KR20100014271A - 면역 억제를 위한 7-치환된 퓨린 유도체 - Google Patents

면역 억제를 위한 7-치환된 퓨린 유도체 Download PDF

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아돌프 본스테드트
셀리아 킹스버리
콕-칸 호
조지 퀸테로
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파마코페이아, 엘엘씨.
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Abstract

본 발명은 자가면역 질환, 염증성 질환, 비만세포 매개 질환 및 이식 거부의 예방 및 치료에 유용한 신규한 퓨리논 및 관련 유도체를 제공한다. 상기 화합물은 하기 화학식 III의 구조를 갖는다.
[화학식 III]

Description

면역 억제를 위한 7-치환된 퓨린 유도체{7-SUBSTITUTED PURINE DERIVATIVES FOR IMMUNOSUPPRESSION}
본 발명은 면역 억제제로서 유용한 퓨리논 유도체에 관한 것이다.
면역 억제는 자가면역 질환의 치료와 기관 및 조직의 거부를 예방하는데 있어 중요한 임상적 접근법이다. 아자티오프린, 시클로스포린 및 타크로리무스를 포함하는, 임상적으로 사용 가능한 면역 억제제는 그 효과에도 불구하고, 신독성, 고혈압, 위장 장애 및 잇몸 염증을 포함하는 바람직하지 않은 부작용을 종종 유발한다. 티로신 키나제 Jak3의 억제제는 면역 억제제로서 유용한 것으로 알려져 있다(미국 특허 제6,313,129호 참조).
세포내 티로신 키나제 비-수용체의 야누스 키나제 (Jak) 군의 일원들은 사이토카인 신호 전달의 구성 요소이다. 4개의 군 일원들은 현재까지 Jak1, Jak2, Jak3 및 Tyk2로 동정되었다. Jaks는 사이토카인 수용체를 통해서 매개되는 세포내 신호전달에 있어 핵심적인 역할을 한다. 이들 수용체에 대한 사이토카인의 결합 하에, Jaks는 활성화되고 수용체를 인산화하여, 다른 신호 전달 분자, 특별히 신호 변화체와 전사 활성체 군(signal transducer and activator of transcription(STAT) family)의 일원을 위한 결합 부위를 생성시킨다. Jak1, Jak2 및 Tyk2의 발현은 비 교적 편재(ubiquitous)하는 반면, Jak3의 발현은 일시적으로 그리고 공간적으로 제어된다. Jak3는 조혈 계통의 세포에서 우세하게 발현된다; 자연살해(NK) 세포 및 흉선 세포 내에서 구조적으로 발현되고 T 세포, B 세포 및 골수 세포 내에서 유도 가능하다(Ortmann, et al., 1999 및 Yamaoka, et al, 2004 참조). Jak3는 또한 비만 세포 내에서 발현되고, 이의 효소적 활성은 IgE 수용체/FcεRI 상호 결합에 의해 증대된다(Malaviya and Uckun, 1999).
특이적인, 경구적으로 활성인 Jak3 억제제, CP-690,550은 효과적인 면역 억제제로서 작용하며 심장 이식의 쥐과 모델 및 신장 이식의 포유류 모델에서 동물의 수명을 연장시켰다(Changelian, et al., 2003).
더 나아가, 변종 Jak3 활성은 소아암의 가장 흔한 형태인, 피부 T-세포 림프종의 백혈병성 형태(세자리 증후군) 및 소아 급성 림프구성 백혈병(ALL)과 관련이 있다. Jak3 억제제의 동정은 백혈병과 림프종을 치료하는데 있어 새로운 임상적 접근을 위한 기초를 제공했다(Uckun, et al, 2005 참조). 2개의 디메톡시퀴나졸린 유도체, WHI-P131(JANEX-1) 및 WHI-P154(JANEX-2)는 백혈병 세포 내의 Jak3의 선택적 억제제인 것으로 보고되었다(Sudbeck et al., 1999).
Jak3는 또한 비만-세포 매개 알러지 반응 및 염증성 질환에서 역할을 하는 것으로 나타났으며, 천식 및 아나필락시스와 같은 증후에서 표적으로서의 역할을 한다.
그러므로, Jak3을 억제하는 화합물은 백혈병 및 림프종과 같은 증후, 기관 및 골수 이식 거부, 비만 세포-매개 알러지성 반응 및 염증성 질병 및 질환에 유용 하다.
발명의 요약
하기 화학식 III의 화합물이 Jak3의 강력하고 선택적인 억제제인 것이 발견되었다:
[화학식 III]
Figure 112009036442697-PCT00001
상기 식에서,
Q1 및 Q2는 독립적으로 CX1, CX2 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되며 이때 Q1 및 Q2 모두가 질소는 아니고;
Q3는 N 또는 CH이며;
X1 및 X2는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
y는 0 또는 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고;
R2 및 R3는 각각 (CR2R3)를 생성하도록 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 헤테로시클릭, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R5는 알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며
여기에서,
(a) 하나 또는 2개의 CH2는 NH 및 N(알킬)로부터 선택되는 기로 대체되거나;
(b) 하나 또는 2개의 CH2는 O로 대체되거나;
(c) 하나 또는 2개의 CH2는 (C=O)로 대체되거나;
(d) 2개의 CH2는 CH=CH 또는 C≡C로 대체되거나; 또는
(e) (a), (b), (c) 및 (d)의 어떠한 화학적으로 안정한 조합으로 되고;
이때 0 내지 3개의 수소는 하기로부터 선택되는 치환기로 대체된다:
(a) 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급알킬설포닐, 저급알킬설포닐옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 알콕시아미노, 설포닐아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 저급알콕시;
(b) 헤테로시클릭, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭;
(c) 페닐, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아실아미노, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 할로알킬 및 헤테로시클릭으로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 및
(d) 헤테로아릴, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴.
이러한 부류의 화합물들은 Jak3 활성을 억제하는데 유용하며, 그 자체로 임상적 면역억제가 요구되는 증후들, 및 혈액학적 암의 치료에 유용하다. 상기 화합물들은 R5가 수소인 해당 화합물에 비해, 아우로라 에이 키나제(Aurora A kinases)보다 Jak3에 대해 더욱 선택적이다.
다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 유효한 양과; 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 Jak3 티로신 키나제에 의해 매개되는 반응을 변경함으로써 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 적어도 하나의 화학식 III의 화합물을 Jak3와 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 III의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 환자의 면역 시스템을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 III의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 환자의 자가면역 질환, 염증성 질환, 비만세포 매개 질환, 혈액암 및 기관 이식 거부로부터 선택되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
면역 시스템 활성의 억제는 이식 수술에 따른 조직 또는 기관 거부의 예방 또는 치료, 및 면역 시스템의 비정상적 활성으로부터 유발되는 질병 및 질환, 특별히 자가면역 질환 및 질병의 예방 및 치료에 바람직하다. 자가면역 질환의 예로는 이식편대숙주병(GVHD), 인슐린-의존성 당뇨병(타입 I), 하시모토 갑상선염 및 그레이브스병, 악성빈혈, 아디손병, 만성 활동성 간염, 크론병, 궤양성 대장염, 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 경피증 및 중증근무력증이 포함된다.
본 발명의 화합물은 비만 세포-매개 알러지성 반응 및 건성 각결막염과 같은 염증에 관련된 질병 및 질환의 예방 및 치료에 유용하다.
Jak3 억제제가 유용한 다른 증후들로는 백혈병 및 림프종이 포함된다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서, 치환기는 그 내용이 도입될 때 정의되며 이들의 정의는 계속 유지된다.
첫 번째 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III을 가지는 퓨리논 및 이미다조피리디논에 관한 것이다:
Figure 112009036442697-PCT00002
상기 화학식 III의 부류의 일원들은 편리하게는 Q의 값에 근거하여 하위부류로 나뉠 수 있다. Q1이 질소이고 Q2가 탄소이면, 퓨리논의 하위부류와 이미다조[4,5-c]피리딘이 결합된 이미다조[4,5-b]피리디논이 생긴다. Q1이 탄소이고 Q2가 질소이면, 퓨리논의 하위부류와 이미다조[5,4-c]피리딘이 결합된 이미다조[4,5-b]피리디논이 생긴다. Q1과 Q2가 모두 탄소이면, 퓨리논의 하위부류와 벤지미다졸이 결합된 이미다조[4,5-b]피리디논이 생긴다. 상기 부류는 Q3를 근거로 유사하게 나뉠 수 있다. Q3가 질소이면, 이미다조[4,5-c]피리딘, 이미다조[5,4-c]피리딘 또는 벤지미다졸이 결합된 퓨리논의 하위부류가 생긴다. Q3가 탄소이면, 이미다조[4,5-c]피리딘, 이미다조[5,4-c]피리딘 또는 벤지미다졸이 결합된 이미다조[4,5-b]피리디논의 하위부류가 생긴다. 이러한 하위부류의 구조들을 하기에 나타내었다:
Figure 112009036442697-PCT00003
일정한 구현예에서, X1 및 X2는 수소, 시아노, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸로부터 선택되고; 다른 구현예에서 R1은 H이다. 하나의 일구분에서, y는 0이고; 다른 일구분에서 y는 1 또는 2이며 R2 및 R3는 수소 또는 메틸이다. R4의 예로는 하기가 포함된다: 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리딘, 옥세판, 벤즈옥세판, 디히드로시클로펜타피리딘, 페닐, 벤질, 테트라린, 인단, 테트라히드로피란, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로인돌, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 크로만, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 디히드로피란, 디히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조티오펜, 퓨란, 디히드로피라노[2,3-b]피리딘(하기 실시예 참조), 테트라히드로퀴녹살린, 테트라히드로티오피란(티안), 티오크로만(디히드로벤조티인), 또는 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 옥소, 옥사이드 및 아세틸과 같은 1-3 추가적 치환기를 가진 상기 고리기. R4가 알킬 또는 치환된 알킬인 추가적인 예로는 R4가 옥사알킬(알콕시알킬)인 하위부류가 포함된다.
III의 부류의 일정한 구현예에서, y는 1 또는 2이고; R2 및 R3는 수소 또는 메틸이며 R4는 페닐, 퀴놀린, 피리딘, 피라진 또는 치환된 페닐, 퀴놀린, 피리딘 또는 피라진이다. III의 부류의 다른 구현예에서, y는 0이고 R4는 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 인단, 피페리딘, 옥세판, 벤즈옥세판, 디히드로시클로펜타피리딘, 테트라린, 테트라히드로피란, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로인돌, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 크로만, 피리딘, 피리미딘, 디히드로피란, 디히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조티오펜, 퓨란, 디히드로피라노[2,3-b]피리딘, 테트라히드로퀴녹살린, 테트라히드로티오피란(티안), 티오크로만(디히드로벤조티인), 또는 상기 유래의 치환된 고리기. 추가적인 구현예에서, (a) y는 0이고 R4는 시클로헥실, 옥세판, 테트라린, 인단, 디히드로시클로펜타피리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로퀴놀린, 크로만, 디히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조퓨란, 디히드로피라노[2,3-b]피리딘 및 테트라히드로퀴녹살린으로부터 선택되며, 각각은 히드록시, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 또는 (b) y는 1 또는 2이고, R2 및 R3는 수소 또는 메틸이며 R4는 페닐, 피리딘 및 피라진으로부터 선택되고, 각각은 할로겐으로 선택적으로 치환된다. y가 0일때, R4는 테트라히드로피란-4-일, 4-히드록시시클로헥실, 4-옥소시클로헥실, 옥세판-4-일, 크로만-4-일; 3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온-4-일; 2,3-디히드로인덴-1-온-4-일 및 이들의 플루오로 치환된 대응물일 수 있다. 비록 둘 모두의 거울상체가 활성일지라도, 크로만의 4번 탄소가 (R) 배열인 화합물이 더 높은 효과를 가지는 것으로 보인다. y가 0인 특정한 상기 하위부류는 또한 R4가 하기 구조로 표시되는 것일 수 있다:
Figure 112009036442697-PCT00004
이러한 표시에 따르면, W는 CH2, C=O 또는 O이고; p는 1, 2 또는 3이며; A는 1 또는 2개의 질소를 포함하는 6-원 헤테로방향족 고리 또는 선택적으로 하나 또는 2개의 플루오린으로 치환된 벤젠 고리이다. 상기 물결 모양의 선은 퓨리논에 부착되는 지점을 의미한다. 하기 별표로 표시된 탄소가 (R) 배열인 화합물이 이들의 대응하는 (S) 거울상체보다 더욱 효과적인 것으로 여겨진다.
Figure 112009036442697-PCT00005
다른 구현예로는 y가 1이고 R4가 디플루오로페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 클로로플루오로페닐, 피리딘-3-일 및 피라진-3-일로부터 선택되는 화합물이 포함된다. III 부류의 일정한 구현예에서, X1 및 X2는 수소, 시아노, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸로부터 선택된다. 더 한정된 구현예에서, X1는 수소, 시아노 및 플루오로로부터 선택되고; Q1 및 Q2는 CX1이며; Q3는 N이고 R1은 H이다. 몇몇의 구현예에서, y는 0이고 R4는 시클로헥실, 테트라린, 인단, 옥세판, 디히드로시클로펜타피리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로퀴놀린, 크로만, 디히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조퓨란, 디히드로피라노[2,3-b]피리딘 및 테트라히드로퀴녹살린으로부터 선택되며, 각각은 선택적으로 히드록시, 옥소, 또는 할로겐으로 치환된다. 다른 구현예에서, y는 1 또는 2이고, R2 및 R3는 수소 또는 메틸이며 R4는 페닐, 피리딘 및 피라진으로부터 선택되며, 각각은 선택적으로 할로겐으로 치환된다.
일정한 구현예에서, R5는 일정한 대체 및 치환이 이루어진 C1-C6 알킬이다. 하나의 구현예에서, (a), 하나 또는 2개의 CH2는 NH 또는 N(알킬)로 대체될 수 있다. 이러한 잔기는 또한 아자알킬로서 언급된다. 이러한 R5의 예는 -CH2CH2CH2N(CH3)CH2CN이며, 이는 하나의 CH2가 N(CH3)에 의해 대체되어진 5-시아노펜탄으로 고려될 수 있다. 하나의 구현예에서, (b), 하나 또는 2개의 CH2는 O로 대체될 수 있다. 이러한 잔기는 또한 옥사알킬로서 언급된다. 하나의 구현예에서, (c), 하나 또는 2개의 CH2는 (C=O)로 대체될 수 있다. 이러한 R5의 예는
Figure 112009036442697-PCT00006
이고, 이는 하나의 CH2가 C=O로 대체되어진 2-(4-모르폴리닐)에틸로 고려될 수 있다. 하나의 구현예에서, (d), 2개의 CH2는 CH=CH 또는 C≡C로 대체된다. 이러한 R5의 예는 3-메틸부트-2-엔-1-일[-CH2CH=C(CH3)2]이다. 추가적인 구현예로는 (e), (a), (b), (c) 및 (d)의 어떠한 화학적으로 안정한 조합이 포함된다. 이러한 R5의 예는 -CH2CH2CH2NHC(=O)CH2CN이며, 이는 하나의 CH2가 NH로 대체되고 하나의 CH2는 C=O로 대체되어진 6-시아노헥산으로 고려될 수 있다. 용어 "화학적으로 안정한"은 화학 분야의 당업자에 의해 쉽게 이해된다. 분리 및 정제될 수 있는 화합물, 및 수용액 중 생리학적 pH에서 현저하게 분해되지 않거나 또는 대기 온도에서 1 시간 후에 >99% 잔존하는 화합물이 포함된다. 이러한 모든 화합물들에서, 0 내지 3개의 수소는 하기로부터 선택되는 치환기에 의해 대체될 수 있다:
(a) 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급알킬설포닐, 저급알킬설포닐옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 알콕시아미노, 설포닐아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 저급알콕시;
(b) 헤테로시클릭, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭;
(c) 페닐, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아실아미노, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 할로알킬 및 헤테로시클릭으로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐.
C1-C6 알킬을 위한 전술한 치환기의 몇몇 예로는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다:
Figure 112009036442697-PCT00007
III 부류의 일정한 구현예에서, Q1은 CX1이고, Q2는 CX2이며, X1은 수소이고, X2는 벤지미다졸의 6번 위치 치환기이며, X2는 수소, 플루오로 및 시아노로부터 선택된다.
상기 모부류 및 이들의 하위부류에 포함되는 모든 화합물은 Jak3 억제제로서 유용하다.
정의
편의 및 명확함을 위하여, 명세서, 실시예 및 청구항 내에 사용된 일정한 용어를 여기에서 설명한다.
알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 탄화수소 구조 및 이의 조합을 포함하는 것으로 한다. 저급 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬기를 말한다. 저급 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s- 및 t-부틸 등이 포함된다. 바람직한 알킬기는 C20 또는 그 미만의 알킬기; 더욱 바람직하기로는 C1-C8 알킬이다. 시클로알킬은 알킬의 하위부류이고 3 내지 8개의 탄소 원자의 시클릭 탄화수소기를 포함한다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등이 포함된다.
C1 내지 C20 탄화수소는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 이들의 조합을 포함한다. 예로는 페네틸, 시클로헥실메틸, 캄포릴 및 나프틸에틸이 포함된다.
알콕시 또는 알콕실은 산소를 통해 모 구조에 부착된, 직선형, 분지형, 환형 배열 및 이들의 조합의 1 내지 8개의 탄소 원자의 기를 말한다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필옥시, 시클로헥실옥시 등이 포함된다. 저급-알콕시는 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 기를 말한다. 용어 옥사알킬은 당업계에서 이해되어지는 바를 의미한다[미국화학회(the American Chemical Society)에 의해서 출간된 Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts 참조, ¶196, 그러나 ¶127(a)의 제한없이], 즉, 산소가 그것의 인접하는 원자에 단일 결합으로 결합되는(에테르 결합 형성) 화합물을 말하며; 카보닐기에서 발견되어지는 바와 같이, 이중으로 결합된 산소를 말하지 않는다.
아실은 카보닐 기능기를 통해 모 구조에 부착된, 직선형, 분지형, 환형 배열, 포화, 불포화 및 방향족 및 이들의 조합의 1 내지 8개의 탄소 원자의 기를 말한다. 아실 잔기 내 하나 또는 그 이상의 탄소는 모 구조에 대한 부착 지점이 카보닐로 유지되는 한 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수 있다. 예로는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등이 포함된다. 저급-아실은 1개 내지 4개의 탄소를 포함하는 기를 말한다.
아릴 및 헤테로아릴은 O, N, 또는 S로부터 선택되는 0-3 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리; O, N, 또는 S로부터 선택되는 0-3 헤테로원자를 포함하는 바이시클릭 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템; 또는 O, N, 또는 S로부터 선택되는 0-3 헤테로원자를 포함하는 트리시클릭 13- 또는 14-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 의미한다. 방향족 6- 내지 14-원 카보시클릭 고리로는 예를 들어 벤젠 및 나프탈렌이 포함되며, 본 발명의 목적을 위하여, 하나 또는 그 이상의 고리가 방향족이나, 모두가 그럴 필요는 없는, 테트라히드로나프탈렌(테트라린), 인단 및 플루오린과 같은 축합 모이에티가 포함된다. 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭 고리로는 예를 들어 이미다졸, 피리딘, 인돌, 티오펜, 벤조피라논, 티아졸, 퓨란, 벤지미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 피리미딘, 피라진, 테트라졸 및 피라졸이 포함된다.
아릴알킬은 아릴 잔기가 알킬을 통해서 모 구조에 부착된 치환기를 말한다. 예로는 벤질, 페네틸 등이 있다. 헤테로아릴알킬은 헤테로아릴 잔기가 알킬을 통해서 모 구조에 부착된 치환기를 말한다. 예로는 예를 들어 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등이 포함된다.
헤테로고리는 1개 내지 3개의 탄소가 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자에 의해서 대체된 시클로알킬을 의미한다. 질소 및 황의 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 몇몇의 문맥에서(본원 이외의) 용어 헤테로고리는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 해석될 수 있으나; 본원의 목적을 위하여 헤테로고리는 포화 헤테로고리이며 헤테로아릴을 포함하지 않는다. 헤테로아릴을 의미할 때는 명백히 명명된다. 헤테로고리의 예로는 피롤리딘, 모르폴린, 디옥산, 테트라히도로퓨란 등이 포함된다. 헤테로시클릴 잔기의 예로는 추가적으로 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 4-피페리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 테트리히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐설폭사이드, 및 티아모르폴리닐설폰이 포함된다. 질소의 헤테로고리는 고리에 적어도 하나의 질소를 함유하는 헤테로고리이며; 이는 추가적인 질소는 물론 다른 헤테로원자도 포함할 수 있다.
치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 등은 각각의 잔기 내의 3개의 H 원자까지 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 저급알콕시, 히드록시저급알킬, 카르복시, 카보알콕시(알콕시카보닐로도 언급됨), 카복스아미도(알킬아미노카보닐로도 언급됨), 헤테로시클릴카보닐, 시아노, 카보닐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 저급알콕시아미노, 아릴아미노카보닐, 머캡토, 알킬티오, 설폭사이드, 설폭사이드 아미노, 설폰, 아실아미노, 아미디노, 알케닐, 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 헤테로아릴, 페녹시, 벤젠설포닐, 벤질옥시, 또는 헤테로아릴옥시로 대체된, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴을 의미한다. 모 작용기가 이러한 치환이 가능한 헤테로고리일 때, 상기 용어는 또한 예를 들어 피리딘-N-옥사이드, 티오피란 설폭사이드 및 티오피란-S,S-디옥사이드와 같은 옥사이드를 포함한다. 상기에서 언급하였듯이, 단일 탄소 상의 2개의 수소는 옥소 유도체를 형성하기 위하여 카보닐에 의해서 대체될 수 있다. 주목할만한 옥소-치환된 아릴 잔기로는 테트라론(3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온) 및 인다논(2,3-디히드로인덴-1-온)이 포함된다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다.
여기에 기재된 몇몇의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 이에 따라 절대 입체화학에 의하여 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 거울상체, 디아스테레오머, 및 다른 입체이성질체 형태를 발생시킬 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세믹 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 한다. 광학적 활성의 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 반응물을 이용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 이용하여 용해될 수 있다. 여기에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 포함하고 달리 언급되지 않는다면, E 및 Z 기하학적 이성질체 모두를 포함하는 화합물을 나타내고자 한다. 마찬가지로, 모든 토토머 형태가 또한 포함되는 것으로 한다. 여기에서 나타내는 탄소-탄소 이중 결합의 배열은 오직 편의상 선택되는 것이며 특별한 배열을 지정하고자 함은 아니고; 이에 따라 여기에서 트랜스로서 임의로 기술된 탄소-탄소 이중 결합은 Z, E 또는 상기 2개의 어떠한 비율로의 혼합일 수 있다.
여기에서 사용된 라세믹, 암비스칼레믹 및 스칼레믹의 시각적 표현물들 또는 거울상체적으로 순수한 화합물은 Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985)로부터 얻어지며; 실선 및 파선의 V 모양이 키랄 성분의 절대 배열을 표시하기 위하여 사용되고; 물결 모양의 선은 그 결합이 나타내는 어떠한 입체화학적 함축의 생략이 일어날 수 있음을 의미하며; 굵은 실선 및 파선은 보여지는 상대 배열을 나타내지만 라세믹 특성을 표시하는 기하학적 기술이고; V 모양의 외곽선과 점선 또는 파선은 불확실한 절대 배열의 거울상체적으로 순수한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물이 방사선 표지된 형태로 존재할 수 있다는, 즉 원자량 또는 질량수가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 다른 것을 함유하는 하나 또는 그 이상의 원자를 포함할 수 있다는 점을 알게 될 것이다. 수소, 탄소, 인, 플루오린, 클로린 및 아이오딘의 방사성동위원소는 각각 3H, 14C, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 포함한다. 이들 방사성동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 방사성동위원소를 포함하는 화합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 삼중 수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C의 방사성동위원소는 이들이 제조 및 검출하기 쉽기 때문에 특히 바람직하다. 본 발명의 방사성표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 편리하게는, 이러한 방사성표지된 화합물은 비-방사성표지된 반응물을 쉽게 입수가능한 방사성표지된 반응물로 대체하여 실시예에서 기술된 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다. JAK3 효소 활성 부위에 대한 높은 친화력 때문에, 본 발명의 방사성표지된 화합물은 JAK3 분석에 유용하다.
하나의 구현예에서, R4는 헤테로고리이다. 실시예에 나타낸 헤테로고리는 단일고리 및 이중고리의 헤테로고리, 또는 하나 또는 2개의 치환기로 치환된 단일고리 및 이중고리의 헤테로고리이다. y가 0이 아닐때, 헤테로아릴은 R4를 위한 헤테로시클릴의 바람직한 하위부류이다. 질소 헤테로고리의 예로는 하기와 같은 피페리딘, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이들의 다양하게 치환된 유도체가 포함된다:
Figure 112009036442697-PCT00008
산소 헤테로고리는 고리에 적어도 하나의 산소를 포함하는 헤테로고리이며; 이는 추가적인 산소뿐만 아니라 다른 헤테로원자도 포함할 수 있다. 산소 헤테로고리의 예로는 하기와 같은 테트라히드로피란, 크로만 및 이들의 다양하게 치환된 유도체가 포함된다:
Figure 112009036442697-PCT00009
화학적 합성
"보호하는", "탈보호하는" 및 "보호된" 기능기와 관련된 용어가 본원 전체에서 발견된다. 이러한 용어는 당업자에 의해 잘 이해되며, 일련의 시약을 이용한 순차적인 처리를 포함하는 과정의 맥락에서 사용된다. 그러한 맥락에서, 보호하는 기(protecting group)는 다른 방법으로 반응하나 그 반응이 바람직하지 못한, 공정 단계 중 기능기를 엄폐하기 위해 사용되는 기를 말한다. 보호기는 그 단계에서 반응이 방지되지만, 원래의 기능기를 노출시키기 위해 이어서 제거될 수 있다. 제거 또는 "탈보호"는 그 기능기가 방해되는 반응 또는 반응들이 완료된 후에 일어난다. 따라서, 본 발명의 과정에 있듯이, 일련의 시약들이 명기될 때, 당업자는 "보호하는 기(protecting group)"로서 적합한 이들의 기를 용이하게 구상할 수 있다. 이러한 목적을 위한 적합한 기는 참고문헌으로서 여기에 포함되는, Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991]와 같은, 화학 분야 표준 교과서에 논의되어 있다.
유기화학자에 의해서 이용되는 약어의 종합적인 목록이 Journal of Organic Chemistry의 각 권(volume)의 첫 번째 호(issue)에 나타나 있다. "약어의 표준 목록(Standard List of Abbreviations)"이라는 제목으로 전형적으로 표에 제시된 목록은 참조로서 여기에 포함된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은, 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 과정을 사용하여, 예를 들어 하기에 묘사된 일반적인 반응식에 도시된 방법, 또는 이의 변형에 의하여 제조될 수 있다. 이러한 반응에서, 그들 자체로 알려져 있으나, 여기에 언급되지 않은 변형체의 사용이 또한 가능하다. 예를 들어 적합하게 치환된 벤지미다졸 고리 화합물의 경우에 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 실시예에 기재된 바와 같이 합성되거나, 또는 당업자에게 잘 알려져 있는 방법으로 얻을 수 있다.
본 발명은 또한 활성제로서 여기에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
여기에서 사용된 바와 같이, "약학적 조성물"은 여기에 기재된 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과, 생리학적으로 적합한 담체 및 첨가제와 같은 다른 화학성분과 조제한 것을 의미한다.
따라서 본 발명에 따른 용도를 위한 약학적 조성물은 활성 화합물을 조제물로 가공하는 것을 촉진하고 약학적으로 사용될 수 있는, 첨가제 및 보조제를 포함하는 하나 또는 그 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 이용하여 통상적인 방식으로 조제될 수 있다. 적절한 조제는 선택된 투여 경로에 의존한다.
Jak-3를 억제하는 화합물은 약학적 조성물로서 조제되어, 선택된 투여 경로, 즉 경구적으로 또는 비경구적으로, 정맥 내, 근육 내, 국부로, 경피 내 또는 피하 내 경로에 적합한 다양한 형태로 사람 환자와 같은 포유류 환자에게 투여될 수 있다.
경구 투여를 위하여, 상기 화합물은 상기 활성 화합물과 당업계에 공지된 약학적으로 허용가능한 담체를 함께 혼합시킴으로써 용이하게 조제될 수 있다. 이러한 담체는 환자에 의한 경구적 섭취를 위하여 본 발명의 화합물이 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 조제될 수 있게 한다. 경구 용도를 위한 약리학적 조제는 고형의 첨가제를 사용하고, 선택적으로 얻어진 혼합물을 분쇄하고, 원한다면 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정을 얻음으로써 수행될 수 있다. 적합한 첨가제는 특히, 락토즈, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충진제; 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로즈, 소듐 카보메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 조제물; 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 생리학적으로 허용가능한 고분자이다. 또는, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 소듐 알지네이트와 같은 이의 염 등의 붕해제가 첨가될 수 있다.
또한, 장 코팅이, 본 발명의 화합물이 장 환경에 노출되는 것을 방지하기 위해 바람직할 수 있으므로 유용할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약학적 조성물은, 젤라틴으로 제조된 푸시-피트(push-fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연성의 실드 캡슐을 포함한다. 푸시-피트 캡슐은 활성 성분과, 락토즈와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤환제 및 선택적으로 안정화제의 혼합물을 포함할 수 있다.
연성 캡슐에서, 활성 화합물은 지방유, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체 내에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여용 모든 조제물은 선택된 투여 경로에 적합한 투여량이어야 한다.
주사를 위하여, 본 발명의 화합물은 수용액, 바람직하기로는 행크스(Hank's) 또는 린저스(Ringer's) 용액 또는 생리 식염수 완충액과 같은 생리학적 친화성 완충액 내에서 조제될 수 있다. 경피 또는 피하 투여를 위하여, 장벽을 투과하기에 적합한 침투제가 조성물에 사용될 수 있다. 예를 들어 DMSO 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 이러한 침투제가 당업계에 알려져 있다.
흡입에 의한 투여를 위하여, 본 발명에 따른 용도를 위한 화합물은 편리하게는, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄 또는 이산화탄소와 같은 적합한 추진제를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 제공의 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의, 캡슐 및 카트리지는 본 발명의 화합물과 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 혼합 분말을 포함하여 조제될 수 있다.
비경구적 투여를 위한 약학적 조성물은 수용성 형태의 활성 성분의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액이 적절한 유성의 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 운반체로는 참기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올레이트, 트리글리세라이드 또는 리포좀과 같은 합성 지방산 에스테르가 포함된다. 수성 주사 현탁액은 소듐 카복시메틸 셀룰로즈, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점성을 증가시키는 물질을 포함할 수 있다. 선택적으로, 상기 현탁액은 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하기 위하여, 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 작용제를 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기제를 사용하여 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 조제될 수 있다.
또한, 치료되기 위한 상태의 심한 정도 및 민감한 정도에 따라, 수일 내지 수주간 지속되는 치료 경과와 함께, 또는 치료가 이루어지거나 질병 상태의 경감이 이루어질 때까지 지연 방출 조성물을 단회 투여할 수 있다. 물론 투여되는 조성물의 양은 치료되는 환자, 고통의 심한 정도, 투여 방식, 처방하는 의사의 판단을 포함하는 다양한 요인에 의존한다. 본 발명의 화합물은 일일 0.001 내지 2500 mg/kg의 투여량으로 경구적으로 또는 주사로 투여될 수 있다. 성인을 위한 투여 범위는 일반적으로 일일 0.005 mg 내지 10g이다. 개별 단위로 제공되는 정제 또는 다른 제공 형태는 편리하게는 이러한 투여량으로 또는 예를 들어 5 mg 내지 500 mg, 일반적으로 대략 10 mg 내지 200 mg을 함유하는 다수개의 동일한 단위로서 효과가 있는 본 발명의 화합물의 양을 포함할 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당 의사의 부담일 것이다. 그러나, 사용되는 투여량은 환자의 연령 및 성별, 치료되는 정확한 질병, 및 이의 심각도를 포함하는 다수의 요인에 의존할 것이다. 또한, 투여 경로는 상태 및 이의 심각도에 의존하여 변화될 수 있다.
여기에서 사용되는 바와 같이, 그리고 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, "화합물"은 염, 용매화물 및 그 화합물의 포접 화합물(inclusion complex)을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "용매화물"은 적합한 용매 분자가 결정 격자 내에 편입된, 고체 상태의 화학식 I 또는 II의 화합물을 나타낸다. 치료적 투여를 위한 적합한 용매는 투여되는 투약량에서 생리학적으로 허용가능하다. 치료적 투여를 위한 적합한 용매의 예는 에탄올 및 물이다. 물이 용매일 때, 용매화물은 수화물로서 언급된다. 일반적으로, 용매화물은 화합물을 적합한 용매에 용해시키고, 냉각하거나 반용매를 사용하여 용매화물을 분리시킴으로써 형성된다. 용매화물은 전형적으로 대기 조건하에서 건조되거나 공비된다. 포접 화합물은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 19th Ed. (1995) volume 1, page 176-177에 기재되어 있으며, 이는 여기에 참고 문헌으로서 포함된다. 가장 흔하게 사용되는 포접 화합물은, 조(crude)의 및 합성의, 시클로덱스트린, 및 모든 시클로덱스트린 복합체와의 포접 화합물이며, 이들은 특별히 청구범위에 포함된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기 산 및 염기와 유기 산 및 염기를 포함하는 약학적으로 허용가능한 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 말한다. 본 발명의 화합물이 염기성일 때, 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 위한 적합한 약학적으로 허용가능한 산부가염으로는 아세트산염, 벤젠술폰산염(베실레이트), 벤조산염, 캄포설폰산염, 시트르산염, 에텐설폰산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 브롬화수소산염, 염화수소산염, 이세티온산염, 젖산염, 말레인산염, 말산염, 만델산염, 메탄술폰산염, 점액산염, 질산염, 파모익산염, 판토테닉산염, 인산염, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, p-톨루엔설폰산염 등이 포함된다. 화합물이 산성 측쇄를 포함할 때, 본 발명의 화합물을 위한 적합한 약학적으로 허용가능한 염부가염으로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속염, 또는 라이신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기염이 포함된다.
여기에서 사용되는 용어 "예방"은 발병을 손쓰거나 완화시키기 위하여 미리 약제를 투여하는 것을 의미한다. 의약업계(본 방법 청구범위가 가리키는)의 당업자라면 용어 "예방"이 절대적인 용어가 아니라는 점을 이해한다. 의약업계에서, 약을 예방적으로 투여하는 것은 병의 발병가능성 또는 심각함을 실질적으로 감소시키기 위한 것을 의미하는 것으로 이해되며, 이는 여기에서 의도하고자 하는 의미이다.
상기에서 특별히 언급된 성분 이외에, 본 발명의 조제물이 문제의 조제물의 타입에 관한 당업계의 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있는 것으로, 예를 들어 경구 투여를 위해 적합한 것으로 향미료가 포함될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
조성물은, 활성 성분을 포함하는 하나 또는 그 이상의 단위 투약 형태를 포함할 수 있는, 포장 용품 또는 기구 내에 제공될 수 있다. 포장 용품의 예로는 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 포일 및 흡입용 분무기가 포함된다. 포장 용품 또는 기구는 투여 지시사항을 동반할 수 있다. 친화성의 약학적 담체와 조제된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 또한 적절한 용기 내에 있을 수 있으며 지시된 조건으로 처리되기 위해 라벨링될 수 있다.
지시 (Indication)
본 발명의 화합물은 Jak3의 활성을 억제하거나 Jak3 매개의 활성을 억제하는 데 유용하며, 골수이식을 포함하는 조직 및 기관의 이식을 위한 면역억제제로서 그리고 자가면역과 염증성 질환 및 이로부터 유발하는 합병증의 치료에 유용하다.
초급성, 급성 및 만성 기관 이식 거부가 치료될 수 있다. 초급성 거부는 이식 후 수분 내에 일어난다. 급성 거부는 일반적으로 이식 후 6 내지 12 개월 이내에 일어난다. 초급성 및 급성 거부는 전형적으로 면역억제제로 치료되는 가역적인 반응이다. 기관 기능이 점진적으로 손실되는 것을 특징으로 하는 만성 거부는 그것이 이식 후 어느 때건 일어날 수 있기 때문에 이식 수용체에게 진행중인 관심사이다.
기관-특이적(하나의 기관에 주로 유도되는) 및 비-기관-특이적(다수의 기관에 영향을 미치는)의 2 가지 타입으로 분류될 수 있는 공지의 대략 75가지 다른 자가면역 질환이 있다.
기관-특이적 자가면역 질환의 예로는 췌장에 영향을 미치는 인슐린-의존성 당뇨병(타입 I), 갑상선에 영향을 미치는 하시모토스 갑상선염 및 그레이브스병, 위에 영향을 미치는 악성 빈혈, 부신에 영향을 미치는 쿠싱병 및 아디손병, 간에 영향을 미치는 만성활동간염, 다낭성난소증후군(PCOS), 소아지방변증, 건선, 염증성 장질환(IBD), 강직성 척추염이 있다.
비-기관-특이적 자가면역 질환의 예로는 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 루푸스 및 중증근무력증이 있다.
타입 I 당뇨병은 랑게르한스섬의 β 세포를 분비하는 인슐린에 대한 자가반응 T 세포의 선택적 공격의 결과로서 일어난다. 이러한 질병에서 Jak3를 표적으로 하는 것은 Jak 경로를 통해 시그널을 보내는 다수의 사이토카인이 β 세포의 T-세포 매개 자가면역 파괴에 관여하는 것으로 알려져 있다는 소견에 근거한다. 사실상, Jak3 억제제, JANEX-1은 타입 I 당뇨병의 NOD 마우스 모델에서 자발적인 자가면역 당뇨병의 진전을 방지하는 것으로 나타났다.
이식편대숙주병(GVHD)은 종종 동종이계의 골수 이식(BMT)에 뒤따르는, 공여체 T-세포 개시의 병리학적 상태이다. 상당한 실험 및 임상적 연구를 통해 공여체 T-세포가 GVHD의 주요한 매개체 및 작동체임이 증명되었다. Jak3는 GVHD의 유도에 있어 핵심적인 역할을 하며, Jak3 억제제, JANEX-1을 이용한 치료는 GVHD의 중증 정도를 감소시키는 것으로 나타났다(Cetkovic-Cvrlje and Ucken, 2004 참조).
비만 세포는 Jak3를 발현하고 Jak3는 염증 매개자의 방출을 포함하는 IgE 매개 비만 세포 반응의 핵심적인 조절자이다. Jak3는 비만 세포 매개의 알러지성 반응의 치료에 있어 유효한 표적인 것으로 나타났다.
비만 세포 활성화와 관련된 알러지성 질환으로는 알레르기성 비염(건초열), 알레르기성 두드러기(두드러기), 혈관부종, 알레르기성 천식 및 아나필락시스, 즉 "아나필락시스 쇼크"와 같은 타입 I 급성형 과민 반응이 포함된다. 이러한 질환은 예를 들어 본 발명에 따른 Jak3 억제제를 투여하여 Jak3 활성을 억제함으로써 치료되거나 예방된다.
본 발명에 따라, Jak3 억제제는 예방적으로 즉, 급성 알러지성 반응의 발병 전에 투여될 수 있거나, 또는 이들은 상기 반응의 발병 후, 또는 두 가지 모두의 시기에 투여될 수 있다.
조직 및 기관의 염증은 광범위한 질환 및 질병과 특정 변종에서 발생하며, 수용체의 사이토카인 군의 활성으로부터 유래한다. Jak3의 활성화와 관련된 염증성 질환의 예로는 방사선 노출에 의한 피부 염증, 천식, 알러지성 염증 및 만성 염증이 포함되며, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 Jak3 억제제는 또한 피부암을 포함하는 특정 악성종양과, 림프종 및 백혈병과 같은 혈액학적 악성종양을 치료하는데 유용하다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명할 것이며, 단지 예시의 목적만을 위해 사용되고, 본 발명을 개시된 대로 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
다음의 약어 및 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
Ac= 아세틸
Bu= 부틸
DCM = 디클로로메탄 = 메틸렌 클로라이드 = CH2Cl2
DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트
DIC = 디이소프로필카보디이미드
DIEA = N,N-디이소프로필에틸 아민
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 설폭사이드
EA(EtOAc) = 에틸 아세테이트
GC = 기체 크로마토그래피
h = 시간
HOAc = 아세트산
HOBt = 히드록시벤조트리아졸
Me = 메틸
Pd(dppf)2Cl2 = 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노페로신)]팔라듐
Ph = 페닐
PhOH = 페놀
RT = 실온
sat'd = 포화된
s- = 이차의
t- = 삼차의
TBDMS = 터트-부틸디메틸실릴
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로퓨란
TMOF = 트리메틸 오르토포르메이트
TMS = 트리메틸릴릴 토실
tosyl = p-톨루엔설포닐
Trt = 트리페닐메틸
실시예 1 내지 15는 발명의 특정 전구체 및 중간체의 합성에 대해 기재하고 있다.
실시예 1. 3,4-디아미노벤조니트릴의 합성
Figure 112009036442697-PCT00010
에탄올(80 ㎖) 내에 있는 4-아미노-3-니트로벤조니트릴(1)(3.0 g) 용액에 질소를 5분간 뿌렸다. 팔라듐/탄소(10%, 300 ㎎)(palladium on carbon)를 첨가하였고, 그 혼합물을 수소로 포화 시켰다. 그 혼합물을 7 시간 동안 수소기구(hydrogen balloon) 하에서 교반하였다. 그 혼합물에 질소를 뿌리고 셀라이트를 통하여 여과시켰다.
표제 화합물인 3,4-디아미노벤조니트릴(2)을 제공하기 위하여 여과액을 진공에서 축합시켰다.
실시예 2. 3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴의 합성
3,4-디아미노벤조니트릴(2)(1.0 g) 및 (에톡시메틸렌)말로노니트릴(1.4 g)의 혼합물을 50 ㎖의 이소프로필 알코올 내에서 16 시간 동안 환류시켰다. 표제 화합물인 3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(3)을 제공하기 위하여 그 혼합물을 진공에서 축합시켰다.
실시예 3. 6-(트리플루오로메톡시)-lH-벤조[d]이미다졸의 합성
Figure 112009036442697-PCT00011
4-아미노-3-니트로벤조니트릴(1, examples 1, 2)로부터 3H-벤조[d]이미다졸- 5-카보니트릴(3)을 제조하기 위하여 사용된 것과 동일한 과정을 사용하여 2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린(5)로부터 두 단계로 6-(트리플루오로메톡시-lH-벤조[d]이미다졸(4)를 제조하였다.
실시예 4. 5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
Figure 112009036442697-PCT00012
THF 30 ㎖ 내에 있는 4,5-디플루오로-2-니트로아닐린(6)(1.0 g) 용액을 물 30 ㎖ 안에 6 g의 Na2S2O4 및 3 g의 NaHCO3를 포함하는 용액으로 처리하였다. 수용액의 첨가가 있은 후 메탄올(10 ㎖)을 첨가하여 그 혼합물은 균일하게 하였다. 그 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 그 다음 100 ㎖의 에틸 아세테이트와 100 ㎖의 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성층은 다시 100 ㎖의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조(crude) 중간체인 4,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민(7)을 제공하기 위하여 화합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과, 및 축합시켰다. 중간체는 (에톡시메틸렌)말로노니트릴(1.1 g)로 25 ㎖의 이소프로필 알코올 내에서 16시간 동안 환류시켰다. 그 혼합물을 진공에서 축합시켜 생성된 조생성물(crude product)을 물속에 현탁 및 여과시켰다. 380 ㎎의 5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸(8)을 제공하기 위하여 그 침전물을 물로 세척하고 공기건조시켰다.
실시예 5. 5,6-디메톡시-lH-벤조[d]이미다졸의 합성
Figure 112009036442697-PCT00013
표제 화합물인 5,6-디메톡시-lH-벤조[d]이미다졸(10)은 4,5-디메톡시-l,2-페닐렌디아민 디히드로클로라이드(9)를 포름산 내에서 전자레인지 내에서 220 ℃로 가열시키고 뒤이어 진공에서 축합시켜 제조하였다.
실시예 6. 6-플루오로-lH-벤조[d]이미다졸(11) 및 6-(트리플루오로메틸)-lH-벤조[d]이미다졸(12)의 합성
표제 화합물은 본 발명의 발명자 일부가 포함된 US 출원공보 제2004/0087601의 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112009036442697-PCT00014
실시예 7. 벤즈이미다졸(13), 5-아자벤즈이미다졸(14), 6-클로로-5-플루오로벤즈이미다졸(15), 및 5-메틸벤즈이미다졸(16).
표제 화합물은 상업적으로 입수 가능하다.
Figure 112009036442697-PCT00015
실시예 8. 일차 아민, 피라진-2-일메탄아민의 합성
Figure 112009036442697-PCT00016
라니 니켈 촉매를 THF와 메탄올로 주의하여 세척하고 촉매가 습하게 유지되도록 확실히 하였다. 세척 후에 습한 촉매의 중량은 2.5 g이었다. 이 물질을 7N 메타놀릭 암모니아(120 ㎖) 내에 있는 피라진카보니트릴(17)(3.0 g) 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 50 p.s.i.의 수소 환경 하에 1.5 시간 동안 흔들었다. 조(crude) 표제 화합물을 제공하기 위하여 그 혼합물을 여과시키고 여과액을 진공에서 축합시켰다. 정제는 메틸렌 클로라이드 내의 과량의 디-터트-부틸 디카보네이트를 가지고 조(crude) 아민에서 터트-부틸-카바메이트로의 전환에 의해 수행한다. 컬럼 크로마토그래피(70:27:3 헥산:에틸 아세테이트:메탄올)에 의하여 0.50 g의 순수한 터트-부틸 피라진-2-일메틸카바메이트를 수득하였다. 순수한 피라진-2-일메탄아민(18)은 카바메이트와 1:1의 TFA/CH2Cl2의 탈보호화로부터 TFA 염으로서 얻어졌다.
실시예 9. 3-아미노메틸-2-플루오로피리딘의 합성
Figure 112009036442697-PCT00017
둥근 바닥 플라스크를 0.3 g(2.46 mM)의 3-시아노-2-플루오로피리딘(19)으로 가득 채운 다음 20 ㎖의 에탄올로 희석하였다. 용액을 아르곤으로 가득 채운 다음, 아르곤층의 밑에 있는 동안에, 60 ㎎의 10 % Pd/C(중량의 20 %)를 첨가하였다. 그 다음 계(system)를 격막으로 밀봉하여 진공 하에 두었다. 수소 기구를 첨가하였고, 3시간 동안 반응을 시켰다(뒤이어 TLC). 그 다음 반응을 다시 진공 하에 두었고, 그 다음에는 공기 중에 노출시켜, 여과시켰다(촉매는 습하게 유지시킴). 0.28 g(90%)의 표제 화합물인 3-아미노메틸-2-플루오로피리딘(20)을 얻기 위하여 상기 결과물인 용액을 건조 및 증발시켰다.
실시예 10. 3-아미노메틸-6-메톡시피리딘(21), 3-아미노메틸-6-메틸피리딘(22), 및 3-아미노메틸퀴놀린(23)의 합성
표제의 아민은 3-시아노-2-플루오로피리딘으로부터 3-아미노메틸-2-플루오로피리딘(20)을 얻기 위해 사용한 것과 동일한 과정을 사용하여 상응하는 니트릴로부터 얻었다(실시예 9 참조).
Figure 112009036442697-PCT00018
실시예 11. 3-아미노메틸-2-메톡시피리딘의 합성
Figure 112009036442697-PCT00019
둥근 바닥 플라스크를 0.44 g(3.23 mM)의 2-메톡시-3-피리딘 카르복스알데히드(24), 1.24 g(16.15 mM)의 암모늄 아세테이트, 및 0.61 g(19.69 mM)의 소듐 시아노보로히드라이드로 가득 채웠다. 그 다음 플라스크를 아르곤으로 가득 채운 다음, 주사기로 5O ㎖의 건조한 메탄올을 첨가하였다. 이틀 동안 반응을 시켰고, 이때에 메탄올이 증발되었다. 물 25 ㎖를 첨가하였으며, 진한 HCl(conc. HCl)로 그 혼합물을 pH 2가 되게 하였다. 알코올 부생성물을 제거하기 위하여 이를 EtOAc로 2번 추출하였다. 그 혼합물은 소듐 히드록사이드 펠릿(pellet)의 사용으로 pH 10이 되었으며, 염화 나트륨으로 포화시켰으며, DCM으로 2번 그리고 EtOAc로 1번 추출시켰다. 0.31 g(69 %)의 3-아미노메틸-2-메톡시피리딘(25)을 얻기 위하여 화합된 유기물을 건조 및 증발시켰다.
실시예 12. 3-(α-아미노에틸)-2-클로로피리딘(26)의 합성
Figure 112009036442697-PCT00020
표제의 아민은 2-메톡시-3-피리딘카복스알데히드(24, 실시예 11)로부터 3-아미노메틸-2-메톡시피리딘을 얻기 위해 사용한 것과 동일한 과정을 사용하여 상응하는 케톤으로부터 얻었다.
실시예 13. 3-아미노메틸-4-메틸피리딘의 합성
Figure 112009036442697-PCT00021
둥근 바닥 플라스크를 0.45 g(3.3O mM)의 4-메틸니코틴아미드(27)로 가득 채웠다. 플라스크에 아르곤을 가득 채워, 주사기로 50 ㎖의 건조한 THF를 첨가하였다. 그 결과물인 용액은 0 ℃로 냉각시키고, 2.5 ㎖(4.96 mM)의 2 M 용액 보란-디메틸설파이드 복합체를(THF 내에 있음) 첨가하였다. 버블러(bubbler)를 달고, 용액은 밤새 실온으로 따뜻하게 하였다. 0.38 g(95 %)의 3-아미노메틸-4-메틸피리딘(28)을 얻기 위하여 용액을 메탄올로 식혔으며, 건조 및 증발시켰다.
실시예 14. 5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민의 합성
Figure 112009036442697-PCT00022
메틸 4-(2-플루오로페닐)부타노에이트(2-(4-메틸부타노에이트)플루오로벤젠, 30). 둥근 바닥 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고, 아르곤으로 가득 채운 다음, 5.32 ㎖의 메틸 3-부테노에이트(29) 및 THF 내에 있는 100 ㎖의 0.5M 9-BBN 용액으로 가득 채웠다. 그 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2-목 둥근 바닥 플라스크에 콘덴서를 갖추고 아르곤을 가득 채운 다음, 7.36 g의 소듐 메톡사이드 및 1.11 g의 Pd(dppf)2Cl2로 가득 채웠다. 이 혼합물을 20 ㎖의 건조한 THF 및 5.22 ㎖의 1-플루오로-2-아이오도벤젠에 첨가하였다. 하이드로보레이션 용액을 캐뉼러(canula)를 통해 첨가하고, 결과물인 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 용액은 실온으로 냉각시켰고, 150 ㎖의 물로 희석되었으며, 에테르로 3번 추출하였다. 화합된 유기층은 식염수로 세척하여, 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(5 % EtOAc/Hexanes)로 1.79 g의 메틸 4-(2-플루오로페닐)부타노에이트(30)를 얻었다.
4-(2-플루오로페닐)부탄산(31). 둥근 바닥 플라스크를 1.79 g의 2-(4-메틸부타노에이트)플루오로벤젠으로 가득 채우고, 17 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 이 용액을 1 g의 소듐 히드록사이드 용액에 첨가하였다. 그 결과물인 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매는 증발시켰으며, 조(crude) 물질은 15 ㎖의 0.5 M HCl로 희석하였다. DCM으로 3번 추출하여 1.17 g(92 %)의 4-(2-플루오로페닐)부탄산(31)을 얻었다.
5-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-l(2H)-온(32). 둥근 바닥 플라스크을 0.15 g의 4-(2-플루오로페닐)부탄산으로 가득 채우고, 20 ㎖의 DCM에 용해시켜 0 ℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(0.15 ㎖)을 첨가하고, 뒤이어 1 방울의 DMF를 첨가하였다. 건조 튜브를 달고, 용액을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 알루미늄 클로라이드(0.121 g)를 첨가하고 용액을 밤새 실온으로 천천히 따뜻하게 하였다. 그 혼합물을 얼음물에 부었으며, DCM으로 3번 추출하였다. 화합된 유기층을 0.5 M의 NaOH 및 식염수로 세척하였다. 0.07 g(53 %)의 5-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(32)을 얻기 위하여 유기 상(phase)을 건조, 증발, 및 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(20 % EtOAc/Hexanes으로 용출).
5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민(34). 둥근 바닥 플라스크를 0.5 g의 5-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온, 0.28 g의 히드록실아민 히 드로클로라이드, 및 0.34 g의 소듐 아세테이트로 가득 채웠다. 콘덴서를 달고, 그 플라스크를 아르곤으로 깨끗하게 하였다. 20 ㎖의 건조한 에탄올을 첨가하고, 그 혼합물을 환류기에서 18시간 동안 교반하였다. 용액은 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하여 물로 세척하였다. 0.5 g의 중간체 5-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심(33)을 얻기 위하여 유기 상을 소듐 설페이트로 건조시키고 증발시켰으며, 0.43 g(86 %)의 5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민(34)를 얻기 위하여 이를 에탄올 내에서 수소(50 psi)와 함께 Pd/C로 환원시켰다.
실시예 15. 8-플루오로크로만-4-아민의 합성
Figure 112009036442697-PCT00023
3-(2-플루오로페녹시)프로판산(36). 2-플루오로페놀(35)(15 g), 3-브로모프로판산(20 g) 및 NaOH(11 g)의 혼합물을 50 ㎖의 물 내에서 환류시켰다. 그 용액을 실온으로 냉각시켜 3 M의 HCl로 pH 2로 산성화시켰다. 9.27 g의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하기 위하여 그 결과물인 침전물을 여과에 의하여 분리시켰다. 2.5 g의 덜 순수한 화합물(36)을 수득하기 위하여 여과액을 EtOAc로 3번 추출하였다.
8-플루오로크로만-4-온(37). 옥살릴 클로라이드(8.79 ㎖) 및 DMF 한 방울을 DCM(50 ㎖)내에 있는 3-(2-플루오로페녹시)프로판산(9.27 g)의 차가운 얼음 용액에 첨가하였다. 그 용액을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하여 알루미늄 클로라이드(7.39 g, 55.42 ㎖)를 첨가하였으며, 그 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 얼음물에 부어 DCM으로 3번 추출하였다. 8-플루오로크로만-4-온(37)(8.20 g, 98 %)을 얻기 위하여 화합된 유기물을 0.5 M의 NaOH 및 식염수로 세척하였으며, 건조, 증발, 및 컬럼 크로마토그래피(20 % EtOAc/Hex으로 용출)로 정제하였다.
8-플루오로크로만-4-아민(39). 둥근 바닥 플라스크를 8-플루오로크로만-4-온(8.2 g), 히드록실아민 히드로클로라이드(3.78 g) 및 소듐 아세테이트(4.46 g)로 가득 채웠다. 환류 콘덴서를 달고, 그 플라스크를 아르곤으로 깨끗하게 하고, 건조한 에탄올(20 ㎖)을 첨가하고, 그 혼합물을 환류기에서 18시간 동안 교반하였다. 그 용액을 실온으로 냉각하여, EtOAc로 희석하였으며, 물로 세척하였다. 중간체 8-플루오로크로만-4-온 옥심(38)을 얻기 위하여 유기 상을 건조 및 증발시켰으며, 표제 아민(39)(4.69 g, 57 %)를 수득하기 위하여 이를 50 psi에서 에탄올 내에서 라니 니켈로 환원시켰다.
8-플루오로크로만-4-아민의 분리.
Figure 112009036442697-PCT00024
간단히 말해, 무수 터트-부틸메틸 에테르(75 ㎖) 내에 있는 8-플루오로크로만-4-아민(3.40 g), 메틸 2-메톡시아세테이트(2.44 g) 및 노보자임 435(알드리치, 0.68 g)의 혼합물을 아르곤 하에서 2시간 동안 환류기에서 가열시켰다(이때 아실화된 생성물의 비아실화된 생성물에 대한 비율은 HPLC에 의하여 1:1이었다.). 냉각 형성된 고체를 여과를 통해 모아서, EtOAc에 용해시켰다. 생촉매를 제거하기 위하여 그 혼합물을 여과시켰고, 어떠한 잔여 (S)-아민도 제거하기 위하여 0.5 M의 HCl로 세척하였다. (R)-N-(8-플루오로크로만-4-일)-2-메톡시아세트아미드(0.78 g)를 수득하기 위하여 용매를 증발시키고 생성물은 터트-부틸메틸 에테르로부터 재결정시켰다. 추가적인 (R)-N-(8-플루오로크로만-4-일)-2-메톡시아세트아미드(0.83 g)를 수득하기 위하여 반응 용매와 재결정 모액(mother liquor)을 0.5 M의 HCl로 세 번 세척하고 축합시켰다. (5)-8-플루오로크로만-4-아민(39a)(1.6 g)을 수득하기 위하여 화합된 산성 수성층을 NaOH을 이용하여 염기성으로 제조하였으며, DCM으로 추출 하였다. 에탄올(50 ㎖) 내에 있는 8 M의 HCl에 들어 있는 (R)-N-(8-플루오로크로만-4-일)-2-메톡시아세트아미드(0.78 g) 용액을 환류기에서 4시간 동안 가열하였다. (R)-8-플루오로크로만-4-아민(0.48 g)(87 %)(39b)을 수득하기 위하여 그 용매를 냉각된 반응 혼합물로부터 제거하였으며, 그 결과물인 고체를 50 ㎖을 0.5 M NaOH에 녹여, 염화나트륨(5)으로 염석시키고, DCM으로 4번 추출하였다. % ee는 키랄성 HPLC을 통해서 체크하였다: Chiralcel OD-H(Daicel Chemical Industries사의 0.46×25 ㎝ 분석용 컬럼)을 이용함: isocratic 5 %(0.05 % TFA/EtOH) 95 %(0.05 % TFA/Hex), Rt=7.2 min(S)-거울상체, Rt=9.2 min(R)-거울상체.
실시예 16. 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온.
Figure 112009036442697-PCT00025
2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-5-니트로피리 미딘-4-아민. (R)-8-플루오로크로만-4-아민(60 ㎎, 실시예 15)을 -78 ℃에서 THF(5 ㎖) 내에 있는 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(70 ㎎) 및 DIEA(0.14 ㎖) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 추가로 15분 더 저은 다음, 차가운 배쓰에서 꺼내어 실온으로 따뜻하게 하였다. 벤즈이미다졸의 소듐염 1 몰 용액(0.7 ㎖, THF 내에 있는 벤즈이미다졸 용액에 소듐 히드라이드의 첨가를 통해 준비한 스톡용액)을 반응 중간체((R)-2-클로로-N-(8-플루오로크로만-4-일)-5-니트로피리미딘-4-아민)에 첨가하고, 그 결과물인 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 컬럼 크로마토그래피(1MeOH/DCM으로 용출)를 통한 정제로 표제 화합물(120 ㎎)(MH+=407)을 얻었다.
2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. 물(5 ㎖)내에 있는 소듐 히드로설파이트(tech, 0.5 g) 및 소듐 비카보네이트(0.25 g)의 새롭게 제조한 용액을 THF(10 ㎖) 내에 있는 상기 니트로 화합물(120 ㎎) 용액에 첨가하였다. 다음 단계에서와 같이 사용되는 중간체 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N4-((R)-8-플루오로크로만-4-일)피리미딘-4,5-디아민을 수득하기 위하여 그 혼합물을 30분간 강하게 교반한 다음 EtOAc(2×) 및 DCM(2×)으로 추출하였고, 화합된 유기물을 식염수로 세척하고, 건조, 여과 및 축합시켰다.
카보닐디이미다졸(0.2 g)을 THF(10 ㎖) 내에 있는 상기 아민 용액에 첨가하 였다. 표제 생성물(28 ㎎)(MH+=403, 1H NMR(CDCl3)δ10.6(s, 1H), 8.9(s, 1H), 8.3(s, 1H), 7.8(m, 2H), 7.3(m, 2H), 7.0(m, 1H), 6.7(m, 1H), 5.9(dd, 1H), 4.7(m, 1H), 4.4(t, 1H), 2.7(m, 1H), 2.3(m, 1H)ppm, 19F NMRδ-135.7(m))을 수득하기 위하여, 그 결과물인 혼합물을 실온에서 밤새 저었고, 실리카겔을 첨가한 다음 감압 하에 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피(5 % MeOΗ/DCM으로 용출)를 통해 정제하였다. 키랄성 HPLC-다른 거울상체라는 증거는 없음, Chiralcel OD-H(Daicel Chemical Industries사의 0.46×25 ㎝ 분석용 컬럼)을 이용함: isocratic 15 %(0.05 % TFA/EtOH) 85 %(0.05 % TFA/Hex), Rt=19.5 min(R)-거울상체, Rt=22.4 min(S)-거울상체.
실시예 17. 벤즈이미다졸 퓨리논 유도체의 비-위치선택적 합성: 5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(6-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-아민(42) 및 5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-아민(44)의 합성.
Figure 112009036442697-PCT00026
2-클로로-5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)피리미딘-4-아민(41). 메틸렌 클로라이드(60 ㎖) 내에 있는 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(40)(5 g) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 3-(아미노메틸)피리딘(2.8 g)으로 처리하였다. 조(crude) 2-클로로-5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)피리미딘-4-아민(41)을 제공하기 위하여 그 혼합물을 -78℃에서 6시간 동안 저었고, 실온에서 진공에서 축합시켰으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.
5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(6-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-아민(42) 및 5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)2-(5-(트리플루오로메톡 시 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-4-아민(44). 아세토니트릴(10 ㎖) 내에 있는 조(crude) 2-클로로-5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)피리미딘-4-아민(52 ㎎) 현탁액을 6-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸(40 ㎎), 포타슘 카보네이트(0.5 g)로 처리하고, 80 ℃에서 네 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토크래피(70:22:8 메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트:메탄올)를 통해 첫 번째 용출 이성질체로 12 ㎎의 5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(5-(트리플루오로메톡시)1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-아민을 제공하였으며, 두 번째 용출 이성질체로 15 ㎎의 5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)2-(6-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-아민을 제공하였다.
높은 Rf 이성질체: 1H-NMR (CDCl3)δ9.2(s, 1H), 8.9(s, 1H), 8.8(m, 1H), 8.6(s, 1H), 8.5(d, 1H), 8.2(d, 1H, 어사인: 벤즈이미다졸 고리의 H-7), 7.6(d, 1H), 7.6(s, 1H, 어사인: 벤즈이미다졸 고리의 H-4), 7.2(dd, 1H), 4.9(d, 2H).
낮은 Rf 이성질체: 1H-NMR (CDCl3)δ9.2(s, 1H), 8.9(s, 1H), 8.8(m, 1H), 8.6(s, 1H), 8.5(d, 1H), 8.2(s, 1H, 어사인: 벤즈이미다졸 고리의 H-7), 7.7(d, 1H, ㅇ어어사인: 벤즈이미다졸 고리의 H-4), 7.6(d, 1H), 7.2(dd, 1H), 7.1(d, 1H), 4.9(d, 2H).
실시예 18. 벤즈이미다졸 퓨리논 유도체의 비-위치선택적 합성: 9-(피리딘-3-일메틸-2-(6-(트리플루오로메톡시)-lH-벤조[d]이미다졸-l-일)-7H-퓨린-8(9H)-온(43) 및 9-(피리딘-3- 일메틸 -2-(5-( 트리플루오로메톡시 )- lH - 벤조[d]이미다졸 -l-일)-7H-퓨린-8(9H)-온(45)의 합성.
표제 화합물은 (R)-터트-부틸 2,4-디메톡시벤질(5-니트로-6-(l-(피리딘-3-일)에틸아미노)피리딘-2-일)카바메이트를 (R)-터트-부틸-2,4-디메톡시벤질(2-옥소-3-(1-(피리딘-3-일)이틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-4-일)카바메이트(67; 하기의 실시예 22)로 전환하기 위해 사용되었던 것과 동일한 과정을 사용하여, 5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)2-(6-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-아민(42) 및 5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-아민(44)으로부터 합성하였다.
6-트리플루오로메톡시 이성질체(염이 아님): 1Η-NMR (CD3OD)δ9.3(s, 1H), 8.8(br s, 1H), 8.6(s, 1H, 어사인: 벤즈이미다졸 고리의 H-7), 8.6(m, 1H), 8.4(s, 1H), 8.1(d, 1H), 7.9(d, 1H, 어사인: 벤즈이미다졸 고리의 H-4), 7.5(dd, 1H), 7.4(dd, 1H), 5.4(s, 2H).
5-트리플루오로메톡시 이성질체(염이 아님): 1H-NMR (CD3OD)δ9.3(s, 1H), 8.8(s, 1H), 8.7(d, 1H, 어사인: 벤즈이미다졸 고리의 H-7), 8.5(d, 1H), 8. (s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.6(s, 1H, 어사인: 벤즈이미다졸 고리의 H-4), 7.4(dd, 1H), 7.3(dd, 1H), 5.3(s, 2H).
실시예 19. 옥소이미다조피리딘 및 이미다조피리딘 유도체의 비-위치선택적 합성: 5-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(50)의 합성.
Figure 112009036442697-PCT00027
6-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2-아민(48). 아세토니트릴(20 ㎖) 내에 있는 2,6-디클로로-3-니트로피리딘(46)(0.5 g) 용액을 0 ℃로 냉각시켜 트리에틸아민(0.36 ㎖)으로 처리하고, 뒤이어 3-(아미노메틸)피리딘(0.26 ㎖)로 처리하였다. 그 혼합물을 0 ℃에서 30분간, 그리고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 그 결과물인 중간체 6-클로로-3-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2-아민(47)을 포함하는 용액을, 벤즈이미다졸(0.84 g) 및 포타슘 카보네이트(3 g)를 포함하는 밀봉된 튜브로 옮겼으며, 70 ℃에서 16시간 동안 가열하였 다. 그 혼합물을 냉각시켜 여과하였다. 239 ㎎의 표제 화합물(48)을 제공하기 위하여 그 침전물을 물로 세척하여 공기건조시켰다.
5-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(50) 및 5-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3(피리딘-3-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(51). 1 ㎖의 DMSO 내에 있는 6-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2-아민(48)(50 ㎎) 용액을 1 ㎖의 물내에 있는 Na2S204(300 ㎎) 용액으로 처리하였다. 그 혼합물을 2시간 동안 교반하여 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 중간체 6-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N2-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2,3-디아민(49)를 제공하기 위하여 그 혼합물을 50 ㎖의 포화된 소듐 클로라이드 용액의 분취액으로 세 번 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과, 및 진공에서 축합시켰다. 중간체의 절반을 메틸렌 클로라이드(2 ㎖)로 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸(46 ㎎)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 7.1 ㎎의 5-(lH-벤조[d]이미다졸-l-일)-3-(피리딘-3-일메틸)-lH-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(50)(1H-NMR (CDCl3)δ10.0(br s, 1H), 8.9(s, 1H), 8.6(d, 1H), 8.5(s, 1H), 7.9(m, 2H), 7.8(m, 1H), 7.6(d, 1H), 7.4(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.3(d, 1H), 5.2(s, 2H))을 제공하기 위하여 그 결과물인 조(crude) 혼합물을 예비 TLC(1000 마이크론, 5 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하였다.
실시예 20. 위치선택적 합성: 3-(9-(2,6-디플루오로벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴.
Figure 112009036442697-PCT00028
N 2 -(2,4-디메톡시벤질)-N 4 -(2,6-디플루오로벤질)-5-니트로피리미딘-2,4-디아 민(53). 2,6-디플루오로벤질아민(0.24 ㎖)을 -78 ℃의 냉배쓰(cold bath)에서 THF 내에 있는 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(4)(0.388 g) 및 DIEA(0.77 ㎖) 용액에 1분 이상 한방울씩(dropwise) 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 추가로 15분 더 저은 후, 냉배쓰에서 꺼내어 실온으로 따뜻하게 하였다. 추가적인 DIEA(0.77 ㎖)를 반응 중간체(N-(2,6-디플루오로벤질)-2-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민)(52)에 첨가하였고, 뒤이어 2,4-디메톡시벤질아민(0.30 ㎖)을 첨가하고, 그 결과물인 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 컬럼 크로마토그래피(1 및 2.5% MeOH/DCM로 용출)를 통한 정제로 N2-(2,4-디메톡시벤질)-N4-(2,6-디플루오로벤질)-5-니트로피리미딘-2,4-디아민(53)(0.80 g), MH+=432를 얻었다.
2-(2,4-디메톡시벤질아미노)-9-(2,6-디플루오로벤질)-7H-퓨린-8(9H)-온(55). 라니 니켈을 아르곤이 넘치는 조건 하에 THF(50 ㎖) 내에 있는 N2-(2,4-디메톡시벤질)-N4-(2,6-디플루오로벤질)-5-니트로피리미딘-2,4-디아민(0.80 g) 용액에 첨가하였다. 현탁액을 빼내고 수소(기구)로 가득 채워 16시간 동안 교반하였다. 다음 반응에서와 같이 사용되는 N2-(2,4-디메톡시벤질)-N4-(2,6-디플루오로벤질)피리미딘-2,4,5-트리아민(54)을 수득하기 위하여 그 결과물인 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과시켜 완전하게 THF와 MeOH로 씻어냈다.
카보닐디이미다졸(0.93 g)을 THF(20 ㎖) 내에 있는 N2-(2,4-디메톡시벤질)-N4-(2,6-디플루오로벤질)피리미딘-2,4,5-트리아민(54) 용액에 첨가하고, 그 결과인 혼합물을 밤새 실온에서 저은 다음, 감압 하에 용매를 제거하고 EtOAc에 넣고 물로 두 번 세척하였다. 2-(2,4-디메톡시벤질아미노-9-(2,6-디플루오로벤질)-7H-퓨린-8(9H)-온(55)(0.58 g)(MH+=428)을 수득하기 위하여 유기물을 건조, 여과 및 증발시키고 컬럼 크로마토그래피(2.5 및 4 % MeOH/DCM으로 용출)를 통해 정제하였다.
터트-부틸9-(2,6-디플루오로벤질)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-카복실레이트(57). TFA/DCM (10 ㎖)의 1:1 용액을 2-(2,4-디메톡시벤질아미노-9-(2,6-디플루오로벤질)-7H-퓨린-8(9H)-온(55)(0.58 g)에 첨가하여 30분간 저었고, 그 후에 트리에틸실란(2 ㎖)을 첨가하고, 그 혼합물을 추가적으로 4시간 동안 교반하였다. 연어살색 고체로서, 9-(2,6-디플루오로벤질)-2-아미노-7H-퓨린-8(9H)-온(56)(0.55 g), MH+ = 278의 TFA 염을 수득하기 위하여 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 최소한의 MeOH에 넣어 Et2O와 함께 가루로 빻았다.
9-(2,6-디플루오로벤질)-2-아미노-7H-퓨린-8(9H)-온(0.55 g)을 MeOH/ACN/DCM(40 ㎖)의 혼합물로 용해시키고, Et3N (2 ㎖) 및 디-터트-부틸 디카보네이트(0.61 g)을 첨가하여 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용매를 제거하고, 조(crude) 물질을 DCM에 옮겨 물로 세척하고, 증발시켰으며, 컬럼 크로마토그래피(elution with 2 and 3 % MeOH/DCM)를 통해 정제하여 표제 생성물(57)(0.36 g)을 얻었으며, MH+ = 378, MH+-BoC = 278 이 주(major)였으며, (M+Na)+ = 400 및 (2M+Na)+ = 777 역시 관찰되었다.
터트-부틸9-(2,6-디플루오로벤질)-2-(5-시아노-2-니트로페닐아미노)-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-카복실레이트(58). 소듐 히드라이드(88 g, 95 %)를, 아르곤이 넘칠 정도의 조건 하에, -40 ℃에서 DMF(5 ㎖) 내에 있는 터트-부틸9-(2,6-디플루오로벤질)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-카복실레이트(57)(191 ㎎) 및 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴(415 ㎎) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 이상 -20 ℃로 따뜻하게 한 다음, 포화된 수용성 NH4Cl를 첨가하여 식히고, 곧바로 실온에서 그 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 분리하였다. 터트-부틸9-(2,6-디플루오로벤질)-2-(5-시아노-2-니트로페닐아미노)-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-카복실레이트(58)(288 ㎎), MH+ = 524를 수득하기 위하여 유기물을 식염수(3×)로 세척하고, 건조, 여과 및 증발시켜, 컬럼 크로마토그래피(DCM, 1 및 2.5 % MeOH/DCM으로 용출)를 통해 정제하였다.
터트-부틸9-(2,6-디플루오로벤질)-2-(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-8- 옥소-8,9-디히드로퓨린-7-카복실레이트(60). 물(10 ㎖) 내에 있는 소듐 히드로설파이트(tech, 1 g) 및 소듐 비카보네이트(0.5 g)의 새롭게 제조한 용매를 THF(10 ㎖) 내에 있는 상기 니트로 화합물(58)(288 g) 용액에 첨가하였다. 다음 단계에서와 같이 사용되는 중간체 터트-부틸(2,6-디플루오로벤질)-2-(2-아미노-5-시아노페닐아미노)-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-카복실레이트(59)를 수득하기 위하여 그 혼합물을 5분간 강하게 교반하고, DCM(3×)으로 추출하였으며, 화합된 유기물을 식염수로 세척하여, 건조, 여과 및 축합시켰다.
촉매량의 파라-톨루엔 설폰산 모노히드레이트를 MeOH(10 ㎖) 내에 있는 상기 아민 중간체 및 트리메틸 오르토포르메이트(3 ㎖) 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 터트-부틸9-(2,6-디플루오로벤질)-2-(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-카복실레이트(60)(164 ㎎)(MH+ = 504 및 MH+-BOC = 404)를 수득하기 위하여 조(crude) 물질을 실리카겔에 흡착시키고 컬럼 크로마토그래피(1 및 2 % MeOH/DCM로 용출)로 정제하였다.
3-(9-(2,6-디플루오로벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(61). TFA/DCM (10 ㎖)의 1:1 용액을 터트-부틸9-(2,6-디플루오로벤질)-2-(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-카복실레이트(60)에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 그 결과인 고체를 Et2O와 함께 가루로 빻았고, 6 M의 HCl 안에 현탁시켰다. 용매의 제거 및 그 결과물인 고체의 Et2O와의 분쇄로 표제 화합물(61)(68 ㎎)을 HCl 염으로서 얻었다(MH+ = 404, 1H NMR(d6-DMSO)δ11.8(s, 1H), 9.2(s, 1H), 8.8(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.8(broad s, 1H), 7.4(d, 1H), 7.4(quintet, 1H), 7.1(m, 2H), 5.2(s, 2H)ppm, 19F NMRδ-114.3(m)).
실시예 21. 3-(8-옥소-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(62).
Figure 112009036442697-PCT00029
표제 화합물은 3-(9-(2,6-디플루오로벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(61, 실시예 20)의 합성을 위해 기재된 것과 동일한 과정을 사용하여 합성할 수 있다.
1H NMR(d6-DMSO) 11.71(s, 1H), 9.34(s, 1H), 8.94(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.00(d, J = 8.1 Hz5 1H), 7.79(dd, J = 8.1, 1.5 Hz5 1H), 4.57(m, 1H), 4.04(m, 2H), 3.50(m, 2H), 2.59(m, 2H), 1.79(m, 2H); Mass(MH+)362.1.
실시예 22. 옥소이미다조피리딘 유도체의 위치 선택적 합성: 3-(2-옥소-3-((R)-l-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-lH-이미다조[4,5-b]피리딘-5-yl)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴의 합성.
Figure 112009036442697-PCT00030
(R)-N6-(2,4-디메톡시벤질)-3-니트로-N2-(1-(피리딘-3-일)에틸)피리딘-2,6-디아민(64). THF(20 ㎖) 내에 있는 2,6-디클로로-5-니트로피리딘(46)(0.5 g)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고 1.6 ㎖의 트리에틸아민으로 처리하고, 뒤이어 (R)-1-피리 딘-3-일-에틸아민(300 ㎕)으로 처리하였다. 그 혼합물을 1.5시간 동안 저은 다음 실온으로 따뜻하게 하였으며, 20시간을 더 교반하였다. 2,4-디메톡시벤질아민(0.8 ㎖)을 첨가하고 그 혼합물을 50 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 포화된 소듐 클로라이드 용액으로 두 번 세척하였다. 유기층을 분리하여, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과, 및 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산에 있는 50 → 100 %의 에틸 아세테이트)를 통해 761 ㎎의 (R)-N6-(2,4-디메톡시벤질)-3-니트로-N2-(1-(피리딘-3-일)에틸)피리딘-2,6-디아민(64)를 수득하였다.
(R)-터트-부틸2,4-디메톡시벤질(5-니트로-6-(1-(피리딘-3-일)에틸아미노)피리딘-2-일)카바메이트(65). 메틸렌 클로라이드(20 ㎖) 내에 있는 (R)-N6-(2,4-디메톡시벤질)-3-니트로-N2-(1-(피리딘-3-일)에틸)피리딘-2,6-디아민(64)(367 ㎎) 용액을 디-터트-부틸 디카보네이트(1.0 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(22 ㎎)으로 처리하였다. 그 혼합물을 16시간 동안 교반하여 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산에 있는 50 → 100 %의 에틸 아세테이트)는 500 ㎎의 (R)-터트-부틸2,4-디메톡시벤질(5-니트로-6-(1-(피리딘-3-일)에틸아미노)피리딘-2-일)카바메이트(65)를 제공하였다.
(R)-터트-부틸2,4-디메톡시벤질(2-옥소-3-(l-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-lH-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)카바메이트(67). THF(25 ㎖) 내에 있는 (R)-터 트-부틸2,4-디메톡시벤질(5-니트로-6-(l-(피리딘-3-일)에틸아미노)피리딘-2-일)카바메이트(500 ㎎) 용액을 20 ㎖의 물내에 있는 2 g의 Na2S2O4 및 1 g의 NaHCO3를 포함하는 수용성 용액으로 처리하고, 뒤이어 1 ㎖의 메탄올로 처리하였다. 그 혼합물을 30분간 저은 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였다. 중간체 (R)-터트-부틸2,4-디메톡시벤질(5-아미노-6-(1-(피리딘-3-일)에틸아미노)피리딘-2-일)카바메이트(66)을 제공하기 위하여 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과, 및 축합시켰다. 중간체를 THF(50 ㎖)에 용해시키고 50 ℃에서 20시간 동안 1,1'-카보닐디이미다졸(0.5 g)로 처리하였다. 413 ㎎의 (R)-터트-부틸2,4-디메톡시벤질(2-옥소-3-(l-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-lH-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)카바메이트(67)을 제공하기 위하여 그 혼합물을 축합시키고 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드에 있는 2 → 5 %의 MeOH)로 정제하였다.
(R)-터트-부틸5-아미노-2-옥소-3-(l-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-l-카복실레이트(69). 메틸렌 클로라이드(15 ㎖) 안에 있는 (R)-터트-부틸2,4-디메톡시벤질(2-옥소-3-(1-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)카바메이트 용액을 TFA(15 ㎖) 및 트리에틸실란(1.0 ㎖)으로 한 시간 동안 처리하였다. 중간체 (R)-5-아미노-3-(1-(피리딘-3-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(68)을 제공하기 위하여 그 혼합물을 축합시키고, 이를 아세토니트릴(50 ㎖)에 용해시키고 디-터트-부틸 디카보네이트(1.0 g) 및 포타슘 카보네이트(3.0 g)와 함께 2시간 동안 강하게 교반하였다. 메틸 클로라이드(200 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 다른 100 ㎖의 메틸 클로라이드로 추출하였다. 화합된 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과, 및 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드에 있는 2→ 3→ 4의MeOH)는 235 ㎎의 (R)-터트-부틸5-아미노-2-옥소-3-(l-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-l-카복실레이트(69)를 제공하였다.
(R)-터트-뷰틸5-(5-시아노-2-니트로페닐아미노)-2-옥소-3-(l-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-l-카복실레이트(70). DMF(6 ㎖) 내에 있는 (R)-터트-부틸5-아미노-2-옥소-3-(1-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-1-카복실레이트(94 ㎎) 및 30플루오로-4-니트로벤조니트릴(225 ㎎) 용액을 -25 ℃로 냉각시키고 NaH(미네랄 오일 내 60 % w/w, 75 ㎎)로 처리하고, 천천히 -15 ℃로 따뜻하게 하였다. 그 혼합물을 -20 ℃와 -15℃ 사이에서 4시간 동안 저은 다음, EtOAc로 희석시키고 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 식혔다. 유기 상을 식염수로 세 번 세척하고, 분리하여, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과, 및 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드에 있는 MeOH 2%)는 100 ㎎의 (R)-터트-뷰틸5-(5-시아노-2-니트로페닐아미노)-2-옥소-3-(l-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-l-카복실레이트(70)를 제공하였다.
터트-부틸5-(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-옥소-3-((R)-1-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-1-카복실레이트(72). THF(5 ㎖) 내에 있는 (R)-터트-뷰틸5-(5-시아노-2-니트로페닐아미노)-2-옥소-3-(l-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-l-카복실레이트(70)(100 ㎎)을 5 ㎖의 물내에 있는 0.5 g의 Na2S2O4 및 0.25 g의 NaHCO3을 포함하는 수용성 용액으로 처리하였다. 그 혼합물은 붉은색에서 약간 황색으로 빠르게 변했으며, 이는 니트로 그룹의 환원을 나타낸다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화된 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였다. 중간체 (R)-터트-부틸5-(2-아미노-5-시아노페닐아미노)-2-옥소-3-(l-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-l-카복실레이트(71)를 제공하기 위하여 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 축합시켰다. 중간체를 THF(5 ㎖), DMF(1 ㎖), 및 트리메틸오르토포르메이트(2 ㎖)에 용해시켰다. 그 혼합물을 10 ㎎의 p-톨루엔설폰산으로 처리하여 20시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여, 포화된 소듐 비카보네이트로 한 번 세척하고 포화된 염화나트륨 용액으로 두 번 세척하였다. 유기층을 분리하여, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과, 및 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드에 있는 2%의 MeOH)는 57 ㎎의 터트-부틸5-(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-옥소-3-((R)-1-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-1-카복실레이트(72)을 제공하였다.
3-(2-옥소-3-((R)-1-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(73). 메틸렌 클로라이드(1 ㎖) 내에 있는 터트-부틸5-(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-옥소-3-((R)-1-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-1-카복실레이트(72)(57 ㎎) 용액을 TFA(1 ㎖)로 1시간 동안 처리하였다. 그 혼합물을 축합시키고 그 결과물인 TFA 염을 5 ㎖의 EtOH로 용해하고 0.5 ㎖의 축합된 HCl를 첨가하여 HCl 염으로 전환시킨 다음, 진공에서 그 용액을 축합시켰다. 그 공정을 반복하였고, 그 결과물인 잔여물을 최소량의 메탄올로 용해하고 에틸 에테르를 첨가하여 가루로 분쇄하였다. 3번의 분쇄 후에, 3-(2-옥소-3-((R)-1-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(73) HCl 염(39 ㎎)은 그을린 색의 고체로 분리되었다(1H-NMR (CD3OD)δ9.9(br s, 1H), 9.2(s, 1H), 9.0(m, 2H), 8.5(s, 1H), 8.3(m, 1H), 8.2(m, 1H), 8.1(d, 1H), 7.9(d, 1H), 7.8(d, 1H), 6.3(q, 1H), 2.3(d, 3H)).
실시예 24. 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(시스-3-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온의 합성.
Figure 112009036442697-PCT00031
2-클로로-N-(시스 - 3-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-니트로피리미딘-4-아민. THF(10 ㎖) 내에 있는 시스-3-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-아민의 히드로클로라이드염 0.24 g의 현탁액(WO 2004/041161) 및 DIEA (1.5 ㎖)을 -78℃에서 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(0.72 g)에 첨가하였다. 그 혼합물을 천천히 실온에 도달하도록 하고 16시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 EtOAc로 희석하여 식염수로 세 번 세척하였다. 유기층을 분리하여, 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / hexanes 20 → 40 %)는 289 ㎎의 표제 화합물을 제공하였다.
2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(시스-3-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-니트로피리미딘-4-아민. 아세토니트릴(5 ㎖) 내에 있는 2-클로로-N-(시스-3-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-니트로피리미딘-4-아민(115 mg)을 포타슘 카보네 이트(300 ㎎) 및 벤즈이미다졸(150 ㎎)에 첨가하였다. 그 혼합물을 70 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 70 ㎖의 EtOAc로 희석한 후에, 그 혼합물을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켜, 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / hexanes 50 → 100 %)는 99 ㎎의 표제 화합물을 제공하였다.
2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(시스-3-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. THF(10 ㎖) 내에 있는 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(시스-3-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-니트로피리미딘-4-아민(51 ㎎)을 물(10 ㎖) 내에 있는 소듐 히드로설파이트(300 ㎎) 및 소듐 비카보네이트(150 ㎎) 용액에 첨가하였다. 그 혼합물은 잠시 푸른색이 되었다가 곧바로 무색이 되었다. 그 용액의 균일성을 유지하기 위하여 메탄올(1 ㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 70 ㎖의 EtOAc로 희석하고 식염수로 두 번 세척하였다. 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N4-(시스-3-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4,5-디아민을 제공하기 위하여 수용성 세척액을 다른 50 ㎖의 EtOAc로 추출한 다음, 화합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 진공에서 축합시켰다. 디아민 중간체를 THF(5 ㎖)로 용해하고 1,1'-카보닐디이미다졸(80 ㎎)로 50 ℃에서 16시간 동안 처리하였다. 그 혼합물을 50 ㎖의 EtOAc로 희석하여 식염수로 세 번 세척하였다. 유기층을 분리하여 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(MeOH / DCM 2 → 4 %)은 19.3 ㎎의 표제 화합물을 제공하였다(1H-NMR (300 MHz, 5 % CD3OD in CDCl3) δ 8.9(s, 1H), 8.5(d, 1H), 8.2(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.4(t, 1H), 7.3(t, 1H), 4.7(m, 1H), 4.2(d(br), 1H), 3.9(d, 1H), 3.7(d, 1H), 3.5(m, 2H), 2.3(t(br), 1H), 1.8(d(br), 1H), 1.2(d, 3H)).
실시예 25.
Figure 112009036442697-PCT00032
2-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. 아세토니트릴 내에 있는 (R)-2-클로로-N-(8-플루오로크로만-4-일)-5-니트로피리미딘-4-아민을 5,6-디클로로벤즈이미다졸 및 포타슘 카보네이트로 처리하였다. 그 혼합물을 환류기에서 6시간 동안 교반하여, 실온으로 냉각시켰고, 150 ㎖의 EtOAc로 희석하고, 30 ㎖ 분량의 물로 두 번 세척하였다. 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과, 및 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM 2 %)에 의한 정제로 중간체 니트로피리미딘아민을 얻었다. 표제 화합물은 실시예 24에 기재된 과정을 통해 중간체 니트로피리미딘아민으로부터 합성하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.7(s, 1H), 8.3(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.8(t, 1H), 7.0(t, 1H), 6.6(m, 2H), 5.9(t, 1H), 4.6(m, 1H), 4.4(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.3(m, 1H)).
Figure 112009036442697-PCT00033
2-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-yl)-7H-퓨린-8(9H)-온. 표제 화합물은 실시예 25에 기재된 과정을 통해 5,6-디클로로벤즈이미다졸로부터 합성하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.6(s, 1H), 8.8(s, 1H), 8.3(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.0(t, 1H), 6.7(m, 1H), 5.9(t, 1H), 4.7(m, 1H), 4.5(m, 1H), 3.2(m, 2H), 2.4(d, 6H)).
Figure 112009036442697-PCT00034
9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-7H-퓨린-8(9H)-온 및 9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. 표제 화합물은 실시예 25에 기 재된 과정을 통해 5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸(US 2004/0087601)로부터 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM 2 %)에 의한 정제로 우선 6-트리플루오로메틸 이성질체(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.8(d, 2H), 8.4(s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.6(d, 2H), 7.0(t, 1H), 6.7(m, 2H), 5.9(t, 1H), 4.7((m, 1H), 4.4(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.4(m, 1H)), 뒤이어 5-트리플루오로메틸 이성질체(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.0(s, 1H), 8.4(s, 1H), 8.1(s, 1H), 8.0(d, 1H), 7.6(d, 2H), 7.0(m, 1H), 6.8(m, 2H), 5.9(t, 1H), 4.7(m, 1H), 4.4(m, 1H), 2.9(m, 1H), 2.4(m, 1H)를 용출하였다.
Figure 112009036442697-PCT00035
N-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-5-니트로피리미딘-4-아민 및 N-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-5-니트로피리미딘-4-아민. 표제 화합물은 실시예 25에 기재된 과정을 통해 5-아자벤즈이미다졸로부터 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)에 의한 정제는 첫번째 용출 이성질체로 N-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(3H-이미다 조[4,5-c]피리딘-3-일)-5-니트로피리미딘-4-아민(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.8(s, 1H), 9.4(s, 1H), 9.2(s, 1H), 8.9(d, 1H), 8.6(d, 1H), 7.8(d, 1H), 7.1(m, 2H), 6.9(m, 1H), 5.8(q, 1H), 4.6(m, 1H), 4.4(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.4(m, 1H)), 두번째 용출 이성질체로 N-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-5-니트로피리미딘-4-아민을 제공하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.4(s, 1H), 9.2(s, 1H), 9.1(s, 1H), 8.9(d, 1H), 8.6(d, 1H), 8.4(d, 1H), 7.1(m, 2H), 6.9(m, 1H), 5.7(q, 1H), 4.5(m, 1H), 4.4(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.4(m, 1H)).
Figure 112009036442697-PCT00036
9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. 표제 화합물은 실시예 24에 기재된 과정을 통하여 N-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-5-니트로피리미딘-4-아민으로부터 합성하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.8(s, 1H), 9.4(s, 1H), 8.6(d, 1H), 8.3(m, 2H), 7.0(t, 1H), 6.7(m, 2H), 5.9(t, 1H), 4.6(m, 1H), 4.4(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.4(m, 1H)).
Figure 112009036442697-PCT00037
9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. 표제 화합물은 실시예 24에 기재된 과정을 통해 N-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-5-니트로피리미딘-4-아민으로부터 합성하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.3(d, 2H), 8.4(d, 1H), 8.3(d, 2H), 7.0(t, 1H), 6.7(m, 2H), 5.9(t, 1H), 4.6(m, 1H), 4.4(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.4(m, 1H)).
실시예 26. 3-(9-((R)-6,8-디플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴의 합성
Figure 112009036442697-PCT00038
4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-니트로벤조니트릴. THF(100 ㎖) 내에 있는 4- 플루오로-3-니트로벤조니트릴(5.0 g) 용액을 DIEA(6.3 ㎖) 및 2,4-디메톡시벤질아민(5.0 ㎖)로 처리한 다음, 24시간 동안 교반하였다. 그 용매를 증발시키고 조(crude) 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 용해하였다. 그 용액을 1 M HCl로 한 번 세척하고 포화된 수용성 NaCl(100 ㎖)으로 두 번 세척하였다. 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / DCM 20 %)는 9.25 g의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112009036442697-PCT00039
4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-아미노벤조니트릴. THF(400 ㎖) 내에 있는 4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-니트로벤조니트릴(4.54 g)을 증류수(350 ㎖) 내에 있는 소듐 히드로설파이트(20 g) 및 소듐 비카보네이트(10 g) 용액으로 처리하였다. 균일한 용액을 유지하기 위하여 충분한 량의 메탄올(50 ㎖)을 즉시 첨가하였다. 15분 후에, EtOAc(500 ㎖) 및 포화된 수용성 NaCl(500 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 400 ㎖의 EtOAc로 다시 추출하였다. 화합된 유기층을 포화된 수용성 NaCl(500 ㎖)로 세척하고 분리하였다. 4.33 g의 표제 화합물을 제공하기 위하여 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과, 및 진공에서 축합시켰다.
Figure 112009036442697-PCT00040
4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-(5-니트로-4-티오시아나토피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴. 아세토니트릴(100 ㎖) 내에 있는 4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-아미노벤조니트릴(3.9 g)을 0 ℃로 냉각시키고 포타슘 카보네이트(6.3 g)으로 처리하고, 뒤이어 아세토니트릴(50 ㎖) 내에 있는 3 g의 2-클로로-5-니트로-4-티오시아나토피리미딘(WO 2003/032994)을 포함하는 용액으로 처리하였다. 그 혼합물을 0 ℃에서 30분간, 그리고 실온에서 30분간 교반하여 그 결과 침전물이 형성되었다. 그 혼합물을 0 ℃에서 4 %의 아세트산(150 ㎖)을 첨가하여 식히고 여과하였다. 침전물을 100 ㎖ 아세토니트릴 내에서 빙빙 돌려(swirled in), 다시 여과시켰다. 침전물을 아세토니트릴로 세척하였고, 이는 생성물의 여과액으로의 느린 용해를 초래하였다. 공기건조 후, 1.5 g의 표제 화합물이 침전물 덩어리로 남아있었다. 여과액을 EtOAc로 추출하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/DCM 0 → 20 %) 및 아세토니트릴로부터의 재결정으로 0.415 g의 추가적인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009036442697-PCT00041
(R)-4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-(4-(6,8-디플루오로크로만-4-일아미노)-5-트로피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴. 40 ㎖의 아세토니트릴 내에 있는 4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-(5-니트로-4-티오시아나토피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴(415 ㎎)의 현탁액 일부를 DMSO(10 ㎖) 내에 있는 (R)-6,8-디플루오로크로만-4-아민 HCl 염(320 ㎎) 용액으로 처리하고, 뒤이어 포타슘 카보네이트(1.0 g)로 처리하였다. 그 혼합물을 24시간 동안 저은 다음 EtOAc(200 ㎖)로 희석하였다. 그 혼합물을 포화된 수용성 암모늄 클로라이드(200 ㎖)로 한 번, 그리고 포화된 수용성 NaCl(각각 200 ㎖)으로 세 번 세척하였다. 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과, 및 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/hexanes 20 → 40 %)는 358 ㎎의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112009036442697-PCT00042
(R)-4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-(9-(6,8-디플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일아미노)벤조니트릴. THF(25 ㎖) 내에 있는 (R)-4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-(4-(6,8-디플루오로크로만-4-일아미노)-5-니트로피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴(358 ㎎) 용액을 20 ㎖의 증류수 내에 있는 소듐 히드로설파이트(1.5 g) 및 소듐 비카보네이트(1.5 g) 용액으로 처리하였다. 용액의 균일성을 유지하기 위하여 메탄올(5 ㎖)을 첨가하였다. 15분 후에, 그 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고 포화된 수용성 NaCl(2×100 ㎖)으로 세척하였다. 중간체 (R)-4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-(5-아미노-4-(6,8-디플루오로크로만-4-일아미노)피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴을 제공하기 위하여 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과, 및 진공에서 축합시켰다. 그 중간체를 THF(5 ㎖)로 용해하고 16시간 동안 카보닐디이미다졸(0.55 g)으로 처리하였다. 그 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고 포화된 수용성 NaCl(2×100 ㎖)으로 두 번 세척하였다. 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과, 및 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래 피(MeOH/DCM 2 → 3 %)는 230 ㎎의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112009036442697-PCT00043
3-(9-((R)-6,8-디플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴. DCM(5 ㎖) 내에 있는 (R)-4-(2,4-디베톡시벤질아미노)-3-(9-(6,8-디플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일아미노)벤조니트릴(230 ㎎) 용액을 TFA(5 ㎖) 및 트리에틸실란(1 ㎖)으로 16시간 동안 처리하였다. 중간체 (R)-4-아미노-3-(9-(6,8-디플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일아미노)벤조니트릴을 제공하기 위하여 그 혼합물을 진공에서 축합시켰다. 그 중간체를 5 ㎖의 THF로 용해하고 3 ㎖의 트리메틸오르토포르메이트로 처리하고 뒤이어 p-톨루엔설폰산(3 ㎎)으로 처리하였다. 1시간 후에, 그 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고 포화된 수용성 소듐 비카보네이트(100 ㎖)로 한 번 세척하였다. 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/hexanes 50 → 100 %)는 78 ㎎의 표제 화합물을 제공하였다(1H-NMR (300 MHz, 5 % CD3OD in CDCl3) δ 8.8(s, 1H), 8.7(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.6(dd, 1H), 6.8(td, 1H), 6.4(dd, 1H), 5.8(dd, 1H), 4.6(m, 1H), 4.4(td, 1H), 2.9(m, 1H), 2.3(m, 1H)).
Figure 112009036442697-PCT00044
3-(9-((R)-크로만-4-yl)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]-5-이미다졸-5-카보니트릴. 표제 화합물은 실시예 26에 기재된 과정을 통해 (R)-크로만-4-아민으로부터 합성하였다(1H-NMR (300 MHz, 5 % CD3OD in CDCl3) δ 8.8(s, 1H), 8.5(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.5(dd, 1H), 7.1(m, 2H), 6.8(d, 1H), 6.7(td, 1H), 5.8(dd, 1H), 4.5(m, 1H), 4.3(td, 1H), 2.8(m, 1H), 2.3(m, 1H)).
Figure 112009036442697-PCT00045
3-[9-(8-플루오로-크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-카모니트릴. 표제 화합물은 실시예 26번에 기재된 과정을 통해 (R)-8- 플루오로크로만-4-아민으로부터 합성하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.8(s, 1H), 8.6(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.0(t, 1H), 6.6(m, 2H), 5.8(t, 1H), 4.6(m, 1H), 4.4(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.4(m, 1H)).
Figure 112009036442697-PCT00046
3-(9-((R)-6-플루오로크로만-4-yl)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴. 표제 화합물을 실시예 26에 기재된 과정을 통해 (R)-6-플루오로크로만-4-아민으로부터 합성하였다(1H NMR (300 MHz, CDCl3 + 5 % CD3OD): δ 8.86(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.0-7.1(m, 1H), 6.8-6.9(m, 1H), 6.49(dd, 1H), 5.76(br t, 1H), 4.4-4.5(m, 1H), 4.24(br t, 1H), 2.7-2.9(m, 1H), 2.2-2.3(m, 1H)). 하기에 기재된 바와 같이 크로마닐 아민의 도입 조건을 개선하였다.
Figure 112009036442697-PCT00047
(R)-4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-(4-(6-플루오로크로만-4-일아미노)-5-니트로피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴. 무수 DMSO(3 ㎖) 내에 있는 4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-(5-니트로-4-티오시아나토피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴(139 ㎎) 용액을 무수 DMSO(3 ㎖) 및 DIEA(0.21 ㎖) 내에 있는 (R)-6-플루오로크로만-4-아민 히드로클로라이드(79 ㎎) 용액에 첨가하여, 그 결과물인 검붉은 용액을 실온에서 아르곤 조건 하에 저었고 이때, 용액은 황색으로 밝아졌다. 반응이 완결되자마자, 그 혼합물을 아이스 배쓰에서 0 ℃로 냉각시키고, 물(25 ㎖)을 첨가하였다(발열). 표제 화합물(양)을 수득하기 위하여 그 결과물인 황색 고체를 여과를 통해 모아, 추가적인 물로 세척하고, 공기건조를 시킨 다음, CH2Cl2로 용해하였으며, 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 증발시켰다(NMR CDCl3 1H δ 9.0(s, 1H), 8.6(d, 1H), 7.7(br s, 1H), 7.4(dd, 1H), 7.1(d, 1H), 7.0-6.8(m, 4H), 6.5-6.4(m, 2H), 5.2(br s, 1H), 4.3(s, 2H), 4.2(br s, 2H), 3.8(s, 6H), 2.2(br s, 1H), 1.8(br s, 1H); 19F δ-123 ppm; MH+ = 572).
이 물질은 3-(9-((R)-6-플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴을 얻기 위하여 실시예 26에서 약술된 것과 동일한 과정에 사용하였다.
Figure 112009036442697-PCT00048
3-(9-((R)-7-플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴. 표제 화합물은 실시예 26에 기재된 과정을 통해 (R)-7-플루오로크로만-4-아민으로부터 합성하였다(1H NMR (300 MHz, CDCl3 + 5 % CD3OD): δ 8.86(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.56(d, 1H), 6.7-6.9(m, 2H), 6.4-6.5(m, 1H), 5.78(br t, 1H), 4.5-4.6(m, 1H), 4.32(br t, 1H), 2.7-2.9(m, 1H), 2.2-2.4(m, 1H)).
Figure 112009036442697-PCT00049
3-[9-(5,8-디플루오로-크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴. 표제 화합물은 실시예 26에 기재된 과정을 통해 (R)- 5,8-디플루오로크로만-4-아민으로부터 합성하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.8(s, 1H), 8.7(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.0(m, 1H), 6.4(m, 1H), 5.9(t, 1H), 4.6(m, 1H), 4.4(m, 1H), 2.5(m, 2H)).
실시예 27. 2-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로-크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온의 합성.
Figure 112009036442697-PCT00050
4-플루오로-2-니트로-페닐 디-터트-부틸 이미도디카보네이트. 촉매량의 DMAP를 DCM(20 ㎖) 내에 있는 4-플루오로-2-니트로벤젠아민(0.78 g) 및 디-터트-부틸 디카보네이트(2.18 g) 혼합물에 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 비스-BOC 물질(양)을 수득하기 위하여 그 혼합물을 물로 희석하여 DCM으로 두 번 추출하였으며, 화합된 유기물을 건조, 여과 및 증발시켰다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.8(dd, 1H), 7.3(m, 2H), 1.4(s, 18H)).
터트-부틸 4-플루오로-2-니트로페닐카바메이트. (과정: Connell, R. D.; Rein, T.; Akermark, B.; Helquist, P. J. J. Org. Chem. 1988, 53, 3845) DCM(20 ㎖) 내에 있는 비스-BOC 물질을 교반된 용액을 TFA(0.58 ㎖)에 첨가하였다. 3시간 후에, 그 반응을 수용성 NaHCO3(5 ㎖)로 식히고, 식염수를 첨가하여, 그 혼합물을 분리하여 추가적인 DCM으로 추출하였다. 표제 생성물(1.12 g)을 얻기 위하여 화합된 유기물을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(7.5 % EtOAc/Hex)를 통해 정제하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.5(br 1H), 8.5(dd, 1H), 7.9(dd, 1H), 7.3(m, 1H), 1.5(s, 9H)).
터트-부틸 2-아미노-4-플루오로페닐카바메이트. THF(30 ㎖) 내에 있는 터트-부틸 4-플루오로-2-니트로페닐카바메이트(0.34 g) 용액을 미리 혼합해둔 물(50 ㎖) 내에 있는 소듐 피드로설파이트(2 g) 및 소듐 비카보네이트(1 g) 용액에 첨가하였다. 그 혼합물의 용액을 보조하기 위하여 MeOH(10 ㎖)를 또한 첨가하고, 이를 실온에서 30분간 저었으며, 이때 용액을 포화시키기 위하여 소듐 클로라이드를 첨가하였다. 그 결과인 혼합물을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 다음 단계에서와 같이 사용되는 표제 화합물(양)을 수득하기 위하여 화합된 유기물을 건조시키고, 여과 및 증발시켰다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.5(dd, 1H), 6.6(dd, 1H), 6.5(m, 1H), 6.4(br 1H), 4.7(br 2H), 1.5(s, 9H); MH+ = 227(minor) 127(-BOC), 171(-tBu)).
Figure 112009036442697-PCT00051
2-클로로-5-니트로-4-티오시아나토피리미딘.(알려진 화합물, 예로 WO 2003/032994)포타슘 티오시아네이트(0.97 g, 10 mM)를 EtOH(40 ㎖) 내에 있는 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(1.94 g, 10 mM) 용액에 첨가하고 얼음배쓰를 이용하여 0 ℃로 냉각시켰다. 그 용액을 0 ℃에서 30분간 저은 다음, 배쓰를 제거하고 그 결과물인 현탁액을 60분에 걸쳐 실온이 되도록 하였으며, 이때 물(100 ㎖)을 첨가하였다. 표제 화합물(1.7 g)을 수득하기 위하여 침전물을 여과를 통해 모으고, 차가운 얼음물로 세척하고, DCM으로 용해하여, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 증발시켰다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.4(s, 1H)).
터트-부틸 4-플루오로-2-(5-니트로-4-티오시아나토피리미딘-2-일아미노)페닐카바메이트. 포타슘 카보네이트(207 ㎎)을 ACN(5 ㎖) 내에 있는 2-클로로-5-니트로-4-티오시아나토피리미딘(108 ㎎) 및 터트-부틸 4-플루오로-2-니트로페닐카바메이트(113 ㎎)을 교반된 용액에 첨가하고, 15시간 동안 교반하였다. 그 용액을 식염수 로 희석하여 EtOAc(2×)으로 추출하였다. 화합된 유기물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피(30 % EtOAc/Hex으로 분출)를 통해 정제하여, 표제 화합물(144 ㎎, 71 % 수율)을 얻었다(1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.5(br s, 1H), 9.3(br s, 1H), 8.9(br s, 1H), 7.7-7.4(m, 2H), 7.1(br s, 1H), 1.5(s, 9H), 1.5(s, 9H); MH+ =407, 307(-BOC), 351(-tBu).
Figure 112009036442697-PCT00052
(R)-터트-부틸 4-플루오로-2-(4-(8-플루오로크로만-4-일아미노)-5-니트로피리미딘-2-일아미노)페닐카바메이트. DMSO(2 ㎖) 내에 있는 (R)-8-플루오로크로만-4-아민 히드로클로라이드(104 ㎎) 및 포타슘 카보네이트(141 ㎎)를 ACN(10 ㎖) 내에 있는 터트-부틸 4-플루오로-2-(5-니트로-4-티오시아나토피리미딘-2-일아미노)페닐카바메이트(140 ㎎)를 교반된 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 15시간 동안 실온에서 저은 다음, 식염수와 EtOAc 사이에 분배하여 분리하였다. 수성층을 추가적인 EtOAc로 세척하고, 화합된 유기물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피( 20-30 % EtOAc/H으로 분출)를 통해 정제하여 표제 생성물을 83 %의 수율로 얻었다( 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.1(s, 1H), 8.7(m, 1H), 8.2(br s, 1H), 7.7(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.3-6.8(m, 4H), 6.5(s, 1H), 5.5(br s,1H), 4.4(m 2H), 2.4(m, 1H), 2.2(m, 1H), 1.5(s, 9H); MH+ = 515, 459(-tBu)).
(R)-터트-부틸 4-플루오로-2-(9-(8-플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일아미노)페닐카바메이트. THF(20 ㎖) 내에 있는 (R)-터트-부틸 4-플루오로-2-(4-(8-플루오로크로만-4-일아미노)-5-니트로피리미딘-2-일아미노)페닐카바메이트(141 ㎎) 용액을 미리 혼합해둔 물(50 ㎖) 내에 있는 소듐 히드로설파이트(0.6 g) 및 소듐 비카보네이트(0.3 g) 용액에 첨가하였다. 그 혼합물의 용액을 보조하기 위하여 MeOH(5 ㎖)을 또한 첨가하고, 이를 실온에서 30분간 저었고, 이때 용액을 포화시키기 위하여 소듐 클로라이드를 첨가하였다. 다음 단계에서와 같이 사용되는 (R)-터트-부틸 2-(5-아미노-4-(8-플루오로크로만-4-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-플루오로페닐카바메이트(MH+ = 485)를 수득하기 위하여 그 결과인 혼합물을 EtOAc(2×)로 추출하고, 화합된 유기물을 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 상기 물질을 THF(5 ㎖)에서 교반된 용액을 CDI(131 ㎎)에 첨가하였다. 15시간 후에, 식염수와 EtOAc를 첨가하고 그 혼합물을 분리하였다. 표제 생성물(86 ㎎, 2 단계 동안 62 %의 수율)을 수득하기 위하여 수성층을 추가적인 EtOAc로 세척하고 화 합된 유기물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피(3 % MeOH/DCM으로 용출됨)로 정제하였다(1H-NMR (300 MHz, 5% CD3OD in CDCl3) δ 7.9(s, 1H), 7.4(dd, 1H), 7.3(m, 1H), 6.9(dd, 1H), 6.7-6.5(m, 3H), 5.7(dd,1H), 4.6(m 1H), 4.3(td, 1H), 2.9(m, 1H), 2.2(m, 1H), 1.5(s, 9H); MH+ = 511, 411(-BOC), 455(-tBu)).
2-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. MH+ = 411과 같이 사용되는 (R)-2-(2-아미노-5-플루오로페닐아미노)-9-(8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온을 수득하기 위하여, 새롭게 제조한 30 % TFA/DCM(5 ㎖) 용액을 (R)-터트-부틸 4-플루오로-2-(9-(8-플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일아미노)페닐카바메이트에 첨가하고 그 용액을 실온에서 60분간 저은 다음, 용매를 진공에서 제거하였다.
상기 디-아민을 MeOH(2 ㎖), 트리메틸오르토포르메이트(2 ㎖) 및 p-TsOH(cat)에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 60분간 저은 다음, 용매를 환원시키고 그 결과인 물질을 DCM과 식염수 사이에 분배하여 분리하였다. 표제 화합물(46 ㎎)을 수득하기 위하여 조(crude) 생성물을 컬럼 크로마토그래피(4 % MeOH/DCM으로 용출)를 통해 정제하였다(1H-NMR (300 MHz, 5% CD3OD in CDCl3) δ 8.7(s, 1H), 8.1(s, 1H), 7.5(m, 2H), 6.9(m, 2H), 6.6(m, 2H), 5.8(dd, 1H), 4.6(m 1H), 4.3(td, 1H), 2.8(m, 1H), 2.3(m, 1H); MH+ = 421).
Figure 112009036442697-PCT00053
2-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-6-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. 표제 화합물을 실시예 27에 기재된 과정을 통해 (R)-6-플루오로크로만-4-아민으로부터 합성하였다(1H NMR (300 MHz, CDCl3 + 5 % CD3OD): δ 8.72(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.5-7.7(m, 2H), 6.9-7.0(m, 2H), 6.8-6.9(m, 1H), 6.54(dd, 1H), 5.78(br t, 1H), 4.4-4.5(m, 1H), 4.26(m, 1H), 2.7-2.8(m, 1H), 2.2-2.3(m, 1H)).
Figure 112009036442697-PCT00054
2-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. 표제 화합물은 실시예 27에 기제된 과정을 통하여 4-아미노테트 라히드로피란으로부터 합성하였다(1H NMR (d6-DMSO) δ 11.65(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.28(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.25(td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.56(m, 1H), 4.03(dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 2H), 3.50(t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.59(m, 2H), 1.78(m, 2H)).
Figure 112009036442697-PCT00055
2-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. 표제 화합물은 실시예 27에 기재된 과정을 통해 (R)-8-플루오로크로만-4-아민 및 40클로로-2-니트로벤젠아민으로부터 합성하였다(1H NMR (300 MHz, CDCl3 + 5 % CD3OD): δ 8.7(s, 1H), 8.2(s, 1H), 8.1(s, 1H), 7.6(d, 1H), 7.2(dd, 1H), 6.9(td, 1H), 6.7-6.5(m, 2H). 5.8(dd, 1H), 4.6(m 1H), 4.4(td, 1H), 2.9(m, 1H), 2.3(m, 1H)).
실시예 28. 2-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-일-7H-퓨린-8(9H)-온의 합성.
Figure 112009036442697-PCT00056
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-2-니트로벤젠아민. 표제 생성물을 황색 고체(3.14 g)로 수득하기 위하여, THF(40 ㎖) 내에 있는 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠(1.1 ㎖), 2,4-디메톡시 벤질아민(1.5 ㎖) 및 DIEA(5.2 ㎖)를 60 ℃에서 60분간 가열하고 실온으로 냉각시켜, EtOAc와 물 사이에 분배하여, 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 증발시켰다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.5(br s, 1H), 7.2(dd, 1H), 7.2(d, 1H), 6.6-6.4(m, 3H), 6.3(m, 1H), 4.3(d, 2H), 3.9(s, 3H), 3.8(s, 3H)).
N 1 -(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로벤젠-1,2-디아민. 아르곤이 가득찬 조건 하에, 물 내에 있는 촉매량의 라니 니켈 용액을 THF(20 ㎖) 내에 있는 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-2-니트로벤젠아민(0.5 g) 용액에 첨가하였다. 플라스크를 격막으로 차단시켜, 하우스 진공 조건 하에 증발시키고 기구를 통해 수소를 첨가하였다. 그 자체로 사용되는 표제 디아민을 수득하기 위하여, 그 결과물인 현탁액을 실온에서 16시간 동안 저었으며, 이때 H2 기구를 제거하고, 혼합물을 증발시켜 셀라이트의 플러그를 통해 여과시켰으며, THF 및 MeOH로 완전하게 씻어냈다.
Figure 112009036442697-PCT00057
(R)-2-클로로-N-(8-플루오로크로만-4-일)-5-니트로피리미딘-4-아민. DCM(10 ㎖) 내에 있는 (R)-8-플루오로크로만-4-아민 히드로클로라이드(1.02 g) 및 DIEA(2.6 ㎖) 용액을 -78 ℃에서 THF(25 ㎖) 내에 있는 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(0.97 g) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 -78 ℃에서 저은 다음, 밤새 실온으로 따뜻하게 하였다. 포화된 NH4Cl(1 ㎖)의 첨가로 반응을 식히고, 진공에서 용매의 부피를 줄였으며, 그 결과물인 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배한 다음 분리하였다. 조(crude) 물질을 컬럼 크로마토그래피(30 % EtOAc/Hex으로 용출)를 통해 정제하여 표제 생성물(1.43 g)을 얻었다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.1(s, 1H), 8.6(br d, 1H), 7.1-6.8(m, 3H), 5.6(dd,1H), 4.4(m 1H), 4.3(m, 1H), 2.4(m, 1H), 2.2(m, 1H)).
(R)-N 2 -(2-(2,4-디메톡시벤질아미노)-4-플루오로페닐)-N 4 -(8-플루오로크로만-4-일)-5-니트로피리미딘-2,4-디아민. ACN 내에 있는 (R)-2-클로로-N-(8-플루오로크로만-4-일)-5-니트로피리미딘-4-아민(32 ㎎), N1-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로벤젠-1,2-디아민(28 ㎎) 및 KCO3(41 ㎎)의 혼합물을 65 ℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하여, 식염수로 희석하고 EtOAc(2×)로 추출하였다. 표제 생성물(21 ㎎)을 수득하기 위하여, 화합된 유기물을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(30 % EtOAc/Hex으로 용출)를 통해 정제하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.0(s, 1H), 8.6(br d, 1H), 7.2-6.8(m, 6H), 6.5-6.3(m,4H), 4.4-4.2(m, 4H), 3.8(s, 6H), 2.3-2.2(m, 2H)).
(R)-2-(2-(2,4-디메톡시벤질아미노)-4-플루오로페닐아미노)-9-(8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. 아르곤 환경 하에, 물 내에 있는 촉매량의 라니 니켈 용액을 THF 내에 있는 (R)-N2-(2-(2,4-디메톡시벤질아미노)-4-플루오로페닐)-N4-(8-플루오로크로만-4-일)-5-니트로피리미딘-2,4-디아민(21 ㎎) 용액에 첨가하였다. 플라스크를 격막으로 차단시켜, 하우스 진공 조건 하에 증발시키고 기구를 통해 수소를 첨가하였다. 직접적으로 사용되는 (R)-N2-(2-(2,4-디메톡시벤질아미노)-4-플루 오로페닐)-N4-(8-플루오로크로만-4-일)피리미딘-2,4,5-트리아민을 수득하기 위하여 그 결과물인 현탁액을 실온에서 2시간 동안 저었으며, 이 때 H2기구를 제거하고, 그 혼합물을 증발시키고 셀라이트 플러그를 통해 여과하였으며, THF 및 MeOH로 완전하게 씻어냈다.
THF(5 ㎖) 내에 있는 상기 물질을 교반된 용액을 CDI(12 ㎎)에 첨가하였다. 18시간 후에 식염수와 EtOAc를 첨가하고, 그 혼합물을 분리하였다. 표제 생성물(14 ㎎)을 수득하기 위하여 유기층을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피(4 % MeOH/DCM으로 용출)를 통해 정제하였다(1H NMR (300 MHz, CDCl3 + 5 % CD3OD): δ 7.8(s, 1H), 7.3(s, 1H), 7.1(d, 1H), 6.9(m, 2H), 6.7-6.2(m, 6H), 5.7(dd, 1H), 4.5(m 1H), 4.2(m, 1H), 4.1(s, 2H), 3.8(s, 3H), 3.7(s, 3H), 2.8(m, 1H), 2.2(m, 1H)).
2-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온.
(R)-2-(2-(2,4-디메톡시벤질아미노)-4-플루오로페닐아미노)-9-(8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온(14 ㎎) 및 TFA(1 ㎖)의 혼합물을 60분간 저었으며, 이때 트리에틸 실란(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 그 자체로 사용되는 (R)-2-(2-아미노- 4-플루오로페닐아미노)-9-(8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온을 수득하기 위하여 그 결과인 용액을 실온에서 16시간 동안 저은 다음, 그 용매를 진공에서 환원시켰다.
촉매량의 p-TsOH를 트리메틸오르토포르메이트(2 ㎖) 내에 있는 상기 아민 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 15시간 동안 저은 다음, 용매를 환원시키고 그 결과인 물질을 DCM과 식염수 사이에 분배하고 분리하였다. 표제 화합물(9 ㎎)을 수득하기 위하여 조(crude) 생성물을 컬럼 크로마토그래피(5 % MeOH/DCM으로 용출)를 통해 정제하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.0(s, 1H), 8.9(s, 1H), 8.3(s, 1H), 7.8(dd, 1H), 7.4(d, 1H), 7.1(m, 2H), 6.8(m, 2H), 5.9(dd, 1H), 4.7(m 1H), 4.4(td, 1H), 2.9(m, 1H), 2.4(m, 1H)).
실시예 29. 8-플루오로크로만-4-아민의 합성과 분리.
Figure 112009036442697-PCT00058
3-(2-플루오로페녹시)프로판산. 2-플루오로페놀(15 g), 3-브로모프로판산(20 g) 및 NaOH(11 g)의 혼합물을 50 ㎖의 물에서 환류시켰다. 그 용액을 실온으로 냉각시키고 3 M의 HCl로 pH 2로 산성화하였다. 9.27 g의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하기 위하여 그 결과물인 침전물을 여과를 통해 분리시켰다. 2.5 g의 덜 순수한 화합물을 수득하기 위하여 그 여과액을 EtOAc으로 3 번 추출하였다.
8-플루오로크로만-4-온. 옥살릴 클로라이드(8.79 ㎖) 및 한 방울의 DMF를 DCM(50 ㎖) 내에 있는 3-(2-플루오로페녹시)프로판산(9.27 g)의 차가운 얼음 용액에 첨가하였다. 그 용액을 0 ℃에서 2시간 동안 저은 다음, 알루미늄 클로라이드(7.39 g, 55.42 mM)를 첨가하고, 그 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 혼합물을 얼음물에 부었으며, DCM으로 세 번 추출하였다. 표제 화합물(8.20 g, 98 %)을 얻기 위하여 화합된 유기물을 0.5 M NaOH와 식염수로 세척한 다음, 건조, 증발, 및 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
8-플루오로크로만-4-아민. 둥근 바닥 플라스크를 8-플루오로크로만-4-온(8.2 g), 히드록실아민 히드로클로라이드(3.78 g) 및 소듐 아세테이트(4.46 g)로 가득 채웠다. 환류 콘덴서를 첨가하고, 플라스크를 아르곤으로 깨끗하게 하고, 건조한 EtOH(20 ㎖)를 첨가하여, 그 혼합물을 환류기에서 18시간 동안 교반하였다. 중간체 8-플루오로크로만-4-온 옥심을 얻기 위하여 그 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 로 희석하여, 물로 세척하였다. 유기상을 건조, 및 증발시켰으며, 표제 아민(4.69 g, 57 %)을 수득하기 위하여 이를 EtOH에서 50 psi에서 라니 니켈로 환원시켰다.
Figure 112009036442697-PCT00059
8-플루오로크로만-4-아민의 분리. (과정은 US0157739에 기초함) 무수 터트-부틸 메틸 에테르(75 ㎖) 내에 있는 8-플루오로크로만-4-아민(3.40 g), 메틸 2-메톡시아세테이트(2.44 g) 및 노보자임 435(알드리치, 0.68 g)의 혼합물을 환류기에서 아르곤 하에 2시간 동안 가열하였다(이때에 비아실화 생성물에 대한 아실화 생성물의 비율은 HPLC에 의해 1:1이었다). 냉각하자마자 형성된 고체를 여과를 통해 모으고, EtOAc로 용해하였다. 생촉매를 제거하기 위하여 그 혼합물을 여과시키고, 어떠한 잔여 (S)-아민도 제거하기 위하여 0.5 M HCl로 한 번 세척하였다. (R)-N-(8-플루오로크로만-4-일)-2-메톡시아세트아미드(0.78 g)을 수득하기 위하여 용매를 증발시키고, 그 생성물을 터트-부틸 메틸 에테르로부터 재결정하였다. 추가적인 (R)-N-(8-플루오로크로만-4-일)-2-메톡시아세트아미드(0.83 g)를 수득하기 위하여 반응 용매 및 재결정 모액을 0.5 M HCl로 3 번 세척하고 축합시켰다. (S)-8-플루오로크로만-4-아민(1.6 g)을 수득하기 위하여, 화합된 산성 수성층을 NaOH에 의해 염기성이 되도록 하고 DCM으로 추출하였다. EtOH(50 ㎖) 내의 8M HCl 내에 있는 (R)-N-(8-플루오로크로만-4-일)-2-메톡시아세트아미드(0.78g)용액을 환류기에서 4시간 동안 가열하였다. (R)-8-플루오로크로만-4-아민(0.48 g, 87 %)을 수득하기 위하여 그 용매를 냉각된 반응 혼합물로부터 제거하고, 그 결과물인 고체를 50 ㎖의 0.5M NaOH에 넣고, NaCl(s)로 염석하였으며, DCM으로 4번 추출하였다. % ee는 키랄성 HPLC를 통해 체크하였다: Chiralcel OD-H( Daicel Chemical Industries사의 0.46 × 25 cm 분석용 컬럼)을 이용함: isocratic 5 %(0.05 % TFA/EtOH) 95 %(0.05 % TFA/Hex), Rt = 7.2 min (S)-거울상체, Rt = 9.2 min (R)-거울상체.
실시예 30. 크로만-4-아민, 5-플루오로크로만-4-아민, 6-플루오로크로만-4-아민, 6-클로로크로만-4-아민, 6-메틸크로만-4-아민, 6-메톡시크로만-4-아민, 7-플루오로크로만-4-아민, 5,8-디플루오로크로만-4-아민, 및 6,8-디플루오로크로만-4-아민.
Figure 112009036442697-PCT00060
이들 아민은 실시예 29의 8-플루오로크로만-4-아민의 합성을 위해 기재된 과정을 통하여 준비하였다. 상응하는 크로만-4-온은 크로만-4-아민, 6-플루오로크로만-4-아민, 6-클로로크로만-4-아민, 6-메틸크로만-4-아민, 및 6-메톡시크로만-4-아민의 합성을 위한 진보된 중간체로서 통상적으로 입수할 수 있다. 5-플루오로크로만-4-아민의 합성을 위하여, GB 2355264에 있는 과정을 사용하여 중간체인 5-플루오로크로만-4-온을 얻었으며, 이는 7-플루오로크로만-4-온 또한 제공하였다. 7-플루오로크로만-4-온은 7-플루오로크로만-4-아민의 합성에 사용될 수 있다. 크로만-4-아민, 5-플루오로크로만-4-아민, 6-플루오로크로만-4-아민, 7-플루오로크로만-4-아민, 5,8-디플루오로크로만-4-아민, 및 6,8-디플루오로크로만-4-아민은 실시예 29에 8-플루오로크로만-4-아민의 분리를 위해 기재된 과정을 통하여 분리하였다.
실시예 31. 1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-아민.
Figure 112009036442697-PCT00061
표제 화합물을 실시예 29에 기재된 8-플루오로크로만-4-온으로부터 8-플루오로크로만-4-아민을 얻기 위한 과정을 통하여 1-메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온(Heterocycles(1984), 22, 2313)로부터 얻었다.
실시예 32: 5,6-디플루오로크로만-4-아민의 합성.
Figure 112009036442697-PCT00062
3-(2-브로모-4,5-디플로오로페녹시)프로판산.
물 5㎖에 NaOH(42 mmol) 1.68 g을 용해시킨 것을 2.29 ㎖(20 mmol) 2-브로모-4,5-디플로오로페놀 및 3.07 g(20 mmol) 3-브로모프로피온산 현탁액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 오일배쓰(oil bath) 속에서 100 ℃에서 가열하였고 실온에서 냉각시켰다. 고체물질이 완전히 용해되도록 물을 첨가하고 반응 혼합물을 농축된 염산으로 산화시켰다. 산물을 에테르로 추출하고(3번), 결합 유기물층은 Na2SO4으로 건조시키고 밝은 갈색 고체로서 주 화합물의 3.7 g(66%)가 되도록 증발시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.4 (t, 1H), 6.8 (q, 1H), 4.3 (t, 2H), 2.9 (t, 2H).
8-브로모-5,6-디플로오로-2,3-디히드로크로멘-4-온.
옥살릴 클로라이드(1.7 ㎖, 20 mmol)를 무수의 DCM 40 ㎖ 내 2.8 g(10 mmol) 의 3-(2-브로모-4,5-디플루오로페녹시)-프로판산 용액에 첨가하고 DMF 한 방울을 첨가하였다. 1.5 시간 후에 건조 튜브를 달고 용액을 얼음-물 배쓰에서 냉각시켰다. AlCl3(1.5 g, 11 mmol)로 첨가하고 16시간 혼합하는 동안 검붉은 용액은 천천히 실온이 되었다. 혼합물을 얼음에 넣고 유기물층을 분리하였다. 수성층은 DCM으로 2번 추출하였다. 결합 유기물층을 0.5 N NaOH 및 식염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조시킨 후 농축하였다. 핵산(hexane)과 EtOAc으로 잔여물의 컬럼 크로마토그래피를 한 결과 오프-화이트 고체(off-white solid)(73%)와 같은 표제화합물 1.9 g를 만들어냈다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.6 (t, 1H), 4.65 (t, 2H), 2.85 (t, 2H).
8-브로모-5,6-디플루오로-2,3-디히드로크로멘-4-온 옥심.
에탄올 40 ㎖ 내 8-브로모-5,6-디플루오로-2,3-디히드로크로멘-4-온(7.2 mmol) 용액을 히드록실아민 히드로클로라이드(0.55 g, 7.9 mmol) 및 소듐 아세테이트(0.65 g, 7.9 mmol)에 첨가하였다. 혼합물은 20시간 동안 환류에서 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc으로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하였으며, 그 후 Na2SO4으로 건조하였다. 용매의 농축으로 하얀 고체물질인(1.9 g) 표제 화합물을 만들었다. 1H NMR (300 MHz, 10% CD3OD in CDCl3): δ 7.3 (t, 1H), 4.2 (t, 2H), 2.9 (t, 2H).
5,6-디플루오로-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-아민.
라니-니켈(물 내에 5 ㎖ 슬러리)을 200 ㎖ MeOH 내에 8-브로모-5,6-디플루오로-2,3-디히드로크로멘-4-온 옥심(1.9 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 8-브로모-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-아민을 만들기 위해 24시간 동안 50 psi 에서 수소화되었다. Pd/C(0.3 g)은 혼합물에 첨가되고 수소화는 4시간 동안 50 psi에서 재개하였다. 표제화합물은 여과 및 진공 속에서의 농축 후 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 10% CD3OD in CDCl3): δ 7.15 (q, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.6 (bm, 1H), 4.25 (bm, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H).
실시예 33. 4-아미노-3,4-디히드로-2H-크로멘-8-카보니트릴의 합성:
Figure 112009036442697-PCT00063
4-아미노-3,4-디히드로-2H-크로멘-8-카보니트릴.
메탄올 10㎖ 내에 4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-8-카보니트릴(실시예 29에서 기재된 절차를 통해 2-히드록시벤조니트릴으로부터 만들어진), 암모늄 아세테이트(1.2 g), 및 3A 몰레큘러시브(1.5 g)의 260 ㎎ 혼합물을 5일 동안 혼합하였다. 혼합물을 셀라이트(celite)를 통해 여과시켰고 여과물은 진공 속에서 농축되었다. 가공 전 잔여물은 100 ㎖의 1 M HCl로 처리하였고 에틸에테르로 추출하였다(3 × 100 ㎖). 수성 층은 포화된 수산화나트륨으로 pH10이 기본이 되도록 하고 DCM으로 추출하였다(3 × 100 ㎖). 결합 DCM층은 식염수로 세척되었고, 마그네슘 설페이트로 건조되고, 진공 속에서 농축되어 150 ㎎의 표제화합물로 만들었다.
Figure 112009036442697-PCT00064
4-아미노-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-카보니트릴.
표제화합물은 실시예 33에 기재된 바와 동일한 절차를 통해 6-시아노-4-크로마논(Syntech)으로부터 만들었다.
Figure 112009036442697-PCT00065
4-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일 아세테이트.
표제화합물은 실시예 33에 기재된 바와 동일한 절차를 통해 4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일 아세테이트(테트라헤드론: Asymmetry 2001, 12, 2283)로 만들었다.
Figure 112009036442697-PCT00066
6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-아민.
표제화합물은 WO 03/045924에 기재된 바와 같이 만들었다.
실시예 34. (R)-5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-5-아민의 합성:
Figure 112009036442697-PCT00067
(R)-터트-부틸 아세틸(5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-5-일)카바메이트.
아세토니트릴(20 ㎖) 내에 483 ㎎의 (R)-N-(5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-5-일)아세트아미드(J. Org. Chem. (2003), 68, 3546)을 함유하는 용액을 Boc2O(3 g) 및 DMAP(5 ㎎)으로 처리하였다. 혼합물은 1.5시간 동안 60 ℃에서 가열하고 진공 속에서 농축되었다. 컬럼 크로마토그래피(50 % EtOAc / hexanes)로 표제화합물 293 ㎎을 만들어내었다.
(R)-터트-부틸 5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-5-일카바메이트.
메탄올(10 ㎖) 내에 (R)-터트-부틸 아세틸(5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-5-일)카바메이트(293 ㎎) 용액은 1.5시간 동안 히드라진 히드레이트(0.5 ㎖)로 처리했다. 혼합물은 EtOAc으로 희석시켰고 포화된 수성 소듐 클로라이드로 2번 세척하였다. 유기물층을 분리하였고, 소듐 설페이트로 건조하고, 진공 내에서 농축시켜 표제화합물 238 ㎎을 만들어냈다.
(R)-5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-5-아민. 10 ㎖ 1:1 TFA / DCM 내 (R)-터트-부틸 5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-5-일카바메이트(238 ㎎) 용액을 30분 동안 혼합했다. 혼합물은 진공 속에서 농축하여 TFA 염과 같은 표제화합물을 만들어냈다.
실시예 35. 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온의 합성:
Figure 112009036442697-PCT00068
1-(페닐설포닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌.
1,2-디클로로에탄(250 ㎖) 내 NaOH(4.44 g)의 현탁액에 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌(5.0 g)을 첨가하였다. 그리고 나서 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고 30분 동안 혼합하였으며, 그 다음 1,2-디클로로에탄(50 ㎖) 내 페닐설포닐 클로라이드(5.7 ㎖)의 용액은 30분을 초과하여 한 방울씩 첨가되었다. 30분 동안 혼합한 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 옮겨 밤새 혼합했다. 이 반응을 증류수(100 ㎖)를 넣어 식혔다. 유기물층은 분리되고, 수성층은 디클로로메탄(3 × 50 ㎖)로 추출되었다. 결합 유기물 추출물은 증류수로 중성이 될 때까지 세척하였고, MgSO4로 건조하고 진공 속에서 표제 화합물이 7.0 g이 될 때까지 농축하였다.
1-(페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-아민.
표제화합물은 8-플루오로크로만-4-온으로부터 8-플루오로크로만-4-아민을 수득하기 위해 사용된 실시예 29에 기재된 절차를 통해 1-(페닐설포닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌로부터 수득하였다.
2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(1-(페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온.
표제화합물은 실시예 24에 기재된 절차를 통해 1-(페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-아민으로부터 수득하였다.
2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온.
MeOH(1 ㎖) 내 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(1-(페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온(50 ㎎) 용액을 4 N NaOH(1 ㎖)에 첨가하였고, 혼합물을 밤새 환류하고 냉각하였다. 휘발성 성분들은 감소된 압력하에서 제거되었고, 그 결과물은 4 N HCl으로 중성화되었다. 하얀 침전물은 여과되었고, 적은 양의 물로 세척되었으며, 진공 속에서 건조하여 표제화합물 36 ㎎을 산출하였다. 1H NMR (d6-DMSO) δ 11.6 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.53 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.54 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.84 (m, 1H).
실시예 36 및 37 (디히드로벤조퓨란). 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(2,3-디히드로벤조퓨란-3-일)-7H-퓨린-8(9H)-온 및 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(4-플루오로-2,3-디히드로벤조퓨란-3-일)-7H-퓨린-8(9H)-온.
Figure 112009036442697-PCT00069
2-플루오로-6-메톡시벤조일 클로라이드.
옥살릴 클로라이드(0.56 ㎖, 6.4 mmol)는 5㎖ 무수의 CH2Cl2 내 1.0 g(5.9 mmol)의 2-플루오로-6-메톡시벤조산 용액에 첨가되었다. 그리고 나서 DMF 한 방울이 첨가되었다. 한시간 경과 후 느린 버블링이 멈추면 감소된 압력하에서 휘발성 물질들이 제거되어 연노랑 액체로써 1.1 g(95 %)의 산 클로라이드를 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45 (q, 1H), 6.7-6.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H).
4-플루오로벤조퓨란-3(2H)-온.
노란색 (트리메틸실릴)디아조메탄 에테르 용액(2.0 M, 3.7 ㎖)은 교반으로 0.57 g(3.0 mmol) 이상 산 클로라이드에 첨가되었다. 3시간 경과 후, 용매가 증발되었다. 노란 잔여물은 3 ㎖ 아세트산 내에서 용해되고(강한 기체 및 열 방출, 1분 동안 플라스크를 냉각시키기 위해 물 배쓰를 사용), 실온에서 15분 동안 혼합되었다. 용매는 진공하에서 제거되고 붉은 잔여물은 2 ㎖ CH2Cl2로 판단되었고, 물로 2번 세척하였으며, 그리고 나서 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 가공 전 산물은 컬럼 크로마토그래피(hexanes 내 10 % EtOAc 로 희석)로 정제되어 하얀 고체물질로 0.24 g(53 %) 4-플루오로벤조퓨란-3(2H)-온을 만들어내었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (m, 1H), 6.92 (br d, 1H), 6.71 (t, 1H), 4.65 (s, 2H).
(Z)-4-플루오로벤조퓨란-3(2H)-온 옥심.
상기 케톤(0.70 g, 4.6 mmol)은 5 ㎖ 에틸 알코올 내에서 용해되었고, 0.64 g(9.2 mmol) 히드록실아민 히드로클로라이드 및 0.75 g(9.2 mmol) 소듐 아세테이트가 첨가되었다. 이 현탁액을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 초과 시약을 용해시키기 위해 4 ㎖ 물을 첨가하였다. 흡입 여과(suction filtration) 후 하얀 니들 크리스탈을 이용한 적은 양의 냉수로의 고체 침전물 세척은 0.48 g(63 %)의 기대했던 옥심을 생산해냈다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.38 (q, 1H), 6.6-6.8 (m, 2H), 5.21 (s, 2H).
4-플루오로-2,3-디히드로벤조퓨란-3-아민.
상기 옥심(0.48 g)은 아르곤에서 40 ㎖ 무수성 THF 내에서 용해되었다. 새롭게 제조한 알루미늄 아말감(마멸된 알루미늄 포일을 차례대로 2 % HgCl2 수용성 ㅇ용액, 물, 마지막으로 THF 내에서 파냄으로써) 을 빠른 속도로 첨가시켰고 그 혼합물을 아르곤 아래서 24시간 동안 환류 처리하였다. 빛나는 수성 방울들이 플라스크의 바닥에서 나타났다. 혼합물은 실온에서 냉각되었고 셀라이트의 패드를 통해 여과되었다. 플라스크 및 고체 침전물은 THF로 3번 세척되었고, 그리고 메탄올로 3번 세척되었다. 결합 여과액은 80 % 출발(starting) 옥심을 이용하여 대략 (NMR에 의해 결정된 바에 따르면) 20 % 바람직한 아민 혼합물로서 0.41 g 노란색 고체를 만들어내기 위해서 회전하면서 증발시켰다. 이러한 혼합물은 정제 없이 다음 과정을 위해 사용되었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18 (q, 1H), 6.5-6.7 (m, 2H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.2-4.3 (m, 1H).
Figure 112009036442697-PCT00070
상기 라세믹 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(2,3-디히드로벤조퓨란-3-일)-7H-퓨린-8(9H)-온은 85:15 헥산:에탄올(0.1 % 디에틸아민도 함께)을 이용하여 용출시키는 카이랄 CHIRALCEL OD-H column (5 ㎛ 셀리카-겔 기질 위의 셀룰로스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트)) 위에서 분리될 수 있다. 한 거울상이성질체는 25분 걸리고 다른 하나는 33.5분 걸렸다.
7-알킬환된 퓨리논 유사체의 제조방법 및 NMR 데이터.
Figure 112009036442697-PCT00071
실시예 38. 2-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-7-메틸-7H-퓨린-8(9H)-온.
ACN(1 ㎖) 내 폴리스티렌(30 ㎎, 2.2 mM/g) 및 아이오도메탄(5 ㎖) 위에 2-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온(5 ㎎), 2-터트-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린의 현탁액은 실온에서 1시간 동안 혼합되었고, 그 후 MeOH로 완전히 세척된, 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 여과되었다. 용매 및 실리카겔 크로마토그래피의 증발(4 % MeOH/DCM를 이용한 용출)은 표제화합물(4 ㎎)을 산출했다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 6.7 (m, 2H), 5.9 (dd, 1H), 4.7 (m 1H), 4.4 (td, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).
Figure 112009036442697-PCT00072
실시예 39. 3-[9-크로만-4-일-7-(2-메톡시-에틸)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴.
아세토니트릴(10 ㎖) 내 3-(9-((R)-크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(10 ㎎)의 용해액은 폴리스티렌(500 , 2.2 mmol base/g) 위에서 2-브로모에틸메틸 에테르(23 ㎖) 및 2-터트-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린으로 처리하였다. 혼합물은 16시간 동안 실온에서 혼합되었고 셀라이트를 통해 여과되었다. 셀라이트는 아세토니트릴 및 메탄올로 세척되었고 모아진 여과액은 마그네슘 설페이트로 건조되고 진공 속에서 농축되었다. 컬럼 크로마토그래피(1 % MeOH/DCM) 에 의한 정제를 통해 표제화합물 4 ㎎을 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).
Figure 112009036442697-PCT00073
실시예 40. 2-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-6-플루오로크로만-4-일)-7-(2-히드록시에틸)-7H-퓨린-8(9H)-온.
1 ㎖ 무수성의 아세토니트릴 내 5 ㎎의 2-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-6-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온의 용해액에 50 ㎎(초과)의 2-터트-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린을, 그리고 나서는 10 ㎕(초과)의 2-아이오도에탄올을 폴리스티렌(2.2 mmol base/g, Fluka)위에서 첨가하였다, CH2Cl2 내에서 3 % MeOH 을 이용한 컬럼 크로마토그래피 후, 준비된 HPLC는 TFA 염과 같은 기대했던 산물 3 ㎎을 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.14 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.7-7.9 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.0-7.1 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.88 (br t, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.0-4.2 (m, 4H), 2.7-2.9 (bs+m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H).
Figure 112009036442697-PCT00074
실시예 41. 3-[9-크로만-4-일-7-(2-디메틸아미노-에틸)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴.
아세토니트릴(10 ㎖) 내 3-(9-((R)-크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(65 ㎎)의 용해액은 폴리스티렌(325 ㎎, 2.2 mmol base/g)위에서 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 히드로클로라이드(25 ㎎) 및 2-터트-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린(325 ㎎, 2.2 mmol base/g)로 처리되었다. 혼합물은 16시간 동안 실온에서 혼합되었고 셀라이트를 통해 여과되었다. 셀라이트는 아세토니트릴 및 메탄올로 세척되었고, 모아진 여과물은 마그네슘 설페이트로 건조된 후 진공 속에서 농축되었다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 (2 % MeOH/DCM)를 통해 표제화합물 21 ㎎을 산출하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.9 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.4 (m, 4H), 3.6 (m, 3H), 3.0 (s, 6H), 2.2 (m, 1H).
Figure 112009036442697-PCT00075
실시예 42. 3-(9-크로만-4-일-7-시아노메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴.
아세토니트릴(10 ㎖) 내 3-(9-((R)-크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(10 ㎎)의 용해액은 폴리스티렌(500 ㎎, 2.2 mmol base/g) 위에서 브로모아세토니트릴(17 ㎖) 및 2-터트-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린으로 처리되었다. 혼합물은 16 시간 동안 실온에서 혼합되었고 셀라이트를 통해 여과되었다. 셀라이트는 아세토니트릴 및 메탄올로 세척되었고, 모아진 여과물은 마그네슘 설페이트로 건조된 후 진공 속에서 농축되었다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 (1 % MeOH/DCM) 를 통해 표제화합물 11 ㎎을 산출하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).
Figure 112009036442697-PCT00076
실시예 43. 메틸 2-(2-(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-6,8-디플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-yl)아세테이트.
아세토니트릴(2 ㎖) 내 3-(9-((R)-6,8-디플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(10 ㎎)의 용해액은 폴리스티렌(100 ㎎, 2.2 mmol base/g) 위에서 메틸 브로모아세테이트(90 ㎎) 및 2-터트-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린으로 처리되었다. 혼합물은 48시간 동안 실온에서 혼합되었고 그 후 여과되었다. 모아진 여과물은 진공 속에서 농축되었다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 (1 % MeOH/DCM) 를 통해 표제화합물 11mg을 산출하였다. 준비된 TLC (5% MeOH/DCM)로의 정제 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 표제화합물 6 ㎎을 산출하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.40 (m, 1H).
Figure 112009036442697-PCT00077
실시예 44. 2-(2-(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-6,8-디플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-일)아세트산.
MeOH(0.75 ㎖) 및 THF(0.25 ㎖) 내 메틸 2-(2(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-6,8-디플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-일)아세테이트(4 ㎎) 용해액을 0 ℃에서 물 내 리튬 히드록사이드(2 ㎎)의 용해액에 첨가하였다. 그 반응은 실온까지 온도 상승하게 하고 2시간 동안 혼합하였다. 감압 하에서의 농축 이후에, 잔여물은 물로 희석되고, 2 N HCl로 pH4에 이르기까지 산화되었다. 침전된 고체는 여과되고, 적은 양의 찬물로 세척되고, MeOH(0.5 ㎖) 내에서 1 N HCl으로 처리되었으며 진공 속에서 농축되어 2 ㎎의 표제화합물을 산출하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.42 (m, 1H).
실시예 45. 2-(6-플루오로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-일)-7-(피페리딘-4-일)-9-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)-7 H -푸린-8(9 H )-온의 합성.
Figure 112009036442697-PCT00078
레진(Resin)이 결합된 트리페닐포스핀 (264 mg, 2.15 mM/g, Argonaut) 및 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카복실레이트 6 (24 mg)를 디클로로에탄 (6 mL) 내 2-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-푸린-8(9H)-온에 첨가하고, 상기 혼합물을 디이소프로필 아조디카복실레이트 (64 mL)를 첨가하면서 10분 동안 혼합하였다.
TFA 염 (16 mg)과 같은 표제 화합물을 생산해내기 위하여 18시간 후에 그 물질은 여과하고 레진은 ACN 및 MeOH으로 완전히 헹궈냈으며, 결합 유기물들은 증발시키고 RP-HPLC(TFA은 증발을 통해 Boc을 제거하였다)를 통해 정제하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 +5% CD3OD) d 9.0 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.3 (dd, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.1 (td, 1H), 4.7-4.4 (m, 2H), 4.2 (dd, 2H), 3.6 (t,2H), 3.3 (br d, 2H), 2.9-2.7 (m, 4H), 2.4-2.2 (m, 4H), 2.9 (m, 1H), 1.9 (d, 2H), 1.8 (d, 2H); 19F d -76, -117 ppm; MH+ = 438; IR (CDCl3) 1726 (C=O stretch).
Figure 112009036442697-PCT00079
2-(1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-일)-9-(( R )-8-플루오로크로만-4-일)-7-메틸-7 H -푸린-8(9 H )-온. 이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.7 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.7 (m 1H), 4.4 (td, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).
Figure 112009036442697-PCT00080
2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(6-플루오로크로만-4-일)-7-메틸-7H-푸린-8(9H)-온. 이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.80 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 2H), 6.8-7.1 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H), 5.88 (br t, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.30 (m, 1H).
Figure 112009036442697-PCT00081
2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-5,8-디플루오로크로만-4-일)-7-메틸-7H-푸린-8(9H)-온.
이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.0 (t-d, 1H), 6.5 (t-d, 1H), 6.0 (t, 1H), 4.6 (m, 1H),4.4 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H).
Figure 112009036442697-PCT00082
2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-5,8-디플루오로크로만-4-일)-7-에틸-7H-푸린-8(9H)-온.
이 화합물은 아이오도에탄을 사용하여 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.0 (t-d, 1H), 6.5 (t-d, 1H), 6.0 (t, 1H), 4.6 (m, 1H),4.4 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.5 (t, 3H).
Figure 112009036442697-PCT00083
2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-5,8-디플루오로크로만-4-일)-7-프로필-7H-푸린-8(9H)-온.
이 화합물은 아이오도프로판을 사용하여 실시예 38에 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 9.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.0 (t-d, 1H), 6.5 (t-d, 1H), 6.0 (t, 1H), 4.6 (m, 1H),4.4 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.0 (t, 3H).
Figure 112009036442697-PCT00084
9-(( R )-5,8-디플루오로크로만-4-일)-2-(6-플루오로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-일)-7-메틸-7 H -푸린-8(9 H )-온.
이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.7 (s, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.5 (td, 1H), 5.9 (dd, 1H), 4.6 (m 1H), 4.5 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H).
Figure 112009036442697-PCT00085
9-(( R )-5,8-디플루오로크로만-4-일)-2-(6-플루오로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-일)-7-(2-메톡시에틸)-7 H -푸린-8(9 H )-온.
이 화합물은 실시예 39에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.7 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.2-7.0 (m, 2H), 6.5 (td, 1H), 6.0 (t, 1H), 4.6 (m 1H), 4.5 (m, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.7 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).
Figure 112009036442697-PCT00086
9-(( R )-5,8-디플루오로크로만-4-일)-7-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-(6-플루오로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-일)-7 H -푸린-8(9 H )-온.
이 화합물은 실시예 41에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.2 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.2 (td, 1H), 7.1 (td, 1H), 6.5 (td, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m 1H), 4.5 (m, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.0 (s, 6H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H).
Figure 112009036442697-PCT00087
2-(6-클로로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-일)-9-(( R )-8-플루오로크로만-4-일)-7-메틸-7 H -푸린-8(9 H )-온.
이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.7 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.0 (td, 1H), 6.8-6.6 (m, 2H), 5.9 (dd, 1H), 4.7 (m 1H), 4.5 (td, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.0 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).
Figure 112009036442697-PCT00088
3-(7-메틸-8-옥소-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴.
이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.37 (s, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).
Figure 112009036442697-PCT00089
3-(9-크로만-4-일-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴.
이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4(m, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).
Figure 112009036442697-PCT00090
3-[9-(8-플루오로-크로만-4-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴.
이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.8 (d, 2H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.6 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).
Figure 112009036442697-PCT00091
3-(9-((R)-6-플루오로크로만-4-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴.
이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.90 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.89 (br t, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.34 (br t, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H).
Figure 112009036442697-PCT00092
3-(9-((R)-7-플루오로크로만-4-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴.
이 화합물은 실시에 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.8-7.0 (m, 2H), 6.4-6.6 (m, 1H), 5.86 (br t, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.36 (br t, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H).
Figure 112009036442697-PCT00093
3-(9-((R)-6,8-디플루오로크로만-4-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴.
이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 6.8 (td, 1H), 6.4 (dd, 1H), 5.9 (dd, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.4 (td, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.0 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).
Figure 112009036442697-PCT00094
3-[9-(5,8-디플루오로-크로만-4-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2- 일]-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴.
이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.8 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.5 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 2.5(m, 2H).
Figure 112009036442697-PCT00095
3-[7-에틸-9-(8-플루오로-크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴.
이 화합물은 아이오도에탄을 사용하여 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.8 (s, 2H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.7 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4(m, 1H), 4.0 (q, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 1.4 (t, 3H).
Figure 112009036442697-PCT00096
3-(7-에틸-9-((R)-7-플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴.
이 화합물은 아이오도에탄을 사용하여 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.88 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.8-7.0 (m, 2H), 6.4-6.6 (m, 1H), 5.86 (br t, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.36 (br t, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 1.48 (t, 3H).
Figure 112009036442697-PCT00097
3-(9-((R)-6,8-디플루오로크로만-4-일)-7-에틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴.
이 화합물은 아이오도에탄을 사용하여 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 6.8 (td, 1H), 6.4 (dd, 1H), 5.9 (dd, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.4 (td, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 1.5 (t, 3H).
Figure 112009036442697-PCT00098
3-[9-(5,8-디플루오로-크로만-4-일)-7-에틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴.
이 화합물은 아이오도에탄을 사용하여 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.8 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.4 (m, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4(m, 1H), 4.0 (q, 2H), 2.5(m, 2H), 1.4 (t, 3H).
Figure 112009036442697-PCT00099
3-[9-(5,8-디플루오로-크로만-4-일)-7-이소부틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴.
이 화합물은 이소-부틸 아이오다이드를 사용하여 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4(m, 1H), 3.8 (q, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (q, 1H), 1.0 (s, 6H). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4(m, 1H), 3.8 (q, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (q, 1H), 1.0 (s, 6H).
Figure 112009036442697-PCT00100
3-(7-벤질-8-옥소-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴.
이 화합물은 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 38에 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 9.30 (s, 1H), 9.01 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
Figure 112009036442697-PCT00101
3-(9-(6,8-디플루오로크로만-4-일)-7-(3-히드록시프로필)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴.
이 화합물은 3-아이오도프로판올을 사용하여 실시예 40에 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.92 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.08 (m, 2H).
Figure 112009036442697-PCT00102
3-(7-(2-(디에틸아미노)에틸)-9-((R)-7-플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴.
이 화합물은 2-클로로-N,N-디에틸에틸아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 41에 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.91 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.8-7.0 (m, 2H), 6.4- 6.6 (m, 1H), 5.86 (br t, 1H), 4.5-4.7 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 3H), 2.58 (q, 4H), 2.3-2.4 (m, 1H), 0.96 (t, 6H).
Jak3 카이네이즈 분석
인간 Jak3 cDNA은 PCR에 의해 증폭하였다. Jak3의 촉매 도메인(508aa 내지 1124aa)을 인코딩하는 부분은 5' 말단에서 GST와 연결하였다. 융합된 GST-Jak3 DNA 부분은 공여 플라스미드 pFastBac 1 (Life Technologies #10359-016)의 EcoRI 부위에 클로닝하였다. 곤충 세포들(Sf9)에의 트랜스포메이션, 전위, 트랜스펙션은 사용자의 사용지침서에 따라 수행하였다. 재조합 GST-Jak3을 포함하는 세포 용해물은 카이네이즈 분석(kinase assay)에 사용하였다. 항-GST 항체 (10 mg/ml, Sigma #G1417)를 384-웰 플레이트 위에서 코팅하고 밤새 4 ℃에서 두었다. GST-Jak3 (1:100 희석)을 포함하는 세포 용해물을 항-GST 코팅된 플레이트에 첨가하였고 GST-Jak3는 고정된 항-GST 항체에 의해 포획되었다. 시험 화합물 및 기질 혼합체(50 mM HEPES, pH 7, 0.5 mM Na3VO4, 25 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.005% BSA, 1 mM ATP, 및 4.5 mg/ml biotinyl poly-Glu,Ala,Tyr)는 반응을 시작하기 위해서 플레이트에 첨가하였다. 60분간의 배양 후, 반응은 4 mM EDTA에 의해 중단하였고, 비오틴화된 폴리-Glu,Ala,Tyr의 인산화는 17 mg/ml Cy5-스트렙타비딘(Amersham, #PA92005)를 사용하여 탐지되었고, 2.7 mg/ml 유로피움(Europium)-접합된 항-포스포티로신 항체 (PerkinElmer #AD0069)는 균일 시간-분해 형광 (HTRF) 기술을 이용 하여 탐지하였다.
Jak3 세포 분석
마우스 F7 pre-B 림포사이트 셀 라인(lymphocyte cell line)은 세포 분석을 위해 사용하였다. 인간 IL-2Rbc cDNA는 F7 세포 (Kawahara et al., 1995) 내에서 안정적으로 발현된다. F7세포들은 10% 우태아혈청 및 IL-3으로 보충된 RPMI 1640 배지 내에서 보존하였다. 무혈청 배지 내 세포들은 (30,000 cells/well) 세포 증식 분석을 위해 96--웰 플레이트에 접종하였다. 시험 화합물은 세포에 첨가하고, 그 후 IL-2 (final 20 ng/ml)을 추가하였다. 24시간 동안의 배양 후, 생존 가능한 세포들의 숫자는 사용자의 사용 지침서에 따라 the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay kit (Promega, #G7573)을 통해 결정하였다.
대표적인 종들의 테스트 결과는 하기에서 기술하는 바와 같다. 표 1에서의 화합물들은 100nM보다 적은 IC50을 나타냈다. 표 2에서의 화합물은 101 nM 및 1 ㎛ 사이의 IC50을 나타냈다.
합성 실시예 참고번호 표 1
501
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502
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710
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대표 종의 시험 결과들은 하기와 같다. 표 1의 화합물은 100nM 보다 적은 IC50을 나타내었다. 표 2의 화합물은 101 nM 과 1㎛ 사이의 IC50을 나타내었다.
합성실시예 참고번호 표 1
501
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502
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실시예 42 503
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실시예 44 513
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실시예 43 515
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실시예 39 524
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실시예 41 526
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533
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실시예 540
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실시예 542
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마우스에서 IL-2-유도의 IFN-γ의 생산
IL-2의 투여는 싸이토카인의 NK 분비로 인해 마우스 내 혈청 IFN-γ의 증가를 유도한다(Thornton S, Kuhn KA, Finkelman FD and Hirsch R. NK 세포는 IL-2의 생체 내 투여에 반응하여 상당량의 IFN-γ를 분비한다. Eur J Immunol 2001 31:3355-3360). 실험은 본질적으로 Thornton et al.에서의 프로토콜에 따라 수행되었고, 시험 화합물들은 도달한 억제 수준을 결정하기 위해서 투여하였다. 요약하면, 암컷 BALB/c 마우스들은 연구 전 12-18시간 동안 금식시켰으나 물에의 접근은 항상 허용하였다. 시험 화합물들은 IL-2 및 포획 항체의 내복막 접종 전에 1시간 동안 위관영양법(gavage)에 의해 투여하였다. 연구의 말미에 마우스들은 이산화탄소를 흡입시켜 죽였고, 말단 혈액 샘플은 cardiac puncture에 의해 수집하였으며 혈청이 발생했다. 키트 제조사(kit manufacturer)(BD Pharmingen™ San Diego, CA)에 의해 기재된 바와 같이, 혈청은 IFN-γ를 위해 분석되기 전까지 저장되었다.
상기 방법을 사용하여, 실험 실시예 16, 28, 및 표 1 실시예 501, 504 및 505의 화합물들은, 30 mg/kg에서, 마우스 생체 내에서 IL-2-유도된 IFN- 생산을 >40% 까지 저해하는 것으로 나타났다. 참고 화합물, CP690550는 이 스크린 내 30 mg/kg 에서 96% 저해도를 보였다.
7-치환된 퓨리논은 그들의 7-비치환된 이성체(congener)와 비교했을 때 Jak3에 대한 선택성을 증가시켰다.
오로라 A 키나아제 분석(Aurora A kinase assay)은 형광 편광 포맷( fluorescence polarization format)을 사용하여 수행되었다. 오로라 A (Upstate Biotechnology)를 위한 기질, 플루오레신-라벨된 FAM PKAtide (Molecular Devices)의 100 nM 용해액은 적절한 농도의 시험 억제제의 존재 속에서 1시간 동안 실온에서 오로라 A (80 ng/ml) 및 30 mM ATP와 함께 배양하였다. 반응은 제조자의 사용 지침서에 따라 IMAP Progressive Binding Reagent mix를 첨가함으로써 종결하였다(Molecular Devices). 극성 신호는 아쿠에스트(Aquest) (Molecular Devices)를 사용하여 탐지하였다(Molecular Devices).
몇몇 상당한 실시예들을 하기에 도시하였다. 왼쪽에는 7-비치환된 화합물 및 "x-fold" 선택성으로 주어지는 오로라 A 저해에 대한 Jak3의 비율을 기재한다. 오른쪽에는 그들의 선택성에 따라 7-치환된 이성체(congener)를 도시한다. Jak3를 위한 IC50 모두는 100 nM 보다 낮다.
Figure 112009036442697-PCT00235
Figure 112009036442697-PCT00236
Figure 112009036442697-PCT00237
비록 앞서 말한 발명은 설명을 위한 목적으로 세부적으로 기술되어 있으나, 당해 기술분야에 속한 당업자는 여기에 기술된 발명의 범위를 벗어나지 않고 용이하게 변경 또는 수정을 할 수 있음이 명백하다.

Claims (44)

  1. 하기 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure 112009036442697-PCT00238
    상기 식에서,
    Q1 및 Q2는 독립적으로 CX1, CX2 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되며 이때 Q1 및 Q2 모두가 질소는 아니고;
    Q3는 N 또는 CH이며;
    X1 및 X2는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    y는 0 또는 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고;
    R2 및 R3는 각각 (CR2R3)를 생성하도록 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 헤테로시클릭, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R5는 알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며
    여기에서,
    (a) 하나 또는 2개의 CH2는 NH 및 N(알킬)로부터 선택되는 기로 대체되거나;
    (b) 하나 또는 2개의 CH2는 O로 대체되거나;
    (c) 하나 또는 2개의 CH2는 (C=O)로 대체되거나;
    (d) 2개의 CH2는 CH=CH 또는 C≡C로 대체되거나; 또는
    (e) (a), (b), (c) 및 (d)의 어떠한 화학적으로 안정한 조합으로 되고;
    이때 0 내지 3개의 수소는 하기로부터 선택되는 치환기로 대체된다:
    (a) 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급알킬설포닐, 저급알킬설포닐옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 알콕시아미노, 설포닐아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 저급알콕시;
    (b) 헤테로시클릭, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭;
    (c) 페닐, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아실아미노, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 할로알킬 및 헤테로시클릭으로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 및
    (d) 헤테로아릴, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112009036442697-PCT00239
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112009036442697-PCT00240
  4. 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112009036442697-PCT00241
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112009036442697-PCT00242
  6. 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112009036442697-PCT00243
  7. 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112009036442697-PCT00244
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112009036442697-PCT00245
  9. 제8항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112009036442697-PCT00246
  10. 제8항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112009036442697-PCT00247
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X1 및 X2는 독립적으로 수소, 시아노, 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 H인 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 y는 1 또는 2이고 R2 및 R3는 수소 또는 메틸인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 R4는 페닐, 퀴놀린, 피리딘, 피라진 및 이들의 치환된 대응물로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 y는 0인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 R4는 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 인단, 테트라린, 피페리딘, 옥세판, 벤즈옥세판, 디히드로시클로펜타피리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로인돌, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 크로만, 피리딘, 피리미딘, 디히드로피란, 디히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조티오펜, 퓨란, 디히드로피라노[2,3-b]피리딘, 테트라히드로퀴녹살린, 테트라히드로티오피란(티안), 티오크로만(디히드로벤조티인), 및 이들의 치환된 대응물로부터 선택되는 화합물.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, (a) y는 0이고 R4는 시클로헥실, 테트라린, 인단, 옥세판, 벤즈옥세판, 디히드로시클로펜타피리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로퀴놀린, 크로만, 디히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조퓨란, 디히드로피라노[2,3-b]피리딘 및 테트라히드로퀴녹살린으로부터 선택되며, 각각은 히드록시, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 또는 (b) y는 1 또는 2이고, R2 및 R3는 수소 또는 메틸이며 R4는 페닐, 피리딘 및 피라진으로부터 선택되고, 각각은 할로겐으로 선택적으로 치환되는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 y는 0이고 R4는 크로만-4-일; 3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온-4-일; 2,3-디히드로인덴-1-온-4-일 및 이들의 플루오로 치환된 대응물로부터 선택되는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 R4는 크로만-4-일이고 크로만의 4번 탄소는 (R) 배열인 화합물.
  20. 제17항에 있어서, 상기 y는 0이고 R4는 하기 화학식인 화합물:
    Figure 112009036442697-PCT00248
    상기 식에서,
    W는 CH2, C=O 또는 O이고;
    p는 1, 2 또는 3이며;
    A는 1 또는 2개의 질소를 포함하는 6-원 헤테로방향족 고리 또는 선택적으로 하나 또는 2개의 플루오린으로 치환된 벤젠 고리이고;
    상기 물결 모양의 선은 퓨리논에 부착되는 지점이다.
  21. 제20항에 있어서, 하기 별표로 표시된 탄소가 (R) 배열인 화합물:
    Figure 112009036442697-PCT00249
  22. 제17항에 있어서, 상기 y는 1이고 R4는 디플루오로페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 클로로플루오로페닐, 피리딘-3-일 및 피라진-3-일로부터 선택되는 화합물.
  23. 제17항에 있어서, 상기 y는 0이고 R4는 테트라히드로피란-4-일, 4-히드록시시클로헥실, 4-옥소시클로헥실 및 옥세판-4-일로부터 선택되는 화합물.
  24. 제10항에 있어서, 상기 X1 및 X2는 독립적으로 수소, 시아노, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고 R1은 H인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, (a) y는 0이고 R4는 시클로헥실, 테트라린, 인단, 옥세판, 벤즈옥세판, 디히드로시클로펜타피리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로퀴놀린, 크로만, 디히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조퓨란, 디히드로피라노[2,3-b]피리딘 및 테트라히드로퀴녹살린으로부터 선택되며, 각각은 선택적으로 히드록시, 옥소, 또는 할로겐으로 치환되고; 또는 (b) y는 1 또는 2이고, R2 및 R3는 수소 또는 메틸이며 R4는 페닐, 피리딘 및 피라진으로부터 선택되며, 각각은 선택적으로 할로겐으로 치환되는 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 R5는 C1-C6 알킬이며;
    여기에서,
    (a) 하나 또는 2개의 CH2는 NH 및 N(알킬)로부터 선택되는 기로 대체되거나;
    (b) 하나 또는 2개의 CH2는 O로 대체되거나;
    (c) 하나 또는 2개의 CH2는 (C=O)로 대체되거나;
    (d) 2개의 CH2는 CH=CH 또는 C≡C로 대체되거나; 또는
    (e) (a), (b), (c) 및 (d)의 어떠한 화학적으로 안정한 조합으로 되고;
    이때 0 내지 3개의 수소는 하기로부터 선택되는 치환기로 대체된다:
    (a) 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급알킬설포닐, 저급알킬설포닐옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 알콕시아미노, 설포닐아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 저급알콕시;
    (b) 헤테로시클릭, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭;
    (c) 페닐, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아실아미노, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 할로알킬 및 헤테로시클릭으로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 및
    (d) 헤테로아릴, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴.
  27. 제26항에 있어서, 상기 y는 0이고 R4는 하기 화학식인 화합물:
    Figure 112009036442697-PCT00250
    상기 식에서,
    상기 별표로 표시된 탄소는 (R) 배열이며;
    W는 CH2, C=O 또는 O이고;
    p는 1, 2 또는 3이며;
    A는 1 또는 2개의 질소를 포함하는 6-원 헤테로방향족 고리 또는 선택적으로 하나 또는 2개의 플루오린으로 치환된 벤젠 고리이고;
    상기 물결 모양의 선은 퓨리논에 부착되는 지점이다.
  28. 제27항에 있어서, 상기 X1은 수소이고 X2는 벤지미다졸의 6번 위치에서의 치환기이며 X2는 수소, 플루오로 및 시아노로부터 선택되는 화합물.
  29. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 플루오로알킬인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 y는 0이고 R4는 하기 화학식인 화합물:
    Figure 112009036442697-PCT00251
    상기 식에서,
    상기 별표로 표시된 탄소는 (R) 배열이며;
    W는 CH2, C=O 또는 O이고;
    p는 1, 2 또는 3이며;
    A는 1 또는 2개의 질소를 포함하는 6-원 헤테로방향족 고리 또는 선택적으로 하나 또는 2개의 플루오린으로 치환된 벤젠 고리이고;
    상기 물결 모양의 선은 퓨리논에 부착되는 지점이다.
  31. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는 C1-C6 알킬이고 여기에서 0 내지 3개의 수소는 히드록시, 카복시, 시아노, 저급알킬설포닐, 저급알킬설포닐옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 알콕시아미노, 설포닐아미노, 아실아미노, 아릴아미노 및 저급알콕시로부터 선택되는 치환기로 대체되는 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 y는 0이고 R4는 하기 화학식인 화합물:
    Figure 112009036442697-PCT00252
    상기 식에서,
    상기 별표로 표시된 탄소는 (R) 배열이며;
    W는 CH2, C=O 또는 O이고;
    p는 1, 2 또는 3이며;
    A는 1 또는 2개의 질소를 포함하는 6-원 헤테로방향족 고리 또는 선택적으로 하나 또는 2개의 플루오린으로 치환된 벤젠 고리이고;
    상기 물결 모양의 선은 퓨리논에 부착되는 지점이다.
  33. 약학적으로 허용가능한 담체 및 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 약학적 조성물.
  34. 하기 화학식 III의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 야누스 키나제 3의 억제에 의존적인 질환을 치료하는 방법:
    [화학식 III]
    Figure 112009036442697-PCT00253
    상기 식에서,
    Q1 및 Q2는 독립적으로 CX1, CX2 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되며 이때 Q1 및 Q2는 둘 다 질소가 아니고;
    Q3는 N 또는 CH이며;
    X1 및 X2는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    y는 0 또는 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고;
    R2 및 R3는 각각 (CR2R3)를 생성하도록 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 헤테로시클릭, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기에서,
    (a) 하나 또는 2개의 CH2는 NH 및 N(알킬)로부터 선택되는 기로 대체되거나;
    (b) 하나 또는 2개의 CH2는 O로 대체되거나;
    (c) 하나 또는 2개의 CH2는 (C=O)로 대체되거나;
    (d) 2개의 CH2는 CH=CH 또는 C≡C로 대체되거나; 또는
    (e) (a), (b), (c) 및 (d)의 어떠한 화학적으로 안정한 조합으로 되고;
    이때 0 내지 3개의 수소는 하기로부터 선택되는 치환기로 대체된다:
    (a) 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급알킬설포닐, 저급알킬설포닐옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 알콕시아미노, 설포닐아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 저급알콕시;
    (b) 헤테로시클릭, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭;
    (c) 페닐, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아실아미노, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 할로알킬 및 헤테로시클릭으로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 및
    (d) 헤테로아릴, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴.
  35. 하기 화학식 III의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 야누스 키나제 3의 억제에 의존적인 질환을 치료하는 방법:
    [화학식 III]
    Figure 112009036442697-PCT00254
    상기 식에서,
    Q1 및 Q2는 독립적으로 CX1, CX2 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되며 이때 Q1 및 Q2는 둘 다 질소가 아니고;
    Q3는 N 또는 CH이며;
    X1 및 X2는 독립적으로 수소, 시아노, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으 로부터 선택되고;
    R1은 수소이며;
    y는 0 또는 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고;
    R2 및 R3는 각각 (CR2R3)를 생성하도록 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 헤테로시클릭, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기에서,
    (a) 하나 또는 2개의 CH2는 NH 및 N(알킬)로부터 선택되는 기로 대체되거나;
    (b) 하나 또는 2개의 CH2는 O로 대체되거나;
    (c) 하나 또는 2개의 CH2는 (C=O)로 대체되거나;
    (d) 2개의 CH2는 CH=CH 또는 C≡C로 대체되거나; 또는
    (e) (a), (b), (c) 및 (d)의 어떠한 화학적으로 안정한 조합으로 되고;
    이때 0 내지 3개의 수소는 하기로부터 선택되는 치환기로 대체된다:
    (a) 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급알킬설포닐, 저급알킬설포닐옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 알콕시아미노, 설포닐아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 저급알콕시;
    (b) 헤테로시클릭, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭;
    (c) 페닐, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아실아미노, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 할로알킬 및 헤테로시클릭으로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 및
    (d) 헤테로아릴, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 질환은 자가면역 질환, 염증성 질환, 비만세포 매개 질환, 혈액암 및 기관 이식 거부로부터 선택되는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 질환은 골수이식 거부인 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 혈액암은 백혈병 및 림프종으로부터 선택되는 방법.
  39. 제36항에 있어서, 상기 질환은 천식인 방법.
  40. 제36항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 기관 특이적 및 비-기관 특이적 자가면역 질환으로부터 선택되는 방법.
  41. 제36항에 있어서, 상기 질환은 건성각결막염인 방법.
  42. 제36항에 있어서, 상기 혈액암은 만성 골수성 백혈병인 방법.
  43. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 질환은 경피성 T-세포 형태 림프종의 백혈병 형태 및 급성 림프구성 백혈병으로부터 선택되는 방법.
  44. 하기 화학식 III의 화합물에 따른 화합물의 치료적으로 유효한 양을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환, 염증성 질환, 비만세포 매개 질환, 혈액암 및 기관 이식 거부로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법:
    [화학식 III]
    Figure 112009036442697-PCT00255
    상기 식에서,
    Q1 및 Q2는 독립적으로 CX1, CX2 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되며 이 때 Q1 및 Q2는 둘 다 질소가 아니고;
    Q3는 N 또는 CH이며;
    X1 및 X2는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    y는 0 또는 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고;
    R2 및 R3는 각각 (CR2R3)를 생성하도록 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 헤테로시클릭, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기에서,
    (a) 하나 또는 2개의 CH2는 NH 및 N(알킬)로부터 선택되는 기로 대체되거나;
    (b) 하나 또는 2개의 CH2는 O로 대체되거나;
    (c) 하나 또는 2개의 CH2는 (C=O)로 대체되거나;
    (d) 2개의 CH2는 CH=CH 또는 C≡C로 대체되거나; 또는
    (e) (a), (b), (c) 및 (d)의 어떠한 화학적으로 안정한 조합으로 되고;
    이때 0 내지 3개의 수소는 하기로부터 선택되는 치환기로 대체된다:
    (a) 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급알킬설포닐, 저급알킬설포닐옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 알콕시아미노, 설포닐아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 저급알콕시;
    (b) 헤테로시클릭, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭;
    (c) 페닐, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아실아미노, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 할로알킬 및 헤테로시클릭으로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 및
    (d) 헤테로아릴, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴.
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