composición farmacéutica de la presente invención también incluye una composición farmacéutica para liberación lenta para un compuesto de la presente invención. La composición incluye un vehículo de liberación lenta (típicamente, un vehículo polimérico) y un compuesto de la presente invención. Vehículos biodegradables de liberación lenta son bien conocidos en la técnica. Estos son materiales que pueden formar partículas que capturan en los mismos un compuesto(s) activo y se degradan/disuelven lentamente bajo un ambiente adecuado (v.gr., acuoso, ácido, básico, etc.) y por lo tanto se degradan/disuelven en fluidos corporales y liberan el compuesto(s) activo en el mismo. Las partículas son preferiblemente nanoparticulas (es decir, en el intervalo de aproximadamente 1 a 500 nm de diámetro, preferiblemente de aproximadamente 50-200 nm de diámetro, y muy preferiblemente de aproximadamente 100 nm de diámetro). La presente invención también provee métodos para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención. El compuesto de la fórmula I, como el ingrediente activo, está íntimamente mezclado con un vehículo farmacéutico de conformidad con técnicas de combinación farmacéuticas convencionales, dicho vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, v.gr., oral o parenteral tal como intramuscular. Al preparar las composiciones en forma de dosis oral, se puede usar cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, capletas, cápsulas de gel y tabletas, vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granuladotes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de unidad de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso los vehículos farmacéuticos sólidos son obviamente utilizados. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas con azúcar o revestidas con capa entérica mediante técnicas estándares. Para formas parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, aunque otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como ayudar a la solubilidad o para conservación se pueden incluir. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares se pueden utilizar. En la preparación para liberación lenta, un vehículo de liberación lenta, típicamente un vehículo polimérico, y un compuesto de la presente invención primero se disuelven o se dispersan en un solvente orgánico. La solución orgánica obtenida se añade después en una solución acuosa para obtener una emulsión del tipo de aceite en agua. Preferiblemente, la solución acuosa incluye agente activo de superficie. Subsecuentemente, el solvente orgánico es evaporado de la emulsión de tipo aceite en agua para obtener una suspensión coloidal de partículas que contienen el vehículo de liberación lenta y el compuesto de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas en la presente contendrán por unidad de dosis, v.gr., tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharada y similares, una cantidad del ingrediente activo es necesaria para suministrar una dosis efectiva como se describió anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán por, por unidad de dosis, v.gr., tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharada y similar de aproximadamente 0.01 mg a 200 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, muy preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 5 veces por día. Sin embargo, las dosis se pueden variar dependiendo del requerimiento de los pacientes, la severidad de la condición que se está tratando y el compuesto que se está utilizando. El uso ya sea de administración diaria o dosis post-periódíca se puede utilizar.

Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosis unitaria tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aspersiones de aerosol o liquido medidas, gotas, ampolletas, dispositivos de autoinyector o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para administración una vez por semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, se puede adaptar para proveer una preparación de deposición para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, v.gr., ingredientes de formación de tabletas convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, v.gr., agua, para formar una formulación de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa uniformemente en toda la composición de modo que la composición puede ser fácilmente subdividida en formas de dosis igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformiulación sólida es después subdividida en formas de dosis unitarias del tipo descrito anteriormente que contiene de 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición novedosa pueden ser revestidas o de otra manera combinadas para proveer una forma de dosis que da la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosis interna y un componente de dosis externo, este último estando en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden ser separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o sea retardado en la liberación. Una variedad de materiales se pueden usar para dichas capas o revestimientos entéricos, dichos materiales incluyendo un número de ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol acetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales el compuesto de la fórmula I se puede incorporar para administración o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersión adecuadamente saborizados pueden incluir también las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para administración parenteral, las suspensiones y soluciones estériles son deseadas. Preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservadores adecuados se utilizan cuando se desea administración intravenosa. Ventajosamente, los compuestos de la fórmula I se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos para la presente invención se pueden administrar en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos ¡ntranasales adecuados, o mediante parches para la piel transdérmicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosis, desde luego, será continua más que intermitente en todo el régimen de dosis. Por ejemplo, para administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte oral, no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol y similares. Más aún, cuando se desea o es necesario, aglutinantes adecuados; lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes también se pueden incorporar a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen sin limitación almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. La dosis diaria de los productos de la presente invención se puede variar en un amplio intervalo de 1 a 5000 mg por humano adulto por día. Para administración oral, las composiciones preferiblemente se proveen en forma de tabletas que contienen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se ha de tratar. Una cantidad efectiva del fármaco es suministrada ordinariamente a un nivel de dosis de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día. Particularmente, el intervalo es de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal por día, y muy particularmente, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. El compuesto de la presente invención se puede administrar en un régimen de hasta cuatro o más veces por día, preferiblemente de 1 a 2 veces por día. Las dosis óptimas que se han de administrar pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de la enfermedad. Además, factores asociados con el paciente particular que se está tratando, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración, dará por resultado la necesidad de ajustar las dosis. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposoma, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de lípidos, incluyendo pero sin limitarse a lípidos anfifáticos tales como fosfatidilcolinas, esfingomielinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilcolinas, cardiolipinas, fosfatidilserinas, fosfatidilgliceroles, ácidos fosfatídicos, fosfatidilinositoles, propanos de diaciltrimetilamonio, propanos de diacildimetilamonio y esterilamina, lípidos neutros tales como triglicéridos y combinaciones de los mismos. Pueden contener ya sea colesterol o pueden ser libres de colesterol. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar localmente. Cualquier dispositivo de suministro, tal como catéteres de suministro de fármaco intravascular, alambres, stents farmacológicos y reparación endoluminal se pueden utilizar. El sistema de suministro para dicho dispositivo puede comprender un catéter de infusión local que suministra el compuesto a una velocidad controlada por el administrador. La presente invención provee un dispositivo de suministro de fármaco que comprende un dispositivo médico intraluminal, preferiblemente un stent y una dosis terapéutica de un compuesto de la invención. El término "stent" se refiere a cualquier dispositivo capaz de ser suministrado por un catéter. Un stent es usado rutinariamente para evitar el cierre vascular debido a anomalías físicas tales como crecimiento hacia dentro no deseado de tejido vascular debido a un trauma quirúrgico. Con frecuencia tiene una estructura de tipo retícula en expansión tubular apropiada para quedar dentro del lumen de un conducto para aliviar una obstrucción. El stent tiene una superficie de contacto con pared del lumen y una superficie expuesta al lumen. La superficie de contacto a la pared del lumen es la superficie externa del tubo y la superficie expuesta al lumen es la superficie interna del tubo. El stent puede ser polimérico, metálico o polimérico y metálico, y opcionalmente puede ser biodegradable. Comúnmente, los stents son insertados en el lumen en una forma no expandida y después son expandidos en forma autónoma, o con la ayuda de un segundo dispositivo in situ. Un método típico de expansión ocurre a través del uso de un balón de angioplastia montado en catéter que es inflado dentro del vaso estenosado o pasaje corporal a fin de cortar y alterar las obstrucciones asociadas con los componentes de la pared del vaso y obtener un lumen agrandado. Stents autoexpansibles como se describe en el documento U.S. 6,776,796 (Falotico et al.) también se pueden utilizar. La combinación de un stent con fármacos, agentes o compuestos que previenen inflamación y proliferación, pueden proveer el tratamiento más eficaz para restenosis post-angioplastia. Los compuestos de la invención se pueden incorporar en o fijar al stent en un número de formas y utilizando cualquier número de materiales biocompatibles. En una modalidad ilustrativa, el compuesto se incorpora directamente en una matriz polimérica, tal como el polímero polipirrol, y subsecuentemente se reviste sobre la superficie exterior del stent. El compuesto se eluye de la matriz por difusión a través del polímero. Stents y métodos para revestir fármacos sobre stents se describen con detalle en la técnica. En otra modalidad ilustrativa, el stent es primero revestido con una capa de base que comprende una solución del compuesto, etileno-co-acetato de vinilo y metacrilato de polibutilo. Después, el stent es revestido adicionalmente con una capa externa que comprende sólo metacrilato de polibutilo. La capa externa actúa como una barrera de difusión para evitar que el compuesto se eluya demasiado rápido y entre a los tejidos circundantes. El espesor de la capa externa o capa superior determina la velocidad a la cual el compuesto se eluye de la matriz. Stents y métodos para revestir se describen con detalle en la publicación de WIPO WO9632907, publicación de E.U.A. No. 2002/0016625 y referencias descritas en las mismas. La solución del compuesto de la invención y los materiales/polímeros biocompatibles se pueden incorporar dentro o sobre un stent en un número de formas. Por ejemplo, la solución puede ser rociada sobre el stent o el stent puede ser sumergido en la solución. En una modalidad preferida, la solución es rociada sobre el stent y después se deja secar. En otra modalidad ilustrativa, la solución puede ser eléctricamente cargada a una polaridad y el stent eléctricamente cargado a la polaridad opuesta. De esta manera, la solución y el stent serán atraídos uno al otro. Al usar este tipo de procedimiento de aspersión, el desperdicio se puede reducir y se puede lograr un mayor control sobre el espesor del revestimiento. El compuesto preferiblemente se fija solo a la superficie externa del stent que hace contacto con un tejido. Sin embargo, para algunos compuestos, el stent completo se puede revestir. La combinación de la dosis de compuesto aplicado al stent y el revestimiento de polímero que controla la liberación del fármaco es importante en la efectividad del fármaco. El compuesto preferiblemente permanece sobre stent por lo menos durante tres días hasta aproximadamente seis meses y más, preferiblemente entre siete y treinta días. Cualquier número de polímeros biocompatibles no degradables se pueden utilizar junto con los compuestos de la invención. Es importante notar que diferentes polímeros se pueden utilizar para diferentes stents. Por ejemplo, la matriz de etileno-co-acetato de vinilo y metacrilato de polibutilo anteriormente descrita funciona bien con stents de acero inoxidable. Otros polímeros se pueden utilizar en forma más efectiva con stents formados a partir de otros materiales, incluyendo materiales que presentan propiedades superelásticas tales como aleaciones de níquel y titanio. La restenosis es responsable de una morbidez y mortalidad significativas después de angioplastia coronaria. La restenosis ocurre después de una combinación de cuatro procesos que incluyen reenrollamiento elástico, formación de trombo, hiperplasia íntima y remodelación de la matriz extracelular. Varios factores de crecimiento se han identificado recientemente que juegan una parte en estos procesos que conducen a restenosis. Véase Schiele TM et. al., 2004, "Vascular restenosis - striving for therapy". Expert Opin Pharmacother. 5(1 1 ):2221 -32. Células de músculo liso vasculares (VSMC) expresan receptor de c-Met. La exposición a factor de crecimiento de hepatocitos, el ligando para c-Met, estimula estas células para presentar un fenotipo migratorio. Véase Taher et.al., Hepatocyte growth factor triggers signaling cascades mediating vascular smooth muscle cell migration. Biochem Biophys Res Commun. (2002) 298(1 ):80-6; Morishita R, Aoki M, Yo Y, Ogihara T. Hepatocyte growth factor as cardiovascular hormone: role of HGF in the pathogenesis of cardiovascular disease. Endocr J. (2002) Jun¡49(3):273-84. Puesto que la migración de VSMC del medio a la íntima de las arterias juega un papel en el desarrollo de aterosclerosis y restenosis, antagonistas de actividad de c-Met cinasa se cree que presentan una estrategia terapéutica viable en el tratamiento de estas enfermedades. Por consiguiente, la presente invención provee un método para el tratamiento de trastornos relacionados con c-Met, incluyendo restenosis, hiperplasia o inflamación de la intima, en paredes de vasos sanguíneos, que comprende el suministro controlado, por liberación de un dispositivo médico intraluminal, tal como un stent, de un compuesto de la invención en cantidades terapéuticamente efectivas. Métodos para introducir un stent en un lumen de un cuerpo son bien conocidos y los stents revestidos con compuesto de esta invención son preferiblemente introducidos usando un catéter. Como lo apreciarán los expertos en la técnica, los métodos variarán ligeramente con base en la localización de implantación del stent. Para implantación del stent coronario en catéter de balón que contiene el stent es insertado en la arteria coronaria y el stent es ubicado en el sitio deseado. El balón es inflado, expandiendo el stent. A medida que el stent se expande, el stent hace contacto con la pared del lumen. Una vez que el stent es colocado, el balón es desinflado y removido. El stent permanece en su lugar con la superficie de contacto con el lumen teniendo el compuesto directamente haciendo contacto con la superficie de pared del lumen. La implantación del stent se puede lograr mediante terapia de coagulación según sea necesario. Las condiciones óptimas para el suministro de los compuestos para usarse en el stent de la invención pueden variar con los diferentes sistemas de suministro locales usados, así como las propiedades y concentraciones del compuesto usado. Condiciones que pueden ser optimizadas incluyen, por ejemplo, las concentraciones de los compuestos, el volumen de suministro, la tasa de suministro, la profundidad de penetración de la pared del vaso, la presión de inflación proximal, la cantidad y tamaño de perforaciones y el ajuste del balón de catéter de suministro de fármaco. Las condiciones pueden ser optimizadas para la inhibición de proliferación de células de músculo liso en el sitio de la lesión de tal manera que el bloqueo arterial significativo debido a restenosis no ocurra, como se mide, por ejemplo, por la capacidad proliferativa de las células de músculo liso, o por cambios en la resistencia vascular o diámetro del lumen. Las condiciones óptimas se pueden determinar con base en datos de estudios de modelos animales usando métodos computacionales de rutina. Otros métodos alternativos para administrar compuestos de esta invención pueden ser conjugando el compuesto a un agente objetivo que dirige el conjugado a su sitio de acción destinado, es decir, a células endoteliales vasculares, o a células tumorales. Se puede usar agentes dirigidos tanto a anticuerpo como no a anticuerpo. Debido a la interacción especifica entre el agente de dirección objetivo y su pareja de unión correspondiente, un compuesto de la presente invención se puede administrar con concentraciones locales altas en o cerca de un sitio objetivo y por lo tanto amenaza al trastorno en el sitio objetivo de manera más efectiva. Los agentes dirigidos a objetivo de anticuerpo incluyen anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos, que se unen a un componente objetivo o accesible de una célula tumoral, vasculatura tumoral o estroma tumoral. El "componente objetivo o accesible" de una célula tumoral, vasculatura tumoral o estroma tumoral, es preferiblemente un componente expresado en la superficie, accesible a la superficie o localizado en la superficie. Los agentes dirigidos a objetivo de anticuerpo también incluyen anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos, que se unen a un componente intracelular que es liberado desde una célula tumoral necrótica. Preferiblemente dichos anticuerpos son anticuerpos monoclonales, o fragmentos de unión a antígeno de los mismos, que se unen a antígenos intracelulares insolubles presentes en células que puedan ser inducidas para ser permeables, o en fantasmas celulares de sustancialmente todas las células neoplásicas y normales, pero no están presentes o accesibles en el exterior de células vivas normales de un mamífero. En la presente invención, el componente objetivo o accesible puede ser el receptor de c-Met ya que es accesible y expresado en o cerca de tejidos objetivo. Como se usa aquí, el término "anticuerpo" se refiere ampliamente a cualquier agente de unión inmunológica tal como IgG, IgM, IgA, IgE, F(ab')2, un fragmento univalente tal como Fab', Fab, Dab, así como anticuerpos genéticamente manipulados tales como anticuerpos recombinantes, anticuerpos humanizados, anticuerpos bioespecíficos y similares. El anticuerpo puede ser ya sea policlonal o monoclonal, aunque se prefiere el monoclonal. Hay un arreglo muy amplio de anticuerpos conocidos en la técnica que tienen especificidad inmunológica para la superficie celular de casi cualquier tipo de tumor sólido (véase un cuadro de resumen en los anticuerpos monoclonales para tumores sólidos en la patente de E.U.A. No. 5,855,866 de Thorpe et al). Los expertos en la técnica conocen métodos para producir y aislar anticuerpos contra tumor (patente de E.U.A. No. 5,855,866 de Thorpe et al., y patente de E.U.A. No. 6,34,2219 de Thorpe et al.). Técnicas para conjugar porción terapéutica a anticuerpos son bien conocidas, véase, v.gr., Amon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cáncer Therapy", en Monoclonal Antibodies And Cáncer Therapy, Reisfeld et al. (eds ), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", en Controlled Drug Delivery (2a. Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cáncer Therapy: A Review", en Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985). Técnicas similares también se pueden aplicar para unir compuestos de la invención a agentes dirigidos a un objetivo que no son anticuerpo. Los expertos en la técnica conocerán, o podrán determinar, métodos para formar conjugados con agentes de dirección a objetivo que no son anticuerpos, tales como moléculas pequeñas oligopéptidos, polisacáridos u otros compuestos polianiónicos. Aunque cualquier porción de enlace que es razonablemente estable en la sangre se puede usar para enlazar los compuestos de la presente invención al agente objetivo, enlaces biológicamente liberables y/o separadores o enlazadores selectivamente separables son preferidos. "Enlaces biológicamente liberables" y "separadores o enlazadores selectivamente separables" tendrán estabilidad razonable en la circulación, pero son liberables, separables o hidrolizables solo o preferencialmente bajo ciertas condiciones, es decir, dentro de un cierto ambiente, o en contacto con un agente particular. Dichos enlaces incluyen, por ejemplo, enlaces de disulfuro y trisulfuro y enlaces lábiles al ácido, como se describe en la patente de E.U.A. Nos. 5,474,765 y 5,762,918 y enlaces sensibles a enzima, incluyendo enlaces peptídicos, ésteres, amidas, fosfodiésteres y glicósidos como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 5,474,765 y 5,762,918. Dichas características de diseño de liberación selectiva facilitan la liberación sostenida de los compuestos de los conjugados en el sitio objetivo destinado.

La presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención conjugada a un agente objetivo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención además provee un método para tratar un trastorno relacionado con c-Met, particularmente un tumor, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I conjugado a un agente objetivo. Cuando proteínas tales como anticuerpos o factores de crecimiento, o polísacáridos se usan como agentes objetivo, preferiblemente se administran en forma de composiciones inyectables. La solución de anticuerpo inyectable se administrará en una vena, arteria o en el fluido espinal durante el curso de 2 minutos a aproximadamente 45 minutos, preferiblemente de 10 a 20 minutos. En ciertos casos, la administración intradérmica e intracavitaria son ventajosas para tumores restringidos a áreas cercanas a regiones particulares de la piel y/o cavidades corporales particulares. Además, administraciones intratecales se pueden usar para tumores localizados en el cerebro. La dosis terapéuticamente efectiva del compuesto de la presente invención conjugado a un agente objetivo depende del individuo, el tipo de enfermedad, el estado de enfermedad, el método de administración y otras variables clínicas. Las dosis efectivas son fácilmente determinables usando datos de un modelo animal. Animales experimentales que tienen tumores sólidos se usan frecuentemente para optimizar dosis terapéuticas apropiadas antes de traducirse a un ambiente clínico. Dichos modelos se sabe que son muy confiables para predecir estrategias anticancerosas efectivas. Por ejemplo, ratones que tienen tumores sólidos, son ampliamente usados en pruebas preclínicas para determinar intervalos de trabajo de agentes terapéuticos que dan efectos antitumorales benéficos con toxicidad mínima. Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos provistos para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que caen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula I: Fórmula I y N-óx¡dos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e isómeros estereoquímicos de los mismos, en donde: R1 es heteroarilo mono o biciclico, o piridin-2-on-ilo, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Ra; en donde Ra es -NH2, halógeno, alcoxi, éter alquílico, alquiltio, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, -S02NH2, alquilsulfonamida, alquilo, aminoalquilo, alquilamino, fenilo, heteroarilo, ciano, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C02-alquilo, -C(0)-Rb, -alquilo de C(i-4)-morfolinilo, -alquilo de C(i-4)-piperidinilo, -alquilo de -alquilo de C(i-4)-N'-metilpiperazinilo, -alquilo de C(i-4)-Rb, -C(O)NH-alquilo de C( -4)-Rb, o -C(0)NRcRd; en donde Rb es heterociclilo, alquilsulfonilo, -SO2NH2, alquilsulfonamida, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, o -N(alquilo)2; Rc y Rd se seleccionan independientemente de: H, fenilo, heteroarilo, o C-|.6 alquilo, en donde dicho alquilo de Ci-6 puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: -N(CH3)2, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilo piperazinilo, alquilsulfonilo, -S02NH2, alquilsulfonamida, hidroxilo, y alcoxi; o Rc y Rd juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente una segunda porción hetero seleccionada de O, NH, N(alquilo), SO, SO2, o S; en donde dicho anillo heterocíclico de Rc-Rd es opcionalmente sustituido con alquilo, -SO2alquilo, o -C(O)alquilo; A es un anillo seleccionado del grupo que consiste de: fenilo, heteroarilo mono o bicíclico, 3-(4-Metoxi-bencilo)-3H-quinazolin-4-on-6-ilo, quinazolin-4-on-6-ilo, y heterociclilo benzo-fusionado; en donde dicho fenilo, heteroarilo o heterociclilo benzo-fusionado son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de: -OH, alquilo, fenilo, heteroarilo, alcoxi, -CN, halógeno, nitro, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)NHalquilo de C1-6, y -NHC(O)alquilo de d-6; R5 y R6 se seleccionan independientemente de: H, F, alquilo de Ci-6, -OH, -Oalquilo de C1-6, -NHalquilo de C -6, o -N(alquilo de Ci-6)2; o R5 y R6 juntos pueden formar un anillo de ciloalquilo de C3-5, un anillo de aziridinilo o un anillo de epoxidilo; y R7 y R8 son H, halógeno o alquilo de C-i-6. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es heteroarilo mono o bicíclico, o piridin-2-??-5-ilo, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Ra; R7 y R8 son H. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Rc y Rd se seleccionan independientemente de: H, fenilo, heteroarilo, o alquilo de Ci-6, en donde dicho alquilo de d-6 puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: -N(CH3)2, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilo piperazinilo, alquilsulfonilo, -SO2NH2, alquilsulfonamida, hidroxilo, y alcoxi; o Rc y Rd juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo que consiste de: piperidinilo, morfolinilo, y piperazinilo, en donde dicho piperazinilo es opcionalmente sustituido con alquilo, -S02alquilo, o -C(O)alquilo. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R5 y R6 se seleccionan independientemente de: H, F, o -CH3¡ o R5 y R6 juntos pueden formar un anillo de ciclopropilo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque A es un anillo seleccionado del grupo que consiste de: fenilo, heteroarilo mono o bicíclico, 3-(4-metox¡-bencilo)-3H-quinazolin-4-on-6-ilo, quinazolin-4-on-6-ilo, y heterociclilo benzo-fusionado; en donde dicho fenilo, heteroarilo o heterociclilo benzo-fusionado son opcionalmente sustituidos con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de: -OH, alquilo, fenilo, heteroarilo, alcoxi, -CN, halógeno, nitro, -NH2, -N(CH3)2, -NHC(O)NH alquilo de Ci-6l y -NHC(O)alquilo de C1-6. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque A es un anillo seleccionado del grupo que consiste de: 2,3 dihidrobenzofuran-5-ilo, quinolin-6-ilo, N-óxido de quinolin-6-ilo, 2-amino benzotiazol-6-ilo, 4-metoxifenilo, 3-(4-metoxi-bencilo)-3H- qu¡nazolin-4-on-6-ilo, quinazolin-4-on-6-ilo y 4-hidroxifenilo. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R es heteroarilo mono o biciclico, o piridin-2-??-5-ilo, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido con un sustituyente Ra. 8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R1 es tiofen-2-ilo, tiazol-2-ilo, pirazolilo, imidazolilo, piridin-2-on-5-ilo, o piridilo, en donde dicho tiofen-2-ilo, tiazol-2-ilo, pirazolilo, imidazolilo y piridilo puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente Ra. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R5 y R6 se seleccionan independientemente de: H o F. 10. - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ?84 ?86 ?87 y N-óxidos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos isómeros estereoquímicos de los mismos 1 1.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: y N-óxidos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos isómeros estereoquímicos de los mismos 12 - Un compuesto que es y N-óxidos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos isómeros estereoquímicos de los mismos 13 - Un compuesto que es y N-óxidos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos isómeros estereoquímicos de los mismos 14 - Un compuesto que es y N-óxidos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e isómeros estereoquímicos de los mismos 15. -Un compuesto que es y N-óxidos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos isómeros estereoquímicos de los mismos 16.- Un compuesto que es y N-óxidos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e isómeros estereoquímicos de los mismos 17.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 -16 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 18. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para usarse como un medicamento. 19. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno proliferativo de células. 20 - El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-16, para la fabricación de un medicamento útil para reducir actividad de cinasa de c-Met en un sujeto. 21. - El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-16, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de cinasa de c-Met en un sujeto. 22. - El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-16, para la fabricación de un medicamento útil para modular la expresión de c-Met en un sujeto. 23. - El uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1-16 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento útil para prevenir en un sujeto un trastorno relacionado con c-Met. 24. - El uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1-16 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento útil para tratar en un sujeto un trastorno relacionado con c-Met. 25.- El uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1-16 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento útil para modular en un sujeto un trastorno relacionado con c-Met. 26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde el medicamento está adicionalmente adaptado para ser administrable con un agente quimioterapéutico. 27.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde el medicamento está adicionalmente adaptado para ser administrable con terapia génica. 28 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde el medicamento está adicionalmente adaptado para ser administrable con inmunoterapia. 29. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde el medicamento está adicionalmente adaptado para ser administrable con terapia de radiaciones. 30. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde el medicamento está adicionalmente adaptado para ser administrable con un agente quimioterapéutico. 31.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde el medicamento está adicionalmente adaptado para ser administrable con terapia génica. 32.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde el medicamento está adicionalmente adaptado para ser administrable con inmunoterapia. 33. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde el medicamento está adicionalmente adaptado para ser administrable con terapia de radiaciones. 34. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el medicamento está adicionalmente adaptado para ser administrable con un agente quimioterapéutico. 35. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el medicamento está adicionalmente adaptado para ser administrable con terapia génica. 36. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el medicamento está adicionalmente adaptado para ser administrable con inmunoterapia. 37.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el medicamento está adicionalmente adaptado para ser administrable con terapia de radiaciones. 38. - El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-16, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno relacionado con c-Met, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de una manera controlada por la liberación de un dispositivo médico intraluminal. 39. - El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-16, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno proliferativo de células, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de una manera controlada por la liberación de un dispositivo médico intraluminal. 40 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, en donde dicho dispositivo médico intraluminal comprende un stent. 41. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 39, en donde dicho dispositivo médico intraluminal comprende a stent. 42. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de las reivindicaciones 1-16 conjugado a un agente objetivo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 43. - El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-16 conjugado a un agente objetivo, para la fabricación de un medicamento útil para tratar un trastorno relacionado con c-Met en un sujeto. 44.- Una combinación de un agente quimioterapéutico y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16. 45 - Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1 , dicho procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV: con un compuesto de la fórmula V: Y V en donde X es Cl o I o Br, y Y es zincato, ácido borónico, éster de boronato o estanano. 46.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1 , dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III: compuesto de la fórmula VI 47. - Una composición farmacéutica que comprende un producto hecho por el procedimiento de la reivindicación 46. 48. - Una composición farmacéutica que comprende un producto hecho por el procedimiento de la reivindicación 47.