EA014907B1 - ИНГИБИТОРЫ Mnk2 НА ОСНОВЕ 8-ГЕТЕРОАРИЛПУРИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ - Google Patents

Abstract

В изобретении описаны соединения формулыкоторые являются ингибиторами Mnk2 и которые можно использовать для лечения и профилактики метаболических нарушений, таких как ожирение и диабет.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к ингибиторам Мпк2 на основе 8-гетероарилпурина, которые можно использовать для лечения и профилактики метаболических заболеваний.

Предпосылки создания изобретения

Одним из главных гормонов, воздействующих на метаболические процессы, является инсулин, который синтезируется в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Инсулин, главным образом, регулирует направление метаболизма, сдвигая многие процессы в направлении хранения субстратов и предотвращения их деградации (см., например, обзоры 8йерйегй Р.В. и др. Вюсйет. 1., 333, 471-490 (1998), ΛΚδδί Э.В. и Эо\упе5 С.Р. ВюсЫт. Вюрйук. Ас1а. 1436, 151-164 (1998)). Предполагается, что инсулин принимает участие в транспорте глюкозы и аминокислот, а также ключевых минеральных веществ, таких как калий, магний и фосфат, из кровотока в клетки. Предполагается также, что инсулин регулирует в клетках многие ферментативные реакции, которые включают синтез макромолекул из небольших структурных фрагментов. Недостаточность функции инсулина (при сахарном диабете) может вызвать серьезные нарушения таких процессов, как (1) хранение глюкозы в форме гликогена и окисление глюкозы для выработки энергии, (2) синтез из жирных кислот и их предшественников и его хранение, а также завершение процесса окисления жирных кислот и (3) синтез белка из аминокислот.

Существуют два варианта диабета. Тип 1 означает инсулинозависимый сахарный диабет (ΙΌΌΜ, раньше называемый юношеским диабетом), при котором необходимо введение инсулина. При этом заболевании инсулин не секретируется поджелудочной железой и, следовательно, пациенту требуется вводить инсулин. Диабет типа 2, т.е. инсулиннезависимый сахарный диабет (ΝΙΌΌΜ), на клиническом уровне характеризуется гипергликемией, резистентностью к инсулину и обычно ассоциируется с ожирением. Диабет типа 2 представляет собой гетерогенную группу нарушений, при которых гипергликемия обычно развивается за счет нарушенной секреции инсулина в ответ на глюкозу и пониженной эффективности действия инсулина при стимулировании захвата глюкозы скелетными мышцами и при ограничении продуцирования глюкозы в печени (инсулинорезистентность). Еще до развития диабета у пациента отсутствует начальная секреция инсулина в ответ на глюкозу и секретируется относительно большое количество проинсулина. При развитом диабете может наблюдаться нормальный уровень инсулина в плазме крови натощак, а у пациентов с диабетом типа 2 даже повышеннный уровень, однако секреция инсулина, стимулированная глюкозой, остается явно пониженной. Пониженный уровень инсулина обычно влечет за собой снижение инсулин-опосредованного захвата глюкозы и отсутствие торможения продуцирования глюкозы в печени.

Гомеостаз глюкозы зависит от баланса между продуцированием глюкозы в печени и утилизацией глюкозы инсулинозависимыми тканями, такими как жировая ткань и мышцы, и инсулинонезависимыми тканями, такими как мозг и почки. При диабете типа 2 транспорт глюкозы в жировую ткань и мышцы является пониженным, а продуцирование глюкозы в печени повышенным из-за инсулинорезистентности в тканях.

Рецепторные тирозинкиназы (ВТК) представляют собой класс рецепторов клеточных мембран. Лигандами ВТК являются пептидные/белковые гормоны, включающие фактор роста нервной ткани (ИСЕ), тромбоцитарный фактор роста (РИСЕ), эпидермальный фактор роста (ЕСЕ) и инсулин. Связывание лиганда с ВТК стимулирует активность эндогенной рецепторной протеинтирозинкиназы, которая затем запускает каскад передачи сигнала, приводящий к изменениям клеточной физиологии и программы генной экспрессии. Сигнальный путь ВТК характеризуется широким спектром функций, включая регуляцию пролиферации и дифференциации клеток, стимулирование выживания клеток и модуляцию клеточного метаболизма.

Рецептор тромбоцитарного фактора роста (РЭСЕВ) и Етк-подобная тирозинкиназа 3 (ЕЬТ-3) принимают участие в ряде патологических процессов, прежде всего различных типов рака, и, следовательно, считаются мишенями при разработке лекарственных средств. Оба белка являются членами класса ΙΙΙ семейства рецепторных тирозинкиназ (ВТК), который также включает рецепторы фактора стволовых клеток (с-К1Т) и колонийстимулирующего фактора 1 (С8Е1В). Рецептор РЭСЕ принимает участие в процессе ранозаживления и регуляции гомеостаза соединительной ткани. Указанный рецептор экспрессируется ранними стволовыми клетками, тучными клетками, миелоидными клетками, мезенхимальными клетками и клетками гладкой мускулатуры. Сверхактивность/сверхэкспрессия РЭСЕВ ассоциируется со злокачественными процессами, а также с различными заболеваниями, которые сопровождаются избыточным клеточным ростом, такими как атеросклероз и фиброз. Рецептор ЕЬТ-3 играет ключевую роль в поддержании процессов пролиферации и дифференциации при гемопоэзе. ЕЬТ-3 экспрессируется клеткамипредшественниками нормальных миелоидных и лимфоидных клеток, а также лейкозными клетками. Ингибирование тирозинкиназной активности рецептора является основным механизмом, представляющим интерес при разработке противолейкозных лекарственных средств. Указанный новый подход к лечению острого миелоидного лейкоза (АМЛ) основан на данных о том, что конститутивная активация рецептора ЕЬТ-3 играет важную роль в развитии агрессивного гематологического злокачественного роста, для которого в настоящее время отсутствуют эффективные методы лечения (см., например, Магкоую А. е! а1. Ιη!. 1. Вюсйет. Се11. Вю1., 37(6), 1168-1172 (2005)).

- 1 014907

Вак представляет собой ГТФ-связывающий белок-переключатель, который действует подобно ключевой сигнальной молекуле в путях, которые инициируются при активации ВТК. В общем случае, Вакопосредованная ВТК в клетках млекопитающих использует высококонсервативный путь передачи сигнала, в котором активированный Вак индуцирует киназный каскад, кульминацией которого является активация киназы МАР (митоген-активируемой протеинкиназы). Указанная серин/треонинкиназа, которая может проникать в ядро, фосфорилирует множество различных белков, включая факторы транскрипции, регулирующие экспрессию белков, которые, как полагают, играют важную роль в клеточном цикле и процессе дифференциации.

Продукты гена Мпк1 и Мпк2 мыши (киназа, взаимодействующая с киназой МАР или киназа, интегрирующая сигнал киназы МАР 1 и 2) являются серин/треонинкиназами, состоящими из одного домена, последовательности которых гомологичны на 72% (\Уакк1С\\зех АЛ. е! а1. ЕМВО 1., 16, 1909-1920 (1997), СеиВапк, № Υ11091 и Υ11092). Описана также Мпк1 человека (Еикипада В. е! а1. ЕМВО 1., 16, 1921-1933 (1999), СеиВапк, № АВ000409). Все три указанных белка были идентифицированы благодаря их способности прочно связываться с киназами МАР. Обе киназы Мпк1 и 2 связываются с внеклеточными регуляторными киназами ЕВК1 и ЕВК2, а Мпк1 также связывается со стресс-активируемой киназой р38. В качестве одного из физиологических субстратов Мпк1 и Мпк2 идентифицирован эукариотический фактор инициации 4Е (е1Е4Е) (8сйерет С.С. е! а1. Мо1. Се11. Вю1., 21, 743-754 (2001)).

По данным Натк и др. (В1ооб, 104(5), 1314-1323 (2004)), некоторые е1Е, такие как е1Е4Е, селективно усиливают экспрессию рост-стимулирующих мРНК (например, циклина Ό) и мРНК, ассоциированных с метастазированием (например, эндотелиального фактора роста сосудов), и, следовательно, контроль трансляции за счет регуляции е1Р может играть важную роль в подавлении роста опухоли.

Идентифицирован ген Мпк2 человека и охарактеризован с использованием дрожжевой двухгибридной системы, в которой белок Мпк2 взаимодействует с лигандсвязывающим доменом рецептора эстрогена (ЕВв) (Ыеп1х-Кек1ег К. е! а1. Сепошюк, 69, 63-71 (2000)). Установлено, что ген Мпк2 человека включает два сплайсированных по С-концевому фрагменту, обозначенных Мпк2а (СепВапк, № АЕ237775) и Мпк2Ь (СепВапк, № АЕ237776). Установлено, что две изоформы кодируют идентичную аминокислотную последовательность из первых 385 аминокислот и отличаются только концевым экзоном, кодирующим 80 дополнительных аминокислотных остатков в Мпк2а и 29 остатков в Мпк2Ь. Установлено также, что Мпк2 селективно взаимодействует с рецептором эстрогена (ЕВ) в отличие от ЕВ1 и что это взаимодействие специфично для Мпк2Ь в отличие от Мпк2а или Мпк1.

В \νϋ 02/103361 сообщается, что Мпк2 принимает участие в сигнальном пути инсулина, и предлагается метод идентификации модулятора захвата глюкозы. В νθ 03/037362 сообщается, что киназы Мпк, прежде всего Мпк2 (Мпк2а и Мпк2Ь), принимают участие в регуляции массы тела и теплообразовании и, следовательно, могут ассоциироваться с метаболическими заболеваниями, такими как ожирение, а также с сопутствующими нарушениями, такими как нарушение питания, кахексия, сахарный диабет, гипертензия, коронарная болезнь сердца, гиперхолестеринемия, дислипидемия, остеоартрит, желчные конкременты, приступы апноэ во сне, нейродегенеративные нарушения и нарушения, связанные с защитой от активных форм кислорода (АФК), такие как сахарный диабет, нейродегенративные нарушения и рак, например рак репродуктивных органов. Согласно νθ 2005/003785 киназы Мпк являются перспективными мишенями для противовоспалительной терапии.

Ожирение представляет собой одно из наиболее распространенных во всем мире нарушений массы тела. Ожирение определяется как масса тела, которая на 20% превышает идеальную массу тела. Заболевание ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистого заболевания, гипертензии, диабета, гиперлипидемии и повышенным уровнем смертности. Ожирение означает состояние, которое развивается по множеству причин и характеризуется повышенным уровнем инсулина в плазме крови натощак и повышенной секрецией инсулина в ответ на пероральный прием глюкозы.

В работе \Vо^с11 и др. (Опсодепе, 23, 9162-9172 (2004)) установлено, что при остром миелоидном лейкозе (АМЬ) экспрессия белка Мпк1 индуцируется в клеточных линиях продуктами транслокации, РМЬ-ВАВа, ΡΕΖΕ-ВАВа и АМЫ-ЕТО при стабилизации белка Мпк1. Ингибирование Мпк1 усиливало дифференциацию гемопоэтических клеток. При анализе образцов костного мозга пациентов с АМЬ установлено, что в 25 из 99 образцов экспрессия белка Мпк1 локализована в цитоплазме и у таких пациентов экспрессия Мпк1 ассоциируется с экспрессией онкогена, белка с-Мус.

Соединения, которые ингибируют Мпк2, представляют интерес для профилактики и лечения заболеваний и нарушений, ассоциированных с регуляцией массы тела и теплообразованием. В заявке РСТ νθ 03/037362 и цитированных документах описаны низкомолекулярные соединения, ингибирующие Мпк2, такие как соединение ССР57380, которые можно использовать для профилактики и лечения метаболических заболеваний, таких как ожирение и диабет.

- 2 014907

Существует четкая корреляция между ожирением и диабетом типа 2. Диабет типа 2, известный также как сахарный, наиболее часто развивается при ожирении пациентов. Это заболевание характеризуется гипогликемией из-за нарушенной чувствительности к инсулину в сочетании с неспособностью организма компенсировать повышенное продуцирование инсулина, а не из-за фактической недостаточности секреции инсулина, наблюдаемой при диабете типа 1. Диабет типа 2 и ожирение характеризуются сверхэкспрессией Мпк2. Следовательно, ингибирование Мпк2 можно использовать при лечении и профилактике этих двух широко распространенных заболеваний.

Ряд данных свидетельствует о том, что Мпк2 модулирует сигнальный путь ВА8/киназа МАР и, следовательно, модулирует ответную реакцию на инсулин и гомеостаз глюкозы. В организме млекопитающих сверхэкспрессия Мпк2Ь влечет за собой нарушение передачи сигнала киназой МАР и захвата глюкозы (\νϋ 02/103361). Сверхэкспрессия Мпк2Ь снижает захват глюкозы в адипоцитах мыши и нейронных клетках человека ш νίΐτο. Захват глюкозы линией нейронных клеток можно увеличить за счет нокдауна эндогенного Мпк2 с использованием РНК-интерференции. На основании приведенных данных для специалиста в данной области очевидно, что ингибитор Мпк2 является перспективным агентом при снижении уровня глюкозы в крови.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям 8-гетероарилпурина, используемым для ингибирования Мпк2 с целью лечения и профилактики метаболических нарушений.

Одним объектом изобретения являются соединения формулы I, которые ингибируют Мпк2.

В указанных соединениях В¹ выбирают из группы, включающей арил, гетероарил и С1-С10-алкил, замещенный арил, замещенный гетероарил и замещенный С1-С10-алкил. В^1а означает водород или метил, а В² выбирают из группы, включающей водород, С1-С₆-алкил и С₁-С₆-алкил, замещенный группой СЫ, (низш.)алкокси и фтор. В³ выбирают из группы, включающей арил, замещенный одной или двумя группами алкокси, и гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, гидроксил, (низш.)алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и ациламино, алкоксикарбонил и галоген.

Другим объектом изобретения являются фармацевтические композиции, включающие фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I. Еще одним объектом изобретения являются способы лечения и профилактики метаболических нарушений (таких как ожирение), диабета типа 2, заключающиеся в том, что соединения по изобретению вводят пациенту, который нуждается в такой профилактике или лечении. Другим объектом изобретения является способ профилактики или лечения нарушений питания, кахексии, сахарного диабета, остеоартрита, желчных конкрементов, приступов апноэ во сне, нейродегенеративных нарушений и рака, заключающийся в том, что фармацевтическую композицию по любому из пп.1-18 вводят пациенту, который нуждается в такой профилактике или лечении. Кроме того, изобретение относится к способу ингибирования активности Мпк2, который заключается в том, что Мпк2-активные клетки обрабатывают любым из заявленных соединений, а также к способу ингибирования активности Мпк1, который заключается в том, что Мпк1-активные клетки обрабатывают любым из заявленных соединений. Кроме того, изобретение относится к способу ингибирования активности Е11-3, который заключается в том, что ΕΙΐ-3-активные клетки обрабатывают любым из заявленных соединений.

Подробное описание изобретения

Документы, цитированные в описании, включены в текст заявки в качестве ссылки в полном объеме в каждом случае в той же степени, как если бы каждый документ цитировался отдельно.

Определения терминов

Термины и названия заместителей, используемые в описании заявки, имеют следующие значения.

Термин алкил включает углеводородные радикалы с прямой, разветвленной или циклической це

- 3 014907 пью или их комбинации. Если не указано иное, алкил содержит 10 или менее атомов углерода, (низш.)алкил означает алкильные группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5 и 6 атомов углерода. Примеры группы (низш.)алкилгруппы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил и т.п. Предпочтительными являются группы алкил и алкилен, содержащие С₁₀ или менее (например, С₁, С₂, С₃, С₄, С₅, С₆, С₇, С₈, С₉, С₁₀) атомов углерода, наиболее предпочтителен (низш.)алкил. Циклоалкил означает подгруппу алкил и включает циклические углеводородные группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 атомов углерода. Примеры группы циклоалкил включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, норборнил, адмантил и т. п.

Группа С₁-С₂₀-алкил (например, С₁ ,С₂, С₃, С₄, С₅, С₆, С₇, С₈, С₉, С₁₀) включает алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил и их комбинации. Примеры включают бензил, фенетил, циклогексилметил, камфорил и нафтилэтил.

Алкокси означает группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, с прямой, разветвленной или циклической цепью, и их комбинации, присоединенные к основному фрагменту через атом кислорода. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклогексилокси и т.п. Группа (низш.)алкокси означает группы, содержащие от одного до четырех атомов углерода, предпочтительно метокси. В настоящем описании алкокси и (низш.)алкокси включают метилендиокси и этилендиокси.

Ацил означает группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 атомов углерода с прямой, разветвленной или циклической цепью или их комбинации, насыщенные, ненасыщенные и ароматические и их комбинации, присоединенные к основному фрагменту через карбонильную группу. В ацильной группе один или более атомов углерода заменены на атом азота, кислорода или серы, если группа присоединена к основному фрагменту через группу карбонил. Примеры включают формил, ацетил, пропионил, изобутирил, трет-бутоксикарбонил, бензоил, бензилоксикарбонил и т.п. Группа (низш.)ацил означает группы, содержащие от одного до четырех атомов углерода.

Арил и гетероарил означают ароматические или гетероароматические циклы, в том числе в качестве заместителей. Гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из О, N или 8. Оба радикала означают моноциклические 5- или 6-членные ароматические или гетероароматические циклы, бициклические 9- или 10-членные ароматические или гетероароматические циклы и трициклические 13или 14-членные ароматические или гетероароматические циклы. Бициклические и трициклические арильные группы, которые, по меньшей мере, частично являются ароматическими, но не все циклы являются ароматическими. Ароматические 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 и 14-членные карбоциклические циклы включают, например, бензол, нафталин, индан, тетралин и флуорен, а 5, 6, 7, 8, 9 и 10-членные ароматические гетероцикличекие циклы включают, например, имидазол, пиридин, индол, тиофен, бензопиранон, тиазол, фуран, бензимидазол, хинолин, изохинолин, хиноксалин, пиримидин, пиразин, тетразол и пиразол. Арилалкил означает алкил, присоединенный к арильному циклу. Примерами являются бензил, фенетил и т. п.

Термин гетероцикл означает моноциклический, бициклический или трициклический остаток, содержащий 1-13 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород или серу. Гетероцикл конденсирован с ароматическим углеводородным радикалом. Пригодные примеры включают пирролил, пиридинил, пиразолил, триазолил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, индолил, тиофенил, фуранил, тетразолил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил,

1.3- диоксоланил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиперидинил,

1.4- дитианил, тиоморфолинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,5-тритианил, бензо(Ь)тиофенил, бензимидазолил, хинолинил и т.п. Азотсодержащий гетероцикл означает гетероцикл, содержащий в цикле по меньшей мере один атом азота и, кроме того, может включать дополнительные атомы азота и других гетероатомов. Примеры включают пиперидин, пиперазин, морфолин, пирролидин и тиоморфолин. Азотсодержащий гетероарил означает подгруппу азотсодержащих гетероциклов, примеры включают пиридин, пиррол и тиазол.

Замещенный алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил и т.п. означает алкил, арил, циклоалкил или гетероциклил, где до трех атомов водорода в каждом остатке заменены на группы галоген, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, гидрокси, (низш.)алкокси, в настоящем описании включает метилендиокси и этилендиокси, оксаалкил, карбокси, карбоалкокси (алкоксикарбонил), карбоксамидо (алкиламинокарбонил), циано, карбонил, нитро, амино, гидроксиалкил, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, (алкил)(арил)аминоалкил, алкиламиноалкил (включая циклоалкиламиноалкил), диалкиламиноалкил, диалкиламиноалкокси, гетероциклилалкокси, меркапто, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, ациламино, ациламиноалкил, ациламиноалкокси, амидино, фенил, бензил, гетероарил, гетероциклилалкил, фенокси, бензилокси или гетероарилокси. Галогеналкил означает группу алкил, в которой один или более атомов водорода заменены на галоген. Примеры включают трифторметил, трифторметокси, трихлорэтил и дифторметил.

Оксаалкил означает алкил, в котором один или более атомов углерода (и связанных с ними атомов водорода) заменены на атом кислорода. Примеры включают метоксипропокси, 3,6,9-триоксадецил и т.п.

- 4 014907

Термин оксаалкил имет значение, принятое в данной области техники (см. справочник Ыатшд апб 1пбехίη§ οί Сйет1са1 8иЬ81апее8 ίοτ Сйет1са1 ЛЬЧгаеК 196 и, без ограничения перечисленным, 127(а), опубликованный Американским химическим обществом), т.е. означает соединения, в которых атом кислорода связан простой связью с соседними атомами (с образованием простоэфирных связей).

Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин пролекарство означает соединение, которое превращается в активное соединение ίη νίνο. Обычно пролекарство превращается в лекарственное средство в печени или крови млекопитающего за счет ферментативного гидролиза.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме, включающей радиоактивную метку, т.е. соединения могут содержать один или более атомов, атомная масса или массовое число которых отличается от атомной массы или массового числа природных изотопов. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, серы и фтора включают ³Н, ¹⁴С, ³²Р, ³⁵8 и ¹⁸Р соответственно. Соединения, которые содержат такие радиоизотопы и/или радиоизотопы других атомов, включены в объем настоящего изобретения. Благодаря простым способам получения и детектирования предпочтительны радиоизотопы ³Н и ¹⁴С. Соединения формулы I по настоящему изобретению и их пролекарства, содержащие радиоактивную метку, получают известными методами. Обычно соединения с радиоактивной меткой получают по методикам, описанным в примерах и показанным на схемах, при замене обычного реагента на доступный реагент, содержащий радиоактивную метку.

Термин способы лечения или профилактики означает уменьшение интенсивности симптомов заболевания, предотвращение или ослабление симптомов и/или побочных действий, ассоциированных с нарушением метаболизма липидов. Термин профилактика, используемый в описании заявки, означает введение лекарственного средства заблаговременно с целью предотвратить или смягчить острый приступ (заболевания) или при хроническом заболевании с целью уменьшить вероятность развития или тяжесть патологического состояния. Для лечащего врача (для которого предназначены заявленные способы лечения) представляется очевидным, что термин профилактика не следует воспринимать как абсолютно надежное мероприятие. В медицине этот термин означает профилактическое введение лекарственного средства с целью существенно уменьшить вероятность развития или тяжесть патологического состояния, и это определение включено в пункты формулы изобретения. Подразумевается, что термин лечение пациента, используемый в описании заявки, включает и профилактику заболевания. Документы, цитированные в описании, включены в текст заявки в качестве ссылки в полном объеме в каждом случае в той же степени, как если бы каждый документ цитировался отдельно.

Термин млекопитающее используется в соответствии с общепринятым значением. Термин млекопитающее включает, например, мышей, хомяков, крыс, крупный рогатый скот, овец, свиней, коз, лошадей, обезьян, собак (например, семейства Саше), кошек, кроликов, морских свинок и приматов, включая человека.

Соединения можно использовать для лечения или профилактики диабета типа 2 и ассоциированных метаболических нарушений, таких как ожирение. Связь функции Мпк2 и таких нарушений описана в РСТ заявках \¥О 02/103361 и 03/037362, которые включены в описание заявки в качестве ссылки.

Если в В¹ и В² присутствуют асимметрические центры, соединения могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы. Каждый хиральный центр характеризуется абсолютной стереохимической структурой, т.е. находится в (В)- или (8)-конфигурации. Настоящее изобретение включает все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (В)- и (8)-изомеры получают с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или изомеры разделяют соответствующими методами. Если соединения по изобретению содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и, если не указано иное, подразумевается, что соединения включают Е и Ζ геометрические изомеры. Подразумевается также, что изобретение включает все таутомерные формы.

Конфигурацию любой углерод-углеродной двойной связи изображают только для удобства и подразумевается, что она не означает конкретную конфигурацию, т. е. углерод-углеродную двойную связь произвольно представляют в Е-конфигурации, но указанная структура может означать Ζ-, Е-конфигурацию или их смесь в любой пропорции.

Термины защита и деблокирование функциональных групп также известны специалисту в данной области и используются в контексте способов получения соединений, которые включают последовательную обработку рядом реагентов. В связи с этим защитная группа означает группу, которая используется с целью блокировать функциональную группы на одной из стадий синтеза и исключить ее нежелательное участие в реакции. Защитная группа блокирует участие функциональной группы в реакции на данной стадии синтеза, а затем удаляется с образованием свободной функциональной группы. Удаление или деблокирование проводят после завершения реакции или реакций, в которых может принимать участие данная функциональная группа. Таким образом, если последовательность используемых реагентов известна, специалист в данной области может выбрать и использовать такие группы, которые пригодны в качестве защитных групп.

Сокращения Ме, Е1. Рй, Τί, Те и Мз означают метил, этил, фенил, трифторметансульфонил, толуол

- 5 014907 сульфонил и метансульфонил соответственно. Подробный перечень сокращений, используемых в органической химии, приводится в первом издании каждого тома 1оигиа1 о£ Огдашс Сйет181гу. Этот перечень, который обычно имеет форму таблицы, озаглавленной Перечень стандартных сокращений, включен в описание в качестве ссылки.

Соединения формулы I можно вводить в виде неочищенных химических соединений, однако предпочтительно их получают в виде фармацевтической композиции. Поэтому еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I в смеси с одним или более фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с одним или более другим терапевтическим ингредиентом. Носитель (носители) является приемлемым в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами в составе препарата и безопасен для реципиента.

Препараты включают композиции, пригодные для перорального, парентерального (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное и внутрисуставное), ректального и местного (включая дермальное, трансбуккальное, подъязычное и внутриглазное) введения. Наиболее пригодный способ введения зависит от состояния и нарушения у реципиента. Обычно препараты получают в виде стандартных лекарственных форм по любому из способов, известных в фармацевтике. Все способы включают стадию смешивания соединения формулы I с фармацевтически приемлемым носителем, который может включать один или более дополнительных ингредиентов. В общем случае препараты получают равномерным и тщательным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями либо с тем и другим, а затем при необходимости продукт перерабатывают в требуемые лекарственные формы.

Препараты по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, получают в виде дискретных изделий, таких как капсулы, пакетики или таблетки, каждое из которых содержит определенное количество активного ингредиента в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии в водной или неводной среде или в жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Активный ингредиент может также присутствовать в форме шарика, электуария или пасты.

Таблетки получают прессованием или формованием под давлением необязательно в смеси с одним или более дополнительных ингредиентов. Прессованные таблетки получают прессованием активного ингредиента в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующим агентом, замасливателем, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом, в соответствующей таблетирующей машине. Формованные таблетки получают формованием под давлением смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем в пригодной таблетирующей машине. На таблетки необязательно наносят покрытие или надсечку и перерабатывают для получения лекарственной формы с пролонгированным, замедленным или регулируемым высвобождением активного ингредиента.

Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемый инертный носитель и подразумевается, что указанное определение включает один или более инертный эксципиент, такой как крахмалы, полиолы, гранулирующие агенты, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, замасливатели, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты и т.п. При необходимости на таблетки заявленной композиции наносят стандартное водное или неводное покрытие. Фармацевтически приемлемый носитель включает также материалы, регулирующие высвобождение агента.

Кроме того, композиции по настоящему изобретению необязательно включают другие терапевтические ингредиенты, разрыхлители, консерванты, подсластители, красители, ароматизаторы, осушители, пластификаторы и т.п. Любой такой необязательный ингредиент является совместимым с соединением по изобретению для обеспечения стабильности состава.

Интервал доз для взрослого человека обычно составляет от 0,005 мг до 10 г/сутки при пероральном введении. Таблетки или другие лекарственные формы обычно содержат соединение по изобретению в количестве, которое является эффективным в дозе или при введении нескольких таких доз, например, содержащих от 5 до 500 мг, обычно приблизительно от 10 до 200 мг. Точное количество соединения, введенное пациенту, определяется лечащим врачом. Однако используемая доза зависит от ряда факторов, включающих возраст и пол пациента, конкретное нарушение, подлежащее лечению, и тяжесть такого нарушения.

Для специалиста в данной области представляется очевидным, что термин соединение включает соли, сольваты и комплексы включения указанного соединения.

Термин сольват означает соединение формулы I в твердом состоянии, кристаллическая решетка которого включает молекулы пригодного растворителя. Растворитель, пригодный для терапевтического введения, является физиологически переносимым в составе введенной дозы. Примерами растворителей, пригодных для терапевтического введения, являются этанол и вода. Если растворителем является вода, сольват называется гидратом. В общем случае сольваты образуются при растворении соединения в соответствующем растворителе и выделении сольвата при охлаждении раствора или при добавлении антирастворителя. Сольват обычно высушивают или растворитель удаляют в виде азеотропной смеси при комнатной температуре. Примеры комплексов включения описаны в монографии РеттЦоп: Тйе 8с1еисе апб Ргасйсе о£ Рйагтасу, 19 изд., т. 1, с.176-177 (1995), которая включена в описание в качестве ссылки.

- 6 014907

Наиболее часто используются комплексы включения с циклодекстринами, и все циклодекстриновые комплексы, природные и синтетические, включены в пункты формулы изобретения.

Термин фармацевтически приемлемая соль означает соли фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включающих неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Если соединения по настоящему изобретению являются основаниями, соли получают с использованием фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические и органические кислоты. Пригодные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают уксусную, бензолсульфоновую (безилат), бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористо-водородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, паратолуолсульфоновую кислоты и т.п. Если соединения содержат кислотные группы, пригодные фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают соли металлов, такие как соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или соли органических оснований, таких как хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (Ν-метилглюкамин) и прокаин.

Соединения формулы I являются ингибиторами Мпк2. Следовательно, указанные соединения можно использовать для лечения и профилактики диабета типа 2 и метаболических нарушений, таких как ожирение, а также ассоциированных нарушений, таких как нарушение питания, кахексия, гипертензия, коронарная болезнь сердца, гиперхолестеринемия, дислипидемия, остеоартрит, желчные конкременты, приступы апноэ во сне, нейродегенеративные нарушения, рак и другие заболевания и нарушения.

Согласно настоящему изобретению некоторые производные 8-гетероарилпурина ингибируют киназы Мпк2а и Мпк2Ь, взаимодействующие с киназой МАР.

Кроме того, авторами неожиданно установлено, что соединения по изобретению обладают также активностью в отношении Мпк1. По результатам испытаний соединения по изобретению обладают активностью одного порядка в отношении Мпк1 и Мпк2 (в испытаниях использовали Мпк2а), т.е. обычно соотношение активностей в отношении Мпк1/Мпк2 составляет от 1:20 до 20:1.

Согласно \νϋ 2005/003785 киназы Мпк (включая Мпк1 и Мпк2) являются перспективными мишенями для противовоспалительной терапии. Поскольку соединения по изобретению являются высокоэффективными ингибиторами Мпк2, а также Мпк1, как описано выше, их также можно использовать при противовоспалительной терапии.

Предположение о том, что Мпк1 является перспективной мишенью для противовоспалительной терапии, подтверждается также данными Вихабе и др. (ΙιηιηιιπίΙν. 23, 177-189 (2005)), согласно которым другим субстратом Мпк1 является гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин А1 (йπВNР), который принимает участие в синтезе ΤΝΕα.

Соединения по изобретению можно использовать при лечении или профилактике нарушения или состояния, ассоциированного с активностью Мпк1, Мпк2а, Мпк2Ь и/или ЕЬТ-3, такого как метаболические заболевания, например ожирение, а также ассоциированных нарушений, таких как нарушение питания, кахексия, сахарный диабет, гипертензия, коронарная болезнь сердца, гиперхолестеринемия, дислипидемия, гиперлипидемия, гипергликемия, остеоартрит, желчные конкременты и приступы апноэ во сне, и нарушений, связанных с защитой от активированных форм кислорода (АФК), таких как сахарный диабет, нейродегенеративные нарушения и рак, например рак репродуктивных органов, лейкоз, например острый миелоидный лейкоз (АМЬ), и воспалительных состояний. Кроме того, соединения по изобретению можно также использовать при лечении по профилактике нарушений, ассоциированных с сигнальным путем инсулина. Примером такого нарушения является диабет типа 2.

В одном объекте изобретения В³ выбирают из группы, включающей гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, гидрокси, (низш.)алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и ациламино. В другом объекте изобретения В¹ выбирают из группы, включающей арил, гетероарил и СщСщ-алкил, каждый из которых необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, галоген, (низш.)алкокси, галогеналкил, гидрокси, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, меркапто, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, сульфон, ациламино, оксаалкил, гетероциклилалкил, диалкиламиноалкокси, (алкил)(ацил)аминоалкил, трифторметокси, ациламиноалкокси, гетероциклилалкокси и ациламиноалкил. В еще одном объекте изобретения В¹ означает фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей метилендиокси, галоген, алкил, аминометил, алкиламинометил, диалкиламинометил, оксаалкил, диалкиламиноалкокси, (алкил)(ацил)аминоалкил, трифторметокси, ациламиноалкокси, гетероциклилалкокси и

-----(СН₂),

- 7 014907

где группа означает азотсодержащий гетероцикл, а с.| равно 1-3.

К¹ может также означать фенил или фенил, замещенный группой метилендиокси, (низш.)алкил, галоген, алкил, аминометил, алкиламинометил, диалкиламинометил, ациламино и ациламиноалкил, или если К¹ означает тиенил, то η равно 2. В еще одном варианте К¹ означает (низш.)алкил, а η равно 0. Кроме того, К^1а может означать Н. В одном объекте изобретения К² означает С₁-С₃-алкил, фтор(С₁-С₃)алкил и циано(С₁-С₃)алкил. В другом объекте изобретения К² выбирают из группы, включающей циклопропил, изопропил, 2-цианоэтил, этил, трифторэтил, водород и метил, а К³ выбирают из группы, включающей азотсодержащий гетероарил и замещенный азотсодержащий гетероарил.

В еще одном объекте К³ означает группу формулы II

II а X выбирают из группы, включающей СН, С-галоген и азот, Υ выбирают из группы, включающей Н, галоген, ΝΗ₂, ΝΗΜβ, ΝΗΕ1, НМе₂, ΝΗΛο, ОН, ОМе, ΘΕ1, Ме и Е1. В другом объекте К³ означает замещенный фенил или К³ выбирают из группы, включающей 4-пиридинил, 2-аминопиримидин-4-ил и 2-(метиламино)пиримидин-4-ил, или К³ выбирают из группы, включающей 4-пиридил, 4-пиримидинил, 4-(2-аминопиримидил) и 4-(2-аминопиридинил). В другом варианте К¹ означает фенил и фенил, замещенный группой алкокси, (низш.)алкил, галоген, аминоалкил или ациламиноалкил, η выбирают из группы, включающей 0, 1 и 2, К^1а означает водород, К² означает циклопропил, изопропил, этил, 2-цианоэтил, трифторэтил, водород и метил. В другом объекте К³ выбирают из группы, включающей 4-пиридил, 4пиримидинил, 4-(2-аминопиримидил) и 4-(2-аминопиридинил).

Настоящее изобретение также относится к способам профилактики или лечения диабета типа 2 и метаболических нарушений, таких как ожирение, благодаря обработке Мпк2-активных клеток соединениями общей формулы I, указанной выше.

Другим объектом изобретения являются соединения по изобретению для применения в терапии, например для профилактики или лечения метаболических нарушений, диабета, ожирения, лейкоза, и для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения метаболических нарушений, диабета, ожирения и лейкоза.

Кроме того, соединение формулы I выбирают из группы, включающей 9-циклопропил-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-№метатолил-9Н-пурин-2-амин, №(4-(9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)-№метилацетамид,

8-(2-аминопиридин-4-ил)-9-циклопропил-№(3-метоксифенил)-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-№(4-фтор-3-метилфенил)-9Н-пурин-2-амин, трет-бутиловый эфир 4-(9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)фенетилкарбами- новой кислоты,

9- этил-№(4-фтор-3-метоксифенил)-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-циклопропил-№(3-фторфенил)-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(4-(9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)-№метилацетамид,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-№(4-этилфенил)-9Н-пурин-2-амин,

9- метил-№(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-№(3-(трифторметокси)фенил)-9Н-пурин-2-амин, 9-этил-№(3-(2-морфолиноэтокси)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-метил-№(4-(пиперазин-1-илметил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(3-(2-(циклопентиламино)этил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(3-(аминометил)фенил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-изопропил-№(3-метоксифенил)-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-ил)хинолин-6-амин, №(3-хлорфенил)-9-циклопропил-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-циклопропил-№(4-((метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-циклопропил-№фенетил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-№(3-фторфенил)-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-изопропил-№(3-метоксифенил)-9Н-пурин-2-амин,

9- циклопропил-№(3-метоксифенил)-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-этил-№(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(3,4-дифторфенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-№(2,4-диметилфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин,

9- этил-№(3-(2-(этиламино)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-метил-№(3-(морфолинометил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

- 8 014907

9-метил-М-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, М-(4-(аминометил)фенил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-Ы-(4-фторфенил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-ортотолил-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-(3-этилфенил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-ил)хинолин-8-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(4-фторфенил)-9-(2,2,2-трифторэтил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-(2-аминоэтил)фенил)-9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

9- этил-Ы-(3-этилфенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-изопропил-Ы-(3-метоксифенил)-8-(пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

Ы-(4-(2-(циклопропиламино)этил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

Ы-(8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-ил)изохинолин-5-амин, Ы-(3-(2-(диметиламино)этил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-Ы-(3-метоксифенил)-9Н-пурин-2-амин,

9- этил-Ы-(3-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-метил-Ы-(4-((метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиридин-4-ил)-9-этил-Ы-(3-этилфенил)-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-паратолил-9Н-пурин-2-амин,

9- циклопропил-Ы-(3,4-диметоксифенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-метил-8-(пиридин-4-ил)-Ы-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фенил)-9Н-пурин-2-амин, 9-этил-Ы-(4-фторфенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-(3-фтор-2-метилфенил)-9Н-пурин-2-амин,

9- метил-8-(пиридин-4-ил)-Ы-(3-(2-(пирролидин-1 -ил)этил)фенил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(3-(аминометил)фенил)-9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-циклопропил-Ы-(4-фторфенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-метилбензил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-(9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)ацетамид, Ы-(3-(9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)ацетамид, Ы-(4-(аминометил)фенил)-9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-Ы-(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиридин-4-ил)-9-этил-Ы-(4-фторфенил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

9- метил-Ы-(4-(пиперидин-1-илметил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(3,5-дифторфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-(2-(диметиламино)этил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

9- циклопропил-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-Ы-фенил-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(2,5-дифторфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин,

9- циклопропил-Ы-(3-(2-морфолиноэтокси)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(3,4-дифторфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(2,3-дифторфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(4-фторфенил)-9-метил-9Н-пурин-2-амин, трет-бутиловый эфир 4-(9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензилкарбаминовой кислоты,

9- циклопропил-Ы-(2,4-диметоксифенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-метил-Ы-(3-(2-(пиперидин-1-ил)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-(2-аминоэтил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-этил-Ы-(3-((этиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-Ы-метатолил-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-(9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)фенетил)ацетамид, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(3,4-диметилфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-фторфенил)-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9-(2,2,2-трифторэтил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(3-(9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)ацетамид, (4-(2-(4-фторфениламино)-9-метил-9Н-пурин-8-ил)пиридин-2-ил)метанол, Ы-(4-((циклопентиламино)метил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(2-хлор-5-фторфенил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-фторфенил)-9-метил-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

9- циклопропил-Ы-(3-метоксифенил)-8-(пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

Ν¹ -(8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-ил)-Ы⁴,М⁴-диметилбензол-1,4-диамин, 9-метил-8-(пиридин-4-ил)-Ы-(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-№(2,3-диметилфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин, №(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 3-(2-(3-метоксифениламино)-8-(пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-9-ил)пропаннитрил,

- 9 014907

9-этил-Ы-(3-этилфенил)-8-(2-(метиламино)ииримидин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, 9-этил-Ы-(4-((этиламино)метил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, 9-метил-Ы-(4-(2-морфолиноэтил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин,

8- (2-хлорииридин-4-ил)-9-циклоироиил-Ы-фенил-9Н-иурин-2-амин,

9- циклоироиил-8-(1-метил-1Н-ииррол-2-ил)-Ы-(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-иурин-2-амин,

8- (2-аминоииримидин-4-ил)-9-этил-Ы-(3-фтор-4-метилфенил)-9Н-иурин-2-амин,

9- метил-Ы-(4-((4-метилиииеразин-1-ил)метил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин,

8- (2-аминоииримидин-4-ил)-Ы-(3,5-диметилфенил)-9-этил-9Н-иурин-2-амин,

9- метил-Ы-(4-(морфолинометил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, Ы-(3-((диметиламино)метил)фенил)-9-этил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, 8-(2-аминоииридин-4-ил)-9-этил-Ы-(4-фтор-3-метоксифенил)-9Н-иурин-2-амин, 8-(2-аминоииримидин-4-ил)-Ы-(3-хлорфенил)-9-этил-9Н-иурин-2-амин, №(4-(9-метил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-иламино)фенетил)-№метилацетамид,

8- (2-аминоииримидин-4-ил)-Ы-(4-хлор-2-фторфенил)-9-циклоироиил-9Н-иурин-2-амин,

9- циклоироиил-Ы-(4-(2-(метиламино)этил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, 9-циклоироиил-Ы-(2-фторфенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, 9-этил-Ы-(4-(2-(этиламино)этил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, 9-этил-Ы-(4-((изоироииламино)метил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, 9-метил-Ы-(4-(2-(4-метилиииеразин-1-ил)этил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, 9-этил-Ы-(3-фторфенил)-8-(2-(метиламино)ииримидин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, Ы-(4-фторфенил)-9-метил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, 9-циклоироиил-Ы-фенил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин,

8- (2-аминоииримидин-4-ил)-Ы-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-9-этил-9Н-иурин-2-амин,

9- этил-Ы-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, Ы-(3-(аминометил)фенил)-9-этил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин,

Ы-(3-((циклоиентиламино)метил)фенил)-9-этил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, 9-метил-Ы-(4-(2-(метиламино)этил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, 3-этил-Ы-(4-((метиламино)метил)фенил)-2-(ииридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]ииридин-5-амин, Ы-(4-(2-(циклоиентиламино)этил)фенил)-9-этил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, 9-метил-Ы-(3-(2-(иииеразин-1-ил)этил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, Ы-(2-фторфенетил)-9-циклоироиил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, 9-циклоироиил-Ы-(4-фторфенил)-8-(2-(метиламино)ииримидин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, 9-циклоироиил-8-(ииридин-4-ил)-Ы-(3,4,5-триметоксифенил)-9Н-иурин-2-амин, 9-метил-8-(ииридин-4-ил)-Ы-(4-(иирролидин-1-илметил)фенил)-9Н-иурин-2-амин, 9-циклоироиил-Ы-(3-этилфенил)-8-(2-(метиламино)ииримидин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, 8-(6-аминоииридин-3-ил)-9-этил-Ы-(4-фторфенил)-9Н-иурин-2-амин,

Ν¹ -(8-(2-аминоииримидин-4-ил)-9-циклоироиил-9Н-иурин-2-ил)-^^³-диметилбензол-1,3-диамин, Ы-(3-((циклоироииламино)метил)фенил)-9-этил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин,

8- (2-аминоииримидин-4-ил)-№(2,4-дифторфенил)-9-этил-9Н-иурин-2-амин,

9- циклоироиил-№(3,5-диметоксифенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, №(4-(9-циклоироиил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-иламино)фенетил)ацетамид, №(4-(9-этил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-иламино)фенетил)-№метилацетамид, №(4-(9-метил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-иламино)бензил)ацетамид, 9-этил-№(4-(2-(иииеридин-1-ил)этокси)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, №(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-9-метил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, 8-(2-хлорииридин-4-ил)-9-изоироиил-№(3-метоксифенил)-9Н-иурин-2-амин,

8- (2-аминоииридин-4-ил)-9-изоироиил-№(3-метоксифенил)-9Н-иурин-2-амин,

9- этил-№(4-(2-(метиламино)этил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, 9-этил-№(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, 8-(2-аминоииридин-4-ил)-№(3,4-дифторфенил)-9-этил-9Н-иурин-2-амин,

8- (2-аминоииримидин-4-ил)-№(2-хлорфенил)-9-этил-9Н-иурин-2-амин,

9- метил-№(3-(иииеридин-1-илметил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин,

8- (6-аминоииридин-3-ил)-9-этил-№(3-этилфенил)-9Н-иурин-2-амин, №(4-(9-циклоироиил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-иламино)бензил)-№метилацетамид,

9- циклоироиил-8-(ииридин-3-ил)-№(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-иурин-2-амин, №(2,2-диметилбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-9-этил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, №(4-(9-циклоироиил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-иламино)фенетил)-№метилацетамид, 9-циклоироиил-8-(тиазол-2-ил)-№(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-иурин-2-амин, 8-(2-аминоииримидин-4-ил)-№(2,6-дифторфенил)-9-этил-9Н-иурин-2-амин, 8-(2-аминоииримидин-4-ил)-9-этил-№(2-фтор-4-метилфенил)-9Н-иурин-2-амин, 8-(2-аминоииримидин-4-ил)-№(4-хлорфенил)-9-этил-9Н-иурин-2-амин, 8-(2-аминоииримидин-4-ил)-№(3-хлор-4-фторфенил)-9-циклоироиил-9Н-иурин-2-амин,

- 10 014907

9-метил-Ы-(3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-этил-Ы-(3-((изопропиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-ил)хинолин-5-амин, Ы-(2-(4-(9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)фенокси)этил)ацетамид, 8-(2-хлорпиридин-4-ил)-9-циклопропил-Ы-(3-метоксифенил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(2,5-диметилфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-(4-фтор-2-метилфенил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-((циклопропиламино)метил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-(2-этилфенил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-метоксифенил)-9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

9- циклопропил-8-(пиримидин-4-ил)-Ы-(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-(4-фтор-3-метоксифенил)-9Н-пурин-2-амин,

9- циклопропил-8-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-Ы-(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(бензо[й]тиазол-6-ил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-этил-Ы-(4-фтор-3-метоксифенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин, Ы-(3-(2-(циклопропиламино)этил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

9- этил-Ы-(4-фторфенил)-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-этил-Ы-(4-(2-(изопропиламино)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(3-хлор-2-фторфенил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-амин, 3-(8-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-метоксифениламино)-9Н-пурин-9-ил)пропаннитрил, 8-(2-аминопиридин-4-ил)-Ы-(4-фторфенил)-9-метил-9Н-пурин-2-амин,

Ы-(4-фторфенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-хлорфенил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-Ы-(3-этилфенил)-9Н-пурин-2-амин,

9- этил-Ы-(4-((метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-фторфенил)-8-(пиридин-4-ил)-9-(2,2,2-трифторэтил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(3-(9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)ацетамид, 9-метил-8-(пиридин-4-ил)-Ы-(3-(пирролидин-1-илметил)фенил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-(5-фтор-2-метилфенил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-хлорпиридин-4-ил)-9-циклопропил-Ы-(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(5-хлор-2-фторфенил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-амин,

9- метил-Ы-(3-(2-морфолиноэтил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-циклопропил-Ы-(2-метоксифенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-хлорпиридин-4-ил)-9-этил-Ы-(3-этилфенил)-9Н-пурин-2-амин,

9- циклопропил-Ы-(3-метоксифенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(2-метоксифенетил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, этиловый эфир 4-(2-(4-фторфениламино)-9-метил-9Н-пурин-8-ил)пиколиновой кислоты, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(2-хлор-4-фторфенил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-(2-аминоэтил)фенил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-циклопентил-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-Ы-(3-фторфенил)-9Н-пурин-2-амин,

9- циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-Ы-(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиридин-4-ил)-9-циклопропил-Ы-фенил-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(3-хлорфенил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-(аминометил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

Ы-(4-(9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)-2,2,2-трифторацетамид,

9- этил-Ы-(3-(2-(изопропиламино)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(3,4-дифторфенил)-9-этил-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-метил-Ы-(3-(пиперазин-1-илметил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-циклопропил-Ы-изобутил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-этил-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-Ы-метатолил-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-Ы-фенил-9Н-пурин-2-амин,

9- циклопропил-8-(1Н-пиррол-2-ил)-Ы-(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-(4-фторфенил)-9Н-пурин-2-амин,

8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-метатолил-9Н-пурин-2-амин,

9- метил-Ы-(4-(2-(пиперазин-1-ил)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

8- (пиридин-4-ил)-Ы-(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин,

Ы-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

9- циклопропил-Ы-(4-метоксифенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

- 11 014907

8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-М-(5,6,7,8-тетерагидронафталин-1-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Композиции можно вводить отдельно или в комбинации с другим агентом, лекарственным средством или гормоном и любым приемлемым способом.

Фармацевтические композиции для применения по изобретению включают активные ингредиенты в количестве, эффективном для достижения требуемой цели. Эффективная доза также определяется специалистом в данной области. Наряду с лечением диабета типа 2 и метаболических нарушений, например ожирения, такую фармацевтическую композицию можно использовать для лечения кахексии, остеоартрита, желчных конкреций, приступов апноэ во сне, нейродегенеративных нарушений и рака.

В описании примеров используются следующие сокращения:

АсОН - уксусная кислота,

СЭСЕ, - дейтерированный хлороформ,

СЭ₃ОЭ - дейтерированный метанол, (СЭ₃)₂8О - дейтерированный диметилсульфоксид, δ - химический сдвиг относительно сигнала тетраметилсилана,

ЭМА - Ν,Ν-диметилацетамид,

ДМСО - диметилсульфоксид,

Εΐ - этил,

Εΐ₃Ν - триэтиламин,

ЕЮАс - этилацетат,

Ε8Ι - ионизация электрораспылением, ¹Н ЯМР - протонный ядерно-магнитный резонанс,

1Рг₂№1 - диизопропилэтиламин,

МеОН - метанол (СН₃ОН),

ΜΗζ - мегагерц,

Р11 - фенил,

ТФУ - трифторуксусная кислота,

ТГФ - тетрагидрофуран.

Анализ биологической активности Анализ киназы Мпк1 ΐη νΐίΓθ (НТКГ)

Ингибирующую активность в отношении Мпк1 определяли с использованием рекомбинантной полноразмерной Мпк1 человека, включающей Ν-концевую С8Т-метку (глутатион-8-трансфераза, С8Т-Мпк2А). Гибридный белок экспрессировали в клетках 8Г9 и очищали с использованием колонки, содержащей глутатион-сефарозу 4 ЕЕ. Для определения активности Мпк1 ίη νίίτο использовали анализ флуоресценции с разрешением во времени в гомогенной среде (НТКЕ). В указанном анализе использовали биотинилированный 18-членный пептид, который является частью аминокислотной последовательности фактора транскрипции СВЕВ (биотин-А6А6КВВЕ1Е8ВВР8УВК, фирма №оМР8). Количество фосфорилированного СВЕВ-пептида оценивали методом НТВЕ с использованием в качестве донора конъюгата европия (Еи³⁺) и фосфоспецифичных антител (СВЕВ 8ег133, фирма САЬю 1п(егпа(1опа1). а в качестве акцептора, меченного стрептавидином, - ХЬ665 (сшитого аллофикоцианина, 81герХЕеп1. фирма САЬю 1п1егпа1юпа1). При проведении анализа использовали реакционную смесь для определения киназы (0,63 нМ 68Т-Мпк1, 100 нМ СВЕВ-пептид, 7,2 мкМ АТФ и 0,05% бычий сывороточный альбумин (БСА)) в буферном растворе следующего состава: 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,6, 0,25 мМ МпС12, 1 мМ дитиотреит (ЭТТ) и 0,001% Твин 20. Реакционную смесь для определения киназы инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливали при добавлении конъюгата криптата Еи³⁺ и фосфоспецифичных антител (СВЕВ 8ег133), содержащего 0,6 М фторид калия. Реакцию останавливали при конечной концентрации фторида калия 0,3 М. Стадию детектирования проводили при добавлении стрептавидина/ХЬ665. Конечная концентрация донора и акцептора составляла 0,2 и 42 нМ соответственно. Реагенты для детектирования растворяли в буферном растворе следующего состава: 50 мМ Нерек, рН 7,0, 0,6 М фторид калия и 0,1% БСА. Смесь инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем анализировали на планшете-ридере (Уа11ас УюФг² V) методом НТВЕ при длине волны возбуждения 340 нМ и длине волны испускания криптата Еи³⁺и акцептора ХБ665 615 и 665 нМ соответственно. Данные НТВЕ представляют собой соотношение интенсивности флуоресценции при 665 нМ и флуоресценции при 615 нМ, поскольку такое отношение не зависит от оптических свойств среды при указанной длине волны возбуждения. Для оценки величины 1С50 получали 10-мМ исходные растворы анализируемых соединений в 100% ДМСО. Соединения добавляли в смесь для определения киназы в разведении 1:100 и обычно анализировали в серийном разведении (11 концентраций) и в трехкратном повторе в каждой точке.

По данным анализа соотношение активностей соединений в отношении Мпк1 и Мпк2а составляет от 11:0,1, т.е. приблизительно от 10:1 до 1:10. Таким образом, можно считать, что соединения по настоящему изобретению обладают активностями в отношении Мпк1 и Мпк2а, соотношение которых составляет от 1:20 до 20:1.

- 12 014907

Материалы

Ингибирующую активность в отношении Мпк2а определяли с использованием рекомбинантной полноразмерной Мпк2а человека, включающей Ν-концевую С8Т-метку (глутатион-8-трансфераза, С8Т-Мпк2А). Гибридный белок экспрессировали в клетках 8£9 и очищали с использованием колонки, содержащей глутатион-сефарозу ЕЕ, в сочетании с последующей гель-фильтрацией. Реагенты для анализа флуоресценции с разрешением во времени в гомогенной среде включали биотинилированный СВЕВпептид (биотинил-А1а-С1у-А1а-С1у-Ьу8-Агд-Агд-С1и-11е-Ьеи-8ег-Агд-Агд-Рго-8ег-Туг-Агд-Ьу5, фирма ЖоМР8. 81га§Ьоигд, Франция), конъюгат криптата европия и меченых антител антифосфо-СВЕВ (8ег133) (фирма С1§и8, ВейТогй, МА) и 81гер1/ХЬеШ (фирма СйИЗ). Буферный раствор включал НЕРЕ8 (фирма ВюАЫйакег/СатЬгех, Аа1кег§у111е, МЭ), хлорид марганца, бычий сывороточный альбумин (БСА), аденозинтрифосфат, дитиотреит, фторид калия и диметилсульфоксид (ДМСО, фирма 8щтаА1ййсй, 8ΐ. Ьошк, МО). Анализ проводили в 1536-луночных планшетах белого цвета (фирма Жпс).

Ингибирующую активность в отношении ЕЬТ-3 оценивали с использованием рекомбинантного цитоплазматического домена (аминокислоты 564-958) ЕЬТ-3 человека, содержащего С-концевую гистидиновую метку, экспрессированного в клетках насекомого и активированного ίη νίΙΐΌ за счет аутофосфорилирования (фирма 1пуйгодеп, СагкЬай, СА). Реагенты для анализа флуоресценции с разрешением во времени в гомогенной среде включали биотинилированный поли(С1и,А1а,Туг)пептид (фирма 81дта-А1йпсй, 8ΐ. Ьошк, МО), содержащие метку европия антитела антифосфотирозин (РТ66, фирма РегкшЕ1тег, Ааййат, МА) и 81гер1ХЬеШ (фирма С18И8, ВейТогй, МА). Буферный раствор включал НЕРЕ8 (фирма ВюАЫйакег/СатЬгех, Аа1кег8У111е, МЭ), хлорид магния, ортованадат натрия, бычий сывороточный албумин (БСА), аденозинтрифосфат, дитиотреит, тритон Х-100, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) и диметилсульфоксид (ДМСО, фирма 81дта-А1йпсй, 8ΐ. Ьошз, МО). Анализ проводили в 384-луночных планшетах черного цвета (фирма Согшпд-СоЧаг).

Определение ингибирования Мпк2

Анализируемые соединения серийно разбавляли 100% ДМСО до конечной концентрации (50х), а затем разбавляли (25х) концентрированным (2х) раствором АТФ/СВЕВ-субстрат в буферном растворе для анализа (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,6, 0,25 мМ МпС1₂, 1 мМ дитиотреит, 0,05% БСА). В лунках планшета смешивали 2 мкл раствора соединения/АТФ/СВЕВ-субстрата с 2 мкл буферного раствора для анализа. Конечная концентрация реагентов составляла 160 нМ СВЕВ-пептид, 0,5 мкМ АТФ и 0,06 нМ фермента Мпк2а, 2% ДМСО. Киназную реакцию проводили в течение 30 мин при 25°С. Для детектирования использовали растворы (по 2 мкл каждого) следующего состава: 2 мкг/мл стрепт-ХЬеп! (партия № 8) и криптат/антитела антифосфо-СВЕВ (0,14 мкг/мл, партия № 4) в буферном растворе для анализа (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,0, 0,6 М КБ, 0, 1% БСА). В каждую лунку добавляли по 2 мкл растворов для детектирования и реакционную смесь инкубировали в течение 4-16 ч. Флуоресценцию с разрешением по времени измеряли при двух комбинациях длин волн (340/671 и 340/618 нМ) на планшет-ридере Регкт Е1тег, ВоЧоп, МА). Данные аппроксимировали с использованием уравнения сигмоидальной зависимости от дозы с переменной крутизной (пакет программ СгарйРай Ргйт и СгарйРай 8ойгаге, 8ап Э1едо, СА).

Определение ингибирования БЬТ-3

Анализируемые соединения серийно разбавляли 100% ДМСО до конечной концентрации (100х), а затем разбавляли реакционной смесью следующего состава: буферный раствор для анализа (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,6, 0,2 мМ ΝιΛΌ. 10 мМ МгС1₂, 1 мМ дитиотреит, 0,01% БСА, 0,01% тритон Х-100), 0,12 мкг/мл ЕЬТ-3, 1,4 мкг/мл биотинилированный поли(С1и,А1а,Туг), 3 мкМ АТФ и 1% ДМСО. Объем реакционной смеси составлял 21 мкл (7 мкл раствора анализируемого соединения в буферном растворе/3,3 % ДМСО, 7 мкл раствора фермента и 7 мкл биотин-поли(С1и,А1а,Туг)/АТФ). Киназную реакцию проводили в течение 1 ч в темноте при 25°С. Для детектирования в каждую лунку добавляли по 10 мкл раствора реагентов следующего состава: 2 мкг/мл стрепт-ХЬеп!/0,8 мкг/мл Еи-РТ66 в 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,6, 12 мМ БЭТА, 0,05% БСА. Смесь инкубировали в течение 1 ч в темноте при 25°С и измеряли флуоресценцию с разрешением по времени в гомогенной среде на планшет-ридере УюЮг V (фирма Регкт Е1тег, Ааййат, МА) при 340/665 и 340/615 нМ. Данные аппроксимировали с использованием уравнения сигмоидальной зависимости от дозы с переменной крутизной (пакет программ СгарйРай Ргйш и СгарйРай 8о£Лаге, 8ап Э1едо, СА). В указанных условиях стауроспорин ингибировал ЕЬТ-3 при величине 1С₅₀ 0,5 нМ.

Примеры

Пример 1. Синтез производных аминопурина.

Соединения формулы Ι синтезировали обычным органическим синтезом, известным специалисту в данной области техники. Примеры синтеза соединений формулы Ι показаны, без ограничения перечисленным, ниже на схеме 1

- 13 014907

Схема 1

Соединения формулы I получали из коммерческого препарата 2,4-дихлор-5-нитропиримидина по схеме, включающей четыре стадии. Первичный амин (В²-ИН₂) Ν-арилировали по реакции с 2,4-дихлор5-нитропиримидином с образованием смеси (обычно 10:1) региоизомеров, которые разделяли экспрессхроматографией. Затем преобладающий региоизомер (соответствующий замещению по С-4, 1-1) модифицировали, присоединяя второй первичный амин (ΚΖ-Ν^) по С-2 (1-2), и после восстановления нитрогруппы получали промежуточный продукт 1-3. Соединение 1-3 конденсировали с альдегидом при нагревании в ОМА, при этом получали соответствующее производное пурина 1-4.

Соединения формулы I получали по аналогичным методикам.

Методика А. 2-Хлор-№циклопропил-5-нитропиримидин-4-амин (продукт 1 (1-1)).

В 10,0 г (53 ммоль, 1,0 экв.) 2,4-дихлор-5-нитропиримидина в 40 мл ТГФ при -78°С добавляли 22 мл (120 ммоль, 2,2 экв.) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 3,7 мл (53 ммоль, 1,0 экв.) циклопропиламина. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, при этом получали твердое вещество желтого цвета. Продукт очищали экспресс-хроматографией (элюент: 15% Е!ОАс/гексан), при этом получали 8,8 г (8,1 ммоль, 77%) 2-хлор-Ы-циклопропил-5-нитропиримидин-4-амина (1-1) в виде твердого ве щества желтого цвета.

Методика В. ^-Циклопропил-Ы²-(2-(тиофен-2-ил)этил)пиримидин-2,4,5-триамин (промежуточное соединение 3 (1-3)).

В раствор 0,2 г (0,93 ммоль, 1,0 экв.) 2-хлор-М-циклопропил-5-нитропиримидин-4-амина (1-1) в 5 мл ТГФ добавляли 0,19 мл (1,4 ммоль, 1,5 экв.) триэтиламина и 0,14 г (1,1 ммоль, 1,2 экв.) 2-тиофенэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли 2 мл ТГФ. Затем добавляли раствор 1,0 г (~5,7 ммоль, ~85% тех., ~6,0 экв.) гидросульфита натрия и 1,0 г (12 ммоль, ~13 экв.) гидрокарбоната натрия в 10 мл воды и смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли 20 мл Е!ОАс и промывали 10 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили (Ыа₂8О₄) и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 0,16 г неочищенного ^-циклопропил-Ы²-(2-(тиофен-2-ил)этил)пиримидин-2,4,5-триамина (1-3).

Методика С. 9-Циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-Ы-(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин (промежуточное соединение 4 (1-4)).

В раствор 0,032 г (0,12 ммоль, 1,0 экв.) ^-циклопропил-Ы²-(2-(тиофен-2-ил)этил)пиримидин-2,4,5триамина (1-3) в 5 мл ОМА добавляли 0,05 мл (0,38 ммоль, 3,2 экв.) 4-пиридинкарбоксальдегида. Смесь перемешивали при 140°С в течение 16 ч и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали экспрессхроматографией (элюент: Е!ОАс), при этом получали 0,015 г (0,04 ммоль, 35%) 9-циклопропил-8(пиридин-4-ил)-Ы-(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амина (1-4) в виде твердого вещества желтого цвета.

В другом варианте соединения формулы I получали 4-стадийным синтезом из коммерческого препарата 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (схема 2) по модифицированной методике, включающей синтез

- 14 014907 промежуточного 2-хлорпурина (1-6). Первичный амин (Β²-ΝΗ2) Ν-арилировали 2,4-дихлор-5-нитропиримидином с образованием соединения 1-1 (см. выше). Затем в соединении 1-1 восстанавливали нитрогруппу и из соединения 1-5 по реакции с альдегидом в ОМА при 140°С получали промежуточный 2-хлорпурин (1-6). 2-Аминопурин получали по реакции соединения 1-6 с амином (Β^!-ΝΗ2) в присутствии ΒΙΝΛΡ. Рб₂(бЬа)₃ и трет-1-ВиО№ при 160°С. Примеры синтеза соединений формулы I подробно описаны, без ограничения перечисленным, в методиках Ό-Ε.

Схема 2

Методика Ό. 2-Хлор-Ы⁴-этилпиримидин-4,5-диамин (продукт 5 (Ι-5)).

В раствор 10,0 г (50 ммоль, 1,0 экв.) 2-хлор-Ы-этил-5-нитропиримидин-4-амина (Ι-1) в 300 мл ТГФ добавляли ~4,0 г никеля Ренея. Раствор перемешивали при 1 атм водорода при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через Се1йе® и слой сорбента промывали 100 мл ТГФ. Растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 8,0 г (46 ммоль, 92%) 2-хлор-Ы⁴-этилпиримидин-4,5диамина (Ι-5).

Методика Е. 2-Хлор-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин (промежуточное соединение 6 (Ι-6)).

С!

В раствор 8,6 г (50 ммоль, 1,0 экв.) 2-хлор-Ы⁴-этилпиримидин-4,5-диамина (Ι-5) в 200 мл 2 об.% АсОН/ОМА добавляли 6,0 мл (65 ммоль, 1,3 экв.) 4-пиридинкарбоксальдегида и смесь нагревали при 140°С в течение 14 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали препаративной ЖХВР, при этом получали 2,0 г (7,7 ммоль, 15%) 2-хлор-9-этил-8(пиридин-4-ил)-9Н-пурина (Ι-6).

Методика Р. Получение промежуточного соединения 4 (Ι-4).

1-6 κ¹-νη₂

В1ЫАР/Рб_г(с1Ьа)₃,(-ВиО№

1,4-ЛНОксан, мвр, 160°С

1-4

В раствор 60 мг (0,23 ммоль, 1,0 экв.) 2-хлор-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурина (Ι-6) в 3 мл 1,4-диоксана добавляли 0,46 ммоль (2,0 экв.) первичного амина (Β^!-ΝΗ₂), а затем 10 мг (0,016 ммоль, 0,07 экв.) ВГЫАР, 10 мг (0,01 ммоль, 0,05 экв.) Рб₂(бЬа)₃ и 30 мг (0,31 ммоль, 1,4 экв.) трет-ВиОЫа. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при температуре смеси 160°С в течение 40 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный продукт очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение Ι-4.

Пиримидинкарбоксальдегиды, которые не являются коммерческими препаратами, синтезировали методами, известными в данной области техники. Примеры синтеза таких пиримидинкарбоксальдегидов подробно описаны, без ограничения перечисленным, в методиках С-К.

- 15 014907

Методика С. Пиримидин-4-карбоксальдегид (промежуточное соединение 7 (1-7)).

5еО₂

1,4-диоксан

1-7

В раствор 1,0 г (10 ммоль, 1,0 экв.) 4-метилпиримидина в 10 мл 1,4-диоксана добавляли 1,2 г (10 ммоль, 1,0 экв.) диоксида селена. Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. В смесь добавляли еще 0,25 г (2,3 ммоль, 0,23 экв.) диоксида селена и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение еще 1 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной тем пературы и фильтровали через СеШс®. Слой целита промывали 200 мл этилацетата и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное масло темно-коричневого цвета суспендировали в 200 мл дихлорметана и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 0,3 г (2,8 ммоль, 28%) пиримидин-4-карбоксальдегида (1-7) в виде масла темно-коричневого цвета.

Методика Н. Диметилацеталь 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегида (промежуточное соединение 8 (1-8)).

Раствор 5,5 мл (41 ммоль, 1,0 экв.) диметилацеталя диметилформамида и 5,0 мл (41 ммоль, 1,0 экв.) диметилацеталя пируватальдегида нагревали при 100°С в течение 16 ч. Метанол удаляли в вакууме, при этом получали масло коричневого цвета. В раствор 4,3 г (45 ммоль, 1,1 экв.) гидрохлорида гуанидина в 10 мл воды добавляли раствор 1,8 г (45 ммоль, 1,1 экв.) гидроксида натрия в 5 мл воды. Полученный раствор добавляли в указанное выше масло и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь фильтровали, при этом получали 2,5 г (15 ммоль, 36%) диметилацеталя 2-аминопиримидин4-карбоксальдегида (1-8).

Методика I. 2-Аминопиримидин-4-карбоксальдегид (промежуточное соединение 9 (1-9)).

1-8 ΝΗ₂

ЗМ НС1 °С

Раствор 2,5 г (15 ммоль, 1,0 экв.) диметилацеталя 2-аминопиримидин-4-карбоксальдегида Д-8) в 16 мл (48 ммоль, 3,2 экв.) 3 М НС1 нагревали при 48°С в течение 14 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 50 мл ЕЮАс. Водный слой нейтрализовали при добавлении ЫаНСО₃, а затем экстрагировали ЕЮАс (5x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Ыа₂8О₄) и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 0,69 г (5,6 ммоль, 37%) 2-аминопиримидин-4карбоксальдегида (1-9) в виде твердого вещества желтого цвета.

Методика 1. Диметилацеталь 2-метиламинопиримидин-4-карбоксальдегида (промежуточное соединение 10 (1-10)).

Раствор 5,5 мл (41 ммоль, 1,0 экв.) диметилацеталя диметилформамида и 5,0 мл (41 ммоль, 1,0 экв.) диметилацеталя пируватальдегида нагревали при 100°С в течение 16 ч. Метанол удаляли в вакууме, при этом получали масло коричневого цвета. В раствор 15 мл этоксида натрия (21% раствор в этаноле, 41 ммоль, 1,0 экв.) добавляли 4,5 г (41 ммоль, 1,0 экв.) гидрохлорида метилгуанидина, смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем добавляли 15 мл раствора полученного масла в безводном этаноле. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме, при этом получали диметилацеталь 2-метиламинопиримидин-4карбоксальдегида (1-10) в виде масла темно-коричневого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

- 16 014907

Методика К. 2-Метиламинопиримидин-4-карбоксальдегид (промежуточное соединение 11 (1-11)).

2-Метиламинопиримидин-4-карбоксальдегид (1-11) получали из неочищенного диметилацеталя 2-метиламинопиримидин-4-карбоксальдегида (1-10), полученного по методике 1, в виде пены темнокоричневого цвета (1,7 г, 30% из диметилацеталя диметилформамида) по методике I получения 2-аминопиримидинкарбоксальдегида (1-9).

Соединения формулы I (типа 1-4) можно затем модифицировать за счет алкилирования С-2 аминогруппы по реакции с алкилгалогенидом. Пример синтеза соединений формулы I за счет алкилирования С-2 аминогруппы описан, без ограничения перечисленным, в методике Ь.

Методика Ь. 9-Циклопропил-Ы-(3-метоксифенил)-Ы-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин продукт 12 (1-12)).

В раствор 4,3 мг (0,012 ммоль, 1,0 экв.) 9-циклопропил-Ы-(3-метоксифенил-8-(пиридин-4-ил)-9Нпурин-2-амина (синтезированного по методикам А-С) в 1 мл ДМФА добавляли 0,03 мл (0,48 ммоль, 40 экв.) йодистого метила и 20 мг (0,48 ммоль, 40 экв.) гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали методом полупрепаративной ЖХВР, при этом получали 1,9 мг (42%) 9-циклопропил-Ы-(3-метоксифенил)-Ы-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амина.

Соединения формулы I, в которых В³ означает 4-пиридил, а аминогруппа находится в положении 2 пиридинового цикла соединения ^-14), синтезировали по методике, описанной в статье Ниапд X., Висй\ν;·ι1ά 8.Ь. Огд. Ьей., 3, 3417 (2001) (схема 3). Промежуточные соединения типа ^13 синтезировали по методикам А-С.

Схема 3

Рй₂(йЬа)₃,1_НМО5

1-14

Соединения общей формулы ^15 и ^16 синтезировали из соответствующего 2-хлорпиридина ^-13), как показано на схеме 4.

Схема 4

Примеры синтеза соединений общей формулы ^15 и ^16 подробно описаны, без ограничения пере- 17 014907 численным, в методиках Μ-Ν.

Методика Μ. Этиловый эфир 4-(2-(4-фторфениламино)-9-метил-9Н-пурин-8-ил)пиколиновой кислоты (продукт 15 (1-15)).

ЫЗ ΕΙΟΗ/Εί,Ν 1-15

70°С

В суспензию 0,8 г (2,3 ммоль, 1,0 экв.) 8-(2-хлорпиридин-4-ил)-№(4-фторфенил)-9-метил-9Н-пурин2-амина (1-13) в 20 мл Ε1ΘΗ и 10 мл триэтиламина добавляли 160 мг (0,23 ммоль, 0,10 экв.) Р6(РРй₃)С1₂. Смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч при постоянном насыщении СО. Летучие компоненты удаляли в вакууме и полученный остаток фракционировали экспресс-хроматографией (элюент: Е1ОАе/гексан), при этом получали 42 мг соединения 1-15 и 700 мг исходного соединения 1-13.

Методика Ν. (4-(2-(4-Фторфениламино)-9-метил-9Н-пурин-8-ил)пиридин-2-ил)метанол (продукт 16 (1-16)).

В раствор 30 мг (0,077 ммоль, 1,0 экв.) этилового эфира 4-(2-(4-фторфениламино)-9-метил-9Нпурин-8-ил)пиколиновой кислоты (1-15) в 3 мл этанола добавляли 58 мг (1,5 ммоль, 20 экв.) боргидрида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и полученный остаток фракционировали полупрепаративной ЖХВР, при этом получали 0,9 мг (3%) (4-(2-(4-фторфениламино)-9-метил-9Н-пурин-8-ил)пиридин-2-ил)метанола (1-16).

Соединения формулы I, типа соединения 1-4, в которых К² означает водород, синтезировали за счет включения 2,4-диметоксибензила (в положение К²) по методикам А-С с образованием соединения 1-17. После дебензилирования соединения 1-17 при обработке кислотой получали соединение 1-18 (схема 5).

Схема 5

Примеры синтеза соединений общей формулы 1-18 подробно описаны, без ограничения перечисленным, в методике О.

Методика О. №(4-Фторфенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин (продукт 18 (1-18)).

Раствор 46 мг (0,1 ммоль, 1,0 экв.) 9-(2,4-диметоксибензил)-№(4-фторфенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Нпурин-2-амина (1-17) в 0,6 мл дихлорметана и 2,4 мл ТФУ перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем в смесь порциями добавляли 1 мл Εΐ₃8ίΗ и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и полученный остаток фракционировали полупрепаративной ЖХВР, при этом получали 7,3 мг (24%) N-(4фторфенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амина (1-18).

Амины и анилины, которые не являются коммерческими препаратами, синтезировали методами, известными в данной области техники. Примеры синтеза таких аминов и анилинов для включения в состав группы К¹ в соединениях формулы I подробно описаны, без ограничения перечисленным, ниже. Требуемые соединения синтезировали из таких нестандартных аминов и анилинов по методикам, пока занным на предыдущих схемах.

Соединения общей формулы 1-20 синтезировали в две стадии из соответствующих Ν-Вос-аминофенолов, которые сначала О-алкилировали при взаимодействии с алкилгалогенидами, а затем в полученном соединении 1-19 удаляли защитную группу с образованием соединения 1-20 (схема 6).

- 18 014907

Схема 6

Примеры синтеза соединений общей формулы 1-20 подробно описаны, без ограничения перечисленным, в методике Р.

Методика Р. 4-(2-Морфолиноэтокси)бензоламин (промежуточное соединение 20 (1-20)).

В раствор 0,1 г (0,48 ммоль, 1,0 экв.) трет-бутил-4-гидроксифенилкарбамата в 5 мл 1,4-диоксана добавляли 0,13 г (0,72 ммоль, 1,5 экв.) 4-(2-хлорэтил)морфолина и 0,47 г (1,43 ммоль, 3,0 экв.) карбоната цезия. Суспензию нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали трет-бутил-4-(2-морфолиноэтокси)фенилкарбамат (1-19). Продукт растворяли в 30 об.% ТФУ/дихлорметане и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане, раствор промывали насыщенным раствором МаНСО₃, сушили (№-ь8О₄) и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 95 мг (0,43 ммоль, 95%) (4-(2-морфолиноэтокси)бензоламина (1-20).

Соединения общей формулы 1-22 синтезировали в две стадии из соответствующего нитрофенилалкиламина. Нитрофенилалкиламин ацилировали, а затем в полученном продукте восстанавливали нитрогруппу, при этом получали соединения 1-22 (схема 7).

Схема 7

Примеры синтеза соединений общей формулы 1-22 подробно описаны, без ограничения перечисленным, в методиках О-В.

Методика О. №(4-Нитробензил)ацетамид (промежуточное соединение 21 (1-21)).

1-21

В раствор 8,0 г (42 ммоль, 1,0 экв.) гидрохлорида (4-нитрофенил)метанамина в 40 мл дихлорметана и 28 мл (340 ммоль, 8,0 экв.) пиридина добавляли 16 мл (170 ммоль, 4,0 экв.) уксусного ангидрида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и разбавляли 200 мл дихлорметана. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Να₂8Ο₄) и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 8,0 г (41 ммоль, 98%) №(4-нитробензил)ацетамида (1-21).

- 19 014907

Методика В. Ы-(4-Аминобензил)ацетамид (промежуточное соединение 22 (1-22)).

В раствор 4,0 г (21 ммоль, 1,0 экв.) Ы-(4-нитробензил)ацетамида (1-21) в 100 мл ТГФ добавляли каталитическое количество никеля Ренея и смесь перемешивали при 1 атм водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь фильтровали через СеШе®, слой сорбента промывали 100 мл ТГФ и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 3,4 г (21 ммоль, 100%) Ы-(4-аминобензил)ацетамида (1-22).

Соединения общей формулы 1-26 синтезировали из соответствующего нитрофенилалкилового спирта (схема 8). Первичный спирт (1-23) мезилировали с образованием соединения 1-24, из которого алкилированием амина (ИНВ(В')) получали соединение 1-25. После восстановления нитрогруппы в соединении 1-25 получали соединение 1-26.

Примеры синтеза соединений общей формулы 1-26 подробно описаны, без ограничения перечисленным, в методиках 8-И.

Методика 8. 3-Нитрофенетилметансульфонат (промежуточное соединение 24 (1-24)).

Εί₃Ν, СН₂С1₂

МэО

В раствор 1,6 г (10 ммоль, 1,0 экв.) 2-(3-нитрофенил)этилового спирта (1-23) (ред) в 20 мл дихлорметана добавляли 2,8 мл (20 ммоль, 2,0 экв.) триэтиламина. Затем добавляли раствор 1,7 г (10 ммоль, 1,0 экв.) ангидрида метансульфоновой кислоты в 10 мл дихлорметана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором, органический слой сушили (Ыа₂8О₄) и растворитель удаляли в вакууме. Полученные остаток фракционировали экспресс-хроматографией, при этом получали 2,2 г (9,0 ммоль, 90%) 3-нитрофенетилметансульфоната (1-24).

Методика Т. 1-(3-Нитрофенетил)пиперидин (промежуточное соединение 25 (1-25)).

В смесь 0,49 г (2,0 ммоль, 1,0 экв.) 3-нитрофенетилметансульфоната (1-24) и 0,55 г (6,0 ммоль, 3,0 экв.) карбоната калия в 20 мл ацетонитрила добавляли 0,4 мл (4,0 ммоль, 2,0 экв.) пиперидина. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали препаративной ТСХ, при этом получали 0,35 г (1,5 ммоль, 75%) 1-(3-нитрофенетил)пиперидина (1-25).

- 20 014907

Методика и. 3-(2-(Пиперидин-1-ил)этил)бензоламин (промежуточное соединение 26 (!-26)).

В раствор 0,2 г (0,85 ммоль, 1,0 экв.) 1-(3-нитрофенетил)пиперидина (^25) в 15 мл ТГФ добавляли ~30 мг никеля Ренея. Реакционную смесь перемешивали при 1 атм водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь фильтровали через СеШе® и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 3-(2-(пиперидин-1-ил)этил)бензоламин (®26).

Соединения общей формулы ^28 синтезировали из соответствующего галогенметилнитробензола (схема 9). При алкилировании амина (ΝΗΒ(Β)) галогенметилбензолом получали соединение ®27. После восстановления нитрогруппы в соединении ®27 получали соединение ®28.

Схема 9

Н

Κ'^ΝΗ'

Н_;, Νί Ренея

ТГФ Κ-Ν к

Κ-Ν к ]-27 1-28

Примеры синтеза соединений общей формулы ®26 подробно описаны, без ограничения перечисленным, в методиках

Методика V. 1-(4-Нитробензил)пиперидин (промежуточное соединение 27 (!-27)).

К_гСО₃, СИ,СМ, Кипячение с обратным холодильником

ΝΟ_?

ΝΗ₂

В раствор 0,34 г (2,0 ммоль, 1,0 экв.) 1-(хлорметил)-4-нитробензола в 20 мл ацетонитрила добавляли 0,83 г (6,0 ммоль, 3,0 экв.) карбоната натрия и 0,4 мл (4,0 ммоль, 2,0 экв.) пиперидина. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Полученный продукт очищали препаративной ТСХ, при этом получали 0,31 г (1,4 ммоль, 70%) 1-(4-нитробензил)пиперидина (®27).

Методика 4-(Пиперидин-1-илметил)бензоламин (промежуточное соединение 28 (!-28)).

В раствор 0,22 г (1,0 ммоль, 1,0 экв.) 1-(4-нитробензил)пиперидина (®27) в 20 мл ТГФ добавляли ~30 мг никеля Ренея и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при 1 атм водорода в течение 12 ч. Затем смесь фильтровали через Се1Не® и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 4-(пиперидин-1-илметил)бензоламин (Г28).

Соединения общей формулы ^31 синтезировали из соответствующего галогенметилнитробензола (схема 10). При алкилировании первичного амина (Β-ΝΗ₂) галогенметилбензолом получали соединение Г29. Вторичную аминогруппу защищали, например, трет-бутоксикарбонил защитной группой с образованием соединения Г30. После восстановления нитрогруппы в соединении ^30 получали соединение ®31.

Схема 10

ХОЛОДИЛЬНИКОМ

Примеры синтеза соединений общей формулы ^31 подробно описаны, без ограничения перечис- 21 014907 ленным, в методиках Χ-Ζ.

После завершения синтеза в соединениях общей формулы Ι-31 удаляли трет-бутоксикарбонил защитные группы, при этом получали соединения формулы I.

Методика X. №(4-Нитробензил)этанамин (промежуточное соединение 29 (Ι-29)).

-^МН₂НС1 .

К₂СО1,СН]СМ,

Кипячение с обратным холодильником _ж

В смесь 0,34 г (2,0 ммоль, 1,0 экв.) 1-(хлорметил)-4-нитробензола и 1,38 г (10 ммоль, 5,0 экв.) карбоната натрия в 20 мл ацетонитрила добавляли 0,33 г (4,0 ммоль, 2,0 экв.) гидрохлорида этиламина и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 0,18 г (1,0 ммоль, 50%) №(4-нитробензил)этанамина (Ι-29).

Методика Υ. трет-Бутил-4-нитробензил(этил)карбамат (промежуточное соединение 30 (Ι-30)).

1-29 (Вос)₂О

1-30

В раствор 0,18 г (1,0 ммоль, 1,0 экв.) №(4-нитробензил)этанамина (Ι-29) и 0,28 мл (2,0 ммоль, 2,0 экв.) триэтиламина в 20 мл дихлорметана добавляли 0,44 г (2,0 ммоль, 2,0 экв.) ди-трет-бутилдикарбоната и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный раствор промывали 1 М раствором NаΗСΟз и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (№ьЗО₄) и растворитель удаляли в вакууме. Полученный продукт очищали препаративной ТСХ, при этом получали 0,25 г (0,9 ммоль, 89%) трет-бутил-4-нитробензил(этил)карбамата (Ι-30).

Методика Ζ. трет-Бутил-4-нитробензил(этил)карбамат (промежуточное соединение 31 (Ι-31)).

1-30

ΝΪ Ренея, Ηχ

М°2 7Гф

1-31

В раствор 0,15 г (0,53 ммоль, 1,0 экв.) трет-бутил-4-нитробензил(этил) карбамата (Ι-30) в 10 мл ТГФ добавляли ~30 мг никеля Ренея и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при 1 атм водорода в течение 12 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через СеШе® и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали трет-бутил-4-нитробензил(этил)карбамат (Ι-31).

Анализ методом ЖХВР

Метод А.

Система: МШешит 2690/996ΡΌΑ, колонка: РНепотопех Ьипа, 3 мкм, С8,

50x4,6 мм, элюент: градиент вода (0,1% ТФУ)/ацетонитрил, скорость элюирования: 1 мл/мин.

Программа элюирования:

0-1 мин, 10% вода (0,1% ТФУ)/ацетонитрил,

1-7 мин, линейный градиент: вода (0,1% ТФУ)/ацетонитрил, от 10 до 90%,

7- 9 мин, 90% вода (0,1% ТФУ)/ацетонитрил,

9- 10 мин, линейный градиент: вода (0,1% ТФУ)/ацетонитрил, от 90 до 10%,

10- 12 мин, 10% вода (0,1% ТФУ)/ацетонитрил.

Метод В.

Система: \ν3ΝΓ5 МШешит 2690/996ΡΌΑ, колонка: РНепотепех Со1итЬи8, 5 мкм, С18, 100x2,00 мм, элюент: градиент вода (0,1% ТФУ)/ацетонитрил, скорость элюирования: 0,4 мл/мин.

Программа элюирования:

0-0,5 мин, 10% вода (0,05% ТФУ)/ацетонитрил,

0,5-5,5 мин, линейный градиент: вода (0,05% ТФУ)/ацетонитрил, от 10 до 90%,

5.5- 7,5 мин, 90% вода (0,05% ТФУ)/ацетонитрил,

7.5- 8 мин, линейный градиент: вода (0,05% ТФУ)/ацетонитрил, от 90 до 10%,

8- 10 мин, 10% вода (0,05% ТФУ)/ацетонитрил.

Метод С.

Система: νΗΝίΈ МШешит 2695/996ΡΌΑ, колонка: РНепотепех Со1итЬи8, 3 мкм, С18, 50x4,6 мм, элюент: градиент вода (0,1% ТФУ)/ацетонитрил, скорость элюирования: 1,1 мл/мин.

Программа элюирования:

0-1 мин, 10% вода (0,1% ТФУ)/ацетонитрил,

- 22 014907

1-8 мин, линейный градиент: вода (0,1% ТФУ)/ацетонитрил, от 10 до 90%,

8- 9 мин, 90% вода (0,1% ТФУ)/ацетонитрил,

9- 12 мин, линейный градиент: вода (0,1% ТФУ)/ацетонитрил, от 90 до 10%,

10- 12 мин, 10% вода (0,1% ТФУ)/ацетонитрил.

Масс-спектрометрия

Масс-спектрометрию проводили с использованием системы Т11егто-е1ес1гоп ЬСО с1а5Йс или АррНеб В1О8С1епсе8 РЕ 8аех АР1150ех. Жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию проводили с использованием системы \Уа1ег5 МШешит 2690/996РЭА. сопряженной с системой Т11егшо-е1ес1гоп ЬСО с1а881с.

ЯМР-спектроскопия 'Н ЯМР проводили с использованием спектрометров Уапап 300 МГц Сет1ш 2000, Вгикег 300 МГц АХАХСЕ 300 или Вгикег 400 МГц АХАХСЕ 400.

Примеры

Типичные примеры соединений приводятся ниже в табл. 1. При ингибировании Мпк2 соединения характеризуются величинами 1С₅₀< 10 мкМ.

Таблица 1

Пример№	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	т/ζ ί[Μ+Η]+)
1	Ν Ν ν-( η к ΗΝ—	5,53 мин/ Метод А	373,3

- 23 014907

Пример№	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	ш/ζ ([м+нГ)
2	XXX лХХХ н \	3,72 мин/ Метод А	388,2
3	н к νη2	4,77 мин/ Метод А	374,2
4	νη2 ρχΐ ГГЧ5 Η >	5,72 мин/ Метод В	365,3
5	Η я.......θΉ-	5,38 мин/ Метод А	472,1
6	ΗΝ— ρη гхмч 'οΑ^'Ν-Λ>Ν>'Ν'Χ=/ Η )	5,58 мин/ Метод А	395,2
7	Γ1 П/УА% ρΛ5ΑΝΑΝΛ.Ν ν=< η к ΗΝ—	5,54 мин/ Метод А	377,4
8	Ο ΛΓΤ1 ΧΎΜ^ν Η )	4,02 мин/ Метод А	402,2
9	>·λν ηλν ν4 η 2 νη2	5,93 мни/ Метод В	361,2
10	Ό И ПАА Η	1,77 мин/ Метод В	415,2
11	(Ή'Α Ν''νΝ>_Ή=\, г,с АД л |ЦН^. н Ь	5,74 мин/ Метод А	413,2

- 24 014907

Пример№	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	т/ζ С[м+нГ)
12	О О. ΧΊεΜΊν н )	3,65 мин/ Метод А	446,2
13	ст ГГШ ηνα ил+т Η \	1,19 мин/ Метод В	401,2
14	ο η Γχν/Α Η Η \	4,52 мин/ Метод В	428,3
15	н ь	2,20 мин/ Метод А	358,2
16	Π о:%т Η ΗΝ—	5,57 мин/ Метод А	391,2
17	ΓΝχχ ΓΤν^Ν Η νη2	4,16 мин/ Метод В	396,3
18	Π ΓϊντΛι οκ^’ν^'ν^'ν Ν=< Η к ΗΝ-	5,77 мин/ Метод А	393,2
19	ЗЛА ИЗГНАЛ. Η ΙΑνανΙν^ν н ь	2,90 мин/ Метод А	372,2
20	,Ж'·-, N1+'·---·· Ν /^Α ис- л ινΗ3ν н ь	4,80 мин/ Метод А	357,3
21	η ΓΧΆ> Ρ'ΑΧ>^ν>^ν'Α'Ν ν=< Η Ή. νη2	5,37 мин/ Метод А	351,2
22	Π ΓΤν#^Ν χ'Ο^χ<Ν'^Ν>^Ν Ν—( Η у-^. νη2	5,28 мин/ Метод А	377,1
23	А ’Лгу^Л ν=< η К ΗΝ~	5,23 мин/ Метод А	389,2

- 25 014907

Пример№	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	т/ζ (ГМ+н]+)
24	η П ХЛ-О Н )	4,61 мин/ Метод А	391,2
25	\=/ Η )	5,26 мин/ Метод А	353,2
26	νη2 Τ 1 ι Γ'Μ' ν I Η ;	5,76 мин/ МетодВ	361,2
27	Η Η \	4,11 мин/ Метод В	388,3
28	О П ϊ.Ύν#Α Η \	2,37 мин/ Метод В	402,1
29	θ'^ΊΓΊ ΉτΥΥΛ Η \	4,11 мин/ Метод В	414,2
30	ΗϊΝΎ1 ΧΎΧ-Ο - η-ν'Ν +-ί н ь	3,24 мин/ Метод А	358,2
31	ΡΤΊ ΓΧν#^Ν '^Ν' -Ν'''^ Ν—< Η к νη2	5,16 мин/ Метод А	363,3
32	νη2 О XX μ ,ν /'Ν ΝΛΝ -=7 τ Η >	5,47 мин/ МетодВ	347,1
33	гМА^ К 1 η '-- νη2	5,60 мин/ Метод А	361,3
34	Π ΑτΥ/Λ /Υ-Ν-'Ν^Φ. Ν=< Αν н Ь ΝΗ2	5,74 мин/ Метод В	396,3

- 26 014907

Пример№	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	т/ζ ([М+Н]+)
35	ν=< η ) νη2 Е3С	5,89 мин/Метод А	405,2
36	ΗιΝ'^Ο ГТУ-С^ Η \	2,78 мин/ Метод А	346,2
37	01 ХГН> Η 2	5,42 мин/ Метод А	345,3
38	Λ н А	6,42 мин/ Метод А	362,1
39	Ο'^''η ΟΧΟΟ Η ?	3,81 мин/ Метод В	400,2
40	Η ΧΎν>^3ν ϋ'Ν^Ν^^ Ν—( Ц Η ΝΗ2	1,83 мин/ Метод А	396,2
41	11 £1X0 1 Η 2	3,77 мин/ Метод В	388,3
42	Α Ν ν—( Η V νη2	5,02 мин/ Метод А	375,2
43	Ον Λ Л5О Η 2	3,85 мин/ Метод А	444,2
44	Ν^νΝΛ/=\Μ н их л χμΜ:... //ν '- Ν N N 3— Η '	2,01 мин/ Метод А	346,2
45	иаых?^ Η } νη2	5,28 мин/ Метод А	360,3

- 27 014907

Пример№	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	т/ζ ([М+Н]+)
46	νη2 Ύ Ί 5* Τ μ > Η 2	5,72 мин/ МетодВ	347,3
47	°ΧΎ 1 н ь	4,06 мин/ МетодС	389,2
48	^'ЭП Γχν/% у2—! Η \	1,23 мин/ Метод В	400,2
49	Ρνι ϊΎΜ^ν Η ?	4,90 мин/ Метод А	335,2
г л эи	νη2 ί% н^г'СДЧ χΑΛ/· 7=7 Τ Η	5,59 мин/ Метод В	дид
51	Π ΓτΥ-Ο	3,71 мин/ Метод В	400,2
52	А νΑ'*Αγ^ν ΥζΑ ν7,γ·Γ= Η \	1,30 мии/ Метод А	332,1
53	Ρ'Α^'Α ΉνΝ.. /=\ Хд л ΧνΗ2ν н ь	5,05 мин/ МетодС	347,3
54	гхк> ΧΓ Ν ь	4,73 мин/ Метод А	357,3
55	о ν%γιΚαΧΧ,, н ΚΙ х 1 XX ζν Η 2	3,54 мин/ Метод А	388,2

- 28 014907

ПримерКа	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	τη/ζ ([М+Н]+)
56	н Г И 1 1Г ΆΛ ν < ж. Ах. А А Αμζ ν У й н \	3,45 мин/ Метод А	374,2
57	η2νΆΑ% ν^<ν \=/ Η \	2,17 мин/ Метод А	332,3
58	Л лЭЛ-<> η к ΝΗΖ	4,78 мин/ Метод А	379,1
59	νη2 Ύ>ΧΑΉ5 н 2	4,82 мин/ Метод А	350,2
60	Δ Π Γε+Αν Η )	3,44 мин/ Метод А	404,1
61	ΓιΝΤ1 ΓΎν/Λ ·Α*ν^ν^·ν \=/ Η \	3,94 мин/ Метод В	400,1
62	•τ νη2 Α £ΎΆΑ Η )	6,03 мин/ Метод В	369,2
63	'ΆΠ ГТААн '<Ίη:ΝΛΗ '--' Η )	3,76 мин/ Метод В	388,2
64	Ο λΥα) ’+'ν^'ν'Ν ν={ η к ΗΝ—	5,25 мин/ Метод А	359,2
65	ί νη2 /Ύ, ιΆ'-γ-Ν νΑ ί Οχ а X—*\ /Ν АмЛ(А'к Χ— ’ Η	6,00 мин/ Метод В	369,2

- 29 014907

Пример№	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	т/ζ ([м+нГ)
66	н Ь	3,54 мин/ Метод А	458,2
67	ын2 Υ1 ΓΐΜΆ н >	5,71 мин/ Метод В	369,2
68	νη2 П ρΑ^Ν^Ν^Ν \=/ ί н 2	5.86 мин/ Метод В	369,2
69	νη2 ΡϊΑ ϊΎΉΑ Η \	4,99 мин/ Метод А	337,3
70	/ 0 'ΛοΑ'Ύ^ №^τΝ,^ν=\, Η ΙΑαΛ<№ν н Ь	5,25 мин/ Метод А	458,1
71	XI λ ΧαΟ γ Ν Ν Ν /О н Ь	4,44 мин/ Метод В	389,2
72	П ΓΪν^Ρν υ н '	4,16 мин/ Метод В	414,2
73	Η2Ν^η ГГН^ Η >	3,03 мин/ Метод А	360,1
74	η Π ϊΎτ-Π Η 2	2,68 мин/ Метод В	374,2
75	Λ χινχ^ Ν ν=< η к νη2	5,29 мин/ Метод А	359,3

- 30 014907

Пример№	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	πι/ζ (ЕМ+НГ)
76	0 Η \	3,58 мин/ Метод А	388,3
ΊΊ	νη2 Τι ί Τχχ ν Η ?	5,89 мин/ Метод В	361,3
78	ΕΤΠ Η ) ΗΝ- Р3С	6,24 мин/ Метод А	419,2
79	Η Α ΤΉ+ηΓν ο Η Ь	3,79 мин/ Метод А	400,2
80	/— ОН Ύ1 л ΐ>-ο ^АЛС ι_ι \ η 1	4,49 мин/ Метод А	351,2
81	η У Л к 11 Ζ—\ ,Ν Η Τ	4,33 мин/ Метод В	414,2
82	Α λΧήτ> ν'ΝΑΝΛΝ Ν=< С1 Η ΝΗ2	6,18 мин/ Метод В	397,2
83	Ρτη Ν-< Η \ ΗΝ—	5,30 мин/ Метод А	351,3
84	π ϊ,Ύν/Λ н ь	5,24 мин/ Метод А	360,2
85	1 /Ν·./4 κΑΑ-Ή /=\ Ύ1 IX χλ ή η к νη2	3,93 мин/ Метод В	388,3

- 31 014907

Пример№	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	т/ζ ([м+нП
86	н \	4,04 мин/ Метод В	337,1
87	νη2 XX ΧΙ'Η У м I Н ;	5,62 мин/ МетодВ	361,1
88	оа ггч> н >	4,45 мин/ Метод А	375,3
89	ЛА№Н> Ч N	5,77 мин/ Метод А	373,2
90	Π ϊΓτνμ^ν ν—( 1 н ΗΝ—	5,92 мин/ Метод А	375,3
91	νΎΙ λϊΉ> > -»-,гл г/ы 43- Η )	3,90 мин/ Метод В	374,2
92	ο 'ν''''τΓί Η \	1,38 мин/ Метод В	416,2
93	н X α	6,47 мин/ Метод А	363,2
94	(X ΓΑ н Ь'	5,87 мин/ Метод А	365,2
95	νη2 Υ1 ГУМ4 Ε 'АЛ'/'Д Χ—Ζ Η ?	5,85 мин/ Метод В	365,3
96	.Ο~0№ϊ4Ο Η \	1,04 мин/ Метод В	415,2

- 32 014907

ПримерХ	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	πι/ζ ([м+нП
97	I νη2 ίΐ ХХм ,Ν Η >	5,90 мин/ Метод В	361,3
98	Ο№1 ГХ+Хк Η \	1,11 мин/ Метод В	402,3
99	Η )	1,47 мин/ Метод В	374,2
100	νη2 II 1 1 Γ >—\ Ν ό·Λ·^’Ν Λ>Ν ^Ν^=/ Η 2	4,90 мин/ Метод А	380,2
101	Π ΟΛ-Ο ΟΙ^^ΚΐΧτ Ν Ν-< Η Μ νη2	5,69 мин/ Метод А	367,2
102	1 я I ι ι ιΓ уч ν η \	3,92 мин/ Метод А	402,3
103	οιγχ ’ΠγΥηΡν ρ Η ΝΗ2	6,07 мин/ Метод В	397,2
104	Χ'ΖΧ νΆΛ χΝηΧΧνΛνΧΧ№ν н ь	3,16 мин/ Метод А	386,2
105	α αΊε νο Τ Ν Ν Ν ρ ь	4,88 мин/ Метод А	347,2
106	ΑχχΑ ν^ΑΆ /34 ΝΗ ΧΑν+νΙΝΑ^Ν ί η ;	3,82 мин/ Метод В	388,2
107	Λύ! ΧΧΆ> Η >	4,06 мин/ Метод В	388,2

- 33 014907

Пример№	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	ηι/ζ ([м+нП
108	XI л ХНГД н \	1,10 мин/ Метод В	429,2
109	Ν=( н V— нм—	5,71 мин/ Метод А	365,3
НО	ΡΌ Н \	4,62 м.ин/ Метод А	321,3
111	ДД X ^=7 н ь	4,67 мин/ Метод А	329,2
112	νη2 сп ΓτνΜ ΑΑΛ+νΆ^ н >	5,97 мин/ Метод В	373,3
113	Г°уд ?Дг>-Г\ ό X-7 1 н )	4,36 мин/ Метод А	391,2
114	МД+ЛЖ н >	2,37 мин/ Метод А	346,1
115	Η η ιχνο /'γΝ'·№4ΑΝΑΝ>'·Ν \=/ V н )	4,39 мин/ Метод В	414,2
116	.ΧΧανλνιν>ΧΧ н \	1,00 мин/ Метод А	360,1
117	н II Л к II /—\ к 4—7 н >	3,44 мин/ Метод А	359,2
118	ΟΝ'^Τ1 Γχν<^Ν ^=7 н )	4,41 мин/ Метод В	428,3

- 34 014907

Пример№	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	т/ζ ([М+Н]+)
119	А ГГА» Λν'ΑΧΧ'Ν Λ Ν ΑΝ 4—' нА н '	0,95 мин/ Метод В	415,2
120	оа л ι,/а ΑΑ'ΑΑ'Ν 4—( н ь	4,53 мин/ Метод В	375,2
121	ΎΊ Α>-νΑνΧν 'νΑ η ΗΝ—	5,40 мин/ Метод А	377,2
122	1 ? °п ГгУ-О ο -Α'-ΝΧΝ Ν[Χ—/ 1 н ь.	4,25 мин/ Метод С	419,2
123	ΟΎ1 ϊΎ><^ν Н \	1,11 мин/ Метод В	386,2
124	XIΧΧΆΛ γ·'Άη';ν'·ν ν=< 1 н V ΗΝ—	5,82 мин/ Метод А	387,3
125	Ха ν*Α4 аЧ 11 11 Μ; χνη2 н )	4,54 мин/ Метод А	350,2
126	ϊΓτνΗΓ?Ν 1 Η к νη2	4,17 мин/ Метод В	388,3
127	,Ά. κΑ''τΆ η л η ί Ί 7 Г χχ X	3,95 мин/ Метод В	386,2
128	! νη2 ί ΊΑ ΓΧΝΜΝΧ 1 ΧνΑ-ν α Ρ Η }	5,75 мин/ Метод В	369,2

- 35 014907

Пример№	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	т/ζ ([М+Н]+)
129	0 н ь	4,65 мин/ Метод С	389,2
130	°ΤΝ'^ΧΓχ αΎν^Ον Α;ν·Ν н ь	3,84 мин/ Метод А	414,2
131	Ύ° ^‘-'Ν';ΉΛ'Ν ν--7 Η >	4,13 мин/ Метод А	416,3
132	О •Хх/Ч Ы'Хг'Ч /=4 и ϊ 1 к Г ЧХА /Ζ Ν Н \	3,07 мин/ Метод А	374,2
133	Ο^ΊΠ ιΎνζΛ н >	3,59 мин/ Метод А	444,2
134	Г°''ХЧ ΚΓ~'ν'Ν /=4 Г Т X X Т >4 Ζ/Ν СУ ^ΗΝ'Ν 4—ζ 1 Η \	4,10 мин/ Метод А	377,3
135	£1 αΎ>£Χν Η С1	6,72 мин/ Метод А	395,1
136	XX ΓΥν#Λ ^Ο'^^-Ν^Ν^'Ν \=< η νη2	4,96 мин/ Метод А	376,5
137	ητ'ΧΠ'' -<ц--ц->;'=. Η )	3,12 мин/ Метод А	374,2
138	Ο'№ι.ζεΜ> Η >	3,15 мин/ Метод А	446,2

- 36 014907

Пример№	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	ιτι/ζ (|М+НП
139	νη2 Т1 ПгТ4» н >	5,18 мин/ Метод А	368,3
140	мн2 η τν-Τ С1 Η )	6,13 мин/ Метод В	367,2
141	Π. П ΧΥΥ-Ο η '	4,08 мин/ Метод В	400,2
142	XXX X X ΑΛ ΧΝΗ2 Η )	4,98 мин/ Метод А	360,3
143	ΤΟ. λ ί ΤΟ -^Ό -<^Ν Ν Ν '—7 н ь	3,99 мин/ Метод А	414,2
144	н ь	3,63 мин/ Метод А	363,2
145	Χ°ΙΛ ϊΓΧαΓν Η >	5,10 мин/ Метод А	389,2
146	1 ΎΝ-ΑΠ ΧΎαΟ н Ь	4,18 мин/ Метод А	428,3
147	Ν Ύ τ^Ύ ζΑΑΛ	5,70 мин/ Метод А	369,1
148	νη2 ΤΤΟ ϊ Η )	5,23 мин/ Метод А	369,3

- 37 014907

Пример№	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	т/ζ 1 (Гм+нГ)
149	νη2 нГнЧ ί н )	5,86 мин/ Метод В	365,3
150	νη2 Ύ Ί 1 £ μ; > '-Α%λ'Ν χ-ζ Η )	5,85 мин/ Метод В	367,3
151	ΡΧ1 ХХХул Η к νη2	5,73 мин/ Метод А	397,2
152	X X X £ 'Μί //Ν ,<Μ η ν	1,13 мин/ Метод В	429,2
153	Η Π ГТУ^Рм ανΛν^\=/ Τ Η ;	3,86 мин/ Метод В	388,2
154	XI ΧΊΓ^Ο1 Ν'^γΉ^Ι'Γ Ν Ν-Χ £Χ Η ΝΗ2	3,94 мин/ Метод В	396,3
155	ϊ /°1ГХ χΧνχΓΧ Η Η '	3,37 мин/ Метод А	404,3
156	η Γτνο н Ь С1	6,47 мин/ Метод А	393,2
157	1 /ΝΗ2 Λ ϊΑτνχΙ	5,77 мин/ МетодВ	361,1
158	νη2 ρύα ΓΎνχΛ Τ Η )	5,44 мин/ Метод В	365,3

- 38 014907

Пример№	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	т/ζ ([м+нГ)
159	А м н ϋ Λ к Π ζ~λ А Η )	1,52 мин/ Метод В	386,3
160	Π τΎΧ-Ο <%νΛΝΛΝ N4 Д Η 2 ΝΗ2	5,90 мин/ Метод В	361,3
161	χ°Ά'ϊι <+ Ν Ν Ν '—/ Η \	4,00 мин/ Метод В	333,2
162	Ν Ν—/ н ь	5,34 мин/ Метод А	364,1
163	νη2 Ρη лТмX Η 2	5,29 мин/ Метод А	381,2
164	Л н ь	4,30 мин/ Метод А	366,2
165	<°η λΎ>+Γν ο+Λ,-Μν '/ н ь	4,35 мин/ Метод С	373,3
166	'Ν^°γ% ν%τνΗ^ν Η 2	3,21 мин/ Метод А	404,2
167	ΧΠ ΓΎΧ/4 н Ь	4,46 мин/ Метод А	386,2
168	Ρ¥Α ΓΎΧΧΑ Η 2	4,98 мин/Метод А	365,3

- 39 014907

Пример№	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	т/ζ | (ГМ+Н]+)
169	νη2 п пгач и н	5,95 мин/ Метод В	373,3
170	л Π ГГк-См ' 'Ν χ''ΑχΔ?¥ Ν 4—Ζ Η Η )	2,87 мин/ Метод А	400,2
171	ΡΥΊ ΚΤνμ^ν <>^’Ν·'7Ν' Ν ν={ Η Δ. ΗΝ—	5,52 мин/ Метод А	365,2
172	Ϋ'ΔΧ ϊΥΔ 'ΑΛΑ Η 2	4,08 мин/ Метод В	402,2
173	η ΓΥν^Ν £ Η к νη2	5,91 мин/ Метод В	397,2
174	1 ϊΊτν-Α \МЛЛМ Ν=< Η Δ νη2 \\ Ν	4,89 мин/ Метод А	388,2
175	νη2 ρΔί ν^Α-Ά дК 1 X а X У \ /Ν ΑΑν λν \=/ Η \	4,65 мин/ Метод А	336,3
176	Х/д νΔΑ /=\ X X α X ,*—С л	4,42 мин/ Метод А	307,2
177	С|тх ХЭкаГХ ’-^ Ν Ν Ν н ь	4,61 мин/ Метод В	363,2
178	π χχνχ% 1 η к νη2	5,56 мин/ Метод А	373,3
179	'νΆΔί ΝΔν/\, η У Λ к 1 Η ,Ν χ7Ανζ> ν=/ Η >	3,28 мин/ Метод А	360,2

- 40 014907

Пример№	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	т/ζ ([м+нГ)
180	X1 1 К /Υ Η > Е3С	5,56 мин/ Метод А	389,3
181	н Γχ УТ>~О	3,77 мин/ Метод А	388,3
182	н \	1,50 мин/ Метод В	386,2
183	ϊ ζΝΗ2 Δ ΥΧΗ5 ΟννΝ Τ Η ;	5,73 мин/ Метод В	365,3
184	С1 η лХс н ь	5,84 мин/ Метод А	397,1
185	С1 Λ ν=< Ρ Η ΝΗ2	6,02 мин/ Метод В	397,2
186	η Γχν~ο Α Η '	1,62 мин/ Метод В	416,2
187	Π ΐΓχν/Λ 'Χ'Ν^'Ν ''Ο \—ζ χ° н Ь	4,69 мин/ Метод В	359,2
188	Δχ ΧΥν<Λ Η <. С1	7,14 мин/ Метод А	379,2
189	XX χχ-γχΟι ‘-ο^ΛνΑνΛ'Ν^=/ Η X	4,54 мин/ МетодС	359,2

- 41 014907

Пример№	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	ш/ζ ам+пП
190	ОН X ΧΝΧ0 н ь	4,54 мин/ Метод В	387,2
191	θχ / 0 Ύ 1 X X ул ν Α'ύν 4=7 Н \	5,87 мин/ Метод А	393,2
192	Хх хОсхх γ Ν Ν Ν Ν% С1 Η X νη2	6,01 мин/ Метод В	397,2
193	Η2Ν..Ν<Ίγ'Ν·. н ь	2,49 мин/ Метод А	372,1
194	Ο,ίϊφΟ- ь	4,39 мин/ Метод А	321,2
195	П ΧΎνο ρ-^^Ν^Ν^Ν Ν=< η V νη2	5,37 мин/ Метод А	363,3
196	ххххи Η X	4,60 мин/ Метод А	363,3
197	XI ΓϊΧΧ Η χ νη2	4,81 мин/ Метод А	344,3
198	χχ χγγχΛ СГ'^ЗСм Т Ν=< Η νη2	5,77 мин/ Метод А	379,2
199	НгМХ1 ΧΧ-Γν Η ?	3,13 мин/ Метод А	346,2

- 42 014907

Пример№	Структура	ЖХВР (мин/Метод)	ητ/ζ (Гм+нГ)
200	СЕ3 Η ϋ Λ Ε 1 \ ,Ν 7ΑγΎΙ \=/ Η \	4,61 мин/ Метод А	428,2
201	Αι ϊΑΆΑν Η >	4,23 мин/ Метод В	402,3
202	ΗΝ ργ> νΑγΥΤΥ Η ?	5,89 мин/ Метод А	383,3
203	ΗΐΧ, Π ιΎΧΌ νΛ „Аф\=/	1,62 мин/ Метод В	401,2
204	λΎΥ-Ο Υ^νΑΑν;^7 Τ н ь	4,13 мин/ Метод А	309,4
205	η ΥυΕ^ν Α+ΑγΜ Η < ΗΝ—	5,60 мин/ Метод А	361,3
206	Α ϊΤηΑ 4/νΛνΛν ν=< η νη2	4,98 мин/ Метод А	345,2
207	(мА н ь	5,68 мин/ Метод А	351,1
208	ΡΥΊ ΓΧν-ΑΝ ^Ν^ΐΕ'Ν ν—( Η νη2	5,22 мин/ Метод А	351,2
209	η Γϊνμα Ν={ η <. νη2	5,28 мин/ Метод А	347,3

- 43 014907

Пример№	Структура	ЖХВР (мии/Метод)	ш/ζ ([М+НП
210	ηνΆ, 'ΆΊ ίΉγ+Αν η \	1,08 мин/ Метод В	415,2
211	η Γχν-ο Η Η	4,60 мин/ Метод А	323,2
212	\==/ Η 7	1,14 мин/ Метод В	374,2
213	Χα X ιαΌ н ь	4,48 мин/ Метод С	359,2
214	νη2 Зги	6,02 мин/ Метод В	387,3

Результаты анализа ¹Н-ЯМР

9-Циклопропил-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-Ы-метатолил-9Н-пурин-2-амин.

NN N А

Ь ^ΗΝ“

Ή-ЯМР (300 МГц, СБ₃ОБ): δ 1,39 (т, 4Н), 2,53 (δ, 3Н), 3,24 (δ, 3Н), 3,98 (т, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,69 (т, 2Н), 7,89 (δ, 1Н), 8,54 (т, 1Н), 8,96 (δ, 1Н). МС (ЕЗД: т/ζ 373,3 [М+Н]⁺.

М-(4-(9-Метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)-Ы-метилацетамид.

Ή-ЯМР (300 МГц, СБзОБ. поворотные (ротационные) изомеры): δ [2,18 (δ) и 2,20 (δ), 3Н, поворотные (ротационные) изомеры], [2,94 (δ) и 3,02 (δ), 3Н, поворотные (ротационные) изомеры], [4,05 (δ) & 4,05 (§), 3Н, поворотные (ротационные) изомеры], [4,57 (δ) и 4,61 (в), 2Н, поворотные (ротационные) изомеры], 7,24 (т, 2Н), [7,79 (й) и 7,85 (й), 2Н, поворотные (ротационные) изомеры], 8,39 (т, 2Н), [8,87 (δ) и 8,89 (δ), 1Н, поворотные (ротационные) изомеры], 8,93 (й, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 388,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиридин-4-ил)-9-циклопропил-Ы-(3-метоксифенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СБ₃ОБ): δ 1,23 (т, 2Н), 1,46 (т, 2Н), 3,79 (т, 1Н), 3,99 (δ, 3Н), 6,76 (т, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,84 (т, 2Н), 8,12 (т, 1Н), 8,97 (δ, 1Н). МС (ЕЗД: т/ζ 374,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-(4-фтор-3-метилфенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (400 МГц, й₆-ДМСО): δ 1,40 (ΐ, 3Н), 2,21 (δ, 3Н), 4,78 (ф 2Н), 7,08 (т, 1Н), 7,20 (ушир. δ, 2Н), 7,38 (й, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 8,40 (й, 1Н), 8,92 (δ, 1Н), 9,90 (δ, 1Н). МС (ЕЗД: т/ζ 365,3 [М+Н]⁺.

трет-Бутиловый эфир 4-(9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)фенетилкарбаминовой кислоты.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО_зОП): δ 1,01 (т, 2Н), 1,27 (т, 2Н), 1,44 (8, 9Н), 2,78 (ΐ, 2Н), 3,27 (ΐ, 2Н), 3,72 (т, 1Н), 7,21 (т, 2Н), 7,79 (т, 2Н), 8,37 (т, 2Н), 8,82 (8, 1Н), 8,86 (6, 2Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 472,1 [М+Н]⁺.

9-Циклопропил-№(3-фторфенил)-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО_зОП): δ 1,21 (т, 4Н), 3,09 (8, 3Н), 3,79 (т, 1Н), 6,69 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,96 (т, 1Н), 8,31 (т, 1Н), 8,86 (8, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 377,4 [М+Н]⁺.

№(4-(9-Этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)-№метилацетамид.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО_зОП, поворотные (ротационные) изомеры): δ 1,54 (ΐ, 3Н), [2,18 (8) и 2,20 (8), 3Н, поворотные (ротационные) изомеры], [2,94 (8) и 3,02 (8), 3Н, поворотные (ротационные) изомеры], 3,50 (т, 2Н), [4,57 (8) и 4,61 (8), 2Н, поворотные (ротационные) изомеры], 7,25 (т, 2Н), [7,79 (6) и 7,85 (6), 2Н, поворотные (ротационные) изомеры], 8,27 (т, 2Н), [8,88 (8) & 8,89 (8), 1Н, поворотные (ротационные) изомеры], 8,93 (6, 2Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 402,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-9-этил-№(4-этилфенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (400 МГц, 6₆-ДМСО): δ 1,16 (ΐ, 3Н), 1,40 (ΐ, 3Н), 2,56 (ф 2Н), 4,80 (φ 2Н), 6,95 (ушир. 8, 2Н), 7,14 (6, 2Н), 7,35 (6, 1Н), 7,75 (6, 2Н), 8,40 (6, 1Н), 8,90 (8, 1Н), 9,72 (8, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 361,2 [М+Н]⁺.

9-Метил-№(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО_зОП): δ 2,93 (8, 3Н), 3,31 (т, 4Н), 3,48 (т, 4Н), 4,06 (8, 3Н), 4,14 (8, 2Н), 7,14 (6, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,87 (66, 1Н), 7,95 (6, 1Н), 8,38 (6, 2Н), 8,91 (8, 1Н), 8,93 (6, 2Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 415,2 [М+Н]⁺.

9-Циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-№(3-(трифторметокси)фенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО_зОП): δ 1,01 (т, 2Н), 1,30 (т, 2Н), 3,76 (т, 1Н), 6,91 (66, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,60 (66, 1Н), 8,29 (8, 1Н), 8,40 (6, 2Н), 8,87 (т, 3Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 413,2 [М+Н]⁺.

9-Этил-№(3-(2-морфолинэтокси)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ 1,55 (ΐ, 3Н), 3,20 (т, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 3,68 (ΐ, 2Н), 3,70 (т, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 4,44 (ΐ, 2Н), 4,50 (ф 2Н), 7,72 (66, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 8,25 (6, 2Н), 8,90 (8, 1Н), 8,94 (6, 2Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 446,2 [М+Н]⁺.

- 45 014907

9-Метил-№(4-(пиперазин-1-илметил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 3,61 (т, 8Η), 4,12 (8, 3Η), 4,44 (8, 2Η), 7,51 (б, 2Η), 8,03 (б, 2Η), 8,43 (б, 2Η), 8,95 (8, 1Η), 9,00 (ушир. 8, 2Η). МС (Е8Ц: т/ζ 401,2 [Μ+Η]⁺.

№(3-(2-(Циклопентиламино)этил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ 1,52 (ΐ, 3Η), 1,66 (т, 4Н), 1,81 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 3,05 (ΐ, 2Н), 3,26 (ΐ, 2Н), 3,59 (т, 1Η), 4,51 (у, 2Η), 7,01 (ά, 1Η), 7,35 (т, 1Η), 7,68 (δ, 1Η), 7,79 (б, 1Η), 8,24 (б, 2Η), 8,86 (8, 1Η), 8,92 (б, 2Η). МС (Е8Ц: т/ζ 428,3 [Μ+Η]⁺.

№(3-(Аминометил)фенил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,06 (т, 2Η), 1,32 (т, 2Η), 3,78 (т, 1Η), 4,15 (8, 2Η), 7,14 (б, 1Η), 7,45 (т, 1Η), 7,95 (т, 1Η), 8,01 (бб, 1Η), 8,57 (б, 2Η), 8,91 (8, 1Η), 8,95 (б, 2Η). МС (Е8Ц: т/ζ 358,2 [М+Н]⁺.

9-Изопропил-№(3-метоксифенил)-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,97 (б, 6Η), 3,20 (8, 3Η), 3,99 (8, 3Η), 6,20 (т, 1Η), 6,78 (т, 1Η), 7,38 (т, 2Η), 7,62 (т, 1Η), 7,72 (т, 1Η), 8,55 (т, 1Η), 8,99 (8, 1Η). МС (Е8Ц: т/ζ 391,2 [М+Н]⁺.

№(3-Хлорфенил)-9-циклопропил-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,33 (т, 2Η), 1,47 (т, 2Η), 3,26 (8, 3Η), 3,99 (т, 1Η), 7,15 (т, 1Η), 7,44 (т, 1Η), 7,69 (т, 2Η), 8,52 (т, 2Η), 9,02 (8, 1Η). МС (Е8Ц: т/ζ 393,2 [Μ+Η]⁺.

9-Циклопропил-№(4-((метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

¹ Н-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,05 (т, 2Н), 1,32 (т, 2Η), 2,73 (8, 3Η), 3,77 (т, 1Η), 4,17 (8, 2Η), 7,46 (б, 2Η), 8,02 (б, 2Η), 8,54 (б, 2Η), 8,90 (8, 1Η), 8,93 (б, 2Η). МС (Е8Ц: т/ζ 372,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-9-этил-№(3-фторфенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,42 (ΐ, 3Η), 4,84 (у, 2Η), 6,62 (т, 1Η), 7,12 (т, 1Η), 7,37 (бб, 1Η), 7,58 (б, 1Η), 7,82 (т, 1Η), 8,30 (б, 1Η), 8,82 (8, 1Η). МС (Е8Ц: т/ζ 351,2 [Μ+Η]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-9-изопропил-№(3-метоксифенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,96 (т, 6Η), 3,99 (8, 3Η), 6,25 (т, 1Η), 6,78 (т, 1Η), 7,38 (т, 2Η), 7,72 (т, 1Η), 7,76 (т, 1Η), 8,52 (т, 1Η), 9,01 (8, 1Η). МС (Е8Ц: т/ζ 377,1 [М+Н]⁺.

- 46 014907

9-Этил-№(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СИзОИ): δ 1,54 (ί, 3Н), 3,45 (к, 3Н), 3,77 (ί, 2Н), 4,15 (ί, 2Н), 4,50 (ф 2Н), 7,62 (т, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 7,61 (т, 1Н), 8,21 (б, 2Н), 8,85 (к, 1Н), 8,91 (б, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 391,2 [М+Н]⁺.

№(3,4-Дифторфенил)-9-этил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, С‘1);О1)): δ 1,56 (ί, 3Н), 4,51 (ф 2Н), 7,20 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 8,29 (б, 2Н), 8,85 (к, 1Н), 8,94 (ушир., 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 353,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминоииримидин-4-ил)-№(2,4-диметилфенил)-9-этил-9Н-иурин-2-амин.

Ή-ЯМР (400 МГц, б₆-ДМСО): δ 1,30 (ί, 3Н), 2,19 (к, 3Н), 2,26 (к, 3Н), 4,67 (ф 2Н), 6,82 (к, 2Н), 6,97 (б, 1Н), 7,02 (к, 1Н), 7,31 (б, 1Н), 7,41 (б, 1Н), 8,38 (б, 1Н), 8,79 (к, 1Н), 8,83 (к, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 361,2 [М+Н]⁺.

9-Этил-№(3-(2-(этиламино)этил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, С‘1)_;О1)): δ 1,29 (ί, 3Н), 1,53 (ί, 3Н), 3,04 (ί, 2Н), 3,07 (φ 2Н), 3,26 (ί, 2Н), 4,48 (φ 2Н), 6,98 (б, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,66 (к, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 8,23 (б, 2Н), 8,87 (к, 1Н), 8,92 (т, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 388,3 [М+Н]⁺.

9-Метил-№(3-(морфолинметил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, С‘1);О1)): δ 3,30 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 3,78 (т, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 4,06 (к, 3Н), 4,39 (к, 2Н), 7,19 (б, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,93 (бб, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 8,42 (б, 2Н), 8,92 (к, 1Н), 8,96 (ушир. б, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 402,1 [М+Н]⁺.

4-(9-Этил-2-(4-фторфенокси)-9Н-иурин-8-ил)ииримидин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, С‘1);О1)): δ 1,42 (ί, 3Н), 4,80 (ф 2Н), 7,23 (т, 4Н), 7,79 (б, 1Н), 8,43 (т, 1Н), 9,02 (к, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 352,2 [М+Н]⁺.

9-Метил-№(4-(2-(иииеридин-1-ил)этил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, С‘1);О1)): δ 1,55 (т, 2Н), 1,80 (т, 2Н), 1,96 (т, 2Н), 3,02 (т, 4Н), 3,35 (т, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 4,02 (к, 3Н), 7,28 (б, 2Н), 7,81 (б, 2Н), 8,25 (б, 2Н), 8,86 (к, 1Н), 8,88 (т, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 414,2 [М+Н]⁺.

- 47 014907 №(4-(Аминометил)фенил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ): δ 1,04 (т, 2Н), 1,30 (т, 2Н), 3,76 (т, 1Н), 4,10 (8, 2Н), 7,44 (й, 2Н), 8,00 (й, 2Н), 8,49 (й, 2Н), 8,89 (8, 1Н), 8,93 (й, 2Н). МС (Е81): т/ζ 358,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-Ж(4-фторфенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 1,30 (т, 2Н), 1,43 (т, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 7,74 (й, 1Н), 7,97 (т, 2Н), 8,53 (й, 1Н), 8,99 (8, 1Н), МС (ЕМ): т/ζ 363,3 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Жортотолил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, й₆-ДМСО): δ 1,42 (!, 3Н), 2,25 (8, 3Н), 4,70 (д, 2Н), 6,89 (ушир. 8, 2Н), 7,05 (т, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,32 (й, 1Н), 7,59 (й, 1Н), 8,39 (й, 1Н), 8,82 (8, 1Н), 8,90 (8, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 347,1 [М+Н]⁺.

№(4-(2-Аминоэтил)фенил)-9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 2,97 (!, 2Н), 3,19 (!, 2Н), 4,03 (8, 3Н), 7,28 (й, 2Н), 7,82 (й, 2Н), 8,31 (й, 2Н), 8,87 (8, 1Н), 8,92 (й, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 346,2 [М+Н]⁺.

9-Изопропил-Ж(3-метоксифенил)-8-(пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 1,74 (й, 6Н), 3,76 (8, 3Н), 5,95 (т, 1Н), 6,53 (т, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 8,16 (т, 1Н), 8,76 (8, 1Н), 8,88 (т, 1Н), 9,23 (8, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 362,1 [М+Н]⁺.

№(4-(2-(Циклопропиламино)этил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 0,93 (т, 4Н), 1,53 (!, 3Н), 2,80 (т, 1Н), 3,00 (!, 2Н), 3,39 (!, 2Н), 4,51 (д, 2Н), 7,30 (й, 2Н), 7,82 (й, 2Н), 8,21 (й, 2Н), 8,88 (8, 1Н), 8,93 (й, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 400,2 [М+Н]⁺.

№(3-(2-(Диметиламино)этил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

¹ Н-ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 1,52 (!, 3Н), 2,41 (8, 6Н), 2,72 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 4,48 (д, 2Н), 6,90 (й, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,66 (йй, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,87 (й, 2Н), 8,80 (т, 3Н). МС (ЕМ): т/ζ 388,3 [М+Н]⁺.

9-Этил-Ж(3-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 1,55 (!, 3Н), 1,90 (т, 6Н), 3,10 (т, 2Н), 3,62 (т, 4Н), 4,42 (!, 2Н), 4,50

- 48 014907 (д, 2Н), 7,70 (!!, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 8,07 (!, 2Н), 8,88 (т, 3Н). МС (Е8Ц: т/ζ 444,2 [М+Н]⁺.

9-Метил-№(4-((метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ 2,73 (к, 3Н), 4,08 (к, 3Н), 4,17 (к, 2Н), 7,46 (!, 2Н), 7,96 (!, 2Н), 8,49 (!, 2Н), 8,94 (к, 1Н), 8,96 (!, 2Н). МС (Е8Ц: т/ζ 346,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиридин-4-ил)-9-этил-№(3-этилфенил)-9Н-пурин-2-амин.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,20 (1, 3Н), 1,49 (1, 3Н), 2,58 (д, 2Н), 4,37 (д, 2Н), 6,81 (!, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,23 (!!, 1Н), 7,34 (к, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,62 (к, 1Н), 7,92 (!, 1Н), 8,76 (к, 1Н). МС (Е8Ц: т/ζ 360,3 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-9-этил-№паратолил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО): δ 1,38 (1, 3Н), 2,25 (к, 3Н), 4,79 (д, 2Н), 6,91 (ушир. к, 2Н), 7,10 (!, 2Н), 7,33 (!, 1Н), 7,73 (!, 2Н), 8,39 (!, 1Н), 8,97 (к, 1Н), 9,70 (к, 1Н). МС (Е8Ц: т/ζ 347,1 [М+Н]⁺.

9-Метил-8-(пиридин-4-ил)-№(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фенил)-9Н-пурин-2-амин.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 2,01 (т, 2Н), 2,18 (т, 2Н), 3,05 (1, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 3,48 (1, 2Н), 3,69 (т, 2Н), 4,00 (к, 3Н), 7,29 (!, 2Н), 7,84 (!, 2Н), 8,11 (!, 2Н), 8,84 (т, 3Н). МС (Е8Ц: т/ζ 400,2 [М+Н]⁺.

9-Метил-8-(пиридин-4-ил)-№(3 -(2-(пирролидин-1 -ил)этил)фенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 2,03 (т, 2Н), 2,19 (т, 2Н), 3,08 (1, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 3,52 (1, 2Н), 4,02 (к, 3Н), 4,41 (к, 2Н), 7,00 (!, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,84 (!!, 1Н), 8,18 (!, 2Н), 8,87 (к, 1Н), 8,89 (т, 2Н). МС (Е8Ц: т/ζ 400,2 [М+Н]⁺.

№(3-(Аминометил)фенил)-9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 4,08 (к, 3Н), 4,15 (к, 2Н), 7,15 (!, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,91 (т, 2Н), 8,46 (!, 2Н), 8,94 (к, 1Н), 8,98 (!, 2Н). МС (Е8Ц: т/ζ 332,1 [М+Н]⁺.

№(4-(9-Этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)ацетамид.

О

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,53 (1, 3Н), 2,00 (к, 3Н), 4,34 (к, 2Н), 4,50 (д, 2Н), 7,29 (!, 2Н), 7,76 (!, 2Н), 8,25 (!, 2Н), 8,87 (к, 1Н), 8,92 (!, 2Н). МС (Е8Ц: т/ζ 388,2 [М+Н]⁺.

- 49 014907 №(3-(9-Метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)ацетамид.

^!Н-ЯМР (300 МГц, С1)_;О1)): δ 2,02 (8, 3Н), 4,06 (8, 3Н), 4,40 (8, 2Н), 6,99 (й, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,84 (8, 1Н), 8,39 (й, 2Н), 8,88 (8, 1Н), 8,93 (й, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 374,2 [М+Н]⁺.

№(4-(Аминометил)фенил)-9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 4,05 (8, 3Н), 4,10 (8, 2Н), 7,44 (й, 2Н), 7,94 (й, 2Н), 8,35 (й, 2Н), 8,91 (т, 3Н). МС (ЕМ): т/ζ 332,3 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиридин-4-ил)-9-этил-№(4-фторфенил)-9Н-пурин-2-амин.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,68 (ΐ, 3Н), 4,59 (ф 2Н), 7,22 (т, 2Н), 7,49 (т, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,91 (т, 2Н), 8,14 (й, 1Н), 8,99 (8, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 350,2 [М+Н]⁺.

№(3-(2-(Диметиламино)этокси)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

^!Н-ЯМР (300 МГц, ΕΟ₃ΟΌ): δ 1,45 (ΐ, 3Н), 3,02 (8, 6Н), 3,63 (ΐ, 2Н), 4,40 (ΐ, 2Н), 4,53 (φ 2Н), 7,73 (йй, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 8,27 (й, 2Н), 8,89 (8, 1Н), 8,93 (й, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 404,1 [М+Н]⁺.

9-Метил-№(4-(пиперидин-1-илметил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,51 (т, 2Н), 1,64 (т, 4Н), 2,59 (т, 4Н), 3,62 (т, 2Н), 3,96 (8, 3Н), 7,30 (й, 2Н), 7,84 (й, 2Н), 7,94 (й, 2Н), 8,78 (й, 2Н), 8,82 (8, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 400,1 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-№(3,5-дифторфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин.

^!Н-ЯМР (400 МГц, й₆-ДМСО): δ 1,42 (ΐ, 3Н), 4,83 (ф 2Н), 6,75 (т, 1Н), 6,98 (ушир. 8, 2Н), 7,35 (й, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 8,42 (й, 1Н), 9,02 (8, 1Н), 10,29 (8, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 369,2 [М+Н]⁺.

№(4-(2-(Диметиламино)этил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,53 (ΐ, 3Н), 2,90 (8, 6Н), 3,05 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 4,51 (ф 2Н), 7,32 (й, 2Н), 7,82 (й, 2Н), 8,19 (й, 2Н), 8,79 (8, 1Н), 8,91 (8, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 388,2 [М+Н]⁺.

9-Циклопропил-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-№фенил-9Н-пурин-2-амин.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,10 (т, 2Н), 1,18 (т, 2Н), 3,01 (8, 3Н), 3,79 (т, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 7,44 (т, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 8,31 (т, 1Н), 8,76 (8, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 359,2 [М+Н]⁺.

- 50 014907

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-Ы-(2,5-дифторфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,50 (ΐ, 3Н), 4,94 (ф 2Н), 6,78 (т, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,72 (б, 1Н), 8,37 (т, 2Н), 8,97 (§, 1Н). МС (Е81): т/ζ 369,2 [М+Н]⁺.

9-Циклопропил-Ы-(3-(2-морфолинэтокси)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,06 (т, 2Н), 1,30 (т, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 3,60 (т, 2Н), 3,30 (ΐ, 2Н), 3,65 (ΐ, 2Н), 3,74 (т, 1Н), 3,85 (т, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 6,72 (бб, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 8,57 (т, 2Н), 8,89 (8, 1Н), 8,95 (б, 2Н). МС (Е81): т/ζ 458,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-Ы-(3,4-дифторфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (400 МГц, б₆-ДМСО): δ 1,42 (ΐ, 3Н), 4,81 (ф 2Н), 6,93 (ушир. 8, 2Н), 7,33 (т, 2Н), 7,45 (т, 1Н), 8,07 (т, 1Н), 8,41 (б, 1Н), 8,95 (8, 1Н), 10,04 (8, 1Н). МС (Е81): т/ζ 369,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-Ы-(2,3-дифторфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,51 (ΐ, 3Н), 4,89 (ф 2Н), 6,97 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,44 (б, 1Н), 8,14 (т, 1Н), 8,41 (б, 1Н), 8,84 (8, 1Н). МС (Е81): т/ζ 369,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-Ы-(4-фторфенил)-9-метил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 4,24 (8, 3Н), 7,08 (т, 2Н), 7,65 (б, 1Н), 7,79 (т, 2Н), 8,37 (б, 1Н), 8,87 (8, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 337,3 [М+Н]⁺.

трет-Бутиловый эфир 4-(9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензилкарбаминовой кислоты.

I О

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,02 (т, 2Н), 1,31 (т, 2Н), 1,46 (8, 9Н), 3,73 (т, 1Н), 4,22 (8, 2Н), 7,28 (б, 2Н), 7,82 (б, 2Н), 7,48 (б, 2Н), 8,84 (8, 1Н), 8,90 (б, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 458,2 [М+Н]⁺.

9-Метил-Ы-(3-(2-(пиперидин-1-ил)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,52 (т, 2Н), 1,82 (т, 2Н), 1,96 (т, 2Н), 3,05 (т, 4Н), 3,37 (т, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 4,01 (8, 3Н), 6,98 (б,1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,80 (бб, 1Н), 8,17 (б, 2Н), 8,86 (8, 1Н), 8,87 (б, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 414,2 [М+Н]⁺.

- 51 014907 №(4-(2-Аминоэтил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО_зОП): δ 1,42 (ΐ, 3Н), 2,87 (ΐ, 2Н), 3,10 (ΐ, 2Н), 4,37 (φ 2Н), 7,18 (6, 2Н), 7,73 (6, 2Н), 8,92 (6, 2Н), 8,74 (т, 3Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 360,1 [М+Н]⁺.

9-Этил-№(3-((этиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО_зОП): δ 1,28 (ΐ, 3Н), 1,49 (ΐ, 3Н), 2,95 (ф 2Н), 4,02 (8, 2Н), 4,44 (φ 2Н), 7,08 (6, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,85 (т, 4Н), 8,80 (т, 3Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 374,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-№метатолил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО_зОП): δ 1,34 (т, 2Н), 1,44 (т, 2Н), 2,53 (8, 3Н), 3,94 (т, 1Н), 7,01 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,71 (т, 2Н), 7,89 (8, 1Н), 8,50 (т, 1Н), 8,96 (т, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 359,3 [М+Н]⁺.

№(4-(9-Метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)фенетил)ацетамид.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО_зОП): δ 1,93 (8, 3Н), 2,81 (ΐ, 2Н), 3,38 (ΐ, 2Н), 4,02 (8, 3Н), 7,22 (6, 2Н), 7,73 (6, 2Н), 8,27 (6, 2Н), 8,85 (8, 1Н), 8,9 (6, 2Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 388,3 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-№(3,4-диметилфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, 6₆-ДМСО): δ 1,42 (ΐ, 3Н), 2,15 (8, 3Н), 2,18 (8, 3Н), 4,69 (ф 2Н), 7,06 (6, 1Н), 7,10 (ушир. 8, 2Н), 7,37 (6, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,62 (8, 1Н), 8,40 (6, 1Н), 8,92 (8, 1Н), 9,69 (8, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 361,3 [М+Н]⁺.

№(3-(9-Циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)ацетамид.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО_зОП): δ 1,06 (т, 2Н), 1,34 (т, 2Н), 2,01 (8, 3Н), 3,76 (т, 1Н), 4,41 (8, 2Н), 7,00 (6, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,89 (8, 1Н), 8,60 (6, 2Н), 8,87 (8, 1Н), 8,94 (6, 2Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 400,2 [М+Н]⁺.

№(4-((Циклопентиламино)метил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО_зОП): δ 1,51 (ΐ, 3Н), 1,75 (т, 6Н), 2,20 (т, 2Н), 3,61 (т, 1Н), 4,18 (8, 2Н), 4,46 (д, 2Н), 7,46 (6, 2Н), 7,96 (т, 4Н), 8,84 (т, 3Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 414,2 [М+Н]⁺.

- 52 014907

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-№(2-хлор-5-фторфенил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, б₆-ДМСО): δ 1,08 (т, 4Η), 3,77 (т, 1Η), 6,94 (т, 2Η), 7,24 (б, 1Η), 7,54 (бб, 1Η), 8,26 (т, 1Η), 8,42 (б, 1Η), 8,75 (8, 1Η), 8,94 (8, 1Η). МС (ЕМ): т/ζ 397,2 [М+Н]⁺.

9-Циклопропил-№(3-метоксифенил)-8-(пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 1,11 (т, 2Η), 1,32 (т, 2Η), 3,92 (т, 4Η), 6,78 (т, 1Η), 7,33 (т, 2Н), 7,50 (8, 1Н), 8,28 (т, 1Η), 8,76 (8, 1Η), 9,06 (т, 1Η), 9,46 (т, 1Η), 10,97 (8, 1Η). МС (ЕМ): т/ζ 360,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-№(2,3-диметилфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (400 МГц, б₆-ДМСО): δ 1,32 (ΐ, 3Η), 2,10 (8, 3Η), 2,26 (8, 3Η), 4,69 (у, 2Н), 6,82 (8, 2Н), 6,88 (б, 1Η), 7,03 (т, 1Η), 7,31 (т, 2Η), 8,36 (б, 1Η), 8,78 (8, 1Η), 8,97 (8, 1Η). МС (ЕМ): т/ζ 361,1 [М+Н]⁺.

№(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,51 (ΐ, 3Η), 4,25 (т, 4Η), 4,45 (у, 2Η), 6,81 (б, 1Η), 7,08 (бб, 1Η), 7,44 (б, 1Η), 8,12 (б, 2Η), 8,80 (8, 1Η), 8,88 (б, 2Η). МС (ЕМ): т/ζ 375,3 [М+Н]⁺.

3-(2-(3-Метоксифениламино)-8-(пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-9-ил)пропаннитрил.

N

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 3,17 (т, 2Η), 3,86 (8, 3Η), 5,15 (т, 2Η), 6,98 (т, 1Η), 7,22 (т, 2Η), 8,38 (т, 2Η), 8,74 (8, 1Η), 9,00 (т, 2Η), 9,38 (т, 1Η). МС (Е^Ц: т/ζ 373,2 [М+Н]⁺.

9-Этил-№(3-этилфенил)-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 1,23 (ΐ, 3Η), 1,58 (ΐ, 3Η), 2,65 (у, 2Η), 3,08 (8, 3Η), 4,88 (у, 2Н), 7,00 (б, 1Η), 7,30 (т, 1Н), 7,58 (б, 1Η), 7,60 (8, 1Η), 7,76 (т, 1Η), 8,20 (т, 1Η), 8,80 (8, 1Η), 9,25 (ушир. 8, 1Η), 9,90 (ушир. 8, 1Η). МС (ЕМ): т/ζ 375,3 [М+Н]⁺.

9-Этил-№(4-((этиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,30 (ΐ, 3Η), 1,55 (ΐ, 3Η), 3,15 (у, 2Η), 4,17 (8, 2Η), 4,52 (у, 2Η), 7,45 (б, 2Η), 7,35 (б, 1Η), 7,96 (б, 2Η), 8,18 (б, 2Η), 8,90 (т, 3Η). МС (ЕМ): т/ζ 374,2 [М+Н]⁺.

9-Метил-№(4-(2-морфолинэтил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 3,06 (т, 2Η), 3,25 (т, 2Η), 3,41 (т, 2Η), 3,56 (т, 2Η), 3,81 (т, 2Η),

- 53 014907

4,01 (8, 3Н), 4,92 (т, 2Н), 7,28 (й, 2Н), 7,79 (й, 2Н), 8,34 (й, 2Н), 8,85 (8, 1Н), 8,90 (й, 2Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 416,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Хлорпиридин-4-ил)-9-циклопропил-Ы-фенил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 1,01 (т, 2Н), 1,32 (т, 2Н), 3,51 (т, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,40 (т, 2Н), 7,84 (т, 3Н), 7,97 (8, 1Н), 8,64 (8, 1Н), 11,4 (8, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 363,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-(3-фтор-4-метилфенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (400 МГц, й₆-ДМСО): δ 1,40 (ΐ, 3Н), 2,16 (8, 3Н), 4,80 (ф 2Н), 6,96 (ушир. 8, 2Н), 7,17 (т, 1Н), 7,35 (й, 1Н), 7,47 (йй, 1Н), 7,83 (й, 1Н), 8,40 (й, 1Н), 8,95 (8, 1Н), 9,94 (8, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 365,3 [М+Н]⁺.

9-Метил-Ы-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, С1);О1)): δ 2,56 (8, 3Н), 2,71 (т, 4Н), 2,88 (т, 4Н), 3,63 (т, 2Н), 3,95 (8, 3Н), 7,31 (й, 2Н), 7,81 (й, 2Н), 7,93 (й, 2Н), 8,77 (й, 2Н), 8,79 (8, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 415,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-Ы-(3,5-диметилфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (400 МГц, й₆-ДМСО): δ 1,42 (ΐ, 3Н), 2,30 (8, 6Н), 4,79 (ф 2Н), 6,60 (8, 1Н), 7,03 (ушир. 8, 2Н), 7,35 (й, 1Н), 7,50 (8, 2Н), 8,40 (й, 1Н), 8,92 (8,1Н), 9,68 (8, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 361,3 [М+Н]⁺.

9-Метил-Ы-(4-(морфолинметил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 3,20 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 4,04 (8, 3Н), 4,08 (т, 2Н), 4,34 (8, 2Н), 7,49 (й, 2Н), 8,00 (й, 2Н), 8,24 (й, 2Н), 8,88 (й, 2Н), 8,90 (8, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 402,3 [М+Н]⁺.

Ы-(3-((Диметиламино)метил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,53 (ΐ, 3Н), 2,92 (8, 6Н), 4,38 (8, 2Н), 4,53 (ф 2Н), 7,16 (й, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,95 (т, 2Н), 8,18 (й, 2Н), 8,91 (т, 3Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 374,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиридин-4-ил)-9-этил-Ы-(4-фтор-3-метоксифенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,56 (ΐ, 3Н), 3,93 (8, 3Н), 4,44 (ф 2Н), 7,03 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,33 (йй, 1Н), 7,42 (8, 1Н), 7,80 (йй, 1Н), 8,01 (й, 1Н), 8,85 (8, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 380,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-Ы-(3-хлорфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, С0₃ОО): δ 1,46 (ΐ, 3Н), 4,84 (φ 2Н), 6,92 (т, 1Н), 7,22 (ΐ, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,60 (й, 1Н), 8,06 (т, 1Н), 8,29 (й, 1Н), 8,84 (8, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 367,2 [М+Н]⁺.

- 54 014907 №(4-(9-Метил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-иламино)фенетил)-№метилацетамид.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОЭ. иоворотные (ротационные) изомеры): δ [1,79 (к) и 2,07 (к), 3Н, иоворотные (ротационные) изомеры], 2,85 (т, 2Н), [2,95 (к) и 3,00 (к), 3Н, иоворотные (ротационные) изомеры], 3,62 (т, 2Н), 4,04 (к, 3Н), 7,22 (т, 2Н), 7,75 (т, 2Н), 8,36 (т, 2Н), [8,87 (к) и 8,88 (к), 1Н, иоворотные (ротационные) изомеры], 8,93 (б, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 402,3 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминоииримидин-4-ил)-№(4-хлор-2-фторфенил)-9-циклоироиил-9Н-иурин-2-амин.

Ή-ЯМР (400 МГц, бе-ДМСО): δ 1,07 (т, 4Н), 3,74 (т, 1Н), 7,00 (ушир. к, 2Н), 7,24 (б, 1Н), 7,27 (б, 1Н), 7,47 (бб, 1Н), 7,96 (т, 1Н), 8,41 (б, 1Н), 9,39 (к, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 397,2 [М+Н]⁺.

9-Циклоироиил-№(4-(2-(метиламино)этил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, С‘1)_;О1)): δ 1,05 (т, 2Н), 1,32 (т, 2Н), 2,74 (к, 3Н), 3,00 (ί, 2Н), 3,30 (ί, 2Н), 3,76 (т, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 7,86 (т, 2Н), 8,66 (т, 2Н), 8,90 (к, 1Н), 8,98 (б, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 486,2 [М+Н]⁺.

9-Циклоироиил-№(2-фторфенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, С‘1);О1)): δ 1,01 (т, 2Н), 1,26 (т, 2Н), 3,78 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 8,40 (б, 2Н), 8,43 (т, 1Н), 8,60 (т, 3Н). МС (ЕМ): т/ζ 347,2 [М+Н]⁺.

9-Этил-№(4-(2-(этиламино)этил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, С‘1)_;О1)): δ 1,32 (ί, 3Н), 1,53 (ί, 3Н), 2,98 (ί, 2Н), 3,12 (φ 2Н), 3,28 (ί, 2Н), 4,50 (φ 2Н), 7,28 (б, 2Н), 7,80 (б, 2Н), 8,22 (б, 2Н), 8,87 (к, 1Н), 8,92 (к, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 388,2 [М+Н]⁺.

9-Этил-№(4-((изоироииламино)метил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, С‘1)_;О1)): δ 1,41 (б, 6Н), 1,53 (ί, 3Н), 3,44 (т, 1Н), 4,18 (к, 2Н), 4,50 (ф 2Н), 7,49 (б, 2Н), 7,96 (б, 2Н), 8,18 (б, 2Н), 8,92 (т, 3Н). МС (ЕМ): т/ζ 388,2 [М+Н]⁺.

9-Метил-№(4-(2-(4-метилиииеразин-1-ил)этил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, С‘1);О1)): δ 2,66 (к, 3Н), 3,04 (т, 2Н), 3,36 (т, 2Н), 3,59 (т, 8Н), 4,03 (к, 3Н), 7,29 (б, 2Н), 7,80 (б, 2Н), 8,35 (б, 2Н), 8,88 (к, 1Н), 8,92 (б, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 429,2 [М+Н]⁺.

- 55 014907 №(4-Фторфенил)-9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СП₃ОЭ)^ 4,02 (8, 3Н), 7,08 (т, 2Н), 7,77 (т, 2Н), 8,35 (й, 2Н), 8,85 (8, 1Н), 8,93 (й, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 321,3 [М+Н]⁺.

9-Циклопропил-Жфенил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 1,17 (т, 2Н), 1,43 (т, 2Н), 3,88 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,49 (т, 2Н), 7,99 (т, 2Н), 8,59 (т, 2Н), 8,99 (8, 1Н), 9,02 (т, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 329,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-Ж(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (400 МГц, й₆-ДМСО): δ 1,38 (!, 3Н), 2,00 (т, 2Н), 2,80 (т, 4Н), 4,79 (д, 2Н), 6,98 (ушир. 8, 2Н), 7,13 (й, 1Н), 7,34 (й, 1Н), 7,57 (й, 1Н), 7,73 (8, 1Н), 8,89 (й, 1Н), 8,90 (8, 1Н), 9,68 (8, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 373,3 [М+Н]⁺.

9-Этил-Ж(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 1,27 (т, 2Н), 1,50 (т, 2Н), 3,43 (8, 3Н), 3,75 (т, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 6,97 (й, 2Н), 7,63 (й, 2Н), 8,17 (й, 2Н), 8,82 (8, 1Н), 8,91 (й, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 391,2 [М+Н]⁺.

№(3-(Аминометил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 1,56 (!, 3Н), 4,15 (8, 2Н), 4,54 (д, 2Н), 7,15 (й, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 7,93 (йй, 1Н), 8,34 (й, 2Н), 8,94 (8, 1Н), 8,98 (й, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 346,1 [М+Н]⁺.

№(3-((Циклопентиламино)метил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 1,53 (!, 3Н), 1,70 (т, 6Н), 2,20 (т, 2Н), 3,62 (т, 1Н), 4,22 (8, 2Н), 4,54 (Я, 2Н), 7,18 (й, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,93 (т, 2Н), 8,29 (й, 2Н), 8,95 (т, 3Н). МС (ЕМ): т/ζ 414,2 [М+Н]⁺.

9-Метил-№(4-(2-(метиламино)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 2,75 (8, 3Н), 3,03 (!, 2Н), 3,28 (!, 2Н), 4,08 (8, 3Н), 7,38 (й, 2Н), 7,77 (й, 2Н), 8,67 (й, 2Н), 9,02 (8, 1Н), 9,08 (й, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 360,1 [М+Н]⁺.

№(4-(2-(Циклопентиламино)этил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Н

Ή-ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 1,53 (!, 3Н), 1,70 (т, 6Н), 2,12 (т, 2Н), 2,93 (!, 2Н), 3,25 (!, 2Н), 3,56 (т, 1Н), 4,48 (д, 2Н), 7,28 (й, 2Н), 7,79 (й, 2Н), 8,28 (й, 2Н), 8,85 (8, 1Н), 8,94 (ушир., 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 428,3 [М+Н]⁺.

- 56 014907

9-Метил-Ы-(3-(2-(пиперазин-1-ил)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ 2,73 (т, 6Н), 2,83 (т, 2Н), 3,12 (т, 4Н), 3,94 (δ, 3Н), 6,88 (б, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,68 (т, 2Н), 7,92 (т, 2Н), 8,77 (т, 3Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 415,2 [М+Н]⁺.

9-Циклопропил-Ы-(4-фторфенил)-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,26 (т, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 3,36 (δ, 3Н), 3,98 (т, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 7,57 (б, 1Н), 7,97 (т, 2Н), 8,56 (б, 1Н), 8,96 (δ, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 377,2 [М+Н]⁺.

9-Метил-8-(пиридин-4-ил)-Ы-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 2,00 (т, 2Н), 2,19 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 4,04 (δ, 3Н), 4,35 (δ, 2Н), 7,50 (б, 2Н), 8,00 (б, 2Н), 8,26 (б, 2Н), 8,90 (б, 2Н), 8,91 (δ, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 386,2 [М+Н]⁺.

9-Циклопропил-Ы-(3-этилфенил)-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,39 (т, 7Н), 2,83 (φ 2Н), 3,22 (δ, 3Н), 3,99 (т, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,93 (δ, 1Н), 8,54 (т, 1Н), 8,97 (δ, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 387,3 [М+Н]⁺.

8-(6-Аминопиридин-3-ил)-9-этил-Ы-(4-фторфенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,48 (ΐ, 3Н), 4,35 (φ 2Н), 7,09 (т, 2Н), 7,19 (б, 1Н), 7,72 (т, 2Н), 8,31 (т, 2Н), 8,76 (δ, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 350,2 [М+Н]⁺.

Ν¹ -(8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-ил)-Ы³,Ы³-диметилбензол-1,3 -диамин.

Ή-ЯМР (300 МГц, б₆-ДМСО): δ 1,10 (т, 4Н), 3,00 (δ, 6Н), 3,70 (т, 1Н), 6,58 (б, 1Н), 7,0-7,4 (т, 4Н), 7,36 (б, 1Н), 7,60 (δ, 1Н), 7,41 (б, 1Н), 8,90 (δ, 1Н), 9,74 (δ, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 388,3 [М+Н]⁺.

Ы-(3-((Циклопропиламино)метил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 0,91 (т, 4Н), 1,55 (ΐ, 3Н), 2,81 (т, 1Н), 4,32 (δ, 2Н), 4,55 (φ 2Н), 7,19 (б, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,93 (т, 2Н), 8,27 (б, 2Н), 8,91 (т, 3Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 386,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-Ы-(2,4-дифторфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (400 МГц, б₆-ДМСО): δ 1,33 (ΐ, 3Н), 4,71 (φ 2Н), 6,91 (ушир. δ, 2Н), 7,08 (т, 1Н), 7,32 (т,

2Н), 7,76 (т, 1Н), 8,39 (б, 1Н), 8,85 (δ, 1Н), 9,25 (δ, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 369,2 [М+Н]⁺.

- 57 014907

Ы-(4-(9-Циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)фенетил)ацетамид.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,03 (т, 2Н), 1,29 (т, 2Н), 1,92 (8, 3Н), 2,79 (ΐ, 2Н), 3,38 (ΐ, 2Н), 3,74 (т, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 7,79 (т, 2Н), 8,45 (т, 2Н), 8,84 (8, 1Н), 8,89 (б, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 414,2 [М+Н]⁺.

Ы-(4-(9-Этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)фенетил)-М-метилацетамид.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП, поворотные (ротационные) изомеры): δ 1,53 (т, 3Н), [1,79 (8) и 2,07 (8), 3Н, поворотные (ротационные) изомеры], 2,87 (т, 2Н), [3,00 (8) и 3,06 (8), 3Н, поворотные (ротационные) изомеры], 3,62 (т, 2Н), 4,51 (ф 2Н), 7,23 (т, 2Н), 7,74 (т, 2Н), 8,29 (т, 2Н), [8,87 (8) и 8,88 (8), 1Н, поворотные (ротационные) изомеры], 8,93 (б, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 416,3 [М+Н]⁺.

Ы-(4-(9-Метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)ацетамид.

О

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 2,02 (8, 3Н), 4,07 (8, 3Н), 4,38 (8, 2Н), 7,37 (б, 2Н), 7,70 (б, 2Н), 8,64 (б, 2Н), 8,99 (8, 1Н), 9,06 (б, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 374,2 [М+Н]⁺.

9-Этил-Ы-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,50 (ΐ, 3Н), 1,85 (т, 6Н), 3,10 (т, 2Н), 3,57 (ΐ, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 4,37 (ΐ, 2Н), 4,45 (ф 2Н), 7,04 (б, 2Н), 7,74 (б, 2Н), 8,08 (б, 2Н), 8,82 (8, 1Н), 8,87 (б, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 444,2 [М+Н]⁺.

Ы-(4-(2-Метоксиэтокси)фенил)-9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 3,45 (8, 3Н), 3,77 (т, 2Н), 4,00 (8, 3Н), 4,14 (т, 2Н), 6,97 (б, 2Н), 7,63 (б, 2Н), 8,27 (б, 2Н), 8,80 (8, 1Н), 8,91 (б, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 377,3 [М+Н]⁺.

8-(2-Хлорпиридин-4-ил)-9-изопропил-Ы-(3-метоксифенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 1,77 (б, 6Н), 3,82 (8, 3Н), 4,68 (т, 1Н), 6,73 (т, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 8,65 (т, 2Н), 11,3 (8, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 395,1 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиридин-4-ил)-9-изопропил-Ы-(3-метоксифенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,95 (б, 6Н), 4,00 (8, 3Н), 4,95 (т, 1Н), 6,78 (т, 1Н), 7,26 (б, 1Н), 7,40 (т, 3Н), 7,72 (т, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 8,99 (8, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 376,5 [М+Н]⁺.

- 58 014907

9-Этил-№(4-(2-(метиламино)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,53 (1, 3Н), 2,74 (к, 3Н), 2,99 (1, 2Н), 3,30 (1, 2Н), 4,50 (д, 2Н), 7,29 (!, 2Н), 7,81 (!, 2Н), 8,27 (!, 2Н), 8,89 (к, 1Н), 8,94 (!, 2Н). МС (Е8Ц: т/ζ 374,2 [М+Н]⁺.

9-Этил-№(4-(2-морфолинэтокси)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,51 (1, 3Н), 3,20 (т, 2Н), 3,60 (т, 2Н), 3,66 (1, 2Н), 3,90 (т, 4Н), 4,40 (1, 2Н), 4,45 (д, 2Н), 7,04 (!, 2Н), 7,71 (!, 2Н), 8,27 (!, 2Н), 8,86 (к, 1Н), 8,95 (!, 2Н). МС (Е8Ц: т/ζ 446,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиридин-4-ил)-№(3,4-дифторфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,57 (1, 3Н), 4,47 (д, 2Н), 7,31 (т, 1Н), 7,39 (!, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 8,02 (т, 2Н), 8,87 (к, 1Н). МС (Е8Ц: т/ζ 368,3 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-№(2-хлорфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (400 МГц, !₆-ДМСО): δ 1,37 (1, 3Н), 4,72 (д, 2Н), 6,94 (ушир. к, 2Н), 7,15 (т, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,50 (!, 1Н), 7,99 (!, 1Н), 8,40 (!, 1Н), 8,90 (к, 2Н). МС (Е8Ц: т/ζ 367,3 [М+Н]⁺.

9-Метил-№(3-(пиперидин-1-илметил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,53 (т, 2Н), 1,78 (т, 2Н), 1,94 (т, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 4,05 (к, 3Н), 4,31 (к, 2Н), 7,17 (!, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,96 (т, 2Н), 8,32 (!, 2Н), 8,91 (к, 1Н), 8,94 (ушир., 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 400,2 [М+Н]⁺.

8-(6-Аминопиридин-3-ил)-9-этил-№(3-этилфенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,28 (1, 3Н), 1,52 (1, 3Н), 2,67 (д, 2Н), 4,38 (д, 2Н), 6,92 (!, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 7,55 (!, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 8,29 (т, 2Н), 8,75 (к, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 360,3 [М+Н]⁺.

№(4-(9-Циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)-№метилацетамид.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОЭ. поворотные (ротационные) изомеры): δ 1,05 (т, 2Н), 1,33 (т, 2Н), [2,18 (к) и 2,21 (к), 3Н, поворотные (ротационные) изомеры], [2,94 (к) и 3,02 (к), 3Н, поворотные (ротационные) изомеры], 3,76 (т, 1Н), [4,58 (к) и 4,61 (к), 2Н, поворотные (ротационные) изомеры], 7,25 (т, 2Н), [7,85 (!) и 7,91 (!), 2Н, поворотные (ротационные) изомеры], 8,59 (т, 2Н), [8,87 (к) и 8,88 (к), 1Н, поворотные (ротационные) изомеры], 8,93 (!, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 414,2 [М+Н]⁺.

- 59 014907

9-Циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-№(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 0,92 (т, 2Н), 1,18 (т, 2Н) 3,20 (ί, 2Н), 3,42 (т, 1Н), 3,79 (д, 2Н), 5,48 (ушир. ί, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 6,94 (т, 1Н), 7,15 (66, 1Н), 7,86 (6, 2Н), 8,69 (8, 1Н), 8,77 (6, 2Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 363,2 [М+Н]⁺.

№(4-(9-Циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)фенетил)-№метилацетамид.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОЭ. поворотные (ротационные) изомеры): δ 1,04 (т, 2Н), 1,32 (т, 2Н), [1,80 (8) и 2,07 (8), 3Н, поворотные (ротационные) изомеры], 2,90 (т, 2Н), [2,95 (8) и 3,00 (8), 3Н, поворотные (ротационные) изомеры], 3,62 (т, 2Н), 3,74 (т, 1Н), 7,22 (т, 2Н), 7,80 (т, 2Н), 8,55 (т, 2Н), [8,85 (8) и 8,86 (8), 1Н, поворотные (ротационные) изомеры], 8,92 (6, 2Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 428,3 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-№(2,6-дифторфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (400 МГц, 6₆-ДМСО): δ 1,32 (ί, 3Н), 4,70 (д, 2Н), 6,94 (ушир. 8, 2Н), 7,13 (т, 2Н), 7,33 (т, 2Н), 8,40 (6, 1Н), 8,84 (8, 1Н), 9,22 (8, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 369,1 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-№(4-хлорфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (400 МГц, 6₆-ДМСО): δ 1,39 (ί, 3Н), 4,80 (д, 2Н), 6,94 (ушир. 8, 2Н), 7,35 (т, 3Н), 7,89 (6, 2Н), 8,41 (6, 1Н), 8,95 (8, 1Н), 9,70 (8, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 367,3 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-№(3-хлор-4-фторфенил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,18 (т, 2Н), 1,35 (т, 2Н), 3,84 (т, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,59 (т, 2Н),

8,48 (т, 2Н), 8,89 (8, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 397,2 [М+Н]⁺.

9-Метил-№(3-(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 3,02 (8, 3Н), 3,14 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 3,60 (т, 8Н), 4,11 (8, 3Н), 7,08 (6, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 7,86 (66, 1Н), 8,40 (6, 2Н), 8,96 (8, 1Н), 8,99 (6, 2Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 429,2 [М+Н]⁺.

9-Этил-№(3-((изопропиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ 1,40 (6, 6Н), 1,51 (ί, 3Н), 3,48 (т, 1Н), 4,20 (8, 2Н), 4,47 (д, 2Н), 7,12 (6, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,90 (т, 2Н), 8,04 (т, 2Н), 8,86 (т, 3Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 388,2 [М+Н]⁺.

- 60 014907

Ы-(2-(4-(9-Метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)фенокси)этил)ацетамид.

Ή-ЯМР (300 МГц, СБ₃ОБ): δ 1,98 (δ, 3Н), 3,57 (ΐ, 2Н), 3,99 (δ, 3Н), 4,06 (т, 2Н), 6,97 (й, 2Н), 7,66 (й, 2Н), 8,22 (й, 2Н), 8,81 (δ, 1Н), 8,87 (й, 2Н). МС (Е8Д: т/ζ 404,3 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-Ы-(2,5-диметилфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (400 МГц, й₆-ДМСО): δ 1,35 (ΐ, 3Н), 2,18 (δ, 3Н), 2,24 (δ, 3Н), 4,70 (φ 2Н), 6,88 (т, 3Н), 7,08 (й, 1Н), 7,31 (й, 1Н), 7,42 (δ, 1Н), 8,38 (й, 1Н), 8,82 (δ, 1Н), 8,86 (δ, 1Н). МС (Е8Д: т/ζ 361,3 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-(4-фтор-2-метилфенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (400 МГц, й₆-ДМСО): δ 1,31 (ΐ, 3Н), 2,23 (δ, 3Н), 4,68 (ф 2Н), 6,90 (ушир. δ, 2Н), 7,00 (т, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,41 (й, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 8,38 (й, 1Н), 8,80 (δ, 1Н), 8,94 (δ, 1Н). МС (Е8Д: т/ζ 365,3 [М+Н]⁺.

Ы-(4-((Циклопропиламино)метил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СБ₃ОБ): δ 0,92 (т, 4Н), 1,54 (ΐ, 3Н), 2,79 (т, 1Н), 4,29 (δ, 2Н), 4,51 (φ 2Н), 7,47 (й, 2Н), 7,95 (й, 2Н), 8,17 (й, 2Н), 8,90 (т, 3Н). МС (Е8Д: т/ζ 386,2 [М+Н]⁺.

9-Циклопропил-8-(пиримидин-4-ил)-Ы-(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 1,05 (т, 2Н), 1,28 (т, 2Н), 3,27 (т, 2Н), 3,86 (т, 3Н), 6,96 (т, 2Н), 7,17 (т, 1Н), 8,27 (т, 1Н), 8,65 (δ, 1Н), 9,05 (т, 1Н), 9,12 (т, 1Н), 9,46 (δ, 1Н). МС (Е8Д: т/ζ 364,1 [М+Н]⁺.

Ы-(4-(2-(Диметиламино)этокси)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СБ₃ОБ): δ 1,51 (ΐ, 3Н), 3,01 (δ, 6Н), 3,61 (ΐ, 2Н), 4,36 (ΐ, 2Н), 4,46 (φ 2Н), 7,06 (й, 2Н), 7,75 (й, 2Н), 8,11 (й, 2Н), 8,83 (δ, 1Н), 8,89 (й, 2Н). МС (Е8Д: т/ζ 404,2 [М+Н]⁺.

Ы-(Бензо[й]тиазол-6-ил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СБ₃ОБ): δ 1,07 (т, 2Н), 1,34 (т, 2Н), 3,79 (т, 1Н), 7,81 (йй, 1Н), 7,99 (й, 1Н),

8,49 (й, 2Н), 8,92 (т, 3Н), 8,97 (δ, 1Н), 9,10 (δ, 1Н). МС (Е8Д: т/ζ 386,2 [М+Н]⁺.

9-Этил-Ы-(4-фтор-3-метоксифенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СБ₃ОБ): δ 1,55 (ΐ, 3Н), 3,94 (δ, 3Н), 4,51 (ф 2Н), 7,06 (т, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,80 (йй, 1Н), 8,25 (й, 2Н), 8,88 (δ, 1Н), 8,93 (ушир., 2Н). МС (Е8Д: т/ζ 365,3 [М+Н]⁺.

- 61 014907

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-Ы-(2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, йе-ДМСО): δ 1,36 (ί, 3Н), 1,98 (т, 2Н), 2,86 (т, 4Н), 4,72 ф, 2Н), 6,92 (т, 3Н), 7,11 (т, 1Н), 7,33 (й, 1Н), 7,60 (й, 1Н), 8,40 (й, 1Н), 8,87 (к, 1Н), 9,00 (к, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 373,3 [М+Н]⁺.

9-Этил-И-(4-(2-(изопропиламино)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,34 (й, 6Н), 1,53 (ί, 3Н), 3,01 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 3,42 (т, 1Н), 4,48 (Я, 2Н), 7,29 (й, 2Н), 7,80 (й, 2Н), 8,15 (й, 2Н), 8,87 (к, 1Н), 8,89 (й, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 402,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-Ы-(3-хлор-2-фторфенил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, й₆-ДМСО): δ 1,05 (т, 4Н), 3,70 (т, 1Н), 7,20 (т, 4Н), 7,84 (т, 1Н), 8,40 (й, 1Н), 8,90 (к, 1Н), 9,50 (к, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 397,2 [М+Н]⁺.

№(4-Фторфенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 7,06 (т, 2Н), 7,77 (т, 2Н), 8,41 (й, 2Н), 8,87 (т, 3Н). МС (ЕМ): т/ζ 307,2 [М+Н]⁺.

3-(8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(3-метоксифениламино)-9Н-пурин-9-ил)пропаннитрил.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 3,37 (т, 2Н), 4,00 (к, 3Н), 5,30 (т, 2Н), 6,79 (т, 1Н), 7,41 (т, 2Н), 7,79 (т, 1Н), 7,88 (й, 1Н), 8,54 (й, 1Н), 9,08 (к, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 388,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиридин-4-ил)-Ы-(4-фторфенил)-9-метил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 3,99 (к, 3Н), 7,08 (т, 2Н), 7,42 (йй, 1Н), 7,51 (к, 1Н), 7,80 (т, 2Н), 8,01 (к, 1Н), 8,84 (к, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 336,3 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-Ы-(3-этилфенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,33 (т, 2Н), 1,42 (т, 5Н), 2,82 ф, 2Н), 3,95 (т, 1Н), 7,04 (й, 1Н), 7,38 (ί, 1Н), 7,72 (т, 2Н), 7,91 (к, 1Н), 8,51 (т, 1Н), 8,97 (к, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 373,3 [М+Н]⁺.

№(4-Фторфенил)-8-(пиридин-4-ил)-9-(2,2,2-трифторэтил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 5,28 ф, 2Н), 7,09 (т, 2Н), 7,77 (т, 2Н), 8,21 (й, 2Н), 8,90 (т, 3Н). МС (ЕМ): т/ζ 389,2 [М+Н]⁺.

- 62 014907

9-Этил-№(4-((метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО_зОП): δ 1,52 (ΐ, 3Н), 2,75 (8, 3Н), 4,16 (8, 2Н), 4,49 (ф 2Н), 7,45 (6, 2Н), 7,96 (6, 2Н), 8,06 (6, 2Н), 8,88 (т, 3Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 360,2 [М+Н]⁺.

№(3-(9-Этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)ацетамид.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО_зОП): δ 1,54 (ΐ, 3Н), 2,01 (8, 3Н), 4,39 (8, 2Н), 4,52 (ф 2Н), 6,99 (6, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,81 (8, 1Н), 8,29 (6, 2Н), 8,88 (8, 1Н), 8,93 (6, 2Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 388,3 [М+Н]⁺.

9-Метил-8-(пиридин-4-ил)-№(3 -(пирролидин-1-илметил)фенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО_зОП): δ 2,04 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 4,07 (8, 3Н), 4,41 (8, 2Н), 7,18 (6, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,97 (т, 2Н), 8,43 (6, 2Н), 8,94 (8, 1Н), 8,96 (6, 2Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 386,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-9-этил-№(5-фтор-2-метилфенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (400 МГц, 6₆-ДМСО): δ 1,36 (ΐ, 3Н), 2,25 (8, 3Н), 4,74 (ф 2Н), 6,82 (т, 1Н), 7,08 (ушир. 8, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 7,36 (6, 1Н), 7,69 (66, 1Н), 8,41 (6, 1Н), 8,91 (8, 1Н), 8,97 (8, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 365,3 [М+Н]⁺.

8-(2-Хлорпиридин-4-ил)-9-циклопропил-№(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 0,98 (т, 2Н), 1,30 (т, 2Н), 3,26 (т, 2Н), 3,46 (т, 1Н), 3,86 (т, 2Н), 6,95 (т, 2Н), 7,16 (т, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 8,51 (т, 1Н), 8,63 (т, 1Н), 8,66 (т, 1Н), 9,65 (8, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 397,1 [М+Н]⁺.

9-Метил-№(3-(2-морфолинэтил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО_зОП): δ 3,12 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 3,81 (т, 2Н), 4,01 (8, 3Н), 4,08 (т, 2Н), 6,99 (6, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,79 (66, 1Н), 8,23 (6, 2Н), 8,85 (8, 1Н), 8,89 (6, 2Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 416,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Хлорпиридин-4-ил)-9-этил-№(3-этилфенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 1,27 (ΐ, 3Н), 1,52 (ΐ, 3Н), 2,68 (ф 2Н), 4,36 (φ 2Н), 6,95 (6, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 7,75 (8, 1Н), 8,60 (6, 2Н), 8,76 (8, 1Н). МС (Ε8Ι): т/ζ 379,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-№(2-хлор-4-фторфенил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-амин.

- 63 014907 ^!Н-ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ 1,02 (т, 2Н), 1,18 (т, 2Н), 3,78 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,31 (т, 2Н), 8,43 (т, 2Н), 8,79 (8, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 397,2 [М+Н]⁺.

№(4-(2-Аминоэтил)фенил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,06 (т, 2Н), 1,31 (т, 2Н), 2,96 (ΐ, 2Н), 3,19 (ΐ, 2Н), 3,76 (т, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,87 (т, 2Н), 8,62 (т, 2Н), 8,89 (8, 1Н), 8,97 (й, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 372,1 [М+Н]⁺.

№Циклопентил-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,11 (т, 2Н), 1,14 (т, 2Н), 1,62 (т, 4Н), 1,74 (т, 2Н), 2,07 (т, 2Н), 3,59 (т, 1Н), 4,29 (т, 1Н), 8,25 (й, 2Н), 8,68 (8, 1Н), 8,80 (й, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 321,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-№(3-фторфенил)-9Н-пурин-2-амин.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,10 (т, 2Н), 1,23 (т, 2Н), 3,73 (т, 1Н), 6,65 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,57 (й, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 8,29 (й, 1Н), 8,79 (8, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 363,3 [М+Н]⁺.

9-Циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-№(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 0,92 (т, 2Н), 1,18 (т, 2Н), 3,20 (ΐ, 2Н), 3,42 (т, 1Н), 3,77 (ф 2Н), 5,48 (ушир. ΐ, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 6,94 (т, 1Н), 7,15 (йй, 1Н), 8,86 (т, 2Н), 8,69 (8, 1Н), 8,77 (й, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 363,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-№(3-хлорфенил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-амин.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,33 (т, 2Н), 1,48 (т, 2Н), 3,95 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 8,52 (т, 2Н), 9,01 (т, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 379,2 [М+Н]⁺.

№(4-(Аминометил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,54 (ΐ, 3Н), 4,10 (8, 2Н), 4,51 (ф 2Н), 7,44 (й, 2Н), 7,90 (й, 2Н), 8,32 (й, 2Н), 8,90 (8, 1Н), 8,95 (й, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 346,2 [М+Н]⁺.

№(4-(9-Метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)-2,2,2-трифторацетамид.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 4,00 (8, 3Н), 4,44 (8, 2Н), 7,30 (й, 2Н), 7,81 (й, 2Н), 8,17 (й, 2Н), 8,84 (8, 1Н), 8,86 (й, 2Н). МС (ЕМ): т/ζ 428,2 [М+Н]⁺.

9-Этил-№(3-(2-(изопропиламино)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

- 64 014907

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,36 (б, 6Η), 1,53 (ΐ, 3Η), 3,01 (т, 2Η), 3,27 (т, 2Η), 3,31 (т, 1Η), 4,49 (у, 2Η), 7,00 (б, 1Η), 7,34 (т, 1Η), 7,69 (8, 1Η), 7,78 (бб, 1Η), 8,14 (б, 2Η), 8,87 (8, 1Η), 8,89 (б, 2Η). МС (ЕМ): т/ζ 402,3 [М+Н]⁺.

9-Метил-№(3-(пиперазин-1-илметил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 3,54 (т, 8Η), 4,07 (8, 3Η), 4,39 (8, 2Η), 7,19 (б, 1Η), 7,45 (т, 1Η), 7,89 (б, 1Η), 8,05 (8, 1Η), 8,44 (б, 2Η), 8,92 (8, 1Η), 8,96 (ушир. 8, 2Η). МС (ЕМ): т/ζ 401,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-№фенил-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,11 (т, 2Н), 1,19 (т, 2Н), 3,71 (т, 1Η), 6,95 (т, 1Η), 7,24 (т, 2Η),

7,50 (т, 1Η), 7,74 (т, 2Η), 8,28 (т, 1Η), 8,75 (8, 1Η). МС (ЕМ): т/ζ 345,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-9-этил-№(4-фторфенил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,63 (ΐ, 3Η), 5,04 (у, 2Η), 7,22 (т, 2Η), 7,86 (б, 1Η), 7,93 (т, 2Η), 8,49 (б, 1Η), 9,02 (8, 1Η). МС (ЕМ): т/ζ 351,2 [М+Н]⁺.

9-Метил-№(4-(2-(пиперазин-1-ил)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 3,07 (т, 2Η), 3,48 (т, 2Η), 3,64 (т, 8Η), 4,04 (8, 3Η), 7,30 (б, 2Η), 7,80 (б, 2Η), 8,42 (б, 2Η), 8,89 (8, 1Η), 8,94 (ушир. 8, 2Η). МС (ЕМ): т/ζ 415,2 [М+Н]⁺.

8-(Пиридин-4-ил)-№(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 3,14 (ΐ, 2Η), 3,69 (ΐ, 2Η), 6,84 (т, 2Η), 7,12 (т, 1Η), 8,20 (б, 2Η), 8,70 (8, 1Η), 8,76 (б, 2Η). МС (ЕМ): т/ζ 323,2 [М+Н]⁺.

№(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,52 (ΐ, 3Η), 2,87 (8, 6Η), 4,28 (8, 2Η), 4,51 (у, 2Η), 7,48 (б, 2Η), 7,95 (б, 2Η), 8,33 (б, 2Η), 8,87 (8, 1Η), 8,95 (б, 2Η). МС (ЕМ): т/ζ 374,2 [М+Н]⁺.

8-(2-Аминопиримидин-4-ил)-9-этил-№(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-9Н-пурин-2-амин.

Ή-ЯМР (400 МГц, бе-ДМСО): δ 1,32 (ΐ, 3Η), 1,70 (т, 4Н), 2,65 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 4,70 (у, 2Н), 6,88 (б, 1Н), 7,08 (т, 1Η), 7,35 (т, 4Н), 8,38 (б, 1Η), 8,85 (8, 1Η), 8,90 (8, 1Н). МС (ЕМ): т/ζ 387,3 [М+Н]⁺.

Claims (28)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где К¹ выбирают из группы, включающей арил, гетероарил, С1-С1₀-алкил, замещенный арил, замещенный гетероарил и замещенный С1-С1₀-алкил;

   η выбирают из группы, включающей 0, 1 и 2;

   К^1а означает водород или метил;

   К² выбирают из группы, включающей водород, С1-С₆-алкил и С1-С₆-алкил, замещенный группой ΟΝ, С1-С₆-алкокси или фтор; а

   К³ выбирают из группы, включающей арил, замещенный одной или двумя группами С1-С6-алкокси, и гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С₆-алкил, гидроксил, гидрокси-С1-С₆-алкил, С1-С₆-алкокси, амино, С1-С₆-алкиламино, ди(С1С6)алкиламино и ациламино, С1-С6-алкоксикарбонил и галоген, где термины арил означает 5- или 6-членное моноциклическое, 9- или 10-членное бициклическое или 13- или 14-членное трициклическое ароматическое кольцо, гетероарил означает 5- или 6-членное моноциклическое, 9- или 10-членное бициклическое или 13или 14-членное трициклическое ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранные из О, N и 8, а замещенный алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, если не указано иначе, означают алкил, арил, циклоалкил или гетероциклил, где до трех атомов водорода в каждом остатке заменены на группу галоген, С1-С₆-алкил, галоген-С1-С₆-алкил, галоген-С1-С₆-алкокси, гидрокси, С1-С₆-алкокси.
2. 2. Соединение по п.1, где К³ выбирают из группы, включающей гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С₆-алкил, гидрокси, С1С₆-алкокси, амино, С1-С₆-алкиламино, ди(С1-С₆-алкил)амино и ациламино.
3. 3. Соединение по п.2, где К¹ выбирают из группы, включающей арил, гетероарил и С1-С1₀-алкил, каждый необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С₆-алкил, галоген, С1-С₆-алкокси, галоген-С1-С₆-алкил, гидрокси, циано, нитро, амино, С1-С₆алкиламино, ди(С1-С6-алкил)амино, амино-С1-С6-алкил, С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкил, ди(С1-С6алкил)амино-С1-С6-алкил, меркапто, С1-С6-алкилтио, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, ациламино и ациламино-С1-С6-алкил, окса-С1-С6-алкил, гетероциклил-С1-С6-алкил, ди(С1-С6-алкил)аминоС1-С6-алкокси, (С1-С6-алкил)(ацил)амино-С1-С6-алкил, трифторметокси, ациламино-С1-С6-алкокси, гетероциклил-С1-С6-алкокси.
4. 4. Соединение по п.2, где К¹ означает фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей метилендиокси, галоген, С1-С6-алкил, аминометил, С1-С6-алкиламинометил, ди(С1С₆-алкил)аминометил, окса-С1-С₆-алкил, ди(С1-С₆-алкил)амино-С1-С₆-алкокси, (С1-Сюалкил)(ацил)амино-С1-С6-алкил, трифторметокси, ациламино-С1-С6-алкокси, гетероциклил-С1-С6алкокси, и ( N где группа означает азотсодержащий гетероцикл, а с.| равно 1-3.
5. 5. Соединение по п.2, где К¹ означает фенил или фенил, замещенный группой метилендиокси, С1С6-алкил, галоген, С1-С6-алкил, аминометил, С1-С6-алкиламинометил, ди(С1-С6-алкил)аминометил, ациламино и ациламино-С₁-С₆-алкил.
6. 6. Соединение по п.2, где К¹ означает тиенил, а η равно 2.
7. 7. Соединение по п.2, где К¹ означает С1-С₆-алкил, а η равно 0.
8. 8. Соединение по п.2, где К^1а означает Η.
9. 9. Соединение по п.2, где η равно 0.
10. 10. Соединение по п.2, где К² выбирают из группы, включающей С1-С3-алкил, фтор(С1-С3)алкил и циано(С1 -С₃)алкил.
11. 11. Соединение по п.2, где К² выбирают из группы, включающей циклопропил, изопропил, 2цианоэтил, этил, трифторэтил, водород и метил.
12. 12. Соединение по п.2, где К³ выбирают из группы, включающей азотсодержащий гетероарил и за- 66 014907 мещенный азотсодержащий гетероарил.
13. 13. Соединение ио и.12, где К³ означает груииу формулы II где X выбирают из груииы, включающей СН, С-галоген и азот;

    Υ выбирают из груииы, включающей Н, галоген, ΝΉ₂, NНМе, ΝΉΞι, НМе₂, ΝΉΛο, ОН, ОМе, ОЕЕ Ме и ЕЕ
14. 14. Соединение ио и.13, где Υ выбирают из груииы, включающей Н, ΝΉ₂ и NНМе.
15. 15. Соединение ио и.1, где К³ означает замещенный фенил.
16. 16. Соединение ио и.13, где К³ выбирают из груииы, включающей 4-ииридинил, 2аминоииримидин-4-ил и 2-(метиламино)ииримидин-4-ил.
17. 17. Соединение ио и.13, где К³ выбирают из груииы, включающей 4-ииридил, 4-ииримидинил, 4-(2аминоииримидил) и 4-(2-аминоииридинил).
18. 18. Соединение ио и.2, где

    К¹ выбирают из груииы, включающей фенил и фенил, замещенный груииой С1-С6-алкокси, галоген, амино-С1-С6-алкил или ациламино-С1-С6-алкил;

    п выбирают из груииы, включающей 0, 1 и 2;

    К^1а означает водород;

    К² выбирают из груииы, включающей циклоироиил, изоироиил, этил, 2-цианоэтил, водород и метил; а

    К³ выбирают из груииы, включающей 4-ииридил, 4-ииримидинил, 4-(2-аминоииримидил) и 4-(2аминоииридинил).
19. 19. Фармацевтическая комиозиция, включающая соединение ио любому из ии.1-18 и фармацевтически ириемлемый носитель.
20. 20. Сиособ ирофилактики или лечения диабета тииа 2, включающий введение фармацевтической комиозиции ио и.19 иациенту, который нуждается в такой ирофилактике или лечении.
21. 21. Сиособ ирофилактики или лечения метаболических нарушений, включающий введение фармацевтической комиозиции ио и.19 иациенту, который нуждается в такой ирофилактике или лечении.
22. 22. Сиособ ио и.21, где нарушение означает ожирение.
23. 23. Сиособ ирофилактики или лечения нарушений иитания, кахексии, сахарного диабета, остеоартрита, желчных конкрементов, иристуиов аиноэ во сне, нейродегенеративных нарушений и рака, включающий введение фармацевтической комиозиции ио любому из ии.1-18 иациенту, который нуждается в такой ирофилактике или лечении.
24. 24. Сиособ ингибирования активности Мпк2, включающий обработку Мпк2-активной клетки любым соединением ио любому из ии.1-18.
25. 25. Применение соединения ио любому из ии.1-18 ири иолучении лекарственного средства, иредназначенного для ирофилактики или лечения метаболических нарушений, диабета, ожирения и лейкоза.
26. 26. Сиособ ингибирования активности Мпк1, включающий обработку Мпк1-активной клетки любым соединением ио любому из ии.1-18.
27. 27. Сиособ ингибирования активности Ε1ί-3, включающий обработку Μί-3-активной клетки любым соединением ио любому из ии.1-18.
28. 28. Соединение ио и.1, выбранное из груииы, включающей

    9-циклоироиил-8-(2-(метиламино)ииримидин-4-ил)-№метатолил-9Н-иурин-2-амин, №(4-(9-метил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-иламино)бензил)-№метилацетамид,

    8-(2-аминоииридин-4-ил)-9-циклоироиил-№(3-метоксифенил)-9Н-иурин-2-амин,

    8- (2-аминоииримидин-4-ил)-9-этил-№(4-фтор-3-метилфенил)-9Н-иурин-2-амин, трет-бутиловый эфир 4-(9-циклоироиил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-иламино)фенетилкарбаминовой кислоты,

    9- этил-№(4-фтор-3-метоксифенил)-8-(2-(метиламино)ииримидин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин,

    9-циклоироиил-№(3-фторфенил)-8-(2-(метиламино)ииримидин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, №(4-(9-этил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-иламино)бензил)-№метилацетамид,

    8- (2-аминоииримидин-4-ил)-9-этил-№(4-этилфенил)-9Н-иурин-2-амин,

    9- метил-№(3-((4-метилиииеразин-1-ил)метил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин,

    9-циклоироиил-8-(ииридин-4-ил)-№(3-(трифторметокси)фенил)-9Н-иурин-2-амин,

    9-этил-№(3-(2-морфолиноэтокси)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин,

    9-метил-№(4-(иииеразин-1-илметил)фенил)-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, №(3-(2-(циклоиентиламино)этил)фенил)-9-этил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин, №(3-(аминометил)фенил)-9-циклоироиил-8-(ииридин-4-ил)-9Н-иурин-2-амин,

    - 67 014907

    9-изопропил-Ы-(3-метоксифенил)-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-ил)хинолин-6-амин, Ы-(3-хлорфенил)-9-циклопропил-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-циклопропил-Ы-(4-((метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-циклопропил-Ы-фенетил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-(3-фторфенил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-изопропил-Ы-(3-метоксифенил)-9Н-пурин-2-амин,

    9- циклопропил-Ы-(3-метоксифенил)-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-этил-Ы-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    Ы-(3,4-дифторфенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(2,4-диметилфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин,

    9- этил-Ы-(3-(2-(этиламино)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-метил-Ы-(3-(морфолинометил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-метил-Ы-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-(аминометил)фенил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-Ы-(4-фторфенил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-ортотолил-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-(3-этилфенил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-ил)хинолин-8-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(4-фторфенил)-9-(2,2,2-трифторэтил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-(2-аминоэтил)фенил)-9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    9- этил-Ы-(3-этилфенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-изопропил-Ы-(3-метоксифенил)-8-(пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    Ы-(4-(2-(циклопропиламино)этил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-ил)изохинолин-5-амин, Ы-(3-(2-(диметиламино)этил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-Ы-(3-метоксифенил)-9Н-пурин-2-амин,

    9- этил-Ы-(3-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-метил-Ы-(4-((метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиридин-4-ил)-9-этил-Ы-(3-этилфенил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-паратолил-9Н-пурин-2-амин,

    9- циклопропил-Ы-(3,4-диметоксифенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-метил-8-(пиридин-4-ил)-Ы-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фенил)-9Н-пурин-2-амин, 9-этил-Ы-(4-фторфенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-(3-фтор-2-метилфенил)-9Н-пурин-2-амин,

    9- метил-8-(пиридин-4-ил)-Ы-(3-(2-(пирролидин-1 -ил)этил)фенил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(3-(аминометил)фенил)-9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-циклопропил-Ы-(4-фторфенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-метилбензил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-(9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)ацетамид, Ы-(3-(9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)ацетамид, Ы-(4-(аминометил)фенил)-9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-Ы-(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиридин-4-ил)-9-этил-Ы-(4-фторфенил)-9Н-пурин-2-амин,

    Ы-(3-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    9- метил-Ы-(4-(пиперидин-1-илметил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(3,5-дифторфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-(2-(диметиламино)этил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    9- циклопропил-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-Ы-фенил-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(2,5-дифторфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин,

    9- циклопропил-Ы-(3-(2-морфолиноэтокси)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(3,4-дифторфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(2,3-дифторфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(4-фторфенил)-9-метил-9Н-пурин-2-амин, трет-бутиловый эфир 4-(9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензилкарбаминовой кислоты,

    9- циклопропил-Ы-(2,4-диметоксифенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-метил-Ы-(3-(2-(пиперидин-1-ил)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-(2-аминоэтил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-этил-Ы-(3-((этиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-Ы-метатолил-9Н-пурин-2-амин. Ы-(4-(9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)фенетил)ацетамид,

    - 68 014907

    8-(2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(3,4-диметилфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-фторфенил)-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9-(2,2,2-трифторэтил)-9Н-пурин-2-амин, Ы-(3-(9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)ацетамид, (4-(2-(4-фторфениламино)-9-метил-9Н-пурин-8-ил)пиридин-2-ил)метанол, Ы-(4-((циклопентиламино)метил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-Ы-(2-хлор-5-фторфенил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-амин, Ы-(4-фторфенил)-9-метил-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    9- циклопропил-Ы-(3-метоксифенил)-8-(пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    Ν¹ -(8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-ил)-Ы⁴,М⁴-диметилбензол-1,4-диамин, 9-метил-8-(пиридин-4-ил)-Ы-(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-№(2,3-диметилфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин, №(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 3-(2-(3-метоксифениламино)-8-(пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-9-ил)пропаннитрил,

    9- этил-№(3-этилфенил)-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-этил-№(4-((этиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-метил-№(4-(2-морфолиноэтил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-хлорпиридин-4-ил)-9-циклопропил-№фенил-9Н-пурин-2-амин,

    9- циклопропил-8-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-№(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-№(3-фтор-4-метилфенил)-9Н-пурин-2-амин,

    9- метил-№(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-№(3,5-диметилфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин,

    9- метил-№(4-(морфолинометил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(3-((диметиламино)метил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиридин-4-ил)-9-этил-№(4-фтор-3-метоксифенил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-№(3-хлорфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин, №(4-(9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)фенетил)-№метилацетамид,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-№(4-хлор-2-фторфенил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-амин,

    9- циклопропил-№(4-(2-(метиламино)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-циклопропил-№(2-фторфенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-этил-№(4-(2-(этиламино)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-этил-№(4-((изопропиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-метил-№(4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-этил-№(3-фторфенил)-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(4-фторфенил)-9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-циклопропил-№фенил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-№(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин,

    9- этил-№(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(3-(аминометил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(3-((циклопентиламино)метил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-метил-№(4-(2-(метиламино)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 3-этил-№(4-((метиламино)метил)фенил)-2-(пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-амин, №(4-(2-(циклопентиламино)этил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-метил-№(3-(2-(пиперазин-1-ил)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(2-фторфенетил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    9-циклопропил-№(4-фторфенил)-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-№(3,4,5-триметоксифенил)-9Н-пурин-2-амин, 9-метил-8-(пиридин-4-ил)-№(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-9Н-пурин-2-амин, 9-циклопропил-№(3-этилфенил)-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(6-аминопиридин-3-ил)-9-этил-№(4-фторфенил)-9Н-пурин-2-амин,

    Ν¹ -(8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-ил)-О^-диметилбензол-1,3-диамин, №(3-((циклопропиламино)метил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-№(2,4-дифторфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин,

    9- циклопропил-№(3,5-диметоксифенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(4-(9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)фенетил)ацетамид, №(4-(9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)фенетил)-№метилацетамид, №(4-(9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)ацетамид, 9-этил-№(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-хлорпиридин-4-ил)-9-изопропил-№(3-метоксифенил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиридин-4-ил)-9-изопропил-№(3-метоксифенил)-9Н-пурин-2-амин,

    9- этил-№(4-(2-(метиламино)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-этил-№(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    - 69 014907

    8-(2-аминопиридин-4-ил)-Ж(3,4-дифторфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-Ж(2-хлорфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин,

    9- метил-Ж(3-(пиперидин-1-илметил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (6-аминопиридин-3-ил)-9-этил-№(3-этилфенил)-9Н-пурин-2-амин, №(4-(9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)-Жметилацетамид,

    9- циклопропил-8-(пиридин-3-ил)-Ж(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин, №(2,2-диметилбензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(4-(9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)фенетил)-Жметилацетамид, 9-циклопропил-8-(тиазол-2-ил)-Ж(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-Ж(2,6-дифторфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ж(2-фтор-4-метилфенил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-Ж(4-хлорфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-Ж(3-хлор-4-фторфенил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-амин,

    9- метил-Ж(3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-этил-Ж(3-((изопропиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-ил)хинолин-5-амин, №(2-(4-(9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)фенокси)этил)ацетамид, 8-(2-хлорпиридин-4-ил)-9-циклопропил-Ж(3-метоксифенил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-Ж(2,5-диметилфенил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ж(4-фтор-2-метилфенил)-9Н-пурин-2-амин, №(4-((циклопропиламино)метил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ж(2-этилфенил)-9Н-пурин-2-амин, №(4-метоксифенил)-9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    9- циклопропил-8-(пиримидин-4-ил)-Ж(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ж(4-фтор-3-метоксифенил)-9Н-пурин-2-амин,

    9- циклопропил-8-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-Ж(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин, №(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(бензо[й]тиазол-6-ил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-этил-Ж(4-фтор-3-метоксифенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-Ж(2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-9-этил-9Н-пурин-2-амин, №(3-(2-(циклопропиламино)этил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    9- этил-Ж(4-фторфенил)-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-этил-Ж(4-(2-(изопропиламино)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-Ж(3-хлор-2-фторфенил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-амин, 3-(8-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(3-метоксифениламино)-9Н-пурин-9-ил)пропаннитрил, 8-(2-аминопиридин-4-ил)-Ж(4-фторфенил)-9-метил-9Н-пурин-2-амин, №(4-фторфенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(4-хлорфенил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-Ж(3-этилфенил)-9Н-пурин-2-амин,

    9- этил-Ж(4-((метиламино)метил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(4-фторфенил)-8-(пиридин-4-ил)-9-(2,2,2-трифторэтил)-9Н-пурин-2-амин, №(3-(9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)ацетамид, 9-метил-8-(пиридин-4-ил)-№(3-(пирролидин-1-илметил)фенил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ж(5-фтор-2-метилфенил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-хлорпиридин-4-ил)-9-циклопропил-Ж(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-№(5-хлор-2-фторфенил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-амин,

    9- метил-Ж(3-(2-морфолиноэтил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, 9-циклопропил-№(2-метоксифенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-хлорпиридин-4-ил)-9-этил-Ж(3-этилфенил)-9Н-пурин-2-амин,

    9- циклопропил-Ж(3-метоксифенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(2-метоксифенетил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, этиловый эфир 4-(2-(4-фторфениламино)-9-метил-9Н-пурин-8-ил)пиколиновой кислоты, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-Ж(2-хлор-4-фторфенил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-амин, №(4-(2-аминоэтил)фенил)-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №циклопентил-9-циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-Ж(3-фторфенил)-9Н-пурин-2-амин,

    9- циклопропил-8-(пиридин-4-ил)-Ж(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиридин-4-ил)-9-циклопропил-Жфенил-9Н-пурин-2-амин, 8-(2-аминопиримидин-4-ил)-Ж(3-хлорфенил)-9-циклопропил-9Н-пурин-2-амин, №(4-(аминометил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин, №(4-(9-метил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-иламино)бензил)-2,2,2-трифторацетамид,

    - 70 014907

    9-этил-Ы-(3-(2-(изопропиламино)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    Ы-(3,4-дифторфенил)-9-этил-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    9-метил-Ы-(3-(пиперазин-1-илметил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    9-циклопропил-Ы-изобутил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    9-этил-8-(2-(метиламино)пиримидин-4-ил)-Ы-метатолил-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-циклопропил-Ы-фенил-9Н-пурин-2-амин,

    9- циклопропил-8-(1Н-пиррол-2-ил)-Ы-(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин,

    8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-(4-фторфенил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-метатолил-9Н-пурин-2-амин,

    9- метил-Ы-(4-(2-(пиперазин-1-ил)этил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    8- (пиридин-4-ил)-Ы-(2-(тиофен-2-ил)этил)-9Н-пурин-2-амин,

    Ы-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9-этил-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    9- циклопропил-Ы-(4-метоксифенил)-8-(пиридин-4-ил)-9Н-пурин-2-амин,

    8-(2-аминопиримидин-4-ил)-9-этил-Ы-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-9Н-пурин-2-амин.

    4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2