KR101498774B1 - 피리도［3,2-ｄ］피리미딘 ｐｉ3ｋ 델타 억제제 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

피리도［3,2-ｄ］피리미딘 ｐｉ3ｋ 델타 억제제 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, PI3K의 델타 이소폼을 억제하는 데 유용하고, 지질 키나아제에 의해 매개된 장애, 예컨대 염증, 면역성 질환 및 암을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물, 및 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 대사물질 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포유 동물 세포에서의 이러한 장애 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관 내, 동일 반응계 내 및 생체 내 진단, 예방 또는 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

피리도［3,2-Ｄ］피리미딘 ＰＩ3Ｋ 델타 억제제 화합물 및 이의 용도{PYRIDO[3,2-D]PYRIMIDINE PI3K DELTA INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE}
본 발명은, 일반적으로 지질 키나아제에 의해 매개된 장애, 예컨대 염증, 면역 질환 및 암을 치료하기 위한 화합물 및 보다 구체적으로 PI3 키나아제 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 상기 화합물을 포유 동물 세포 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관 내, 동일 반응계 내 및 생체 내 진단 또는 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
세포막에서 발견되는 인지질인 포스파티딜이노시톨(이하, "PI"로 약칭함)은 세포내 신호 전달에서 중요한 역할을 한다. 3'-인산화된 포스포이노시타이드를 통한 세포 신호 전달은 다양한 세포 과정, 예컨대 악성 형질전환, 성장인자 신호 전달, 염증 및 면역과 연관된다(문헌[Rameh et al(1999) J. Biol. Chem., 274: 8347-8350]). 이러한 인산화된 신호 전달 산물의 생성을 담당하는 효소인 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(또한, PI3-키나아제 또는 PI3K라고도 불림)는 본래 포스파티딜이노시톨(PI) 및 이의 인산화된 유도체를 이노시톨 고리의 3'-하이드록시에서 인산화하는 바이러스 종양단백질 및 성장인자 수용체 티로신 키나아제와 관련이 있는 활성으로서 동정되었다(문헌[Panayotou et al(1992) Trends Cell Biol 2:358-60]).
포스포이노시타이드 3-키나아제(PI3K)는 포스포이노시톨의 이노시톨 고리의 3-하이드록시 잔기에서 지질을 인산화하는 지질 키나아제이다(문헌[Whitman et al(1988) Nature, 332:664]). PI3-키나아제에 의해 생성된 3-인산화된 인지질(PIP3)은 지질 결합 도메인(예컨대 플렉스트린 상동체(PH) 영역)을 갖는 키나아제, 예컨대 Akt, 및 포스포이노시타이드-의존성 키나아제-1(PDK1)를 모집하는 제 2 전령(messenger)으로서 작용한다. Akt의 막 PIP3에 대한 결합은 형질막으로 Akt의 전좌(translocation)를 유발하여 Akt 활성화를 담당하는 PDK1과 Akt를 접촉시킨다. 종양-억제인자 포스파타제 PTEN은 PIP3을 탈인산화하여 Akt 활성화의 음성 조절인자로 작용한다. PI3-키나아제 Akt 및 PDK1은 세포주기 조절, 증식, 생존, 세포 사멸 및 운동성을 비롯한 많은 세포 과정들의 조절에 중요하고 암, 당뇨 및 면역 염증과 같은 질환의 분자 기전에 있어서 중요한 성분이다(문헌[Vivanco et al(2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al.(1998) Cancer 83:41]). PI3K 억제는 암 치료용 표적 치료를 위한 유망한 메커니즘이다(문헌[Maira et al(2009) Biochem. Soc. Trans. 37:265-272]).
PI3 키나아제는 p85 및 p110 서브유닛으로 이루어진 헤테로이량체이다(문헌[Otsu et al(1991) Cell 65:91-104; Hiles et al(1992) Cell 70:419-29]). 4개의 별개의 클래스 I PI3K가 동정되어 PI3K α(알파), β(베타), δ(델타) 및 γ(감마)로 지정되어 있고, 이들 각각은 별개의 110 kDa 촉매 서브유닛 및 조절 서브유닛으로 이루어져 있다. 보다 구체적으로, 촉매 서브유닛 3개 중, 즉 p110 알파, p110 베타 및 p110 델타 각각은 동일한 조절 서브유닛인 p85와 상호작용하는 반면; p110 감마는 다른 조절 서브유닛인 p101과 상호작용한다. 또한, 인간 세포 및 조직에서의 이러한 PI3K 각각의 발현 패턴도 구별된다.
p110 델타 이소폼은 B-세포 수용체, T 세포 수용체로부터의 신호 전달, 비만 세 포 및 단핵구/대식세포의 FcR 신호 전달 및 파골 세포 기능/RANKL 신호 전달을 포함한 면역 염증성 질환과 관련된 생물학적 기능과 연관된다(문헌[Deane J 및 Fruman D A(2004) Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:563-98]; [Janas et al., The Journal of Immunology, 2008, 180: 739 -746]; [Marone R et al., Biochim. Biophy. Acta 2007, 1784:159-185]). PI3K 델타 유전자의 제거 또는 PI3K 델타의 촉매 반응에 비활성인 돌연변이의 선택적 도입으로 B 세포 증식 및 신호 전달의 거의 완전한 제거뿐 아니라 T 세포를 통한 신호 전달의 손상을 유발한다.
본 발명은, PI3 키나아제 억제 활성을 갖고, p110 알파 이소폼에 결합하는 것보다 p110 델타 이소폼에 선택적으로 결합하는 화학식 I의 피리도[3,2-d]피리미딘 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I의 구조의 화합물 및 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure 112012076753218-pct00001
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5를 비롯한 다양한 치환체는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체, 활택제, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 화학 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본원에 정의된 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 포함한다.
본 발명은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 기재된 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한, PI3 키나아제에 의해 매개되거나 연관되는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 기재된 화합물을 포함한다.
본 발명은, 암, 면역 질환, 심혈관계 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 질환으로부터 선택된 질병 또는 장애 및 PI3 키나아제의 p110 델타 이소폼에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 기재된 화합물을 추가로 포함한다.
본 발명은 상기의 용도를 추가로 포함하며, 이때 질병 또는 장애는 전신성 및 국소적 염증, 관절염, 면역 억제와 관련된 염증, 장기 이식 거부반응, 알레르기, 궤양성 대장염, 크론병, 피부염, 천식, 전신성 홍반성 낭창, 쉐그렌 증후군, 다발성 경화증, 강피증/전신성 경피증, 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 항호중구 세포질 항체(ANCA) 혈관염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 건선으로부터 선택된 면역 질환이다.
본 발명은 상기의 용도를 추가로 포함하며, 이때 질병 또는 장애는 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨기계 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각질가시세포종, 폐암, 표피암, 대세포 암종, 비소세포성 폐암(NSCLC), 소세포 암종, 폐선암, 골수암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암, 갑상선 암, 여포암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 악성 흑색종, 육종, 방광암, 간암 및 담도암, 신장암, 췌장암, 골수 장애, 림프종, 모발세포암, 구강암, 비인두암, 인두암, 구순암, 설암, 구강암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계 종양, 호지킨병, 백혈병, 기관지암, 갑상선암, 간암 및 담관암, 간세포암, 위암, 신경교종/교모세포종, 자궁내막암, 악성 흑색종, 신장암 및 신우암, 방광암, 자궁 근종, 자궁경부암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프성 백혈병, 골수성 백혈병, 구강암 및 인두암, 비호지킨 림프종, 악성 흑색종 및 융모샘 종으로부터 선택된 암이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 암, 면역 질환, 심혈관계 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 질환으로부터 선택된 질환 또는 장애 및 p110 델타 이소폼을 선택적으로 억제하는 것을 포함하는 PI3 키나아제에 의해 매개된 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 암, 면역 질환, 심혈관계 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 질환으로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 포유 동물 세포, 기관 또는 연관된 병리학적 증상, 예컨대 암, 전신 및 국소적 염증, 면역-염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 면역 억제, 장기 이식 거부반응, 알레르기, 궤양성 대장염, 크론병, 피부염, 천식, 전신성 홍반성 낭창, 쉐그렌 증후군, 다발성 경화증, 강피증/전신성 경피증, 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 항호중구 세포질 항체(ANCA) 혈관염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 건선 및 일반적 관절 보호 효과에 대한 시험관 내, 동일 반응계 내 및 생체 내 진단 또는 치료에 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 암, 면역 질환, 심혈관계 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 질환으로부터 선택되거나, PI3 키나아제의 델타, 베타 또는 알파 이소폼에 의해 매개된 질환 또는 질병을 보유한 환자에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학 치료제, 항염증제, 면역 조절제, 신경 영양 인자, 심혈관계 질환 치료제, 간 치료제, 항 바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역 결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 PI3K 키나아제의 p110 델타 이소폼에 의해 매개된 증상의 치료를 위하여, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제 1 약학 조성물 및 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 양태는, (i) PI3K 키나아제 효소의 활성에 의해 매개된 증상, 장애 또는 질환의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 본원에 제시된 임의의 방법에서와 같은 약제로서의 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 예방 또는 치료 방법; (ii) 특히, 하나 이상의 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 매개된 질환에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 방법에서와 같은 약제로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물; (iii) 특히, 하나 이상의 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 매개된 질환의 치료를 위한, 본원에 기재된 임의의 방법에서와 같은 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도; 및 (iv) 특히, 하나 이상의 포스파티딜이노시톨 3-키나아제에 의해 매개된 질환 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 임의의 방법에서와 같은 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태인 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태를 참조하여 상세하게 기술될 것이고, 그 실시예는 구조식 및 화학식과 함께 도시된다. 본 발명은 열거된 실시양태와 함께 기재될 것이고, 그들은 본 발명을 그 실시양태로 한정하려고 의도된 것이 아님이 이해될 것이다. 반대로 본 발명은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 망라하도록 의도된다. 당업자는 본 명세서에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 재료를 인식할 것이고, 이는 본 발명의 실시에서 사용될 수 있다. 본 발명은 기재된 방법 및 재료에 한정되지 않는다. 정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기술 등을 포함하는 하나 이상의 인용된 문헌, 특허 및 유사한 재료가 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에는 본 출원에 따른다.
본 명세서에 사용된 "알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 12개(C1-C12)의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 알킬 라디칼은 독립적으로 하기에 기술된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 라디칼은 탄소수 1 내지 8개(C1-C8), 또는 탄소수 1 내지 6개(C1-C6)이다. 알킬 기의 예로는 비제한적으로, 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "알킬렌"이란 용어는 탄소수 1 내지 12개(C1-C12)인 포화 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 알킬렌 라디칼은 독립적으로 하기에 기술된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 다른 실시양태에서, 알킬렌 라디칼은 탄소수 1 내지 8개(C1-C8), 또는 탄소수 1 내지 6개(C1-C6)이다. 알킬렌 기의 예로는 비제한적으로, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 등을 포함한다.
"알켄일"이란 용어는 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 8개(C2-C8)인 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 알켄일 라디칼은 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있고, 그 예로는 "시스" 및 "트랜스" 배향인 라디칼, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 예컨대, 에틸레닐 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2) 등을 비제한적으로 포함한다.
"알켄일렌"이란 용어는 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 알켄일렌 라디칼은 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있고, 그 예로는 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 예컨대, 비제한적으로 에틸렌일렌 또는 비닐렌(-CH=CH-) 또는 알릴(-CH2CH=CH-) 등을 포함한다.
"알킨일"이란 용어는 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8개(C2-C8)의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 알킨일 라디칼은 임의적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다. 예컨대, 비제한적으로 에틴일(-C≡CH), 프로핀일(프로파길, -CH2C≡CH) 등을 포함한다.
"알킨일렌"이란 용어는 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8개(C2-C8)의 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 알킨일 라디칼은 임의적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다. 그 예로는 비제한적으로 에틴일렌(-C≡C-), 프로핀일렌(프로파길렌, -CH2C≡C-) 등을 포함한다.
"카보사이클", "카보사이클릴", "카보사이클릭 고리" 및 "사이클로알킬"이란 용어는 모노사이클릭 고리로 탄소수 3 내지 12개 또는 바이사이클릭 고리로 탄소수 7 내지 12개를 갖는 1가 비방향족, 포화 또는 부분 불포화 고리를 의미한다. 탄소수 7 내지 12개의 바이사이클릭 카보사이클은 예컨대 바이사이클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열될 수 있고, 9 내지 10개의 고리원자를 갖는 바이사이클릭 카보사이클은 바이사이클로[5,6] 또는 [6,6] 시스템으로, 또는 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난과 같은 가교 시스템으로 배열될 수 있다. 모노사이클릭 카보사이클의 예로는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디엔일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실 등을 포함한다.
"아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 하나의 탄소원자로부터 하나의 수소원자가 제거되어 유도된 탄소수 6 내지 20개(C6-C20)의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴 기는 "Ar"과 같은 예시적 구조로 표시된다. 아릴은 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카보사이클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴 기는 비제한적으로 벤젠(페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐, 인데닐, 인다닐, 1,2-다이하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 아릴 기는 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다.
"아릴렌"은 모 방향족 고리 시스템의 2개의 탄소원자로부터 2개의 수소원자를 제거하여 유도된 탄소수 6 내지 20개(C6-C20)인 2가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴렌 기는 예시적 구조에서 "Ar"로 표현된다. 아릴렌은 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카보사이클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴렌 기로는 비제한적으로 벤젠(페닐렌), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐렌, 인데닐렌, 인다닐렌, 1,2-다이하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 아릴렌 기는 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환된다.
"헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 고리"란 용어는 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용되며, 고리 원자가 3 내지 20개인 포화 또는 부분 불포화(즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) 카보사이클릭 라디칼을 의미하며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 질소, 산소, 인 및 황 중에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 C이며, 이때 하나 이상의 고리 원자는 임의적으로 이하에 기술되는 하나 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다. 헤테로사이클은 고리 멤버가 3 내지 7개(탄소원자 2 내지 6개 및 N, O, P 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개)인 모노사이클, 또는 고리 멤버가 7 내지 10개(탄소 원자 4 내지 9개 및 N, O, P 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자 1 내지 6개)인 바이사이클, 예컨대 바이사이클로[4,5],[5,5],[5,6] 또는 [6,6] 시스템일 수 있다. 헤테로사이클은 문헌[Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7 및 9장; "The Chemistry of Heterocyclic Chemicals, A series of Monographs(John Wiley & Sons, New York, 1950 ~ 현재), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19, and 28; and J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기술되어 있다. 또한, "헤테로사이클릴"은 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로 사이클릭 고리와 융합되어 있는 라디칼을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리의 예로는 비제한적으로 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥산일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 다이티안일, 다이티올란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로티엔일, 다이하이드로푸란일, 다이하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 피라졸리딘일이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 3H-인돌일 퀴놀리진일 및 N-피리딜 우레아이다. 또한, 스피로 잔기도 본 정의의 범주에 포함된다. 2개의 고리 탄소원자가 옥소(=O) 잔기로 치환된 헤테로사이클릭 기의 예는 피리미디노닐 및 1,1-다이옥소-티오모르폴린일이다. 여기서 헤테로사이클 기는 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다.
"헤테로아릴"이란 용어는 5-, 6-또는 7-원 고리의 1가 방향족 라디칼을 의미하고, 그 예로는 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 함유하는 5 내지 20개 원자의 융합 고리 시스템(이 중 적어도 하나는 방향족임)을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜(예컨대, 2-하이드록시피리딘일 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리딘일, 피리미딘일(예컨대, 4-하이드록시피리미딘일 포함), 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란일, 신놀린일, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 이소인돌릴, 프테리딘일, 퓨린일, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일 및 푸로피리딘일이다. 헤테로아릴 기는 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다.
헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기는 가능한 경우, 탄소(탄소-연결된), 또는 질소(질소-연결된) 결합되어 있을 수 있다. 예시적으로 및 비제한적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6번 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6번 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6번 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6번 위치, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4 또는 5번 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5번 위치, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5번 위치, 아지리딘의 2 또는 3번 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4번 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치, 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번의 위치에 결합된다.
예시적 및 비제한적으로, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸의 1번 위치에, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2번 위치에, 모르폴린의 4번 위치 및 카바졸 또는 β-카볼린의 9번 위치에 결합된다.
"치료"라는 용어는 치료법상의 치료 및 예방 또는 방지 수단 모두를 일컫고, 그 목적은 암의 발달 또는 전이와 같은 원치 않는 생리학적 변화 또는 질환을 예방하거나 늦추는(줄이는) 것이다. 본 발명의 목적을 위해 유리하거나 목적으로 하는 임상 결과는 검출되든 검출되지 않든 증상의 완화, 질병 정도의 감소, 질병의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 완화 또는 경감 및 (부분적이거나 전체적인) 차도를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 또한, "치료"는 치료를 받지 않았을 때 예상되는 생존에 비해 생존이 연장됨을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 개체는 이미 질환 또는 장애를 갖는 개체뿐만 아니라 질환 또는 장애를 갖기 쉬운 개체 또는 질환 또는 장애를 예방해야 하는 개체를 포함한다.
"치료 효과량"이라는 표현은 (i) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 하나 이상의 특정 질환, 증상 또는 장애를 약화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 하나 이상의 특정 질환, 증상 또는 장애의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물 양을 의미한다. 암의 경우, 치료 효과량의 약물은 암 세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 암 세포의 말초 기관으로의 침투를 억제하고(즉, 일부 정도를 지연시키고, 바람직하게는 정지시킴); 종양 전이를 억제하고(즉, 일부 정도를 지연시키고, 바람직하게는 정지시킴); 종양 성장을 어느 정도 억제하고; 및/또는 암과 연관된 하나 이상의 일부 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 상기 약물은 기존의 암 세포의 성장을 억제하고/하거나 기존의 암 세포를 사멸시킬 수 있을 정도로 세포정지성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 치료의 경우, 효율은, 예컨대 질병의 진행 정도에 대한 시간을 측정하고/하거나 반응 속도를 측정함으로써 측정될 수 있다.
본원에 사용된 "염증성 질환"은 과량의 또는 조절되지 않은 염증 반응이 과량의 염증 증상, 호스트 조직 손상 또는 조직 기능 손상을 유도하는 임의의 질환, 장애 또는 증후군을 지칭할 수 있다. 또한, "염증성 장애"는 백혈구 및/또는 호중구 주화성 물질의 유입에 의해 매개된 병리학적 상태를 지칭한다.
본원에 사용된 "염증"은 손상 제제 및 손상된 조직 모두를 파괴하거나, 희석하거나 분해(순차적으로)시키는 작용을 하는 상해 또는 조직의 손상에 의해 유발되는 국소적인 보호 반응을 지칭한다. 특히, 염증은 백혈구 및/또는 호중구 주화성 물질의 유입과 연관된다. 염증은 병원체 및 바이러스에 의한 감염, 비감염성 수단, 예컨대 심근 경색중 또는 뇌졸중에 따른 트라우마 또는 재관류(reperfusion), 외래 항원에 대한 면역 반응 및 자가 면역 반응으로부터 초래될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물로 치료가능한 염증성 질환은 비특정 방어계뿐 아니라 특정 방어계의 반응과 연관된 질환을 포함한다.
"특정 방어계"는 특정 항원의 존재에 반응하는 면역계의 성분을 지칭한다. 특정 방어계의 반응으로부터 초래된 염증의 예는 외래 항원에 대한 일반적 반응, 자가 면역 질환 및 T-세포에 의해 매개된 지연된 유형의 과민반응을 포함한다. 만성적 염증성 질환인 고체 이식된 조직 및 기관, 예컨대 신장 및 골수 이식의 거부 반응 및 이식편대 숙주 질환(GVHD)은 특정 방어계의 염증성 반응의 추가 예이다.
본원에 사용된 용어 "비특정 방어계"는 면역 기억(예컨대, 과립성 백혈구 및 대식 세포)이 불가능한 백혈구에 의해 매개된 염증성 질환을 지칭한다. 적어도 부분적으로 비특정 방어계의 반응으로부터 초래된 염증의 예는 증상, 예컨대 성인(급성) 호흡 장애 증후군(ARDS) 또는 다발성 장기 손상 증후군; 재관류 손상; 급성 사구체 신염; 반응성 관절염; 급성 염증성 성분에 의한 피부병; 급성 화농성 뇌막염 또는 다른 중추 신경계 염증성 질환, 예컨대 뇌졸중; 열 손상; 염증성 장질환; 과립구 수혈 관련 증후군; 및 사이토카인-유발 독성 반응과 연관된 염증을 포함한다.
본원에 사용된 "자가 면역 질환"은 조직 손상이 자신의 신체 구성 성분에 대해 체액성 또는 세포-매개된 반응이 일어나는 것과 연관된 임의의 질환 군을 지칭한다.
본원에 사용된 "알레르기성 질환"은 알레르기로부터 초래된 임의의 증상, 조직 손상 또는 조직 기능의 손실을 지칭한다. 본원에 사용된 "관절염 질환"은 다양한 병인론에 기인하는 관절의 염증성 병변을 특징으로 하는 임의의 질환을 지칭한다. 본원에 사용된 "피부염"은 다양한 병인론에 기인하는 피부의 염증을 특징으로 하는 임의의 피부 질환의 큰 과를 지칭한다. 본원에 사용된 "이식 거부 반응"은 이식된 및 주변 조직, 통증, 부어오름, 백혈구 증가증 및 혈소판 감소증의 기능의 상실을 특징으로 하는 이식된 조직, 예컨대 기관 또는 세포(예컨대, 골수)에 대한 임의의 면역 반응을 지칭한다. 본 발명의 치료 방법은 염증성 세포 활성과 연관된 장애의 치료 방법을 포함한다.
"염증성 세포 활성"은 증식성 세포 반응의 자극(비제한적으로, 사이토카인, 항원 또는 자가 항체 포함), 가용성 매개체(비제한적으로, 사이토카인, 산소 라디칼, 효소, 프로스태노이드 또는 혈관수축성 아민 포함)의 생성 또는 염증성 세포(비제한적으로, 단핵구, 마이크로파지, T 림프구, B 림프구, 과립구(즉, 다형핵 백혈구, 예컨대 호중구, 호염기성 세포 및 호산구), 비만 세포, 수상돌기 세포, 랑게르한스(Langerhans) 세포 및 내피 세포 포함)에서 새롭거나 증가된 수의 매개체(비제한적으로, 주 조직적 합성 항원 또는 세포 부착 분자 포함)의 세포 표면 발현에 의한 유도를 지칭한다. 이러한 세포 내의 이러한 표현형의 하나 이상의 조합의 활성이 염증성 질환의 개시, 영속화 또는 악화시키는 데 기여할 수 있다는 것이 당업자에게 인식될 것이다.
용어 "NSAID"는 "비스테로이드성 소염 진통제"의 두문자어이고, 진통, 해열(상승된 체온의 감소 및 의식의 손상 없이 통증 완화) 및 많이 복용하는 경우 항염 효과(염증 감소)를 보이는 치료제이다. 용어 "비스테로이드성"은 스테로이드와 구별된 약물로 사용되며, 이러한 약물은 (다양한 다른 효과들 중에서도) 유사한 에이코사노이드-저하 항염증 작용을 갖는다. 진통제로서, NSAID는 비마약성이라는 점에서 특이하다. NSAID는 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센을 포함한다. NSAID는 보통 통증 및 염증이 존재하는 급성 또는 만성 증상의 치료를 지칭한다. NSAID는 일반적으로 하기 증상의 증상적 완화를 지칭한다: 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 염증성관절증(예컨대, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 라이터 증후군), 급성 통풍, 생리통, 골수 전이 통증, 두통 및 편두통, 수술 후 통증, 염증 및 조직 손상으로 인한 중증 통증, 발열, 장폐색 및 신산통. 대부분의 NSAID는 사이클로옥시게나아제-1(COX-1) 및 사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 동질 효소 모두를 억제하는 효소 사이클로옥시게나아제의 비선택성 억제제로서 작용한다. 사이클로옥시게나아제는 아라키돈산(이 자체는 포스포리파아제 A2에 의한 세포성 인지질 이중층으로부터 유래됨)으로부터 프로스타글란딘 및 트롬복산의 형성을 촉진시킨다. 프로스타글란딘은 (특히) 염증 진행의 전달 분자로서 작용한다. COX-2 억제제는 셀레코시브, 에토리코시브, 루미라코시브, 파레코시브, 로페코시브, 로페코시브 및 발데코시브를 포함한다.
"암"이란 용어는 일반적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리적 증상를 의미하거나 나타낸다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 비제한적인 예로는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함한다. 이러한 암의 더 구체적인 예로는 편평상피세포암(예, 상피 편평상피 세포암), 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비-소세포 폐암("NSCLC"), 폐의 아데노암종 및 폐의 편평상피세포 암종, 복강암, 간세포암, 위암, 예컨대 위장암, 췌장암, 교아세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막암 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종 뿐만 아니라 두경부암을 포함한다.
"화학치료제"는 작용 기전에 관계없이 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제의 부류에는 비제한적으로 알킬화제, 항대사물질, 스핀들 포이즌(spindle poison) 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 항체, 광증감제 및 키나아제 억제제가 포함된다. 화학치료제로는 "표적화된 치료법" 및 통상의 화학요법에 사용된 화합물을 포함한다. 화학치료제의 예로는 에를로티니브(TARCEVA®, 제넨테크(Genentech)/OSI 팜(Pharm)), 도세탁셀(TAXOTERE®, 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), 5-FU(플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS No. 51-21-8), 젬시타빈(GEMZAR®, 릴리(Lilly)), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, 화이자(Pfizer)), 시스플라틴(시스-다이아민,다이클로로백금(II), CAS No. 15663-27-1), 카보플라틴(CAS No. 41575-94-4), 파클리탁셀(TAXOL®, 뉴저지주 프린스턴 소재의 브리스톨-마이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)), 트라스투주마브(HERCEPTIN®, 제넨테크), 테모졸로마이드(4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타자바이사이클로[4.3.0] 노나-2,7,9-트리엔-9-카르복사미드, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR, TEMODAL®, 쉐링 폴로(Schering Plough)), 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-다이메틸에탄아민, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®, 및 독소루비신(ADRIAMYCIN), 악티(Akti)-1/2, HPPD 및 라파마이신을 포함한다.
화학치료제의 더 많은 예로는 옥살리플라틴(ELOXATIN®, 사노피), 보르테조미브(VELCADE®, 밀레니엄 팜(Millennium Pharm)), 수텐트(SUNITINIB®, SU11248, 화이자), 레트로졸(FEMARA®, 노바티스(Novartis)), 이마티니브 메실레이트(GLEEVEC®, 노바티스), XL-518(Mek 억제제, 엑셀릭시스(Exelixis), WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek 억제제, AZD6244, 어레이 바이오파마(Array BioPharma), 아스트라 제네카(Astra Zeneca)), SF-1126(PI3K 억제제, 세마포어 파마슈티컬스(Semafore Pharmaceuticals)), BEZ-235(PI3K 억제제, 노바티스), XL-147 (PI3K 억제제, Exelixis), PTK787/ZK 222584(노바티스), 풀베스트란트(FASLODEX®, 아스트라제네카), 류코보린(폴린산), 라파마이신(시롤리무스, RAPAMUNE®, 와이어쓰), 라파티니브(TYKERB®, GSK572016, 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파니브(SARASAR™, SCH 66336, 쉐링 플로), 소라페니브(NEXAVAR®, BAY43-9006, 바이어 랩스(Bayer Labs)), 제피티니브(IRESSA®, 아스트라 제네카), 이리노테칸(CAMPTOSAR®, CPT-11, 화이자), 티피파니브(ZARNESTRA®, 존슨&존슨(Johnson&Johnson)), ABRAXANE™(크레모포-무함유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 포뮬레이션(일리노이주 샤움버그 소재의 아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il)), 반데타니브(rINN, ZD6474, ZACTIMA®, 아스트라 제네카), 클로람부실, AG1478, AG1571 (SU 5271; 수겐(Sugen)), 템시롤리무스(TORISEL®, 와이어쓰), 파조파니브(글락소 스미스 클라인), 칸포스파마이드(TELCYTA®, 텔릭(Telik)), 티오테파 및 사이클로스포스파마이드(CYTOXAN®, NEOSAR®; 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민류, 예컨대 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포아마이드, 트라이에틸렌티오포스포아마이드 및 트라이메틸로멜라민; 아세토제닌(특히, 불라탁신 및 불라탁시논); 캠토테신(예컨대, 합성 유사체 토포테칸); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(예컨대, 이의 아도젤레신, 카젤레신 및 비젤레신 합성 유사체); 크립토피신(구체적으로, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카마이신(예컨대, 합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 염산염, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제(예, 칼리케아미신, 칼리케아미신 감마1I, 칼리케아미신 오메가I1(문헌[Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186]); 다인미신(dynemicin), 다인미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노미신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 캑티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 네모루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 피플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트라이메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼러스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신류, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코사이드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜친; 다이아지쿠온; 엘프오르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구라존; 미토잔트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소잔트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체(오리건주 유진 소재의 JHS 네추럴 프로덕츠(JHS Natural Products, Eugene, OR)); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지쿠온; 2,2',2"-트라이클로로트라이에틸아민; 트라이초테세네스(특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파마이드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이드; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포사이드(VP-16); 이포스파마이드; 미토잔트론; 빈크리스틴; 비노렐빈(NAVELBINE®); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(XELODA®, 로슈(Roche)); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸 오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레틴산; 및 전술한 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.
또한, "화학치료제"의 정의에는 (i) 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자(SERM)와 같이 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 저해하는 작용을 하는 항호르몬 제제, 예컨대 타목시펜(예컨대, 놀바덱스(NOLVADEX®), 타목시펜시트레이트), 랄옥시펜, 드롤옥시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON®)(토레미핀 시트레이트); (ii) 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 저해하는 아로마타제 억제제, 예컨대 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE®)(메제스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN®)(엑세메스탄; 화이자), 포메스타니, 파드로졸, 리비솔(RIVISOR®)(보로졸), 페마레(FEMARA®)(레트로졸; 노바티스), 및 아리미덱스(ARIMIDEX®)(아나스트로졸; 아스트라제네카); (iii) 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-다이옥솔란 뉴클레오사이드 사이토신 유사체); (iv) 단백질 키나아제 억제제, 예컨대 MEK 억제제(WO 2007/044515); (v) 지질 키나아제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 구체적으로 이상 세포 증식에 관련된 신호 전달 경로에서 유전자의 발현을 저해하는 것, 예컨대 PKC-알파, Raf 및 H-Ras, 예컨대 오블리머센(제나센스(GENASENSE®), 젠타 인코포레이티드(Genta Inc.)); (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제(예컨대, 안지오자임(ANGIOZYME®)) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예컨대, 알로벡틴(ALLOVECTIN®), 류벡틴(LEUVECTIN®) 및 바시드(VAXID®), 프로류킨(PROLEUKIN®) rIL-2; (ix)토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN®); 아바렐릭스(ABARELIX®) rmRH; (x) 항-혈관형성제, 예컨대 베바시주마드(아바스틴(AVASTIN®), 제넨테크); (xi) 알킬화제, 예컨대 VNP-40101M 또는 클로레티진, 옥살리플라틴(US 4169846, WO 03/24978m WO 03/04505), 글루포스파마이드, 마포스파마이드, 에토포포스(US 5041424), 프레드니무스틴; 트레오설판; 부설판; 이로플루벤(아실풀벤); 펜클로메딘; 피라졸로아크리딘(PD-115934); O6-벤질구아닌; 데시타빈(5-아자-2-데옥시시티딘), 브로스탈리신, 미토마이신 C(미토엑스트라(MitoExtra)), TLK-286(텔시타(TELCYTA™)), 테모졸로마이드, 트라벡테딘(US 5478932), AP-5280(시스플라틴의 플라티네이트 약제), 포르피로마이신 및 클리어아자이드(메클로레타민); (xii) 킬레이팅제, 예컨대 테트라티오몰리브데이트(WO 01/60814), RP-697, 키메릭 T84.66(cT84.66), 가도포스베셋(바소비스트(VASOVIST™)), 데페록사민 및 전기천공법을 임의적으로 조합한 블레오마이신; (xiii) 항암 백신, 예컨대 아비신(AVICINE™)(테트라헤드론 레트(Tetrahedron Lett). 26:2269-70(1974)), 오레고보맙(오바렉스(OVAREX™)), 테라토프(THERATOPE™)(STn-KLH), 악성 흑색종 백신, GI-4000 계열(GI-4014, GI-4015 및 GI-4016), Ras 단백질에서의 직접적 돌연변이, 글리오백스(GlioVax)-1, 멜라백스(MelaVax), 어드벡신(Advexin™) 또는 INGN-201(WO 95/12660), Sig/E7/LAMP-1, 인코딩 HPV-16 E7, MAGE-3 백신 또는 M3TK(WO 94/05304), HER-2VAX, 종양에 특이적인 T-세포를 자극하는 액티브(ACTIVE), GM-CSF 암 백신, ICT-107(이뮤노셀룰라 테라퓨틱스(ImmunoCellular Therapeutics)) 및 리스테리아 모노사이토제니스계 백신; 및 전술한 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체가 포함된다.
또한, "화학치료제"의 정의에는 치료 항체, 예컨대 알렘투주마브(Campath), 베박시주마브(아바스틴(AVASTIN®), 제넨테크); 세툭시마브(에르비툭스(ERBITUX®), 임클론(Imclone)); 파니투무마브(벡티빅스(VECTIBIX®), 암젠(Amgen)), 리툭시마브(리툭산(RITUXAN®), 제넨테크/바이오겐 아이덱(Biogen Idec)), 퍼투주마브(옴니타그(OMNITARG™), 2C4, 제넨테크), 트라스투주마브(허셉틴(HERCEPTIN®), 제넨테크), 토시투모마브(베사르(Bexxar), 코릭시아(Corixia)) 및 항체 약물 접합체, 젬투주마브 오조가미신(마이로타그(MYLOTARG®), 와이어쓰)가 포함된다.
본 발명의 PI3K 억제제와 함께 화학치료제로 치료 잠재력이 있는 인간화된 단클론 항체로는, 알렘투주마브, 아폴리주마브, 아셀리주마브, 아틀리주마브, 바피뉴주마브, 베박시주마브, 비바투주마브 머탄신, 칸투주마브 머탄신, 세델리주마브, 세르톨리주마브 페골, 시드푸시투주마브, 시드투주마브, 다클리주마브, 에큘리주마브, 에팔리주마브, 에프라투주마브, 에를리주마브, 펠비주마브, 폰톨리주마브, 젬투주마브 오조가미신, 이노투주마브 오조가미신, 이필리무마브, 라베투주마브, 린투주마브, 마투주마브, 메폴리주마브, 모타비주마브, 모토비주마브, 나탈리주마브, 니모투주마브, 놀로비주마브, 누마비주마브, 오클레리주마브, 오마리주마브, 팔리비주마브, 파스콜리주마브, 펙푸시투주마브, 펙투주마브, 퍼투주마브, 펙셀리주마브, 랄리비주마브, 라니비주마브, 레슬리비주마브, 레슬리주마브, 레시비주마브, 로벨리주마브, 루플리주마브, 시브로투주마브, 시플리주마브, 손투주마브, 타카투주마브 테트락세탄, 타도시주마브, 탈리주마브, 테피바주마브, 토실리주마브, 토랄리주마브, 트라스투주마브, 투코투주마브 셀모류킨, 투쿠시투주마브, 우마비주마브, 우르톡사주마브 및 비실리주마브를 포함한다.
"대사물질"은 특정 화합물 또는 이의 염이 몸에서 대사를 통해 생산된 산물이다. 화합물의 대사물질은 당업계에 알려진 통상적인 기술을 사용하여 동정될 수 있고 그 활성은 본 명세서에 기재된 것들과 같은 시험을 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 산물은 투여된 화합물의, 예를 들어 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 디아마이드화, 에스테르화, 디에스테르화, 효소적 절단 등으로 인해 생길 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이의 대사산물을 산출하기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성되는 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 대사물질을 포함한다.
"패키지 동봉물(package insert)"이란 용어는 상업적 치료 제품 패키지에 통상적으로 포함된 설명서를 지칭하기 위해 사용되며 상기 치료 제품의 사용에 관한 지시, 용법, 투약량, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 포함한다.
"키랄"이란 용어는 거울상 파트너의 비중첩성을 나타내는 분자를 의미하는 반면, "비키랄(achiral)"이란 용어는 거울상 파트너에 중첩할 수 있는 분자를 의미한다.
"입체 이성질체"란 용어는 화학적 구성은 동일하지만 원자 또는 기의 공간 배열에서 상이한 화합물을 의미한다.
"부분입체 이성질체"란 용어는 2 이상의 키랄성 중심을 보유하고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 의미한다. 부분입체 이성질체는 물성, 예컨대 융점, 비등점, 분광 성질 및 반응성이 다르다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상능 분석 절차로 분리할 수 있다.
"거울상 이성질체"는 서로 비중첩성 거울상인 화합물의 2종의 입체 이성질체를 의미한다.
본 명세서에 사용된 입체화학적 정의와 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Chemicals", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 예컨대 비제한적으로 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물도 본 발명의 일부를 구성한다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재하며, 즉 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 나타낸다. 광학적 활성 화합물을 나타내는데 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 의미한다. 접두사 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 기호를 나타내는데 사용되고, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d 접두어가 있는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에서, 이 입체 이성질체는 동일하지만, 단 서로 거울상이다. 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체라 불릴 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물이라 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트라 불리며, 화학 반응 또는 과정에서 입체선택 또는 입체특이성이 전혀 없는 경우 나타날 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"란 용어는 광학 활성이 없는 2종의 거울상 이성질체의 등몰(equimolar) 혼합물을 의미한다.
"호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"란 용어는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호변환할 수 있는 에너지가 다른 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 광자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로도 알려져 있음)는 광자의 이동을 통한 상호변환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체로는 결합 전자 중 일부 전자의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염을 일컫는다. 예시 염은 황산염, 시트르산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 락트산염, 살리실산염, 산 시트르산염, 타르트르산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중타르트르산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 젠티스산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄설폰산염 "메실산염", 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모산염(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프톨산염))을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산염 이온, 숙신산염 이온 또는 다른 반대 이온과 같은 다른 분자의 포함을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모(parent) 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 나아가 약학적으로 허용가능한 염은 그 구조에 하나 이상의 전하를 띤 원자를 가질 수 있다. 다중 전하를 띤 원자가 약학적으로 허용가능한 염의 일부인 경우는 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 전하를 띤 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
만약 본 발명의 화합물이 염기라면 목적하는 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄 설폰산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파 히드록시산(예컨대, 시트르산 또는 타르타르산), 아미노산(예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산(예컨대, 벤조산 또는 신남산), 설폰산(예컨대, p-톨루엔 설폰산 또는 에탄 설폰산) 등과 같은 유기산으로 유리 염기를 처리하여 제조될 수 있다.
만약 본 발명의 화합물이 산이라면 목적하는 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 아민(1차, 2차 또는 3차) 같은 무기 또는 유기 염기, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 유리산을 처리하여 제조될 수 있다. 적합한 염의 구체적 예는 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민 및 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진과 같은 시클릭 아민으로부터 유도된 유기 염 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 표현은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 그것으로 처리되는 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용성이어야만 한다는 것을 나타낸다.
"용매화물"이란 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합체 또는 착체를 의미한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 비제한적으로, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다.
"본 발명의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물"이란 용어는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사물질 및 약학적으로 허용가능한 염 및 전구 약물을 포함한다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 구조 화학식뿐만 아니라 특정한 변수 또는 형태로 도시된 구조를 갖는 화합물을 나타내도록 의도된다. 특히, 본원에 주어진 임의의 화학식을 갖는 화합물은 비대칭 중심을 가지므로, 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 하나 이상의 비대칭 탄소 원자가 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우, 이러한 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태, 예컨대 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물(라세미 혼합물 포함)은 본 발명의 일부이다. 따라서, 본원에 주어진 임의의 화학식은 라세메이트, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분 입체 이성질체 형태, 하나 이상의 아트로프 이성질체 형태 및 이의 혼합물을 나타내도록 의도된다. 특정 구조는 기하 이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변 이성질체 또는 아트로프 이성질체로서 존재할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 임의의 화학식은 수화물, 용매화물 및 이들의 화합물의다형체(polymorph), 및 이들 혼합물을 나타내도록 의도된다.
또한, 본원에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 동위 원소로 표지된 형태뿐만 아니라 미표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위 원소로 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고 본원에 주어진 화학식으로 묘사된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위 원소, 예컨대 2H(중수소), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 31P, 32P, 18F, 35S, 36Cl 및 125I 각각을 포함한다. 본 발명의 다양한 동위 원소로 표지된 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 화합물을 포함한다. 이러한 동위 원소로 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 속도 연구, 검출 또는 영상 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분배 어세이를 비롯한 양전자 방출 단층 촬영술(PET) 또는 단일광자 단층 촬영(SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소와 같은 무거운 동위 원소를 갖는 치환체는 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건과 같은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위 원소 표지 화합물 및 이의 전구 약물은 일반적으로 하기에 기재된 비 동위 원소 표지된 시약을 용이하게 수득가능한 동위 원소 표지된 시약으로 대체하여 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 또한, 무거운 동위 원소, 특히 중수소(예컨대, 2H 또는 D)를 갖는 치환체는 증가된 생체 내 반감기, 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 향상과 같은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 생성된 특정한 치료 이점을 제공할 수 있다. 여기서 중수소가 화학식 I의 화합물의 치환체로서 고려된다는 것이 이해될 것이다. 무거운 동위 원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위 원소 풍부 인자(isotopic enrichment factor)로 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위 원소 풍부 인자"는 특정 동위 원소의 동위 원소 존재비와 자연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환체가 중수소인 경우, 이러한 화합물은 3500(각각 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입) 이상, 4000(60% 중수소 혼입) 이상, 4500(67.5% 중수소 혼입) 이상, 5000(75% 중수소 혼입) 이상, 5500(82.5% 중수소 혼입) 이상, 6000(90% 중수소 혼입) 이상, 6333.3(95% 중수소 혼입) 이상, 6466.7(97% 중수소 혼입) 이상, 6600(99% 중수소 혼입) 이상 또는 6633.3(99.5% 중수소 혼입) 이상의 각각 지정된 중수소 원자에 대한 동위 원소 풍부 인자를 갖는다. 본 발명의 화합물에서, 특정한 동위 원소로 구체적으로 지칭되지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정한 동위 원소를 의미한다. 달리 기재되지 않으면, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지칭될 때, 그 위치는 자연 존재 동위 원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물에서, 중수소(D)로서 구체적으로 지칭된 임의의 원소는, 예컨대 상기에 주어진 범위에서의 중수소를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure 112012076753218-pct00002
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, Br, I, N(R2)2, OR2, SR2, SOR2, SO2R2, SO2N(R2)2,
C1-C12 알킬,
C2-C8 알켄일,
C2-C8 알킨일,
C6-C20 아릴,
C3-C12 카보사이클일,
3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일,
5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴,
-(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일),
-(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일),
-(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일),
-(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)-(C3-C12 카보사이클일),
-(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)-C(=O)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일),
-(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴),
-(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)-(C1-C12 알킬),
-(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴)-(C1-C12 알킬),
-(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴)-(C1-C12 알킬),
-(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일),
-(C1-C12 알킬렌)-N(R2)2,
-(C1-C12 알킬렌)-NR2C(=O)R2,
-(C1-C12 알킬렌)-NR2-(C1-C12 알킬),
-(C1-C12 알킬렌)-N(C1-C12 알킬)(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일),
-(C1-C12 알킬렌)-NR2-(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴),
-(C1-C12 알킬렌)-NR2-(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일),
-(C1-C12 알킬렌)-NR2-(C1-C12 알킬렌)-NHC(=O)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴),
-(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)-N(C1-C12 알킬)R2,
-(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)-(C1-C12 알킬)-N(C1-C12 알킬)R2,
-(C1-C12 알킬렌)-NR2-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일),
-(C2-C12 알켄일렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일),
-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)-(C1-C12 알킬),
-NR2-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일),
-C(=O)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일) 및
-C(=O)-(C1-C12 알킬)로부터 선택되며,
이때, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 및 헤테로아릴은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CHF2, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -C(CH3)2CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -COCH(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 옥세탄일 및 모폴리노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
R2 및 R4는 독립적으로, H, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일, C3-C12 카보사이클일, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴) 및 -(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴)로부터 선택되며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 및 헤테로아릴은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -COCF3, -CH2CF3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3 및 -S(O)2CH3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
R3은 C6-C20 아릴, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일 및 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CN, -CN, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CH3)OCH3, -CO2H, -CONH2, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, SH, NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 피롤리딘-1-일, 3-메톡시아제티딘-1-일 및 아제티딘-1-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
R5는 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴) 및 -(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴)로부터 선택되며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3 및 -S(O)2CH3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
n은 0 또는 1이다.
추가로, 본원에 개시된 특정 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5와 관련된 모든 실시양태는 본원에 개시된 또 다른 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5와 관련된 임의의 다른 실시양태와 조합될 수 있음을 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R1이 하기 구조식으로부터 선택된 것을 포함한다:
Figure 112012076753218-pct00003
Figure 112012076753218-pct00004
Figure 112012076753218-pct00005
Figure 112012076753218-pct00006
Figure 112012076753218-pct00007
Figure 112012076753218-pct00008
Figure 112012076753218-pct00009
Figure 112012076753218-pct00010
Figure 112012076753218-pct00011
,
이때 물결선은 부착 부위를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R1이 -C1-C12 알킬, -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일); -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일); 및 -C(=O)-3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하며,
이때 알킬, 알킬렌 및 헤테로사이클일은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CHF2, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -C(CH3)2CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -COCH(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 옥세탄일 및 모폴리노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R1이 -CH2OH,
Figure 112012076753218-pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하며, 이때 물결선은 부착 부위를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R1이 -CH2OH,
Figure 112012076753218-pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하며, 이때 물결선은 부착 부위를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R1이
Figure 112012076753218-pct00014
인 것을 포함하며, 이때 물결선은 부착 부위를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R1이 H, OR2, SR2, C1-C12 알킬, C3-C12 카보사이클일, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일, -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일); -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일); -(C1-C12 알킬렌)-NR2-(C1-C12 알킬); 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴; -(C1-C12 알킬렌)-NR2C(=O)R2, 및 N(R2)2로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하며, 이때 R2는 상기 정의된 바와 같고, 알킬, 카보사이클일, 헤테로사이클일 및 헤테로아릴은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CHF2, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -C(CH3)2CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -COCH(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 옥세탄일 및 모폴리노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R1이
Figure 112012076753218-pct00015
, H, -CHF2, -N(CH2-CH3)2, -N(CH3)2, -C(CH3)2OH , -C(CH3)2OCH3, -CH2-NH-COC(CH3)3, -CH2-NH-COCH(CH3)2, -CH2-NCH3-CH2C(CH3)2OH, -SCH(CH3)2, -OCH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CF3, -NCH3CH(CH3)2 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하며, 이때 물결선은 부착 부위를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R1이 -CH2-NCH3-CH2C(CH3)2OH,
Figure 112012076753218-pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하며, 이때 물결선은 부착 부위를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R2 또는 R4가 독립적으로, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3 및 -S(O)2CH3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는 C1-C12 알킬인 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R2 또는 R4가 독립적으로 CH3이거나 또는 R2 및 R4가 각각 H인 것을 포함한다.
R2가 하나 초과인 경우, R2는 각각 독립적으로 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R2 또는 R4가 독립적으로 C1-C12 알킬, 사이클로프로필, OR2 또는
Figure 112012076753218-pct00017
인 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R5가 H이고, n이 1인 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 n이 0인 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R3이, 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CN, -CN, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CH3)OCH3, -CO2H, -CONH2, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -SH, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 피롤리딘-1-일, 3-메톡시아제티딘-1-일, 및 아제티딘-1-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴인 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R3이, 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴을 포함하며, 이들 각각은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CN, -CN, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CH3)OCH3, -CO2H, -CONH2, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -SH, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 피롤리딘-1-일, 3-메톡시아제티딘-1-일 및 아제티딘-1-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R3이
Figure 112012076753218-pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하며, 이때 물결선은 부착 부위를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R3이
Figure 112012076753218-pct00019
Figure 112012076753218-pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하며, 이때 물결선은 부착 부위를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R3이
Figure 112012076753218-pct00021
로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하며, 이때 물결선은 부착 부위를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R3이
Figure 112012076753218-pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하며, 이때 물결선은 부착 부위를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R3이
Figure 112012076753218-pct00023
로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하며, 이때 물결선은 부착 부위를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R3이
Figure 112012076753218-pct00024
로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하며, 이때 물결선은 부착 부위를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R3이, -NH2로 치환된 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴인 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R3이, -NH2로 치환된 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴인 것을 포함하며, 이때 상기 헤테로아릴은 피리미딘이다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R3이
Figure 112012076753218-pct00025
Figure 112012076753218-pct00026
로부터 선택된 것을 포함하며, 이들 각각은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OCH3, -CHF2, -CN, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH(OCH3)CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH3, -CH(CH3)F, -C(CH3)F2, -CH(CH2CH3)F, -C(CH2CH3)2F, -CO2H, -CONH2, -CON(CH2CH3)2, -COCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2OH, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SH, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3, -S(O)CH3, -S(O)CH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NHCH3, -S(O)2N(CH3)2, -CH2S(O)2CH3 및
Figure 112012076753218-pct00027
로부터 선택된 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R3이, 피리딜, 이속사졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 피롤일, 티아졸일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 푸란일, 티엔일, 트라이아졸일 및 테트라졸일로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로아릴인 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R3이
Figure 112012076753218-pct00028
로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로아릴인 것을 포함하며, 이때 물결선은 부착 부위를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R3이
Figure 112012076753218-pct00029
로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로아릴인 것을 포함하며, 이때 물결선은 부착 부위를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R3이
Figure 112012076753218-pct00030
로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로아릴인 것을 포함하며, 이때 물결선은 부착 부위를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R3이,
Figure 112012076753218-pct00031
로부터 선택된 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 탄소-연결되고 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클일 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴인 것을 포함하며, 이때 물결선은 부착 부위를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R3이
Figure 112012076753218-pct00032
로부터 선택되며, 이때 물결선은 부착 부위를 나타내고, R14는 F, Cl, Br, I, -CH3, -CN, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, SH, NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3 및 -S(O)2CH3로부터 선택된 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R3이
Figure 112012076753218-pct00033
로부터 선택된 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 탄소-연결되고 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클일 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴인 것을 포함하며, 이때 물결선은 부착 부위를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R3이 1H-인다졸-4-일이고, n이 0인 것을 포함한다.
다르게는, 화학식 I의 화합물은 하기 기 정의를 가진 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure 112012076753218-pct00034
상기 식에서,
R1은 C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클일, C2-C20 헤테로사이클일, C1-C20 헤테로아릴, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클일)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클일)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클일)-C(=O)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C1-C20 헤테로아릴), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클일)-(C1-C12 알킬), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴)-(C1-C12 알킬), -(C1-C12 알킬렌)-(C1-C20 헤테로아릴)-(C1-C12 알킬), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-NHR2, -(C1-C12 알킬렌)-NR2-(C1-C12 알킬), -(C1-C12 알킬렌)-N(C1-C12 알킬)(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-NR2-(C1-C12 알킬렌)-(C1-C20 헤테로아릴), -(C1-C12 알킬렌)-NR2-(C1-C12 알킬렌)-(C1-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-NR2-(C1-C12 알킬렌)-NHC(=O)-(C1-C20 헤테로아릴), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클일)-N(C1-C12 알킬)R2, -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클일)-(C1-C12 알킬)-N(C1-C12 알킬)R2, -(C1-C12 알킬렌)-NR2-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C2-C12 알켄일렌)-(C2-C20 헤테로사이클일), -NR2-(C2-C20 헤테로사이클일), -C(=O)-(C2-C20 헤테로사이클일) 및 -C(=O)-(C1-C12 알킬)로부터 선택되며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 옥세탄일 및 모폴리노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
R2 및 R4는 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴) 및 -(C1-C12 알킬렌)-(C1-C20 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -COCF3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3 및 -S(O)2CH3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
R3은 C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클일 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CN, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -SH, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3 및 -S(O)2CH3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
R5는 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴) 및 -(C1-C12 알킬렌)-(C1-C20 헤테로아릴)로부터 선택되며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3 및 -S(O)2CH3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
n은 0 또는 1이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 비키랄 또는 키랄 중심을 함유하므로, 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 비제한적으로 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 아트로프 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체가 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체를 포함한다. 예컨대, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 단일 위치 이성질체 및 위치 이성질체의 혼합물 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본원에 도시된 구조식에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체 화학이 특정되지 않은 경우, 모든 입체 이성질체가 고려되고, 본 발명의 화합물로서 포함된다. 입체 화학이 특정 배열을 나타내는 솔리드 웨지(solid wedge) 또는 점선으로 특정된 경우, 그 입체 이성질체는 그렇게 특정되고 정의된다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 용매화된 형태로 존재하고, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명의 화합물은 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환 가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예컨대, 양성자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
또한, 본 발명은 본원에 인용된 화합물과 동일하지만 하나 이상의 원자가 보통 자연에서 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환되는 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 지정된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 및 그 용도의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 예시적인 동위원소는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 32P, 33P, 35S, 18F, 36C1, 123I 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 특정한 동위원소 표지된 화합물(예, 3H 및 14C 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 3중 수소화(3H) 및 탄소 14(14C) 동위원소는 제조 및 검출을 용이하게 하는데 유용하다. 나아가 이중 수소(2H)와 같은 더 무거운 동위원소를 갖는 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어 생체 내 반감기 증가 또는 용량 요건 감소)으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있어 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 하기의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 유사한 절차를 따르거나 비동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 제조될 수 있다.
효소 활성(또는 다른 생물학적 활성)의 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 상대적 효율은, 각각의 화합물이 사전 정의된 정도로 활성을 억제한 때의 농도를 측정한 후, 그 결과를 비교하여 얻을 수 있다. 전형적으로, 바람직한 측정은 생화학 분석에서 50%의 활성을 억제하는 농도, 즉 50% 억제 농도 또는 "IC50"이다. IC50 값의 결정은 당 분야에 공지된 통상적 기술을 사용하여 이루어질 수 있다. 일반적으로, IC50은 연구 중인 억제제의 농도 범위의 존재 하에 주어진 효소의 활성을 측정하여 결정할 수 있다. 이어서, 실험적으로 수득한 효소 활성 값을 사용된 억제제 농도에 대하여 플로팅한다. 50% 효소 활성(임의의 억제제의 부재 하의 활성과 비교시)을 나타내는 억제제의 농도를 IC50 값으로 한다. 유사하게, 다른 억제 농도는 활성의 적절한 측정을 통하여 정의될 수 있다. 예컨대, 일부 설정에서는 90% 억제 농도, 즉 IC90 등을 측정하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, "선택적 PI3K 델타 억제제"는 임의의 또는 모든 다른 클래스 I PI3K 패밀리 구성원에 대하여 적어도 IC50 값보다 10배 이상 낮은 PI3K 델타에 대한 50% 억제 농도(IC50)를 보이는 화합물을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 PI3 키나아제 활성의 측정은 다수의 직접 및 간접 검출 방법에 의해 가능하다. 본원에 기재된 특정 예시적 화합물은 PI3K 알파, 베타, 감마 및 델타 이소폼을 억제하는 능력을 분석하였다(실시예 901). PI3K 델타의 억제를 위한 IC50 값의 범위는 1 nM 내지 약 10 μM 미만이다. 본 발명의 특정 예시적 화합물은 10 nM 미만의 PI3K 델타 억제 IC50 값을 가졌다. 화합물은 다른 클래스 Ia PI3 키나아제보다 클래스 Ia PI3 키나아제인 p110δ(델타) 이소폼에 선택적이므로, p110α(알파) 이소폼 및 p110β(베타) 이소폼 모두보다 p110δ 이소폼에 선택적이다. 특히, 이들은 p110α(알파)보다 p110δ(델타)에 선택적이다. 또한, 화합물은 클래스 Ib 키나아제인 p110γ(감마)보다 p110δ 이소폼에 선택적이다. 본 발명의 특정 화학식 I의 화합물에 보여진 PI3 키나아제의 p110α(알파) 이소폼 대비 p110δ(델타)에 대한 선택성은 생물 화학적 IC50 값의 비율로 예시된 바와 같이 10배 이상이다(실시예 901).
특정 화학식 I의 화합물은 과증식 장애, 예컨대 암을 치료하는 항증식 활성을 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물은 포유 동물에서 종양 성장을 억제할 수 있고, 인간 암 환자를 치료하기에 유용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 본원에 참고로 인용된 문헌[WO 2006/046031; US 2008/0039459; US 2008/0076768; US 2008/0076758; WO 2008/070740; WO 2008/073785]의 방법에 따라서 시험관 내 세포 증식 활성 및 생체 내에서의 종양 성장 억제에 대하여 시험될 수 있다.
본 발명의 화합물에 의한 약물-유도된 면역 억제의 평가는 생체 내 가능 시험, 예컨대 유도된 관절염 및 질병 점수를 평가하기 위한 치료적 또는 예방을 위한 치료의 설치류 모델, T 세포-의존적 항체 반응(TDAR) 및 지연형 과민 반응(DTH)을 사용하여 수행된다. 감염 또는 종양 저항에 대한 호스트 방어의 마우스 모델을 포함하는 다른 생체 내 시스템은 관찰된 면역 억제의 특성 또는 메커니즘을 명료하게 할 것으로 여겨질 수 있다(문헌[Burleson GR, Dean JH, and Munson AE. Methods in Immunotoxicology , Vol . 1. Wiley-Liss, New York, 1995]). 생체 내 시험 시스템은 면역 능력을 평가하기 위한 정립된 시험관 내 또는 생체 밖 기능 분석으로 보완될 수 있다. 이러한 분석은 미토겐 또는 특정 항원에 반응하는 B 또는 T 세포 증식, B 또는 T 세포 또는 불멸 B 또는 T 세포주에서 PI3K 경로를 통한 신호 전달의 특정, B 또는 T 세포 신호 전달, 자연 살해(NK) 세포 활성, 비만 세포 활성, 비만 세포 탈과립, 대식 세포 식세포 작용 또는 살해 활성에 반응하는 세포 표면 마커의 측정, 및 호중구 산화물 배출 및/또는 주화성을 포함할 수 있다. 이들 각 시험에, 특정 주효 세포(예컨대, 림프구, NK, 단핵구/마이크로파지, 호중구)에 의한 사이토카인 생성의 측정이 포함될 수 있다. 시험관 내 및 생체 밖 분석은 림프 조직 및/또는 말초 혈액을 사용하여 임상 전 및 임상 시험 모두에 적용될 수 있다(문헌[House RV. "Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology"(1999) Methods 19:17-27; Hubbard AK. "Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro"(1999) Methods;19:8-16; Lebrec H, et al(2001) Toxicology 158:25-29]).
콜라겐-유도된 관절염(CIA)은 유사 인간 관절염에 대한 래트 및 마우스 모델의 자가 면역 메커니즘을 사용하여 6주간 상세하게 기재되었다(실시예 902). 콜라겐-유도된 관절염(CIA)은 인간 류마티스 관절염(RA)의 가장 통상적으로 사용되는 동물 모델 중 하나이다. CIA를 갖는 동물에서 발달하는 관절 염증은 RA를 보유한 환자에게서 관찰되는 염증과 매우 비슷하다. 종양 괴사 인자(TNF)의 차단은 CIA의 효과적 치료법이므로, RA 환자의 치료에 가장 효율적인 치료법이다. CIA는 T-세포 및 항체(B-세포) 모두에 의해 매개된다. 대식 세포는 질병 발달 중에 조직 손상을 매개하는 데 중요한 역할을 한다고 여겨진다. CIA는 완전 프로인트 항원 보강제(CFA)에 유화된 콜라겐으로 동물에 면역력을 갖게함으로써 유도된다. 상기 질병은 DBA/1 마우스 염좌에서 유도되는 것이 가장 일반적이나 루이스(Lewis) 래트에서도 유도될 수 있다.
B-세포가 자가 면역 및/또는 염증성 질환의 발병에 중요한 역할을 한다는 증거가 존재한다. B-세포를 고갈시키는 단백질계 치료제, 예컨대 리투산이 자가항체-유도된 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염에 효과적이다(문헌[Rastetter et al.(2004) Annu Rev Med 55:477]). CD69는 T 세포, 흉선 세포, B 세포, NK 세포, 호중구 및 호산구를 포함하는 백혈구에서의 조기 활성 마커이다. CD69 인간 전혈 분석(실시예 903)은 표면 IgM와 염소 F(ab')2 항인간 IgM를 가교 결합함으로써 활성화된 인간 전혈에서의 B 림프구에 의한 CD69의 생성을 억제하는 화합물의 능력을 측정한다.
T-세포 의존 항체 반응(TDAR)은 화합물의 잠재적 면역 독성 효과를 연구할 필요가 있는 경우 면역 기능 시험을 위한 예측 분석이다. 항원으로서 양 적혈구(SRBC)를 사용하는 IgM-플라크 형성 세포(PFC) 분석은 현재 널리 받아들여지고 표준 시험으로 유효하다. TDAR은 미국 국립 독성 프로그램(NTP) 데이터베이스 상에 기초한 마우스에서의 성인 노출 면역 독성 검출에 대한 예측가능성이 높은 분석으로 입증되었다(문헌[M.I. Luster et al(1992) Fundam. Appl. Toxicol. 18:200-210]). 이 분석의 효용은 면역 반응의 몇몇 중요한 성분을 포함하는 종합적인 측정이라는 사실 때문이다. TDAR은 하기 세포 구획의 기능에 의존한다: (1) 항원-표출 세포, 예컨대 마이크로파지 또는 수상돌기 세포; (2) 반응 생성 뿐만 아니라 이소타입(isotype) 스위칭에도 중요한 역할을 하는 T-헬퍼 세포; 및 (3) 궁극적인 주효 세포이고 항체 생성을 담당하는 B-세포. 임의의 하나의 구획에서의 화학적으로 유도된 변화는 전체 TDAR에서의 상당한 변화를 유발할 수 있다(문헌[M.P. Holsapple In: G.R. Burleson, J.H. Dean and A.E. Munson, Editors, Modern Methods in Immunotoxicology, Volume 1, Wiley-Liss Publishers, New York, NY(1995), pp. 71-108]). 일반적으로, 이러한 분석은 가용성 항체의 측정을 위한 ELISA(문헌[R.J. Smialowizc et al(2001) Toxicol. Sci. 61:164-175]) 또는 플라크(또는 항체) 형성 세포 분석(문헌[L. Guo et al(2002) Toxicol. Appl. Pharmacol. 181:219-227])을 수행함으로써 항원 특이적 항체를 분비하는 플라즈마 세포를 검출한다. 선택된 항원은 전세포(예컨대, 양 적혈구) 또는 가용성 단백질 항원이다(문헌[T. Miller et al(1998) Toxicol. Sci. 42:129-135]).
예시적 화학식 I의 화합물 번호 101 내지 201(표 1 및 2)은 본 발명의 방법에 따라 제조되고 특성화되고 PI3K 델타의 억제 및 선택성에 대해 시험했으며, 다음과 같은 구조식과 해당 명칭으로 표시된다(캠드로우 울트라(ChemDraw Ultra), 9.0.1 버전, 메사추세츠주 캠브리지 소재 캠브리지 소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp)).
표 1
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본 발명의 화학식 I의 화합물은 치료해야 하는 증상에 적합한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 적당한 경로로는 경구, 비경구(예컨대, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 경막내 및 경막외), 경피, 직장, 비측, 국부(예컨대, 협측 및 설하), 질, 복강내, 폐내 및 비내 투여를 포함한다. 국소 면역억제 치료에서, 화합물은 병변 내 투여로 투여할 수 있으며, 예컨대 관류 또는 이식 전에 억제제와 이식편을 접촉시켜 투여할 수 있다. 바람직한 경로는 수혜자의 증상 등에 따라 달라질 수 있음을 알 수 있을 것이다. 화합물이 경구 투여되는 경우에는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐, 정제 등으로 조제될 수 있다. 화합물이 비경구 투여되는 경우에는 약학적으로 허용가능한 비경구 부형제와 함께 이하에 기술되는 단위 투약 주사성 형태로 조제할 수 있다.
인간 환자를 치료하는 투여량은 화학식 I의 화합물 약 10mg 내지 약 1000mg의 범위일 수 있다. 일반적인 투여량은 화합물 약 100mg 내지 약 300mg일 수 있다. 투여량은 특정 화합물의 흡수, 분포, 대사 및 배출을 비롯한 약동학 및 약력학적 성질에 따라 1일 1회(QID), 1일 2회(BID), 또는 더 자주 투여할 수 있다. 또한, 독성 인자는 투약량 및 투여 섭생에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 경구 투여될 때, 환제, 캡슐 또는 정제는 특정 시간 기간 동안 매일 또는 더 드물게 투여될 수도 있다. 섭생은 다양한 치료 사이클로 반복될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 PI3 키나아제, 특히 PI3 키나아제의 p110d(델타) 이소폼과 관련된 기능 또는 거동으로부터 야기된 질병 또는 장애, 예컨대 면역 질환, 심혈관계 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 장애 또는 신경 질환으로 고통받는 인간 또는 동물 환자를 치료하는데 유용하므로, 상기에 정의된 본 발명의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법으로 치료될 수 있다. 또한, PI3K에 의해 매개된 종양 및/또는 암세포 성장과 같은 비정상적 세포 성장 또는 세포성 증식 질환으로 고통받는 인간 또는 동물 환자는 화학식 I의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법으로 치료될 수 있다. 이에 의해, 환자의 증상이 개선되거나 완화될 수 있다. 특히, 상기 화합물은 인간 또는 동물(예컨대, 마우스)의 암, 예컨대, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨기계 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각질가시세포종, 폐암, 표피암, 대세포 암종, 비소세포성 폐암(NSCLC), 소세포 암종, 폐선암, 골수암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암, 갑상선 암, 여포암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 악성 흑색종, 육종, 방광암, 간암 및 담도암, 신장암, 췌장암, 골수 장애, 림프종, 모발세포암, 구강암, 비인두암, 인두암, 구순암, 설암, 구강암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계 종양, 호지킨병, 백혈병, 기관지암, 갑상선암, 간암 및 담관암, 간세포암, 위암, 신경교종/교모세포종, 자궁내막암, 악성 흑색종, 신장암 및 신우암, 방광암, 자궁 근종, 자궁경부암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프성 백혈병, 골수성 백혈병, 구강암 및 인두암, 비호지킨 림프종, 악성 흑색종 및 융모샘 종의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물은 포유 동물 세포, 기관 또는 연관된 병리학적 증상, 예컨대 전신 및 국소적 염증, 면역-염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 면역 억제, 장기 이식 거부반응, 알레르기, 궤양성 대장염, 크론병, 피부염, 천식, 전신성 홍반성 낭창, 쉐그렌 증후군, 다발성 경화증, 강피증/전신성 경피증, 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 항호중구 세포질 항체(ANCA) 혈관염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 건선의 시험관 내, 동일 반응계 내 및 생체 내 진단 또는 치료 및 일반적 관절 보호 효과에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 관절염 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 단일 관절염, 퇴행성 관절염, 통풍성 관절염, 척추염; 베체트병; 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증 및 독성 쇼크 증후군; 패혈증, 외상 또는 출혈에 의한 제 2차 다발성 장기 손상; 안과 장애, 예컨대 알레르기 결막염, 봄철 결막염, 포도막염 및 갑상샘 안병증; 호산구성 육아종; 폐 또는 호흡 장애, 예컨대 천식, 만성 기관지염, 알레르기 비염, ARDS, 만성 폐 염증성 질환(예컨대, 만성 폐쇄성 폐질환), 규페증, 폐 사르코이드증, 흉막염, 폐포염, 혈관염, 폐기종, 폐렴, 기관지 확장증 및 폐 산소 중독; 심근, 뇌 또는 사지의 재관류 손상; 섬유증, 예컨대 낭포성 섬유증; 켈로이드 형성 또는 흉터 조직 형성; 죽상 동맥 경화증; 자가 면역 질환, 예컨대 전신성 홍반성 낭창(SLE), 자가 면역성 감상샘염, 다발성 경화증, 당뇨병의 일부 형성 및 레이나우드 증후군; 및 이식 거부 장애, 예컨대 GVHD 및 동종 이식편 거부반응; 만성 사구체 신염; 염증성 장 질환, 예컨대 만성 염증성 장 질환(CIBD), 크론병, 궤양성 대장염 및 괴사성 장염; 염증성 피부염, 예컨대 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 건선 또는 두드러기; 감염에 의한 발열 및 근육통; 중추 또는 말초 신경계 염증성 질환, 예컨대 뇌수막염, 뇌염 및 미미한 상처에 의한 뇌 또는 척수 손상; 쇠그렌 증후군; 백혈구 누출로 인한 질환; 알코올성 간 질환; 세균성 폐렴; 항원-항체 착체 매개된 질환; 저혈량성 쇼크; 제 1 형 진성 당뇨병; 급성 및 지연성 과민증; 백혈병 조혈 장애 및 전이에 의한 질병 상태; 열 손상; 과립구 유입-관련 증후군; 및 사이토카인-유도된 독성을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법은 재관류 손상, 즉 조직 또는 기관이 허혈 후에 재관류를 경험하는 상황으로부터 초래된 손상을 입고 있거나 입을 수 있는 개체를 치료하는 데 유용하다. 용어 "허혈"은 동맥혈의 유입 차단으로 인한 국소적인 조직 빈혈을 지칭한다. 일시적 허혈 후의 재관류는 특징적으로 발병 위치에서 혈관의 내피를 통한 호중구 활성 및 이동을 야기한다. 결국, 활성화된 호중구의 축적은 반응성 산소 대사물질을 생성하고, 이는 연관된 조직 또는 기관의 성분을 손상시킨다. 이러한 "재관류 손상" 현상은 일반적으로 증상, 예컨대 혈관 뇌졸중(전뇌 허혈 및 국소 허혈 포함), 출혈성 쇼크, 심근 허혈 또는 경색, 장기 이식 및 뇌혈관 수축과 관련된다. 예를 들면, 심장이 혈액 공급이 차단된 후 재관류를 시작하는 경우 재관류 손상은 심장 혈관 우회의 말미 또는 심장 마비 중에 일어난다. 이러한 상황에서 PI3K 델타 활성의 억제는 재관류 손상량을 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다.
또한, 본 발명의 방법은 포유 동물에 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 포유 동물의 암을 치료하는 것을 포함하며, 이때 상기 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨기계 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각질가시세포종, 폐암, 표피암, 대세포 암종, 비소세포성 폐암(NSCLC), 소세포 암종, 폐선암, 골수암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암, 갑상선 암, 여포암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 악성 흑색종, 육종, 방광암, 간암 및 담도암, 신장암, 췌장암, 골수 장애, 림프종, 모발세포암, 구강암, 비인두암, 인두암, 구순암, 설암, 구강암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계 종양, 호지킨병, 백혈병이다.
화학식 I의 화합물은 뇌 혈류 장벽을 통한 수송을 필요로 하는 뇌 및 중추 신경계의 증상을 치료하는 데 유용할 수 있다. 특정 화학식 I의 화합물은 뇌로 전달하기 위해 뇌 혈류 장벽을 통하는 바람직한 침투 특성을 갖는다. 화학식 I의 화합물로 효과적으로 치료될 수 있는 뇌의 장애는 뇌전이암 및 일차성 뇌종양, 예컨대 교모세포종 및 악성 흑색종을 포함한다.
인간을 비롯한 포유동물의 치료에 화학식 I의 화합물을 사용하기 위해, 이는 일반적으로 약학 조성물로서의 표준 약학적 관례에 따라 조제된다. 이러한 본 발명의 양태에 따르면, 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적당한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 포유 동물에게 투여하기에 안전한 것으로 당업자에게 인식된 용매(GRAS)를 기초로 하여 선택한다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비독성 수성 용매, 및 물에 용해성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적당한 수성 용매로는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG400, PEG300) 등, 및 이의 혼합물을 포함한다. 또한, 제형은 완충액, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공보조제, 착색제, 감미제, 향미제, 방향제 및 기타 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 약학적 산물(즉, 약제)의 제조를 돕는 기타 공지된 첨가제를 하나 이상 포함할 수 있다.
제형의 선택은 다양한 인자, 예컨대 약물 투여의 방식 및 약물 물질의 생물학적 이용가능성에 좌우된다. 흡입을 통해 전달되는 경우, 화합물은 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 분사제 또는 건조 분말로서 제조되고, 투여에 적합한 디스펜서에 담지될 수 있다. 여러가지 유형의 약학적 흡입 장치-분무 흡입기, 정량 흡입기(MDI) 및 건조 분말 흡입기(DPI)가 존재한다. 분무 장치는 치료제(액체 형태로 제조됨)를 환자의 기도로 들어가는 미스트로서 분무시키는 고속 공기의 흐름을 생성한다. 정량 흡입기(MDI)는 전형적으로 압축 가스와 함께 패킹된다. 작동 시 상기 장치는 압축 가스에 의해 정량의 치료제를 방출하여 설정량의 제제를 투여하는 믿을 수 있는 방법을 제공한다. 분말 흡입기(DPI)는 이 장치로 호흡하는 중에 환자의 호흡 공기 흐름에 분사될 수 있는 자유 유동 분말 형태로 치료제를 분사한다. 자유 유동 분말을 성취하기 위하여, 치료제는 부형제, 예컨대 락토오스와 함께 제형화된다. 정량의 치료제는 캡슐 형태로 저장되고 작동 시에 분사된다.
제형은 화학식 I의 화합물의 입자 크기가 10 내지 1000nm 또는 10 내지 400nm인 제형을 포함한다. 이러한 약학 제형은, 화학식 I의 화합물이 고분자의 가교된 매트릭스 상에 지지되는 경우, 입자 크기(US 4107288, US 5145684)를 10 내지 1,000nm로 감소시켜 표면적을 증가시킴으로써 생물학적 이용가능성이 증가될 수 있다는 원리에 기초하면 불량한 생물학적 이용가능성을 갖는 화학식 I의 화합물에 유용할 수 있다.
제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용해 제조될 수 있다. 예컨대, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 안정화된 형태(예컨대, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착제를 갖는 착물)은 전술한 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적당한 용매에 용해된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 용이하게 조절가능한 약물 투약량을 제공하고 환자의 처방된 요법에 맞는 약학적 투약 형태로 조제된다.
적용하기 위한 약학 조성물(또는 제형)은 약물 투여에 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배용 물품은 적당한 형태의 약학 조성물이 담겨 있는 용기를 포함한다. 적당한 용기는 당업자에게 공지되어 있고, 병(플라스틱 및 유리), 항낭, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 소재를 포함한다. 또한, 용기는 패키지의 내용물에 부주의한 접근을 방지하기 위해 손댐방지 어셈블리를 포함할 수도 있다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 부착된다. 또한, 상기 라벨은 적절한 경고를 포함한다.
본 발명의 화합물의 약학 조성물은 다양한 투여 경로 및 종류로 제조할 수 있다. 예컨대, 목적하는 순도를 갖는 화학식 I의 화합물을 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 또는 안정제와 혼합하여(문헌[Reminton's Pharmaceutical Sciences(1980) 16th edition, Osol, A. Ed.]) 동결건조 제형, 밀링된 분말 또는 수용액 형태로 제조할 수 있다. 상온에서 적당한 pH 및 바람직한 정도의 순도에서 생리적으로 허용가능한 담체, 즉 이용되는 투약량 및 농도에서 수혜자에게 비독성인 담체와 혼합하여 제형화 할 수 있다. 상기 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 약 3 내지 약 8 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충액 중의 제형이 적합한 실시양태이다.
상기 화합물은 보통 고체 조성물, 동결건조 제형 또는 수성 용액으로 보관될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 좋은 의학적 관례와 일치하는 방식, 즉 투여 양, 농도, 스케줄, 과정, 비히클 및 경로로 조제, 용량화 및 투여될 수 있다. 이러한 상황에서 고찰해야 하는 요인으로는 치료받는 특정 장애, 치료받는 특정 포유동물, 각 환자의 임상 증상, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 의료업자에게 공지된 기타 요인을 포함한다. 투여되는 화합물의 "치료 효과량"은 이러한 고찰 내용을 따라야하고 과증식성 장애를 예방, 호전 또는 치료하는데 필요한 최소량이다.
일반적 처방으로, 용량 당 비경구 투여되는 억제제의 초기 약학적 유효량은 약 0.01 내지 100mg/kg 범위, 즉 환자 체중 kg 당 하루에 약 0.1 내지 20 mg이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15mg/kg/일이다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정제는 이용되는 투약량 및 농도에서 수혜자에게 비독성이고, 예컨대 인산염, 구연산염 및 다른 유기산과 같은 완충액; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제(예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 잔기 미만) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물(예컨대, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN™), 플루로닉스(PLURONICS™) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 활성 약학적 성분은 또한 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합 등에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예컨대 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예컨대, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed.(1980)]에 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물의 지속 방출형 제제가 제조될 수도 있다. 지속 방출 제제의 적당한 예로는 매트릭스가 성형 물품 형태, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐인, 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함한다. 지속 방출형 매트릭스의 예로는 폴리에스테르, 하이드로겔(예컨대, 폴리(2-하이드록시 에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알콜)), 폴리락타이드(미국 특허 3,773,919), L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 젖산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 디폿(LUPRON DEPOT™)(젖산-글리콜산 공중합체와 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사성 미소구) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
제형은 본 명세서에서 상술한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제형은 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 찾을 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 보조 성분을 함유하는 담체와 활성 성분을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이 둘 모두를 균일하게 친밀하게 회합시키고, 그 다음 필요하면 산물을 성형하여 제조한다.
경구 투여에 적합한 화학식 I의 화합물의 제형은 소정량의 화학식 I의 화합물을 각각 함유하는 환제, 캡슐, 사쉐 또는 정제와 같은 개별 단위로 제조할 수 있다. 압축 정제는 경우에 따라 결합체, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합한, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적당한 기계로 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말화된 활성 성분을 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 혼합물을 적당한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 경우에 따라 코팅하거나 스코어링할 수 있고, 경우에 따라 활성 성분의 저속 방출 또는 조절 방출을 제공하도록 조제한다. 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르는 경구용으로 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 화학식 I의 화합물의 제형은 약학 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 제제를 함유하여 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 정제는 이 정제의 제조에 적당한 비독성 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 것이 적당하다. 이러한 부형제로는, 예컨대 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 소듐 카보네이트, 락토오스, 칼슘 또는 소듐 포스페이트; 과립화 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 비코팅되거나 또는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지의 기술로 코팅하여 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 장기간 동안 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 활성 성분(들)을 예컨대 0.075 내지 20%w/w의 양으로 함유하는 국부 연고 또는 크림으로 적용되는 것이 바람직하다. 연고로 조제될 때, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 조제되기도 한다. 필요하다면, 크림 베이스의 수성 상은 다가 알콜, 즉 하이드록시 기가 2개 이상인 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400) 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국부 제형은 피부 또는 다른 환부를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 적당하게 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예로는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다. 본 발명의 에멀젼의 오일 상은 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일과 함께 적어도 하나의 유화제를 함유한 혼합물을 포함하는 공지된 성분으로부터 공지의 방식으로 구성될 수 있다. 친수성 유화제는 안정제로 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함되는 것이 바람직하다. 종합하면, 유화제(들)는 안정제(들)와 함께 또는 안정제 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정제는 트윈 60, 스팬(Span®) 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제로는 현탁제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아 및 분산제 또는 습윤화제, 예컨대 천연 포스파타이드(예컨대, 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세타놀), 지방산과 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학 조성물은 멸균 주사성 제제, 예컨대 멸균 주사성 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 앞에서 언급한 적당한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 멸균 주사성 제제는 또한 비독성의 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사성 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액이거나, 또는 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이 목적을 위해, 모든 상표의 고정 오일이 이용될 수 있고, 그 예로는 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 이용될 수 있다.
단일 투약 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 인간에게 경구 투여하려는 시간-방출 제형은 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을, 총 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량)로 변할 수 있는 적당하고 편리한 양의 담체 물질과 함께 함유할 수 있다. 이 약학 조성물은 투여 시 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조할 수 있다. 예컨대, 정맥내 주입용으로 제조된 수용액은 용액 1ml당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유하여 약 30ml/hr 속도의 적당한 용량이 주입될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 항산화제, 완충액, 세균발육정지제 및 제형을 의도한 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
또한, 눈에 국부 투여하기에 적합한 제형은 적당한 담체, 특히 활성 성분의 수성 용매에 활성 성분이 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다. 이러한 제형에서 활성 성분은 약 0.5 내지 20%w/w, 예컨대 약 0.5 내지 10%w/w 농도, 예컨대 약 1.5%w/w의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
입에 국부 투여하기에 적당한 제형은 방향성 베이스, 보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 활성 성분을 함유하는 파스틸; 및 적당한 액체 담체에 활성 성분을 함유하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여용 제형은 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 함유하는 적당한 베이스와 함께 좌약으로 제공될 수 있다.
폐내 또는 비측 투여에 적합한 제형은 입자 크기가 예컨대 0.1 내지 500 마이크론 범위(예컨대, 0.5, 1, 30 마이크론, 35 마이크론 등과 같은 마이크론 증분으로 0.1 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 포함함)이고, 비강을 통한 급속 흡입 또는 폐포낭에 도달하도록 구강을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적당한 제형은 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 무수 분말 투여에 적합한 제형은 통상의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이하에 기술된 장애를 치료 또는 예방하는데 지금까지 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 외에 당업자에게 적당한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.
이 제형은 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예컨대 밀봉 앰플 및 바이엘에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 보관될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 바람직한 단위 투약 제형은 위에서 언급한 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 분할용량이나 이의 적당한 분획을 함유하는 제형이다.
또한, 본 발명은 위에서 정의한 적어도 하나의 활성 성분을 수의용 담체와 함께 함유하는 수의용 조성물을 제공한다. 수의용 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질이고, 수의학적으로 불활성이거나 허용가능하고 활성 성분과 융화성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이러한 수의용 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 다른 바람직한 경로를 통해 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 본 명세서에 기술된 질환 또는 장애, 예컨대 염증 또는 과증식 장애(예컨대, 암)를 치료하는데 이용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약학적 복합 제형 또는 병용 요법과 같은 용량투여 섭생으로, 항 염증 성질 또는 항-과증식 성질을 갖거나 염증, 면역 반응 장애 또는 과증식 장애(예컨대, 암)를 치료하는데 유용한 제 2 치료 화합물과 함께 배합된다. 제 2 치료제는 NSAID 항염제일 수 있다. 제 2 치료제는 화학 치료제일 수 있다. 약학적 복합 제형 또는 용량투여 섭생의 제 2 화합물은 서로 악영향을 미치지 않도록 화학식 I의 화합물에 보충 활성을 나타내는 것이다. 이러한 화합물은 의도한 목적에 효과적인 양으로 함께 적당하게 존재한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사물질, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물을 화학치료제, 예컨대 NSAID와 함께 포함한다.
병용은 1회 투여 단위 형태에서의 고정된 병용이거나, 화학식 I의 화합물 및 제 2 치료제를 독립적으로 동시에 또는 별도 시간 간격 내로 투여할 수 있고, 특히 이러한 시간 간격은 병용 파트너가 협조적, 예컨대 상승 효과를 나타내는 경우, 병용 투여에 대한 키트의 일부를 지칭한다. 본 발명의 병용 요법 및 조성물은 치료가 필요한 단일 개체(예컨대, 환자)에게 선택적 병용물을 투여하는 것을 포함하고, 제제가 동일한 투여 경로 또는 동시에 투여하는 것이 중요하지 않은 치료 섭생을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "약학 병용물"은 하나 초과의 활성 성분을 혼합하거나 조합하여 만들어지는 생성물을 의미하며, 고정된 활성 성분 및 고정되지 않은 활성 성분 모두를 포함한다. 용어 "고정된 병용물"은 활성 성분, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 제 2 치료 병용 파트너 모두를 환자에게 단일체 또는 단일 복용량의 형태로 동시에 투여하는 것을 의미한다. 용어 "고정되지 않은 병용물"은 활성 성분, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 제 2 치료 병용 파트너 모두를 환자에게 분리체로서 특정 시간 제한 없이 동시에 함께 또는 순차적으로 투여하는 것을 의미하며, 이때 이러한 투여는 환자의 체내에 2개의 화합물을 치료적으로 효과적인 수준으로 제공한다. 또한, 후자는 칵테일 요법, 예컨대 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
병용 요법은 동시 또는 연속 섭생으로 투여될 수 있다. 연속 투여될 때, 복합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 병용 투여는 별도의 제형 또는 단일 약학 조성물의 공동투여, 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함하고, 이때 두 활성제(또는 모든 활성제)가 각각의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 시간 기간을 두는 것이 바람직하다.
상기 임의의 공동투여 제제의 적당한 투약량은 현재 사용되는 양이고, 새로 동정된 제제 및 다른 치료제 또는 치료의 복합 작용(상승작용)으로 인해 저하될 수 있다.
병용 요법은 "상승작용" 및 "상승 효과"(즉, 화합물을 별도로 사용하여 수득되는 효과의 합보다 활성 성분을 함께 사용할 때 더 큰 효과)를 달성할 수 있다. 상승 효과는 활성 성분이 (1) 공동조제되고 병용의 단위 투약 제형으로 동시에 투여 또는 전달될 때; (2) 별도의 제형으로 교대로 또는 병행해서 전달될 때; 또는 (3) 일부 다른 섭생으로 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달될 때, 상승 효과는 화합물이, 예컨대 다른 주사기로 다른 주입에 의해, 별개의 환제 또는 캡슐로 또는 분리 주입으로 연속해서 투여 또는 전달될 때 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안, 각 활성 성분의 유효 투약량은 연속, 즉 계대로 투여되는 반면, 병용 요법에서는 2종 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다.
요법의 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사물질 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물은 본 명세서에 기술된 바와 같은 다른 치료제, 호르몬제 또는 항체 제제와 조합되기도 하고, 수술 요법 및 방사선요법과 조합되기도 한다. 따라서, 본 발명에 따른 병용 요법은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사물질 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물의 투여, 및 적어도 하나의 다른 암 치료 방법의 이용을 포함한다. 화학식 I의 화합물(들) 및 다른 약학적 활성 화학치료제(들)의 양 및 상대적 투여 타이밍은 바람직한 병용 치료 효과를 달성하도록 선택한다.
또한, 본 발명의 범위에는 본 명세서에 기술된 화학식 I의 생체내 대사산물이 포함된다. 이 산물은 예컨대, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로부터 산출될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 대사물질, 예컨대 본 발명의 화합물을 이의 대사산물을 산출하기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성되는 화합물을 포함한다.
대사물질은 일반적으로 본 발명의 화합물의 방사능표지된(예컨대, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하는 단계, 이것을 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이 또는 사람에게 검출가능한 용량(예컨대, 약 0.5mg/kg 이상)으로 투여하는 단계, 충분한 시간 동안(예컨대, 약 30초 내지 30시간) 대사가 일어나도록 하는 단계, 및 이의 변환 산물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 시료로부터 분리하는 단계에 의해 동정된다. 이 산물은 표지되어 있기 때문에 쉽게 분리된다(다른 것은 대사물질에 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 이용하여 분리한다). 대사물질의 구조는 통상의 방식, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정한다. 일반적으로, 대사물질의 분석은 당업계에 공지된 통상의 약물 대사 연구와 같은 방식으로 수행한다. 대사물질은 생체내에서 다르게 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료적 용량에 대한 진단 분석에 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 전술한 질환 및 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품 또는 "키트"가 제공된다. 하나의 실시 양태에서, 이 키트는 화학식 I의 화합물을 함유하는 용기를 포함한다. 키트는 또한 라벨 또는 패키지 동봉물을 용기 위에 또는 용기에 결합시켜 포함한다. "패키지 동봉물"이란 용어는 치료 제품의 상업적 패키지에 통상적으로 포함되는 설명서로서, 이 치료 제품의 사용에 관한 지시, 용법, 투약량, 투여, 금기 및/또는 경고를 포함하는 설명서를 의미하는 것이다. 적당한 용기로는 예컨대 병, 바이엘, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 소재로 제조될 수 있다. 용기는 증상의 치료에 효과적인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제형을 담고 있을 수 있고 멸균 접근 입구를 보유할 수 있다(예컨대, 용기는 피하 주사 바늘로 찌를 수 있는 스토퍼를 보유한 바이엘 또는 정맥 내 용액 백일 수 있다). 조성물 중의 적어도 하나의 활성제는 화학식 I의 화합물이다. 라벨 또는 패키지 동봉물은 선택한 증상, 예컨대 암을 치료하는데 조성물이 사용된다는 것을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 패키지 동봉물은 치료할 환자가 과증식 장애, 신경 변성, 심장 비대, 통증, 편두통 또는 신경외상 질환 또는 사태와 같은 장애를 가진 자임을 나타낼 수 있다. 하나의 실시양태에서, 라벨 또는 패키지 동봉물은 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물이 비정상 세포 증식으로부터 초래되는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 패키지 동봉물은 조성물이 다른 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낼 수도 있다. 다르게는, 또는 추가로, 제조 물품은 약학적으로 허용가능한 완충액, 예컨대 세포발육정지성 주사용수(BWFI), 인산염-완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 함유하는 제 2 용기를 포함할 수 있다. 또한, 상업적 및 사용자 견지에서 바람직한 다른 재료, 예컨대 다른 완충액, 희석제, 필터, 주사바늘 및 주사기를 포함할 수 있다.
본 발명의 하나의 양태는, PI3 키나아제의 p110 델타 이소폼에 의해 매개된 증상을 치료하기 위하여 (a) 본원에 기재된 제 1 약학 조성물; 및 (b) 사용 설명서를 포함한 키트를 제공한다.
키트는 추가로 화학식 I의 화합물의 투여에 대한 안내서, 및 존재한다면 제 2 약학 조성물을 포함할 수 있다. 예컨대, 키트가 화학식 I의 화합물을 함유하는 제 1 조성물, 및 제 2 약학 조성물을 포함한다면, 키트는 추가로 치료가 필요한 환자에게 제 1 및 제 2 약학 조성물을 동시, 연속 또는 분할 투여하는 것에 대한 지침서를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물의 고체 경구 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 전달하기에 적합하다. 이러한 키트는 다수의 단위 투약량을 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 키트는 투약량이 의도한 사용 순서대로 배열되어 있는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 카드의 한 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 공지되어 있고 약학적 단위 투약 형태를 포장하는데 널리 사용된다. 원한다면, 기억 보조자가 예컨대 수, 문자 또는 다른 표식 형태로 또는 투약량이 투여될 수 있는 치료 스케줄의 날짜를 표시한 달력 동봉물로 구비될 수 있다.
하나의 실시양태에 따르면, 키트는 (a) 화학식 I의 화합물이 담겨있는 제 1 용기; 및 경우에 따라 (b) 항-과증식 활성이 있는 제 2 화합물을 포함하는 제 2 약학 조성물이 담겨있는 제 2 용기를 포함할 수 있다. 다르게는, 또는 추가로 키트는 약학적으로 허용가능한 완충액, 예컨대 세균발육정지성 주사용수(BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 함유하는 제 3 용기를 포함할 수 있다. 추가로, 상업적 및 사용자 견지에서 바람직한, 다른 완충액, 희석제, 필터, 주사바늘 및 주사기를 비롯한 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.
키트가 화학식 I의 조성물 및 제 2 치료제를 함유하는 다른 특정한 실시양태에서, 키트는 각 조성물을 담기 위한 용기, 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함할 수 있지만, 각 조성물은 미분할된 단일 용기에 담겨있을 수도 있다. 일반적으로, 키트는 각 성분의 투여에 대한 지시를 포함한다. 키트 형태는 각 성분이 다른 투약 형태(예컨대, 경구 및 비경구)로 투여되는 것이 바람직하거나, 다른 투약 간격으로 투여될 때, 또는 제형의 각 성분의 역가가 주치의 처방이 필요할 때 특히 유리하다.
화학식 I의 화합물은 화학 업계에 공지된 것과 유사한 공정을 포함하는 합성 경로에 의해, 특히 본 명세서에 있는 설명 및 다른 헤테로사이클에 대해 본원에 참고로서 인용된 문헌(문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Volume 3]; [Liebigs Annalen der Chemie,(9):1910-16,(1985)]; [Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60,(1958)]; [Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31,(1990)])에 비추어서 합성할 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미컬스(Aldrich Chemicals, 위스콘신 밀워키 소재)와 같은 시판원에서 입수할 수 있거나 당업자에게 공지된 방법을 이용해 용이하게 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y.(1967-2006) ed.], 또는 문헌[Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(부록 포함)(또한, 바일슈타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해서도 입수할 수 있음)]에 일반적으로 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 피리도[3,2-d]피리미딘 화합물을 제조하는 하기 반응식 1의 경로를 포함하는 널리 공지된 절차 및 문헌[Srinivasan and Broom(1981) J. Org. Chem. 46:1777-1781]; [Malagu K. et al(2009) Bioorg. & Med. Chem. Letters 19(20):5950-5953]; [Hayakawa M. et al(2006) Bioorg. & Med. Chem. 14(20):6847-6858]; [Nishikawa, K. et al(1976) Chem. and Pharm. Bull. 24(9):2057-2077]; US 2008/0004285; US 2009/0324543; US 2009/0131414; US 6608053; 및 US 3939268의 방법을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112012076753218-pct00056
화학식 I의 화합물, 필요한 시약 및 중간체 합성에 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)은 당 분야에 공지되어 있고, 예를 들면 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989); T. W. Greene and P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons(1999)] 및 [L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995)] 및 이의 후속 판에 기재된 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물을 단독으로 제조하거나 또는 적어도 2개, 예컨대 5 내지 1000개의 화합물 또는 10 내지 100개의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 라이브러리는 조합적 "분리 및 혼합(split and mix)" 접근법으로 제조하거나, 또는 용액상 또는 고상 화학을 이용하는 여러 병행 합성법 또는 당업자에게 공지된 절차에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 추가 양태에 따르면 적어도 2개의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
일반적 절차 및 실시예는 화학식 I의 화합물의 예시적 제조 방법을 제공한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용해서 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 잘 알고 있다. 특정 출발 물질과 시약이 상기 반응식, 일반적 절차 및 실시예에 묘사하고 논의되고 있지만, 다른 출발 물질과 시약으로 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수도 있다. 또한, 이하에 기술된 방법으로 제조한 다수의 예시적 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가 변형시킬 수도 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는데 있어서, 중간체의 원위(remote) 작용기(예컨대, 1급 또는 2급 아민)를 보호할 필요가 있을 수 있다. 이러한 보호의 필요는 원위 작용기의 성질 및 제조방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적당한 아미노-보호기로는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBz) 및 9-플루오레닐 메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요는 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명은 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에서, 반응 산물을 서로 및/또는 출발 물질과 분리하는 것이 유익할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계들의 원하는 산물은 당업계에 일상적인 기술을 통해 바람직한 균질도로 분리 및/또는 정제된다. 전형적으로, 이러한 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는 예컨대 역상 및 정상상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중간압 및 저압의 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 모의 이동상(SMB) 및 제조용 박층 또는 후막층 크로마토그래피뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피 기술을 비롯한 임의의 여러 방법을 포함할 수 있다.
다른 부류의 분리 방법은 원하는 산물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합하거나 이들을 분리할 수 있도록 선택한 시약으로 혼합물을 처리하는 것을 포함한다. 이러한 시약으로는 활성탄, 분자체, 이온교환 매질 등과 같은 흡착제 또는 흡수제를 포함한다. 다르게는, 시약은 염기성 물질인 경우에는 산, 산성 물질의 경우에는 염기, 항체와 같은 결합 시약, 결합 단백질, 크라운 에테르와 같은 선택적 킬레이트제, 액체/액체 이온 추출 시약(LIX) 등일 수 있다. 적당한 분리 방법의 선택은 관계된 물질의 성질, 예컨대, 증류 및 승화 중의 비등점 및 분자량, 크로마토그래피 중의 극성 작용기의 존재 또는 부재, 다중상 추출에서 산성 및 염기성 매질 중의 물질의 안정성 등에 따라 달라진다.
부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정과 같은 당업자에게 공지된 방법으로 이화학적 차이를 기초로 하여 각 부분입체 이성질체로 분리할 수 있다. 거울상 이성질체는 거울상 이성질체 혼합물을 적당한 광학 활성 화합물(예컨대, 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher)의 산 클로라이드와 같은 키랄 보조제)와 반응시켜 부분입체 이성질체 혼합물로 변환시키고, 부분입체 이성질체를 분리한 뒤, 각 부분입체 이성질체를 대응하는 순수 거울상 이성질체로 변환(예컨대, 가수분해)시켜 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 아트로프이성질체(예컨대, 치환된 바이아릴)일 수 있고 본 발명의 일부로 간주된다. 또한, 거울상 이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분리할 수도 있다.
단독 입체 이성질체(예컨대, 실질적으로 입체 이성질체가 없는 거울상 이성질체)는 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제를 이용한 부분입체 이성질체의 형성과 같은 방법으로 분할하여 수득할 수 있다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]; [Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 임의의 적당한 방법으로 분리 및 정제할 수 있는데, 그 예로는 (1) 키랄 화합물을 이용한 이온성 부분입체 이성질체 염의 형성 및 분별결정 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 이용한 부분입체 이성질체 화합물의 형성, 부분입체 이성질체의 분리 및 순수 입체 이성질체로의 변환, (3) 키랄 조건 하에 직접 실질적으로 순수하거나 농축된 입체 이성질체의 분리가 있다(문헌["Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology", Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)]).
방법 (1) 하에, 부분입체 이성질체 염은 거울상 이성질적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민(암페타민) 등을 카르복시산 및 설폰산과 같은 산성 작용기를 보유한 비대칭 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 부분입체 이성질체 염은 분별결정 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체 분리의 경우, 키랄 카르복시산 또는 설폰산, 예컨대 캄포설폰산, 타르타르산, 만델산 또는 젖산의 첨가는 부분입체 이성질체 염을 형성시킬 수 있다.
다르게는, 방법 (2)에서는 분할할 기질을 키랄 화합물의 하나의 거울상 이성질체와 반응시켜 부분입체 이성질체 쌍을 형성한다(문헌[E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322]). 부분입체 이성질체 화합물은, 비대칭 화합물을 거울상 이성질적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 뒤, 이 부분입체 이성질체를 분리하고 가수분해하여 순수한 또는 농축된 거울상 이성질체를 수득함으로써 형성할 수 있다. 광학 순도를 측정하는 방법은 염기의 존재하에 키랄 에스테르, 예컨대 멘틸 에스테르, 예컨대 (-) 멘틸 클로로포르메이트를 제조하거나, 또는 라세미 혼합물의 모셔 에스테르, 즉 α-메톡시-α-(트라이플루오로메틸)페닐 아세테이트를 제조하고(문헌[Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165]), 두 아트로프 이성질체성 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 존재에 대해 1H NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 아트로프 이성질체 화합물의 안정한 부분입체 이성질체는 아트로프 이성질체성 나프틸-이소퀴놀린을 분리하는 방법에 따라 정상 및 역상 크로마토그래피로 분리 및 정제할 수 있다(WO 96/15111). 방법 (3)에 의하면, 두 거울상 이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피로 분리할 수 있다(문헌["Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378]). 농축 또는 정제된 거울상 이성질체는 다른 키랄 분자를 비대칭 탄소 원자와 구별하는데 사용되는 방법, 예컨대 광학 회전 및 원편광 이색성 등으로 구별할 수 있다.
일반적 제조 절차
일반적 절차 A 스즈키 커플링(Suzuki coupling)
Figure 112012076753218-pct00057
마이크로파 반응 튜브에 4-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 화합물(1 mmol), C6-C20 아릴, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, 보론산 에스터(1.3 mmol), 물 중의 나트륨 카보네이트(3 mmol)의 2M 용액, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.05 mmol) 및 아세토니트릴(200 mmol)을 충전시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 반응물을 약 140℃에서 30분 동안 바이오타지(Biotage) 마이크로파에서 가열하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 이솔루트(ISOLUTE) SCX-2 컬럼 상에 담지시켰다. 컬럼을 먼저 MeOH로 세척하였다. 생성물을 메탄올 중의 암모니아의 2M 용액으로 용리시켰다. 농축시킨 후, 조질 생성물을 RP-HPLC로 추가 정제하였다. R1' 및 R3'는 각각 본원에 정의된 R1 및 R3이거나, 또는 이들의 전구체 또는 보호된 형태이다.
스즈키-형 커플링 반응은 2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘 화합물의 피리미딘 고리의 2번 위치에서 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 부착시키는 데 유용하다. 예컨대, 4-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린이 약 1.5 당량의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘과 조합하고, 물 중의 1 몰 용액으로서 3 당량의 나트륨 카보네이트 및 동일한 부피의 아세토니트릴에 용해될 수 있다. 촉매량, 또는 그 이상의 저가 팔라듐 시약, 예컨대 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드를 첨가한다. 다양한 보론산 또는 보론산 에스터가 지칭된 인다졸 보론산 에스터 대신에 사용될 수 있다. 또한 다르게는, 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클 또는 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴의 질소가, 예컨대 N-THP로서 보호될 수 있다. 일부 경우, 칼륨 아세테이트가 나트륨 카보네이트 대신에 사용되어 수성층의 pH를 조절한다. 이어서, 반응물을 마이크로파 반응기, 예컨대 바이오타지 옵티마이저(바이오타지, 인코포레이티드)에서 10 내지 30분 동안 가압 하에 약 140 내지 150℃로 가열한다. 내용물을 에틸 아세테이트, 또는 또 다른 유기 용매로 추출한다. 유기층을 증발시킨 후, 4-(2-치환된피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 화합물 스즈키 커플링 생성물을 실리카 상에서 또는 역상 HPLC로 정제할 수 있다.
스즈키 커플링 단계 동안 다양한 팔라듐 촉매가 사용되어 예시적 4-(2-치환된피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 화합물을 형성할 수 있다. PdCl2(PPh3)2, Pd(t-Bu)3, PdCl2 dppf CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(DIPHOS)2, Cl2Pd(Bipy), [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-tol)3]2, Pd2(dba)3/P(o-tol)3, Pd2(dba)/P(푸릴)3, Cl2Pd[P(푸릴)3]2, Cl2Pd(PmePh2)2, Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2, Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2, 및 캡슐화된 촉매 Pd 엔캣(EnCat™) 30, Pd 엔캣™ TPP30 및 Pd(II)엔캣™ BINAP30(US 2004/0254066)을 비롯한 저가 Pd(II) 및 Pd(0) 촉매가 스즈키 커플링 반응에서 사용될 수 있다.
일반적 절차 B 4-(6-(브로모메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 7의 알킬화
Figure 112012076753218-pct00058
메탄올 및 THF 중의 1차 또는 2차 아민 HN(R2')2(1 당량) 및 DIEA(약 2 당량)의 용액에 4-(6-(브로모메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 7(약 1 당량)을 첨가하였다. 생성 용액을 약 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 이솔루트 SCX-2 컬럼 상에 담지시켰다. 컬럼을 먼저 MeOH로 세척하였다. 이어서, 생성물을 메탄올 중의 암모니아의 2M 용액으로 용리시켰다. 농축시킨 후, 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄(DCM) 중의 0 내지 10%의 MeOH)로 추가 정제하였다. R2'는 본원에 정의된 R2이거나, 또는 이의 전구체 또는 보호된 형태이다.
일반적 절차 C 마이크로파 부흐발트(Buchwald) 커플링
Figure 112012076753218-pct00059
마이크로파 반응 튜브에 4-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(1 mmol), 아민(1.5 mmol), 세슘 카보네이트(2 mmol), 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.05 mmol), XPhos(0.1 mmol) 및 다이메틸포름아마이드(DMF)(220 mmol)를 충전시켰다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 바이오타지 마이크로파에서 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 이솔루트 SCX-2 컬럼 상에 담지시켰다. 컬럼을 먼저 MeOH로 세척하였다. 생성물을 메탄올 중의 암모니아의 2M 용액으로 용리시켰다. 농축시킨 후, 조질 생성물을 RP-HPLC로 추가 정제하였다. R3' 및 R5'는 본원에 정의된 R3 및 R5이거나, 또는 이의 전구체 또는 보호된 형태이다.
일반적 절차 D 열적 부흐발트 커플링
Figure 112012076753218-pct00060
밀봉된 튜브에 1,4-다이옥산(220 mmol) 중의 4-(2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(1 mmol), 아민(1.05 mmol), 칼륨 포스페이트(2.5 mmol), 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.05 mmol) 및 XPhos(0.1 mmol)를 충전시켰다. 반응물을 150℃에서 2 내지 18시간 동안 오일 욕에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 바이오타지 이솔루트 SCX-2 컬럼 상에 담지시켰다. 컬럼을 먼저 MeOH로 세척하였다. 생성물을 메탄올 중의 암모니아의 2M 용액으로 용리시켰다. 농축시킨 후, 조질 생성물을 RP-HPLC로 추가 정제하였다. R3' 및 R5'는 본원에 정의된 R3 및 R5이거나, 또는 이의 전구체 또는 보호된 형태이다.
실시예
실시예에 기재된 화학 반응을 용이하게 조절하여 본 발명의 많은 다른 PI3K 억제제를 제조할 수 있고, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비예시적 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예컨대 반응성 작용기를 적절하게 보호하고/하거나, 기재된 것 이외에 당 분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용하고/하거나 반응 조건을 통상적으로 변형함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나, 당 분야에 공지된 다른 반응물이 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 적용될 수 있는 것으로 간주될 것이다.
마이크로파 실험은 CEM 익스플로어러, 스미스(Smith) 합성기, 또는 단일 모드 공진기 및 동적 필드 튜닝(이들 모두 재현성 및 제어력을 부여함)을 사용하는 바이오타지 이니시에이터™를 사용하여 수행하였다. 40 내지 250℃의 온도를 성취할 수 있고, 최대 20 bar의 압력에 도달할 수 있다.
달리 지시되지 않으면, 모든 반응은 불활성, 즉 아르곤 또는 질소 분위기 하에서 수행된다.
실시예 1 5-아미노피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 1
Figure 112012076753218-pct00061
5L 4-목 환저 플라스크에 물(2.871 L), 암모니아(116.1 mL) 및 5-니트로피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(180 g, 1.15 mol, 1.00 당량)을 충전시켰다. 이어서 Na2S2O2(860 g, 6.06 mol, 4.30 당량)를 수회분으로 첨가하였다. 암모니아(25%)를 사용하여 상기 용액의 pH 값을 8로 조절하였다. 생성 용액을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙/수욕에서 15℃로 냉각하였다. 고체를 여과함으로써 수집하였다. 이에 의해 118 g(81%)의 5-아미노피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 1을 황색 고체(반응식 1 참조)로서 수득하였다.
실시예 2 6-메틸피리도[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 2
Figure 112012076753218-pct00062
2000mL 4-목 환저 플라스크에 HCl(20%, 1302 mL) 중의 5-아미노피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 1(217 g, 1.71 mol, 1.00 당량)의 용액을 충전시키고, 이어서 (E)-부트-2-엔알(143.5 g, 2.05 mol, 1.20 당량)을 충전시켰다. 생성 용액을 오일 욕에서 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 용액을 250 mL의 물로 희석하고, 암모니아(25%)를 사용하여 pH 10으로 조절하였다. 단리된 고체를 여과함으로써 수집한 후, 2 x 100 mL의 물, 2 x 250 ml의 에탄올 및 3 x 500 mL의 에터로 세척하고, 마지막으로 오븐에서 건조시켰다. 이에 의해 63 g(21%)의 6-메틸피리도[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 2를 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD, ppm): 7.56(2H, s), 2.60(3H, s)
실시예 3 (2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸 아세테이트 3
Figure 112012076753218-pct00063
5000-mL 4-목 환저 플라스크에 아세트산(2400 mL) 중의 6-메틸피리도[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 2(120 g, 677.97 mmol, 1.00 당량)의 용액을 충전시켰다. 이어서, m-CBPA(608 g, 3.51 mol, 5.18 당량)를 수회분으로 첨가하였다. 생성 용액을 밤새 100℃에서 교반하였다. 생성 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 2 x 1500 mL의 에터 및 2 x 500 mL의 DCM으로 세척한 후, HOAc(1200 mL) 및 아세트산 무수물(500 mL)에 용해시켰다. 생성 용액을 0.5시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 2 x 500 ml의 에터로 세척하고, 건조시켰다. 이에 의해 80 g(50%)의 (2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸 아세테이트 3는 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 4 (2,4-다이클로로피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸 아세테이트 4
Figure 112012076753218-pct00064
1000-mL 3-환저 플라스크에 POCl3(400 ml) 중의 (2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸 아세테이트 3(40 g, 161.70 mmol, 1.00 당량, 95%)의 용액을 충전시키고, 이어서 DIEA(37.3 g, 289.15 mmol, 1.70 당량)를 첨가하였다. 생성 용액을 오일 욕에서 108℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 냉각하고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 1000 g의 얼음물을 첨가함으로써 켄칭하였다. 생성 용액을 4x500 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 2x500 mL의 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20-1:3)로 용리시켰다. 이에 의해 24 g(53%)의 (2,4-다이클로로피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸 아세테이트 4를 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm): 8.30-8.32(1H, d, J=8.8Hz), 7.92-7.94(1H, d, J=8.8Hz), 5.47(2H, s), 2.24(3H, s)
실시예 5 (2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸 아세테이트 5
Figure 112012076753218-pct00065
에탄올(100 mL) 중의 문헌[Srinivasan and Broom(1981) J. Org. Chem. 46:1777-1781]에 따른 (2,4-다이클로로피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸 아세테이트(1.92 g, 7.06 mmol) 및 모폴린(1.3 mL, 14.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM)로 정제하여 (2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸 아세테이트 5(2.2 g, 96%)를 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3): d 8.05(d, 1H), 7.66(d, 1H), 5.29(s, 2H), 4.5(s, br, 4H), 3.87(m, 4H), 2.19(s, 3H)
실시예 6 (2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 6
Figure 112012076753218-pct00066
테트라하이드로푸란(THF)(50 mL) 중의 (2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸 아세테이트 5(2.3 g, 7.1 mmol)의 용액에 물(26 mL) 중의 리튬 하이드록사이드의 1M 용액을 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 6을 수득하였다. LCMS(MH)+ = 281.1. 1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm): 8.09(1H, d, J=8.8Hz), 7.66(1H, d, J=8.8 Hz), 4.91(2H, s), 4.56(4H, br), 3.91(4H, t), 2.86(1H, s)
실시예 7 4-(6-(브로모메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 7
Figure 112012076753218-pct00067
(2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 6(2.0 g, 0.0071 mol) 및 40 mL 다이클로로메탄을 0℃로 냉각하고, 트라이페닐포스핀(2.2 g, 0.0085 mol)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 재냉각하고, N-브로모숙신이미드(NBS)(1.5 g, 0.0085 mol)를 한 분획으로 첨가하였다. 이종 혼합물은 NBS를 첨가하여 균일한 황색으로 변하였다. 30분 후, 반응의 진행을 TLC으로 확인하였다. 반응 혼합물은 다시 이종 황색 혼합물로 변하고, 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS로 반응이 완료됨을 확인하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, MeOH에 용해시키고, 여과하여 2.13 mg(87%)의 4-(6-(브로모메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 7을 황색 고체로서 수득하였다. 모액으로부터 보다 많은 생성물 7을 침전시키고, 여과하고, 건조시켜 생성물 7의 제 2 배취(133 mg)를 수득하였다. LC/MS로 분석하고 확인하였다.
실시예 8 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올
Figure 112012076753218-pct00068
일반적 절차 B에 따라, 4-(6-(브로모메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 7을 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올과 반응시켜 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올을 수득하였다. LCMS(MH+) = 406.1. 1H-NMR(DMSO-d6): d 8.02(d, 1H), 7.83(d, 1H), 4.46(s, br, 4H), 4.01(s, 1H), 3.78(m, 4H), 3.68(s, 2H), 2.88(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.25(m, 3H), 1.03(s, 6H).
실시예 101 2-(1-((2-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 101
일반적 절차 C에 따라, 실시예 8로부터 2-메틸벤즈이미다졸 및 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올을 반응시켜 101을 수득하였다. LCMS(MH+) = 502.3. 1H-NMR(DMSO-d6): d 8.20(m, 2H), 7.89(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.27(m, 2H), 4.56(s, 4H), 4.08(s, 1H), 3.84( m, 4H), 3.73(s, 2H), 2.92(m, 2H), 2.88(s, 3H), 1.98(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.29(m, 2H), 1.18(m, 1H), 1.04(s, 6H).
실시예 102 2-(1-((2-(2-사이클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 102
일반적 절차 C에 따라, 실시예 8로부터 2-사이클로프로필-벤즈이미다졸 및 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올을 반응시켜 102를 수득하였다. LCMS(MH+) = 528.3. 1H-NMR(DMSO-d6): d 8.19(d, 1H), 8.03(m, 1H), 7.89(d, 1H), 7.44(m, 1H), 7.23(m, 2H), 4.56(s, 4H), 4.01(s, 1H), 3.83(m, 4H), 3.74(2, 2H), 2.94(m, 3H), 1.99(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.29(m, 2H), 1.16(m, 3H), 1.08(m, 2H), 1.04(s, 6H)
실시예 103 2-(1-((2-(2-메틸벤조푸란-3-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 103
일반적 절차 A에 따라, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸벤조푸란-3-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 및 실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올을 반응시켜 103을 수득하였다. LCMS(MH+) = 502.3. 1H-NMR(DMSO-d6): d 8.55(m, 1H), 8.19(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.56(m, 1H), 7.32(m, 2H), 4.48(s, 4H), 4.01(s, 1H), 3.85(m, 4H), 3.72(s, 2H), 2.96(s, 3H), 2.93(m, 2H), 2.01(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.29(m, 2H), 1.25(m, 1H), 1.04(s, 6H)
실시예 104 2-에틸-1-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-3(2H)-온 104
일반적 절차 C에 따라, 2-에틸-1H-인다졸-3(2H)-온 및 실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올을 반응시켜 104를 수득하였다. LCMS(MH+) = 532.3. 1H-NMR(DMSO-d6): d 8.39(d, 1H), 8.09(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.78(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.33(m, 1H), 4.54(s, 4H), 4.32(m, 2H), 4.00(s, 1H), 3.85(m, 4H), 3.68(s, 2H), 2.90(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.29(m, 2H), 1.16(m, 1H), 1.07(t, 3H), 1.03(s, 6H)
실시예 105 2-(1-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 105
일반적 절차 A에 따라, 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 및 실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올을 반응시켜 105를 수득하였다. LCMS(MH+) = 505.2. 1H-NMR(DMSO-d6): d 11.2(s, 1H), 8.15(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.47(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.01(m, 1H), 6.75(s, 1H), 4.49(s, 4H), 4.02(s, 1H), 3.80(m, 4H), 3.73(s, 2H), 2.93(m, 2H), 1.99(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.28(m, 3H), 1.04(s, 6H)
실시예 106 2-(1-((2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 106
일반적 절차 C에 따라, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 및 실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올을 반응시켜 106을 수득하였다. LCMS(MH+) = 467.3. 1H-NMR(DMSO-d6): d 11.8(s, 1H), 8.91(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.62(d, 1H), 6.48(s, 1H), 4.39(s, 4H), 3.99(s, 1H), 3.76(m, 4H), 3.59(s, 2H), 2.90,(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.93(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.24(m, 2H), 1.16(m, 1H), 1.03(s, 6H)
실시예 107 2-(1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 107
일반적 절차 A에 따라, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 및 실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올을 반응시켜 107을 수득하였다. LCMS(MH+) = 465.3. 1H-NMR(DMSO-d6): d 8.29(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.09(s, 2H), 4.50(s, 4H), 4.01(s, 1H), 3.81(m, 4H), 3.68(s, 2H), 2.91(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.29(m, 2H), 1.17(m, 1H), 1.03(s, 6H)
실시예 108 (2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 108
일반적 절차 A에 따라, (2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 6(0.1 g)을 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 73.4 mg의 108을 수득하였다. MS(Q1) 380.1(M)+
실시예 109 2-(1-((2-(1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 109
일반적 절차 A에 따라, 실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올(88 mg)을 1H-인돌-4-일보론산과 반응킨 후 역상 HPLC로 정제하여 22.8 mg의 109를 수득하였다. MS(Q1) 487.3(M)+
실시예 110 2-(1-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 110
일반적 절차 A에 따라, 실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올(88 mg)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 29.6 mg의 110을 수득하였다. MS(Q1) 488.3(M)+
실시예 111 4-(2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-6-((3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 111
단계 1: 4-(2-클로로-6-((3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린
Figure 112012076753218-pct00069
일반적 절차 B에 따라, 4-(6-(브로모메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 7(0.34 g)을 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘과 반응시켜 조질 4-(2-클로로-6-((3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린을 수득하였다.
단계 2: 일반적 절차 A에 따라, 조질 4-(2-클로로-6-((3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(0.1 g)을 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 49 mg의 111을 수득하였다. MS(Q1) 503.3(M)+
실시예 112 2-(1-((2-(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 112
일반적 절차 C에 따라, 실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올(0.73 g)을 2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸 및 나트륨 3급-부톡사이드(세슘 카보네이트 대신)와 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 0.192 g의 112를 수득하였다. MS(Q1) 530.3(M)+
실시예 113 4-(2-(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-((3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 113
일반적 절차 C에 따라, 실시예 111의 4-(2-클로로-6-((3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(0.1 g)을 2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 10.2 mg의 113을 수득하였다. MS(Q1) 528.3(M)+
실시예 116 2-(1-((2-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 116
단계 1: 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민
Figure 112012076753218-pct00070
마이크로파 바이알 내의 5-브로모-6-메틸피리딘-2-아민(0.75 g), 비스피나콜 에스터 보론에이트(1.2 당량), 칼륨 아세테이트(3 당량), 팔라듐 아세테이트(0.05 당량) 및 S-Phos(0.1 당량)에 아세토니트릴(8 mL) 및 물(8 mL)을 첨가하였다. 반응물을 바이오타지 마이크로파로 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 2회 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 역추출하였다. 합친 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 수득하였다.
단계 2: 일반적 절차 A에 따라, 실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올(70 mg)을 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 32.1 mg의 116을 수득하였다. MS(Q1) 478.3(M)+
실시예 117 메틸 2-(3-((2-(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-메틸프로판오에이트 117
단계 1: 다이메틸(2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸포스포네이트
Figure 112012076753218-pct00071
4-(6-(브로모메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 7(2 g)에 트라이메틸 포스파이트(30 당량)를 첨가하고, 반응물을 120℃에서 90분 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 건조된 조질물에 물을 첨가하자 황색 고체가 침전되어 이를 여과하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 2g의 순수한 다이메틸(2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸포스포네이트를 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 3-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112012076753218-pct00072
0℃에서 무수 THF(3 mL) 중의 다이메틸(2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸포스포네이트(0.32 g)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(1.4 당량) 중의 2.0 M의 리튬 다이이소프로필아마이드를 첨가하였다. 생성 용액을 실온(RT)으로 가온한 후, 무수 THF(3 mL) 중의 3급-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(1.4 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 염수와 DCM 사이에 분배하였다. 유기층을 단리시키고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 0.34 g의 조질 3급-부틸 3-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 3-((2-(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112012076753218-pct00073
마이크로파 바이알에 3급-부틸 3-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트, 2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸(1.05 당량), 나트륨 3급-부톡사이드(2 당량), 팔라듐 아세테이트(0.1 당량) 및 비스(트라이-t-부틸포스핀)팔라듐(0.1 당량)을 첨가하였다. 튜브를 10분 동안 질소로 플러슁한 후, 톨루엔(8 mL)을 첨가하였다. 반응물을 145℃에서 20분 동안 마이크로파 처리하였다. 조질물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.22 g의 3급-부틸 3-((2-(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 3-((2-(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112012076753218-pct00074
3급-부틸 3-((2-(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(0.2 g)를 MeOH(20 mL)에 넣고, 플라스크를 질소로 퍼지한 후, 탄소 상의 10% 팔라듐(20 몰%)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 6시간 동안 가열하고, 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과한 후 용매를 증발시켜 조질 3급-부틸 3-((2-(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 3-((2-(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(0.2 g)를 실온에서 1시간에 걸쳐 다이옥산(0.9 mL) 중의 4N HCl로 탈보호시켰다. 반응물을 농축 건조시켜 조질 4-(6-(아제티딘-3-일메틸)-2-(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린을 수득하고, 이를 75℃에서 3시간 동안 메틸 2-브로모-2-메틸프로판오에이트(3 당량) 및 칼륨 카보네이트(6 당량)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 바이오타지 이솔루트 카트리지 상에 담지시키고 MeOH 중의 2M NH3로 용리시킨 후, 역상 HPLC로 정제하여 17.9 mg의 117을 수득하였다. MS(Q1) 544.3(M)+
실시예 118 (2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메탄온 118
단계 1: 2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드
Figure 112012076753218-pct00075
밤새 실온에서 (2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 6(1g)을 다이클로로메탄(25 mL) 중의 피리디늄 클로로크로메이트(1.1 당량)와 반응시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 실리카 플러그를 통해 작동시키고, 증발시킨 후, 0.69 g의 2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-카복실산
Figure 112012076753218-pct00076
2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드(0.56 g)를 DMF(10 mL) 중의 옥손(1.1 당량)과 밤새 반응시켰다. DMF를 진공 하에 제거하고, 반응 혼합물을 물에 넣었다. pH를 2 내지 3으로 조절하고, 생성물을 용액에서 침전시켰다. 고체를 여과함으로서 수집하고 건조시켜 0.45 g의 2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-카복실산을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메탄온
Figure 112012076753218-pct00077
2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-카복실산(0.12 g)을 DMF(3.2 mL) 중의 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올(1.2 당량), HATU(1.2 당량) 및 DIPEA(3 당량)와 1시간 동안 반응시켰다. 이어서, 반응물을 EtOAc 및 바이카보네이트 용액으로 추출하고, 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메탄온을 정량적 수율로 수득하였다.
단계 4: 일반적 절차 A에 따라, (2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메탄온(88 mg)을 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 41.5 mg의 118을 수득하였다. MS(Q1) 519.2(M)+
실시예 119 (4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)(2-(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄온 119
실시예 118의 (2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메탄온(80 mg)을 2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸(1.05 당량), 나트륨 3급-부톡사이드(2 당량), 팔라듐 아세테이트(0.1 당량) 및 비스(트라이-t-부틸포스핀)팔라듐(0.1 당량)과 반응시켰다. 튜브를 10분 동안 질소로 플러슁한 후, 톨루엔(2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 145℃에서 20분 동안 마이크로파 처리하였다. 조질물을 바이오타지 이솔루트 scx-2 카트리지 상에 담지시키고, MeOH 중의 2M 암모니아로 용리시킨 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6.6 mg의 119를 수득하였다. MS(Q1) 544.3(M)+
실시예 120 2-(1-((2-(2-(1,1-다이플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 120
단계 1: 2-(1-((2-(2-아미노페닐아미노)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올
Figure 112012076753218-pct00078
일반적 절차 C에 따라, 실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올(0.12 g)을 다이아미노벤젠과 반응시켜 바이오타지 이솔루트 scx-2 카트리지를 통해 용리시킨 후, 조질 2-(1-((2-(2-아미노페닐아미노)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올을 수득하였다.
단계 2: 2,2-다이플루오로-N-(2-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)프로판아마이드
Figure 112012076753218-pct00079
2-(1-((2-(2-아미노페닐아미노)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올을 DMF(4 mL) 중의 2,2-다이플루오로프로판오산(2 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(4 당량)를 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 바이카보네이트 용액으로 추출하고, 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 50 mg의 2,2-다이플루오로-N-(2-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)프로판아마이드를 수득하였다. 이 중간체를 일주일에 걸쳐 아세트산(1.6 mL)과 반응시키고 역상 HPLC로 정제하여 4.1 mg의 120을 수득하였다. MS(Q1) 552.3(M)+.
실시예 121 2-(4-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판아마이드 121
단계 1: 2-(4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판아마이드
Figure 112012076753218-pct00080
일반적 절차 B에 따라, 4-(6-(브로모메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 7(0.1 g)을 2-메틸-2-(피페라진-1-일)프로판아마이드와 반응시켜 123 mg의 2-(4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판아마이드를 수득하였다.
단계 2: 일반적 절차 A에 따라, 2-(4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판아마이드(123 mg)를 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시킨 후, 역상 HPLC로 정제하여 114 mg의 121 을 수득하였다. MS(Q1) 533.3(M)+.
실시예 122 2-(1-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 122
일반적 절차 A에 따라, 실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올(0.1 g)을 2-아미노피리딘-5-보론산 및 피나콜 에스터와 반응시킨 후, 역상 HPLC로 정제하여 40.3 mg의 122를 수득하였다. MS(Q1) 464.3(M)+.
실시예 123 2-(4-((2-(1H-인돌-3-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판아마이드 123
일반적 절차 A에 따라, 실시예 121의 2-(4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판아마이드(115 mg)를 1-(페닐설폰일)-3-인돌보론산과 반응시킨 후 50℃에서 2시간 동안 수성 칼륨 하이드록사이드로 페닐설폰일 기를 탈보호시키고, 역상 HPLC로 정제하여 31.8 mg의 123을 수득하였다. MS(Q1) 515.3(M)+.
실시예 124 2-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판아마이드 124
일반적 절차 A에 따라, 실시예 121의 2-(4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판아마이드(115 mg)를 2-아미노피리딘-5-보론산 및 피나콜 에스터와 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 8.5 mg의 124를 수득하였다. MS(Q1) 492.3(M)+.
실시예 125 4-(6-((3-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)아제티딘-1-일)메틸)-2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 125
단계 1: 4-(2-클로로-6-((3-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린
Figure 112012076753218-pct00081
일반적 절차 B에 따라, 4-(6-(브로모메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 7(0.1 g)을 1-(아제티딘-3-일)-4,4-다이플루오로피페리딘과 반응시켜 80 mg의 4-(2-클로로-6-((3-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린을 수득하였다.
단계 2: 일반적 절차 A에 따라, 4-(2-클로로-6-((3-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린을 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 24.7 mg의 125를 수득하였다. MS(Q1) 538.3(M)+.
실시예 126 4-(1-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)모폴린 126
단계 1: 4-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)모폴린
Figure 112012076753218-pct00082
3급-부틸 3-모폴리노아제티딘-1-카복실레이트(31mg)를 1 mL의 DCM에서 다이옥산(5 당량) 중의 4N HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켜 4-(아제티딘-3-일)모폴린을 정량적 수율로 수득하였다. 일반적 절차 B에 따라, 4-(6-(브로모메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 7(0.413 g)을 4-(아제티딘-3-일)모폴린과 반응시켜 0.4 g의 4-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)모폴린을 수득하였다.
단계 2: 일반적 절차 A에 따라, 4-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)모폴린(119 mg)을 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 46 mg의 126을 수득하였다. MS(Q1) 504.2(M)+.
실시예 127 4-(1-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)피페라진-2-온 127
단계 1: 4-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)피페라진-2-온
Figure 112012076753218-pct00083
일반적 절차 B에 따라, 4-(6-(브로모메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 7(0.201 g)을 4-(아제티딘-3-일)피페라진-2-온과 반응시켜 0.18 g의 4-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)피페라진-2-온을 수득하였다.
단계 2: 일반적 절차 A에 따라, 4-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)피페라진-2-온(87 mg)을 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 46.1 mg의 127을 수득하였다. MS(Q1) 517.3(M)+.
실시예 128 2-(1-((2-(1H-인돌-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 128
0℃에서 나트륨 하이드라이드(60% 오일 현탁액, 1.5 당량)를 DMF 중의 인돌(1.05 당량)의 용액에 첨가하고, 가스 방출이 완료될 때까지 교반하였다. 30분 후, 용액을 실온으로 가온하고, 실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올(0.15 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 175℃에서 15분 동안 마이크로파 처리하고, 바이오타지 이솔레이트 scx-2 카트리지를 통과시켰다. 상기 조질물을 역상 HPLC로 정제하여 8.7 mg의 128을 수득하였다. MS(Q1) 487.3(M)+.
실시예 129 4-(2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-6-((3-(1,1-다이옥소)티오모폴리노아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 129
단계 1: 4-(2-클로로-6-((3-(1,1-다이옥소)티오모폴리노아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린
Figure 112012076753218-pct00084
일반적 절차 B에 따라, 4-(6-(브로모메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 7(0.256 g)을 4-(아제티딘-3-일)1,1-다이옥소티오모폴린과 반응시켜 0.12 g의 4-(2-클로로-6-((3-(1,1-다이옥소)티오모폴리노아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린을 수득하였다.
단계 2: 일반적 절차 A에 따라, 4-(2-클로로-6-((3-(1,1-다이옥소)티오모폴리노아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(0.13 g)을 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 47.4 mg의 129를 수득하였다. MS(Q1) 552.2(M)+.
실시예 130 4-(2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-6-((4-(옥세탄-3-일)피페리딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 130
단계 1: 4-(2-클로로-6-((4-(옥세탄-3-일)피페리딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린
Figure 112012076753218-pct00085
일반적 절차 B에 따라, 4-(6-(브로모메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 7(0.199 g)을 4-(옥세탄-3-일)피페리딘과 반응시켜 0.11 g의 4-(2-클로로-6-((4-(옥세탄-3-일)피페리딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린을 수득하였다.
단계 2: 일반적 절차 A에 따라, 4-(2-클로로-6-((4-(옥세탄-3-일)피페리딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(0.11 g)을 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 59.8 mg의 130을 수득하였다. MS(Q1) 503.3(M)+.
실시예 131 4-(1-((2-(2-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)모폴린 131
일반적 절차 C에 따라, 실시예 126으로부터 4-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)모폴린(105 mg)을 2-에틸벤즈이미다졸 및 나트륨-3급-부톡사이드(세슘 카보네이트 대신)와 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 15.2 mg의 131을 수득하였다. MS(Q1) 515.3(M)+.
실시예 132 2-(1-((2-(6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 132
단계 1: 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민
Figure 112012076753218-pct00086
5-브로모-3-메틸피리딘-2-아민(1 당량), 비스피나콜 에스터 보론에이트(1.2 당량), 칼륨 아세테이트(3 당량), 팔라듐 아세테이트(0.05 당량) 및 S-Phos(0.1 당량)가 들어있는 마이크로파 바이알 내에 아세토니트릴(8 mL) 및 물(8 mL)을 첨가하였다. 반응물을 바이오타지 마이크로파에서 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 2회 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 역추출하였다. 합친 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 수득하였다.
단계 2: 일반적 절차 A에 따라, 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올(0.185 g)을 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 90.9 mg의 132를 수득하였다. MS(Q1) 478.3(M)+.
실시예 133 2-(1-((2-(1H-인돌-3-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 133
일반적 절차 A에 따라, 실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올(0.1 g)을 1-(페닐설폰일)-3-인돌보론산과 반응시킨 후 50℃에서 2시간 동안 페닐설폰일 기를 수성 칼륨 하이드록사이드로 탈보호시키고, 역상 HPLC로 정제하여 56.9 mg의 133을 수득하였다. MS(Q1) 487.3(M)+.
실시예 134 4-(1-((2-(2-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)피페라진-2-온 134
일반적 절차 C에 따라, 실시예 127의 4-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)피페라진-2-온(90mg)을 2-에틸벤즈이미다졸 및 나트륨-3급-부톡사이드(세슘 카보네이트 대신)와 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 10.2 mg의 134를 수득하였다. MS(Q1) 528.3(M)+.
실시예 135 2-(1-((2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 135
일반적 절차 C에 따라, 실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올(0.1 g)을 2-메틸인돌 및 나트륨-3급-부톡사이드(세슘 카보네이트 대신)와 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 19 mg의 135를 수득하였다. MS(Q1) 501.3(M)+.
실시예 136 2-(1-((2-(2-에틸-2H-인다졸-3-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 136
단계 1: 2-(1-((4-모폴리노-2-(트라이부틸스탠일)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올
Figure 112012076753218-pct00087
1,4-다이옥산 중의 실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올(1.2 g) 및 비스(트라이부틸틴)(2 당량)의 용액을 15분 동안 탈기시킨 후, 비스[다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀]다이클로로팔라듐(II)(0.16 당량)을 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 30분 동안 마이크로파 처리한 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.24 g의 2-(1-((4-모폴리노-2-(트라이부틸스탠일)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올을 투명 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1,4-다이옥산(1.5 mL) 중의 2-(1-((4-모폴리노-2-(트라이부틸스탠일)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올(0.13 g) 및 2-에틸-3-아이오도-2H-인다졸(1.05 당량)의 탈기된 용액에 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(1 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응물을 140℃에서 30분 동안 마이크로파 처리한 후, 바이오타지 이솔루트 scx-2 카트리지 상에 담지시키고, 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리시켰다. 조질 물질을 역상 HPLC로 정제하여 36.6 mg의 136을 수득하였다. MS(Q1) 516.3(M)+.
실시예 137 3급-부틸 4-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 137
단계 1: 3급-부틸 4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112012076753218-pct00088
0℃에서 무수 THF(15 mL) 중의 실시예 117의 다이메틸(2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸포스포네이트(0.71 g)의 현탁액에 THF(1.4 당량) 중의 2.0 M의 리튬 다이이소프로필아마이드를 첨가하였다. 생성 용액을 실온으로 가온한 후, 무수 THF(3 mL) 중의 1-boc-4-피페리돈(1.4 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 염수와 DCM 사이에 분배하였다. 유기층을 단리시키고, 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 메탄올로 재결정화시켰다. 연황색 고체를 여과하고, 수집하여 0.72 g의 3급-부틸 4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트를 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112012076753218-pct00089
3급-부틸 4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(0.72 g)를 에탄올(80 mL) 및 에틸 아세테이트(80 mL)에 넣고, 플라스크를 질소로 퍼지한 후, 탄소 상의 10% 팔라듐(10 몰%)을 첨가하였다. 반응물을 수소 벌룬 하에 두고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.55 g의 3급-부틸 4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 3: 일반적 절차 A에 따라, 3급-부틸 4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.2 g)를 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시키고, 역상 HPLC로 정제하여 57.5 mg의 137을 수득하였다. MS(Q1) 547.3(M)+.
실시예 138 2-(1-((2-(1H-인다졸-3-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 138
1,4-다이옥산(1.4 mL) 중의 실시예 136의 2-(1-((4-모폴리노-2-(트라이부틸스탠일)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올(0.15 g) 및 3-아이오도-1H-인다졸(1.4 당량)의 탈기된 용액에 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(1 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.125 당량)을 첨가하였다. 반응물을 140℃에서 30분 동안 마이크로파 처리한 후, 바이오타지 이솔루트 scx-2 카트리지 상에 담지시키고, 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리시켰다. 상기 조질 물질을 역상 HPLC로 정제하여 23.4 mg의 138을 수득하였다. MS(Q1) 488.3(M)+.
실시예 139 4-(2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-6-(피페리딘-4-일메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 139
조질 3급-부틸 4-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 137을 다이옥산 중의 4N HCl로 반응시키고, 역상 HPLC로 정제하여 16 mg의 139를 수득하였다. MS(Q1) 447.2(M)+.
실시예 140 1-(((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올 140
일반적 절차 A에 따라, 실시예 143의 1-(((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올(0.12 g)을 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시키고 역상 HPLC로 정제하여 35.6 mg의 140을 수득하였다. MS(Q1) 465.2(M)+
실시예 141 4-(2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-6-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 141
단계 1: 2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-카복사아마이드
Figure 112012076753218-pct00090
실시예 118의 2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-카복실산(0.12 g)을 DMF(5.2 mL) 중의 암모늄 클로라이드(7 당량), HATU(1.5 당량) 및 DIPEA(4 당량)와 30분 동안 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과함으로써 주황색 고체를 수집하여 90 mg의 2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-카복사아마이드를 수득하였다.
단계 2: 4-(2-클로로-6-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린
Figure 112012076753218-pct00091
2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-카복사아마이드(90 mg)를 톨루엔(5 mL)에 현탁시키고, 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민(11 당량)으로 처리하였다. 반응물을 95℃에서 밤새 가열한 후, 농축 건조시켜 조질 (E)-2-클로로-N-((다이메틸아미노)메틸렌)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-카복사아마이드를 수득하였다. 이 중간체를 순차적으로 아세트산(1.4 mL)에 용해시키고, 이소프로필 하이드라진 하이드로클로라이드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시킨 후, DCM 및 포화 바이카보네이트 용액으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Mg2SO4), 여과하고, 농축시켜 0.11 g의 조질 4-(2-클로로-6-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린을 수득하였다.
단계 3: 일반적 절차 A에 따라, 4-(2-클로로-6-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(0.11 g)을 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 57.7 mg의 141을 수득하였다. MS(Q1) 459.2(M)+.
실시예 142 N-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민 142
단계 1: N-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민
Figure 112012076753218-pct00092
일반적 절차 B에 따라, 4-(6-(브로모메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 7(0.3 g)을 테트라하이드로-2H-피란-4-아민과 반응시켜 정량적 수율의 N-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 수득하였다.
단계 2: 일반적 절차 A에 따라, N-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민(0.17 g)을 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 79.1 mg의 142를 수득하였다. MS(Q1) 463.2(M)+.
실시예 143 1-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)-2-메틸프로판-2-올 143
단계 1: 1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure 112012076753218-pct00093
일반적 절차 B에 따라, 4-(6-(브로모메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 7(0.3 g)을 1-아미노-2-메틸프로판-2-올과 반응시켜 정량적 수율의 1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)-2-메틸프로판-2-올을 수득하였다.
단계 2: 1-(((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올
Figure 112012076753218-pct00094
파라포름알데하이드(20mg, 1.5 당량)를 DCM(2.5 mL) 중의 1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)-2-메틸프로판-2-올(0.16 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.2 당량)를 첨가하였다. 메탄올(1 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.12 g의 1-(((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 일반적 절차 A에 따라, 1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)-2-메틸프로판-2-올(0.16 g)을 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 75.9 mg의 143을 수득하였다. MS(Q1) 451.2(M)+.
실시예 144 4-(6-((3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)메틸)-2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 144
단계 1: 4-(2-클로로-6-((3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린
Figure 112012076753218-pct00095
일반적 절차 B에 따라, 4-(6-(브로모메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 7(0.225 g)을 3,3-다이메틸피롤리딘과 반응시켜 정량적 수율의 4-(2-클로로-6-((3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린을 수득하였다.
단계 2: 일반적 절차 A에 따라, 4-(2-클로로-6-((3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(0.28 g)을 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 70.2 mg의 144를 수득하였다. MS(Q1) 461.2(M)+.
실시예 145 N-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피발아마이드 145
단계 1: (2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민
Figure 112012076753218-pct00096
DMF(11 mL) 중의 4-(6-(브로모메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 7(0.5 g)에 나트륨 아자이드(2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 후, 에틸 아세테이트 및 염수로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Mg2SO4), 여과하고, 농축시켜 0.437 g의 조질 4-(6-(아자이도메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린을 수득하였다. 이어서, 이 중간체를 THF(4 mL)에 현탁시키고, 트라이페닐포스핀(2 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(0.1 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 10g의 바이오타지 이솔루트 scx-2 카트리지 상에 담지시킨 후, 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리시킨 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.27 g의 (2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민을 수득하였다.
단계 2: N-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피발아마이드
Figure 112012076753218-pct00097
(2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민(0.1 g)을 N,N-다이메틸포름아마이드(2.77 mL) 중의 트라이메틸아세트산(1.2 당량), 1-하이드록시벤조트라이아졸(1.1 당량), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.1 당량) 및 트라이에틸아민(2 당량)의 예비 교반된 용액(15분)에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 염수로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Mg2SO4), 여과하고, 농축시켜 정량적 수율의 N-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피발아마이드를 수득하였다.
단계 3: 일반적 절차 A에 따라, N-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피발아마이드(0.13 g)를 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 44 mg의 145를 수득하였다. MS(Q1) 463.2(M)+.
실시예 146 4-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)모폴린 146
단계 1: 4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)모폴린
Figure 112012076753218-pct00098
일반적 절차 B에 따라, 4-(6-(브로모메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 7(0.1 g)을 모폴린과 반응시켜 정량적 수율의 4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)모폴린을 수득하였다.
단계 2: 일반적 절차 A에 따라, 4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)모폴린(0.1 g)을 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 94.7 mg의 146을 수득하였다. MS(Q1) 449.2(M)+.
실시예 147 N-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)이소부티르아마이드 147
단계 1: N-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)이소부티르아마이드
Figure 112012076753218-pct00099
실시예 145의 (2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민(0.1 g)을 N,N-다이메틸포름아마이드(2.77 mL) 중의 2-메틸프로판오산(1.2 당량), 1-하이드록시벤조트라이아졸(1.1 당량), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.1 당량) 및 트라이에틸아민(2 당량)의 예비 교반된 용액(15분)에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 염수로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Mg2SO4), 여과하고, 농축시켜 정량적 수율의 N-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)이소부티르아마이드를 수득하였다.
단계 2: 일반적 절차 A에 따라, N-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)이소부티르아마이드(0.125 g)를 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 14.5 mg의 147을 수득하였다. MS(Q1) 449.2(M)+.
실시예 148 1-(4-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온 148
단계 1: 4-(2-클로로-6-(피페리딘-4-일메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린
Figure 112012076753218-pct00100
DCM(5 mL) 중의 실시예 137의 3급-부틸 4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.33 g)를 실온에서 30분 동안 다이옥산(0.9 mL) 중의 4N HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 정량적 수율의 4-(2-클로로-6-(피페리딘-4-일메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린을 수득하였다.
단계 2: 1-(4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure 112012076753218-pct00101
4-(2-클로로-6-(피페리딘-4-일메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(40 mg)을 N,N-다이메틸포름아마이드(0.9 mL) 중의 아세트산(5 당량), 1-하이드록시벤조트라이아졸(1.2 당량), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.5 당량) 및 DIPEA(5 당량)의 예비 교반된 용액(15분)에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 염수로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Mg2SO4), 여과하고, 농축시켜 정량적 수율의 1-(4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온을 수득하였다.
단계 3: 일반적 절차 A에 따라, 1-(4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온(30 mg)을 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 13.7 mg의 148을 수득하였다. MS(Q1) 489.2(M)+.
실시예 149 1-(4-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 149
단계 1: 1-(4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온
Figure 112012076753218-pct00102
실시예 148로부터 4-(2-클로로-6-(피페리딘-4-일메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(40 mg)을 N,N-다이메틸포름아마이드(0.9 mL) 중의 2-메틸프로판오산(2 당량), 1-하이드록시벤조트라이아졸(1.2 당량), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.5 당량) 및 DIPEA(5 당량)의 예비 교반된 용액(15분)에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 염수로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Mg2SO4), 여과하고, 농축시켜 정량적 수율의 1-(4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온을 수득하였다.
단계 2: 일반적 절차 A에 따라, 1-(4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온(60 mg)을 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 19.9 mg의 149를 수득하였다. MS(Q1) 517.3(M)+.
실시예 150 (S)-4-(1-((2-(2-(1-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)모폴린 150
일반적 절차 D와 유사하게, 실시예 126으로부터 4-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)모폴린을 (S)-2-(1-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸과 반응시켜 150을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.18(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01(dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.38-7.24(m, 2H), 5.50(q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.53(br s, 4H), 3.92-3.79(m, 6H), 3.63-3.52(m, 4H), 3.45(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.09(s, 3H), 2.97(중첩된 m, 3H), 2.25(br s, 4H), 1.63(d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 345.3
실시예 153 2-(1-((2-(2-(다이메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 153
일반적 절차 D와 유사하게, 실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올(0.25 g)을 N,N-다이메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 59.5 mg의 153을 수득하였다. MS(Q1) 531.3(M)+.
실시예 154 4-(2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 154
단계 1: 4-(6-((2H-피란-4(3H,5H,6H)-일리덴)메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린
Figure 112012076753218-pct00103
0℃에서 무수 THF(6 mL) 중의 실시예 117의 다이메틸(2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸포스포네이트(0.45 g)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(1.5 당량) 중의 2.0 M의 리튬 다이이소프로필아마이드를 첨가하였다. 생성 용액을 실온으로 가온한 후, 무수 THF(3 mL) 중의 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(1.5 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 단리시키고, 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 메탄올로 재결정화시켰다. 연황색 고체를 여과하고, 수집하여 0.36 g의 4-(6-((2H-피란-4(3H,5H,6H)-일리덴)메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-(2-클로로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린
Figure 112012076753218-pct00104
4-(6-((2H-피란-4(3H,5H,6H)-일리덴)메틸)-2-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(0.22 g)을 에탄올(30 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)에 용해시키고, 플라스크를 질소로 퍼지시킨 후, 탄소 상의 10% 팔라듐(10 몰%)을 첨가하였다. 반응물을 수소 벌룬 하에 두고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.11 g의 4-(2-클로로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린을 수득하였다.
단계 3: 일반적 절차 A에 따라, 4-(2-클로로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(0.05 g)을 1-(3급-부틸다이메틸실릴)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 38.8 mg의 154를 수득하였다. MS(Q1) 448.2(M)+.
실시예 156 2-(1-((4-모폴리노-2-(2-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 156
일반적 절차 D와 유사하게, 실시예 8로부터 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올을 2-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸과 반응시켜 156을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.20(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.56(s, 4H), 4.04(s, 1H), 3.86-3.79(m, 4H), 3.75(s, 2H), 2.93(d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.00(t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.67(d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.38-1.12(m, 3H), 1.04(s, 6H). LCMS: 556.3
실시예 157 2-(1-((2-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 157
일반적 절차 D에 따라, 실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올을 2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸과 반응시켜 157을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.43(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.23(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00-7.72(중첩된 m, 3H), 7.51(app t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44(app t, J = 7.7 Hz, 1H),4.56(br s, 4H), 4.03(s, 1H), 3.86(br s, 4H), 3.74(br s, 2H), 2.92(d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.99(t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.67(d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.38-1.10(중첩된 m, 3H), 1.04(s, 6H). LCMS: 538.3
실시예 158 2-(1-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아세토니트릴 158
일반적 절차 D에 따라, 실시예 8로부터 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올을 2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아세토니트릴과 반응시켜 158을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.32(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38(중첩된 m, 2H), 4.88(s, 2H), 4.54(s, 4H), 4.04(s, 1H), 3.86(s, 4H), 3.73(s, 2H), 2.92(d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.99(t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.67(d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.26(중첩된 m, 3H), 1.04(s, 6H). LCMS: 527.3
실시예 163 N,N-다이메틸-1-(4-모폴리노-6-((3-(1,1-다이옥소)티오모폴리노아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 163
일반적 절차 D에 따라, 실시예 129로부터 4-(2-클로로-6-((3-(1,1-다이옥소)티오모폴리노아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(0.1 g)을 N,N-다이메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 12.5 mg의 163을 수득하였다. MS(Q1) 578.2(M)+.
실시예 164 (S)-1-(4-((2-(2-(1-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온 164
일반적 절차 D에 따라, 실시예 148로부터 1-(4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온(0.125 g)을 (S)-2-(1-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 22.1 mg의 164를 수득하였다. MS(Q1) 530.3(M)+.
실시예 165 1-(4-((2-(2-(다이메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온 165
일반적 절차 D에 따라, 실시예 148의 1-(4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온(0.125 g)을 N,N-다이메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 47.5 mg의 165를 수득하였다. MS(Q1) 515.2(M)+.
실시예 166 2-(1-((2-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 166
실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올(50 mg, 0.12 mmol)을 2 mL의 THF에 용해시키고, CuI(1.2 mg, 0.006 mmol) 및 5-(트라이부틸스탠일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(65.4 mg, 0.16 mmol)으로 처리하였다. 상기 용액을 버블링한 질소를 분사하고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(7 mg, 0.006 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 애질런트 마이크로파(140℃, 20분)에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 역상 HPLC로 정제하여 166을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.52(s, 1H), 8.21(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84-7.74(m, 1H), 7.65(d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51(s, 4H), 4.03(s, 1H), 3.83-3.77(m, 4H), 3.75(s, 2H), 2.93(d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.00(t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.67(d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.24(중첩된 m, 3H), 1.04(s, 6H). LCMS: 489.2
실시예 167 N,N-다이메틸-1-(4-모폴리노-6-((3-모폴리노아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 167
일반적 절차 D에 따라, 실시예 126의 4-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)모폴린(75 mg)을 N,N-다이메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 6.8 mg의 167을 수득하였다. MS(Q1) 530.2(M)+.
실시예 168 2-(1-((2-(2-(2-하이드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 168
일반적 절차 D에 따라, 실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올(0.15 g)을 2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에탄올과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 19 mg의 168을 수득하였다. MS(Q1) 532.3(M)+.
실시예 169 4-(2-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-((3-(1,1-다이옥소)티오모폴리노아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린 169
일반적 절차 D에 따라, 실시예 129의 4-(2-클로로-6-((3-(1,1-다이옥소)티오모폴리노아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(0.125 g)을 2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 50.9 mg의 169를 수득하였다. MS(Q1) 585.2(M)+.
실시예 171 1-(4-((2-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온 171
일반적 절차 D에 따라, 실시예 148의 1-(4-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온(0.135 g)을 2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 31.4 mg의 171을 수득하였다. MS(Q1) 522.2(M)+.
실시예 172 4-(1-((2-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)모폴린 172
일반적 절차 D에 따라, 실시예 126의 4-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)모폴린(0.07 g)을 2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸과 반응시킨 후 역상 HPLC로 정제하여 10.7 mg의 172를 수득하였다. MS(Q1) 537.2(M)+.
실시예 173 2-(1-((4-모폴리노-2-(2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올 173
작은 바이알에 실시예 8의 2-(1-((2-클로로-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올(0.070 g, 0.17 mmol), 2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-벤조이미다졸(0.042 g, 0.21 mmol), XPhos(0.012 g, 0.026 mmol) 및 칼륨 포스페이트(0.110 g, 0.519 mmol)를 충전시켰다. 무수 1,4-다이옥산(1.9 mL, 0.024 mol)을 첨가하였다. 이 모두를 질소로 3분 동안 분사시켰다.
트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.012 g, 0.013 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 155℃(가열 차단 온도)에서 4시간 동안 가열하였다. LC/MS는 반응의 완료를 나타낸다. 용액을 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 물질을 역상 HPLC로 정제하여 51.3 mg(53% 수율)의 173을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS(MH+) = 570.3. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.25-8.15(m, 2H), 7.91(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.4α2-7.31(m, 2H), 4.65(q, J = 10.7 Hz, 2H), 4.90-4.25(br m, 4H), 4.05(s, 1H), 3.88-3.80(m, 4H), 3.74(s, 2H), 2.92(d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.99(t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.67(d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.37-1.23(m, 2H), 1.22-1.12(m, 1H), 1.04(s, 6H)
실시예 901 PI3K 이소폼 억제 분석(p110 알파, 베타, 감마, 델타: α, β, γ, δ)
형광 편광 변위 분석을 사용하여 기질 4,5 포스파티딜이노시톨 4,5-포스페이트(PIP2)로부터 형성된 생성물 포스파티딜이노시톨 3,4,5-포스페이트(PIP3)의 양을 측정하여 PI3K 효소 활성을 분석하였다. 형광성 PIP3 탐침의 형광 편광의 감소는, PIP3 결합 단백질 GRP-1 검출기로부터 PI3K-촉매화된 생성물의 변위량에 따라 측정하였다. 10 mM 트리스(pH 7.5), 50 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 5% 글리세롤, 25 μM ATP, 10 μM PIP2(에셜 바이오사이언스(Echelon Biosciences)), 0.05% 3-[(3-콜아미도프로필) 다이메틸암모니오]-1-프로판설폰에이트, 1 mM 다이티오쓰레이톨 및 2% DMSO의 존재 하에 384-웰 블랙 프록시플레이트에서 분석을 수행하였다. 40 ng/mL p110α/p85α, 300 ng/mL p110β/p85α, 40 ng/mL p110γ 또는 40 ng/mL p110δ/p85α(업스테이트 그룹(Upstate Group, 영국 던디 소재의 밀리포어) 및 10 μM PIP2(에셜 바이오사이언스)를 웰에 첨가하여 키나아제 반응을 개시하였다. 형광 편광이 초기 속도 조건(전형적으로 30분)과 일치하는 고정된 변화를 얻는 시점에서 12.5 mM EDTA, 100 nM GRP-1 검출기 및 5 nM 테트라메틸로다민 표지된 PIP3(TAMRA-PIP3; 에셜 바이오사이언스)를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 실온에서 60분 동안 배양하여 표지된 및 비표지된 PIP3 결합을 평형으로 만든 후, 각각의 샘플로부터의 형광 방출의 평형 및 수직 성분을 로다민 여과기(퍼킨엘머 라이프 앤드 애널리티칼 사이언스(PerkinElmer Life and Analytical Sciences); 메사추세스주 웰즐리 소재)를 포함한 엔비젼(Envision) 형광성 플레이트 리더기를 사용하여 여기 파장 530 nm 및 방출 파장 590 nm에서 측정하였다. 상기 분석은 0.1 내지 2.0 mM PIP3 생성물을 검출할 수 있다. 어세이 익스플로어러(Assay Explorer) 소프트웨어(MDL, 캘리포니아 샌 라몬 소재)를 사용하여 투여량 의존적인 억제 데이타를 4변수 방정식에 대입하여 IC50 값을 수득하였다.
다르게는, 정제된 재조합 효소 및 1μM 농도의 ATP를 사용하는 방사능 분석으로 PI3K의 억제를 측정하였다. 화학식 I의 화합물을 100% DMSO로 계대 희석하였다. 키나아제 반응물을 실온에서 1시간 동안 배양하고, PBS를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 이어서, S자형 투여량-반응 곡선 피팅(가변 기울기)을 이용하여 IC50 값을 측정하였다.
동일한 프로토콜을 사용하여 p110a(알파) PI3K 결합에 대한 IC50 값을 정할 수 있다.
재조합 PI3K p110 이소폼 알파, 베타 및 델타는, US 2008/0275067에 따라 BAC-TO-BAC.RTM HT 바큘로바이러스 발현 시스템(GIBCO/BRL)을 사용하여 과발현된 후 생화학 분석에 사용하기 위하여 정제된, p110 촉매성 서브 유닛 및 p85 조절 서브 유닛으로 이루어진 재조합 PI3K 헤테로이량체성 착체로부터 제조되고 정제될 수 있다. 4개의 클래스 I PI 3-키나아제는 하기와 같이 바큘로바이러스 벡터 내로 클로닝된다:
p110 델타: 인간 p110.델타(문헌[Chantry et al., J. Biol. Chem.(1997) 272:19236-41])의 플래그(FLAG™)-태깅된 버전(문헌[Eastman Kodak Co., US 4703004; US 4782137; US 4851341])을, 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 곤충 세포 발현 벡터 pFastbac HTb(라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 메릴랜드 게이더스버그 소재)의 BamH1-Xba1 부위 내로 서브 클로닝하여 상기 클론이 상기 벡터의 His 태그 프레임에 존재하도록 한다.
p110 알파: 상기 기재된 p110 델타에 사용된 방법과 유사하게, p110 알파(문헌[Volinia et al(1994) Genomics, 24(3):427-77])의 플래그(FLAG™)-태깅된 버전을 pFastbac HTb(라이프 테크놀로지스)의 BamH1-HindIII 부위에 서브 클로닝하여, 상기 클론이 벡터의 His 태그 프레임에 존재하도록 한다.
p110 베타: p110 베타(문헌[Hu et al(1993) Mol. Cell. Biol., 13:7677-88]) 클론을, 특정 프라이머를 사용하는 제조자의 프로토콜에 따라 인간 마라톤 레디 (MARATHON™ Ready) 스플린 cDNA 라이브러리(클론테크(Clontech), 캘리포니아 팔로 알토 소재)로부터 증폭시킨다.
선택된 화합물의 p110 델타 결합 IC50 값 및 델타/알파 선택도는 하기 표 1과 같다:
Figure 112012076753218-pct00105
Figure 112012076753218-pct00106
Figure 112012076753218-pct00107
실시예 902 콜라겐 유도된 관절염 효능 시험
콜라겐 유도된 관절염의 유도 및/또는 진행을 억제하는 화학식 I의 PI3K 델타 억제제 화합물의 효능을 마우스에서 시험하였다. DBA1/J 수컷 마우스(잭슨 실험실; 5 내지 6주의 나이)를 1주 동안 적응시킨 후, 0.1 ml의 소 유형 II 콜라겐(100 mg) 에멀젼 및 동일한 부피의 완전 프로인트 항원 보강제(Complete Freund's adjuvant)(200mg 결핵균)를 꼬리 아랫부분의 피부 내에 주입하였다. 3주 후, 마우스를 0.1 ml의 소 유형 II 콜라겐(100 mg) 에멀젼 및 동일한 부피의 완전 프로인트 항원 보강제를 꼬리 아랫부분의 피부 내에 주입하여 보강시켰다. 일반적으로 약품 주입은 동물이 관절 염증의 징후를 나타내거나 임상 점수가 1-2점이 되자마자 시작한다.
모든 마우스가 각각의 발에 대한 거시적 점수 시스템을 사용하여 1주당 2 내지 3번씩 관절염 평가를 받는다. 실험 말기에, 임상 점수는 4개의 발에서 부종의 강도를 평가하여 수득한다. 각각의 발에 0 내지 4점을 부여한다. 소관절(내부지관절, 계관절, 중족지관절) 또는 대관절(손목/완절, 발목/부절) 어느 곳에도 염증 징후(부어오름 및 발적)가 관찰되지 않는 경우, 그 동물은 0점을 받는다. 매우 약간의 염증이 관찰되는 경우(부어오름 및/또는 발 또는 하나의 손가락의 발적), 동물은 1점을 받고, 보통의 부종(2개 이상의 관절의 부어오름)의 경우 2점, 심각한 부종(2개 초과의 관절을 포함한 발의 부어오름과 관련됨)의 경우 3점, 매우 심각한 부종(모든 발 및 손가락의 심각한 관절염)의 경우 4점을 받는다. 각각의 마우스의 관절염 수치는 각각의 발에 4점씩 더하여 최대 16점을 주는 방식으로 평가한다. 플라즈마 및 세럼 샘플은 투여 후 1시간(궤도 출혈) 및 투여 후 24시간(심장 천자)이 소요된다. 분석할 때까지 샘플을 -20℃에서 보관한다. 종결 시, 뒷발을 족근 관절에 가까운 원위 경골에서 가로로 절단한다. 왼쪽 및 오른쪽 뒷발을 각각 조직 카세트에 두고, 10% 포르말린으로 고정시킨다. 이들 발을 후속 공정을 위해 조직학과에 보낸다.
물질: 워싱턴 시애틀 소재의 콘드렉스(Chondrex)로부터의 소 유형 II 콜라겐(면역 등급, 0.05 M 아세트산(용액) 중의 2 mg/ml(5 ml/바이알))을 -20℃에서 보관한다. 6 x 10 ml/박스의 보강제 완전 H37 Ra는 1 mg/ml 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)을 함유한다. 이를 실험실 용으로 동물 면역 연구에 사용하기 위하여, 미국 미시간 48232-7058 소재의 디트로이트 디프코 실험실에서 +4℃에서 보관한다. 디프코 실험실로부터 실험실 용으로 동물 면역 연구에 사용하기 위하여, 6 x 10 ml/박스의 보강제 불완전 H37 Ra를 +4℃에서 보관한다.
실시예 903 CD69 전혈 분석
인간 혈액을 1주 동안 약물 미복용 및 비흡연 조건을 만족하는 건강한 자원 봉사자로부터 수득하였다. 혈액(8개의 화합물을 시험하기 위해 약 20 ml)을 나트륨 헤파린을 포함한 진공 채혈관으로 정맥 천자하여 수집하였다.
게먹이 원숭이(Cynomolgus monkey) 혈액은 LAT 그룹의 지원으로 이전에 화학 약품 주입에 노출되지 않거나 휴약기 후의 원숭이로부터 수득하였다. 약동학적 또는 독성학 연구 과정 중에 추가의 게먹이 원숭이 혈액 드로우를 수집할 수 있다. 혈액(순수한 원숭이에 대하여는 25 내지 30 ml, 또는 반복 드로우를 필요로 하는 연구에 대한 원숭이로부터는 3 내지 4 ml)을 나트륨 헤파린을 포함한 진공 채혈관으로 정맥 천자하여 수집한다.
PBS(20x) 중의 1000 또는 2000μM의 화학식 I의 화합물 용액을 9점 투여량-반응 곡선을 위해 PBS 중의 10% DMSO로 3배 계대 희석하였다. 각각의 화합물의 5.5 μl 분취액을 2 ml 96-웰 플레이트에 2회씩(duplicate) 첨가하고, 대조군 및 무-자극 웰로서 PBS 중의 5.5 μl의 10% DMSO를 첨가하였다. 인간 전혈-HWB(100 μl)를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 혼합한 후, 37℃, 5% CO2, 100% 습도에서 30분 동안 배양하였다. 고트 F(ab')2 항인간 IgM(10 μl of a 500 μg/ml 용액, 최종 50 μg/ml)을 혼합하면서 각각의 웰(무-자극 웰 제외)에 첨가하고, 추가 20시간 동안 플레이트를 배양하였다. 20시간 동안의 배양의 말기에, 샘플을 형광 표지된 항체와 함께 30분 동안 37℃, 5% CO2, 100% 습도에서 배양하였다. 보상 조정 및 초기 전압 설정을 위해 유도된 대조군, 미오염군 및 단일 오염군을 포함한다. 이어서, 샘플을 제조자의 지시에 따라 파미겐 라이스(Pharmingen Lyse)로 용해시켰다. 이어서, 샘플을 BD 칼리버(Calibur) FAC 기계 상의 AMS 96 웰 시스템상에서 실험하기 적합한 96 플레이트에 옮겼다. 획득된 데이터 및 평균 형광 강도 값은 셀 퀘스트(Cell Quest) 소프트웨어를 사용하여 수득되었다. 결과는 초기에 FACS 분석 소프트웨어(플로우 조(Flow Jo))로 분석하였다. 시험 화합물에 대한 IC50은, 항-IgM에 의해 자극된 CD20 포지티브인 CD69 세포의 포지티브 퍼센트(무-자극 백그라운드에 대한 8개의 웰의 평균을 감산한 후의 8개의 대조군 웰의 평균)를 50% 감소시키는 농도로서 정의된다. IC50 값은 Xlfit 버전 3, equation 201을 사용하는 액티비티베이스(ActivityBase)로 계산한다.
CD69 전혈 분석에서 선택된 화합물의 IC50 값은 하기 표와 같다:
Figure 112012076753218-pct00108
본 명세서는 오직 본 발명의 원리를 예시하는 것으로서 고려된다. 또한, 수많은 변형과 변화는 당업자에게 명백할 것이므로, 본 발명은 전술된 실시태양에만 국한되지 않는다. 따라서, 모든 적합한 변형 및 균등물은 첨부된 특허청구범위의 범주내에 포함되는 것으로 간주될 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 용어 "포함한다" 및 "포함하는"이라는 용어는, 언급하는 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 명시하는 것으로 의도되지만, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계 또는 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지는 않는다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112014061290906-pct00109

    상기 식에서,
    R1은 H, N(R2)2, OR2, SR2,
    C1-C12 알킬,
    C3-C12 카보사이클일,
    3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일,
    5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴,
    -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일),
    -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일),
    -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)-(C1-C12 알킬),
    -(C1-C12 알킬렌)-N(R2)2,
    -(C1-C12 알킬렌)-NR2C(=O)R2,
    -(C1-C12 알킬렌)-NR2-(C1-C12 알킬) 및
    -(C1-C12 알킬렌)-NR2-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)로부터 선택되며,
    이때, 알킬, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일 및 헤테로아릴은 임의적으로 F, Br, -CH3, -C(CH3)2OH, -CH(CH3)2, -CHF2, -COCH3, -C(CH3)2CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, =O, -OH, -OCH3 및 모폴리노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
    R2 및 R4는 독립적으로, H, C1-C12 알킬, -3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일) 및 -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일)로부터 선택되며, 이때 알킬, 알킬렌, 카보사이클일 및 헤테로사이클일은 임의적으로 -CH3, -OH 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
    R3은 C6-C20 아릴, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일 및 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 임의적으로 F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, 사이클로프로필, 피롤리딘-1-일 및 아제티딘-1-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
    R5는 H이고;
    n은 0 또는 1이고;
    이때, 헤테로사이클일은 N, O, P 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -CH2OH,
    Figure 112012076753218-pct00110

    (이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다)
    로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 -CH2OH,
    Figure 112012076753218-pct00111

    (이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다)
    로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이
    Figure 112012076753218-pct00112

    (이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다)
    H, -CHF2, -N(CH2-CH3)2, -N(CH3)2, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH3, -CH2-NH-COC(CH3)3, -CH2-NH-COCH(CH3)2, -CH2-NCH3-CH2C(CH3)2OH, -SCH(CH3)2, -OCH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CF3, -NCH3CH(CH3)2 및 사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 -CH2-NCH3-CH2C(CH3)2OH,
    Figure 112012076753218-pct00113

    (이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다)
    로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2 또는 R4가 독립적으로, -CH3, -OH 및 -OCH3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는 C1-C12 알킬인, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2 또는 R4가 독립적으로 CH3이거나, 또는 R2 및 R4가 각각 H인, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3이
    Figure 112014061290906-pct00114

    (이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다)
    로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3이
    Figure 112012076753218-pct00115

    Figure 112012076753218-pct00116

    (이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다)
    로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    R3이
    Figure 112012076753218-pct00117

    (이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다)
    로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    R3이
    Figure 112012076753218-pct00118

    (이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다)
    로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    2-(1-((2-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    2-(1-((2-(2-사이클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    2-(1-((2-(2-메틸벤조푸란-3-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    2-에틸-1-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-3(2H)-온,
    2-(1-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    2-(1-((2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    2-(1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    (2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올,
    2-(1-((2-(1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    2-(1-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    4-(2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-6-((3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린,
    2-(1-((2-(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    4-(2-(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-((3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린,
    (S)-2-(1-((2-(2-(1-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    (R)-2-(1-((2-(2-(1-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    2-(1-((2-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    메틸 2-(3-((2-(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-메틸프로판오에이트,
    (2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메탄온,
    (4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)(2-(2-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄온,
    2-(1-((2-(2-(1,1-다이플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    2-(4-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판아마이드,
    2-(1-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    2-(4-((2-(1H-인돌-3-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판아마이드,
    2-(4-((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판아마이드,
    4-(6-((3-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)아제티딘-1-일)메틸)-2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린,
    4-(1-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)모폴린,
    4-(1-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)피페라진-2-온,
    2-(1-((2-(1H-인돌-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    4-(2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-6-((3-(1,1-다이옥소)티오모폴리노아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린,
    4-(2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-6-((4-(옥세탄-3-일)피페리딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린,
    4-(1-((2-(2-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)모폴린,
    2-(1-((2-(6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    2-(1-((2-(1H-인돌-3-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올, 및
    4-(1-((2-(2-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)피페라진-2-온.
  13. 제 1 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    2-(1-((2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    2-(1-((2-(2-에틸-2H-인다졸-3-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    3급-부틸 4-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트,
    2-(1-((2-(1H-인다졸-3-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    4-(2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-6-(피페리딘-4-일메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린,
    1-(((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-2-메틸프로판-2-올,
    4-(2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-6-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린,
    N-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민,
    1-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)-2-메틸프로판-2-올,
    4-(6-((3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)메틸)-2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린,
    N-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피발아마이드,
    4-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)모폴린,
    N-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)이소부티르아마이드,
    1-(4-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온,
    1-(4-((2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온,
    (S)-4-(1-((2-(2-(1-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)모폴린,
    2-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올,
    5-(6-(2-메톡시프로판-2-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    2-(1-((2-(2-(다이메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    4-(2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린,
    5-(6-(다이플루오로메틸)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민,
    2-(1-((4-모폴리노-2-(2-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    2-(1-((2-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    2-(1-(6-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아세토니트릴,
    4,4'-(6-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-다이일)다이모폴린,
    2-(1-((2-(2-(메틸아미노)피리딘-3-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    2-(1-((2-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    5-(6-(다이플루오로메틸)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    N,N-다이메틸-1-(4-모폴리노-6-((3-(1,1-다이옥소)티오모폴리노아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
    (S)-1-(4-((2-(2-(1-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온,
    1-(4-((2-(2-(다이메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온,
    2-(1-((2-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    N,N-다이메틸-1-(4-모폴리노-6-((3-모폴리노아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민,
    2-(1-((2-(2-(2-하이드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    4-(2-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-((3-(1,1-다이옥소)티오모폴리노아제티딘-1-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린,
    2-(1-((2-(2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    1-(4-((2-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온,
    4-(1-((2-(2-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)모폴린,
    2-(1-((4-모폴리노-2-(2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    5-(4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(6-메톡시-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    2-(1-((2-(2-(아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    2-(1-((4-모폴리노-2-(2-(피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올,
    5-(4-모폴리노-6-(피롤리딘-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    4-(1-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)모폴린,
    4-(1-((2-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아제티딘-3-일)모폴린,
    5-(6-이소프로폭시-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(6-(아제티딘-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(6-(사이클로부틸메톡시)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(6-(3-플루오로아제티딘-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N,N-다이메틸-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-아민,
    5-(4,6-다이모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N,N-다이에틸-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-아민,
    5-(6-(사이클로프로필메톡시)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(6-(이소프로필티오)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(6-(2-메톡시에톡시)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(4-모폴리노-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-이소프로필-N-메틸-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-6-아민,
    5-(4-모폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(6-사이클로프로필-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(7-메틸-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(7-사이클로프로필-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민,
    4-(2,7-비스(3-메톡시아제티딘-1-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린,
    5-(7-(3-메톡시아제티딘-1-일)-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민, 및
    5-(7-이소프로폭시-4-모폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)피리미딘-2-아민.
  14. 암, 면역 질환, 심혈관계 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 질환으로부터 선택되고 PI3 키나아제의 p110 델타 이소폼(isoform)에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 활택제, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 암, 면역 질환, 심혈관계 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 질환으로부터 선택되고 PI3 키나아제의 p110 델타 이소폼에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 가진, 인간을 제외한 동물에게, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  21. 삭제
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