JP2012516847A - Akt活性の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、Akt活性を阻害する化合物を供給する。特に、開示された化合物は、1又は2種のAktアイソフォームを選択的に阻害する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び、当該化合物を癌の治療を必要とする患者に投与することによりAkt活性を阻害する方法も提供する。
本発明の化合物は、セリン/スレオニンキナーゼAktの活性の阻害に有用である。本発明の第1の実施態様においては、Akt活性の阻害剤は、式A:
aは、0又は1であり;bは、0又は1であり;mは、0、1、又は2であり;nは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;pは、0、1、2、3、4、又は5であり;かつqは、0、1、2、3、又は4であり;
R1は、二環式基のいずれかの環上に存在してよく、かつ独立して、H、オキソ、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2−C10)アルキニル、CO2H、ハロ、OH、Ob(C1−C6)パーフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、S(O)mNR7R8、S(O)m−(C1−C10)アルキル、及び(C=O)aOb−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は、独立して、(C1−C6)アルキル、ハロ、及びOHから選択され、ここで、前記アルキルは、ハロで置換されていてもよく;
R3は、独立して、(C1−C6)アルキル、ハロ、及びOHから選択され、ここで、前記アルキルは、ハロで置換されていてもよく;
R4及びR4’は、独立して、H、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2−C10)アルキニル、CO2H、Ob(C1−C6)パーフルオロアルキル、(C=O)NR7R8、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、及び(C=O)aOb−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、R6から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、R4及びR4’は一緒になって、(C3−C8)シクロアルキルか、又は、N、O、及びSから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含有していてもよい単環式ヘテロ環を形成してもよく、前記シクロアルキル及び単環式ヘテロ環は、R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、R6置換基は、スピロ環式基であってもよく;
R6は、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aObアリール、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、(C=O)aObヘテロシクリル、CO2H、ハロ、CN、OH、Ob(C1−C6)パーフルオロアルキル、Oa(C=O)bNR7R8、オキソ、CHO、(N=O)R7R8、S(O)mNR7R8、S(O)m−(C1−C10)アルキル、又は(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、R6aから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;
R6aは、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、Oa(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、オキソ、OH、ハロ、CN、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C6)アルキレン−アリール、(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、C(O)Ra、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)H、及び(C0−C6)アルキレン−CO2Hから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される、3個までの置換基で置換されていてもよく;
R7及びR8は、独立して、H、(C=O)Ob(C1−C10)アルキル、(C=O)Ob(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)Obアリール、(C=O)Obヘテロシクリル、C1−C10アルキル、アリール、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ヘテロシクリル、(C3−C8)シクロアルキル、SO2Ra、及び(C=O)aNRb 2から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、R6aから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、或いは、R7及びR8は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環が3ないし7員の、かつ該窒素に加えて、N、O、及びSから選択される1個又は2個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成してもよく、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、R6aから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
Rbは、H、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、又はS(O)2Raである]
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
かつここで、破線は、任意選択の二重結合であり、
かつ他の全ての置換基及び変数は、第1の実施態様に定義された通りである]
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
かつ他の全ての置換基及び変数は、第1の実施態様に定義された通りである]
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
かつ他の全ての置換基及び変数は、第1の実施態様に定義された通りである]
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
2−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(1−8);
1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]プロパン−1−アミン(2−4);
1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]プロパン−1−アミン(2−5);
2−メチル−1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]プロパン−1−アミン(2−6);
2−[4−(1−アミノ−2−フェニルエチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(2−7);
2−[4−(1,2−ジアンモニオエチル)フェニル]−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン(3−5);
2−[4−(1−アンモニオ−2−フルオロエチル)フェニル]−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン(4−6);
1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロプロパンアミン(5−1);
1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(6−5);
1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロペンタンアミン(6−6);
1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロヘキサンアミン(6−7);
[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(7−2);
[4−(6−メチル−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(8−2);
[4−(6−ベンジル−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(8−3);
[4−(5−オキソ−3−フェニル−6−プロピル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(8−4);
[4−(6−エチル−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(8−5);
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(9−1);
{4−[8−(2−フリル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(10−3);
{4−[5−ヒドロキシ−3−フェニル−8−(1,3−チアゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−2);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(2−メトキシ−1,3−チアゾール−4−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−3);
{4−[5−ヒドロキシ−3−フェニル−8−(1,3−チアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−4);
{4−[8−(3−フリル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−5);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(4−メチルチエン−2−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−6);
{4−[8−(1−ベンゾフラン−2−イル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−7);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(5−メチル−2−フリル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−8);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(4−メチルチエン−3−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−9);
{4−[8−(1−ベンゾチエン−3−イル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−10);
{4−[8−(1−ベンゾチエン−7−イル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−11);
{4−[8−(1−ベンゾフラン−5−イル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−12);
[4−(5−ヒドロキシ−3−フェニル−8−チエン−3−イル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(11−13);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(3−メチルフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−14);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(2−メチルフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−15);
{4−[8−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−16);
{4−[8−(2−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−17);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(2−メトキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−18);
{4−[8−(3−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−19);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(3−メトキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−20);
(4−{5−ヒドロキシ−3−フェニル−8−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(11−21);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−22);
{4−[8−(3−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−23);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(4−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−24);
{4−[8−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−25);
{4−[8−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−26);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−27);
{4−[8−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−28);
{4−[8−(3,5−ジクロロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−29);
{4−[8−(3−エトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−30);
[4−(8−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(11−31);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(3−メルカプトフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−32);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−33);
(4−{5−ヒドロキシ−8−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(11−34);
{4−[8−(3−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−35);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(3−イソプロピルフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−36);
{4−[8−(1,1’−ビフェニル−3−イル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−37);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−8−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(11−38);
{4−[8−(3−アセチルフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−39);
(4−{5−ヒドロキシ−8−[3−(メトキシカルボニル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(11−40);
8−(3−アミノフェニル)−2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(11−41);
[4−(5−ヒドロキシ−8−{3−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(11−42);
(4−{5−ヒドロキシ−8−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(11−43);
{4−[8−(3−エチルフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−44);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(3−メチルチエン−2−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−45);
6−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−1−ヒドロキシ−4−イソブチル−7−フェニルイソキノリン(11−46);
{4−[5−オキソ−3−フェニル−8−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−47);
{4−[8−(4−シアノフェニル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−48);
{4−[5−オキソ−3−フェニル−8−(2−チエニル)−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−49);
[4−(5−オキソ−3−フェニル−8−ピリジン−3−イル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(11−50);
[4−(5−オキソ−3,8−ジフェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(11−51);
{4−[8−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−52);
{4−[8−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−53);
{4−[8−(3−ニトロフェニル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−54);
{4−[8−(4−ニトロフェニル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−55);
{4−[8−(2−シアノフェニル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−56);
{4−[6−メチル−8−(4−メチル−2−チエニル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−57);
{4−[8−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−メチル−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(11−58);
[4−(8−シアノ−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(11−59);
[4−(8−クロロ−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(11−60);
[4−(8−ブロモ−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(11−61);
1−{4−[5−ヒドロキシ−8−(4−メチルチエン−2−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(12−5);
1−[4−(8−シアノ−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(12−6);
[3−フルオロ−4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(13−6);
[5−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)ピリジン−2−イル]メタンアミン(13−7);
[2,3−ジフルオロ−4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(13−8);
[2−フルオロ−4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(13−9);
{4−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(14−4);
1−{4−[3−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(15−3);
2−[4−(トランス−1−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)フェニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(16−4);
2−[4−(アミノメチル)フェニル]−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−カルボニトリル(17−7);
(1R)−1−{4−[3−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}エタンアミン(18−4);
1−{4−[3−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロプロパンアミン(19−5);
1−{4−[3−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(20−2);
1−{4−[5−(2−オキソピロリジン−1−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(20−7);
1−(4−{3−フェニル−5−[(2−ピリジン−4−イルエチル)チオ]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)シクロブタンアミン(20−8);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−5−ジアザン−2−イウミル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(20−9);
1−(4−{5−[2,2−ジフルオロ−2−(ピリジン−4−イル)エトキシ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)シクロブタンアミン(20−10);
1−(4−{5−[2−メチル−2−(ピリジン−4−イル)プロポキシ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)シクロブタンアミン(20−11);
1−(4−{5−[2−フルオロピリジン−4−イル)メトキシ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)シクロブタンアミン(20−12);
1−{4−[3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルオキシ)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(20−13);
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−N−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン(20−14);
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−アミン(20−15);
1−{4−[3−フェニル−5−(ピペリジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(20−16);
1−{4−[5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(20−17);
1−{4−[5−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(20−18);
1−{4−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(20−19);
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−N−(ベンジルオキシ)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−アミン(20−20);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(21−3);
5−アミノ−2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(22−3);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(22−4);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[メチル(2−ピリジン−4−イルエチル)アミノ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(22−5);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]−1,6−ナフチリジン(22−6);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−ピペリジン−1−イル−1,6−ナフチリジン(22−7);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(22−8);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−(ベンジルアミノ)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(22−9);
2−({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}アミノ)エタンアミン(22−10);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−ピロリジン−1−イル−1,6−ナフチリジン(22−11);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−(ジエチルアミノ)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(22−12);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−(メチルアミノ)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(22−13);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(22−14);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(22−15);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(22−16);
5−[4−(アミノカルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(22−17);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−[(2−ピリジン−4−イルエチル)アミノ]−1,6−ナフチリジン(22−18);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−モルホリン−4−イル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(22−19);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(22−20);
2−[4−(アミノメチル)フェニル]−N−エチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−アミン(22−21);
{4−[3−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(22−22);
[4−(3−フェニル−5−ピペラジン−1−イル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(22−23);
4−[5−(エチルチオ)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]ベンジルアミン(22−24);
[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(22−25);
[4−(5−ヒドラジノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(22−26);
1−{4−[3−フェニル−5−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(23−1);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−フェノキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(23−2);
(4−{5−[4−(アミノカルボニル)フェノキシ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(23−3);
{4−[5−(4−ニトロフェノキシ)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(23−4);
(4−{5−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(23−5);
(4−{3−フェニル−5−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノキシ]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(23−6);
(4−{5−[4−(メトキシカルボニル)フェノキシ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(23−7);
2−({2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}オキシ)アセトアミド(23−8);
1−(4−{5−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(23−9);
tert−ブチル2−({2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}オキシ)エチルカルバマート(23−10);
tert−ブチル4−({2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}オキシ)ブチルカルバマート(23−11);
2−[3−({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}オキシ)プロピル]ピリジン(23−12);
2−[2−({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}オキシ)エチル]ピリジン(23−13);
2−[({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}オキシ)メチル]モルホリン(23−14);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−1,6−ナフチリジン(23−15);
1−{4−[5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(23−16);
1−{4−[3−フェニル−5−(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(23−17);
3−[2−({2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}オキシ)エチル]ピペリジン(23−18);
1−(4−{3−フェニル−5−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エトキシ]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(23−19);
4−(5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジルアミン(23−20);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3,5−ジフェニル−1,6−ナフチリジン(24−2);
{4−[5−(2−メトキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(24−3);
[(3,3’−ジフェニル−5,5’−ビ−1,6−ナフチリジン−2,2’−ジイル)ジ−4,1−フェニレン]ジメタンアミン(24−4);
4−(3−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}ベンジル)モルホリン(24−5);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(1H−ピラゾール−1−イウム−3−イル)−1,6−ナフチリジン(24−6);
1−{4−[3−フェニル−5−(1H−ピロール−2−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(24−7);
3−{2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}アニリン(24−8);
[(3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2,5−ジイル)ジ−4,1−フェニレン
]ジメタンアミン(24−9);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−ピリミジン−5−イル−1,6−ナフチリジン(24−10);
3−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}ピリジン(24−11);
4−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}ピリジン(24−12);
1−{4−[3−フェニル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(24−13);
5−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}イソキノリン(24−14);
{4−[3−フェニル−5−(3−チエニル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(24−15);
1−{4−[5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(24−16);
{4−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(24−17);
1−(4−{5−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(24−18);
1−(4−{5−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(24−19);
{4−[5−(2−ナフチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(24−20);
5−(4−アミノフェニル)−2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(24−21);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−[(E)−2−フェニルビニル]−1,6−ナフチリジン(24−22);
(4−{5−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(24−23);
{4−[5−(4−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(24−24);
3−[(3−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}ベンゾイル)アミノ]−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン(24−25);
[4−(5−{4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(24−26);
1−{4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(24−27);
(1R)−1−{4−[3−フェニル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}エタンアミン(25−1);
{4−[5−(2−メトキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(25−2);
(1R)−1−{4−[3−フェニル−5−(チオフェン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}エタンアミン(25−3);
(1R)−1−{4−[3−フェニル−5−(チオフェン−2−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}エタンアミン(25−4);
(1R)−1−{4−[5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}エタンアミン(25−5);
1−{4−[3−フェニル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロプロパンアミン(26−1);
1−{4−[3−フェニル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(27−1);
1,1’−[(3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2,5−ジイル)ジ−4,1−フェニレン]ジシクロブタンアミン(27−2);
1−{4−[5−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(27−3);
1−{4−[5−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(27−4);
1−{4−[3−フェニル−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(27−5);
2−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2アミン(28−9);
2−{4−[3−フェニル−5−(ピリジン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2アミン(28−10);
2−{4−[3−フェニル−5−(ピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−アミン(28−11);
2−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−アミン(29−1);
トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[3−(2−フルオロフェニル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール(30−4);
トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[3−(2−フルオロフェニル)−5−(1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール(31−1);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(32−2);
1−[4−(5−シクロプロピル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(33−1);
1−[4−(5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]エタンアミン(34−2);
1−[4−(5−エチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]プロパン−1−アミン(35−1);
[4−(5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(36−2);
[4−(5−イソブチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(36−3);
[4−(5−エチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(36−4);
[4−(3−フェニル−5−プロピル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(36−5);
[4−(5−ベンジル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(36−6);
[4−(5−イソプロピル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(36−7);
[4−(5−シクロヘキシル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(36−8);
[4−(5−シクロプロピル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(36−9);
[4−(5−ブチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(36−10);
{4−[5−(3−メチルブチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(36−11);
トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[3−フェニル−5−メチル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール(37−3);
トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール(38−2);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−[(ピリジン−4−イルメトキシ)メチル]−1,6−ナフチリジン(39−4);
{2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メタノール(40−1);
{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メタノール(41−3);
トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[5−(フルオロメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール(42−4);
トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール(43−3);
1−{4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(44−1);
トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[5−(ジフルオロメチル)−3−(2−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール(45−1);
1−[4−(5−{[(2−フルオロピリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(46−2);
1−[4−(5−{[(2−メトキシピリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(47−1);
4−[({2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メトキシ)メチル]ピリジン−2(1H)−オン(48−1);
1−[4−(5−{[(3−ヒドロキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)メトキシ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(49−1);
1−[4−(5−エテニル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(50−1);
2−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}エタノール(50−2);
{4−[5−(3−ヒドロキシプロピル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(51−3);
{4−[5−(4−ヒドロキシブチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(51−4);
{4−[5−(4−モルホリン−4−イルブチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(51−5);
{4−[5−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(51−6);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イルエチル)−1,6−ナフチリジン(51−7);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(51−8);
(4−{5−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(51−9);
(4−{5−[2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(51−10);
N−(3−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}プロピル)−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−アミン(51−11);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(51−12);
5−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(51−13);
[4−(5−{3−[2−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]プロピル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(51−14);
ベンジル4−{2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−2,2−ジメチルブタ−3−イノアート(51−15);
{4−[5−(3−カルボキシ−3−メチルブチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(51−16);
{4−[5−(3−カルボキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(51−17);
{4−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(51−18);
4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−2−メチルブタ−3−イン−2−オール(52−2);
4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−3−クロロ−2−メチルブタ−3−エン−2−オール(52−3);
(4−{5−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(53−2);
(4−{5−[5−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(54−1);
{4−[5−(2−エトキシ−2−オキソ−1−ピリジン−4−イルエチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(55−2);
2−{2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−2−ピリジン−4−イルアセトヒドラジド(56−2);
[4−(5−シアノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(57−2);
{4−[5−(1−ヒドロキエチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(58−3);
[4−(5−アセチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(59−1);
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−(2−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(60−3);
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(61−2);
2−[4−(トランス−1−アミノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(62−7);
2−[4−(トランス−1−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(63−1);
2−[4−(トランス−1−アミノ−3−フルオロ−3−メチルシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(64−4);
1−[4−(5−カルボキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(65−2);
{4−[5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(66−2);
{4−[5−(5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(66−3);
{4−[3−フェニル−5−(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(66−4);
{4−[3−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(66−5);
(4−{5−[3−(1H−インドール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(66−6);
(4−{5−[3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(66−7);
{4−[3−フェニル−5−(3−ピリミジン−2−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(66−8);
{4−[5−(3−ビフェニル−4−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(66−9);
2−(5−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピロリジニウム(66−10);
(4−{5−[3−(4−メチルモルホリン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(66−11);
(4−{5−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(66−12);
4−[(5−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]モルホリン−4−イウム(66−13);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(3−ピリジン−4−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン(66−14);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(3−ピリジン−3−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン(66−15);
(4−{3−フェニル−5−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(66−16);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−[3−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1,6−ナフチリジン(66−17);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(3−ピラジン−2−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン(66−18);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(3−ピリジン−2−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン(66−19);
{4−[5−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(67−1);
1−(4−{3−フェニル−5−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)シクロブタンアミン(68−2);
1−(4−{3−フェニル−5−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)シクロブタンアミン(68−3);
3−(5−{2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチルモルホリン(68−4);
1−(4−{5−[5−(アミノメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(69−3);
(4−{5−[(E)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(69−4);
2−(3−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エタンアミン(69−5);
(4−{5−[(ベンゾイルアミノ)メチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(70−3);
{4−[5−(アンモニオメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(70−4);
(4−{5−[(ベンゾイルアミノ)メチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(70−5);
[4−(3−フェニル−5−{[(フェニルアセチル)アミノ]メチル}−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(70−6);
(4−{5−[(グリコロイルアミノ)メチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(70−7);
2−[({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メチル)アミノ]−2−オキソエタンアミン(70−8);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−{[(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ]メチル}−1,6−ナフチリジン(70−9);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−({[(5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アセチル]アミノ}メチル)−1,6−ナフチリジン(70−10);
7−{[({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メチル)アミノ]カルボニル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(70−11);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−{[(キノキサリン−6−イルカルボニル)アミノ]メチル}−1,6−ナフチリジン(70−12);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−{[(1H−イミダゾール−1−イルアセチル)アミノ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(70−13);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−{[(1H−イミダゾール−2−イルカルボニル)アミノ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(70−14);
{4−[5−({[4−(アンモニオメチル)ベンゾイル]アミノ}メチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(70−15);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[(イソニコチノイルアミノ)メチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(70−16);
4−{[({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メチル)アンモニオ]メチル}ピリジン(71−2);
N−({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メチル)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)エタンアミン(71−3);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−{[(ピリジン−4−イルカルボニル)(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}−1,6−ナフチリジン(72−2);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−5−{[イソニコチノイル(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(73−3);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−6−ピリジン−3−イル−1,7−ナフチリジン(74−5);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−フェニル−1,7−ナフチリジン(74−6);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−1,7−ナフチリジン(74−7);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−6−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,7−ナフチリジン(74−8);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,7−ナフチリジン(74−9);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−6−ピリミジン−5−イル−1,7−ナフチリジン(74−10);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3,6−ジフェニル−1,7−ナフチリジン(74−11);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニル−1,7−ナフチリジン(74−12);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−6−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,7−ナフチリジン(74−13);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニル−1,7−ナフチリジン(74−14);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−クロロ−3−フェニル−1,7−ナフチリジン(75−6);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−クロロ−3−フェニル−1,5−ナフチリジン(75−7);
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,7−ナフチリジン−8−カルボニトリル(76−3);
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−N−(2−フェニルエチル)−1,7−ナフチリジン−8−アミン(77−1);
1−[4−(3−フェニル−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(78−5);
1−{4−[3−フェニル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,5−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(79−9);
6−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−7−フェニル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(80−2);
6−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−1−メチル−7−フェニル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(81−1);
6−トランス−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−1−[4−(5−メチル−6−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(82−1);
トランス−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(5−メチル−6−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(82−2);
トランス−1−{4−[3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2−イル]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブタンアミン(82−3);
トランス−3−シクロプロピル−1−{4−[3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2−イル]フェニル}−3−ヒドロキシシクロブタンアミン(82−4);
1−[4−(6−モルホリン−4−イル−3−フェニル−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(83−2);
1−{4−[6−(ジエチルアミノ)−3−フェニル−1,5−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(83−3);
1−{4−[6−(ブチルアミノ)−3−フェニル−1,5−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(83−4);
[4−(6,7−ジクロロ−3−フェニルキノキサリン−2−イル)フェニル]メタンアミン(84−2);
2−[4−(アミノメチル)フェニル]−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−フェニルキノキサリン−5−オール(85−4a);
3−[4−(アミノメチル)フェニル]−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−フェニルキノキサリン−5−オール(85−4b);
(4−{3−フェニル−5−[3−(ピリジン−4−イル)プロポキシ]キノキサリン−2−イル}フェニル)メタンアミン(86−3a);
(4−{3−フェニル−8−[3−(ピリジン−4−イル)プロポキシ]キノキサリン−2−イル}フェニル)メタンアミン(86−3b);
1−{4−[3−フェニル−6−(2H−テトラゾール−5−イル)キノキサリン−2−イル]フェニル}メタンアミン(87−3);
1−{4−[3−フェニル−7−(2H−テトラゾール−5−イル)キノキサリン−2−イル]フェニル}メタンアミン(87−4);
1−[4−(5−ヒドロキシ−3−フェニルキノキサリン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(88−3a);
1−[4−(8−ヒドロキシ−3−フェニルキノキサリン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(88−3b);
1−(4−{3−フェニル−5−[2−(ピリジン−4−イル)エトキシ]キノキサリン−2−イル}フェニル)シクロブタンアミン(89−2a);
1−{4−[3−フェニル−8−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)キノキサリン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(89−2b);
1−{4−[3−フェニル−5−(2−(N−オキソ−ピリジン−4−イル)エトキシ)キノキサリン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(90−3);
1−{4−[3−フェニル−8−(2−(N−オキソ−ピリジン−4−イル)エトキシ)キノキサリン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(90−4);
(4−{6−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(91−3a);
(4−{6−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}フェニル)メタンアミン(91−3b);
[4−(6−ヒドロキシ−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(91−4a);
[4−(6−ヒドロキシ−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]メタンアミン(91−4b);
4−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン(91−5a);
4−{3−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン(91−5b);
1−{4−[3−フェニル−6−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(91−6a);
1−(4−{2−フェニル−6−[2−(ピリジン−4−イル)エトキシ]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}フェニル)メタンアミン(91−6b);
1−{4−[3−フェニル−6−(3−ピリジン−4−イルプロポキシ)ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(91−7a);
1−(4−{2−フェニル−6−[3−(ピリジン−4−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}フェニル)メタンアミン(91−7b);
{4−[3−フェニル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(92−1a);
{4−[2−フェニル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]フェニル}メタンアミン(92−1b);
1−{4−[3−フェニル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(92−2a);
1−{4−[2−フェニル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]フェニル}メタンアミン(92−2b);
{4−[6−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(93−2a);
{4−[6−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]フェニル}メタンアミン(93−2b);
{4−[6−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(94−1a);
{4−[6−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]フェニル}メタンアミン(94−1b);
{4−[3−フェニル−6−(5−ピリミジン−2−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(94−2a);
{4−[2−フェニル−6−(5−ピリミジン−2−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]フェニル}メタンアミン(94−2b);
2−[4−(トランス−1−アミノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシシクロブチル)フェニル]−5−メチル−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6(5H)−オン(95−4);
2−[4−(トランス−1−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)フェニル]−5−メチル−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6(5H)−オン(95−5);
2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニルピリド[3,4−b]ピラジン−5−オール(96−2a);
3−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−フェニルピリド[3,4−b]ピラジン−5−オール(96−2b);
1−[4−(3−フェニルピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(97−1a);
1−[4−(2−フェニルピリド[3,4−b]ピラジン−3−イル)フェニル]メタンアミン(97−1b);
4−{2−[4−(1−アンモニオシクロプロピル)フェニル]−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン(98−6a);
4−{2−[4−(1−アンモニオシクロプロピル)フェニル]−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン(98−6b);
4−{2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−1−[2−(メチルアミノ)エチル]ピペラジン(99−2a);
4−{3−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン(99−2b);
7−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(100−4);
7−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(101−3);
[4−(3−フェニル−1,8−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(102−4);
1−[4−(4−ヒドロキシ−6−フェニルプテリジン−7−イル)フェニル]シクロブタンアミン(103−3a);
1−[4−(4−ヒドロキシ−7−フェニルプテリジン−6−イル)フェニル]シクロブタンアミン(103−3b);
1−[4−(3−フェニルキノキサリン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(103−4);
1−[4−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−7−フェニルプテリジン−6−イル)フェニル]シクロブタンアミン(103−5b);
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−2−(4−メチルピペラジン−4−イウム−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン(106−8);
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン(106−9);
2−[4−(アミノカルボニル)ピペリジン−1−イル]−7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン(106−10);
2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン(106−11);
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−フェニル−2−ピペラジン−4−イウム−1−イルピリド[2,3−d]ピリミジン(106−12);
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−フェニル−2−(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン(106−13);
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−2−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン(106−14);
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−2−(メチルアミノ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン(106−15);
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−2−(ジメチルアミノ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン(106−16);
1−{4−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}シクロブタンアミン(106−17);
1−{4−[2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}シクロブタンアミン(106−18);
(2R)−1−({7−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール(106−19);
(2S)−1−({7−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール(106−20);
4−({7−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ブタン−1−オール(106−21);
5−({7−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ペンタン−1−オール(106−22);
3−({7−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(106−23);
6−({7−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ヘキサン−1−オール(106−24);
1−{4−[2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}シクロブタンアミン(106−25);
1−(4−{2−[(2−アンモニオエチル)(2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル}フェニル)シクロブタンアミン(106−26);
1−[4−(2−{[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ}−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル]シクロブタンアミン(106−27);
1−[4−(2−{[2−(アセチルアミノ)エチル]アミノ}−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル]シクロブタンアミン(106−28);
[4−(6−フェニル−2−ピペリジン−1−イルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル]メタンアミン(107−3);
7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−2−(エチルチオ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン(107−4);
{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}メタンアミン(107−5);
(4−{2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル}フェニル)メタンアミン(107−6);
2−(4−{7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン(107−7);
4−{7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}−1−メチルピペラジン−1−イウム(107−8);
[4−(2−ヒドロキシ−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル]メタンアミン(107−9);
[4−(2−アミノ−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル]メタンアミン(107−10);
{4−[2−(メチルアミノ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}メタンアミン(107−11);
2−(4−{7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−N,N−ジエチルエタンアミン(107−12);
(4−{2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル}フェニル)メタンアミン(107−13);
{4−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}メタンアミン(107−14);
1−(1−{7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−ピロリジニウム(107−15);
{4−[2−(2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}メタンアミン(107−16);
(2S)−4−{7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イウム(107−17);及び
(2R)−4−{7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イウム(107−18);
又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]プロパン−1−アミニウムトリフルオロアセタート(2−4);
1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]プロパン−1−アミニウムトリフルオロアセタート(2−5);
2−メチル−1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]プロパン−1−アミニウムトリフルオロアセタート(2−6);
2−[4−(1,2−ジアンモニオエチル)フェニル]−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−1−イウム−トリクロリド(3−5);
2−[4−(1−アンモニオ−2−フルオロエチル)フェニル]−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン1−イウム−ジクロリド(4−6);
1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロプロパンアミニウムクロリド(5−1);
1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムクロリド(6−5);
1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロペンタンアミニウムクロリド(6−6);
1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロヘキサンアミニウムクロリド(6−7);
[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(7−2);
[4−(6−メチル−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(8−2);
[4−(6−ベンジル−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(8−3);
[4−(5−オキソ−3−フェニル−6−プロピル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(8−4);
[4−(6−エチル−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(8−5);
{4−[8−(2−フリル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(10−3);
{4−[5−ヒドロキシ−3−フェニル−8−(1,3−チアゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−2);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(2−メトキシ−1,3−チアゾール−4−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−3);
{4−[5−ヒドロキシ−3−フェニル−8−(1,3−チアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−4);
{4−[8−(3−フリル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−5);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(4−メチルチエン−2−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−6);
{4−[8−(1−ベンゾフラン−2−イル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(11−7);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(5−メチル−2−フリル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−8);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(4−メチルチエン−3−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−9);
{4−[8−(1−ベンゾチエン−3−イル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−10);
{4−[8−(1−ベンゾチエン−7−イル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−11);
{4−[8−(1−ベンゾフラン−5−イル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−12);
[4−(5−ヒドロキシ−3−フェニル−8−チエン−3−イル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−13);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(3−メチルフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−14);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(2−メチルフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−15);
{4−[8−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−16);
{4−[8−(2−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−17);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(2−メトキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−18);
{4−[8−(3−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−19);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(3−メトキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−20);
(4−{5−ヒドロキシ−3−フェニル−8−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−21);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−22);
{4−[8−(3−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−23);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(4−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−24);
{4−[8−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−25);
{4−[8−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−26);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−27);
{4−[8−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(11−28);
{4−[8−(3,5−ジクロロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(11−29);
{4−[8−(3−エトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(11−30);
[4−(8−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−31);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(3−メルカプトフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−32);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−33);
(4−{5−ヒドロキシ−8−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムクロリド(11−34);
{4−[8−(3−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−35);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(3−イソプロピルフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(11−36);
{4−[8−(1,1’−ビフェニル−3−イル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(11−37);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−8−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−1−イウムビス(トリフルオロアセタート)(11−38);
{4−[8−(3−アセチルフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−39);
(4−{5−ヒドロキシ−8−[3−(メトキシカルボニル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムクロリド(11−40);
8−(3−アミノフェニル)−2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−1−イウムジクロリド(11−41)。
[4−(5−ヒドロキシ−8−{3−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(11−42)
(4−{5−ヒドロキシ−8−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−43);
{4−[8−(3−エチルフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(11−44);
{4−[5−ヒドロキシ−8−(3−メチルチエン−2−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(11−45);
6−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−1−ヒドロキシ−4−イソブチル−7−フェニルイソキノリニウムジクロリド(11−46);
{4−[5−オキソ−3−フェニル−8−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−47);
{4−[8−(4−シアノフェニル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−48);
{4−[5−オキソ−3−フェニル−8−(2−チエニル)−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−49);
[4−(5−オキソ−3−フェニル−8−ピリジン−3−イル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(11−50);
[4−(5−オキソ−3,8−ジフェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(11−51);
{4−[8−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−52);
{4−[8−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−53);
{4−[8−(3−ニトロフェニル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−54);
{4−[8−(4−ニトロフェニル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−55);
{4−[8−(2−シアノフェニル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(11−56);
{4−[6−メチル−8−(4−メチル−2−チエニル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(11−57);
{4−[8−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−メチル−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(11−58);
[4−(8−シアノ−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(11−59);
[4−(8−クロロ−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(11−60);
[4−(8−ブロモ−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(11−61);
1−{4−[5−ヒドロキシ−8−(4−メチルチエン−2−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムクロリド(12−5);
1−[4−(8−シアノ−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムトリフルオロアセタート(12−6);
[3−フルオロ−4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(13−6);
[5−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)ピリジン−2−イル]メタンアミニウムクロリド(13−7);
[2,3−ジフルオロ−4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(13−8);
[2−フルオロ−4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(13−9);
{4−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(14−4);
1−{4−[3−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムトリフルオロアセタート(15−3);
1−{4−[5−(2−オキソピロリジン−1−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムホルマート(20−7);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−5−ジアザン−2−イウミル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムトリクロリド(20−9);
1−{4−[3−フェニル−5−(ピペリジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムホルマート(20−16);
1−{4−[5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムホルマート(20−17);
1−{4−[5−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムホルマート(20−18);
1−{4−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムホルマート(20−19);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(21−3);
5−アミノ−2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムビス(トリフルオロアセタート)(22−3);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−1−イウムジクロリド(22−4);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[メチル(2−ピリジン−4−イルエチル)アミノ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−1−イウムジクロリド(22−5);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−[(2−ピリジニウム−2−イルエチル)アミノ]−1,6−ナフチリジン−6−イウムトリクロリド(22−6);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−ピペリジン−1−イル−1,6−ナフチリジン−6−イウムビス(トリフルオロアセタート)(22−7);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(22−8);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−(ベンジルアミノ)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(22−9);
2−({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}アミノ)エタンアミニウムジクロリド(22−10);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−ピロリジン−1−イル−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(22−11);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−(ジエチルアミノ)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(22−12);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−(メチルアミノ)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(22−13);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(22−14);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(22−15);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(22−16);
5−[4−(アミノカルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(22−17);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−[(2−ピリジン−4−イルエチル)アミノ]−1,6−ナフチリジン−1−イウムジクロリド(22−18);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−モルホリン−4−イル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(22−19);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(22−20);
{4−[3−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(22−22);
[4−(3−フェニル−5−ピペラジン−1−イル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(22−23);
[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(22−25);
[4−(5−ヒドラジノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(22−26);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−フェノキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−1−イウムビス(トリフルオロアセタート)(23−2);
(4−{5−[4−(アミノカルボニル)フェノキシ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムクロリド(23−3);
{4−[5−(4−ニトロフェノキシ)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(23−4);
(4−{5−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムクロリド(23−5);
(4−{3−フェニル−5−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノキシ]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムクロリド(23−6);
(4−{5−[4−(メトキシカルボニル)フェノキシ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムクロリド(23−7);
2−[3−({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}オキシ)プロピル]ピリジニウムジクロリド(23−12);
2−[2−({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}オキシ)エチル]ピリジニウムジクロリド(23−13);
2−[({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}オキシ)メチル]モルホリン−4−イウムジクロリド(23−14);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(23−15);
3−[2−({2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}オキシ)エチル]ピペリジニウム(23−18);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3,5−ジフェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(24−2);
{4−[5−(2−メトキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(24−3);
[(3,3’−ジフェニル−5,5’−ビ−1,6−ナフチリジン−2,2’−ジイル)ジ−4,1−フェニレン]ジメタンアミニウムジクロリド(24−4);
4−(3−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}ベンジル)モルホリン−4−イウムジクロリド(24−5);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(1H−ピラゾール−1−イウム−3−イル)−1,6−ナフチリジン−6−イウムトリクロリド(24−6);
[(3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2,5−ジイル)ジ−4,1−フェニレン
]ジメタンアミニウムジクロリド(24−9);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−ピリミジン−5−イル−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(24−10);
3−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}ピリジニウムジクロリド(24−11);
4−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}ピリジニウムジクロリド(24−12);
5−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}イソキノリニウムジクロリド(24−14);
{4−[3−フェニル−5−(3−チエニル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(24−15);
{4−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(24−17);
{4−[5−(2−ナフチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(24−20);
5−(4−アミノフェニル)−2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムビス(トリフルオロアセタート)(24−21);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−[(E)−2−フェニルビニル]−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(24−22);
(4−{5−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムトリフルオロアセタート(24−23);
{4−[5−(4−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(24−24);
3−[(3−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}ベンゾイル)アミノ]−N,N−ジメチルプロパン−1−アミニウムビス(トリフルオロアセタート)(24−25);
[4−(5−{4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムトリフルオロアセタート(24−26);
{4−[5−(2−メトキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(25−2);
1−{4−[3−フェニル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロプロパンアミニウムトリフルオロアセタート(26−1);
1,1’−[(3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2,5−ジイル)ジ−4,1−フェニレン]ジシクロブタンアミニウムジクロリド(27−2);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−1−イウムジクロリド(32−2);
1−[4−(5−シクロプロピル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムホルマート(33−1);
1−[4−(5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]エタンアミニウムジクロリド(34−2);
1−[4−(5−エチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]プロパン−1−アミニウムクロリド(35−1);
[4−(5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(36−2);
[4−(5−イソブチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムトリフルオロアセタート(36−3);
[4−(5−エチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムトリフルオロアセタート(36−4);
[4−(3−フェニル−5−プロピル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(36−5);
[4−(5−ベンジル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(36−6);
[4−(5−イソプロピル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(36−7);
[4−(5−シクロヘキシル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(36−8);
[4−(5−シクロプロピル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(36−9);
[4−(5−ブチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(36−10);
{4−[5−(3−メチルブチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(36−11);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−[(ピリジニウム−4−イルメトキシ)メチル]−1,6−ナフチリジン−6−イウムトリクロリド(39−4);
{4−[5−(3−ヒドロキシプロピル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(51−3);
{4−[5−(4−ヒドロキシブチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(51−4);
{4−[5−(4−モルホリン−4−イルブチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(51−5);
{4−[5−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(51−6);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イルエチル)−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(51−7);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(51−8);
(4−{5−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムクロリド(51−9);
(4−{5−[2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムクロリド(51−10);
N−(3−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}プロピル)−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−アミニウムジクロリド(51−11);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(51−12);
5−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(51−13);
[4−(5−{3−[2−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]プロピル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムトリフルオロアセタート(51−14);
ベンジル4−{2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−2,2−ジメチルブタ−3−イノアート(51−15);
{4−[5−(3−カルボキシ−3−メチルブチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(51−16);
{4−[5−(3−カルボキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(51−17);
{4−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(51−18);
(4−{5−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムクロリド(53−2);
(4−{5−[5−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムトリフルオロアセタート(54−1);
{4−[5−(2−エトキシ−2−オキソ−1−ピリジン−4−イルエチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(55−2);
2−{2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−2−ピリジン−4−イルアセトヒドラジド(56−2);
[4−(5−シアノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(57−2);
{4−[5−(1−ヒドロキエチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(58−3);
[4−(5−アセチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(59−1);
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−(2−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(60−3);
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(61−2);
2−[4−(トランス−1−アミノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(62−7);
2−[4−(トランス−1−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(63−1);
2−[4−(トランス−1−アミノ−3−フルオロ−3−メチルシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(64−4);
{4−[5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(66−2);
{4−[5−(5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(66−3);
{4−[3−フェニル−5−(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(66−4);
{4−[3−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(66−5);
(4−{5−[3−(1H−インドール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムトリフルオロアセタート(66−6);
(4−{5−[3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムトリフルオロアセタート(66−7);
{4−[3−フェニル−5−(3−ピリミジン−2−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(66−8);
{4−[5−(3−ビフェニル−4−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(66−9);
2−(5−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピロリジニウムビス(トリフルオロアセタート)(66−10);
(4−{5−[3−(4−メチルモルホリン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムトリフルオロアセタート(66−11);
(4−{5−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムトリフルオロアセタート(66−12);
4−[(5−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]モルホリン−4−イウムビス(トリフルオロアセタート)(66−13);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(3−ピリジン−4−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−6−イウムビス(トリフルオロアセタート)(66−14);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(3−ピリジン−3−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−6−イウムビス(トリフルオロアセタート)(66−15);
(4−{3−フェニル−5−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムトリフルオロアセタート(66−16);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−[3−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1,6−ナフチリジン−6−イウムビス(トリフルオロアセタート)(66−17);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(3−ピラジン−2−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−6−イウムビス(トリフルオロアセタート)(66−18);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(3−ピリジン−2−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−6−イウムビス(トリフルオロアセタート)(66−19);
{4−[5−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(67−1);
1−(4−{3−フェニル−5−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)シクロブタンアミニウムトリフルオロアセタート(68−2);
1−(4−{3−フェニル−5−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)シクロブタンアミニウムトリフルオロアセタート(68−3);
3−(5−{2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチルモルホリン−4−イウムジクロリド(68−4);
(4−{5−[(E)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムクロリド(69−4);
2−(3−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エタンアミニウムジクロリド(69−5);
(4−{5−[(ベンゾイルアミノ)メチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムクロリド(70−3);
{4−[5−(アンモニオメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムジクロリド(70−4);
(4−{5−[(ベンゾイルアミノ)メチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムクロリド(70−5);
[4−(3−フェニル−5−{[(フェニルアセチル)アミノ]メチル}−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(70−6);
(4−{5−[(グリコロイルアミノ)メチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムクロリド(70−7);
2−[({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メチル)アミノ]−2−オキソエタンアミニウムジクロリド(70−8);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−{[(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ]メチル}−1,6−ナフチリジン−6−イウムビス(トリフルオロアセタート)(70−9);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−({[(5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アセチル]アミノ}メチル)−1,6−ナフチリジン−6−イウムビス(トリフルオロアセタート)(70−10);
7−{[({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メチル)アミノ]カルボニル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−1−イウムビス(トリフルオロアセタート)(70−11);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−{[(キノキサリン−6−イルカルボニル)アミノ]メチル}−1,6−ナフチリジン−6−イウムビス(トリフルオロアセタート)(70−12);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−{[(1H−イミダゾール−1−イルアセチル)アミノ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムビス(トリフルオロアセタート)(70−13);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−{[(1H−イミダゾール−2−イルカルボニル)アミノ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムビス(トリフルオロアセタート)(70−14);
{4−[5−({[4−(アンモニオメチル)ベンゾイル]アミノ}メチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムビス(トリフルオロアセタート)(70−15);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[(イソニコチノイルアミノ)メチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジンジイウムトリクロリド(70−16);
4−{[({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メチル)アンモニオ]メチル}ピリジニウムトリクロリド(71−2);
N−({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メチル)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)エタンアミニウムジクロリド(71−3);
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−{[(ピリジニウム−4−イルカルボニル)(ピリジニウム−4−イルメチル)アミノ]メチル}−1,6−ナフチリジン−6−イウムテトラクロリド(72−2);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−5−{[イソニコチノイル(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジンジイウムトリクロリド(73−3);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−6−ピリジン−3−イル−1,7−ナフチリジン−1−イウムジクロリド(74−5);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−フェニル−1,7−ナフチリジン−1−イウムジクロリド(74−6);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−1,7−ナフチリジン−1−イウムジクロリド(74−7);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−6−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,7−ナフチリジン−1−イウムジクロリド(74−8);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,7−ナフチリジン−1−イウムジクロリド(74−9);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−6−ピリミジン−5−イル−1,7−ナフチリジン−1−イウムジクロリド(74−10);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3,6−ジフェニル−1,7−ナフチリジン−1−イウムジクロリド(74−11);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニル−1,7−ナフチリジン−1−イウムジクロリド(74−12);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−6−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,7−ナフチリジン−1−イウムジクロリド(74−13);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニル−1,7−ナフチリジン−1−イウムジクロリド(74−14);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−クロロ−3−フェニル−1,7−ナフチリジン−7−イウムジクロリド(75−6);
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−クロロ−3−フェニル−1,5−ナフチリジン−1−イウムジクロリド(75−7);
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,7−ナフチリジン−8−カルボニトリル(76−3);
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−N−(2−フェニルエチル)−1,7−ナフチリジン−8−アミン(77−1);
6−トランス−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−1−[4−(5−メチル−6−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムクロリド(82−1);
トランス−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(5−メチル−6−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムホルマート(82−2);
トランス−1−{4−[3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2−イル]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブタンアミニウムクロリド(82−3);
トランス−3−シクロプロピル−1−{4−[3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2−イル]フェニル}−3−ヒドロキシシクロブタンアミニウムクロリド(82−4);
1−[4−(6−モルホリン−4−イル−3−フェニル−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムクロリド(83−2);
1−{4−[6−(ジエチルアミノ)−3−フェニル−1,5−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムクロリド(83−3);
1−{4−[6−(ブチルアミノ)−3−フェニル−1,5−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムクロリド(83−4);
[4−(6,7−ジクロロ−3−フェニルキノキサリン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(84−2);
(4−{3−フェニル−5−[3−(ピリジン−4−イル)プロポキシ]キノキサリン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムトリフルオロアセタート(86−3a);
(4−{3−フェニル−8−[3−(ピリジン−4−イル)プロポキシ]キノキサリン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムトリフルオロアセタート(86−3b);
1−[4−(5−ヒドロキシ−3−フェニルキノキサリン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムクロリド(88−3a);
1−[4−(8−ヒドロキシ−3−フェニルキノキサリン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムクロリド(88−3b);
1−(4−{3−フェニル−5−[2−(ピリジン−4−イル)エトキシ]キノキサリン−2−イル}フェニル)シクロブタンアミニウムクロリド(89−2a);
1−{4−[3−フェニル−8−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)キノキサリン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムクロリド(89−2b);
1−{4−[3−フェニル−5−(2−(N−オキソ−ピリジン−4−イル)エトキシ)キノキサリン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムクロリド(90−3);
1−{4−[3−フェニル−8−(2−(N−オキソ−ピリジン−4−イル)エトキシ)キノキサリン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムクロリド(90−4);
(4−{6−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムクロリド(91−3a);
(4−{6−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}フェニル)メタンアミニウムクロリド(91−3b);
[4−(6−ヒドロキシ−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムトリフルオロアセタート(91−4a);
[4−(6−ヒドロキシ−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]メタンアミニウムトリフルオロアセタート(91−4b);
4−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イウムビス(トリフルオロアセタート)(91−5a);
4−{3−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イウムビス(トリフルオロアセタート)(91−5b);
{4−[3−フェニル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(92−1a);
{4−[2−フェニル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(92−1b);
{4−[6−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(93−2a);
{4−[6−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(93−2b);
{4−[6−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(94−1a);
{4−[6−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(94−1b);
{4−[3−フェニル−6−(5−ピリミジン−2−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(94−2a);
{4−[2−フェニル−6−(5−ピリミジン−2−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(94−2b);
4−{2−[4−(1−アンモニオシクロプロピル)フェニル]−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イウムビス(トリフルオロアセタート)(98−6a);
4−{2−[4−(1−アンモニオシクロプロピル)フェニル]−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イウムビス(トリフルオロアセタート)(98−6b);
4−{2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−1−[2−(メチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イウムビス(トリフルオロアセタート)(99−2a);
4−{3−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イウムビス(トリフルオロアセタート)(99−2b);
[4−(3−フェニル−1,8−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(102−4);
1−[4−(4−ヒドロキシ−6−フェニルプテリジン−7−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムクロリド(103−3a);
1−[4−(4−ヒドロキシ−7−フェニルプテリジン−6−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムクロリド(103−3b);
1−[4−(3−フェニルキノキサリン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムクロリド(103−4);
1−[4−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−7−フェニルプテリジン−6−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムクロリド(103−5b);
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−2−(4−メチルピペラジン−4−イウム−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イウムトリクロリド(106−8);
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イウムジクロリド(106−9);
2−[4−(アミノカルボニル)ピペリジン−1−イル]−7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イウムジクロリド(106−10);
2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イウムジクロリド(106−11);
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−フェニル−2−ピペラジン−4−イウム−1−イルピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イウムトリクロリド(106−12);
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−フェニル−2−(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−1,8−ジイウムトリクロリド(106−13);
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−2−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イウムジクロリド(106−14);
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−2−(メチルアミノ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イウムジクロリド(106−15);
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−2−(ジメチルアミノ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イウムジクロリド(106−16);
1−{4−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムクロリド(106−17);
1−{4−[2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムクロリド(106−18);
1−{4−[2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムクロリド(106−25);
1−(4−{2−[(2−アンモニオエチル)(2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル}フェニル)シクロブタンアミニウムジクロリド(106−26);
1−[4−(2−{[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ}−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムクロリド(106−27);
1−[4−(2−{[2−(アセチルアミノ)エチル]アミノ}−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムクロリド(106−28);
[4−(6−フェニル−2−ピペリジン−1−イルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル]メタンアミニウムトリフルオロアセタート(107−3);
7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−2−(エチルチオ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イウムジクロリド(107−4);
{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(107−5);
(4−{2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル}フェニル)メタンアミニウムトリフルオロアセタート(107−6);
2−(4−{7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミニウムビス(トリフルオロアセタート)(107−7);
[4−(6−フェニル−2−ピペリジン−1−イルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル]メタンアミニウムトリフルオロアセタート(107−8);
4−{7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}−1−メチルピペラジン−1−イウムビス(トリフルオロアセタート)(107−9);
[4−(2−ヒドロキシ−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル]メタンアミニウムトリフルオロアセタート(107−10);
[4−(2−アミノ−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル]メタンアミニウムトリフルオロアセタート(107−11);
{4−[2−(メチルアミノ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(107−12);
2−(4−{7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−N,N−ジエチルエタンアミニウムビス(トリフルオロアセタート)(107−13);
(4−{2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル}フェニル)メタンアミニウムトリフルオロアセタート(107−14);
{4−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(107−15);
1−(1−{7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−ピロリジニウムビス(トリフルオロアセタート)(107−16);
{4−[2−(2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(107−17);
(2S)−4−{7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イウムビス(トリフルオロアセタート)(107−18);及び
(2R)−4−{7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イウムビス(トリフルオロアセタート)(107−19);
又はその薬学的に許容される立体異性体から選択される。
当業者は、サイズ及び形態の差異が、効力、溶解性、オフターゲット活性がないこと、パッケージング特性などにおいて、微妙な、又は劇的な変化をもたらし得ることを理解するであろう。(ディアス(Diass,J.O.)ら著、「オルガノメタリクス(Organometallics)」、2006年、第5巻、p.1188−1198;ショーウェル(Showell,G.A.)ら著、「バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)」、2006年、第16巻、p.2555−2558)。
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニル、NRzRz’、NH(C=O)、シクロアルケン、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、フェニル、(O)フェニル、ヘテロシクリル、ハロ、オキソ、OH、O(C1−C6)アルキル、C=O(C1−C6)アルキル、(C=O)O(C1−C6)アルキル、CF3、(C1−C6)アルキル、SH、CN、NH2、CO2H、(C=O)NRzRz’、NRzRz’、NH(C=O)、S(O)2(C1−C6)アルキル、及びNO2から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記アルキル、RzRz’、NH(C=O)、フェニル、及びヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、OH、(C1−C6)アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びNRzRz’から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記アルキル及びヘテロシクリルは、OH、ハロ、フェニル、NH2、及びO(C1−C6)アルキルから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ここで、Rz及びRz’は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、シクロアルキル、O(C1−C6)アルキル、NH2、及びヘテロシクリルから選択される。
ここで、前記アルキルは、フェニル、(O)フェニル、ヘテロシクリル、ハロ、オキソ、OH、O(C1−C6)アルキル、C=O(C1−C6)アルキル、(C=O)O(C1−C6)アルキル、CF3、(C1−C6)アルキル、SH、CN、NH2、CO2H、(C=O)NRzRz’、NRzRz’、NH(C=O)、S(O)2(C1−C6)アルキル、及びNO2から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記アルキル、RzRz’、NH(C=O)、フェニル、及びヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、OH、(C1−C6)アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びNRzRz’から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記アルキル及びヘテロシクリルは、OH、ハロ、NH2、及びO(C1−C6)アルキルから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ここで、Rz及びRz’は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、シクロアルキル、O(C1−C6)アルキル、NH2、及びヘテロシクリルから選択される。
本発明の化合物は、Aktの活性の阻害剤であり、したがって、癌、特にAktの活性及びAktの下流の細胞ターゲットの異常に関連した癌の治療又は予防において有用である。かかる癌は、制限されることなく、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、及び前立腺癌、並びに、腫瘍サプレッサーPTENが突然変異された癌(神経膠芽腫を含む)を包含する(チャング(Cheng)ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、1992年、第89巻、p.9267−9271;チャング(Cheng)ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、1996年、第93巻、p.3636−3641;ベラコーサ(Bellacosa)ら著、「インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー(Int.J.Cancer)」、1995年、第64巻、p.280−285;ナカタニ(Nakatani)ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、1999年、第274巻、p.21528−21532;グラフ(Graff)著、「エキスパート・オピニオン・オン・セラピューティック・ターゲッツ(Expert Opin.Ther.Targets)」、2002年、第6巻、第1号、p.103−111;及びヤマダ(Yamada)及びアラキ(Araki)著、「ジャーナル・オブ・セル・サイエンス(J.Cell Sci.)」、2001年、第114巻、p.2375−2382;ミシェル(Mischel)及びクラフェシー(Cloughesy)著、「ブレイン・パソロジー(Brain Pathol.)」、2003年、第13巻、第1号、p.52−61)。
以下の全般的な反応スキーム、反応スキームI−VIを利用して、当業者は、本発明の置換された二環式分子(式A参照)を合成し得るであろう。必要な中間体は、ある場合には市販品を利用可能であり、或いは文献の方法に従って調製してもよい。
2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−オール(1−1)
臭化メチルマグネシウム溶液(75:25 トルエン:THF中1.4M、20mL、27.5mmol)を、THF(10mL)中のエチル4−ブロモベンゾアート(2.5g、11mmol)に、30℃で徐々に添加した。2時間後、塩化アンモニウムでクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を、1:1 食塩水:水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、1−1を淡黄色の油として得た。
MS:119.1(M−17)。
クロロホルム(10mL)中のTFA(4.4mL、45mmol)の溶液を、−5℃に冷却されたクロロホルム(10mL)中の、1−1(2.3g、11mmol)及びアジ化ナトリウム(1.4g、22mmol)の混合物に、0℃未満の温度を維持しながら徐々に添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で一晩攪拌した。濃水酸化アンモニウムを、塩基性になるまで添加した。有機層を、1:1 食塩水:水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、1−2を淡黄色の油として得た。
MS:197.1(M−44)。
N,N’−カルボニルジイミダゾール(6.0g、37mmol)を、DMF(25mL)中のフェニル酢酸(5.0g、37mmol)に添加し、かなりのガス発生を生じた。混合物を、40℃で30分間加熱し、続いてN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.9g、40mmol)を添加した。室温で30分後、塩化アンモニウムでクエンチし、1:1 EtOAc:ヘキサンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、1−3を淡黄色の油として得た。
MS:180.2(M+1)。
nBuLi(ヘキサン中1.6M、2.9mL、4.6mmol)の溶液を、−78℃で、臭化物1−2(1.0g、4.2mmol)へ滴下添加し、続いてワインレブ(Weinreb)アミド1−3(0.76g、4.2mmol、THF 1mL中に溶解)を添加した。−78℃で45分後、塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20% EtOAc(5% DCMを加えたヘキサン中))により精製して、1−4をクリーム色の固体として得た。
MS:280.3(M+1)。
ナトリウムメトキシド(メタノール中25重量%、0.3mL)を、メタノール(2.5mL)中の、1−4(100mg、0.36mmol)及びtert−ブチル(2−クロロ−3−ホルミルピリジン−4−イル)カルバマート(1−5)(110mg、0.43mmol)に添加し、次に65℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、1N HClで酸性化した。水性物質を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物質を、1:1 食塩水:水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、暗色の半固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0−45% EtOAc(5% DCMを加えたヘキサン中))により精製して、1−6を透明な油として得た。
MS:396.3(M+1)。
EtOH(9mL)中の1−6(90mL)の溶液を、1気圧の水素ガス下で、10% Pd/C(8mg)と共に2時間攪拌した。セライトを通して濾過し、濃縮して、1−7を無色の油として得た。
MS:370.3(M+1)。
THF(10mL)中の1−7(82mg、0.22mmol)に、12N HCl(2mL)を添加した。室温で5時間後、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、1−8をオフホワイトの固体として得た。
MS:356.4(M+1)。
N−{(1E)−[4−(5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メチリデン}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2−2)
ラセミ2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(740mg、6.1mmol)、硫酸銅(930mg、5.8mmol)、及びアルデヒド2−1(900mg、2.6mmol、参考文献:ビロドー(Bilodeau,Mark T.)ら、「Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters」、2008年、第18巻、第11号、p.3178−3182)を、塩化メチレン(10mL)中で、室温で一晩攪拌した。次に反応混合物を、40℃で31時間加熱した。室温に冷却後、混合物を次に、セライトを通して濾過し、最少体積に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0−70% EtOAc(5% DCMを加えたヘキサン中))により精製して、2−2を白色の泡沫として得た。
MS:444.2(M+1)。
臭化メチルマグネシウム(THF中1M、0.6mL、0.6mmol)を、塩化メチレン(10mL)中の2−2(100mg、0.23mmol)の、−78℃の溶液に徐々に添加した。40分後、反応を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、塩化メチレン及び硫酸マグネシウムを添加し、濾過し、EtOAc/DCMでリンスした。濾液を濃縮して、2−3をオフホワイトの固体として得た。
MS:474.4(M+1)。
THF(5mL)中の2−3(130mg、0.27mmol)の溶液に、12M HCl(1mL)を添加し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、最少体積に濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画を合わせ、少量の体積に部分的に濃縮し、濾過して、2−4を白色固体として得た。
MS:356.3(M+1)。
N−{(1E)−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メチレン}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3−2)
無水THF(40mL)中の3−1(4.0g、12mmol、参考文献:WO2006135627A2、2006年12月21日)の溶液に、2−メチル−2−プロパン−スルフィンアミド(1.4g、12mmol)及びTi(OEt)4(7.9g、35mmol)を添加した。混合物を、60℃で5時間攪拌した。反応を、水(40mL)でクエンチし、濾過し、得られた溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒の除去に続き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−2を固体として得た。
LC/MS:計算値447.99;実測値448.1
無水DMSO 20mL中のニトロメタン(1.8g、30mmol)の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(1.5g、15mmol)を添加した。混合物を、室温で15分間攪拌し、次いで3−2(1.7g、3.8mmol)を添加した。混合物を2時間攪拌した。反応を、飽和NH4Clでクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮して、粗3−3を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
LC/MS:計算値509.03;実測値509.0
DCM(0.5mL)中の3−3(0.04g、0.08mmol)の溶液に、TFA 0.25mLを添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、3−4を得た。
LC/MS:計算値386.41;実測値387。
AcOH 0.3mL中の3−4(0.08g、0.2mmol)の溶液に、Zn粉末を添加した。混合物を、室温で60分間攪拌した。混合物を濾過し、MeOHで洗浄し、濃縮し、逆相HPLCにより精製して、3−5を得た。
MS(M+1)+:観測値=357.1、計算値=357.4。
4−(5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンゾニトリル(4−2)
DMF(30mL)中の4−1(2.0g、5.1mmol、1−(4−ブロモフェニル)−2−フェニルエタノンから2−1と同様に調製)の溶液に、Zn(CN)2(1.2g、10mmol)、Zn粉末(0.03g、0.5mmol)、Pd2(dba)3(0.2g、0.2mmol)、及びdppf(0.2g、0.4mmol)を添加し、続いてN2を5分間パージした。容器を密封し、混合物をマイクロ波反応器内で、130℃で30分間加熱した。反応を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、4−2を固体として得た。
LC/MS:計算値337.38;実測値338.2
無水THF 20mL中の4−2(0.80g、2.2mmol)の溶液に、−20℃で、臭化メチルマグネシウム(3M、1.2mL、3.6mmol)を添加した。混合物を、室温で2時間温めた。反応を、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4−3を白色固体として得た。
LC/MS:計算値354.40;実測値355.2
THF 30mL中の4−3(2.2g、6.2mmol)の冷却された(−78℃)溶液に、LHMDS(1M、8.1mL、8.1mmol)を添加した。30分後、混合物を0℃に10分間温め、次に−78℃に再度冷却した。無水THF 10mL中のN−フルオロベンゼンスルホンイミド(3.9g、12mmol)を、滴下添加した。混合物を、徐々に室温に温めながら一晩攪拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。溶媒の除去に続き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4−4を得た。
LC/MS:計算値372.39;実測値373.1
無水THF 0.5mL中の、4−4(100mg、0.27mmol)及び(S)−2−メチル−2−プロパン−スルフィンアミド(52mg、0.43mmol)の溶液に、Ti(OEt)4(310mg、0.94mmol、純度70%)を添加した。混合物を、60℃で8時間攪拌し、室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(20mg、0.54mmol)を、一度に添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、MeOH 2mLを、続いて水 2mLを添加した。混合物を2時間攪拌し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10% EtOAc(ヘキサン中)−80% EtOAc(ヘキサン中))により精製して、所望の生成物(4−5)を単一の立体異性体として得たが、その立体配置は測定しなかった;双方の異性体を、(R)−及び(S)−2−メチル−2−プロパン−スルフィンアミドから、それぞれ別々に調製した。
LC/MS:計算値477.59;実測値478.3
4−5(70mg、0.15mmol)を、MeOH(HClで飽和)3mLで2時間処理し、次にマイクロ波反応器内で、100℃で20分間加熱した。溶媒の除去により、所望の生成物を白色固体として得た;各エナンチオマーを、この方法を用いて別々に調製した。
MS(M+1)+:観測値=360.2、計算値=360.4
無水エーテル 10mL中の、4−2(0.2g、0.6mmol)及びTi(OiPr)4(0.2g、0.6mmol)の冷却された(−78℃)溶液に、臭化エチルマグネシウム(3M、0.43mL、1.3mmol)を添加した。混合物を、−78℃で10分間攪拌し、室温に1時間温めた。BF3.OEt2(0.5g、4mmol)を添加した。混合物を、室温で1時間攪拌した。1N HCl(3mL)を添加し、一晩攪拌した。混合物を濃縮し、MeOH 5mLで処理し、濾過した。濾液を、逆相HPLCにより精製して、所望の生成物(5−1)を得た。
MS(M+1)+:観測値=354.2、計算値=354.4
tert−ブチル[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]カルバマート(6−1)
丸底フラスコに、1−(4−クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸(40.4g、192mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(46.0g、211mmol)、アジ化ナトリウム(43.6g、671mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(9.27g、28.7mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(2.30g、6.32mmol)、及びTHF(1L)を添加した。次に反応混合物を、窒素雰囲気下、取り付けられた水冷還流凝縮器を具備する熱油浴中で、攪拌しながら60℃で18時間加熱した。粗反応混合物に、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(100mL)を添加し、次いで酢酸エチル中に懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−3% IPA/DCM)により精製して、tert−ブチル[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]カルバマート(6−1)を、白色固体として得た。
HRMS(M+Na)+:観測値=304.1075、計算値=304.1075。
無水1,4ジオキサン(70mL)中のtert−ブチル[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]カルバマート(6−1)(5.32g、18.9mmol)の溶液に、シアン化亜鉛(2.44g、20.8mmol)を、続いてビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.965g、1.89mmol)を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、取り付けられた水冷還流凝縮器を具備する熱油浴中で、100℃で攪拌しながら1.5時間加熱した。次いで反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−5% IPA/DCM)により精製して、tert−ブチル[1−(4−シアノフェニル)シクロブチル]カルバマート(6−2)を、ワックス状のオフホワイト/黄色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=273.1598、計算値=273.1597。
無水THF(520mL)中のtert−ブチル[1−(4−シアノフェニル)シクロブチル]カルバマート(6−2)(35.3g、129mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で攪拌しながら−78℃に冷却した。次に、THF中1.0MのLHMDS溶液(200mL、200mmol)を、20分間で滴下添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、−78℃で10分間攪拌し、次いで0℃に30分間温めた。次に反応混合物を、窒素雰囲気下で攪拌しながら−78℃に冷却した。次いで、THF中2.0Mの塩化ベンジルマグネシウム溶液(324mL、647mmol)を、1時間かけて滴下添加した。次に反応混合物を、0℃に温めた。0℃で30分後、反応混合物を室温に温め、飽和塩化アンモニウム溶液(500mL)の添加によりクエンチした。反応を、酢酸エチル中に懸濁し、飽和塩化アンモニウム溶液で、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−30% EtOAc/5% DCM/ヘキサン)により精製して、tert−ブチル{1−[4−(フェニルアセチル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(6−3)を、ワックス状のオフホワイトの固体として得た。
HRMS(M+Na)+:観測値=388.1892、計算値=388.1883。
丸底フラスコに、tert−ブチル{1−[4−(フェニルアセチル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(6−3)(2.7g、6.1mmol)、tert−ブチル(2−クロロ−3−ホルミルピリジン−4−イル)カルバマート(1−5)(1.6g、6.1mmol)、炭酸カリウム(5.0g、6.0mmol)、及び最後にDMF(20mL)を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で熱油浴中で攪拌しながら、80℃で15時間加熱した。反応混合物を、120℃で1時間加熱した。次に反応混合物を、室温に冷却し、水(20mL)を添加し、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(5−50% EtOAc/5%DCM/ヘキサン)により精製して、tert−ブチル{1−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(6−4)を、オフホワイトの固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=486.1954、計算値=486.1943。
丸底フラスコに、tert−ブチル{1−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(6−4)(0.49g、1.0mmol)、ジオキサン(1mL)、及び水中の6N HCl(0.42mL、2.5mmol)を添加した。次に反応混合物を、熱油浴中で攪拌しながら100℃に加熱した。4時間後、反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)を添加し、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムクロリド(6−5)を、黄色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=368.1731、計算値=368.1758。
4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンズアルデヒド(7−1;参考文献:シー(Siu,T.)ら、「Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters」、2008年、第18巻、第14号、/4191−4194)(25mg、0.08mmol)、及び2−メチルロイシン(11mg、0.8mmol)を、DMF(1mL)中に溶解した。混合物を、マイクロ波反応器中、150℃で30分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、3N HCl(1mL)を粗残渣に添加した。混合物を、マイクロ波反応器中、100℃で1時間加熱し、室温に冷却し、精製用の逆相HPLCにより精製して、[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(7−2)を、黄色の固体として得た。
MS(M+1):計算値=327.4、観測値=328.1
THF(1mL)中のtert−ブチル[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(8−1、100mg、0.23mmol 62−5に報告した方法を用い、7−2のBoc−保護から入手)の溶液に、NaH(6mg、0.23mmol、鉱油中60%分散物)を添加した。反応を30分間攪拌した。次に、ヨウ化メチル(40mg、0.28mmol)を添加した。30分間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を30% TFA(ジクロロメタン中)に溶解した。30分間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、逆相HPLCにより精製して、[4−(6−メチル−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(8−2)を得た。
MS(M+1):計算値=341.4、観測値=342.1
MeCN(1mL)中の、tert−ブチル{1−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(6−4、50mg)及びジフルオロ(フルオロスルホニル)酢酸(32uL)の混合物を、40℃で24時間攪拌した。得られた混合物を、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(9−1)を、無色のアモルファス物質として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=418.1728、計算値=418.1731
tert−ブチル[4−(5−ヒドロキシ−8−ヨード−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(10−1)
MeCN(25mL)中のtert−ブチル[4−(5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート 8−1(4.0g、9.4mmol)の混合物を、NIS(2.1g、9.4mmol)で処理した。得られた混合物を、マイクロ波中、120℃で5分間加熱し、暗褐色の溶液を沈殿と共に得た。混合物を半分に濃縮し、次に濾過して、tert−ブチル[4−(5−ヒドロキシ−8−ヨード−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(10−1)を、褐色の固体として得た。
MS M+H 計算値:554.4;実測値554.1
THF(2mL)中の、tert−ブチル[4−(5−ヒドロキシ−8−ヨード−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(10−1)(50mg、0.09mmol)、2−フリルボロン酸、及びPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(7mg、9μmol)の混合物に、炭酸セシウム(0.8mL、0.8mmol)を添加した。次に混合物を、マイクロ波中で140℃で20分間加熱した。完了すれば、THF層をデカントオフし、クアドラピュア(QuadraPure) TU樹脂と共に一晩攪拌した。濾過及び溶媒除去の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−75% EtOAc(ヘキサン中))により精製して、tert−ブチル{4−[8−(2−フリル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]ベンジル}カルバマート(10−2)を得た。
10−2を、DCM(1mL)中に溶解し、TFA(0.2mL)で、室温で30分間処理した。反応混合物を濃縮して、所望の生成物(10−3)を得た。
MS M+H−NH3 計算値:377.4;実測値377.1
tert−ブチル{4−[5−ヒドロキシ−3−フェニル−8−(1,3−チアゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]ベンジル}カルバマート(11−1)
乾燥したマイクロ波チューブ内で、tert−ブチル[4−(5−ヒドロキシ−8−ヨード−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(10−1)(100mg、0.18mmol)及び4−(トリブチルスタンニル)−1,3−チアゾール(160mg、0.43mmol)を、THF(2mL)中に溶解した。次にN2ガスを、溶液を通して5分間バブリングした後、テトラキス(21mg、0.018mmol)を添加した。N2ガスを、混合物を通してさらに5分間バブリングし、次いで混合物を、加熱ブロックにより100℃で一晩加熱乾燥した。得られた残渣を、DMF中に溶解し、クアドラピュア TU樹脂で30分間処理し、濾過した。混合物を逆相HPLCにより精製して、tert−ブチル{4−[5−ヒドロキシ−3−フェニル−8−(1,3−チアゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]ベンジル}カルバマート(11−1)を、橙色の残渣として得た。
MS M+H 計算値:511.6;実測値511.1
11−1を、DCM(1mL)中に溶解し、TFA(0.2mL)で、室温で30分間処理した。反応混合物を、逆相HPLCにより精製して、所望の生成物(11−2)を得た。
MS M+H 計算値:411.5;実測値411.1。
2−(4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル}フェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イルtert−ブチルカルボナート(12−1)
DCM(6mL)中の2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−オール(6−5)(210mg、0.57mmol)の溶液に、Boc2O(0.15mL、0.63mmol)を、続いてDMAP(7.0mg,0.057mmol)を添加した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した後、Et3N(0.57mmol)を添加した。混合物を、室温で2日間攪拌し、次にさらに2.3当量のBoc2Oを添加し、混合物を30℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を飽和NaHCO3溶液(10mL)中に懸濁し、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−100% EtOAc(ヘキサン中))により精製して、2−(4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル}フェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イルtert−ブチルカルボナート(12−1)を得た。
MS M+H 計算値:568.7;実測値568.2
MeOH(4mL)中の2−(4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル}フェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イルtert−ブチルカルボナート(12−1)(88mg、0.16mmol)の溶液を、マイクロ波中で、100℃で15分間加熱した。溶媒を真空中で除去して、tert−ブチル{1−[4−(5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(12−2)を、白色固体として得た。
MS M+H 計算値:468.6;実測値468.2
MeCN(5mL)中のtert−ブチル{1−[4−(5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(12−2、65mg、0.14mmol)の溶液に、NIS(34mg、0.15mmol)を添加した。反応混合物を、85℃で30分間攪拌し、さらに0.1当量のNISを添加して、反応を1時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0−50% EtOAc(ヘキサン中))により精製して、tert−ブチル{1−[4−(5−ヒドロキシ−8−ヨード−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(12−3)を、淡黄色の固体として得た。
MS M+H 計算値:594.5;実測値594.1
THF(2mL)中の、tert−ブチル{1−[4−(5−ヒドロキシ−8−ヨード−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(12−3、40mg、0.07mmol)、(4−メチル−2−チエニル)ボロン酸(14mg、0.1mmol)、及びPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(6mg、7μmol)の混合物に、Cs2CO3(0.8mL、0.8mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波中で、140℃で20分間加熱した。溶媒をデカントオフし、クアドラピュア TU樹脂と共に3時間攪拌し、濾過した。濃縮の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−75% EtOAc(ヘキサン中))により精製して、中間体tert−ブチル(1−{4−[5−ヒドロキシ−8−(4−メチル−2−チエニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブチル)カルバマート(12−4)を得た。12−4を、MeOH(1mL)中に溶解し、飽和HCl(MeOH中)溶液(2mL)で処理した。溶液を、マイクロ波中で、80℃で5分間加熱し、溶媒を真空中で除去して、1−{4−[5−ヒドロキシ−8−(4−メチルチエン−2−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムクロリド(12−5)を、黄色の固体として得た。
MS M+H−NH2 計算値:447.6;実測値447.1
5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(13−1)
丸底フラスコに、tert−ブチル(2−クロロ−3−ホルミルピリジン−4−イル)カルバマート(1−5)(35.4g、138mmol)、フェニル酢酸メチル(22.8g、152mmol)、メタノール(500mL)、及び最後にメタノール中30重量%のナトリウムメトキシド溶液(22.4g、414mmol)を添加した。次に反応混合物を、窒素雰囲気下で取り付けられた水冷還流凝縮器を具備する熱油浴中で、攪拌しながら65℃で72時間加熱した。粗反応混合物を、次いで室温に冷却し、次に酢酸エチル中に懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ジエチルエーテル/メタノールで粉砕し、濾過して、5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(13−1)を、白色固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=253.0969、計算値=253.0972
DCM(30mL)中の5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(13−1)(2.76g、10.9mmol)の攪拌された溶液に、窒素雰囲気下、0℃で2,6−ルチジン(2.54mL、21.9mmol)を添加し、続いてトリフリック無水物(TfOTf)(2.39mL、14.2mmol)を滴下添加した。60分後、粗反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入し、次に酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(1−30% EtOAc/5% DCM/ヘキサン)により精製して、5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート(13−2)を、オフホワイトの固体として得た。
MS(M+H)+:観測値=385.1、計算値=385.3
マイクロ波バイアルに、5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート(13−2)(0.3g、0.8mmol)、(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(0.7g、3mmol)、炭酸セシウム(1g、4mmol)、トリフェニルホスフィン(0.04g、0.2mmol)を、続いてPd2(dba)3(0.05g、0.1mmol)、ジオキサン(2mL)、及びDMF(0.3mL)を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、150℃で12分間加熱した。粗反応混合物を、次に室温に冷却し、メタノールで希釈し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物を、逆相クロマトグラフィー(ウォーターズ サンファイア(Waters Sunfire) MSC18、10% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水→100% アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−(13−3)を、オフホワイトの固体として得た。
HRMS(M)+:観測値=409.0328、計算値=409.0347
6−2に報告したものと同様の方法で、3−フルオロ−4−(5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンゾニトリル(13−4)を、白色固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=356.1182、計算値=356.1194。
メタノール(2mL)及びDCM(2mL)中の3−フルオロ−4−(5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンゾニトリル(13−4)(33mg、0.1mmol)の溶液に、エタノール中の10% アンモニア溶液(2mL)及び、ラネーニッケル(Raney Nickel)を水中のスラリー(5mg、0.1mmol)として添加した。水素を含有するバルーンを直ちに取り付け、容器を真空/水素ガスで数回パージした。次に反応混合物を、水素雰囲気下、室温で攪拌させた。3時間後、粗反応混合物を、メタノールで希釈し、濾過及び濃縮して、1−[3−フルオロ−4−(5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(13−5)を、白色固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=360.1510、計算値=360.1507。
6−5に報告したものと、同様の方法で、[3−フルオロ−4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(13−6)を得た。
HRMS(M+H)+:観測値=346.1350、計算値=346.1350。
実施例6に報告したものと、同様の方法で、{4−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(14−4)を、逆相クロマトグラフィーによる精製の後に得た。
MSm/z(M+H):観測値361.94、計算値361.1
実施例6に報告したものと、同様の方法で、1−{4−[3−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムトリフルオロアセタート(15−3)を、逆相クロマトグラフィーによる精製の後に得た。
MS:386.2(M+1)
tert−ブチル5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,6−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシラート(16−1)
62−1に報告したものと同様の方法で、(2−フルオロフェニル)アセチルクロリド及び1−5を用いて、tert−ブチル5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,6−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシラート(16−1)を、無色の固体として得た。
62−6に報告したものと同様の方法で、tert−ブチル5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,6−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシラート(16−1)を用いて、3−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−1,6−ナフチリジン−2,5−(1H,6H)−ジオン(16−2)を、無色の固体として得た。
62−3に報告したものと同様の方法で、3−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−1,6−ナフチリジン−2,5−(1H,6H)−ジオン(16−2)を用いて、2−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(16−3)を、無色の固体として得た。
11−2に報告したものと同様の方法で、tert−ブチル[2−(4−ブロモフェニル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル]カルバマート(28−5)から、2−(4−ブロモフェニル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−アミン(16−4)を得た。
DCM(100mL)及びEt3N(7.8g、77mmol)中の2−(4−ブロモフェニル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−アミン(16−4)(11g、39mmol)の溶液に、N−カルボエトキシフタルイミド(8.5g、39mmol)を添加し、混合物を80℃で5時間加熱した。反応を室温に冷却し、メタノールを添加して、一晩攪拌した。濾過により、2−[2−(4−ブロモフェニル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(16−5)を、白色固体として得た。
MS(M+H)+:415
アセトン(250mL)中の2−[2−(4−ブロモフェニル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(16−5)(21.4g、51.6mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(4.44g、25.8mmol)を添加し、混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却し、飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcに注入し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(1−75% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2−[1−(4−ブロモフェニル)−3−オキソシクロブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(16−6)を、白色固体として得た。
MS(M+H)+:371
−78℃に冷却されたTHF(100mL)中の2−[1−(4−ブロモフェニル)−3−オキソシクロブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(16−6)(2.0g、5.4mmol)の溶液に、塩化メチルマグネシウム(5.4mL、THF中1M)を添加した。反応を、一晩で徐々に室温に温めた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(1−60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2−[トランス−1−(4−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(16−7)を、白色固体として得た。
MS(M+H)+:387
DMF(25mL)中の2−[トランス−1−(4−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(16−7)(1.4g、3.7mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.0g、4.1mmol)、酢酸カリウム(1.6g、17mmol)、及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.44g、0.56mmol)を添加し、混合物を90℃で3時間加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(1−60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2−{トランス−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロブチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(16−8)を得た。
MS(M+H)+:434
ジオキサン(4mL)中の、2−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(16−3)(0.20mmol)、2−{トランス−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロブチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(16−8)(0.095mmol)、炭酸ナトリウム(0.19mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.095mmol)の溶液を、マイクロ波中で、100℃で10分間加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製に続き、エタノール中の中間体、及びヒドラジンの溶液を、100℃で1時間加熱した。反応を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、2−[4−(トランス−1−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)フェニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン(16−9)を、無色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=430.1935、計算値=430.1931
2−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(17−2)
無水MeOH(50mL)及びナトリウムメトキシド(70mL、310mmol)の溶液に、5−クロロ−2−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−(17−1、参考文献:WO2006135627A2、2006年12月21日)(7.0g、18mmol)を添加した。混合物を、110℃で5時間攪拌した。真空中で溶媒の体積を約半分に減らし、次に水(200mL)を添加した。沈殿を濾過し、トルエンで共沸乾燥して、2−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−(17−2)を、黄色の固体として得た。
MS M+H計算値:384.43;実測値385.2
CHCl3(80mL)中の2−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−(17−2、5.7g、15mmol)の混合物に、mCPBA(3.7g、16mmol)を分割添加した。mCPBAの添加により、混合物は橙色の溶液となり、約1時間後に再び濁りを生じた。反応混合物を、室温で21時間攪拌した。さらに1.5当量のmCPBAを分割添加し、7.5時間攪拌した。反応を、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、次にEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−90% EtOAc(ヘキサン中))により精製して、2−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン1−オキシド(17−3)を、淡黄色の固体として得た。
MS M+H計算値:400.43;実測値401.2
MeCN(50mL)中の2−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン1−オキシド(17−3、2.6g、6.5mmol)の混合物に、トリエチルアミン(2.7mL、20mmol)を、続いてシアン化トリメチルシリル(1.7mL、13mmol)を添加した。反応混合物を、100℃で2時間加熱した。さらに2当量のTMSCNを添加し、温度を60℃に低下させた。一晩攪拌した後、さらに6当量のTMSCNを添加し、反応を100℃で4時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液で処理し、DCM中に抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、2−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−4−カルボニトリル(17−4)を、明褐色の固体として得た。
MS M+H計算値:409.44;実測値410.2
AcOH(10mL、170mmol)及びHCl(10mL、120mmol)中の2−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−4−カルボニトリル(17−4)(1.7g、4.1mmol)の混合物を、N2下、120℃で22時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、トルエンで共沸乾燥して、褐色の固体を得た。固体を次に、水 50mLで処理し、濾過した。沈殿を収集し、トルエンで共沸乾燥して、2−(4−ホルミルフェニル)−5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−4−カルボニトリル(17−5)を、明褐色の固体として得た。
MS M+H計算値:351.36;実測値352.1
無水MeCN(15mL)中の、2−(4−ホルミルフェニル)−5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−4−カルボニトリル(17−5、1.3g、3.4mmol)及びtert−ブチルカルバマート(0.44g、3.8mmol)の溶液に、トリエチルシラン(4.9mL、31mmol)を添加し、続いてTFA(1.1mL、14mmol)を、室温で一晩で添加した。溶媒を真空中で除去し、残渣をMeOH及び水で処理し、冷却し、沈殿物を濾過により収集して、tert−ブチル[4−(4−シアノ−5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(17−6)を、明褐色の固体として得た。
MS M+H計算値:452.50;実測値453.2
6−5に報告したものと同様の方法で、2−[4−(アミノメチル)フェニル]−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−カルボニトリル(17−7)を得た。
MS:M+H−NH3計算値:336.4;実測値336.0
N−{(1E)−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メチリデン}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(18−1)
(S)−(−)−2−メチル−2−プロパン−スルフィンアミド(13g、110mmol)、硫酸第二銅(17g、95mmol)、及び3−1(17g、50mmol)を、窒素下、塩化メチレン(100mL)中、40℃で2日間攪拌した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、塩化メチレンでリンスし、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0−45% EtOAc(5% DCMを加えたヘキサン中))により精製して、18−1を淡黄色の泡沫として得た。
MS:448.4(M+1)
塩化メチレン(10mL)中の18−1(1.0g、2.2mmol)の冷却された(−10℃)溶液に、臭化メチルマグネシウム(6.5mL、9.1mmol、75:25 トルエン:THF中1.4M)を滴下添加した。反応混合物を、−10℃に2時間保持した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を、塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0−5% MeOH(DCM中))により精製し、ジアステレオマーの10:1混合物として、オフホワイトの泡沫を得た。ジアステレオマーを、逆相HPLCにより分離し、主異性体として、18−2を白色固体として得た。
MS:464.4(M+1)
1:1 EtOAc:DMC(10mL)中の18−2(230mg、0.49mmol)の溶液に、0℃で、エーテル中の2N HCl(3mL)を添加した。30分後、反応混合物を濃縮乾燥して、18−3を得た。
MS:360.1(M+1)
19−4に報告したものと同様の方法で、(1R)−1−{4−[3−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}エタンアミン(18−4)を得た。
HRMS(M+1)+:観測値=447.2169、計算値=447.2180
tert−ブチル{1−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロプロピル}カルバマート(19−1)
6−4(参考文献:WO2006135627A2、2006年12月21日)に報告したものと同様の方法で、tert−ブチル{1−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロプロピル}カルバマート(19−1)を、白色固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=472.1778、計算値=472.1787。
無水DCM(5mL)中のtert−ブチル{1−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロプロピル}カルバマート(19−1)(122mg、0.258mmol)の溶液に、EtOAc中の4M HCl溶液(5mL、20mmol)を添加した。次に反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮して、1−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロプロパンアミニウムクロリド(19−2)を、黄色の固体として得た。
MS(M+H)+:観測値=372.0、計算値=372.9。
無水DCM(5mL)中の1−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロプロパンアミニウムクロリド(19−2)(110mg、0.27mmol)の溶液に、DIPEA(0.23mL、1.3mmol)を、続いてベンジルクロロホルマート(0.057mL、0.40mmol)を添加した。反応を、窒素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。次いで粗反応混合物を、水(20mL)の添加によりクエンチし、次に酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィー(ウォーターズ サンファイア MSC18、15% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水→100% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水)により精製して、ベンジル{1−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロプロピル}カルバマート(19−3)を、黄色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=502.2144、計算値=502.2125。
無水THF(2.5mL)中の、ベンジル{1−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロプロピル}カルバマート(19−3)(44mg、0.087mmol)、及び鉱油中60重量%の水素化ナトリウム(17mg、0.44mmol)の混濁液の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、2−ピリジン−4−イルエタノール(0.029mL、0.26mmol)を添加した。反応を、窒素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。粗反応混合物を、水中の飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)の添加によりクエンチし、次いで酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、次に逆相クロマトグラフィー(ウォーターズ サンファイア MSC18、15% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水→100% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水)により精製した。次いで適切な分画を酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ベンジル(1−{4−[3−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロプロピル)カルバマート(19−4)を、白色固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=593.2556、計算値=593.2547。
メタノール(2mL)及びDCM(2mL)中のベンジル(1−{4−[3−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロプロピル)カルバマート(19−4)(29mg、0.049mmol)の溶液に、炭素上パラジウム(0.5mg、0.005mmol)を添加した。水素を含有するバルーンを直ちに取り付け、反応容器を真空で排気し、水素で数回パージした。次いで反応混合物を、水素雰囲気下、室温で攪拌した。2時間後、粗反応混合物をメタノールで希釈し、次に濾過し、濃縮した。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィー(ウォーターズ サンファイア MSC18、5% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水→95% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水)により精製した。適切な分画を、次に酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、1−{4−[3−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロプロパンアミン(19−5)を、淡黄色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=459.2158、計算値=459.2180。
1−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(20−1)
無水DCM(30mL)中のtert−ブチル{1−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(6−4)(4.1g、8.3mmol)の溶液に、EtOAc中の4M HCl溶液(42mL、170mmol)を添加した。次に反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。次いで反応混合物を、DCM(20mL)で希釈し、固体炭酸水素ナトリウム、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び水の添加によりクエンチした。混合物を、次に酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、1−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(20−1)を、オフホワイトの固体として得た。
MS(M+H)+:観測値=386.1424、計算値=386.1419。
無水THF中の2−ピリジン−4−イルエタノール(5.70mL、5.70mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、THF中1MのNaHMDS溶液(5.42mL、5.42mmol)を、10分間で添加した。次にこの混合物を、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら、THF(30mL)中の1−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(20−1)(2.20g、5.70mmol)の溶液に、シリンジによって移した。10分後、アルコキシドの追加のバッチを上記のように調製(無水THF中1Mの2−ピリジン−4−イルエタノール溶液(5.70mL、5.70mmol)を、THF中1MのNaHMDS溶液(5.42mL、5.42mmol)で、室温で10分間処理)し、反応に添加した。90分後、粗反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入し、次に酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー(サンファイア C18)により、1−60%アセトニトリル/(0.1% TFA/水)勾配で溶出して精製した。次いで適切な分画を、酢酸エチル中に懸濁することにより遊離塩基化し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、次にシリカゲルクロマトグラフィー(ChiralPak ADキラルカラム)40%ヘキサン、60% IPA(アイソクラティック)により再精製した。次いで適切な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去し、続いて凍結乾燥して、1−{4−[3−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(20−2)を、白色固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=473.2332、計算値=473.2336。
tert−ブチル{1−[4−(5−ヒドラジノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(21−1)
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル{1−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(6−4、2.46g、5.06mmol)、無水1,4−ジオキサン(15mL)、及び最後に無水ヒドラジン(3.18mL、101mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、100℃で5分間加熱した。次に反応混合物を、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、tert−ブチル{1−[4−(5−ヒドラジノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(21−1)を、橙色の固体として得た。
MS(M+H)+:観測値=482.3、計算値=482.6。
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル{1−[4−(5−ヒドラジノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(21−1、100mg、0.21mmol)、CDI(41mg、0.25mmol)、及び無水ジオキサン(1mL)を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、100℃で15分間加熱した。次に反応混合物を、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、次に逆相クロマトグラフィー(ウォーターズ サンファイア MSC18、5% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水→95% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水)により精製した。次いで所望の分画を、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、tert−ブチル{1−[4−(3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(21−2)を得た。
MS(M+H)+:観測値=452.2、計算値=452.6。
19−2に報告したものと同様の方法で、2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(21−3)を、黄褐色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=352.1835、計算値=352.1808。
tert−ブチル[4−(5−アミノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(22−2)
DMSO(1mL)中のtert−ブチル[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(22−1(参考文献:WO2006135627、2006年12月21日)、0.050g、0.11mmol)の溶液を、飽和NH3/DMSO溶液(5mL)で処理し、反応混合物を100℃で一晩加熱した。さらに10mLの飽和NH3/DMSO溶液を添加し、100℃でさらに63時間加熱した。残渣を、逆相HPLCにより精製して、tert−ブチル[4−(5−アミノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(22−2)を得た。
MS M+H 計算値:427.5;実測値427.1
DCM(1mL)中のtert−ブチル[4−(5−アミノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(22−2)(20mg、0.047mmol)の溶液に、TFA(200μL、2.6mmol)を添加した。反応を、室温で45分間攪拌し、真空中で濃縮して、5−アミノ−2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムビス(トリフルオロアセタート)(22−3)を、黄色の残渣として得た。
MS M+H 計算値:327.4;実測値327.1。
スキーム20に報告したものと同様の方法で、22−1を用いて、1−{4−[3−フェニル−5−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン(23−1)を、固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=439.2479、計算値=439.2493。
tert−ブチル[4−(3,5−ジフェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(24−1)
ジオキサン/エタノール/水の、7/3/1混合物(3ml)中の、tert−ブチル[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(22−1、0.050g、0.11mmol)、フェニルボロン酸(0.035g、0.12mmol)、炭酸セシウム(0.11g、0.34mmol)、及びPd(Ph3P)2Cl2(0.016g、0.022mmol)の溶液を、マイクロ波中で、100℃で10分間加熱した。反応を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル[4−(3,5−ジフェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(24−1)を、白色固体として得た。
MS(M+H+):488
tert−ブチル[4−(3,5−ジフェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(24−1)の溶液に、TFA(2mL)及びDCM(2mL)を添加し、反応を室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3,5−ジフェニル−1,6−ナフチリジン−6−イウムジクロリド(24−2)を得た。
MS(M+H)+:観測値=388.5、計算値=388.6
スキーム24に報告したものと同様の方法で、18−2を用いて、(1R)−1−{4−[3−フェニル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}エタンアミン(25−1)を、固体として得た。
MS(M+H)+:観測値=392.1、計算値=392.5
スキーム24に報告したものと同様の方法で、19−1を用いて、1−{4−[3−フェニル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロプロパンアミニウムトリフルオロアセタート(26−1)を、固体として得た。
MS(M+H)+:観測値=404.1887、計算値=404.1870
スキーム24に報告したものと同様の方法で、6−4を用いて、1−{4−[3−フェニル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(27−1)を、固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=418.1805、計算値=418.1810
エチル2−(4−ブロモフェニル)−4−(クロロメチル)ペンタ−4−エノアート(28−1)
THF(800mL)中のエチル(4−ブロモフェニル)アセタート(143g、588mmol)の溶液に、−78℃で、LHMDS(1.3当量、THF中)を添加した。30分後、−78℃で反応混合物をカニューレにより、THF(500mL)中の3−クロロ−2−クロロメチル−1−プロペン(147g、1200mmol)の溶液に添加した。反応を−78℃から室温に、15時間で徐々に温めた。反応混合物を炭酸水素ナトリウムに注入し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、1−20% EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去して、エチル2−(4−ブロモフェニル)−4−(クロロメチル)ペンタ−4−エノアート(28−1)を、透明な油として得た。
MS(M+H+):332.5
メタノール(40mL)及びDCM(40mL)中のエチル2−(4−ブロモフェニル)−4−(クロロメチル)ペンタ−4−エノアート(28−1、7.3g、25mmol)の溶液を通して、−78℃で、反応がわずかに青色に変わるまで(6時間)O3をバブリングした。反応をさらに1時間攪拌し、この時点でN2ガスを、溶液が無色になるまで反応混合物を通しバブリングした。過剰の硫化メチル(3.8g、60mmol)を、反応に添加し、混合物を−78℃から室温に温めさせた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムに注入し、DCMで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、1−20% EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去して、エチル2−(4−ブロモフェニル)−5−クロロ−4−オキソペンタノアート(28−2)を、固体として得た。
MS(M+H+):153.2
トルエン(300mL)中の、エチル2−(4−ブロモフェニル)−5−クロロ−4−オキソペンタノアート(28−2)(35g、105mmol)及びエチレングリコール(20g、320mmol)の溶液に、パラ−トルエンスルホン酸(100mg)を添加し、反応をディーンスタークトラップを用いて6時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、0−50% EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、得られた固体をEtOAc及びヘキサンから再結晶化して、エチル2−(4−ブロモフェニル)−3−[2−(クロロメチル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]プロパノアート(28−3)を、白色固体として得た。
MS(M+H+):378。
−78℃に冷却されたDMF(200mL)中のエチル2−(4−ブロモフェニル)−3−[2−(クロロメチル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]プロパノアート(28−3)(27g、72mmol)の溶液に、NaH(8.6g、210mmol)を添加し、反応を−78℃から徐々に室温に温めた。室温になれば、1H NaOH(100mL)を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。粗反応混合物を、飽和炭酸ナトリウムに注入し、クロロホルムで洗浄した。水層を、HClで酸性化し、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、1−50% EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。適切な分画を濃縮し、EtOAc/ヘキサンから再結晶化して、2−(4−ブロモフェニル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−カルボン酸(28−4)を、白色固体として得た。
MS(M+H+):314
tert−ブタノール(230mL、3.25mol)中の2−(4−ブロモフェニル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−カルボン酸(28−4)(40.7g、130mmol)の溶液に、DPPA(35.8g、130mmol)を添加し、反応をN2下、100℃で一晩加熱した。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウムに注入し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、7−50% EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去して、tert−ブチル[2−(4−ブロモフェニル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル]カルバマート(28−5)を得た。
MS(M+H+):385
ジオキサン(100mL)及びDMF(100mL)中のtert−ブチル[2−(4−ブロモフェニル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル]カルバマート(28−5)(21.3g、55.5mmol)の溶液に、シアン化亜鉛(6.52g、55.5mmol)及びビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(2.84g、5.55mmol)を添加し、反応をN2下、120℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、1−60% EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去して、tert−ブチル[2−(4−シアノフェニル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル]カルバマート(28−6)を得た。
MS(M+H+):331
THF(150mL)中のtert−ブチル[2−(4−シアノフェニル)−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル]カルバマート(28−6)(15.0g、45.4mmol)の溶液に、−78℃で、塩化イソプロピルマグネシウム(22.7mL、45.4mmol、THF中2M)を添加した。1時間後、塩化ベンジルマグネシウム(68mL、135mmol、THF中2M)を添加し、反応を5時間で徐々に室温に温めさせた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムに注入し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、1−60% EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去して、tert−ブチル{2−[4−(フェニルアセチル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}カルバマート(28−7)を得た。
MS(M+H+):424
DMF(100mL)中のtert−ブチル{2−[4−(フェニルアセチル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}カルバマート(28−7)(8.8g、20.8mmol)の溶液に、炭酸カリウム(14.4g、104mmol)及び1−5(5.33g、20.8mmol)を添加し、反応混合物を80℃で一晩加熱した。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウムに注入し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、1−80% EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去して、tert−ブチル{2−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル}カルバマート(28−8)を得た。
MS(M+H+):545
スキーム24に報告したものと同様の方法で、28−8を用いて、tert−ブチル(2−{4−[3−フェニル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル)カルバマートを得た。DCM(50mL)中のtert−ブチル(2−{4−[3−フェニル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタ−2−イル)カルバマートの溶液に、TFA(30mL)を添加し、反応を室温で1時間攪拌した。1N NaOH(150mL)に注入し、飽和炭酸水素ナトリウム(150mL)を添加し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、逆相LCにより精製し、EtOAc及びヘキサンから再結晶化して、2−{4−[3−フェニル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−アミン(28−9)を、固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=444.1474、計算値=444.1509
28−9に報告したものと同様の方法で、2−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−アミン(29−1)を、固体として得た。
MS(M+H+):444
tert−ブチル5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,6−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシラート(30−1)
(62−1)に報告したものと同様の方法で、(2−フルオロフェニル)アセチルクロリドを用いて、tert−ブチル5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,6−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシラート(30−1)を、無色の固体として得た。
1,4−ジオキサン(8mL)中の、tert−ブチル5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,6−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシラート(30−1、300mg)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール(286mg)、Pd(PPh3)4(92mg)、及び3M Na2CO3(0.800mL)の混合物を、100℃で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−(2−フルオロフェニル)−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(30−2)を、無色の固体として得た。
POCl3(5mL)中の3−(2−フルオロフェニル)−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(30−2、330mg)の混合物を、100℃で3時間攪拌した。蒸発に続き、残渣をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液及び水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジンを得た。1,4−ジオキサン(1mL)中の、2−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン(42mg)、ボロナート62−4(57mg、)、Pd(PPh3)4(26mg)、及び3M Na2CO3(0.11mL)の混合物を、マイクロ波下照射に、140℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−(トランス−3−シクロプロピル−1−{4−[3−(2−フルオロフェニル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}−3−ヒドロキシシクロブチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(30−3)を、黄色のアモルファス物質として得た。
EtOH(3mL)中の、2−(トランス−3−シクロプロピル−1−{4−[3−(2−フルオロフェニル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}−3−ヒドロキシシクロブチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(30−3、24mg、0.039mmol)、及びヒドラジン一水和物(0.2ml、0.039mmol)の混合物を、90℃で3時間攪拌した。反応混合物を、CHCl3で希釈し、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[3−(2−フルオロフェニル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール(30−4)を、無色のアモルファス物質として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=492.2196、計算値=492.2200
スキーム30に報告したものと同様の方法で、トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[3−(2−フルオロフェニル)−5−(1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール(31−1)を得た。HRMS(M+H)+:観測値=492.2197、計算値=492.2200
tert−ブチル{1−[4−(5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(32−1)
丸底フラスコに、tert−ブチル{1−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(6−4、2.16g、4.44mmol)、鉄アセチルアセトナート(0.157g、0.444mmol)、及び無水THF(25mL)を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で−78℃に冷却し、臭化メチルマグネシウムの1.4M溶液(THF:トルエン 25:75)(19mL、26.6mmol)を添加した。40分後、反応混合物を−78℃で、飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)の添加によりクエンチし、次に室温に温めさせ、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−8% IPA/DCM)により精製して、tert−ブチル{1−[4−(5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(32−1)を、黄色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=466.2503、計算値=466.2489
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−1−イウム−ジクロリド(32−2)
DCM(3mL)及びMeOH(3mL)中のtert−ブチル{1−[4−(5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(32−1)(100mg、0.215mmol)の攪拌された溶液に、EtOAc中の4M HCl溶液(5mL、20mmol)を添加した。反応混合物を、室温で4時攪拌した。次いで粗反応混合物を、真空中で濃縮して、2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−1−イウム−ジクロリド(32−2)を、黄色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=366.1972、計算値=366.1965
スキーム32に報告したものと同様の方法で、1−[4−(5−シクロプロピル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムホルマート(33−1)を得た。
HRMS(M+H)+:観測値=392.2130、計算値=392.2127
tert−ブチル({1−[4−(5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]エチル}アミノ)スルホニウムオラート(34−1)
18−1に報告したものと同様の方法で、tert−ブチル({1−[4−(5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]エチル}アミノ)スルホニウムオラート(34−1)を、副生成物として得た。
MS(M+1):444.3
18−4に報告したものと同様の方法で、1−[4−(5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]エタンアミニウムクロリド(34−2)を得た。
MS(M+1):観測値340.2、計算値MS:340.4
34−2に報告したものと同様の方法で、1−[4−(5−エチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]プロパン−1−アミニウムクロリド(35−1)を得た。
MS(M+1):観測値368.3、計算値MS:368.5
スキーム32に報告したものと同様の方法で、[4−(5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(36−2)を得た。
MS(M+1):観測値326.2、計算値326.4
5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(37−1)
1,4−ジオキサン(10mL)中の、tert−ブチル5−クロロ−2−オキソ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシラート(62−1、300mg)、メチルボロン酸(131mg)、Pd(PPh3)4(126mg)、及び3M Na2CO3(1.092mL)の混合物を、マイクロ波照射下、140℃で2時間加熱した。反応混合物に、水(10mL)を添加し、沈殿を濾過により収集し、真空乾燥して、5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(37−1)を得た。この物質を、さらに精製することなく次の反応に使用した。
62−3に報告したものと同様の方法で、5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(37−1)を用いて、2−クロロ−5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(37−2)を、無色の固体として得た。
16−9に報告したものと同様の方法で、トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[3−フェニル−5−メチル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール(37−3)を、無色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=396.2073、計算値=396.2076
スキーム30に報告したものと同様の方法で、メチルボロン酸を用いて、トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール(38−2)を得た。
HRMS(M+H)+:観測値=440.2134、計算値=440.2138
tert−ブチル[4−(5−ホルミル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(39−1)
41−1に報告したものと同様の方法で、36−1を用いて、tert−ブチル[4−(5−ホルミル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(39−1)を、固体として得た。
メタノール(6mL)中のtert−ブチル[4−(5−ホルミル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(39−1)(380mg、0.87mmol)の攪拌された溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(66mg、1.7mmol)を添加した。次いで反応混合物を、窒素雰囲気下、0℃で攪拌した。10分後、粗反応混合物を、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、次に逆相クロマトグラフィー(ウォーターズ サンファイア MSC18、5% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水→95% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水)により精製した。所望の分画を酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、tert−ブチル{4−[5−(ヒドロキシメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]ベンジル}カルバマート(39−2)を、黄褐色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=442.2117、計算値=442.2125
丸底フラスコに、tert−ブチル{4−[5−(ヒドロキシメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]ベンジル}カルバマート(39−2)(48mg、0.109mmol)、4−(ブロモメチル)ピリジニウムブロミド(30.2mg、0.120mmol)、無水THF(1.5mL)、無水DMF(1.5mL)(溶解性のため)、及び最後に、水素化ナトリウムの鉱油中60重量%懸濁液(17.39mg、0.435mmol)を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。1時間後、粗反応混合物を、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィー(ウォーターズ サンファイア MSC18、1% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水→50% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水)により精製した。所望の分画を、次に酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、tert−ブチル(4−{3−フェニル−5−[(ピリジン−4−イルメトキシ)メチル]−1,6−ナフチリジン−2−イル}ベンジル)カルバマート(39−3)を、オフホワイトの固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=533.2539、計算値=533.2547
19−2に報告したものと同様の方法で、39−3を用いて、2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−[(ピリジニウム−4−イルメトキシ)メチル]−1,6−ナフチリジン−6−イウムトリクロリド(39−4)を、黄褐色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=433.2018、計算値=433.2023
19−2に報告したものと同様の方法で、{2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メタノール(40−1)を得た。
MS:342.2(M+1)
tert−ブチル{1−[4−(5−ホルミル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(41−1)
無水ジオキサン(20mL)中のtert−ブチル{1−[4−(5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(32−1)(1.4g、3.1mmol)の溶液に、二酸化セレン(0.38g、3.4mmol)を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で取り付けられた水冷還流凝縮器を用いて、攪拌しながら加熱還流した(110℃)。60分後、粗反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−60% EtOAc/5% DCM/ヘキサン)により精製して、tert−ブチル{1−[4−(5−ホルミル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(41−1)を、黄褐色の固体として得た。
MS(M+H)+:観測値=480.1、計算値=480.6
39−2に報告したものと同様の方法で、tert−ブチル{1−[4−(5−ホルミル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(41−1)を用いて、tert−ブチル{1−[4−(5−ヒドロキシメチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(41−2)を、無色のアモルファス物質として得た。
19−2に報告したものと同様の方法で、{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メタノール(41−3)を、無色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=382.1913、計算値=382.1919
(2−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル)メタノール(42−2)
THF(10mL)中の2−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(62−3、100mg)の溶液に、DIBAL−H(0.41mL、トルエン中1.0M)を、−78℃で10分間にわたり滴下添加した。混合物を−78℃で3時間攪拌し、次に室温に温めて、1時間攪拌した。反応混合物を、1N H2SO4に注入し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、粗41−1を得た。残渣を、メタノール(2mL)中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(40mg)を室温で添加した。混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル)メタノール(42−2)を、無色の固体として得た。
CHCl3(10mL)中の(2−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル)メタノール(42−2、100mg)の溶液に、デオキソ−フルオル(Deoxo−Fluor)(0.18mL)を、0℃で10分間にわたり滴下添加した。混合物を、0℃で3時間攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、CHCl3で抽出した。合わせた有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−クロロ−5−(フルオロメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−(42−3)を、無色の固体として得た。
16−9に報告したものと同様の方法で、トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[5−(フルオロメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール(42−4)を、無色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=384.1873、計算値=384.1876
2−クロロ−5−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(43−1)
THF(10mL)中の2−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(62−3、100mg)の溶液に、DIBAL−H(0.414mL、トルエン中1.0M)を、−78℃で10分間にわたり添加した。混合物を−78℃で3時間攪拌し、次に室温に温めて、1時間攪拌した。反応混合物を、1N H2SO4に注入し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、42−1を得た。粗残渣42−1を、CHCl3(5mL)中に溶解し、デオキソ−フルオル(0.173mL)に室温で添加した。混合物を、0℃で2時間攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、CHCl3で抽出した。合わせた有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−クロロ−5−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン(43−1)を、無色の固体として得た。
16−9のものと同様の方法で、トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール(43−2)を、無色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=458.2045、計算値=458.2044
43−2に報告したものと同様の方法で、tert−ブチル{1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(参考文献:US2007/024722)を用いて、1−{4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(44−1)を得た。
HRMS(M+H)+:観測値=402.1777、計算値=402.1782
43−2に報告したものと同様の方法を用いて、トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[5−(ジフルオロメチル)−3−(2−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール(45−1)を得た。
HRMS(M+H)+:観測値=476.1949、計算値=476.1950
tert−ブチル{1−[4−(5−{[(2−フルオロピリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(46−1)
39−3のものと同様の方法で、41−2を用いて、tert−ブチル{1−[4−(5−{[(2−フルオロピリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(46−1)を、黄褐色の固体として得た。
tert−ブチル{1−[4−(5−{[(2−フルオロピリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(46−1)(20mg)を、TFA(0.1mL)中に溶解し、1時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製して、1−[4−(5−{[(2−フルオロピリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(46−2)を、無色のアモルファスとして得た。
MS(M+H)+:観測値=491.2、計算値=491.2
MeOH(1mL)中の、tert−ブチル{1−[4−(5−{[(2−フルオロピリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(46−1)(20mg)及びNaOMe(50mg)の混合物を、70℃で4時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をTFA(0.10mL)で溶解し、室温で1時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製して、1−[4−(5−{[(2−メトキシピリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(47−1)を、無色のアモルファス物質として得た。
MS(M+H)+:観測値=503.2、計算値=503.2
ピリジン(2mL)及び水(2mL)中のtert−ブチル{1−[4−(5−{[(2−フルオロピリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(46−1)(20mg)の混合物を、70℃で一晩攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、逆相HPLCにより精製して、4−[({2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メトキシ)メチル]ピリジン−2(1H)−オン(48−1)を、無色のアモルファス物質として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=489.2300、計算値=489.2291
1,4−ジオキサン(1ml)中の、tert−ブチル{1−[4−(5−{[(2−フルオロピリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(46−1)(60mg)及びヒドラジン一水和物(50uL)の混合物を、100℃で一晩攪拌した。反応混合物を、真空中で濃縮した。残渣をTHF(1mL)中に溶解し、CDI(100mg)を添加した。混合物を、70℃で4時間攪拌し、次いで反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をTFA(0.10mL)中に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製して、1−[4−(5−{[(3−ヒドロキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)メトキシ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムトリフルオロアセタート(49−1)を、無色のアモルファス物質として得た。
MS(M+H)+:観測値=529.2、計算値=529.2
ジオキサン中の、tert−ブチル{1−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(6−4)(100mg)、PdCl2(dppf)(34mg)、トリエチルアミン(34uL)、及びカリウムビニルトリフルオロボラート(30mg)の混合物を、100℃で6時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−Boc保護された(50−1及び50−2)の混合物を得た。混合物を、TFA(0.20mL)で溶解し、混合物を1時間攪拌した。反応混合物をMeOHで溶解し、NaOHで中和し、EtOAcで抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−[4−(5−エテニル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(50−1)、及び2−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}エタノール(50−2)を、各々無色のアモルファス物質として得た。
50−1
HRMS(M+H)+:観測値=378.1953、計算値=378.1970
50−2
HRMS(M+H)+:観測値=396.2072、計算値=396.2076
tert−ブチル{4−[5−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]ベンジル}カルバマート(51−1)
DMF(10mL)中の、22−1(410mg、0.91mmol)、ヨウ化銅(I)(24mg、0.13mmol)、及びトランス−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(10mg、0.014mmol)の混合物に、DIEA(0.57mL、4.1mmol)及びプロパルギルアルコール(0.085mL、1.4mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、次に水を添加し、塩化メチレンで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−8% MeOH(DCM中))により精製して、所望の生成物を橙色の固体として得た。
MS:466.2(M+1)
51−1(372mg、0.8mmol)及び10% 炭素上パラジウム(50mg、0.05mmol)の懸濁液を、エタノール(30mL)、メタノール(5mL)、及び酢酸エチル(5mL)中で、水素のバルーン下で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、アルコール51−2を泡沫として得た。
MS:470.2(M+1)
12−5に報告したものと同様の方法で、{4−[5−(3−ヒドロキシプロピル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(51−3)を得た。
MS:観測値=370.0、計算値=370.5
4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−3−クロロ−2−メチルブタ−3−エン−2−オール(52−3)
スキーム51に報告したものと同様の方法で、4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−2−メチルブタ−3−イン−2−オール(52−2)、及び4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−3−クロロ−2−メチルブタ−3−エン−2−オール(52−3)を、それぞれ無色の固体として得た。
52−2:
HRMS(M+H)+:観測値=434.2220、計算値=434.2232;
52−3:
HRMS(M+H)+:観測値=470.1996、計算値=470.1999
tert−ブチル(4−{5−[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}ベンジル)カルバマート(53−1)
DMF(3mL)中の、51−1(63mg、0.13mmol)及びアジ化ナトリウム(52mg、0.84mmol)の混合物を、75℃で15時間加熱した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0−8% MeOH(MC中)、17分間で)により精製して、環化されたトリアゾールを褐色の油として得た。
MS:509.2(M+1)
19−2に報告したものと同様の方法で、(4−{5−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムクロリド(53−2)を得た。
MS(M+1):観測値=409.1、計算値=409.5
53−2に報告したものと同様の方法で、(4−{5−[5−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムトリフルオロアセタート(54−1)を得た。
MS(M+1):観測値=423.1、計算値=422.5
エチル[2−(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル](ピリジン−4−イル)アセタート(55−1)
THF(75mL)中のエチルピリジン−4−イルアセタート(3.8mL、25mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、次にLiHMDS(25mL、25mmol)で処理した。混合物を、−78℃で1時間攪拌した。氷浴を除去し、tert−ブチル[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート 22−1(5.0g、11mmol)を添加した。混合物を室温に温め、20時間攪拌した。さらに1当量のエチルピリジン−4−イルアセタート及びLiHMDSの双方を添加し、室温で5時間攪拌した。反応を、飽和NH4Cl溶液(30mL)でクエンチした。次に、溶液を真空中で濃縮し、飽和NaHCO3溶液で処理し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、水で、続いて食塩水で洗浄し、次にNa2SO4/MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。次いで油をDCM中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(0−70% EtOAc(ヘキサン中))により精製して、所望の生成物(55−1)を橙色の固体として得た。
MS M+H 計算値:575.7;実測値575.3
MeOH(1mL)中のエチル[2−(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル](ピリジン−4−イル)アセタート(55−1)(20mg、0.035mmol)の溶液を、飽和MeOH/HCl溶液(1mL)で処理し、次にマイクロ波中で、80℃で5分間加熱した。完了すれば、溶媒を真空中で除去した。残渣をDMSO(1mL)中に溶解し、1N NaOHで中和した。得られた溶液を、逆相HPLCにより精製して、{4−[5−(2−エトキシ−2−オキソ−1−ピリジン−4−イルエチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(55−2)を、暗桃色の残渣として得た。
MS M+H 計算値:475.5;実測値475.2
tert−ブチル{4−[5−(2−ヒドラジノ−2−オキソ−1−ピリジン−4−イルエチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]ベンジル}カルバマート(56−1)
EtOH(8mL)中のエチル[2−(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル](ピリジン−4−イル)アセタート(55−1)(1.5g、2.6mmol)の溶液に、ヒドラジン(8.0mL、250mmol)を添加した。溶液を、次に室温で25分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエンで1回共沸乾燥した。固体を次に少量のCHCl3中に溶解し、トルエンで共沸乾燥した。これを再び繰り返して、tert−ブチル{4−[5−(2−ヒドラジノ−2−オキソ−1−ピリジン−4−イルエチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]ベンジル}カルバマート(56−1)を、黄色の粉末として得た。
MS M+H 計算値:561.6;実測値561.1
19−2に報告したものと同様の方法で、2−{2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−2−ピリジン−4−イルアセトヒドラジド(56−2)を得た。
MS M+H 計算値:461.5;実測値461.3
tert−ブチル[4−(5−シアノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(57−1)
(6−2)に報告したものと同様の方法で、22−1を用いて、tert−ブチル[4−(5−シアノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(57−1)を得た。
MS(M+H)+:観測値=437.4、計算値=437.5
19−2に報告したものと同様の方法で、[4−(5−シアノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(57−2)を、固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=337.1545、計算値=337.1448
tert−ブチル[4−(5−アセチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(58−1)
無水THF(2mL)中のtert−ブチル[4−(5−シアノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(57−1)(120mg、0.27mmol)の攪拌された溶液に、−78℃(ドライアイス/アセトン浴)で、臭化メチルマグネシウムの1.4M溶液(THF:トルエン 25:75)(0.50mL、0.70mmol)を、窒素雰囲気下で攪拌しながら添加した。20分後、反応混合物を室温に温めた。さらに60分後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)の添加によりクエンチし、次いで酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィー(ウォーターズ サンファイア MSC18、5% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水→100% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水)により精製した。所望の分画を、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、tert−ブチル[4−(5−アセチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(58−1)を、黄褐色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=454.2126、計算値=454.2125
39−2のものと同様の方法で、tert−ブチル{4−[5−(1−ヒドロキシエチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]ベンジル}カルバマート(58−2)を、黄褐色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=456.278、計算値=456.2282
19−2のものと同様の方法で、{4−[5−(1−ヒドロキエチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(58−3)
を、緑色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=356.1758、計算値=356.1758
19−2に報告したものと同様の方法で、[4−(5−アセチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(59−1)を、黄色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=354.1607、計算値=354.1601
スキーム6及びスキーム57に報告したものと同様の方法で、2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−(2−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(60−3)を得た。
HRMS(M+H)+:観測値=395.1676、計算値=395.1672
スキーム6及びスキーム57に報告したものと同様の方法で、6−4を用いて、2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(61−2)を得た。
61−1:HRMS(M+H)+:観測値=502.1836、計算値=502.1809;
61−2:HRMS(M+H)+:観測値=377.1779、計算値=377.1761
tert−ブチル5−クロロ−2−オキソ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシラート(62−1)
THF(130mL)中の、tert−ブチル(2−クロロ−3−ホルミル−4−ピリジニル)カルバマート(1−5)(10g、39mmol)及びDBU(12mL、78mmol)の溶液に、フェニルアセチルクロリド(5.7mL、43mmol)を、0℃で添加した。反応を一晩で、徐々に室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcで希釈し、1N HClで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル5−クロロ−2−オキソ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−1(2H)−カルバメート(62−1)を、無色の固体として得た。
1,4−ジオキサン(5mL)及びDMF(2mL)中の、tert−ブチル5−クロロ−2−オキソ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシラート(62−1)(300mg、0.84mmol)、シアン化亜鉛(99mg、0.84mmol)、亜鉛(11mg、0.17mmol)、及びパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(97mg、0.084mmol)の混合物を、100℃で一晩攪拌した。得られた混合物を、水に注入した。生じた沈殿を、濾過により収集し、真空乾燥して、2−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(62−2)を、淡褐色の固体として得た。
POCl3(5mL)中の2−オキソ−3−フェニル−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(62−2)(330mg)を、100℃で3時間攪拌した。蒸発に続き、残渣をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液及び水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(62−3)を得た。
2−{トランス−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロブチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(16−8)のものと同様の方法で、シクロプロピルマグネシウムクロリドを用いて、2−{トランス−3−ヒドロキシ−3−シクロプロピル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロブチル}−1H−イソインドール−1,3−(2H)−ジオン(62−4)を、無色の固体として得た。EtOH(5mL)中の62−4(288mg)及びヒドラジン一水和物(0.20mL)の混合物を、80℃で一晩攪拌した。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、MeOH(5mL)で溶解し、次にBOC2O(0.29mL)及びEt3N(0.21mL)を添加した。混合物を、50℃で一晩攪拌した。得られた混合物を、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル{トランス−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(62−5)を、淡褐色のアモルファス物質として得た。
1,4−ジオキサン(1.5mL)中の、2−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(62−3)(44mg)、tert−ブチル{トランス−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(62−5)(70mg)、Pd(PPh3)4(35mg)、及び3M Na2CO3(0.15mL)の混合物を、マイクロ波照射下、140℃で1時間加熱した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル{トランス−1−[4−(5−シアノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシシクロブチル}カルバマート(62−6)を、無色のアモルファス物質として得た。
TFA(0.1mL)中の{トランス−1−[4−(5−シアノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシシクロブチル}カルバマート(62−6)(20mg)の混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸ナトリウム(水溶液)及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−[4−(トランス−1−アミノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(62−7)を、無色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=433.2025、計算値=433.2028
スキーム62に報告したものと同様の方法で、2−[4−(トランス−1−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(63−1)を得た。
HRMS(M+H)+:観測値=407.1863、計算値=407.1872
2−[トランス−1−(4−ブロモフェニル)−3−フルオロ−3−メチルシクロブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(64−1)
CHCl3(10mL)中の2−[シス−1−(4−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(16−8)(360mg)の溶液に、デオキソ−フルオル(0.375mL)を滴下添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を、CHCl3で希釈し、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−[トランス−1−(4−ブロモフェニル)−3−フルオロ−3−メチルシクロブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(64−1)を、無色の固体として得た。
62−5に報告したものと同様の方法で、62−1を用いて、tert−ブチル{トランス−3−フルオロ−3−メチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(64−2)を、無色の固体として得た。
スキーム62に報告したものと同様の方法で、62−3及び64−2を用いて、2−[4−(トランス−1−アミノ−3−フルオロ−3−メチルシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル(64−4)を、無色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=409.1827、計算値=409.1829
80−1に報告したものと同様の方法で、61−1を用いて、1−[4−(5−カルボキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(65−2)を、無色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=396.1715、計算値=396.1712
tert−ブチル{4−[5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]ベンジル}カルバマート(66−1)
バイアルに、tert−ブチル[4−(5−シアノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(57−1)(38mg、0.087mmol)、メタノール中30重量%のナトリウムメトキシド溶液(0.001mg、0.026mmol)、及びn−BuOH(0.4mL)を添加した。次に反応混合物に蓋をし、70℃で30分間加熱した。次いでアセトヒドラジド(19mg、0.26mmol)を添加し、反応混合物を90℃で3日間加熱した。粗反応混合物を、次にMeOH/NMPで希釈し、逆相クロマトグラフィー(ウォーターズ サンファイア MSC18、5% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水→95% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水)により精製した。次に所望の分画を酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、tert−ブチル{4−[5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]ベンジル}カルバマート(66−1)を得た。
HRMS(M+H)+:観測値=493.2326、計算値=493.2347
19−2に報告したものと同様の方法で、{4−[5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(66−2)を、黄褐色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=393.1813、計算値=393.1822
バイアルに、tert−ブチル[4−(5−シアノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(57−1)(90mg、0.21mmol)、ヒドラジンカルボチオアミド(38mg、0.41mmol)、及び最後にTFA(0.60mL、7.8mmol)を添加した。次に反応混合物に蓋をし、ホットプレート上で、60℃で一晩攪拌した。次いで粗反応混合物を、MeOH/NMPで希釈し、直接(ワークアップなしで)、逆相クロマトグラフィー(ウォーターズ サンファイア MSC18、1% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水→50% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水)により精製した。次に、所望の分画を真空中で濃縮し、次いでMeOH/DCM中に溶解し、EtOAc中4MのHCl溶液(5mL、20mmol)を添加し、濃縮して、{4−[5−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムクロリド(67−1)を、黄色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=411.1390、計算値=411.1387
スキーム67に報告したものと同様の方法で、1−(4−{3−フェニル−5−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)シクロブタンアミニウムトリフルオロアセタート(68−2)を、黄褐色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=502.1836、計算値=502.1809
tert−ブチル(4−{5−[(Z)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}ベンジル)カルバマート(69−1)
エタノール(500mL)及び水(25mL)中のtert−ブチル[4−(5−シアノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(57−1)(2.0g、4.6mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(1.5g、14mmol)、及び最後にヒドロキシルアミン塩酸塩(1.0g、14mmol)を添加した。次に反応混合物を、窒素雰囲気下で取り付けられた水冷還流凝縮器で、攪拌しながら90℃で加熱した。30分後、粗反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル中に懸濁し、水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、tert−ブチル(4−{5−[(Z)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}ベンジル)カルバマート(69−1)を、黄色の固体として得た。
MS(M+H)+:観測値=470.2、計算値=470.6
マイクロ波バイアルに、tert−ブチル(4−{5−[(Z)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}ベンジル)カルバマート(69−1)、EDC、HOBt、DMF、DIPEA、及びBoc−グリシンを添加した。次に反応混合物を、マイクロ波照射下、60℃で5分間加熱した。粗反応混合物を、次にMeOH/NMPで希釈し、逆相クロマトグラフィー(ウォーターズ サンファイア MSC18、5% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水→95% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水)により精製した。次いで所望の分画を、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、tert−ブチル{4−[5−(5−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]ベンジル}カルバマート(69−2)を、黄褐色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=609.2867、計算値=609.2820
19−2に報告したものと同様の方法で、1−(4−{5−[5−(アミノメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン(69−3)を、黄褐色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=409.1802、計算値=409.1772
tert−ブチル{4−[5−(アミノメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]ベンジル}カルバマート(70−1)
13−5に報告したものと同様の方法で、tert−ブチル{4−[5−(アミノメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]ベンジル}カルバマート(70−1)を、黄褐色の固体として得た。
MS(M+H)+:観測値=441.3、計算値=441.6
69−2に報告したものと同様の方法で、tert−ブチル{4−[5−(アミノメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]ベンジル}カルバマート(70−2)を得た。
MS(M+H)+:観測値=545.3、計算値=545.7
19−2に報告したものと同様の方法で、(4−{5−[(ベンゾイルアミノ)メチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムクロリド(70−3)を、緑色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=445.2046、計算値=445.2023
tert−ブチル[4−(3−フェニル−5−{[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(71−1)
無水DCE(1mL)中の、tert−ブチル[4−(5−ホルミル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(39−1)(100mg、0.23mmol)及び1−フェニルメタンアミン(0.025mL、0.25mmol)の溶液に、酢酸(0.026mL、0.46mmol)を添加した。反応混合物を、室温で30分間攪拌し(蓋をしめたが、窒素雰囲気下ではない)、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(48mg、0.23mmol)を添加した。4時間後、次いで粗反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)に移すことによりクエンチし、次に酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、次に逆相クロマトグラフィー(ウォーターズ サンファイア MSC18、1% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水→100% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸/水)により精製した。次いで所望の分画を、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、tert−ブチル[4−(3−フェニル−5−{[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(71−1)を、固体として得た。
MS(M+H)+:観測値=532.3、計算値=532.7
19−2に報告したものと同様の方法で、4−{[({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メチル)アンモニオ]メチル}ピリジニウムトリクロリド(71−2)を、緑色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=432.2176、計算値=432.2183
tert−ブチル[4−(5−{[イソニコチノイル(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(72−1)
69−2に報告したものと同様の方法で、tert−ブチル[4−(5−{[イソニコチノイル(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(72−1)を、固体として得た。
MS(M+H)+:観測値=637.4、計算値=637.7
19−2に報告したものと同様の方法で、2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−{[(ピリジニウム−4−イルカルボニル)(ピリジニウム−4−イルメチル)アミノ]メチル}−1,6−ナフチリジン−6−イウムテトラクロリド(72−2)を、橙色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=537.2388、計算値=537.2398
スキーム71及びスキーム72に報告したものと同様の方法で、2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−5−{[イソニコチノイル(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジンジイウムトリクロリド(73−3)を、赤色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=577.2741、計算値=577.2711
1,1−ジメチルエチル(6−クロロ−3−ピリジニル)カルバマート(74−1)
無水THF(200mL)中の、6−クロロ−3−ピリジンアミン(5.0g、39mmol)及びBoc−無水物(9.0mL、39mmol)の攪拌された溶液を、−10℃に冷却した。LHMDS(82mL、82mmol)を、反応を0℃未満に保つようにしながら徐々に添加した。反応は、添加の5分後に完了した。NH4Cl水溶液でクエンチした後、THFの大半を減圧下で除去した。混合物をEtOAcで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を、Na2SO4/MgSO4で乾燥し、濾過し、次に真空中で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(30% EtOAc(ヘキサン中))により精製して、1,1−ジメチルエチル(6−クロロ−3−ピリジニル)カルバマート(74−1)を得た。
MS(M+1):観測値=229.0、計算値=228.7
1−5に報告したものと同様の方法で、1,1−ジメチルエチル(6−クロロ−4−ホルミル−3−ピリジニル)カルバマート(74−2)を得た。
MS(M+1):観測値=257.0、計算値=256.7
6−4に報告したものと同様の方法で、1,1−ジメチルエチル{1−[4−(6−クロロ−3−フェニル−1,7−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(74−3)を得た。
MS(M+1):観測値=486.0、計算値=486.0
1,1−ジメチルエチル{1−[4−(6−クロロ−3−フェニル−1,7−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(74−3)(50mg、0.10mmol)、(14mg、0.11mmol)、テトラキスパラジウム(12mg、10μmol)、及びNa2CO3(22mg、0.21mmol)を、脱気された1,4−ジオキサン(0.77mL)及び水(0.26mL)中に懸濁した。溶液を、窒素で5分間フラッシュした。反応を、マイクロ波反応器内で、120℃で15分間加熱した。冷却すれば、反応をEtOAcで希釈し、水で、続いて食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4/MgSO4で乾燥し、濾過し、次に真空中で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(70% EtOAc(ヘキサン中))により精製して、1,1−ジメチルエチル(1−{4−[3−フェニル−6−(3−ピリジニル)−1,7−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブチル)カルバマート(74−4)を得た。
MS(M+1):観測値=529.1、計算値=528.7
HClガスを、メタノール 1mLを通して5分間バブリングした。これに、1,1−ジメチルエチル(1−{4−[3−フェニル−6−(3−ピリジニル)−1,7−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブチル)カルバマート(74−4)(50mg、0.09mmol)を、メタノール中の溶液(1mL)として添加した。溶液を、マイクロ波反応器内で、80℃で5分間加熱した。溶媒を真空中で除去して、2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−6−ピリジン−3−イル−1,7−ナフチリジン−1−イウムジクロリド(74−5)を得た。
MS(M+1):観測値=429.1、計算値=428.2
スキーム74に報告したものと同様の方法で、2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−クロロ−3−フェニル−1,7−ナフチリジン−7−イウムジクロリド(75−6)及び2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−クロロ−3−フェニル−1,5−ナフチリジン−1−イウムジクロリド(75−7)を、各々無色の固体として得た。
75−6:
HRMS(M+H)+:観測値=386.1425、計算値=386.1424;
75−7:
HRMS(M+H)+:観測値=386.1426、計算値=386.1424
tert−ブチル{1−[4−(8−クロロ−3−フェニル−1,7−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(76−2)
スキーム74に報告したものと同様の方法で、tert−ブチル(2−クロロピリジン−3−イル)カルバマート(参考文献:「Synlett」、2006年、第13巻、p.2083−2086)を用いて、tert−ブチル{1−[4−(8−クロロ−3−フェニル−1,7−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(76−2)を、無色の固体として得た。
スキーム6に報告したものと同様の方法で、2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,7−ナフチリジン−8−カルボニトリル(76−3)を、無色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=377.1760、計算値=377.1766
スキーム22に報告したものと同様の方法で、2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−N−(2−フェニルエチル)−1,7−ナフチリジン−8−アミン(77−1)を、無色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=471.2538、計算値=471.2549
2−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−3−フェニル−1,5−ナフチリジン(78−2)
6−4に報告したものと同様の方法で、2−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−3−フェニル−1,5−ナフチリジン(78−2)を得た。
MS(M+1):観測値=355.1、計算値=354.4
17−5に報告したものと同様の方法で、4−(3−フェニル−1,5−ナフチリジン−2−イル)ベンズアルデヒド(78−3)を得た。
MS(M+1):観測値=311.1、計算値=310.4
17−6に報告したものと同様の方法で、tert−ブチル[4−(3−フェニル−1,5−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(78−4)を得た。
MS(M+1):観測値=412.2、計算値=411.5
19−2に報告したものと同様の方法で、1−[4−(3−フェニル−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(78−5)を得た。
MS(M+1):観測値=312.1、計算値=311.4
1,1−ジメチルエチル(6−クロロ−2−メチル−3−ピリジニル)カルバマート(79−2)
74−1に報告したものと同様の方法で、1,1−ジメチルエチル(6−クロロ−2−メチル−3−ピリジニル)カルバマート(79−2)を得た。
MS(M+1):観測値=243.2、計算値=242.7
クロロホルム(58mL)中の、1,1−ジメチルエチル(6−クロロ−2−メチル−3−ピリジニル)カルバマート(79−2)(13.8g、56.8mmol)及びm−CPBA(14.7g、85mmol)の溶液を、50℃に加熱した。一晩攪拌した後、追加のmCPBA 1.0当量を添加し、反応を再度50℃で一晩攪拌した。室温に冷めれば、反応を減圧下で濃縮乾燥した。粗残渣を、アセトニトリルで処理し、氷冷したNaHCO3溶液に注入し、濾過した。収集した固体を、トルエンで3回共沸乾燥した。乾燥した固体を、エーテルで粉砕し、濾過して、1,1−ジメチルエチル(6−クロロ−2−メチル−1−オキシド−3−ピリジニル)カルバマート(79−3)を、白色固体として得た。
MS(M+1):観測値=259.2、計算値=258.7
固体1,1−ジメチルエチル(6−クロロ−2−メチル−1−オキシド−3−ピリジニル)カルバマート(79−3)(14.7g、56.8mmol)を、無水酢酸(250mL)で処理した。混合物を、120℃で1.5時間加熱した。室温に冷めれば、反応を真空中で濃縮し、トルエンで3回共沸乾燥した。粗残渣を、MeOHと共に室温で30分間攪拌し、溶媒の除去に続き、再度トルエンで共沸乾燥して、[6−クロロ−3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−2−ピリジニル]メチルアセタート(79−4)を得た。
MS(M+1):観測値=301.0、計算値=300.7
1,4−ジオキサン(90mL)中の[6−クロロ−3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−2−ピリジニル]メチルアセタート(79−4)(17.0g、56.5mmol)の攪拌された溶液に、1N NaOH(62.2ml、62.2mmol)を添加した。室温で30分間攪拌した後、反応を水で希釈し、EtOAc(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4/MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、1,1−ジメチルエチル[6−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジニル]カルバマート(79−5)を得た。
MS(M+1):観測値=259.2、計算値=258.7
無水CH2Cl2(300mL)中の1,1−ジメチルエチル[6−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジニル]カルバマート(79−5)(14g、54mmol)の攪拌された溶液に、デス−マーティン(Dess−Martin)ペルヨージナン(32g、76mmol)を添加した。室温で15分間攪拌した後、反応は完了し、CH2Cl2の一部を真空中で除去した。エーテルを、1N NaOH及び水と共に添加した。得られた懸濁液を、濾過し、濾液を層に分離した。有機層を水で、続いて食塩水で洗浄した。次いで有機層を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、CH2Cl2中にとり、順相フラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc(ヘキサン中))により精製して、1,1−ジメチルエチル(6−クロロ−2−ホルミル−3−ピリジニル)カルバマート(79−6)を、固体として得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ10.19(s,1H),10.0(s,1H),8.90−8.88(m,1H),7.49−7.47(m,1H),1.55(s,9H)
6−4に報告したものと同様の方法で、1,1−ジメチルエチル{1−[4−(6−クロロ−3−フェニル−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(79−7)を得た。
MS(M+1):観測値=486.2、計算値=486.0
74−4に報告したものと同様の方法で、tert−ブチル(1−{4−[3−フェニル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,5−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブチル)カルバマート(79−8)を得た。
MS(M+1):観測値=518.1、計算値=517.6
74−5に報告したものと同様の方法で、1−{4−[3−フェニル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,5−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン(79−9)を得た。
MS(M+1):観測値=418.1、計算値=417.5
1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(2mL)中の、tert−ブチル{1−[4−(6−クロロ−3−フェニル−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(79−7)(100mg)及びNaOH水溶液(5.0M、400μL)の混合物を、100℃で一晩攪拌した。得られた混合物を、1N HCl(水溶液)で中和し、AcOEtで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、粗80−1を得た。残渣をTFA(0.1mL)中に溶解し、1時間攪拌した。混合物を、1N NaOH(水溶液)で中和し、AcOEtで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、6−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−7−フェニル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(80−2)を、無色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=368.1757、計算値=368.1763
スキーム8に報告したものと同様の方法で、6−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−1−メチル−7−フェニル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン(81−1)を得た。
HRMS(M+H)+:観測値=382.1917、計算値=382.1919
スキーム16に報告したものと同様の方法で、6−トランス−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−1−[4−(5−メチル−6−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムクロリド(82−1)を得た。
HRMS(M+H)+:観測値=438.2175、計算値=438.2182
DMSO(0.5mL)中の1,1−ジメチルエチル{1−[4−(6−クロロ−3−フェニル−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(79−7)(20mg、0.041mmol)の攪拌された溶液に、モルホリン(0.054mL、0.62mmol)を添加した。反応を、150℃で一晩加熱して、粗83−1を得た。
MS(M+1):観測値=537.2、計算値=536.9
冷却すれば、TFA(0.20mL)を添加し、反応を60℃に加熱した。完了すれば、TFAの一部を減圧下で除去した。反応を、逆相クロマトグラフィー(C18)を用いて精製し、1−[4−(6−モルホリン−4−イル−3−フェニル−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムクロリド(83−2)を得た。
MS(M+1):観測値=437.1、計算値=437.6
ジ−tert−ブチル{4−[オキソ(フェニル)アセチル]ベンジル}イミドジカルボナート(84−1)
無水THF(210mL)中の、1−[4−(ブロモメチル)フェニル]−2−フェニルエタン−1,2−ジオン(15g、50mmol)及びジ−tert−ブチルイミドジカルボナート(11g、50mmol)の攪拌された溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(4.8g、50mmol)を添加した。混合物を、室温で2時間攪拌した。完了すれば、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水 500mLで処理した。生成物を、EtOAc中に3回抽出し、MgSO4/Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、ジ−tert−ブチル{4−[オキソ(フェニル)アセチル]ベンジル}イミドジカルボナート(84−1)を、黄色の固体として得た。
MS(M+1):観測値=340.2(M+1−boc)、計算値=439.5
MeOH(75mL)中の、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミン(0.92g、5.2mmol)及びジ−tert−ブチル{4−[オキソ(フェニル)アセチル]ベンジル}イミドジカルボナート(84−1)(2.3g、5.2mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌した。完了すれば、溶媒を真空中で除去した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(20% EtOAc(ヘキサン中))により精製した。単離した物質を、メタノール中のHCl溶液(1mL)で処理した。溶液を、マイクロ波反応器内で、80℃で5分間加熱した。溶媒を真空中で除去して、[4−(6,7−ジクロロ−3−フェニルキノキサリン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(84−2)を得た。
MS(M+1):計算値=380.27、観測値=381.2
ジ−tert−ブチル[4−(5−ヒドロキシ−3−フェニルキノキサリン−2−イル)ベンジル]イミドジカルボナート(85−2a)及びジ−tert−ブチル[4−(8−ヒドロキシ−3−フェニルキノキサリン−2−イル)ベンジル]イミドジカルボナート(85−2b)
84−2に報告したものと同様の方法で、85−2a及び85−2bを、位置異性体の混合物として得た。
MS(M+1):観測値=528.3、計算値=527.6
CH2Cl2(40mL)中の、ジ−tert−ブチル[4−(5−ヒドロキシ−3−フェニルキノキサリン−2−イル)ベンジル]マロナート(85−2)(3.0g、5.7mmol)及びジイソプロピルアミン(0.081mL、0.57mmol)の攪拌された溶液に、NBS(1.0g、5.7mmol)を添加した。反応を室温で攪拌し、続いてLC−MSを行なった。完了すれば、溶媒を真空中で除去した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(1−100% EtOAc(ヘキサン中))により精製して、ジ−tert−ブチル[4−(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−3−フェニルキノキサリン−2−イル)ベンジル]マロナート(85−3a)及びジ−tert−ブチル[4−(7−ブロモ−8−ヒドロキシ−3−フェニルキノキサリン−2−イル)ベンジル]イミドジカルボナート(85−3b)を、位置異性体の混合物として得た。
MS(M+1):観測値=608.3、計算値=606.5
スキーム24に報告したものと同様の方法で、85−4a及び85−4bを、位置異性体の混合物として得た。
MS(M+1):観測値=435.2、計算値=434.5
(4−{3−フェニル−8−[3−(ピリジン−4−イル)プロポキシ]キノキサリン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムトリフルオロアセタート(86−3b)
3−ピリジン−4−イルプロピル4−メチルベンゼンスルホナート(86−1)
CH2Cl2(25mL)中の、3−ピリジン−4−イルプロパン−1−オール(1g、7.29mmol)及びトリエチルアミン(1.1mL、8.0mmol)の攪拌された溶液に、塩化トシル(1.5g、8.0mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。粗残渣を、ジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(90% EtOAc(ヘキサン中))により精製して、3−ピリジン−4−イルプロピル4−メチルベンゼンスルホナート(86−1)を得た。
MS(M+1):観測値=292.1、計算値=291.4
ジ−tert−ブチル[4−(5−ヒドロキシ−3−フェニルキノキサリン−2−イル)ベンジル]イミドジカルボナート(85−2a)及びジ−tert−ブチル[4−(8−ヒドロキシ−3−フェニルキノキサリン−2−イル)ベンジル]イミドジカルボナート(85−2b)(163mg、0.309mmol)、3−ピリジン−4−イルピロピル4−メチルベンゼンスルホナート(55−1)(180mg、0.618mmol)、及び炭酸カリウム(171mg、1.24mmol)の混合物の溶液を、室温で約72時間にわたり攪拌した。完了すれば、反応をNaHCO3水溶液で処理し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(60% EtOAc(ヘキサン中))により精製して、ジ−tert−ブチル(4−{3−フェニル−5−[3−(ピリジン−4−イル)プロポキシ]キノキサリン−2−イル}ベンジル)イミドジカルボナート(86−2a)及びジ−tert−ブチル(4−{3−フェニル−8−[3−(ピリジン−4−イル)プロポキシ]キノキサリン−2−イル}ベンジル)イミドジカルボナート(86−2b)を、位置異性体の混合物として得た。
MS(M+1):観測値=647.4、計算値=646.8
(4−{3−フェニル−8−[3−(ピリジン−4−イル)プロポキシ]キノキサリン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムトリフルオロアセタート(86−3b)
ジ−tert−ブチル(4−{3−フェニル−5−[3−(ピリジン−4−イル)プロポキシ]キノキサリン−2−イル}ベンジル)イミドジカルボナート(86−2a)及びジ−tert−ブチル(4−{3−フェニル−8−[3−(ピリジン−4−イル)プロポキシ]キノキサリン−2−イル}ベンジル)イミドジカルボナート(86−2b)を、CH2Cl2中30%のTFA 2mLで処理した。室温で15分間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去して、(4−{3−フェニル−5−[3−(ピリジン−4−イル)プロポキシ]キノキサリン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムトリフルオロアセタート(86−3a)及び(4−{3−フェニル−8−[3−(ピリジン−4−イル)プロポキシ]キノキサリン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムトリフルオロアセタート(86−3b)を、位置異性体の混合物として得た。
MS(M+1):観測値=447.3、計算値=446.5
2−{4−[オキソ(フェニル)アセチル]ベンジル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(87−1)
無水DMF 15mL中の、1−[4−(ブロモメチル)フェニル]−2−フェニルエタン−1,2−ジオン(1.0g、3.3mmol)及びフタルイミドカリウム(0.6g、3.3mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮して、所望の生成物(87−1)を、黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
LC/MS:計算値369.38;実測値370.0
EtOH(20mL)中の、87−1(2.2g、6.0mmol)、3,4−ジアミノベンゾニトリル(0.8g、6.0mmol)、及び酢酸(1.0mL、18mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、エチルエーテル 10mLで処理した。固体を濾過により収集して、所望の生成物(87−2a)及び(87−2b)を、1:1混合物として得た。
LC/MS:計算値466.50;実測値467.1
i−PrOH(1mL)中の(87−2a)及び(87−2b)の1:1混合物(0.20g、0.43mmol)の懸濁液に、臭化亜鉛水溶液(0.43mL、2M)及びアジ化ナトリウム水溶液(0.64mL、2M)を添加した。混合物を、マイクロ波反応器内で、150℃で20分間加熱した。続いて反応を、ヒドラジン(0.14mL、4.3mmol)で処理し、室温で1時間攪拌した。これを、3N HClで、pH=5までクエンチした。懸濁液を濾過した。濾液を収集し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物1−{4−[3−フェニル−6−(2H−テトラゾール−5−イル)キノキサリン−2−イル]フェニル}メタンアミン(87−3)及び1−{4−[3−フェニル−7−(2H−テトラゾール−5−イル)キノキサリン−2−イル]フェニル}メタンアミン(87−4)を、別々に得た。
LC/MS:計算値379.43;実測値380.1
tert−ブチル(1−{4−[オキソ(フェニル)アセチル]フェニル}シクロブチル)カルバマート(88−1)
DMSO(3mL)中の、6−3(0.50g、1.4mmol)及び二酸化セレン(0.30g、2.7mmol)の混合物を、マイクロ波反応器内で、120℃で45分間加熱した。反応混合物を、水に注入し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物(88−1)を固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
LC/MS:計算値379.45;実測値381.2
1,4−ジオキサン(5mL)中の、88−1(0.30g、0.80mmol)及び2,3−ジアミノフェノールの混合物を、室温で1時間攪拌した。溶媒を除去すれば、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20−80% EtOAc(ヘキサン中))により精製して、所望の生成物を、tert−ブチル{1−[4−(5−ヒドロキシ−3−フェニルキノキサリン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(88−2a)及びtert−ブチル{1−[4−(8−ヒドロキシ−3−フェニルキノキサリン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(88−2b)の非分離(1:1)混合物として得た。
LC/MS:計算値467.56;実測値468.21
88−2a及び88−2bの1:1混合物(30mg、0.06mmol)を、MeOH中の飽和HCl溶液(1mL)に溶解した。混合物を80℃で5分間加熱し、濃縮して、清浄な所望の生成物88−3a及び88−3bを、1:1混合物として得た。
LC/MS:計算値368.4;実測値369.2
tert−ブチル(1−{4−[3−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)キノキサリン−2−イル]フェニル}シクロブチル)カルバマート(89−1a)及びtert−ブチル(1−{4−[3−フェニル−8−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)キノキサリン−2−イル]フェニル}シクロブチル)カルバマート(89−1b)
無水THF(1.5mL)中の、88−2a及び88−2bの1:1混合物(80mg、0.17mmol)、2−ピリジン−4−イルエタノール(27mg、0.22mmol)、及びトリフェニルホスフィン(63mg、0.24mmol)に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(43μL、0.22mmol)を、室温で一晩添加した。溶媒を除去すれば、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%−80% EtOAc(ヘキサン中))により精製して、所望の生成物89−1a及び89−1bを、1:1混合物として得た。
LC/MS:計算値573.7;実測値573.3
89−1a及び89−1bの1:1混合物(60mg、0.10mmol)を、MeOH中の飽和HCl溶液(1mL)に溶解した。混合物を、マイクロ波反応器内で、80℃で5分間加熱した。溶媒の除去により、混合物から所望の生成物89−2a及び89−2bを、1:1混合物として得た。
LC/MS:計算値473.6;実測値473.2
1−{4−[3−フェニル−8−(2−(N−オキソ−ピリジン−4−イル)エトキシ)キノキサリン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムクロリド(90−4)
CH2Cl2(1mL)中の89−1a及び89−1bの1:1混合物(60mg、0.11mmol)の溶液に、m−CPBA(35mg、0.16mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーで分離して、2つの位置異性体、90−1及び90−2を得た。それぞれの位置異性体を、MeOH中の飽和HCl溶液(1mL)に溶解し、マイクロ波反応器内で、80℃で5分間加熱した。2つの反応混合物を、次に濃縮し、逆相HPLCで精製して、1−{4−[3−フェニル−5−(2−(N−オキソ−ピリジン−4−イル)エトキシ)キノキサリン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムクロリド(90−3)及び1−{4−[3−フェニル−8−(2−(N−オキソ−ピリジン−4−イル)エトキシ)キノキサリン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミニウムクロリド(90−4)を得た。
LC/MS:計算値488.58;実測値489.24
6−クロロピリジン−2,3−ジアミン(91−1)
6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン(7.2g、42mmol)及び塩化スズ(II)(40.0g、210mmol)を、酢酸エチル(160mL)及びt−ブタノール(18mL)中に溶解した。反応混合物を、60℃で1時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.79g、21mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で3時間攪拌した。混合物を冷却し、濃縮し、水中に懸濁し、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物質を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で減少させて、6−クロロピリジン−2,3−ジアミン(90−1)を、緑色の固体として得た(参考文献:オグチ(Oguchi)ら、「J.Med.Chem.」、2000年、第43巻、p.3052−3066)。
エタノール(15mL)中に溶解された、84−1(3.3g、7.5mmol)及び91−1(1.1g、7.5mmol)の溶液に、酢酸(32mL)を添加し、混合物を60℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に酢酸エチルに注入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で減少させた。粗中間体を、シリカゲルクロマトグラフィー(7−60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物である、91−2a及び91−2bを1:1混合物(油)として得た。
LCMS547.2(M+1)
91−2a及び91−2bの1:1混合物(0.20g、0.37mmol)、及び2−アミノエタノール(0.022g、0.37mmol)を、ジオキサン(1mL)中に溶解した。次に反応混合物を、マイクロ波照射下、100℃で15分間加熱した。粗反応混合物を、次に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で減少させて、粗中間体を得た。
LCMS:572.2(M+1)
酢酸エチル(1mL)中の粗混合物の溶液に、EtOAc中の飽和HCl溶液(5mL)を添加した。次いで反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で10分間攪拌した。溶液を真空中で減少させ、残留する油を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、(4−{6−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル}フェニル)メタンアミニウムクロリド(91−3a)及び(4−{6−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}フェニル)メタンアミニウムクロリド(91−3b)を得た。
LCMS(M+1):372.1
91−2a及び91−2bの1:1混合物(0.10g、0.18mmol)、1H−ピラゾール−5−ボロン酸(0.041g、0.37mmol)、及び炭酸セシウム(0.18g、0.55mmol)を、DMF(1mL)中に溶解した。次に反応混合物を、マイクロ波照射下、100℃で10分間加熱した。次いで粗反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で減少させて、粗中間体を得た。
LCMS579.2(M+1)
酢酸エチル(1mL)中の粗混合物溶液に、EtOAc中の飽和HCl溶液(5mL)を添加した。次に反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で10分間攪拌した。溶液を真空中で減少させ、残留する油を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、{4−[3−フェニル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(92−1a)及び{4−[2−フェニル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(92−1b)を、1:1混合物として得た。
LCMS:379.1(M+1)
67−1に報告したものと同様の方法で、{4−[6−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(93−2a)及び{4−[6−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]フェニル}メタンアミニウムトリフルオロアセタート(93−2b)
を、1:1混合物として得た。
LCMS(M+1):412.1
93−1a及び93−1bの1:1混合物(0.10g、0.23mmol)及び酢酸ヒドラジド(0.017g、0.23mmol)を、n−ブタノール中に溶解し、一晩加熱還流した。真空中で減少させて、粗中間体を得た。
LCMS:494.2(M+1)
酢酸エチル(1mL)中の粗混合物の溶液に、EtOAc中の飽和HCl溶液(5mL)を添加した。次に反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で10分間攪拌した。溶液を真空中で減少させ、残留する油を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(94−1a)及び(94−1b)を、1:1混合物として得た。
LCMS(M+1):394.1
6−クロロ−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン(95−1)
DMF(53mL)中の6−クロロピリジン−2,3−ジアミン(91−1、15g、110mmol)の攪拌された溶液に、メチルオキソ(フェニル)アセタート(23mL、160mmol)及びDIPEA(37mL、210mmol)を添加した。72時間後、反応を濃縮乾燥した。得られた物質を、酢酸エチル/水に懸濁し、濾過して、6−クロロ−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン(95−1)を、固体として得た。有機相を、水、NaHCO3、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗混合物を、DCM(200mL)中に溶解し、濾過して、95−1の別のバッチを固体として得た。
DCE(1mL)中の、6−クロロ−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン(95−1)(31mg)及び硫酸ジメチル(17mg)の混合物を、封管中に入れ、マイクロ波オーブン中で、150℃で10分間加熱した。反応混合物にH2O(0.2mL)を添加し、次いでマイクロ波オーブン中で、150℃で10分間加熱した。沈殿を濾過により収集して、5−メチル−3−フェニル−1,5−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2,6−ジオン(95−2)を、橙色の固体として得た。
5−メチル−3−フェニル−1,5−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2,6−ジオン(95−2)(130mg)、ジエチルアニリン(75mg)、及びPOCl3(2mL)の混合物を、60℃で3時間攪拌した。反応混合物を、NaHCO3水溶液に注入し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−クロロ−5−メチル−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン6(5H)−オン(95−3)を、橙色の固体として得た。
16−9に報告したものと同様の方法で、2−[4−(トランス−1−アミノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシシクロブチル)フェニル]−5−メチル−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6(5H)−オン(95−4)を、無色の固体として得た。
HRMS(M+H)+:観測値=413.1971、計算値=413.1978
ジ−tert−ブチル[4−(5−クロロ−3−フェニルピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル)ベンジル]イミドジカルボナート(96−1a)及びジ−tert−ブチル[4−(5−クロロ−2−フェニルピリド[3,4−b]ピラジン−3−イル)ベンジル]イミドジカルボナート(96−1b)
無水エタノール(30mL)中の2−クロロピリジン−3,4−ジアミン(0.99g、6.9mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル{4−[オキソ(フェニル)アセチル]ベンジル}イミドカルボナート(84−1)(3.0g、6.9mmol)及び氷酢酸(1.6mL、27mmol)を添加し、得られた溶液を、封管中で、熱油浴中で攪拌しながら60℃に加熱した。20時間後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を徐々に添加することにより、反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾燥して、標題化合物(96−1a及び96−1b)を、固体(位置異性体の1:1混合物)として得た。
MS(M+):計算値=547.1、測定値547.1
19−2に報告したものと同様の方法で、2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニルピリド[3,4−b]ピラジン−5−オール(96−2a)及び3−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−フェニルピリド[3,4−b]ピラジン−5−オール(96−2b)を得た。
HRMS(M+H)+:観測値=329.1397、計算値=329.1400
スキーム96に報告したものと同様の方法で、1−[4−(3−フェニルピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル)フェニル]メタンアミン(97−1a)及び1−[4−(2−フェニルピリド[3,4−b]ピラジン−3−イル)フェニル]メタンアミン(97−1b)を得た。
HRMS(M+H)+:観測値=313.1459、計算値=313.1448
5−1に報告したものと同様の方法で、4−(フェニルエチニル)ベンゾニトリル(98−1)を用いて、ベンジル{1−[4−(フェニルエチニル)フェニル]シクロプロピル}カルバマート(98−2)を得た。
アセトン(40mL)中のベンジル{1−[4−(フェニルエチニル)フェニル]シクロプロピル}カルバマート(98−2)(1.5g、4.1mmol)の溶液を、炭酸水素ナトリウム(0.34g、4.1mmol)及び過マンガン酸カリウム(2.6g、16mmol)で処理した。次に反応混合物を、35℃で4時間加熱した。追加の過マンガン酸カリウム 1当量を添加して、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル及び水中に懸濁し、濾過した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で減少させて、粗ベンジル(1−{4−[オキソ(フェニル)アセチル]フェニル}シクロプロピル)カルバマート(98−3)を、黄色の泡沫として得た。
LCMS(M+1):400.1
96−1に報告したものと同様の方法で、ベンジル{1−[4−(6−クロロ−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル)フェニル]シクロプロピル}カルバマート(98−4a)及びベンジル{1−[4−(6−クロロ−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]シクロプロピル}カルバマート(98−4b)
を得た。
LCMS(M+1):507.0
98−4a及び98−4bの1:1混合物(100mg、0.20mmol)及び1−(2−ジメチルアミノエチル)−ピペラジン(46mg、0.30mmol)を、ジオキサン(2.5mL)中に溶解した。反応混合物を、マイクロ波照射下、100℃で15分間加熱した。粗反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、次に水で、続いて食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で減少させて、粗98−5a及び98−5bを、褐色の固体として得た。
LCMS(M+1):628.3
エタノール(5mL)中の98−5a及び98−5bの1:1混合物(120mg、0.19mmol)の溶液に、10% Pd/C(41mg、0.38mmol)を添加した。反応混合物を、水素の大気圧下で、2時間水素化した。セライトを通してパラジウムを濾去し、濾液を真空中で減少させた。残留する油を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、4−{2−[4−(1−アンモニオシクロプロピル)フェニル]−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イウムビス(トリフルオロアセタート)(98−6)、逆相第1溶出物、
LCMS:494.2(M+1)
及び4−{2−[4−(1−アンモニオシクロプロピル)フェニル]−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イウムビス(トリフルオロアセタート)(98−7)、逆相第2溶出物
を得た。
LCMS:494.2(M+1)
スキーム98に報告したものと同様の方法で、99−2a及び99−2bを得た、
LCMS:508.6(M+1)
4−クロロ−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オール(100−1)
THF(100mL)中のフェニル酢酸エチル(14mL、86mmol)の、−78℃に冷却された溶液に、LDA(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中1.8M)(48mL、86mmol)を添加した。10分間の攪拌後、溶液を室温に至らしめた。室温に達すれば、4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−カルバルデヒド(9.0g、57mmol)を、THF中の溶液(150mL)として添加した。反応を、室温で一晩攪拌した。反応を、NaHCO3水溶液でクエンチし、THFの一部を減圧下で除去した。反応を、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄した。EtOAc中で静置することにより、一部の物質が晶出し、濾過により収集された。濾液を真空中で濃縮し、固形残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、濾過し、乾燥させて、残りの4−クロロ−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オール(100−1)を、固体として得た。
MS(M+1):観測値=258.0、計算値=257.7
無水アセトニトリル(5mL)中の4−クロロ−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オール(100−1)(500mg、1.9mmol)の攪拌された溶液に、オキシ塩化リン(10mL、110mmol)、及びDMF 1滴を添加した。反応を、マイクロ波反応器内で、120℃で15分間加熱した。室温に冷却すれば、溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエンで共沸乾燥した。アセトニトリル中の5% NH3(5mL)を添加し、反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc)により精製して、7−クロロ−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(100−2)を得た。
MS(M+1):観測値=257.0、計算値=256.7
7−クロロ−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(100−2)(32mg、0.12mmol)、tert−ブチル{1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(参考文献;US2007/024722)(49mg、0.13mmol)、テトラキスパラジウム(14mg、0.012mmol)、及び炭酸ナトリウム(26mg、0.25mmol)を、脱気された1,4−ジオキサン(1mL)及び水(0.33mL)中に懸濁した。フラスコを、窒素で5分間フラッシュした。反応を、マイクロ波反応器内で、100℃で15分間加熱した。冷却すれば、反応をEtOAcで希釈し、水で2回、続いて食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4/MgSO4上で乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮して、tert−ブチル{1−[4−(4−アミノ−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(100−3)を得た。
MS(M+1):観測値=368.1、計算値=367.5
19−2に報告したものと同様の方法で、7−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(100−4)を得た。
MS(M+1):観測値=368.1、計算値=367.5
7−クロロ−4−メトキシ−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン(101−1)
無水アセトニトリル(5mL)中の4−クロロ−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オール(100−1)(500mg、1.9mmol)の攪拌された溶液に、オキシ塩化リン(10mL、110mmol)及びDMF 1滴を添加した。反応を、マイクロ波反応器内で、120℃で15分間加熱した。室温に冷却すれば、溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエンで共沸乾燥した。アセトニトリル(5mL)を添加し、反応を氷浴中で0℃に冷却した。次にメタノール(5mL)を添加し、反応を室温に至らしめた。溶媒を真空中で除去し、粗残渣をEtOAcで希釈し、次いでNaHCO3溶液、水、次に食塩水で洗浄した。有機層を、Na2SO4/MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−35% EtOAc(ヘキサン中))を用いて精製し、7−クロロ−4−メトキシ−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン(101−1)を、固体として得た。
MS(M+1):計算値=271.7、観測値=272.0
100−3に報告したものと同様の方法で、tert−ブチル{1−[4−(4−メトキシ−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル]シクロブチル}カルバマート(101−2)を得た。
MS(M+1):計算値=482.6、観測値=483.3
19−2に報告したものと同様の方法で、
MS(M+1):計算値=368.4、観測値=369.1を得た。
4−(3−フェニル−1,8−ナフチリジン−2−イル)ベンズアルデヒド(102−2)
1,4−ジオキサン(10mL)中の2−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−3−フェニル−1,8−ナフチリジン(102−1;tert−ブチル(3−ホルミルピリジン−2−イル)カルバマートから78−2と同様に調製)(1.8g、5.1mmol)の懸濁液を、氷浴中で、0℃に冷却した。次に懸濁液を、3M HCl(3.4mL、10mmol)で処理し、室温に至らしめた。反応混合物を、室温で2.5時間攪拌した。完了すれば、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で、pH=8まで処理し、次いでEtOAcで処理した。合わせた有機層を、水で、続いて食塩水で洗浄し、Na2SO4/MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。黄色の泡沫を、トルエンで共沸乾燥して、4−(3−フェニル−1,8−ナフチリジン−2−イル)ベンズアルデヒド(102−2)を、黄色の固体として得た。
MS M+H:計算値311.4;実測値 311.1
17−6に報告したものと同様の方法で、tert−ブチル[4−(3−フェニル−1,8−ナフチリジン−2−イル)ベンジル]カルバマート(102−3)を、黄色の油として得た。
MS M+H:計算値:412.5;実測値412.2
19−2に報告したものと同様の方法で、[4−(3−フェニル−1,8−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミニウムクロリド(102−4)を得た。
MS M+H:計算値312.4;実測値312.2
スキーム84に報告したものと同様の方法で、1−[4−(4−ヒドロキシ−6−フェニルプテリジン−7−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムクロリド(103−3a)及び1−[4−(4−ヒドロキシ−7−フェニルプテリジン−6−イル)フェニル]シクロブタンアミニウムクロリド(103−3b)を、1:1混合物として得た。
LCMS:計算値=370.4、観測値=371.2
[4−アミノ−2−(ベンジルチオ)ピリミジン−5−イル]メタノール(106−1)
THF(300mL)中の1M LAH(350mL、350mmol)の溶液に、0℃で、THF(150mL)中のメチル4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(メチルスルファニル)ピリミジン−5−カルボキシラート(50g、230mmol)の溶液を滴下添加した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、水でクエンチし、続いて15% NaOHを、次に追加の水を添加した。得られた懸濁液を、濾過し、濾液を真空中で減少させて、[4−アミノ−2−(ベンジルチオ)ピリミジン−5−イル]メタノール(106−1)を、黄色の固体として得た。
CHCl3(100mL)中の[4−アミノ−2−(ベンジルチオ)ピリミジン−5−イル]メタノール(106−1)(7.9g、32mmol)の溶液に、二酸化マンガン(8.3g、96mmol)を添加し、反応混合物を60℃で2時間加熱した。さらに1当量の二酸化マンガンを添加して、45分間加熱した。反応混合物を冷却し、次にセライトを通して濾過し、CHCl3及びEtOAcでリンスした。濾液を真空中で濃縮して、4−アミノ−2−(ベンジルチオ)ピリミジン−5−カルバルデヒド(106−2)を、白色固体として得た。
THF(25mL)中のフェニル酢酸エチル(3.7mL、23mmol)の溶液に、−78℃で、LDA(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中1.8M)(9.5mL、17mmol)を添加した。10分間攪拌した後、溶液を室温に至らしめた。室温に達すれば、4−アミノ−2−(ベンジルチオ)ピリミジン−5−カルバルデヒド(106−2)(3.8g、15mmol)を、THF中の溶液(85mL)として添加した。反応混合物を、室温で2日間攪拌した。さらに1.2当量のエノラートを添加し、反応混合物を50℃で1.5時間温めた。反応を、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、部分的に濃縮し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄した。有機層にヘキサンを添加し、混合物を一晩放置した。混合物を濾過して、2−(ベンジルチオ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(106−3)を、黄色の固体として得た。
MS M+H 計算値:346.4;実測値346.0
MeCN(40mL)中の2−(ベンジルチオ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(106−3)(2.1g、6.1mmol)の混合物に、オキシ塩化リン(3.4mL、37mmol)を添加し、反応混合物を、80℃で3時間攪拌した。さらに6当量のPOCl3を添加して、6時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAc中に溶解し、NaHCO3溶液、水、次に食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、2−(ベンジルチオ)−7−クロロ−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン(106−4)を、褐色の固体として得た。
MS M+H 計算値:364.8;実測値364.1
乾いたマイクロ波チューブに、2−(ベンジルチオ)−7−クロロ−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン(106−4)(3.0g、8.2mmol)、1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン(US2007/024722)(3.2g、8.7mmol)及び炭酸ナトリウム(1.7g、16mmol)を秤量した。次いでこれに、1,4−ジオキサン(62mL)及び水(21mL)を添加した。反応混合物を、N2で10分間パージした。これに、テトラキスパラジウム(0.95g、0.82mmol)を添加し、反応混合物にN2を5分間バブリングした。次に反応混合物を、マイクロ波中で、100℃で20分間加熱した。完了すれば、反応混合物をEtOAc、水、及び飽和NaHCO3溶液で希釈した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄して。次いで有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−100% EtOAc(DCM中))により精製して、tert−ブチル(1−{4−[2−(ベンジルチオ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}シクロブチル)カルバマート(106−5)を、固体として得た。
MS M+H 計算値:575.7;実測値575.3
CHCl3(15mL)中のtert−ブチル(1−{4−[2−(ベンジルチオ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}シクロブチル)カルバマート(106−5)(1.1g、1.9mmol)の混合物に、mCPBA(0.66g、3.8mmol)を分割添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、さらに1.5当量のmCPBAを添加した。2.5時間後、溶媒を真空中で除去し、飽和NaHCO3溶液を添加した。EtOAcで抽出し、続いて有機物質を水で洗浄し、濃縮し、トルエンで共沸乾燥して、tert−ブチル(1−{4−[2−(ベンジルスルホニル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}シクロブチル)カルバマート(106−6)を、固体として得た。
MS M+H 計算値:607.7;実測値607.3
1,4−ジオキサン(0.5mL)中のtert−ブチル(1−{4−[2−(ベンジルスルホニル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}シクロブチル)カルバマート(106−6)(20mg、0.033mmol)の混合物に、1−メチルピペラジン(0.037mL、0.33mmol)を添加した。反応混合物を、100℃で40分間加熱して、tert−ブチル(1−{4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}シクロブチル)カルバマート(106−7)を得た。次に反応混合物を、MeOH中の飽和HCl溶液(1mL)で処理し、マイクロ波中で、80℃で5分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をMeOH/DMSO中に溶解し、中和し、逆相上で精製して、1−{4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}シクロブタンアミン(106−8)を、黄色の固体として得た。
MS M+H 計算値:451.6;実測値451.2
tert−ブチル{4−[2−(メチルチオ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]ベンジル}カルバマート(107−1)
106−4(1.3g、4.5mmol)、炭酸セシウム(5.9g、18mmol)、(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)ボロン酸(2.3g、9.1mmol)、エタノール(10mL)、ジオキサン(15mL)、及びジクロロ−ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.48g、0.68mmol)の溶液を、125℃で1時間加熱した。次に、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(10−30% 酢酸エチル(5%ジクロロメタンを含むヘキサン中))により精製して、tert−ブチル{4−[2−(メチルチオ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]ベンジル}カルバマート(107−1)を、黄色のガラス状物質として得た。
無水DCM(2mL)中の107−1(100mg、0.22mmol)の溶液に、0℃で、DCM(2mL)中の、mCPBA(83mg、0.48mmol)の溶液を滴下添加し、反応を温かい温度に温めた。室温で6時間後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次に食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で減少させて、tert−ブチル{4−[2−(メチルスルホニル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]ベンジル}カルバマート(107−2)を、黄色の泡沫として得た。
ジオキサン(1mL)中の107−2(0.043g、0.091mmol)の溶液に、ピペリジン(0.009mL、0.091mmol)を添加した。次いで反応混合物を、マイクロ波照射下、130℃で10分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、6N HCl(1mL)で処理した。溶液に蓋をし、室温で一晩攪拌した。粗反応混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、[4−(6−フェニル−2−ピペリジン−1−イルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル]メタンアミニウムトリフルオロアセタート(107−3)を、黄色のガラス状物質として得た。
MS M+H 計算値:396.5;実測値396.3
ヒトAkt異性体及びΔPH−Akt1のクローニング
pS2neoベクター(2001年4月3日、ATCCPTA−3253としてATCCに寄託)を、以下のように調製した:pRmHA3ベクター(「ヌクレイック・アシズ・リサーチ(Nucl.Acid Res.)」、1988年、第16巻、p.1043−1061に記載のように調製)を、BglIIで切断し、そして2734bpフラグメントを単離した。pUChsneoベクター(「ディ・エンボ・ジャーナル(EMBO J.)」、1985年、第4巻、p.167−171に記載のように調製)もまた、BglIIで切断し、そして4029bpのバンドを単離した。これら2つの単離されたフラグメントを、一緒に連結して、pS2neo−1と呼ばれるベクターを得た。このプラスミドは、メタロチオニンプロモーターとアルコール脱水素酵素ポリA付加部位との間に、ポリリンカーを含有する。それはまた、熱ショックプロモーターにより駆動されるneo耐性遺伝子も有する。pS2neo−1ベクターを、Psp5II及びBsiWIで切断した。2つの相補的なオリゴヌクレオチドを合成し、次いでアニールした(CTGCGGCCGC(配列番号1)及びGTACGCGGCCGCAG(配列番号2))。切断されたpS2neo−1ベクターと、アニールされた該オリゴヌクレオチドとを一緒に連結して、第2のベクター、pS2neoを得た。S2細胞内へのトランスフェクションに先立つ直鎖化を助けるためのNotI部位を、この変換に追加した。
5’CGCGAATTCAGATCTACCATGAGCGACGTGGCTATTGTG3’(配列番号3)、及び3’プライマー:5’CGCTCTAGAGGATCCTCAGGCCGTGCTGCTGGC3’(配列番号4)を用いて増幅した。5’プライマーは、EcoRI及びBglII部位を包含していた。3’プライマーは、クローニング用にXbaI及びBamHI部位を包含していた。得られたPCR産物を、pGEM3Z(プロメガ(Promega))に、EcoRI/Xba Iフラグメントとしてサブクローニングした。発現/精製用には、中間のTタグを、完全長Akt1遺伝子の5’末端に、PCRプライマー:
5’GTACGATGCTGAACGATATCTTCG3’(配列番号5)を用いて付加した。得られたPCR産物は、5’KpnI及び3’BamHI部位を包含しており、これらを用いて、このフラグメントを、ビオチンタグ含有昆虫細胞発現ベクター、pS2neoで、インフレームにサブクローニングした。
(5’GAATACATGCCGATGGAAAGCGACGGGGCTGAAGAGATGGAGGTG3’(配列番号6)及び5’CCCCTCCATCTCTTCAGCCCCGTCGCTTTCCATCGGCATGTATTC3’(配列番号7))を用いて、2段階で行ない、これは、欠失と、5’及び3’フランキングプライマーとを包含しており、これらが、KpnI部位及び中間Tタグを5’末端に包含していた。最終的なPCR産物を、KpnI及びSmaIで消化し、pS2neo完全長Akt1 KpnI/SmaI切断ベクター内に連結し、クローンの5’末端を効果的に欠失バージョンに置き換えた。
5’GAATTCAGATCTACCATGAGCGATGTTACCATTGTG3’(配列番号8);及びカルボキシ末端オリゴプライマー:
5’TCTAGATCTTATTCTCGTCCACTTGCAGAG3’(配列番号9)
を用いて増幅した。
これらのプライマーは、クローニング用に、5’EcoRI/BglII部位及び3’XbaI/BglII部位を包含していた。得られたPCR産物を、pGEM4Z(プロメガ)のEcoRI及びXbaI部位内にクローニングした。発現/精製用には、中間Tタグを、完全長Akt3クローンの5’末端に、PCRプライマー:
5’GGTACCATGGAATACATGCCGATGGAAAGCGATGTTACCATTGTGAAG3’(配列番号10)を用いて付加した。得られたPCR産物は、5’KpnI部位を包含しており、これが、ビオチンタグ含有昆虫細胞発現ベクター、pS2neoを用いたインフレームクローニングを可能にした。
5’AAGCTTAGATCTACCATGAATGAGGTGTCTGTC3’(配列番号11);及びカルボキシ末端オリゴプライマー:5’GAATTCGGATCCTCACTCGCGGATGCTGGC3‘’(配列番号12)を用いて増幅した。これらのプライマーは、クローニング用の、5‘’HindIII/BglII部位、及び3’EcoRI/BamHI部位を包含していた。得られたPCR産物を、pGem3Z(プロメガ)のHindIII/EcoRI部位内にサブクローニングした。発現/精製用には、中間Tタグを、完全長Akt2の5’末端に、PCRプライマー:
5’GGTACCATGGAATACATGCCGATGGAAAATGAGGTGTCTGTCATCAAAG3’(配列番号13)を用いて付加した。得られたPCR産物を、上記記載のように、pS2neoベクター内へサブクローニングした。
ヒトAkt異性体及びΔPH−Akt1の発現
pS2neo発現ベクター中でクローニングされたAkt1、Akt2、Akt3、及びΔPH−Akt1遺伝子を含有するDNAを精製し、そしてリン酸カルシウム法により、ショウジョウバエ(Drosophila)S2細胞(ATCC)をトランスフェクトした。抗生物質(G418、500μg/ml)耐性細胞のプールを選択した。細胞を、1.0Lの体積(〜7.0x106/ml)に拡張し、ビオチン及びCuSO4を、それぞれ50μM及び50mMの終濃度まで添加した。細胞を、27℃で72時間増殖させ、そして遠心分離により収穫した。この細胞ペーストを、必要な時まで−70℃で凍結した。
ヒトAktアイソフォーム及びΔPH−Akt1の精製
実施例2に記載の、1リットルのS2細胞からの細胞ペーストを、超音波処理により、緩衝液A:(50mMトリス pH7.4、1mM EDTA、1mM EGTA、0.2mM AEBSF、10μg/ml ベンズアミジン、各5μg/mlのロイペプチン、アプロチニン、及びペプスタチン、10%グリセロール、及び1mM DTT)中の、50mlの1%CHAPSを用いて溶解した。可溶性分画を、9mg/mlの抗ミドルTモノクローナル抗体を負荷したプロテインGセファロース・ファストフロー(ファルマシア(Pharmacia))カラム上で、25%グリセロールを含有する緩衝液A中の、75μMのEYMPME(配列番号14)ペプチドで溶出して精製した。Akt/PKB含有分画をプールし、そしてタンパク質純度を、SDS−PAGEにより評価した。精製したタンパク質を、標準的なブラッドフォード(Bradford)プロトコールを用いて定量した。精製したタンパク質を、液体窒素上で急速冷凍し、そして−70℃で貯蔵した。
Aktキナーゼアッセイ
活性化されたAkt異性体及びプレクストリン相同ドメイン欠失構築物を、GSK由来のビオチニル化されたペプチド基質を利用してアッセイした。ペプチドリン酸化の程度は、時間分解蛍光測定法(HTRF)により、ホスホペプチドに特異的な、ランタニドキレート(Lance)−結合モノクローナル抗体と、ストレプトアビジン結合アロフィコシアニン(SA−APC)蛍光体(これはペプチド上のビオチン基に結合できる)とを組合せて用いて測定した。LanceとAPCが近接するとき(すなわち、同一のホスホペプチド分子に結合)、LanceからAPCへ非放射性のエネルギー転移が起こり、続いてAPCから665nmの光が発光される。
A. 活性化されたAktアイソザイム又はプレクストリン相同ドメイン欠失構築物
B. Aktペプチド基質:GSK3α(S21)ペプチド#3928ビオチン−GGRARTSSFAEPG(配列番号15)、マクロモレキュラー・リソーシズ(Macromolecular Resources)。
C. Lance標識抗ホスホGSKαモノクローナル抗体(セル・シグナリング・テクロジー(Cell Signaling Technology)、クローン#27)。
D. SA−APC(プロザイム(Prozyme)カタログ番号、PJ25Sロット#896067)。
E. マイクロフルオール(登録商標)B Uボトム・マイクロタイター・プレート(UBottom Microtiter Plate)(ダイネックス・テクノロジーズ(Dynex Technologies)、カタログ番号7205)。
F. ディスカバリー(Discovery)(登録商標)HTRFマイクロプレート・アナライザー(Microplate Analyzer)、パッカード・インスツルメント・カンパニー(Packard Instrument Company)。
G. 100倍 プロテアーゼ阻害剤カクテル(Protease Inhibitor Cocktail)(PIC):1mg/ml ベンズアミジン、0.5mg/ml ペプスタチン、0.5mg/ml ロイペプチン、0.5mg/ml アプロチニン。
H. 10倍 アッセイ緩衝液:500mM HEPES、pH7.5、1% PEG、mM EDTA、1mM EGTA、1%BSA、20mM β−グリセロールホスフェート。
I. クエンチ緩衝液:50mM HEPES pH7.3、16.6mM EDTA、0.1%BSA、0.1% トリトンX−100、0.17nM Lance標識モノクローナル抗体クローン#27、0.0067mg/ml SA−APC
J. ATP/MgCl2使用液:1倍アッセイ緩衝液、1mM DTT、1倍PIC、125mM KCl、5%グリセロール、25mM MgCl2、375TM ATP。
K. 酵素使用液:1倍アッセイ緩衝液、1mM DTT、1倍PIC、5%グリセロール、活性Akt。最終酵素濃度は、このアッセイが直線的な応答の範囲内にあるように選択した。
L. ペプチド使用液:1倍アッセイ緩衝液、1mM DTT、1倍PIC、5%グリセロール、2TM GSK3ビオチチニル化ペプチド#3928
工程1:
1μlの、100%DMSO中の試験化合物溶液を、20μlの、2倍基質溶液(20uM GSK3ペプチド、300μM ATP、20mM MgCl2、20μCi/ml[γ33P]ATP、1倍アッセイ緩衝液、5%グリセロール、1mM DTT、1倍PIC、0.1%BSA、及び100mM KCl)に添加した。
リン酸化反応は、19μlの2倍酵素溶液(6.4nM 活性Akt/PKB、1倍アッセイ緩衝液、5%グリセロール、1mM DTT、1倍PIC、及び0.1%BSA)の添加により開始した。反応を、室温で45分間インキュベートした。
反応を、170μlの125mM EDTAの添加により停止した。200μlの停止された反応を、ストレプトアビジン・フラッシュプレート(Streptavidin Flashplate)(登録商標)PLUS(NENライフ・サイエンシズ(Life Sciences)、カタログ番号SMP103)に移した。このプレートを、プレートシェイカー上で、室温で>10分間インキュベートした。各ウェルの内容物を吸引し、そしてウェル当たり200μlのTBSでウェルを2回すすいだ。このウェルを、次にウェル当たり200μlのTBSで5分間にわたり3回洗浄し、プレートは、洗浄工程の間、プラットフォームシェイカー上で、室温でインキュベートした。
工程1:
上記の、ストレプトアビジンフラッシュプレートアッセイの工程1に記載のような、酵素反応を行なった。
この反応を、20μlの7.5M塩酸グアニジンを添加することにより停止した。50μlの停止された反応を、ストレプトアビジンフィルタープレート(SAM2TMビオチン・キャプチャー・プレート(Biotin Capture Plate)、プロメガ、カタログ番号V7542)に移し、そして、真空の適用前に、このフィルター上で反応を1ないし2分間インキュベートした。
工程1:
酵素反応は、ストレプトアビジンフラッシュプレートアッセイ(上記)の工程1に記載のように、基質として、KKGGRARTSSFAEPG(配列番号16)を、ビオチン−GGRARTSSFAEPGの代わりに利用して行なった。
反応を、20μlの0.75%H3PO4の添加により停止した。50μlの停止された反応を、フィルタープレート(ユニフィルター(UNIFILTER)TM、ワットマン(Whatman)P81強陽イオン交換体(Strong Cation Exchanger)、ホワイト・ポリスチレン96ウェルプレート、ポリフィルトロニクス(Polyfiltronics)、カタログ番号7700−3312)に移し、そして、真空の適用に先立ち、このフィルター上で反応を1ないし2分間インキュベートした。
各PKAアッセイは、以下の成分から構成される:
A. 5倍 PKAアッセイ緩衝液(200mM トリスpH7.5、100mM MgCl2、5mM β−メルカプトエタノール、0.5mM EDTA)
B. 50μM ケンプチド(Kemptide)シグマ(Sigma)のストック(水中に希釈)
C. 33P−ATP(1.0μlの33P−ATP[10mCi/ml]を、200Tlの未標識ATPの50μMストック中に希釈することにより調製)
D. 10μlの、70nM PKA触媒サブユニットストック(UBIカタログ#14−114)(0.5mg/mlのBSA中に希釈)
E. PKA/ケンプチド使用液:等体積の、5倍PKAアッセイ緩衝液、ケンプチド溶液、及びPKA触媒サブユニット。
各PKCアッセイは、以下の成分から構成される:
A. 10倍 PKC同時活性化緩衝液:2.5mM EGTA、4mM CaCl2
B. 5倍 PKC活性化緩衝液:1.6mg/ml ホスファチジルセリン、0.16mg/ml ジアシルグリセロール、100mM トリスpH7.5、50mM MgCl2、5mM β−メルカプトエタノール
C. 33P−ATP(1.0μlの33P−ATP[10mCi/ml]を、100μlの未標識ATPの100μMストック中に希釈することにより調製)
D. ミエリン塩基性タンパク質(350μg/ml、UBI)(水中に希釈)
E. PKC(50ng/ml、UBIカタログ#14−115)(0.5mg/mlのBSA中に希釈)
F. PKC/ミエリン塩基性タンパク質使用液:各5体積の、PKC同時活性化緩衝液、及びミエリン塩基性タンパク質を、各10体積の、PKC活性化緩衝液及びPKCと混合することにより調製。
Akt/PKBの阻害を測定するための細胞ベースのアッセイ
細胞(例えば、Akt/PKBで活性化された、LnCaP又はPTEN(−/−)腫瘍細胞系)を、100mmの皿にプレートした。細胞がほぼ70ないし80%コンフルエントの時、細胞に5mlの新鮮な培地を再度与え、そして試験化合物を溶液中に添加した。コントロールは、未処理細胞、ビヒクル処理細胞、及び、それぞれ20μM又は200nMの、LY294002(シグマ)又はウォルトマニン(シグマ)で処理した細胞を包含していた。各細胞を、2、4、又は6時間インキュベートし、そして培地を除去し、細胞をPBSで洗浄し、掻き取り、そして遠心チューブに移した。それらをペレット化し、そして再度PBSで洗浄した。最後に、細胞ペレットを、溶解緩衝液(20mM トリス、pH8、140mM NaCl、2mM EDTA、1%、トリトン、1mM Naピロホスフェート、10mMβ−グリセロールホスフェート、10mM NaF、0.5mm NaVO4、1μM ミクロシスチン、及び1倍プロテアーゼ阻害剤カクテル)中に再懸濁し、氷上に15分間置き、そして穏やかにボルテックスして、細胞を溶解した。この溶解物を、ベックマン(Beckman)卓上型超遠心機で、4℃において、100,000xgで20分間回転した。上清タンパク質を、標準的なブラッドフォード(Bradford)プロトコール(バイオラッド(BioRad))により定量し、そして−70℃で必要時まで貯蔵した。
ヘレグリン刺激されたAktの活性化
MCF7細胞(PTEN+/+であるヒト乳癌系)を、100mMプレート当たり1x106細胞でプレートした。細胞が70ないし80%コンフルエントの時、それらに5mlの新鮮な無血清培地を再び与え、そして一晩インキュベートした。翌朝、化合物を添加し、そしてこの細胞を1ないし2時間インキュベートし、その後、ヘルグリンを30分間にわたり添加し(Aktの活性化を誘導するため)、そして細胞を上記記載のように分析した。
腫瘍増殖の阻害
癌細胞増殖の阻害剤のインビボの有効性は、当該技術分野において周知のいくつかのプロトコールにより確認されてよい。
スポット・マルチプレックス・アッセイ
この方法は、96ウェルフォーマットプレートの同一ウェル中の多数のリン酸化タンパク質を検出するために使用された、サンドイッチイムノアッセイを記載する。細胞溶解物を、異なる捕捉抗体が同一ウェルの空間的に異なるスポット上に置かれている、96ウェルプレート内でインキュベートする。リン酸化特異ウサギポリクローナル抗体を添加し、その複合体を、電気的化学発光タグで標識した抗ウサギ抗体により検出する。
ベックマンJ6を1200rpmで10分間回転し、培地を吸引する。50μl/ウェルで、以下のものを添加:TBS(ピアース(Pierce)#28376−20mM トリス pH7.5、150mM NaCl)+1%トリトンX−100+プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤。プラスチックラップで包み、−70℃のフリーザーに置いて完全に凍結。マルチプレックスプレート(メソ・スケール・ディスカバリー(Meso Scale Discovery)、メリーランド州ガイザースバーグ)を、1倍トリス洗浄緩衝液中の3%ブロッカーA、150μl/ウェルでブロック。プレートシーラーでカバーし、マイクロミックス(Micromix)シェーカーで、室温で2時間(最低)インキュベート。1倍RCM51(TTBS)で洗浄。細胞溶解物を氷上で融解し、ブロックしたプレート内に、溶解物40μl/ウェルを添加。プレートシーラーでカバーし、マイクロミックスシェーカーで、4℃で一晩インキュベートし、1倍RCM51で洗浄。二次抗体を、1倍トリス洗浄緩衝液中の1%ブロッカーA中に希釈:抗ホスホAkt(T308)、抗ホスホツベリン(T1462)、単独又は組合せて。25μl/ウェルを添加し、プレートシーラーでカバーし、マイクロミックスシェーカーで、室温で3時間インキュベート。1倍RCM51で洗浄。Ru−GARを、1倍トリス洗浄緩衝液中の1%ブロッカーA中に希釈。25μl/ウェルを添加し、プレートシーラーでカバーし、マイクロミックスシェーカーで、室温で1時間インキュベート。1倍RCM51で洗浄。4倍 読み取り緩衝液Tを、水で1倍に希釈、200μlの希釈された読み取り緩衝液/ウェルを添加。
セクター(Sector)6000イメージャー(Imager)で読み取る。
ミクロシスチン−LR、カルビオケム(Calbiochem)#475815、終濃度1μMに(ストック=500μM)
カルビオケム#524624、100倍 セットI
カルビオケム#524625、100倍 セットII
カルビオケム#539134、100倍 セットIII
抗ホスホAkt(T308):
セル・シグナリング・テクノロジーズ(Cell Signaling Technologies)#9275
抗ホスホツベリン(T1462):
コバンス(Covance)アフィニティー精製(ウサギ MS 2731/2732)
Ru−GAR=ルテニウム標識ヤギ抗ウサギ抗体
10倍 トリス洗浄緩衝液、ブロッカーA、及び4倍 読み取り緩衝液T
10倍 RCM51(10倍 TTBS、RCM51)
1倍=20mM トリス pH7.5、140mM NaCl、0.1%ツイーン200
細胞ベース(インビボ)のアッセイ
この方法は、Aktセリン/スレオニンキナーゼに関する、細胞ベース(インビボ)の活性アッセイを記載する。活性化された内在性Aktは、ビオチニル化されている特異的なAkt基質(GSK3β)ペプチドを、特異的にリン酸化し得る。検出は、時間分解蛍光測定法(HTRF)により、ホスホペプチドに特異的な、ユーロピウムクリプテート[Eu(K)]結合抗体と、ストレプトアビジン結合XL665蛍光体(これはペプチド上のビオチン基に結合できる)とを使用して行なう。[Eu(K)]とXL665が近接するとき(すなわち、同一のホスホペプチド分子に結合)、Eu(K)からXL665へ非放射性のエネルギー転移が起こり、続いてXL665から665nmの光が発光される。
A. 細胞培養用マイクロタイター平底96ウェルプレート、コーニング・コースター(Corning Costar)、カタログ番号3598
B. リアクチ−バインド(Reacti−Bind)プロテインAコート96ウェルプレート、ピアース(Pierce)、カタログ番号15130。
C. リアクチ−バインド(Reacti−Bind)プロテインGコート96ウェルプレート、ピアース、カタログ番号15131。
D. マイクロミックス5シェーカー。
E. マイクロフルオール(登録商標)B Uボトム・マイクロタイター・プレート(ダイネックス・テクノロジーズ(Dynex Technologies)、カタログ番号7205。
F. 96ウェルプレートウォッシャー、バイオテック・インスツルメンツ(Bio−Tek Instruments)、カタログ番号EL404。
G. ディスカバリー(Discovery)(登録商標)HTRFマイクロプレート・アナライザー(Microplate Analyzer)、パッカード・インスツルメント・カンパニー(Packard Instrument Company)。
A. IPキナーゼ細胞溶解緩衝液:1倍TBS;0.2%ツイーン20;1倍プロテアーゼ阻害剤カクテルIII(ストックは100倍、カルビオケム、539134);1倍ホスファターゼ阻害剤カクテルI(ストックは100倍、カルビオケム、524624)及び1倍ホスファターゼ阻害剤カクテルII(ストックは100倍、カルビオケム、524625)。
B. 10倍アッセイ緩衝液:500mM HEPES pH7.5;1%PEG;1mM EDTA;1mM EGTA;及び20mM β−グリセロホスフェート。
C. IPキナーゼアッセイ緩衝液:1倍アッセイ緩衝液;50mM KCl;150μM ATP;10mM MgCl2;5%グリセロール;1mM DTT;プロテアーゼ阻害剤カクテル(50mlのアッセイ緩衝液当たり1錠剤);及び0.1%BSA。
D. GSK3β基質溶液:IPキナーゼアッセイ緩衝液;及び500nM ビオチニル化GSK3βペプチド。
E. Lance緩衝液:50mM HEPES pH7.5;0.1%BSA;及び0.1%トリトンX−100。
F. Lance停止緩衝液:Lance緩衝液;及び3.33mM EDTA。
G. Lance検出緩衝液:Lance緩衝液;13.3μg/ml SA−APC;及び0.665nM EuK Ab a−ホスホ(Ser21)GSK3β
1日目
A. C33a細胞播種工程:60,000個のC33a細胞/ウェルを、96ウェルマイクロタイター・プレートにプレートする。
B. 細胞を、37℃で一晩インキュベート。
D. 化合物添加工程:新鮮な培地(アルファ−MEM/10%FBS、室温)中の化合物を、上記から96ウェルプレートに添加し、そして組織培養インキュベーター内で5時間インキュベート。
E. 細胞溶解工程:培地を吸引し、そしてIPキナーゼ細胞溶解緩衝液100μlを添加。
F. 96ウェルマイクロタイター・プレートを、−70℃で凍結(注意:この工程は、最低1時間又は一晩で行ない得る。)
G. プロテインA/Gを96ウェルプレートにコートする工程:PBS 100μl中の、適当な濃度のα−Akt抗体(Akt1、Akt2、又はAkt3)を、以下のウェルに添加する:
α−Akt1(20ng/ウェル/100ul)
B2>>>>>>B10/列B−G/Akt1プレート
α−Akt2(50ng/ウェル/100ul)
B2>>>>>>B10/列B−G/Akt2プレート
ウサギ−IgG(150ng/ウェル/100ul)
全プレートのB11−G11(Akt1及びAkt2)
H. 低温室(+4℃)内で、マイクロミックス(Micromix)5(フォーム20;アティチュード2)上で、4時間インキュベート(注意:アティチュードは、マイクロミックス5マシーンに依存)。
I. α−Akt抗体溶液を吸引し、そしてPBS 100μlを各ウェルに添加。
J. Akt免疫沈降工程:工程(I)からのPBS 100μlに対し、5μlの溶解した細胞溶解物をAkt1プレートに、そして溶解した細胞溶解物10μlをAkt2プレートに添加。注意:細胞溶解物は、氷上で解凍する。融解した溶解物は、抗体プレートに移す前に、上下に10回ピペッティングすることにより混合。細胞溶解物プレートを氷上に保持。細胞溶解物を抗体プレートに移した後、細胞溶解物プレートを−70℃で再凍結。
K. 低温室(+4℃)内で、マイクロミックス(Micromix)5シェーカー(フォーム20、アティチュード3)上で、一晩インキュベート
L. 免疫沈降プレートの洗浄工程:96ウェルプレートを、96ウェルプレートウォッシャーを使用して、TTBSで1X(RCM 51、1X=2サイクル)洗浄。ウェルをTTBSで満たし、そして10分間インキュベート。96ウェルプレートを、TTBSで2X洗浄。(注意:使用に先立ち、プレートウォッシャーをプライム:1.緩衝液リザーバーをチェック、それらが満杯であることを確認、そして2.廃液容器を空にする。
M. 手動によるプレート洗浄工程:IPキナーゼアッセイ緩衝液180μlを添加。
N. Akt酵素反応の開始:上清を吸引。GSK3β基質溶液60μlを添加。
O. マイクロミックス5シェーカー上で、室温で2.5時間インキュベート。注意:インキュベーションの時間は、縦列10/縦列11の比が>10にならないよう調製するべきである。
P. Lance検出緩衝液30μlと、Lance停止緩衝液30μlとを合わせ(総計60μl/ウェル)、そしてマイクロフルオールUボトム96ウェルブラックプレートに添加。
Q. Akt酵素反応の停止:Akt酵素反応混合物40μlを、工程(O)のプロテインA/G96ウェルプレートから、工程(P)のマイクロフルオールUボトム96ウェルブラックプレートに移す。
U. マイクロミックス5シェーカー(フォーム20、アティチュード3)上で、室温で1ないし2時間インキュベート、次いでディスカバリーHTRFマイクロプレート・アナライザーで、Aktプログラムを用いて読み取る。
ウェル当たり100μl
ウェル当たり100μl
ウェル当たり60μl
ウェル当たり30μl
ウェル当たり30μl
Claims (7)
- 式A:
aは、0又は1であり;bは、0又は1であり;mは、0、1、又は2であり;nは、1、2、3、4、5、又は6であり;pは、0、1、2、3、4、又は5であり;かつqは、0、1、2、3、又は4であり;
R1は、二環式基のいずれかの環上に存在してよく、かつ独立して、H、オキソ、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2−C10)アルキニル、CO2H、ハロ、OH、Ob(C1−C6)パーフルオロアルキル、(C=O)aNR7R8、CN、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、S(O)mNR7R8、S(O)m−(C1−C10)アルキル、及び(C=O)aOb−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は、独立して、(C1−C6)アルキル、ハロ、及びOHから選択され、ここで、前記アルキルは、ハロで置換されていてもよく;
R3は、独立して、(C1−C6)アルキル、ハロ、及びOHから選択され、ここで、前記アルキルは、ハロで置換されていてもよく;
R4及びR4’は、独立して、H、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aOb−アリール、(C=O)aOb(C2−C10)アルケニル、(C=O)aOb(C2−C10)アルキニル、CO2H、Ob(C1−C6)パーフルオロアルキル、(C=O)NR7R8、(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキル、及び(C=O)aOb−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、R6から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、R4及びR4’は一緒になって、(C3−C8)シクロアルキルか、又は、N、O、及びSから選択される1ないし4個のヘテロ原子を含有していてもよい単環式ヘテロ環を形成してもよく、前記シクロアルキル及び単環式ヘテロ環は、R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、R6置換基は、スピロ環式基であってもよく;
R6は、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、(C=O)aObアリール、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、(C=O)aObヘテロシクリル、CO2H、ハロ、CN、OH、Ob(C1−C6)パーフルオロアルキル、Oa(C=O)bNR7R8、オキソ、CHO、(N=O)R7R8、S(O)mNR7R8、S(O)m−(C1−C10)アルキル、又は(C=O)aOb(C3−C8)シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、R6aから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;
R6aは、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、Oa(C1−C3)パーフルオロアルキル、(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、オキソ、OH、ハロ、CN、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C0−C6)アルキレン−アリール、(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、C(O)Ra、(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、C(O)H、及び(C0−C6)アルキレン−CO2Hから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される、3個までの置換基で置換されていてもよく;
R7及びR8は、独立して、H、(C=O)Ob(C1−C10)アルキル、(C=O)Ob(C3−C8)シクロアルキル、(C=O)Obアリール、(C=O)Obヘテロシクリル、C1−C10アルキル、アリール、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ヘテロシクリル、(C3−C8)シクロアルキル、SO2Ra、及び(C=O)aNRb 2から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、R6aから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、或いは、R7及びR8は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環が3ないし7員の、かつ該窒素に加えて、N、O、及びSから選択される1個又は2個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成してもよく、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、R6aから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
Rbは、H、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)aOb(C1−C6)アルキル、又はS(O)2Raである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - 2−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン;
1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]プロパン−1−アミン;
1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]プロパン−1−アミン;
2−メチル−1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]プロパン−1−アミン;
2−[4−(1−アミノ−2−フェニルエチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン;
2−[4−(1,2−ジアンモニオエチル)フェニル]−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(1−アンモニオ−2−フルオロエチル)フェニル]−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン;
1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロプロパンアミン;
1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロペンタンアミン;
1−[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロヘキサンアミン;
[4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
[4−(6−メチル−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
[4−(6−ベンジル−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
[4−(5−オキソ−3−フェニル−6−プロピル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
[4−(6−エチル−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン;
{4−[8−(2−フリル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−ヒドロキシ−3−フェニル−8−(1,3−チアゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−ヒドロキシ−8−(2−メトキシ−1,3−チアゾール−4−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−ヒドロキシ−3−フェニル−8−(1,3−チアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(3−フリル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−ヒドロキシ−8−(4−メチルチエン−2−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(1−ベンゾフラン−2−イル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−ヒドロキシ−8−(5−メチル−2−フリル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−ヒドロキシ−8−(4−メチルチエン−3−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(1−ベンゾチエン−3−イル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(1−ベンゾチエン−7−イル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(1−ベンゾフラン−5−イル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
[4−(5−ヒドロキシ−3−フェニル−8−チエン−3−イル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
{4−[5−ヒドロキシ−8−(3−メチルフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−ヒドロキシ−8−(2−メチルフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(2−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−ヒドロキシ−8−(2−メトキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(3−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−ヒドロキシ−8−(3−メトキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
(4−{5−ヒドロキシ−3−フェニル−8−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
{4−[5−ヒドロキシ−8−(3−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(3−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−ヒドロキシ−8−(4−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−ヒドロキシ−8−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(3,5−ジクロロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(3−エトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
[4−(8−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
{4−[5−ヒドロキシ−8−(3−メルカプトフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−ヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
(4−{5−ヒドロキシ−8−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
{4−[8−(3−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−ヒドロキシ−8−(3−イソプロピルフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(1,1’−ビフェニル−3−イル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−8−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
{4−[8−(3−アセチルフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
(4−{5−ヒドロキシ−8−[3−(メトキシカルボニル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
8−(3−アミノフェニル)−2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
[4−(5−ヒドロキシ−8−{3−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
(4−{5−ヒドロキシ−8−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
{4−[8−(3−エチルフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−ヒドロキシ−8−(3−メチルチエン−2−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
6−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−1−ヒドロキシ−4−イソブチル−7−フェニルイソキノリン;
{4−[5−オキソ−3−フェニル−8−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(4−シアノフェニル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−オキソ−3−フェニル−8−(2−チエニル)−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
[4−(5−オキソ−3−フェニル−8−ピリジン−3−イル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
[4−(5−オキソ−3,8−ジフェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
{4−[8−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(3−ニトロフェニル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(4−ニトロフェニル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(2−シアノフェニル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[6−メチル−8−(4−メチル−2−チエニル)−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[8−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−メチル−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
[4−(8−シアノ−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
[4−(8−クロロ−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
[4−(8−ブロモ−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
1−{4−[5−ヒドロキシ−8−(4−メチルチエン−2−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−[4−(8−シアノ−5−ヒドロキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
[3−フルオロ−4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
[5−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)ピリジン−2−イル]メタンアミン;
[2,3−ジフルオロ−4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
[2−フルオロ−4−(5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
{4−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
1−{4−[3−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
2−[4−(トランス−1−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)フェニル]−3−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オン;
2−[4−(アミノメチル)フェニル]−5−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−4−カルボニトリル;
(1R)−1−{4−[3−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}エタンアミン;
1−{4−[3−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロプロパンアミン;
1−{4−[3−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[5−(2−オキソピロリジン−1−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−(4−{3−フェニル−5−[(2−ピリジン−4−イルエチル)チオ]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)シクロブタンアミン;
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−5−ジアザン−2−イウミル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
1−(4−{5−[2,2−ジフルオロ−2−(ピリジン−4−イル)エトキシ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)シクロブタンアミン;
1−(4−{5−[2−メチル−2−(ピリジン−4−イル)プロポキシ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)シクロブタンアミン;
1−(4−{5−[2−フルオロピリジン−4−イル)メトキシ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)シクロブタンアミン;
1−{4−[3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルオキシ)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−N−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
1−{4−[3−フェニル−5−(ピペリジン−1−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[5−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−N−(ベンジルオキシ)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
5−アミノ−2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[メチル(2−ピリジン−4−イルエチル)アミノ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−ピペリジン−1−イル−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−(ベンジルアミノ)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
2−({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}アミノ)エタンアミン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−ピロリジン−1−イル−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−(ジエチルアミノ)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−(メチルアミノ)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
5−[4−(アミノカルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−[(2−ピリジン−4−イルエチル)アミノ]−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−モルホリン−4−イル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アミノメチル)フェニル]−N−エチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
{4−[3−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
[4−(3−フェニル−5−ピペラジン−1−イル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
4−[5−(エチルチオ)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]ベンジルアミン;
[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
[4−(5−ヒドラジノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
1−{4−[3−フェニル−5−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−フェノキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
(4−{5−[4−(アミノカルボニル)フェノキシ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
{4−[5−(4−ニトロフェノキシ)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
(4−{5−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
(4−{3−フェニル−5−[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノキシ]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
(4−{5−[4−(メトキシカルボニル)フェノキシ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
2−({2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}オキシ)アセトアミド;
1−(4−{5−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メトキシ]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
tert−ブチル2−({2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}オキシ)エチルカルバマート;
tert−ブチル4−({2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}オキシ)ブチルカルバマート;
2−[3−({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}オキシ)プロピル]ピリジン;
2−[2−({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}オキシ)エチル]ピリジン;
2−[({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}オキシ)メチル]モルホリン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)−1,6−ナフチリジン;
1−{4−[5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
1−{4−[3−フェニル−5−(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
3−[2−({2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}オキシ)エチル]ピペリジン;
1−(4−{3−フェニル−5−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エトキシ]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
4−(5−メトキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)ベンジルアミン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3,5−ジフェニル−1,6−ナフチリジン;
{4−[5−(2−メトキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
[(3,3’−ジフェニル−5,5’−ビ−1,6−ナフチリジン−2,2’−ジイル)ジ−4,1−フェニレン]ジメタンアミン;
4−(3−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}ベンジル)モルホリン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(1H−ピラゾール−1−イウム−3−イル)−1,6−ナフチリジン;
1−{4−[3−フェニル−5−(1H−ピロール−2−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
3−{2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}アニリン;
[(3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2,5−ジイル)ジ−4,1−フェニレン
]ジメタンアミン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−ピリミジン−5−イル−1,6−ナフチリジン;
3−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}ピリジン;
4−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}ピリジン;
1−{4−[3−フェニル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
5−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}イソキノリン;
{4−[3−フェニル−5−(3−チエニル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
1−{4−[5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
1−(4−{5−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
1−(4−{5−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
{4−[5−(2−ナフチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
5−(4−アミノフェニル)−2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−[(E)−2−フェニルビニル]−1,6−ナフチリジン;
(4−{5−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
{4−[5−(4−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
3−[(3−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}ベンゾイル)アミノ]−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン;
[4−(5−{4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
1−{4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
(1R)−1−{4−[3−フェニル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}エタンアミン;
{4−[5−(2−メトキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
(1R)−1−{4−[3−フェニル−5−(チオフェン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}エタンアミン;
(1R)−1−{4−[3−フェニル−5−(チオフェン−2−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}エタンアミン;
(1R)−1−{4−[5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}エタンアミン;
1−{4−[3−フェニル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロプロパンアミン;
1−{4−[3−フェニル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1,1’−[(3−フェニル1,6−ナフチリジン−2,5−ジイル)ジ−4,1−フェニレン]ジシクロブタンアミン;
1−{4−[5−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[5−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−フェニル−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
2−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2アミン;
2−{4−[3−フェニル−5−(ピリジン−3−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2アミン;
2−{4−[3−フェニル−5−(ピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−アミン;
2−[4−(5−クロロ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]−5,8−ジオキサスピロ[3.4]オクタン−2−アミン;
トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[3−(2−フルオロフェニル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール;
トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[3−(2−フルオロフェニル)−5−(1H−ピラゾール−3−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール;
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
1−[4−(5−シクロプロピル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]エタンアミン;
1−[4−(5−エチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]プロパン−1−アミン;
[4−(5−メチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
[4−(5−イソブチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
[4−(5−エチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
[4−(3−フェニル−5−プロピル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
[4−(5−ベンジル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
[4−(5−イソプロピル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
[4−(5−シクロヘキシル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
[4−(5−シクロプロピル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
[4−(5−ブチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
{4−[5−(3−メチルブチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[3−フェニル−5−メチル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール;
トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−[(ピリジン−4−イルメトキシ)メチル]−1,6−ナフチリジン;
{2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メタノール;
{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メタノール;
トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[5−(フルオロメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール;
トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール;
1−{4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
トランス−3−アミノ−1−シクロプロピル−3−{4−[5−(ジフルオロメチル)−3−(2−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタノール;
1−[4−(5−{[(2−フルオロピリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(5−{[(2−メトキシピリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
4−[({2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メトキシ)メチル]ピリジン−2(1H)−オン;
1−[4−(5−{[(3−ヒドロキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)メトキシ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(5−エテニル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
2−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}エタノール;
{4−[5−(3−ヒドロキシプロピル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−(4−ヒドロキシブチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−(4−モルホリン−4−イルブチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イルエチル)−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
(4−{5−[2−(3−アミノフェニル)エチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
(4−{5−[2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
N−(3−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}プロピル)−4−オキソ−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−アミン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
5−[2−(4−アミノフェニル)エチル]−2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
[4−(5−{3−[2−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]プロピル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
ベンジル4−{2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−2,2−ジメチルブタ−3−イノアート;
{4−[5−(3−カルボキシ−3−メチルブチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−(3−カルボキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−2−メチルブタ−3−イン−2−オール;
4−{2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−3−クロロ−2−メチルブタ−3−エン−2−オール;
(4−{5−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
(4−{5−[5−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
{4−[5−(2−エトキシ−2−オキソ−1−ピリジン−4−イルエチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
2−{2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−2−ピリジン−4−イルアセトヒドラジド;
[4−(5−シアノ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
{4−[5−(1−ヒドロキエチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
[4−(5−アセチル−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−(2−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル;
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル;
2−[4−(トランス−1−アミノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル;
2−[4−(トランス−1−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル;
2−[4−(トランス−1−アミノ−3−フルオロ−3−メチルシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−カルボニトリル;
1−[4−(5−カルボキシ−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
{4−[5−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−(5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[3−フェニル−5−(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[3−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
(4−{5−[3−(1H−インドール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
(4−{5−[3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
{4−[3−フェニル−5−(3−ピリミジン−2−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[5−(3−ビフェニル−4−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
2−(5−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピロリジニウム;
(4−{5−[3−(4−メチルモルホリン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
(4−{5−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
4−[(5−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]モルホリン−4−イウム;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(3−ピリジン−4−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(3−ピリジン−3−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン;
(4−{3−フェニル−5−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−[3−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(3−ピラジン−2−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−(3−ピリジン−2−イル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,6−ナフチリジン;
{4−[5−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
1−(4−{3−フェニル−5−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)シクロブタンアミン;
1−(4−{3−フェニル−5−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)シクロブタンアミン;
3−(5−{2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチルモルホリン;
1−(4−{5−[5−(アミノメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
(4−{5−[(E)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
2−(3−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エタンアミン;
(4−{5−[(ベンゾイルアミノ)メチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
{4−[5−(アンモニオメチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
(4−{5−[(ベンゾイルアミノ)メチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
[4−(3−フェニル−5−{[(フェニルアセチル)アミノ]メチル}−1,6−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
(4−{5−[(グリコロイルアミノ)メチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
2−[({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メチル)アミノ]−2−オキソエタンアミン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−{[(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ]メチル}−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−({[(5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アセチル]アミノ}メチル)−1,6−ナフチリジン;
7−{[({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メチル)アミノ]カルボニル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−{[(キノキサリン−6−イルカルボニル)アミノ]メチル}−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−{[(1H−イミダゾール−1−イルアセチル)アミノ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−{[(1H−イミダゾール−2−イルカルボニル)アミノ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
{4−[5−({[4−(アンモニオメチル)ベンゾイル]アミノ}メチル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−5−[(イソニコチノイルアミノ)メチル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
4−{[({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メチル)アンモニオ]メチル}ピリジン;
N−({2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル}メチル)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)エタンアミン;
2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニル−5−{[(ピリジン−4−イルカルボニル)(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−5−{[イソニコチノイル(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}−3−フェニル−1,6−ナフチリジン;
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−6−ピリジン−3−イル−1,7−ナフチリジン;
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−フェニル−1,7−ナフチリジン;
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−フェニル−1,7−ナフチリジン;
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−6−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,7−ナフチリジン;
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,7−ナフチリジン;
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−6−ピリミジン−5−イル−1,7−ナフチリジン;
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3,6−ジフェニル−1,7−ナフチリジン;
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニル−1,7−ナフチリジン;
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−6−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,7−ナフチリジン;
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フェニル−1,7−ナフチリジン;
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−クロロ−3−フェニル−1,7−ナフチリジン;
2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−クロロ−3−フェニル−1,5−ナフチリジン;
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−1,7−ナフチリジン−8−カルボニトリル;
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニル−N−(2−フェニルエチル)−1,7−ナフチリジン−8−アミン;
1−[4−(3−フェニル−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
1−{4−[3−フェニル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,5−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
6−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−7−フェニル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン;
6−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−1−メチル−7−フェニル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン;
6−トランス−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−1−[4−(5−メチル−6−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
トランス−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−[4−(5−メチル−6−オキソ−3−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
トランス−1−{4−[3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2−イル]フェニル}−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブタンアミン;
トランス−3−シクロプロピル−1−{4−[3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2−イル]フェニル}−3−ヒドロキシシクロブタンアミン;
1−[4−(6−モルホリン−4−イル−3−フェニル−1,5−ナフチリジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−{4−[6−(ジエチルアミノ)−3−フェニル−1,5−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[6−(ブチルアミノ)−3−フェニル−1,5−ナフチリジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
[4−(6,7−ジクロロ−3−フェニルキノキサリン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
2−[4−(アミノメチル)フェニル]−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−フェニルキノキサリン−5−オール;
3−[4−(アミノメチル)フェニル]−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−フェニルキノキサリン−5−オール;
(4−{3−フェニル−5−[3−(ピリジン−4−イル)プロポキシ]キノキサリン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
(4−{3−フェニル−8−[3−(ピリジン−4−イル)プロポキシ]キノキサリン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
1−{4−[3−フェニル−6−(2H−テトラゾール−5−イル)キノキサリン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
1−{4−[3−フェニル−7−(2H−テトラゾール−5−イル)キノキサリン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
1−[4−(5−ヒドロキシ−3−フェニルキノキサリン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(8−ヒドロキシ−3−フェニルキノキサリン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−(4−{3−フェニル−5−[2−(ピリジン−4−イル)エトキシ]キノキサリン−2−イル}フェニル)シクロブタンアミン;
1−{4−[3−フェニル−8−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)キノキサリン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−フェニル−5−(2−(N−オキソ−ピリジン−4−イル)エトキシ)キノキサリン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[3−フェニル−8−(2−(N−オキソ−ピリジン−4−イル)エトキシ)キノキサリン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
(4−{6−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル}フェニル)メタンアミン;
(4−{6−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}フェニル)メタンアミン;
[4−(6−ヒドロキシ−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
[4−(6−ヒドロキシ−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)フェニル]メタンアミン;
4−{2−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン;
4−{3−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン;
1−{4−[3−フェニル−6−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
1−(4−{2−フェニル−6−[2−(ピリジン−4−イル)エトキシ]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}フェニル)メタンアミン;
1−{4−[3−フェニル−6−(3−ピリジン−4−イルプロポキシ)ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
1−(4−{2−フェニル−6−[3−(ピリジン−4−イル)プロポキシ]ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}フェニル)メタンアミン;
{4−[3−フェニル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[2−フェニル−6−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]フェニル}メタンアミン;
1−{4−[3−フェニル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
1−{4−[2−フェニル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[6−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[6−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[6−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[6−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[3−フェニル−6−(5−ピリミジン−2−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−2−イル]フェニル}メタンアミン;
{4−[2−フェニル−6−(5−ピリミジン−2−イル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル]フェニル}メタンアミン;
2−[4−(トランス−1−アミノ−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシシクロブチル)フェニル]−5−メチル−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6(5H)−オン;
2−[4−(トランス−1−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)フェニル]−5−メチル−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6(5H)−オン;
2−[4−(アミノメチル)フェニル]−3−フェニルピリド[3,4−b]ピラジン−5−オール;
3−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−フェニルピリド[3,4−b]ピラジン−5−オール;
1−[4−(3−フェニルピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
1−[4−(2−フェニルピリド[3,4−b]ピラジン−3−イル)フェニル]メタンアミン;
4−{2−[4−(1−アンモニオシクロプロピル)フェニル]−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン;
4−{2−[4−(1−アンモニオシクロプロピル)フェニル]−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル}−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン;
4−{2−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−3−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−1−[2−(メチルアミノ)エチル]ピペラジン;
4−{3−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−2−フェニルピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル}−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン;
7−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
7−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
[4−(3−フェニル−1,8−ナフチリジン−2−イル)フェニル]メタンアミン;
1−[4−(4−ヒドロキシ−6−フェニルプテリジン−7−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(4−ヒドロキシ−7−フェニルプテリジン−6−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(3−フェニルキノキサリン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−7−フェニルプテリジン−6−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−2−(4−メチルピペラジン−4−イウム−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン;
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン;
2−[4−(アミノカルボニル)ピペリジン−1−イル]−7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン;
2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン;
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−フェニル−2−ピペラジン−4−イウム−1−イルピリド[2,3−d]ピリミジン;
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−6−フェニル−2−(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン;
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−2−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン;
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−2−(メチルアミノ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン;
7−[4−(1−アンモニオシクロブチル)フェニル]−2−(ジメチルアミノ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン;
1−{4−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−{4−[2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
(2R)−1−({7−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール;
(2S)−1−({7−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール;
4−({7−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ブタン−1−オール;
5−({7−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ペンタン−1−オール;
3−({7−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール;
6−({7−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}アミノ)ヘキサン−1−オール;
1−{4−[2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}シクロブタンアミン;
1−(4−{2−[(2−アンモニオエチル)(2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル}フェニル)シクロブタンアミン;
1−[4−(2−{[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ}−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
1−[4−(2−{[2−(アセチルアミノ)エチル]アミノ}−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル]シクロブタンアミン;
[4−(6−フェニル−2−ピペリジン−1−イルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル]メタンアミン;
7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−2−(エチルチオ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン;
{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}メタンアミン;
(4−{2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル}フェニル)メタンアミン;
2−(4−{7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン;
4−{7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}−1−メチルピペラジン−1−イウム;
[4−(2−ヒドロキシ−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル]メタンアミン;
[4−(2−アミノ−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル]メタンアミン;
{4−[2−(メチルアミノ)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}メタンアミン;
2−(4−{7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)−N,N−ジエチルエタンアミン;
(4−{2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル}フェニル)メタンアミン;
{4−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}メタンアミン;
1−(1−{7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−ピロリジニウム;
{4−[2−(2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]フェニル}メタンアミン;
(2S)−4−{7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イウム;及び
(2R)−4−{7−[4−(アンモニオメチル)フェニル]−6−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イウム;
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。 - 薬学的担体と、それに分散された治療有効量の請求項1に記載の化合物とを含んでなる医薬組成物。
- 、その処置を要する哺乳類における癌の治療又は予防に有用な医薬の調製のための、請求項1に記載の化合物の使用。
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