BRPI0808789A2 - Compostos e composição farmacêutica de derivados aminopiridina e uso destes - Google Patents

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BRPI0808789A2
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BR
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methylpyridin
ethyl
methylphenoxy
diethylamino
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BRPI0808789-0A
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Martin Bolli
Boris Mathys
Claus Mueller
Oliver Nayler
Beat Steiner
Joerg Velker
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

"COMPOSTOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE DERIVADOS AMINOPIRIDINA E USO DESTES"
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a agonistas receptores de S1P1/EDG1 da Fórmula (I) e sua utilização como ingredientes ativos na preparação de composições farmacêuticas. A presente invenção também se refere a aspectos relacionados que incluem processos de preparação dos compostos, composições farmacêuticas gue contêm um composto da Fórmula (I) e sua utilização como compostos gue aumentam a função vascular e como agentes imunomoduladores, seja isoladamente ou em combinação com outros compostos ativos ou terapias.
Antecedentes da Invenção
O sistema imunológico humano é projetado para defender o corpo contra micro-organismos e substâncias externas gue causam infecções ou doenças. Mecanismos reguladores complexos garantem gue a reação imunológica seja dirigida contra a substância ou organismo intruso e não contra o hospedeiro. Em alguns casos, estes mecanismos de controle são desregulados e podem desenvolver-se reações autoimunológicas. Uma conseguência da reação inflamatória descontrolada é lesão severa a órgãos, células, tecidos ou juntas. Com o tratamento atual, todo o sistema imunológico normalmente é suprimido e a capacidade do corpo de reagir a infecções também é severamente comprometida. Drogas tipicas nesta classe incluem azatioprina, clorambucil,
ciclofosfamida, ciclosporina ou metotrexato.
Corticosteroides gue reduzem inflamações e suprimem a reação imunológica podem causar efeitos colaterais guando utilizados em tratamento a longo prazo. Drogas antiinflamatórias não esteroidais (NSAIDs) podem reduzir dores e inflamações, mas exibem efeitos colaterais consideráveis.
Tratamentos alternativos incluem agentes gue ativam ou bloqueiam a sinalização de citoquinas.
Compostos ativos oralmente com propriedades imunomoduladoras, sem comprometer reações imunológicas e com reduzidos efeitos colaterais, aprimorariam significativamente os tratamentos atuais de doenças inflamatórias descontroladas.
No campo de transplante de órgãos, a reação imunológica do hospedeiro deve ser suprimida para evitar rejeição de órgãos. Pacientes receptores de transplante de 15 órgãos podem experimentar alguma rejeição, mesmo ao tomarem drogas imunossupressivas. A rejeição ocorre mais frequentemente nas primeiras semanas após o transplante, mas episódios de rejeição podem também ocorrer meses ou até anos após o transplante. Combinações de até três ou quatro 20 medicações são comumente utilizadas para gerar máxima proteção contra rejeição, minimizando ao mesmo tempo os efeitos colaterais. Drogas padrão atuais utilizadas para o tratamento da rejeição de órgãos transplantados interferem com processos intracelulares discretos na ativação de 25 glóbulos brancos do sangue tipo T ou tipo B. Exemplos dessas drogas são ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus ou FK506, gue interferem com a liberação ou sinalização de citoquinas; azatioprina ou leflunomida, que inibem a síntese de nucleotideos; ou 15-desoxispergualina, um inibidor da diferenciação de leucócitos.
Os efeitos benéficos de terapias
imunossupressivas amplas referem-se aos seus efeitos; a 5 imunossupressão generalizada que essas drogas produzem, entretanto, reduz a defesa do sistema imunológico contra infecções e malignidades. Além disso, drogas imunossupressoras padrão são frequentemente utilizadas em altas dosagens e podem causar ou acelerar lesões aos 10 órgãos.
Descrição da Invenção
A presente invenção fornece compostos inovadores da Fórmula (I) que são agonistas para o receptor acoplado a proteína G S1P1/EDG1 e possuem um efeito imunomodulador 15 poderoso e de longa duração que é atingido por meio da redução da quantidade de linfócitos TeB em circulação e infiltração, sem afetar a sua maturação, memória ou expansão. A redução de linfócitos T e B em circulação como resultado do agonismo de S1P1/EDG1, possivelmente em 20 combinação com a melhoria observada de função de camadas de células endoteliais associada à ativação de S1P1/EDG1, torna esses compostos úteis para o tratamento de doenças inflamatórias descontroladas e para aprimorar a funcionalidade vascular.
Os compostos de acordo com a presente invenção
podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com drogas padrão que inibem a ativação de células T, para fornecer uma nova terapia de imunomodulação com propensão reduzida a infecções em comparação com terapia imunossupressiva padrão. Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados em combinação com dosagens reduzidas de terapias imunossupressivas tradicionais, para fornecer, por um lado, atividade 5 imunomoduladora eficaz e, por outro lado, redução das lesões finais a órgãos associadas a doses mais altas de drogas imunossupressivas padrão. A observação de função aprimorada de camadas de células endoteliais associadas à ativação de S1P1/EDG1 fornece benefícios adicionais de 10 compostos para aumento da função vascular.
aminoácidos para o receptor de S1P1/EDG1 humano são conhecidas na técnica e publicadas, por exemplo, em: Hla, T. e Maciag, T., J. Biol. Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO 15 91/15583, publicada em 17 de outubro de 1991; e WO 99/46277, publicada em 16 de setembro de 1999. A potência e a eficácia dos compostos da Fórmula (I) são determinadas utilizando um teste GTPyS para determinar os valores EC50 e por meio da medição dos linfócitos em circulação no rato 20 após administração oral, respectivamente (vide os Exemplos).
A seguência de nucleotideos e a seqüência de
R2-N
R7
\
R Fórmula (I)
em que:
A representa:
"X Ύ"
0—N , N—O , N-N
N-N
, or
caracterizado pelo fato de que os asteriscos
indicam a união que é ligada ao grupo piridina da Fórmula
(I) ;
R1 representa hidrogênio ou alquila C1-3;
R2 representa alquila C1-4; ou
R1 e R2, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao
qual são ligados, formam um anel pirrolidina, piperidina ou
morfolina, tal como, especialmente, um anel pirrolidina;
R3 representa alquila C1-4 ou cloro;
R4 representa hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi Ci_3
ou halogênio;
R representa hidrogênio, alguila C1-4, alcóxi C
1-3
ou halogênio; R6 representa hidrogênio, hidroxialquila C1-5,
2, 3-di-hidroxipropila, di-(hidroxialquila C1-4) -alquila Ci4, -CH2-(CH2)k-NR61R62, -CH2-(CH2)k-NHSO2R63, -(CH2)nCH(OH) CH2-NHSO2R63, -CH2-(CH2)k-NHCOR64, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-CONR61R62, -CO-NHR61, 1-(3-carboxiazetidinil) -2- acetila, 1-(2-carboxipirrolidinil) -2-acetila, l-(3- carboxipirrolidinil) -2-acetila, 1-(3-carboxiazetidinil) 3-propionila, 1-(2-carboxipirrolidinil) -3-propionila, 1- (3-carboxipirrolidinil) -3-propionila, -(CH2)nCH(OH) -CH2- NR61R62, hidróxi, alcóxi Ci_4, hidroxialcóxi C2_5, di(hidroxialquila C1-4) -alcóxi C1-4, 2,3-di-hidroxipropóxi, 2- hidróxi-3-metoxipropóxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, 2-[(ácido azetidino-3-carboxilico) -1-il] -etóxi, 2-[(alquil C1-5 éster de ácido azetidino-3-carboxílico) -1-il] -etóxi, 2- [(ácido pirrolidino-3-carboxilico) -1-il] -etóxi, 2- [(alquil C1-5 éster de ácido pirrolidino-3-carboxilico) -1- il] -etóxi, -OCH2-CH(OH) -CH2-NR61R62, 3-[(ácido azetidino-3- carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropóxi, 3-[(alquil Ci_5 éster de ácido azetidino-3-carboxilico) -1-il] -2-hidroxipropóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidino-3-carboxilico) -1-il]
propóxi, 2-hidróxi-3-[ (alquil Ci_5 éster de ácido pirrolidino-3-carboxilico) -1-il] -propóxi, 2-hidróxi-3- [(ácido pirrolidino-2-carboxilico) -1-il] -propóxi, 2- hidróxi-3-[ (alquil C1-5 éster de ácido pirrolidino-2-
carboxilico) -1-il] -propóxi, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2- CH(OH) -CH2-NHSO2R63, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-CH(OH) -CH2- NHCOR64, -NR61R62, -NHCO-R61 ou -SO2NHR61;
R61 representa hidrogênio, alquila Ci_3, 2- hidroxietila, 2-hidróxi-l-hidroximetiletila, 2,3-dihidroxipropila, carboximetila, (alquilcarbóxi C1-5) metila,
2-carboxietila, ,2-(alquilcarbóxi C1-5) etila ou 2-aminoetila; R62 representa hidrogênio, metila ou etila;
R63 representa alquila C1-3, metilamino, etilamino ou dimetilamino;
R64 representa hidroxialquila Ci_2 ou R65R66Nalquila Ci_2;
R65 e R66 representam independentemente hidrogênio
ou metila;
k representa o número inteiro 1, 2 ou 3;
m representa o número inteiro 1 ou 2; n representa 0, 1 ou 2; e
R7 representa hidrogênio, alquila C1-4 ou
halogênio.
Os termos gerais utilizados acima e a seguir
possuem preferencialmente, dentro do presente relatório descritivo, os significados a seguir, a menos que indicado em contrário:
A expressão alquila Cx_y, em que x e y são números 20 inteiros, indica grupos alquila com cadeia saturada, ramificada ou linear com x a y átomos de carbono. De forma similar, a expressão alquila C1-5 indica grupos saturados, de cadeia ramificada ou linear com um a cinco átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila C1-5 são metila, etila, 25 n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, n-pentila e iso-pentila (preferencialmente metila, etila, n-propila, iso-propila ou íso-butila). De forma similar, a expressão alquila Ci_4 indica grupos saturados, de cadeia ramificada ou linear com um a quatro átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila Ci_4 são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila e iso-butila, (preferencialmente metila, etila, n-propila, iso-propila ou iso-butila). De forma similar, a expressão alquila C1-3 indica grupos saturados, 5 de cadeia ramificada ou linear com um a três átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila Ci_3 são metila, etila, n-propila e iso-propila (preferencialmente metila ou etila) . De forma similar, a expressão alquila C1-2 representa um grupo metila ou etila.
A expressão alcóxi Cx_y, em que x e y são números
inteiros, indica um grupo R-O em que R é um grupo alquila com cadeia saturada, ramificada ou linear com x a y átomos de carbono. De forma similar, a expressão alcóxi C1-4 indica um qrupo R-0, em que R é alquila C1-4. Exemplos de grupos 15 alcóxi C1-4 são metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi e isobutóxi (preferencialmente metóxi). De forma similar, a expressão alcóxi C2-5 indica um grupo R-0, em que R é alquila C2-5. Exemplos de grupos alcóxi C2-5 são etóxi, propóxi, iso-propóxi, iso-butóxi e iso-pentóxi
(preferencialmente etóxi).
0 termo halogênio indica fluoro, cloro, bromo ou iodo (preferencialmente fluoro ou cloro; de maior preferência cloro).
ii) Uma realização adicional da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com a realização i), em que A representa: em que os asteriscos indicam a união que é ligada ao grupo piridina da Fórmula (I).
ii) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com a realização i), em que A representa:
em que os asteriscos indicam a união que é ligada ao grupo piridina da Fórmula (I).
iv) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com a realização i), em que A representa:
em que os asteriscos indicam a união que é ligada ao grupo piridina da Fórmula (I).
v) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com a realização i), em que A representa:
O—N
N—O
OU
N-N
O-N vi) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a v) , em que R1 representa
hidrogênio, metila ou etila.
vii) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a v) , em que R1 representa metila ou etila.
viii) Uma outra realização da presente invenção
refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a vii), em que R2 representa alquila Ci-3.
ix) Uma outra realização da presente invenção
refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com
qualquer das realizações i) a vii), em que R2 representa etila ou isopropila.
x) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com
qualquer das realizações i) a ix) , em que R3 representa alquila Ci_4.
xi) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a ix) , em que R3 representa
alquila Ci_2.
xii) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a ix) , em que R3 representa metila.
xiii) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com
qualquer das realizações i) a xii), em que R4 representa metóxi e R5 e R7 representam hidrogênio.
xiv) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a xii), em que R4 representa
hidrogênio; R5 representa alquila Ci_3 ou metóxi; e R7 representa alquila Ci_2 ou cloro.
xv) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a xii), em que R4 representa
hidrogênio; R5 representa metila ou etila; e R7 representa metila.
xvi) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a xii), em que R4 representa
hidrogênio; R5 representa metóxi ou metila; e R7 representa cloro.
xvii) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a xvi), em que R6 representa
hidrogênio, 2,3-di-hidroxipropila, di-(hidroxialquila Ci_4) -alquila C1^4, -CH2-(CH2)k-NHSO2R63, -(CH2)nCH(OH) -CH2- NHSO2R63, -CH2-(CH2)k-NHCOR64, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR64, CH2-(CH2)n-CONR61R62, 1-(3-carboxiazetidinil) -2-acetila, 1- (2-carboxipirrolidinil) -2-acetila, l-(3- carboxipirrolidinil) -2-acetila, 1-(3-carboxiazetidinil)
3-propionila, 1-(2-carboxipirrolidinil) -3-propionila, 1- (3-carboxipirrolidinil) -3-propionila, -(CH2)nCH(OH) -CH2- NR61R62, hidróxi, alcóxi Ci-4, hidroxialcóxi C2-5, di5 (hidroxialquila Ci_4) -alcóxi C1-4, 2,3-di-hidroxipropóxi, 2- hidróxi-3-metoxipropóxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, 2-[(ácido azetidino-3-carboxí lico) -1-il] -etóxi, 2-[(alquil C1-5 éster de ácido azetidino-3-carboxilico) -1-il] -etóxi, 2- [(ácido pirrolidino-3-carboxílico) -1-il] -etóxi, 2- 10 [(alquil Ci_5 éster de ácido pirrolidino-3-carboxilico) -1- il] -etóxi, -OCH2-CH(OH) -CH2-NR61R62, 3-[(ácido azetidino-3- carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropóxi, 3-[(alquil C1-5 éster de ácido azetidino-3-carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropóxi,
2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidino-3-carboxílico) -1-il]
propóxi, 2-hidróxi-3-[ (alquil Ci_5 éster de ácido pirrolidino-3-carboxílico) -1-il] -propóxi, 2-hidróxi-3- [(ácido pirrolidino -2-carboxilico) -1-il] -propóxi, 2- hidróxi-3-[ (alquil Ci_5 éster de ácido pirrolidino-2- carboxi lico) -1-il] -propóxi, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2- 20 CH(OH) -CH2-NHSO2R63, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-CH(OH) -CH2- NHCOR64 ou -NR61R62.
xviii) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a xvi), em que R6 representa 25 hidrogênio, 2,3-di-hidroxipropila, di-(hidroxialquila Ci_4) -alquila C1^, -CH2-(CH2)k-NHSO2R63, -(CH2)nCH(OH) -CH2- NHSO2R63, -CH2-(CH2)k-NHCOR64, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR64, CH2-(CH2)n-CONR61R62, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NR61R62, hidróxi, alcóxi Ci-4, hidroxialcóxi C2-5, di-(hidroxialquila Ci_4) alcóxi Ci_4, 2,3-di-hidroxipropóxi, 2-hidróxi-3-
metoxipropóxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-CH(OH) -CH2-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2-CH(OH) -CH2-NHSO2R63, -OCH2- (CH2)m-NHCOR64, -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR64 ou -NR61R62.
xix) Uma outra realização da presente invenção
refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a xvi), em que R6 representa 2, 3-di-hidroxipropila, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NHSO2R63, -CH2- (CH2)k-NHCOR64, -CH2-(CH2)k-NHSO2R63, -(CH2)nCH(OH) -CH2- 10 NHCOR64, -CH2-(CH2)n-CONR61R62, hidroxialcóxi C2_5, di(hidroxialquila C1-4) -alcóxi Ci_4, 2, 3-di-hidroxipropóxi, 2- hidróxi-3-metoxipropóxi, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2-CH(OH) -CH2-NHSO2R63, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64 ou -OCH2-CH(OH) -CH2- NHCOR64 .
xx) Uma outra realização da presente invenção
refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a xvi), em que R6 representa CH2-(CH2)n-CONR61R62, hidroxialcóxi C2-5, di-(hidroxialquila C1-4) -alcóxi C1-4, 2,3-di-hidroxipropóxi, -OCH2-(CH2)m20 NHSO2R63, -OCH2-CH(OH) -CH2-NHSO2R63, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64 ou OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR64.
xxi) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a xvi), em que R6 representa 25 hidróxi, alcóxi Ci_4, hidroxialcóxi C2_s, di-(hidroxialquila C1-4) -alcóxi C1-4, 2,3-di-hidroxipropóxi, 2-hidróxi-3- metoxipropóxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-CH(OH) -CH2-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2-CH(OH) -CH2-NHSO2R63, -OCH2- (CH2)m-NHCOR64 ou -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR64. xxii) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a xvi), em que R6 representa CH2-(CH2) H-CONR61R62, 2 , 3-di-hidroxipropóxi ou -OCH2-CH(OH)
CH2-NHCOR64.
xxiii) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a xvi), em que R6 representa -CH2- (CH2) H-CONR61R62.
xxiv) Uma outra realização da presente invenção
refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a xvi), em que R6 representa 2, 3-di-hidroxipropóxi ou -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR64.
xxv) Uma outra realização da presente invenção
refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com
qualquer das realizações i) a xxiii), em que R61 representa hidrogênio, 2-carboxietila ou 2-aminoetila.
xxvi) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com
qualquer das realizações i) a xxiii) e xxv), em que R62 representa hidrogênio.
xxvii) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a xxi), em que R63 representa
metila ou metilamino.
xxviii) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a xxii) e xxiv), em que R64 representa hidroximetila. xxix) Uma outra realização da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a xx) e xxii) a xxiii), em que n representa o número inteiro 1.
xxx) Uma outra realização da presente invenção
refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com qualquer das realizações i) a xix) , em que k representa o número inteiro 1 ou 2.
xxxi) Uma realização adicional da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com a realização i), em que:
A representa:
O—N
em que o asterisco indica a união que é ligada ao grupo piridina da Fórmula (I);
R1 representa alquila Ci_3;
R2 representa alquila Ci_4; ou
R1 e R2, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, formam um anel pirrolidina;
R3 representa alquila Ci_4;
R4 representa hidrogênio;
R5 representa alquila Ci-4;
R6 representa -CH2-(CH2)n-CONR61R62, hidróxi, 2,3- di-hidroxipropóxi, -OCH2-CH(OH) -CH2-NR61R62 ou -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR64; R61 representa hidrogênio, 2-carboxietila ou 2- aminoetila;
R62 representa hidrogênio;
R64 representa hidroxialquila C1-2;
n representa 1; e
R7 representa alquila C1-4.
xxxii) Uma realização adicional da presente invenção refere-se a derivados de aminopiridina de acordo com a realização i), em que:
A representa:
V"" "
O-N , N—Ò , N-N
or
N-N
em que os asteriscos indicam a união que é ligada ao grupo piridina da Fórmula (I);
R1 representa hidrogênio ou alquila Ci_3;
R2 representa alquila C1-4; ou
R1 e R2, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, formam um anel pirrolidina ou morfolina, tal como, especialmente, um anel pirrolidina;
R3 representa alquila C1-4 ou cloro;
R4 representa hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi Ci_3
ou halogênio;
R5 representa hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-3 ou halogênio; R6 representa hidrogênio, hidroxialquila C1-5 (tal como hidroximetila ou 2-hidroxietila) , -CH2-(CH2)k-NR61R62, CH2-(CH2)k-NHSO2R63, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NHSO2R63, -CH2-(CH2)kNHCOR64, -CH2-(CH2)n-CONR61R62, -CO-NHR61, l-(3-
carboxiazetidinil) -2-acetila, 1-(3-carboxipirrolidinil)
2-acetila, 1-(3-carboxiazetidinil) -3-propionila, l-(2- carboxipirrolidinil) -3-propionila, l-(3- carboxipirrolidinil) -3-propionila, -(CH2)nCH(OH) -CH2- NR61R62, hidróxi, alcóxi C1-4, hidroxialcóxi C2_s (tal como 2-
hidroxietóxi) , di-(hidroxialquila Ci_4) -alcóxi Ci_4 (tal como l-hidroximetil-2-hidroxietóxi ou 2-hidroximetil-3- hidróxi-n-propóxi), 2,3-di-hidroxipropóxi, 2-hidróxi-3- metoxipropóxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, 2-[(ácido azetidino-3- carboxilico) -1-il] -etóxi, 2-[(alquil C1-5 éster de ácido 15 azetidino-3-carboxilico) -1-il] -etóxi (tal como 2-[(metil éster de ácido azetidino-3-carboxílico) -1-il] -etóxi), 2- [(ácido pirrolidino-3-carboxílico) -1-il] -etóxi, 2- [(alquil C1-5 éster de ácido pirrolidino-3-carboxílico) -1- il] -etóxi (tal como 2-[(metil éster de ácido pirrolidino20 3-carboxilico) -1-il] -etóxi), -OCH2-CH(OH) -CH2-NR61R62, 3- [(ácido azetidino-3-carboxilico) -1-il] -2-hidroxipropóxi,
3-[(alquil C1-5 éster de ácido azet idino-3-carboxi lico) -1- il] -2-hidroxipropóxi (tal como 3-[(metil éster de ácido azetidino-3-carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropóxi), 2-
hidróxi-3-[(ácido pirrolidino-3-carboxilico) -1-il]
propóxi, 2-hidróxi-3-[ (alquil C1-5 éster de ácido pirrolidino-3-carboxílico) -1-il] -propóxi (tal como 2- hidróxi-3-[ (metil éster de ácido pirrolidino-3-carboxilico) -1-il] -propóxi), 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidino-2- carboxilico) -1-il] -propóxi, 2-hidróxi-3-[ (alquil Ci_5 éster de ácido pirrolidino-2-carboxilico) -1-il] -propóxi (tal como 2-hidróxi-3-[(metil éster de ácido pirrolidino-2- carboxí lico) -1-il] -propóxi), -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2- 5 CH(OH) -CH2-NHSO2R63, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-CH(OH) -CH2- NHCOR64, -NR61R62 ou -NHCO-R61;
R61 representa hidrogênio, alquila Ci_3, 2- hidroxietila, 2,3-di-hidroxipropila, carboximetila,
(alquilcarbóxi Ci_5)metila (tal como (etilcarbóxi) metila) , 2-carboxietila ou 2-aminoetila;
R62 representa hidrogênio;
R63 representa alquila Ci_3 ou dimetilamino;
R64 representa hidroxialquila Ci_2 ou R65R66NaIquiIa Ci_2;
R65 e R66 representam independentemente hidrogênio
ou metila;
k e m representam o número inteiro 1;
n representa 0 ou 1; e
R7 representa hidrogênio, alquila Ci_4 ou
halogênio.
Os compostos da Fórmula (I) podem conter um ou mais centros estereogênicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos. Os compostos da 25 Fórmula (I) podem estar presentes, portanto, na forma de misturas de esteroisômeros ou, preferencialmente, de estereoisômeros puros. Misturas de esteroisômeros podem ser separadas de uma forma conhecida dos técnicos no assunto. O uso da forma plural para compostos, sais, composições farmacêuticas, doenças e similares destina-se a também indicar um composto isolado, sal ou similares.
Qualquer referência acima ou abaixo a um composto da Fórmula (I) deve ser compreendida como também indicando sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, de um composto da Fórmula (I), conforme apropriado e conveniente.
A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" indica sais de adição de bases e/ou ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Pode-se fazer referência a Salt Selection for Basic Drugs, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201- 217 .
Exemplos de compostos preferidos são selecionados a partir do grupo que consiste de:
(R) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-etilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano
1.2-diol;
(S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-etilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano
1.2-diol;
(R) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano
1.2-diol;
(S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
-[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano
1.2-diol; (R) -3-(2-etil-4-{5-[2-(etilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] - [1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2-diol;
(S) -3-(2-etil-4-{5 - [2-(etilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2-diol;
(R) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol ;
(S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
-[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol ;
N-((R) -3-{4-[5-(2-dimetilamino -6-etilpiridin-4- il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida;
N-((S) -3-{4-[5-(2-dimetilamino -6-etilpiridin-4- il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida;
(R) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano
1.2-diol;
(S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano
1.2-diol;
(R) -3-(4-{5-[2-(etilmetilamino) -6-metilpiridin
4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenóxi) -propano
1.2-diol; (S) -3-(4-{5-[2-(etilmetilamino) -6-metilpiridin
4 — iI ] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenóxi) -propano
1,2-diol;
(S) -3-(4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-
metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-
dimetilfenóxi) -propano-1,2-diol;
N-((S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4- il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida;
N-((R) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-
il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi } -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; e
(S) -3-(2-etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2-diol.
Exemplos adicionais de compostos preferidos são selecionados a partir do grupo que consiste de:
4-{5 - [2-(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4- i1] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenol;
ácido 3-[3-(2-etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino)
-6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-
metilfenil) -propionilamino] -propiônico;
N-[(R) -3-(2-etil-4-{5-[2-(etilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida;
N- [(S) -3-(2-etil-4-{5-[2-(etilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; N-[(R) -3-(2-etil-4-{3-[2-(etilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-5-il} -6-metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida;
N- [(S) -3-(2-etil-4-{3-[2-(etilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-5-il} -6-metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida;
ácido 1— ( (S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6- metilfenóxi} -2-hidroxipropil) -azetidino-3-carboxilico;
ácido 1-(2-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin
4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -etil) -pyrrolidino-3-(S) -carboxilico;
ácido 1-(2-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin
4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -etil) -pyrrolidino-3-(R) -carboxilico;
ácido (3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4- il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenil} propionilamino) -acético;
ácido 3-(3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin4-il) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenil} propionilamino) -propiônico;
(R) -3-{4-[3-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-5-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano
1,2-diol;
N-((R) -3-{4-[3-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-
il) - [1,2,4]oxadiazol-5-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{4-[3-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4- il) -[1,2,4]oxadiazol-5-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida;
N-((S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-
il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida;
N-((S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4- il) -[1,3,4]tiadiazol-2-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida;
N-((S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-
il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-metil-6-propilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida;
(R) -3-{2-cloro-4-[5-(2-dietilamino -6-
metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol;
(S) -3-{2-cloro-4-[5-(2-dietilamino -6-
metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol;
N-((R) -3-{2-cloro-4-[5-(2-dietilamino -6-
metilpiridin-4-il) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida;
N- ((S) -3-{2-cloro-4-[5-(2-dietilamino -6-
metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida;
{4-[3-(4-amino-3-cloro-5-metilfenil)
[1,2,4]oxadiazol-5-il] -6-metilpiridin-2-il} -dietilamina;
(R) -3-{2-cloro-4-[5-(2-dietilamino -6-
metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -propano-1,2-diol; (S) -3-{2-cloro-4-[5-(2-dietilamino -6-
metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -propano-1,2-diol;
(S) -l-amino-3-{2-cloro-4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -propan-2-ol;
N-((R) -3-{2-cloro-4-[5-(2-dietilamino -6-
metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida;
N-((S) -3-{2-cloro-4-[5-(2-dietilamino -6-
metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida;
(S) -3-{2,6-dicloro-4-[5-(2-dietilamino -6-
metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -fenóxi}
propano-1,2-diol;
(R) -3-{2,6-dicloro-4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -fenóxi} propano-1,2-diol;
N-[(R) -3-(2-etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) 6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-
metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida;
N- [(S) -3-(2-etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) 6-metilpiridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-
metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida;
3-(2-etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-
metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenil) N-(2-hidroxietil) -propionamida;
2-hidróxi-N-[(S) -2-hidróxi-3-(4 — {5— [2 —
(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] [1, 2,4]oxadiazol-3-il} -2-metil-6-propilfenóxi) -propil] acetamida;
(R) -3-(2-cloro-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2-diol;
(S) -3-(2-cloro-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2-diol;
N-[(R) -3-(2-cloro-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-
metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida;
N- [ (S) -3-(2-cloro-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-
metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida;
(R) -3-(2-cloro-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-
metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metoxifenóxi) -propano-1,2-diol;
(S) -3-(2-cloro-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metoxifenóxi) -propano-1,2-diol;
(R) -l-amino-3-(2-cloro-4-{5-[2-
(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il]
[1.2.4]oxadiazol-3-il} -6-metoxifenóxi) -propan-2-ol;
(S) -l-amino-3-(2-cloro-4-{5-[2-
(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il]
[1.2.4]oxadiazol-3-il} -6-metoxifenóxi) -propan-2-ol;
N-[(R) -3-(2-cloro-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-
metoxifenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; N- [ (S) -3-(2-cloro-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-
metoxifenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida;
(R) -3-(4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-
metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -3-metoxifenóxi) -propano-1,2-diol;
(S) -3-(4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-
metilpiridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -3-metoxifenóxi) -propano-1,2-diol;
2-hidróxi-N-[(R) -2-hidróxi-3-(4-{5-[2-
(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il]
[1.2.4]oxadiazol-3-il} -3-metoxifenóxi) -propil] acetamida;
2-hidróxi-N-[(S) -2-hidróxi-3-(4—{5—[2—
(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il]
[1.2.4]oxadiazol-3-il} -3-metoxifenóxi) -propil] acetamida;
(R) -3-(2-etil-4-{3-[2-(isopropilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-5-il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2-diol;
N- [(S) -3-(2-etil-4-{3-[2-(isopropilmetilamino) 6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-5-il} -6-
metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida;
N-[(S) -3-(2-etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) 6-metilpiridin-4-il] -[1,3,4]oxadiazol-2-il} -6-
metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida;
N- ( (R) -3-{2-etil-6-metil-4-[5-(2-meti1-6-
pirrolidin-l-ilpiridin-4-il) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] fenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N- ( (S) -3-{2-etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6-
pirrolidin-l-ilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] fenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida;
N-((S) -3-{4-[5-(2-dimetilamino -6-etilpiridin-4- il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida;
(S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-etilpiridin-4-il) -[1, 2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano1,2-diol;
(R) -3-{2-etil-4-[5-(2-isopropilamino-6-
metilpiridin-4-il) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol;
(S) -3-{2-etil-4-[5-(2-isopropilamino-6-
metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol;
N-((R) -3-{2-etil-4-[5-(2-isopropilamino-6-
metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida;
N- ( (S) -3-{2-etil-4-[5-(2-isopropilamino-6-
metilpiridin-4-il) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida;
N-[(R) -3-(2-etil-4-{5-[2-etil-6-(etiImetilamino) -piridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -2- hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida;
N-[(S) -3- (2-etil-4-{5-[2-etil-6-(etilmetilamino)
-piridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -2- hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; N-[(S) -3-(2-etil-4-{5-[2-(isobutilmetilamino) 6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-
metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida;
(S) -3-(4-{5-[2-cloro-6-(isopropilmetilamino) piridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenóxi) propano-1,2-diol;
(R) -3-(4-{5-[2-cloro-6-(isopropilmetilamino) piridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenóxi) propano-1,2-diol;
(S) -N-[3-(4-{5-[2-cloro-6-(isopropilmetilamino) -piridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; e
(R) -N-[3-(4-{5-[2-cloro-6-(isopropilmetilamino) -piridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida.
Os compostos da Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos, tal como na forma de composições farmacêuticas para administração enteral ou parenteral, e são apropriados para reduzir o número de linfócitos em circulação e para a prevenção e/ou tratamento de doenças ou distúrbios associados ao sistema imunológico ativado.
A produção das composições farmacêuticas pode ser efetuada de uma forma que será familiar para qualquer técnico no assunto (vide, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edição (2005), Parte 5, Pharmaceutical Manufaeturing (publicado pela Lippincott Williams & Wilkins)) trazendo-se os compostos da Fórmula (!) descritos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, para uma forma de administração galênica junto com materiais veículos líquidos ou sólidos farmaceuticamente aceitáveis inertes e não tóxicos apropriados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos habituais.
As composições farmacêuticas que compreendem um composto da Fórmula (I) são úteis para a prevenção e/ou tratamento de doenças ou distúrbios associados a um sistema imunológico ativado.
Esses distúrbios ou doenças são selecionados a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos, tecidos ou células transplantadas; doenças de enxerto contra hospedeiro causadas por transplantes; síndromes autoimunológicas que incluem artrite reumatoide; eritematose do lúpus sistêmico; síndrome antifosfolipídios; tireoidite de Hashimoto; tireoidite linfocítica; esclerose múltipla; miastenia grave; diabete tipo I; uveíte; episclerite; esclerite; mal de Kawasaki; uveorretinite; uveíte posterior; uveíte associada a mal de Behcet; síndrome de uveomeningite; encefalomielite alérgica; vasculopatia de aloenxertos crônica; doenças autoimunes pós-infecciosas, incluindo febre reumática e
glomerulonefrite pós-infeccíosa; doenças da pele inflamatórias e hiperproliferativas; psoríase; artrite psoriática; dermatite atópica; miopatia; miosite; osteomielite; dermatite de contato; dermatite eczematosa; dermatite seborreica; lichen planus; pênfigo; penfigoide bolhosa; epidermiólise bolhosa; urticária; angioedema; vasculite; eritema; eosinofilia cutânea; acne; escleroderma; alopecia areata; queratoconjuntivite; conjuntivite vernal; queratite; queratite herpética; distrofia epitelial da córnea; leucoma da córnea; pênfigo 5 ocular; úlcera de Mooren; queratite ulcerativa; esclerite; oftalmopatia de Graves; síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada; sarcoidose; alergias a pólen; doença das vias aéreas obstrutivas reversível; asma brônquica; asma alérgica; asma intrínsesca; asma extrínseca; asma da poeira; asma crônica 10 ou inveterada; asma posterior e hiper-reação das vias aéreas; bronquiolite; bronquite; endometriose; orquite; úlceras gástricas; doenças intestinais isquêmicas; doenças intestinais inflamatórias; enterocolite necrotizante; lesões intestinais associadas a queimaduras térmicas; 15 doença celíaca; proctite; gastroenterite eosinofílica; mastocitose; mal de Crohn; colite ulcerativa; lesões vasculares causadas por doenças isquêmicas e trombose; arteriosclerose; gordura no coração; miocardite; enfarte cardíaco; síndrome de aortite; caquexia devido a doença 20 viral; trombose vascular; enxaqueca; rinite; eczema; nefrite intersticial; nefropatia induzida por IgA; síndrome de Goodpasture; síndrome hemolítica-urêmica; nefropatia diabética; glomerulosclerose; glomerulonefrite; nefrite tubulointersticial; cistite intersticial; miosite múltipla; 25 síndrome de Guillain-Barré; mal de Meniere; polineurite; neurite múltipla; mielite; mononeurite; radiculopatia; hipertireoidismo; mal de Basedow; tireotoxicose; aplasia dos glóbulos vermelhos pura; anemia aplástica; anemia hipoplástica; púrpura trombocitopênica idiopática; anemia hemolitica autoimune; trombocitopenia autoimune;
agranulocitose; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporose; pulmão fibroide; pneumonia intersticial idiopática; dermatomiosite; leucoderma vulgar;
ictiose vulgar; sensibilidade fotoalérgica; linfoma das células T cutânea; poliartrite nodosa; coreia de Huntington; coreia de Sydenham; miocardose; miocardite; escleroderma; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; adipose; fascite eosinofílica; lesões da gengiva, 10 per iodonte, osso alveolar, substância óssea dos dentes; alopecia padrão macho ou alopecia senil; distrofia muscular; pioderma; síndrome de Sezary; hipofisite; insuficiência adrenal crônica; mal de Addison; lesões por reperfusão isquêmica de órgãos que ocorre mediante 15 preservação; choque de endotoxina; colite pseudomembranosa; colite causada por drogas ou radiação; insuficiência renal aguda isquêmica; insuficiência renal crônica; câncer do pulmão; malignidade de origem linfoide; leucemias linfocíticas agudas ou crônicas; linfoma; enfisema 20 pulmonar; catarata; siderose; retinite pigmentosa; degeneração macular senil; cicatrização vítrea; queimadura álcali da córnea; eritema de dermatite; dermatite bolhosa; dermatite de cimento; gengivite; periodontite; sepsia; pancreatite; doença arterial periférica; carcinogênese; 25 tumores de câncer sólidos; metástase de carcinoma; hipobaropatia; hepatite autoimune; cirrose biliar primária; colangite esclerosante; ressecção parcial do fígado; necrose aguda do fígado; cirrose; cirrose alcoólica; parada hepática; parada hepática fulminante; parada hepática retardada; e parada do figado "aguda sobre crônica".
Doenças ou distúrbios preferidos para tratamento e/ou prevenção com os compostos da Fórmula (I) são selecionados a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos transplantados tais como rim, fígado, coração, pulmão, pâncreas, córnea e pele; doenças de enxerto contra hospedeiro causadas por transplante de células haste; síndromes autoimunes que incluem artrite reumatoide, esclerose múltipla, doenças intestinais inflamatórias tais como mal de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, artrite psoriática, tireoidite tal como tireoidite de Hashimoto, uveorretinite; doenças atópicas tais como rinite, conjuntivite e dermatite; asma; diabete tipo I; doenças autoimunes pós-infecciosas que incluem febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; cânceres sólidos e metástase de tumores.
Doenças ou distúrbios particularmente preferidos a serem tratados e/ou evitados com os compostos da Fórmula 20 (I) são selecionados a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos transplantados selecionados a partir do rim, fígado, coração e pulmão; doenças de enxerto contra hospedeiro causadas por transplante de células haste; síndromes autoimunes selecionadas a partir de artrite 25 reumatoide, esclerose múltipla, psoríase, artrite psoriática, mal de Crohn e tireoidite de Hashimoto; e dermatite atópica. De maior preferência, as doenças ou distúrbios a serem tratados e/ou evitados com os compostos da Fórmula (I) são selecionados a partir de esclerose múltipla e psoríase.
A presente invenção também se refere a um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios mencionados no presente que compreende a administração a um paciente de uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto da Fórmula (I).
Além disso, os compostos da Fórmula (I) também são úteis, em combinação com um ou mais agentes 10 imunomoduladores, para a prevenção e/ou tratamento das doenças e distúrbios mencionados no presente. Segundo uma realização preferida da presente invenção, os mencionados agentes são selecionados a partir do grupo que consiste de imunossupressores, corticosteroides, NSAIDs, drogas 15 citotóxicas, inibidores de moléculas de adesão, citoquinas, inibidores de citoquinas, antagonistas receptores de citoquinas e receptores de citoquinas recombinantes.
A presente invenção também se refere à utilização de um composto da Fórmula (I) para a preparação de uma 20 composição farmacêutica, opcionalmente para uso em combinação com um ou vários agentes imunomoduladores, para a prevenção ou tratamento das doenças e distúrbios mencionados no presente.
Os compostos da Fórmula (I) podem ser fabricados por meio dos métodos fornecidos abaixo, dos métodos fornecidos nos Exemplos ou por meio de métodos análogos. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solventes específicos utilizados, mas essas condições podem ser determinadas pelos técnicos no assunto por meio de procedimentos de otimização de rotina.
Os compostos da Fórmula (I) de acordo com a presente invenção podem ser preparados segundo a seqüência geral de reações descrita abaixo. São descritas apenas algumas das possibilidades sintéticas que geram compostos da Fórmula (I).
Estrutura 1
Os compostos da Fórmula (I) que representam um derivado de 5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol são preparados por meio da reação de um composto da Estrutura 1 em um solvente tal como dioxano, THF, dimetoxietano, xileno, 20 tolueno, benzeno, piridina, DMF, diclorometano, ácido acético, ácido trifluoroacético etc. à temperatura ambiente ou sob temperaturas elevadas na presença ou ausência de auxiliares tais como ácidos (por exemplo, TFA, ácido acético, HCl etc.), bases (tais como NaH, NaOAc, Na2C03, 25 K2CO3, trietilamina etc.), sais de tetra-alquilamônio ou agentes removedores de água (tais como cloreto de oxalila, um anidrido de ácido carboxilico, POCl3, PCl5, P4O10, peneiras moleculares, hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil trietilamônio (reagente Burgess) etc.) (vide, por exemplo, 5
10
Estrutura 2 Estrutura 3 Os compostos da Estrutura 1 podem ser preparados por meio da reação de um composto da Estrutura 2 com um composto da Estrutura 3 em um solvente tal como DMF, THF, DCM etc. na presença ou ausência de um ou mais agentes de acoplamento, tais como TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI, PyBOP etc. e na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina, DIPEA, NaH, K2CO3 etc. (vide, por exemplo, A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321; e a literatura mencionada acima).
A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandxo, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441- 1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Buli. 47
(1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava,
F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocyeles 60 (2003), 2287-2292).
■>5
R3
N
W /
/
R2-N
OH
HO—NH
\ 1 R1 Estrutura 4 Estrutura 5
Compostos da Fórmula (!) que representam um
derivado de 3-piridin-4-il-[1, 2, 4]oxaziazol são preparados de uma forma análoga (vide, por exemplo, C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278) por meio de reação de um composto da Estrutura 4 com um composto da Estrutura 5 e ciclização subsequente do intermediário de hidroxiamidina éster correspondente. Os compostos da Estrutura 5 são disponíveis comercialmente ou são preparados de acordo com os procedimentos descritos no presente ou de acordo com procedimentos conhecidos dos técnicos no assunto.
NC
R2-N
CN
R7
\
R
Estrutura 6 Estrutura 7 Os compostos da Estrutura 3 e 4 podem ser preparados por meio de reação de um composto da Estrutura 6 e 7, respectivamente, com hidroxilamina ou um de seus sais em um solvente tal como metanol, etanol, piridina etc. na presença ou ausência de uma base tal como Na2CC>3, K2CO3, trietilamina, KOtBu etc. (vide, por exemplo, T. Suzuki, K. 5 Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Buli. 47 (1999), 120-122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, Μ. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392; R. 10 Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., Estados Unidos); B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
Métodos que efetuam a transformação de um composto da Estrutura 2 em um composto da Estrutura 7, ou vice-versa, são conhecidos dos técnicos no assunto.
R3 R3 R4 R5
Estrutura 8 Estrutura 9 Os compostos da Fórmula (I) que representam um derivado de 2-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol ou 2-piridin-4- 20 il-[1,3,4]tiadiazol são preparados de forma similar por meio de reação de um composto da Estrutura 2 com hidrazina (utilizando um reagente de acoplamento tal como TBTU, DCC, EDC, HBTU, PyBOP, HOBt, CDI etc.) para formar um composto da Estrutura 8 que é acoplado em seguida a um composto da Estrutura 5 para gerar um composto da Estrutura 9. Um composto da Estrutura 9 pode também ser preparado seguindo a ordem de reação reversa, ou seja, por meio de acoplamento em primeiro lugar de um composto da Estrutura 5 com 5 hidrazina, seguido por reação do intermediário de hidrazida correspondente com um composto da Estrutura 2. A desidratação de um composto da Estrutura 9 para formar o derivado de 2-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol desejado é afetada pelo tratamento de um composto da Estrutura 9 com 10 um reagente tal como POCl3, CCl4 ou CBr4 em combinação com trifenilfosfina, P2O5, reagente de Burgess etc. em um solvente tal como tolueno, acetonitrila, dioxano, THF, CHCl3 etc. sob temperaturas de 20 a 120 0C na presença ou ausência de irradiação de micro-ondas, (vide, por exemplo, 15 Μ. A. Garcia, S. Martin-Santamaria, M. Cacho, F. Moreno de Ia Llave, M. Julian, A. Martinez, B. De Pascual-Teresa, A. Ramos, J. Med. Chem. 48 (2005) 4068-4075, C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40
(1999) 3275-3278). De forma similar, derivados de 2- 20 piridin-4-il-[1,3,4]tiadiazol são obtidos por meio de ciclização de um composto da Estrutura 9 com reagente de Lawesson, opcionalmente em combinação com P2S5 na presença ou ausência de um solvente tal como piridina, tolueno, THF, acetonitrila etc. sob temperaturas elevadas com ou sem 25 irradiação de micro-ondas (vide, por exemplo, A. A. Kiryanov, P. Sampson, A. J. Seed, J. Org. Chem. 66 (2001) 7925-7929) .
Dependendo da natureza das funcionalidades presentes nos resíduos R4 a R7 nas Estruturas 1, 3, 5 e 6, estas funcionalidades podem necessitar de proteção temporária. Grupos protetores apropriados são conhecidos dos técnicos no assunto e incluem, por exemplo, um grupo benzila ou trialquilsilila para proteger um álcool, um 5 cetal para proteger um diol etc. Estes grupos protetores podem ser empregados de acordo com metodologia padrão (por exemplo, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, Wiley, Nova Iorque, 1999; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 10 1994) . Alternativamente, os resíduos desejados R4 a R7, particularmente R6, podem também ser introduzidos em etapas posteriores que se seguem à formação de anéis A entre o piridina e os anéis fenila, de acordo com procedimentos descritos no presente ou procedimentos conhecidos dos 15 técnicos no assunto. Os compostos fenila da Estrutura 3, 5 e 6 ou seus precursores sâo disponíveis comercialmente ou são preparados de acordo com procedimentos conhecidos dos técnicos no assunto.
Estrutura 10
Compostos da Fórmula (I) que representam um derivado de 5-piridin-4-iloxazol ou 5-piridin-4-iltiazol são preparados por meio do tratamento de um composto da Estrutura 10 com POCl3, PCl5, I2 em combinação com trifenilfosfina e trietilamina, anidrido trifluoroacético, reagente de Burgess etc. em um solvente tal como tolueno, benzeno, dioxano, THF etc. sob temperaturas de 20 a 120 0C 5 ou com reagente de Lawesson, opcionalmente em combinação com P2S5 na presença ou ausência de um solvente tal como piridina, tolueno, THF, acetonitrila etc. sob temperaturas elevadas, com ou sem irradiação de micro-ondas conforme mencionado acima (vide, por exemplo, N. Sato, T. Shibata, 10 M. Jitsuoka, T. Ohno, T. Takahashi, T. Hirohashi, T. Kanno,
H. Iwaasa, A. Kanatani, T. Fukami, Takehiro, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 14 (2004) 1761-1764). Os compostos da Estrutura 10 são preparados por meio de reação de um composto da Estrutura 11 com um composto da Estrutura 5. A aminocetona 15 da Estrutura 11 pode ser preparada a partir de um composto da Estrutura 2 por meio dos procedimentos fornecidos na literatura (por exemplo, J. L. LaMattina, J. Heterocyclic Chem. 20 (1983) 533-538; M. Pesson, M. Antoine, P. Girard, J. L. Benichon, S. Chabassier, P. De Lajudie, S. Patte, F. 20 Roquet, G. Montay, Eur. J. Med. Chem. 15 (1980) 263-268) . Compostos da Fórmula (I) que representam um derivado de 2- piridin-4-iloxazol ou 2-piridin-4-iltiazol são preparados de uma forma análoga a partir de um composto da Estrutura 12 e um composto da Estrutura 2. Os compostos da Estrutura 25 12 são preparados de forma análoga a procedimentos da literatura (tais como W. A. Loughlin, L. C. Henderson, K. E. Elson, Μ. E. Murphy, Synthesis 2006, 1975-1980; L. Widler, J. Green, M. Missbach, M. Susa, E. Altmann, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 849-852; J. M. Holub et al, Molecules 9 (2004) 135-157).
R2-
H2N
Estrutura 11 Estrutura 12
Alternativamente, as uniões entre a piridina ou o
anel fenila e o anel heteroaromático com cinco membros
central podem também ser formadas por meio de aplicação de
reações de acoplamento cruzado catalisadas por paládio.
Cl Cl. R3
COOR N /)-COOR N /)-COOR R2-N R2-N
\ 1 \ 1
R1 R1
Estrutura 13 Estrutura 14 Estrutura 15
Os compostos da Estrutura 2 podem ser preparados por meio de reação de um éster de ácido 2,6- dicloroisonicotínico (Estrutura 13, em que R representa um alquila Ci_4, preferencialmente um grupo isopropila ou terc15 butila; os compostos da Estrutura 13 são disponíveis comercialmente ou podem ser preparados conforme descrito no presente ou por meio de procedimentos padrão) com a amina apropriada NHR1R2 na presença ou ausência de um solvente adicional tal como THF, dioxano, etanol etc., preferencialmente sob temperaturas de mais de 50 0C para gerar um composto da Estrutura 14. Os compostos da Estrutura 14 podem reagir em seguida com o reagente alquila-Zn apropriado (tal como Me2Zn, MeZnCl, Et2Zn, etc.) sob condições de reação de Negishi (vide, por exemplo, H. Matsushita, E. Negishi, J. Org. Chem. 47 (1982) 4161-4165) para gerar um composto da Estrutura 15, que pode ser hidrolisado em um composto da Estrutura 2. Além disso, os compostos da Estrutura 15 podem ser preparados por meio da reação de um composto da Estrutura 14 com um reagente Grignard alquila na presença de Fe(acac)3 em um solvente tal como THF, dioxano, DMF, NMP etc. ou suas combinações, sob temperaturas que variam de -78 a 25 0C (condições de Fürstner; vide, por exemplo, A. Fürstner, A. Leitner, M. Mendez, H. Krause, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 13856- 13863; A. Fürstner, A. Leitner, Angew. Chem. 114 (2002) 632-635) . Caso R3 represente um grupo alquila C2-4, os compostos correspondentes da Estrutura 15 podem também ser preparados por meio de reação de um composto da Estrutura
14 com um derivado de boro alquenila (tal como 2,4,6- trivinilciclotriboroxano) sob condições de Suzuki (vide, por exemplo, F. Kerins, D. F. 0'Shea, J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971). O derivado de ácido 2-amino-6- 25 alquenilisonicotínico obtido é hidrogenado no composto correspondente da Estrutura 15. R3
N. /)-COOR
\\ /
Cl
Estrutura 16
Alternativamente, os compostos da Estrutura 15 podem também ser preparados por meio de reação de um composto da Estrutura 16 com a amina apropriada NHR1R2 sob condições de Buchwald-Hartwig (vide J. P. Wolfe, H. Tomori, J. P. Sadighi, J. Yin, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 65
(2000) 1158-1174; S. Wagaw, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 61 (1996) 7240-7241; M. C. Harris, 0. Geis, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 64 (1999) 6019-6022; S. R. Stauffer, S. Lee, J. P. Stambuli, S. I. Hauck, J. F. Hartwig, Org. Letters 2
(2000) 1423-1426). Os compostos da Estrutura 16 ou seus ácidos correspondentes são disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por meio da reação de um éster de ácido 2, 6-dicloroisonicotínico (Estrutura 13) com um reagente Grignard alquila sob condições de Fürstner (vide acima) ou com um reagente Zn alquila sob condições de Negishi. A reação de um composto da Estrutura 13 com um derivado de boro alquenila sob condições de Suzuki, tratamento do éster de ácido alquenilcloroisonicotínico correspondente com uma amina NHR1R2 sob condições de Buchwald-Hartwig e hidrogenação subsequente pode também fornecer acesso a compostos da Estrutura 15. Os resíduos R1 e R2 podem também ser introduzidos por meio de alquilação seqüencial e/ou aminação redutiva de um composto da Estrutura 17 (vide, por exemplo, N. Finch, T. R. Campbell, C. W. Gemenden, H. J. Poval ski, J. Med. Chem. 2 3 (1980) 1405-1410), que pode ser preparado por meio da reação de um composto da Estrutura 16 com amônia em um solvente tal como água, metanol, etanol, THF etc. sob temperaturas elevadas.
monoalquilaminopiridina correspondentes que podem ocorrer no transcurso da síntese de compostos da Fórmula (I) podem necessitar de proteção temporária na função amina secundária.
permitem a introdução dos dois resíduos R3 e -NR1R2 podem também ser aplicadas a um composto em que a estrutura já tenha sido mais elaborada. A reação de Buchwald pode também ser aplicada, por exemplo, a um composto da Estrutura 18 que pode ser obtido a partir do derivado de ácido 2- cloroisonicotínico apropriado de acordo com os métodos descritos acima.
Exemplos
Os exemplos a seguir ilustram a presente invenção, mas sem limitar o seu escopo.
Estrutura 17 Estrutura 18 Caso R1 represente hidrogênio, os derivados de
As seqüências de reação descritas acima que Todas as temperaturas são indicadas em °C. Os compostos são caracterizados por meio de NMR 1H (400 MHz) ou NMR 13C (100 MHz) (Bruker; as alterações quimicas são fornecidas em ppm com relação ao solvente utilizado;
multiplicidades: s = isolado, d = duplo, t = trio, p = penteto, hex = hexeto, hept = hepteto, m = múltiplo, br = amplo, as constantes de acoplamento são fornecidas em Hz); por LC-MS (Bomba Binária Finnigan Navigator com HP 1100 e DAD, coluna: 4,6 x 50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μπι, 120 Â, 10 gradiente: 5 a 95% acetonitrila em água, um minuto, com 0,04% de ácido trifluoroacético, fluxo: 4,5 ml/min), tR é fornecido em minutos; tempos de retenção ou LC-MS marcados com * designam LC conduzida sob condições básicas, ou seja, em eluição com um gradiente de MeCN em água contendo 13 mM 15 de hidróxido de amônio, as demais condições idênticas); por meio de TLC (placas de TLC da Merck, sílica gel 60 F254); ou por meio de ponto de fusão. Os compostos são purificados por meio de HPLC preparativa (coluna: X-terra RP18, 50 x 19 mm, 5 μιη, gradiente: 10 a 95% acetonitrila em água contendo 20 0,5% de ácido fórmico) ou por meio de MPLC (Bomba Labomatic MD-80-100, detector Linear UVIS-201, coluna: 350 x 18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, gradiente: 10% metanol em água a 100% metanol). Racematos podem ser separados em seus enantiômeros por meio de HPLC preparativa (coluna: 25 ChiralPaK AD 20 x 250 mm, 5 μπι, 15% etanol em hexano) .
Abreviações (conforme utilizado no presente) aq. aquoso
atm atmosfera
BSA albumina de soro bovino 10
15
20
25
BOC
Bu
CC
CDI
dba
DCC
DCM
DEAD
DIPEA
terc-butoxicarbonila
butila
cromatografia de coluna carbonil di-imidazol acetona de dibenzilideno diciclo-hexil carbodi-imida diclorometano
azodicarboxilato de dietila di-isopropiletilamina, base
de
Hünig, edildi-isopropilamina
dimetilformamida sulfóxido de dimetila 1,1'-bis(difenilfosfino
1,3-bis-(difenilfosfino) -propano acetato de etila
N-(3-dimetilaminopropil) -N1-
et ila
cromatografia de flash
complexo de ferro (III) e
DMF DMSO dppf kP)ferroceno
DPPP EA EDC
etilcarbodi-imida Et FC
Fe(acac)3 acetilacetona
h hora(s)
HBTU hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il) N,N,N',N'-tetrametilurônio
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia de líquidos de alto
desempenho
HV condições de alto vácuo 10
15
20
25
KOtBu terc-butóxido de potássio LC-MS cromatografia de líquidos espectroscopia de massa Lit. literatura Me metila min minuto(s) MPLC cromatografia de líquidos média pressão NaOAc acetato de sódio NMP N-metilpirrolidin-2-ona OAc acetato org. orgânico Ph fenila PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol ilóxi- trispirrolidinofosfônio prep. preparativo rt temperatura ambiente sat. saturado SlP 1-fosfato de esfingosina TBME terc-butil metil éter TBTU tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol il) -1 ,2,3,3-tetrametilurônio TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofuran TLC cromatografia de camada fina tR tempo de retenção Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino) -9 dimetilxanteno Ácido 2- dimetilamino -6-metilisonicotínico a) Ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico (7,55 g, 44,0 mmol) é suspenso em tolueno (150 ml) a 80 0C e tratada em seguida com N,N-dimetilformamida di-terc-butilacetal (50 ml, 209 mmol) . A mistura é agitada a 80 0C por três horas
e, em seguida, à temperatura ambiente por 72 horas. A solução transparente é diluída com dietil éter (250 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (4 x 50 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. 0 produto bruto é purificado por meio de MPLC sobre sílica gel em eluição com 10 heptano: acetato de etila para gerar terc-butil éster de ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico (8,57 g) na forma de óleo acastanhado que se solidifica lentamente; LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 213,24 (-15); NMR 1H (D6-DMSO): δ 1,56 (s, 9 Η), 2,54 (s, 3 Η), 7,59 (s, 1 Η), 7,66 (s, 1 H).
15
b) Sob argônio, uma solução de terc-butil éster de ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico (625 mg, 2,75 mmol), terc-butilato de Na (396 mg, 4,10 mmol), Xantphos (173 mg, 0,30 mmol) e Pd (OAc) 2 (83 mg, 0,37 mmol) em 2 M de
dimetilamina em THF (35 ml) é agitada a HO 0C por dezoito horas. A mistura de reação escura é resfriada à temperatura ambiente, diluída com 6 N HCl aquoso e extraída com dietil éter (4 x 60 ml). Os extratos orgânicos são concentrados, o resíduo é dissolvido em 6 N HCl aquoso e aquecido a 100 0C 25 por dezoito horas. A suspensão laranja é concentrada, dissolvida em I N NaOH aquoso (40 ml) e novamente concentrada. 0 resíduo é dissolvido em I N NaOH aquoso (3 ml) e metanol e separado por meio de MPLC sobre RP-sílica gel Cib para gerar ácido 2-dimetilamino -6- metilisonicotínico (1,1 g) na forma de óleo bege; LC-MS: tR = 0,44 min, [M+H]+ = 181,07.
Ácido 2-(etilmetilamino) -6-metilisonicotinico
0 composto título é obtido na forma de cristais 5 amarelos (420 mg) de forma análoga a ácido 2-dimetilamino 6-metilisonicotínico a partir de terc-butil éster de ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico (730 mg, 3,21 mmol) e etilmetilamina; LC-MS: tR = 0,50 min, [M+H]+ = 195,05; NMR 1H (DMSO-D6): δ 1,08 (t, J = 6,8 Hz, 3 Η) , 2,38 (s, 3 Η) , 10 3, 03 (s, 3 Η), 3,60 (q, J= 6,8 Hz, 2 Η) , 6,85 (s, 2 H) .
Ácido 2-dietilamino -6-metilisonicotinico
a) Uma solução de ácido 2,6-dicloroisonicotínico (20,0 g, 104 mmol) em etanol (250 ml) e H2SO4 (5 ml) é agitada a 80 0C por 28 horas. 0 solvente é removido a vácuo 15 e o resíduo é dissolvido em ΕΔ, lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e água, seco sobre MgSO4, filtrado e evaporado para gerar etil éster de ácido 2,6- dicloroisonicotínico (17,7 g) na forma de sólido acastanhado; LC-MS: tR = 1,31 min.
a) Uma solução de ácido 2, 6-dicloroisonicotínico
(14,0 g, 63.6 mmol) em dietilamina (25 ml) é agitada a 100 0C por sete horas. Os compostos voláteis são evaporados e o resíduo é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano: EA 9:1 para gerar etil éster de ácido 25 2-cloro-6-dietilaminoisonicotínico (10,1 g; contém metil éster de ácido 2-cloro-6-dietilaminoisonicotínico que se forma durante a transferência da mistura de reação em um frasco com fundo abaulado utilizando metanol); LC-MS: tR = 1,09 min. c) A uma solução de etil éster de ácido 2-cloro6-dietilaminoisonicotinico (10,1 g, 31,6 mmol) em dioxano (120 ml), adiciona-se Pd(dppf) (262 mg, 0,332 mmol). Adiciona-se em gotas MeZnCl (8,40 g, 72,4 mmol) à mistura
antes de ser agitada a 75 0C por dezoito horas. A mistura é cuidadosamente diluida com água e extraída em seguida com EA. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano: EA 9:1 10 para gerar etil éster de ácido 2-dietilamino -6- metilisonicotínico (6,39 g, contendo algum metil éster) na forma de óleo amarelo claro; LC-MS: tR = 0,70 min, [M+H]+ = 237,11.
d) Uma solução de etil éster de ácido 2- dietilamino -6-metilisonicotínico (6,39 g, 27,0 mmol) em 6
N HCl aquoso (100 ml) é agitada a 80 0C por 72 horas antes da remoção do solvente a vácuo. O sólido remanescente é seco sob alto vácuo para gerar cloridrato de ácido 2- dietilamino -6-metilisonicotínico (6,96 g) na forma de 20 sólido amarelo; LC-MS: tR = 0,53 min, [M+H]+ = 209,09; NMR 1H (DMSO-D6): δ 1,17 (t, J = 6,8 Hz, 6 Η) , 2,51 (s, 3 Η) , 3,68 (q, J= 6.3 Hz, 4 Η) , 6,96 (s, 1 Η) , 7,15 (s br, 1 H) .
Ácido 2-(isopropilmetilamino) -6-
metilisonicotínico O composto título é preparado de forma análoga a
cloridrato de ácido 2-dietilamino -6-metilisonicotínico utilizando isopropilmetilamina; LC-MS: tR = 0,54 min, [M+H]+ = 209,09; NMR 1H δ 1,37 (d, J = 6,3 Hz, 6 Η) , 2,64 (s, 3 Η), 3,17 (s, 3 Η), 4, 50-4, 60 (m, 1 Η), 7,16 (s, 1 Η), 7, 62 ( s, 1 Η) .
Ácido 2-metil-6-pirrolidin-l-ilisonicotínico
Uma solução de ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico 5 (1,03 g, 5,98 mmol) em pirrolidina (5 ml) é agitada a 85 0C por seis dias. A mistura é diluída com I N NaOH aquoso (40 ml) e o solvente é removido a vácuo. O produto bruto é novamente dissolvido em I N NaOH aquoso (3 ml) e metanol (1 ml) e purificado por meio de MPLC sobre RP-sílica gel Cis 10 para gerar ácido 2-metil-6-pirrolidin-l-ilisonicotínico (1,18 g) na forma de sólido bege; LC-MS: tR = 0,52 min, [M+H]+ = 207, 06; NMR IH (D6-DMSO): δ 1, 89-1, 94 (m, 4 Η) , 2,27 (s, 3 H), 3, 33-3, 38 (m, 4 Η) , 6,61 (s, 1 Η) , 6,77 (s,
1 H) .
Ácido 2-(isobutilmetilamino) -6-
metilisonicotínico
O composto título é preparado de forma análoga a ácido 2-dimetilamino -6-metilisonicotínico a partir de ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico, utilizando
isobutilmetilamína; LC-MS: tR = 0,61 min, [M+H]+ = 223,10.
Ácido 2-dimetilamino -6-etilisonicotínico
a) Ácido 2, 6-dicloroisonicotínico (11,2 g, 57,1 mmol) é suspenso em tolueno (150 ml) a 80 0C e tratada em seguida com N, N-dimetilformamida di-terc-butilacetal (50 25 ml, 209 mmol). A mistura escura é agitada a 80 0C por doze horas e, em seguida, à temperatura ambiente por dezesseis horas. A solução escura é diluída com dietil éter (400 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 x 100 ml), seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. 0 produto bruto é purificado por meio de MPLC sobre sílica gel em eluição com heptano: acetato de etila para gerar terc-butil éster de ácido 2, 6-cloroisonicotinico (14,2 g) na forma de óleo acastanhado que se solidifica lentamente; LC-MS: tR = 1,05 min, NMR 1H (DMSO-D6): δ 1,56 (s, 9 Η) , 7,85 (s, 2 H) .
b) Uma solução vermelha a marrom de terc-butil éster de ácido 2,6-dicloroisonicotínico (1,49 g, 6,0 mmol) em 2 M dimetilamina em THF (20 ml) é agitada a 65 0C por duas horas, em seguida a 80 0C por duas horas e finalmente
a HO 0C por doze horas em um autoclave. A mistura é concentrada para gerar terc-butil éster de ácido 2-cloro-6- dimetilaminoisonicotínico bruto (2,0 g) na forma de resíduo marrom; LC-MS: tR = 1,08 min, [MtH]+ = 257,32; NMR χΗ (DMSOD6): δ 1,54 (s, 9 Η) , 3,06 (s, 6 Η) , 6,85 (s, 1 Η) , 6,92 15 (s, 1 H) .
c) A uma solução de terc-butil éster de ácido 2- cloro-6-dimetilaminoisonicotínico (770 mg, 3,00 mmol) em dioxano (45 ml), adiciona-se Cs2CO3 (1270 mg, 3,90 mmol) seguido por P(terc-Bu)3 (30 mg, 0,15 mmol) e complexo de
2,4,6-trivinilciclotriboroxano piridina (722 mg, 3,00 mmol, preparado de acordo com F. Kerins, D. F. 0'Shea, J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971). A mistura tem seus gases retirados e é colocada sob argônio antes da adição de Pd2(dba)3 (82 mg, 0,09 mmol). A mistura é agitada a 100 0C 25 por quinze horas antes do resfriamento à temperatura ambiente e filtrada sobre uma pequena almofada de sílica gel em eluição com DCM. O filtrado é concentrado e purificado sobre placas de TLC preparadas com DCM para gerar terc-butil éster de ácido 2-dimetilamino -6- vinilisonicotinico (885 mg) na forma de resina vermelha a acastanhada; LC-MS: tR = 0,82 min, [M+l]+ = 249, 37.
b) A uma solução de terc-butil éster de ácido 2- dimetilamino -6-vinilisonicotínico (877 mg, 3,53 mmol) em metanol (15 ml), adiciona-se Pd/C (150 mg, 10% Pd) e a mistura é agitada sob 2 atm de H2 a temperatura ambiente por três horas. O catalisador é retirado por meio de filtragem e o filtrado é evaporado para gerar terc-butil éster de ácido 2-dimetilamino -β-etilisonicotínico bruto; LC-MS: tR = 0,76 min, [Mtl]+ = 251,10. Este material é dissolvido em 6 N HCl aquoso (60 ml) e a mistura é agitada a 80 0C por 72 horas antes da evaporação do solvente. 0 produto bruto é purificado por meio de MPLC sobre RP-sílica gel Ci8 para gerar ácido 2-dimetilamino -6- etilisonicotínico (332 mg) na forma de óleo laranja, LC-MS: tR = 0,51 min, [Mtl]+ = 195,10.
Ácido 2-dietilamino -6-etilisonicotínico 0 composto título é preparado de forma análoga a ácido 2-dimetilamino -6-etilisonicotínico utilizando dietilamina; LC-MS: tR = 0,55 min, [Mtl]+ = 223,37.
Ácido 2-etil-6-(isopropilmetilamino)
isonicotinico
O composto título é preparado de forma análoga a ácido 2-dimetilamino -6-etilisonicotínico utilizando isopropilmetilamina; LC-MS: tR = 0,54 min, [M+l]+ = 223,37.
Ácido 2-dimetilamino -6-isobutilisonicotínico O composto título é preparado de forma análoga a ácido 2-dimetilamino -6-etilisonicotínico utilizando complexo de 2, 4, 6-tris-(2-metilpropenil) -ciclotriboroxano na reação de acoplamento de Suzuki; LC-MS: tR = 0,54 min, [M+l]+ = 223,37.
Ácido 2-isopropilamino-6-metilisonicotinico
O composto título é preparado de forma análoga a ácido 2-dimetilamino -6-metilisonicotínico a partir de ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico e isopropilamina; LC-MS: tR = 0,52 min, [Mtl]+ = 195,09.
Ácido 2-metil-6-morfolin-4-ilisonicotínico O composto título é preparado de forma análoga a ácido 2-dietilamino -6-metilisonicotínico a partir de ácido 2, 6-dicloroisonicotínico e morfolina; LC-MS: tR = 0,47 min, [M+l]+ = 223,08.
Ácido 2-etil-6-(etilmetilamino) -isonicotinico 0 composto título é preparado de forma análoga a ácido 2-dietilamino -6-metilisonicotínico a partir de ácido 2,6-dicloroisonicotínico e N-etil-N-metilamina; LC-MS: tR = 0,5 6 min; [Mtl]+ = 2 09, 09; NMR 1H (DMSO-D6): δ 1,16 (t, J = IrO Hz, 3 H), 1,24 (t, J= 7,3 Hz, 3 Η) , 2,95 (q, J= 7,5 Hz, 2 Η) , 3,57 (s, 3 Η) , 3,76 (q, J = 6,8 Hz, 2 Η) , 6,98 (s, 1 Η) , 7,23 (s, 1 H) .
Ácido 2-(isobutilmetilamino) -6-
metilisonicotinico
0 composto título é preparado de forma análoga a ácido 2-dietilamino -6-metilisonicotínico a partir de ácido 2,6-dicloroisonicotínico e N-isobutil-N-metilamina; LC-MS: tR = 0,50* min, [Mtl]+ = 223,28.
Ácido 2-cloro-6-(isopropilmetilamino)
isonicotinico Uma mistura de ácido 2,6-dicloroisonicotínico (572 mg, 2,98 mmol) em isopropilmetilamina (2,18 g, 29,8 mmol) é agitada a 80 0C por dez dias. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (50 ml) e extraída 5 com dietil éter (6 x 50 ml). A fase aquosa é acidificada e extraída com dietil éter (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos são combinados, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por meio de MPLC sobre sílica gel em eluição com um gradiente de EA em 10 heptano para gerar o composto título (461 mg) na forma de pó amarelo; LC-MS: tR = 0,92 min, [Mtl]+ = 229,01; NMR 1H (CD3OD): δ 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 6 Η) , 2,88 (s, 3 Η) , 4,78- 4,87 (m, 1 H), 6,94 (s, 1 Η), 7,01 (s, 1 H).
2-(Etilmetilamino) -N-hidróxi-6-
metilisonicotinamidina
a) A uma solução de ácido 2-(etilmetilamino) -6- metilisonicotínico (2,03 g, 8,80 mmol) e DIPEA (3,41 g, 26,4 mmol) em DMF (80 ml), adiciona-se PyBOP (5,00 g, 9,61 mmol) a 0 °C. A mistura é agitada por quinze minutos antes 20 da adição de 0,5 M NH3 em dioxano (52 ml) . A agitação prossegue à temperatura ambiente por duas horas antes antes de novo resfriamento da mistura a 0 °C. Piridina (4,35 g, 44,8 mmol) seguida por anidrido trifluoroacético (9,29 g,
44,2 mmol) é adicionada cuidadosamente e a mistura de 25 reação é agitada por duas horas mediante aquecimento à temperatura ambiente. A mistura é agitada em seguida a 70 0C por quinze horas, resfriada à temperatura ambiente, diluída com DCM e lavada com solução aquosa de ácido cítrico a 10% seguida por solução aquosa saturada de Na2COs- 0 extrato orgânico é seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. 0 produto bruto é purificado por meio de CC sobre silica gel em eluição com heptano: EA 4:1 para gerar 2-(etilmetilamino) -6-metilisonicotinonitrila (257 mg) na 5 forma de óleo amarelo claro; LC-MS: tR = 0,58 min, [M+l]+ = 176,09.
b) A uma solução de terc-butilato de potássio (574 mg, 5,11 ml) em metanol (10 ml), adiciona-se cloridrato de hidroxilamina (304 mg, 4,38 mmol). À 10 suspensão agitada, adiciona-se uma solução de 2- (etilmetilamino) -6-metilisonicotinonitrila (256 mg, 1,46 mmol) em metanol (10 ml) e a mistura resultante é agitada a 60 0C por quinze horas. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado. 0 resíduo é tratado com I N HCl aquoso, lavado 15 com DCM e basificado em seguida por meio da adição de I N NaOH aquoso. A mistura é extraída por três vezes com EA. Os extratos de EA combinados são secos sobre MgSO4, filtrados, concentrados e secos para gerar o composto título na forma de óleo amarelo claro; LC-MS: tR = 0,45 min; [Mtl]+ = 20 209, 10; NMR 1H (DMSO-D6): δ 1,06 (t, J = 6,5 Hz, 3 Η) , 2,29 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 Η) , 3,56 (q, J = 6,3 Hz, 2 Η) , 5,82 (s, 2 Η), 6,64 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 Η), 9,74 (s, 1 H).
2-(Dietilamino) -N-hidróxi-6-
metilisonicotinamidina O composto título é preparado de forma análoga a
2-(etilmetilamino) -N-hidróxi-6-metilisonicotinamidina a partir de ácido 2-(dietilamino) -6-metilisonicotínico; LCMS: tR = 0,50 min, [M+l]+ = 223,12. N-Hidróxi-2- (isopropilmetilamino) -6- metilisonicotinamidina
0 composto título é preparado de forma análoga a
2-(etilmetilamino) -N-hidróxi-6-metilisonicotinamidina a partir de ácido 2-(isopropilmetilamino) -6-
metilisonicotínico; LC-MS: tR = 0,50 min, [M+l]+ = 223,13.
4,N-Di-hidróxi-3,5-dimetilbenzamidina
O composto título é preparado a partir de Ahidróxi-3,5-dimetilbenzonitrila disponível comercialmente de acordo com procedimentos da literatura (por exemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899- 905); NMR 1H (CD3OD): δ 7,20 (s, 2H) , 2,20 (s, 6H) .
4-Alilóxi-N-hidróxi-3,5-dimetilbenzamidina
O composto título é preparado por meio de alilação de 4-hidróxi-3,5-dimetilbenzonitrila disponível comercialmente com brometo de alila na presença de NaOH em isopropanol à temperatura ambiente. A nitrila é transformada em seguida na hidroxiamidina de acordo com procedimentos da literatura (por exemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); NMR 1H (CD3OD): δ 7,27 (s, 2 Η) , 6,10 (m, 1 Η) , 5,42 (m, 1 Η) ,
5,26 (m, 1 H), 4,31 (dt, J = 5,6, 1,5 Hz, 2 Η) , 2,29 (s, 6 H) .
3-Eti 1 -4 , N-di-hidróxi-5-metilbenzamidina
O composto título é preparado a partir de 2-etil6-metilfenol disponível comercialmente seguindo
procedimentos da literatura (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, Δ. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); LC-MS: tR = 0,55 min, NMR 1H (DMSO-D6): δ 9,25 (s br, 1H) , 7,21 (s, 2H) , 5,56 (s, 2H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 1, 10 (t, J = 7, 6 Hz, 3H) .
4-Alilóxi-3-etil-N-hidróxi-5-metilbenzamidina
0 composto titulo é preparado por meio de alilação de 3-etil-4-hidróxi-5-metilbenzaldeído que é preparado a partir de 2-etil-6-metilfenol seguindo 10 procedimentos da literatura (vide 3-etil-4,N-di-hidróxi-5- metilbenzamidina). 0 aldeído é transformado em seguida na hidroxiamidina correspondente de acordo com procedimentos da literatura (vide 3-etil-4,N-di-hidróxi-5-
metilbenzamidina) ; LC-MS: tR = 0,72 min, [M+l]+ = 235, 09; NMR 1H (CD3OD): δ 7,31 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 Η) , 6,10 (m, 1 Η) , 5,43 (dd, J = 17,0, 1,5 Hz, 1 Η) , 5,27 (dd, J = 10,3,
1,2 Hz, 1 Η) , 4,81 (s br, 3H) , 4,31 (d, J = 5,6 Hz, 2 Η) , 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2 Η) , 2,30 (s, 3 Η) , 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 4 H).
4,N-Di-hidróxi-3-metil-5-propilbenzamidina
O composto título é preparado a partir de 2- metil-6-propilfenol disponível comercialmente de forma análoga a procedimentos da literatura (por exemplo, B. Roth et al, J. Med. Chem. 31 (1988) 122-129; e literatura 25 mencionada para 3-etil-4,N-di-hidróxi-5-metilbenzamidina); LC-MS: tR = 0,54 min; [M+l]+ = 209,43; NMR 1H (DMSO-D6): δ 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,48-1,59 (m, 3 Η), 2,19 (s, 3 H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,37 (s, 1 Η) , 7,40 (s, 1 Η) , 9, 34 (s, 1 H) . 3,5-Dietil-4,N-di-hidroxibenzamidina
0 composto título é preparado a partir de 2,6- dietilanilina disponível comercialmente seguindo
procedimentos da literatura (G. G. Ecke, J. P. Napolitano, A. H. Filbey, A. J. Kolka, J. Org. Chem. 22 (1957) 639-642; e literatura mencionada para 3-etil-4,N-di-hidróxi-5- metilbenzamidina).
3-Cloro-4, N-di-hidróxi-5-metoxibenzamidina
0 composto título é preparado a partir de 3- cloro-4-hidróxi-5-metoxibenzaldeído disponível
comercialmente de forma análoga a procedimentos da literatura (vide 3-etil-4,N-di-hidróxi-5-metilbenzamidina); LC-MS: tR = 0,49 min; [Mtl]+ = 216,96; NMR 1H (DMSO-D6): δ 3,84 (s, 3 Η) , 5,78 (s, 1 Η) , 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1 Η) ,
7,26 (d, J = 1,8 Hz, H), 9,52 (s br, 1 H).
4-Alilóxi-3-cloro-N-hidróxi-5-metoxibenzamidina
0 composto título é preparado por meio da alilação de 3-cloro-4-hidróxi-5-metoxibenzaldeído
disponível comercialmente (vide 4-alilóxi-3-etil-N-hidróxi
5-metilbenzamidina). 0 aldeído é transformado em seguida na hidroxiamidina correspondente de acordo com procedimentos da literatura (vide 3-etil-4,N-di-hidróxi-5-
metilbenzamidina); LC-MS: tR = 0,69 min; [Mtl]+ = 257,26.
4,N-Di-hidróxi-3-metóxi-5-metilbenzamidina
0 composto título é preparado a partir de 2- metóxi-6-metilfenol disponível comercialmente de forma análoga a procedimentos da literatura (vide 3-etil-4,N-dihidróxi-5-metilbenzamidina) ; LC-MS: tR = 0,50 min; [M+H]+ = 3-Cloro-4,N-di-hidróxi-5-metilbenzamidina
O composto titulo é preparado a partir de 2- cloro-6-metilfenol disponível comercialmente de forma análoga a procedimentos da literatura (por exemplo, B. Roth et al, J. Med. Chem. 31 (1988) 122-129; e literatura mencionada para 3-etil-4,N-di-hidróxi-5-metilbenzamidina);
3-cloro-4-hidróxi-5-metilbenzaldeído: LC-MS: tR = 0,49 min; [M+l]+ = 201, 00; NMR 1H δ 2,24 (s, 2 Η) , 2,35 (s, 4 Η) , 5,98 (s br, 1 Η) , 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1 Η) , 7,73 (d, J = 10 1,8 Hz, 1 Η), 9,80 (s, 1 H) ; 3-cloro-4,N-di-hidróxi-5- metilbenzamidina: NMR 1H (DMSO-D6): δ 2,21 (s, 3 Η) , 5,72 (s br, 2 H), 7,40 (s, 1 Η) , 7,48 (s, 1 Η) , 9,29 (s br, 1 Η) , 9,48 (s br, 1 H) .
4-Alilóxi-3,5-dicloro-N-hidroxibenzamidina
0 composto título é preparado por meio de
alilação de 3,5-dicloro-4-hidroxibenzoato de etila disponível comercialmente, seguida por transformação do ácido benzoico obtido após a saponificação na Nhidroxibenzamidina correspondente de forma análoga ao 20 procedimento descrito para 2-(etilmetilamino) -N-hidróxi-6- metilisonicotinamidina; LC-MS: tR = 0,71 min; [M+l]+ = 260, 92 .
4,N-Di-hidróxi-2-metoxibenzamidina
0 composto título é preparado a partir de 4- hidróxi-2-metoxibenzaldeído disponível comercialmente de forma análoga a procedimentos da literatura (vide 3-etil4, N-di-hidróxi-5-metilbenzamidina) ; LC-MS: tR = 0,41 min; [M+l]+ = 183,06; NMR 1H (DMSO-D6): δ 3,74 (s, 3 Η) , 5,47 (s, 2 Η), 6,35 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, I Η), 6,45 (s, 1 Η), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1 Η), 9,42 (s, 2 Η).
N-Hidróxi-2,4-dimetoxibenzamidina
O composto título é preparado a partir de 2,4- 5 dimetoxibenzonitrila disponível comercialmente de forma análoga a procedimentos da literatura (por exemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899- 905); LC-MS: tR = 0,59 min; [M+l]+ = 197,52; NMR 1H (DMSOD6): δ 3,78 (s, 3 H) , 3,79 (s, 3 H) , 5,50 (s, 2 H) , 6,52 10 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H) , 7,33 (d, J= 8,5 Hz, 1 H) , 9, 27 (s, 1 H) .
N-Hidróxi-2,3-dimetoxibenzamidina
O composto título é preparado a partir de 2,3- dimetoxibenzonitrila disponível comercialmente de forma análoga a procedimentos da literatura (por exemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899- 905); LC-MS: tR = 0,58* min; [M+l]+ = 197,25.
2-Cloro-4,N-di-hidroxibenzamidina
O composto título é preparado a partir de 2- cloro-4-hidroxibenzonitrila disponível comercialmente de forma análoga a procedimentos da literatura (por exemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899- 905); LC-MS: tR = 0,29 min; [M+l]+ = 186,98.
4-Alilóxi-N-hidróxi-2-metilbenzamidina a) A uma solução amarela escura de 4-bromo-3-
metilfenol (4,68 g, 25 mmol) em isopropanol (60 ml) e 3 N NaOH aquoso (20 ml), adiciona-se cloreto de alila (8,18 g, 107 mmol). A mistura é agitada a 70 0C por três horas antes do seu resfriamento à temperatura ambiente, diluída com dietil éter e lavada com solução aquosa de I N NaOH (275 ml) e solução aquosa de I M HCl (70 ml) seguida por salmoura (70 ml) . 0 extrato orgânico é seco sobre MgSO4, filtrado, concentrado e seco para gerar 4-alilóxi-l-bromo5 2-metilbenzeno bruto (5,67 g) na forma de óleo amarelo; LCMS: tR = 0,59 min; [Mtl]+ = não detectável; NMR 1H (CDCI3) : δ 2,38 (s, 3 H), 4,52 (dt, J= 5,3, 1,5 Hz, 2 H) , 5,29-5,34 (m, 1 H), 5,39-5,46 (m, 1 H), 6,00-6,11 (m, 1 H), 6,65 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1 H) , 6,83 (d, J= 3,0 Hz, 1 H) , 7,41 (d, 10 J = 8,5 Hz, 1 H).
b) A uma solução de 4-alilóxi-l-bromo-2- metilbenzeno (10,87 g, 47,9 mmol) em THF (125 ml), adiciona-se uma solução de n-butil litio (45 ml, 1,5 M em dietil éter) a -75 °C. A mistura é agitada a -75 0C por 15 trinta minutos antes da sua transferência por meio de uma agulha com pontas duplas para uma solução resfriada (0 °C) de carbonato de dimetila (12,93 g, 144 mmol) em THF (45 ml) . A mistura é agitada por 0 0C por duas horas e, em seguida, à temperatura ambiente por vinte horas antes da 20 remoção dos solventes a vácuo. 0 óleo remanescente é evaporado duas vezes a partir de etanol (100 ml) antes de ser dissolvido em solução aquosa de 2 M LiOH (75 ml) e etanol (100 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente por dois dias e a 60 0C por uma hora. 0 solvente orgânico é 25 evaporado e a solução remanescente é diluída com solução aquosa de 0,5 M NaOH e extraída com dietil éter (100 ml). O extrato orgânico é lavado com solução aquosa de I M NaOH (150 ml). Os extratos aquosos básicos combinados são lavados com dietil éter (100 ml), acidificados com HCl aquoso a 25% e extraídos com DCM (2 x 100 ml). Os extratos de DCM são combinados, secos sobre MgSO4, filtrados, concentrados e secos sob alto vácuo para gerar ácido Aalilóxi-2-metilbenzoico (5,83 g) na forma de sólido 5 laranja; LC-MS: tR = 0,87 min; [M+l]+ = não detectável; NMR 1H (CDCl3): δ 2,66 (s, 3 H) , 4,62 (dt, J = 5,3, 1,5 Hz, 2 H) , 5,34 (dq, J = 10,5, 1,5 Hz, 1 H) , 5,45 (dq, J= 17,1,
1,5 Hz, 1 H), 6,03-6,13 (m, 1 H), 6,79-6,83 (m, 2 H), 8,08 (d, J = 9, 5 Hz, 1 H) .
c) O ácido 4-alilóxi-2-metilbenzoico acima é
transformado no composto título de forma análoga aos procedimentos fornecidos para 2-(etilmetilamino) -Nhidróxi-6-metilisonicotinamidina; LC-MS: tR = 60 min; [M+l]+ = 207,09.
4-Amino-3-cloro-N-hidróxi-5-metilbenzamidina
O composto título é preparado a partir de Aamino-3-cloro-5-metilbenzonitrila disponível comercialmente de forma análoga a 4,N-di-hidróxi-3,5-dimetilbenzamidina; LC-MS: tR = 0,50 min; [Mtl]+ = 200,01.
N-[2-Etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil) -fenil]
acetamida
O composto título é preparado a partir de N-(4- ciano-2-etilfenil) -acetamida disponível comercialmente de forma análoga a 4,N-di-hidróxi-3,5-dimetilbenzamidina; LCMS: tR = 0,52 min; [M+l]+ = 222,21.
4-Alilóxi-N-hidróxi-2-metoxibenzamidina O composto título é preparado a partir de Ahidróxi-2-metoxibenzaldeído disponível comercialmente seguindo procedimentos da literatura (referências mencionadas para 3-etil-4,N-di-hidróxi-5-metilbenzamidina); LC-MS: tR = 0,64 min; [M+l]+ = 223,24; NMR 1H (DMSO-d6) : δ 9,33 (s br, 1H) , 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H) , 6,10-5,94 (m, 1H), 5 5, 50 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 5,24 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 4,7 Hz, 2H) , 3,76 (s, 3H) .
Hidrazida de ácido 4-alilóxi-3,5-dimetilbenzoico A uma solução de ácido 4-alilóxi-3,5- dimetilbenzoico (vide US 3.262.946) (5,26 g, 25,5 mmol) em CHCl3 (75 ml), adiciona-se cloreto de tionila (7,5 ml) e a mistura é aquecida sob refluxo por duas horas. A mistura é evaporada e o resíduo, dissolvido em DCM (50 ml) e adicionado a uma solução resfriada (0 °C) de I M hidrazina em THF (75 ml) em DCM (250 ml) . A mistura é aquecida lentamente à temperatura ambiente durante quinze horas, diluída com éter (150 ml) e lavada com I M HCl aquoso (5 x 50 ml). Os extratos aquosos são lavados com dietil éter (50 ml) e as fases orgânicas são descartadas. Os extratos aquosos são basificados com KOH aquoso a 33% e extraídos com DCM (5 x 50 ml) . Os extratos orgânicos são secos (Na2S04), filtrados e evaporados para gerar o composto título (5,39 g) na forma de sólido branco; LC-MS: tR = 0,71 min; [M+l]+ = 221,20.
Terc-butil éster de ácido 3-[4-(N
hidroxicarbamimidoil) -2,6-dimetilfenil] -propiônico
a) A uma solução resfriada com gelo de metil éster de ácido 4-hidróxi-3,5-dimetilbenzoico (7,52 g, 41,7 mmol) em DCM (250 ml) e piridina (10 ml), adiciona-se anidrido de ácido trifluorometanossulfônico (13,0 g, 45,9 mmol) ao longo de um período de vinte minutos. Mediante adição completa, o banho de gelo é removido e a reação é agitada por uma hora adicional à temperatura ambiente. A mistura é diluída com DCM (150 ml), lavada com solução 5 aquosa de ácido cítrico a 10% seguida por salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado por meio de FC sobre sílica gel em eluição com heptano: EA 9:1 para gerar metil éster de ácido 3,5-dimetil-4- trifluorometanossulfoniloxibenzoico (11,8 g) na forma de 10 agulhas finas incolores; LC-MS: tR = 1,08 min.
b) A uma solução agitada do triflato acima (11,8 g, 37,8 mmol) em DMF seca (155 ml), adiciona-se seqüencialmente trietilamina (7,6 g, 75,6 mmol), acrilato de terc-butila (48,4 g, 378 mmol), DPPP (779 mg, 1,89 mmol)
e Pd(OAc)2 (424 mg, 1,89 mmol) sob nitrogênio. A mistura é agitada a 115 0C por dezoito horas antes da adição de uma outra parte de DPPP (160 mg, 0,39 mmol) e Pd(OAc)2 (80 mg, 0,36 mmol). A agitação prossegue por quatro horas a 115 0C antes do resfriamento da mistura à temperatura ambiente, 20 diluição com dietil éter (350 ml) e lavagem com I N HCl aquoso, seguida por solução aquosa saturada de NaHC03. 0 extrato orgânico é seco sobre MgSO4, filtrado e evaporado. 0 resíduo é purificado por meio de FC sobre sílica gel em eluição com heptano: EA 4:1 para gerar metil éster de ácido 25 4-(2 -terc-butoxicarbonilvinil) -3,5-dimetilbenzoico (11,21 g) na forma de sólido incolor; LC-MS: tR = 1,09 min.
c) A uma solução de metil éster de ácido 4 — (2 — terc-butoxicarbonilvinil) -3,5-dimetilbenzoico (11,2 g,
38,6 mmol) em etanol (50 ml) e THF (50 ml), adiciona-se Pd/C (1,0 g, 10% Pd) . A mistura é agitada por dezesseis horas à temperatura ambiente sob 2,5 bar de H2. O catalisador é retirado por meio de filtragem e o filtrado é concentrado e seco sob HV para gerar metil éster de ácido 5 4-(2-terc-butoxicarboniletil) -3,5-dimetilbenzoico (10,8 g) na forma de óleo incolor; LC-MS: tR = 1,08 min.
d) A uma solução de metil éster de ácido 4-(2- terc-butoxicarboniletil) -3,5-dimetilbenzoico (10,8 g, 37,0 mmol) em etanol (100 ml), adiciona-se uma solução aquosa de
2 M LiOH (50 ml) a 0 °C. A mistura turva é agitada a 0 0C por trinta minutos e, em seguida, à temperatura ambiente por quatro horas. A mistura é diluida com solução aquosa de ácido cítrico a 10% e extraída por três vezes com dietil éter. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre 15 MgSO4, filtrados e concentrados. 0 resíduo sólido é suspenso em dietil éter e heptano, agitado à temperatura ambiente e filtrado. 0 procedimento de calda em dietil éter e heptano é repetido. O material sólido é recolhido e seco sob HV para gerar ácido 4-(2-terc-butoxicarboniletil) -3,5- 20 dimetilbenzoico (5,09 g) na forma de pó cristalino branco; LC-MS: tR = 0,95 min, [M+l]+ = 279, 14; NMR 1H (CDCl3): δ 1,47 (s, 9 H) , 2,30-2,40 (m, 2 H) , 2,39 (s, 6 H) , 2,94-3,03 (m, 2 H), 7,75 (s, 2 H).
e) A uma suspensão de ácido 4-(2-tercbutoxicarboniletil) -3,5-dimetilbenzoico (8,00 g, 28,7
mmol) em isopropanol (100 ml), adiciona-se HOBt (4,27 g,
31,6 mmol) seguido por cloridrato de EDC (6,34 g, 33,1 mmol) Após agitação à temperatura ambiente por uma hora, adiciona-se amônia aquosa a 25% (16,1 ml) . A agitação prossegue por trinta minutos antes da evaporação do isopropanol sob pressão reduzida. A solução remanescente é diluída com acetato de isopropila (200 ml), lavada por três vezes com solução aquosa de cerca de 0,5 N NaHCO3 (100 ml) 5 seguida por água (50 ml) , seca sobre MgSO4, filtrada, concentrada e seca para gerar terc-butil éster de ácido 3- (4-carbamoil-2,6-dimetilfenil) -propiônico (7,5 g) na forma de sólido esbranquiçado.
f) A uma solução resfriada com gelo de terc-butil éster de ácido 3-(4-carbamoil-2,6-dimetilfenil) -propiônico
(7,00 g, 25,2 mmol) e trietilamina (7,66 g, 75,7 mmol) em DCM (100 ml), adiciona-se lentamente anidrido trifluoroacético (6,06 g, 28,8 mmol) de forma que a temperatura de reação permaneça abaixo de 15 °C. A solução 15 amarela clara é agitada à temperatura ambiente por uma hora antes de ser lavada por duas vezes com água (100 ml) e concentrada. 0 produto bruto é purificado por meio de recristalização a partir de metanol para gerar terc-butil éster de ácido 3-(4-ciano-2,6-dimetilfenil) -propiônico 20 (4,2 g) na forma de sólido branco; NMR 1H (CDCl3) : δ 1,48 (s, 9 H), 2,33-2,37 (m, 2 H) , 2,38 (s, 6 H), 2,94-3,01 (m,
2 H) , 7,31 (s, 2 H) .
g) Uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(4- ciano-2,6-dimetilfenil) -propiônico (4,1 g, 15,8 mmol),
cloridrato de hidroxilamina (1,65 g, 23,7 mmol) e trietilamina (3,20 g, 31,6 mmol) em metanol (40 ml) é mantida em refluxo por duas horas antes da remoção do solvente a vácuo. O resíduo é absorvido em acetato de isopropila (50 ml) e lavado por duas vezes com água (50 ml). O extrato orgânico é seco sobre MgSO4, filtrado, evaporado e seco para gerar terc-butil éster de ácido 3 —[4 — (N-hidroxicarbamimidoil) -2,6-dimetilfenil] -propiônico (4,4 g) na forma de sólido branco.
Terc-butil éster de ácido 3-[2-etil-4-(N
hidr oxicarbamimidoil) - 6 -me tilf enil ] propiônico
0 composto título é preparado de forma análoga a terc-butil éster de ácido 3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)
2, 6-dimetilfenil] -propiônico; NMR 1H (CDCl3): δ 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,34-2,41 (m, 5 H), 2,70 (q, J = 7,8 Hz, 2 H) , 2,94-3,01 (m, 2 H) , 4,85 (s br, 1 H) , 7,28 (s, 1 H) , 7, 32 (s, 1 H) .
Etil éster de ácido 4-(N
hidroxicarbamimidoil) benzoico 0 composto título é preparado de forma análoga a
terc-butil éster de ácido 3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)
2,6-dimetilfenil] -propiônico (etapa g) a partir de 4- cianobenzoato de etila; LC-MS: tR = 0,55 min; [Mt1]+ = 209, 05; NMR 1H (DMSO-D6): δ 1,33 (t, J= 7,0 Hz, 3 H) , 4,32 (q, J= 7,0 Hz, 2 H) , 5,94 (s, 2 H) , 7,83 (d, J= 8,0 Hz, 2 H) , 7,95 (d, J= 7,8 Hz, 2 H) , 9,91 (s, 1 H) .
Ácido [4-(N-hidroxicarbamimidoil) -fenil]
acético
a) Metil éster de ácido [4-(N
hidroxicarbamimidoil) -fenil] -acético é preparado a partir de (4-cianofenil)acetato de metila de forma análoga a tercbutil éster de ácido 3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil) -2,6- dimetilfenil] -propiônico (etapa g) ; LC-MS: tR = 0,59 min, [Mtl]+ = 209,06. b) Uma solução do metil éster de ácido [4-(Nhidroxicarbamimidoil) -fenil] -acético acima (2,0 g, 9,61 mmol) em 2 M HCl aquoso é agitada a 65 0C por dezesseis 5 horas e, em seguida, a 80 0C por 24 horas antes da concentração e secagem para gerar composto título suficientemente puro (2,0 g) na forma de sólido branco; LCMS: tR = 0,34 min, [M+l]+ = 195,07.
N-Hidróxi-4-hidroximetilbenzamidina O composto título é preparado de forma análoga a
terc-butil éster de ácido 3-[ 4-(N-hidroxicarbamimidoil)
2, 6-dimetilfenil] -propiônico (etapa g) a partir de 4- hidroximetilbenzenonitrila; LC-MS: tR = 0,21 min, [M+l]+ = 167, 04 .
N-Hidróxi-4-(2-hidroxietil) -benzamidina
O composto título é preparado de forma análoga a terc-butil éster de ácido 3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)
2, 6-dimetilfenil] -propiônico (etapa g) a partir de 4-(2- hidroxietil) -benzonitrila; LC-MS: tR = 0,50* min, [Mtl]+ = 181, 27.
N-Hidróxi-4-propoxibenzamidina
0 composto título é preparado de forma análoga a terc-butil éster de ácido 3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)
2, 6-dimetilfenil] -propiônico (etapa g) a partir de 4- propoxibenzonitrila; LC-MS: tR = 0,71* min, [M+l]+ = 195, 28 .
N-Hidróxi-4-vinilbenzamidina
O composto título é preparado de forma análoga a terc-butil éster de ácido 3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil) 2, 6-dimetilfenil] -propiônico (etapa g) a partir de 4- vinilbenzonitrila; LC-MS: tR = 0,66* min, [M+l]+ = 162,92.
Ácido 3-etil-4-hidróxi-5-metilbenzoico
a) A uma solução resfriada com gelo de H2SO4 (150 ml) em água (250 ml), adiciona-se 2-etil-6-metilanilina
(15,0 g, 111 mmol). A solução é tratada com gelo (150 g) antes da adição em gotas de uma solução de NaNO2 (10,7 g, 155 mmol) em água (150 ml) e gelo (50 g) . A mistura é agitada a 0 0C por uma hora. Adicionou-se H2SO4 aquoso a 10 50% (200 ml) e a agitação prossegue à temperatura ambiente por dezoito horas. A mistura é extraída com DCM, os extratos orgânicos são secos sobre MgSO4 e evaporados. 0 produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano: EA 9:1 para gerar 2-etil-6- 15 metilfenol (8,6 g) na forma de um óleo avermelhado; LC-MS: tR = 0,89 min, NMR 1H (CDCl3): δ 7, 03-6, 95 (m, 2H) , 6,80 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,60 (s, 1H) , 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,25 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
b) Uma solução de 2-etil-6-metilfenol (8,40 g, 61,7 mmol) e hexametileno tetra-amina (12,97 g, 92,5 mmol)
em ácido acético (60 ml) e água (14 ml) é aquecida a 115 °C. A água é retirada por meio de destilação a 117 0C e recolhida com um aparelho Dean-Stark. 0 separador de água é substituído em seguida por um condensador de refluxo e a 25 mistura é mantida em refluxo por três horas. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (100 ml) e extraída com EA. 0 extrato orgânico é lavado com NaHCO3 aquoso saturado, seco sobre MgSO4 e evaporado. O sólido remanescente é dissolvido em EA e tratado com heptano para iniciar a cristalização. 0 material sólido é recolhido e seco para gerar 3-etil-4-hidróxi-5-metilbenzaldeído (3,13
g) na forma de um pó cristalino incolor, NMR IH (CDCI3) : δ 9,83 (s, 1H), 7, 58-7, 53 (m, 2H) , 5,30 (s br, 1H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .
c) A uma solução de 3-etil-4-hidróxi-5- metilbenzaldeído (78,8 g, 0,48 mol) em DMSO (585 ml), adiciona-se uma solução de di-hidrato de NaH2PO4 (17,3 g, 0,144 mol) em água (160 ml) por um período de treze minutos. A mistura é agitada à temperatura ambiente e adiciona-se uma solução de NaClO2 (65,17 g, 0,577 mol) em água (160 ml) mediante resfriamento da mistura com um banho de gelo. A mistura é agitada por uma hora antes da adição de uma segunda porção de NaClO2 (43, 44 g, 0, 480 mol) em água (100 ml) mediante manutenção da temperatura de 25 a 40 0C com um banho de gelo. A suspensão amarela é agitada à temperatura ambiente por 24 horas antes da sua acidificação com HCl aquoso a 32% até pH 2-3. A mistura é extraída com TBME (250 ml), o extrato orgânico é lavado com água e as lavagens são extraídas de volta com TBME. O solvente dos extratos orgânicos combinados é evaporado para gerar ácido
3-etil-4-hidróxi-5-metilbenzoico bruto (80,3 g) na forma de um sólido amarelo.
Hidrazida de ácido 4-benzilóxi-3-etil-5- metilbenzoico
a) A uma solução de 3-etil-4-hidróxi-5- metilbenzaldeído (34,9 g, 0,213 mol, preparado a partir de 2-etil-6-metilfenol de acordo com a literatura mencionada para 3-etil-4,N-di-hidróxi-5-metilbenzamidina) em MeCN (350 ml), adiciona-se K2CO3 (58,7 g, 0, 425 mol) e brometo de benzila (36,4 g, 0,213 mol). A mistura é agitada a 60 0C por duas horas antes do seu resfriamento à temperatura ambiente, diluição com água e extração por duas vezes com 5 EA. Os extratos orgânicos são lavados com água e concentrados para gerar 4-benzilóxi-3-etil-5-
metilbenzaldeido bruto (45 g) na forma de óleo laranja. NMR 1H (CDCl3): δ 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) , 2,40 (s, 3 H) ,
2,77 (q, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,90 (s, 2 H), 7,31-7,52 (m, 5 H) , 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) , 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) , 9,94 (s, 1 H) .
b) A uma mistura de 4-benzilóxi-3-etil-5- metilbenzaldeido (132 g, 0,519 mol) e 2-metil-2-buteno (364 g, 5,19 mol) em terc-butanol (1500 ml), adiciona-se uma solução de di-hidrato de NaH2PO4 (249 g, 2,08 mol) em água (1500 ml). A esta mistura, adiciona-se NaClO2 (187,8 g,
2,08 mol) parceladamente. A temperatura da mistura de reação é mantida abaixo de 30 0C e observa-se a evolução de gás. Ao término da adição, a mistura bifásica laranja é bem 20 agitada por três horas antes da sua diluição com TBME (1500 ml). A camada orgânica é separada e lavada com solução aquosa de NaHS a 20% (1500 ml) e água (500 ml) . A fase orgânica é extraída em seguida por três vezes com 0,5 N NaOH aquoso (1000 ml), a fase aquosa é acidificada com HCl 25 aquoso a 25% (500 ml) e extraída duas vezes com TBME (1000 ml). Estes extratos orgânicos são combinados e evaporados até secar, para gerar ácido 4-benzilóxi-3-etil-5- metilbenzoico; NMR 1H (DMSO-D6): δ 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η), 2,31 (s, 3 Η), 2,67 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η), 4,86 (s, 2 Η), 7,34-7,53 (m, 5 Η), 7,68 (s, 2 Η), 12,70 (s, I Η).
c) Ácido 4-benzilóxi-3-etil-5-metilbenzoico é convertido em hidrazida de ácido 4-benzilóxi-3-etil-5- metilbenzoico seguindo a etapa c) da preparação de hidrazida de ácido 4-alilóxi-3,5-dimetilbenzoico; LC-MS: tR = 0,82 min, [M+l]+ = 285,44.
2,2-Dimetil-[1,3]dioxan-5-il metil éster de ácido metanossulfônico 0 composto titulo é preparado seguindo os
procedimentos fornecidos em B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, Κ. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709.
Exemplo 1
rac-3-{4-[5-(2-Dimetilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol
a) A uma suspensão de ácido 2-dimetilamino -6-
metilisonicotínico (331 mg, 1,64 mmol) em DCM (40 ml) e base de Hünig (2,85 ml, 16,4 mmol), adiciona-se PyBOP (1,16 g, 2,22 mmol) seguida por 4-alilóxi-3-etil-N-hidróxi-5- metilbenzamidina (225 mg, 0,96 mmol). A suspensão bege é 25 agitada à temperatura ambiente por uma hora antes da sua diluição com DCM (150 ml), lavada com solução aquosa de I N KHSO4 e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada.
0 produto bruto é purificado por meio de MPLC sobre sílica gel em eluição com EA para gerar o intermediário de hidroxiamidina éster; LC-MS: tR = 0,85 min; [Mtl]+ = 397,17. Este material é dissolvido em dioxano (30 ml) e a solução resultante é agitada a 95 0C por dezesseis horas. O solvente é evaporado e o produto bruto é purificado por 5 meio de MPLC sobre sílica gel em eluição com EA para gerar {4-[3-(4-alilóxi-3-etil-5-metilfenil) -[1,2,4]oxadiazol-5- il] -6-metilpiridin-2-il} -dimetilamina (81 mg) na forma de resina bege; LC-MS: tR = 0,95 min; [M+l]+ = 379,15.
b) A uma solução de {4-[3-(4-alílóxi-3-etil-5- metilfenil) - [ 1,2,4]oxadiazol-5-il] -6-metilpiridin-2-il} dimetilamina (81 mg, 0,193 mmol) em acetona (15 ml), adiciona-se uma solução de hidrato 4-óxido de 4- metilmorfolina (114 mg, 0,845 mmol) em água (3 ml) seguida por OsO4 (15 mg, 0,06 mmol). A mistura é agitada por 45 0C por dezesseis horas antes da remoção do solvente a vácuo. O produto bruto é purificado em primeiro lugar sobre placas de TLC preparadas com DCM que contêm 25% de metanol, seguidas por HPLC preparativa para gerar rac-3-{4-[5-(2- dimetilamino -6-metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol (7 mg) na forma de resina incolor; LC-MS: tR = 0,74 min; [M+1]4^ = 413,20; NMR 1H (CDCl3): δ 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) , 2,05 (s br, 1 H) ,
2,41 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H) , 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2 H) , 3,20 (s, 6 H), 3,81-4,00 (m, 4 H), 4,13-4,20 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H).
Exemplo 2
4-{5-[2-(Etilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] [1,2,4]oxadiazol-3-il) -2,6-dimetilfenol a) A uma solução resfriada (0 °C) de 4,N-dihidróxi-3, 5-dimet ilbenzamidina (1,12 g, 6,19 mmol), ácido
2-cloro-6-metilisonicotínico (1,06 g, 6,19 mmol) e base de Hünig (1,20 g, 9,29 mmol) em DCM (30 ml), adiciona-se PyBOP
(3,55 g, 6,81 mmol). A mistura é agitada a 0 0C e aquecida à temperatura ambiente por uma noite. A suspensão branca é diluida com EA (200 ml) , lavada por quatro vezes com I N KHSO4 aquoso (50 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o intermediário hidroxiamidina éster 10 na forma de sólido bege amarelado; LC-MS: tR = 0,91 min; [M+l]+ = 334,01. Este material é dissolvido em dioxano (60 ml) e a solução resultante é agitada a 95 0C por quatro horas. A mistura é resfriada e o solvente é removido a vácuo. O produto bruto é purificado por meio de MPLC sobre 15 sílica gel para gerar 4-[5-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenol (935 mg) na forma de sólido amarelo; LC-MS: tR = 1,03 min; [M+l]+ = 316,20.
b) A uma solução de 4-[5-(2-cloro-6-metilpiridin4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenol (549 mg,
1,74 mmol) e terc-butilato de sódio (346 mg, 3,60 mmol) em etilmetilamina (10 ml), adiciona-se Xantphos (106 mg, 0,18 mmol) e Pd(OAc)2 (47 mg, 0,21 mmol). A mistura é agitada em um autoclave a 80 0C por 24 horas. A mistura escura é resfriada à temperatura ambiente, diluída com EA (200 ml), 25 lavada por três vezes com solução aquosa saturada de NaHCO3, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. 0 produto bruto é purificado por meio de MPLC sobre sílica gel em eluição com EA que contém 20% de metanol para gerar 4 — {5 — [2-(etilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] [1, 2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenol (119 mg) na forma de sólido amarelo; LC-MS: tR = 0,83 min; [M+l]+ = 339,10; NMR 1H (DMSO-D6): δ 1,12 (m, 3 Η) , 2,26 (s, 6 Η) , 2,43 (s, 3 Η) , 2, 88-2, 98 (m, 2 Η) , 3,07 (s, 3 Η) , 7,00 (s, 1 Η) , 7,08 (s, 1 H), 7,67 (s br, 1 Η), 7,68 (s, 1 Η), 8,94 (s br,
1 H) .
Exemplo 3
(R) -3-(4-{5-[2-(Etilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il]
[1,2,4]oxadiazol-3-il) -2,6-dimetilfenóxi)propano-1,2-diol
A uma solução de 4-{5-[2-(etilmetilamino) -6-
metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-
dimetilfenol (55 mg, 0,163 mmol) em isopropanol (3 ml) e 3 N NaOH aquoso (0,5 ml), adiciona-se (R) -3-cloro-l,2- propanodiol (98 mg, 0, 894 mmol) . A mistura é agitada a 65 15 0C por 72 horas antes da adição de uma outra porção de (R) -3-cloro-l,2-propanodiol (98 mg, 0,894 mmol). A agitação prossegue a 65 0C por quatro dias antes da adição de uma terceira porção de (R) -3-cloro-l,2-propanodiol (98 mg, 0, 894 mmol). Após agitação por mais 48 horas, a mistura é 20 diluida com EA (50 ml) e lavada com I N NaOH aquoso (10 ml), seguida por salmoura (10 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. 0 produto bruto é purificado sobre placas de TLC preparadas com DCM que contêm 10% de 7 N NH3 em metanol e 5% de metanol para gerar (R) —3— (4 — {5— [2 — 25 (etilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3- i1} -2,6-dimetilfenóxi) -propano-1,2-diol (25 mg) na forma de sólido amarelo; LC-MS: tR = 0,73 min; [M+l]+ = 413,14.
Exemplo 4 (S) -3-(4-{5-[2-(Etilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] [1,2 ,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenóxi) -propano-1,2-
diol
(S) -3-(4-{5-[2-(etilmetilamino) -6-metilpiridin4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenóxi) -propano
1,2-diol é preparado de forma análoga a (R) —3—(4—{5 — [2 — (etilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-
i 1} -2,6-dimetilfenóxi) -propano-1,2-diol utilizando (S)
3-cloro-l,2-propanodiol; LC-MS: tR = 0,75 min; [M+l]+ = 413,18.
Exemplo 5
2-Etil-4-{5-[2-(etilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il]
[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenol
A uma solução resfriada (0 °C) de 3-etil-4,N-di15 hidróxi-5-metilbenzamidina (420 mg, 2,16 mmol), ácido 2- (etilmetilamino) -6-metilisonicotínico (420 mg, 2,16 mmol) e base de Hünig (1,40 g, 10,8 mmol) em DCM (30 ml), adiciona-se PyBOP (1,13 g, 2,16 mmol). A mistura é agitada a 0 0C por uma hora. A mistura é diluída com EA (200 ml), 20 lavada por três vezes com solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 ml) , seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o intermediário hidroxiamidina éster na forma de sólido bege amarelado; LC-MS: tR = 0,74 min; [M+l]+ = 371,09. Este material é dissolvido em dioxano (60 ml) e a 25 solução resultante é agitada a 95 0C por quatro horas. A mistura é resfriada e o solvente é removido a vácuo. O produto bruto é purificado por meio de MPLC sobre sílica gel para gerar 2-etil-4-{5-[2-(etilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] - [1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenol (420 mg) na forma de sólido acastanhado; LC-MS: tR = 0,85 min, [M+l]+ = 353,12.
Exemplos 6 e 7
Os Exemplos a seguir são preparados a partir de
2-etil-4-{5-[2-(etilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il]
[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenol de forma análoga aos Exemplos acima.
Exemplo De forma análoga R LC-MS ao Exemplo tR (min) [M+H] + 6 3 OH 0,77 427.08 7 4 °^XT^XOH 0,76 427 . 43 ÕH Exemplo 8 (Exemplo de Referência)
Ácido 3-(2-etil-4-{5-[2-(etilmetilamino) -6-metilpiridin-4-
ü] -[l,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenil) -propiônico
A uma solução de ácido 2-(etilmetilamino) -6- metilisonicotínico (106 mg, 0,459 mmol) e DIPEA (178 mg, 1,38 mmol) em DMF (2 ml), adiciona-se PyBOP (253 mg, 0,486 mmol) a 0 °C. A mistura é agitada por quinze minutos a 0 0C antes da adição de terc-butil éster de ácido 3-[2-etil-4- (N-hidroxicarbamimidoil) -6-metilfenil] -propiônico (140 mg, 0,459 mmol). A agitação prosseguiu por uma hora a 0 °C. A mistura de reação é diluída com água (2 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída por três vezes com dietil éter. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados para gerar o 5 intermediário éster de hidroxiamidina bruto; LC-MS: tR = 0,92 min; [M+l]+ = 483,22. Este material é dissolvido em dioxano e agitado em seguida a 80 0C por quinze horas. 0 solvente é removido a vácuo para gerar terc-butil éster de ácido 3-(2-etil-4-{5-[2-(etilmetilamino) -6-metilpiridin-4- 10 il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenil) -propiônico; LCMS: tR = 1,03 min; [M+l]+ = 463, 31. 0 éster bruto é novamente dissolvido em 6 N HCl aquoso (10 ml) e agitado a 65 0C por dezoito horas. A mistura é concentrada e o produto bruto é purificado por meio de TLC preparativa 15 utilizando DCM que contém 11% de metanol como eluente para gerar ácido 3-(2-etil-4-{5-[2-(etilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenil) propiônico (5 mg) na forma de resina amarela; LC-MS: tR = 0,89 min; [M+l]+ = 409,19.
Exemplo 9
4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenol 4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenol (519 mg) é obtido na forma de pó bege de forma análoga ao Exemplo 5 a partir de ácido 2-dietilamino -6-metilisonicotínico (479 mg, 2,30 mmol) e 4,N-di-hidróxi-3,5-dimetilbenzamidina (435 mg, 2,42 mmol); LC-MS: tR = 0,86 min; [M+l]+ = 353,12.
Exemplos 10 e 11 Os Exemplos a seguir são preparados a partir de 4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1, 2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenol de forma análoga aos Exemplos acima:
Exemplo De forma análoga R LC-MS ao Exemplo tR (min) [M+H]+ 10 3 °^Χγ^ΧΟΗ 0,78 427,09 OH 11 4 Cr^T^XOH 0,78 427,07 ÕH Exemplo 12
4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenol
4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenol (309 mg) é obtido de forma análoga ao Exemplo 5, a partir de ácido 2- dietilamino -6-metilisonicotínico (865 mg, 4,15 mmol) e 3- etil-4,N-di-hidróxi-5-metilbenzamidina (962 mg, 4,91 mmol); LC-MS: tR = 0,87 min; [M+l]+ = 367,46.
Exemplos 13 e 14 Os Exemplos a seguir são preparados a partir de 4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1, 2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenol de forma análoga aos Exemplos acima:
Exemplo De forma análoga R LC-MS ao Exemplo tR (min) [M+H] + 13 3 °^Χγ^ΧΟΗ 0,81 441,19 OH 14 4 OH 0,81 441,18 ÕH Exemplo 15
rac-3-{4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano-1,2-
diol
rac-3-{4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano
1,2-diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 1 a partir de ácido 2-dietilamino -6-metilisonicotínico e 4-alilóxi-3- etil-N-hidróxi-5-metilbenzamidina; LC-MS: tR = 0,81 min;
[M+l ]+ = 441,27; NMR 1H (CDCl3): δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 Η) , 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η) , 2,41 (s, 3 Η) , 2,50 (s, 3 Η) , 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η) , 3,63 (q, J = 7,0 Hz, 4 Η) , 3,8 5 (dd, J = 11,3, 5,5 Hz, I Η), 3,91 (dd, J= 11,5, 4,3 Hz, I Η), 3,94-3,99 (m, 2 Η), 4,14-4,20 (m, 1 Η), 7,01 (s,
1 Η), 7,10 (S, 1 Η), 7,88 (s, 1 Η), 7,89 (s, 1 Η).
Exemplo 16
(R) -l-Amino-3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) [1,2 , 4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propan-2-ol
a) A uma solução de 4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-i1) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6- metilfenol (500 mg, 1,36 mmol) em isopropanol (15 ml) e 3 N
NaOH aquoso (6 ml), adiciona-se (S) -epicloro-hidrina (378 mg, 4,09 mmol). A solução laranja é agitada à temperatura ambiente por 24 horas antes da adição de uma outra porção de (S) -epicloro-hidrina. A agitação prossegue por 24 horas, a mistura é diluida com EA, lavada com solução 15 aquosa saturada de NaHCO3, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. 0 produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano: EA 4:1 para gerar dietil-{4-[3-((R) -3-etil-5-metil-4-oxiranilmetoxifenil)
[1, 2,4]oxadiazol-5-il] -6-metilpiridin-2-il}amina (430 mg) na forma de óleo amarelo; LC-MS: tR = 0,96 min; [M+l]+ = 423,21.
b) 0 epóxido acima é dissolvido em 7 N NH3 em metanol (20 ml) e a solução é agitada a 45 0C por dezoito horas. O solvente é evaporado e o produto bruto é
purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com DCM contendo 5% de 7 N NH3 em metanol para gerar (R) -1- amino-3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1, 2 , 4]oxadiazol-3-il ] -2-etil-6-metilfenóxi} -propan-2-ol (310 mg) na forma de óleo amarelo; LC-MS: tR = 0,71 min; [M+l]+ = 440,26.
Exemplo 17
N-(3-{4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il) [1,2 ,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -(R) -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida
A uma solução de (R) -l-amino-3-{4-[5-(2- dietilamino -6-metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] 2-etil-6-metilfenóxi} -propan-2-ol (310 mg, 0,705 mmol), ácido glicólico (59 mg, 0,776 mmol) e HOBt (114 mg, 0,846 mmol), adiciona-se cloridrato de EDC (149 mg, 0,776 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente por uma hora antes da sua diluição com NaHCO3 aquoso saturado e extração por duas vezes com EA. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado sobre placas de TLC preparadas com DCM contendo 12% de metanol para gerar N-(3-{4-[5-(2- dietilamino -6-metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il]
2-etil-6-metilfenóxi} -(R) -2-hidroxipropil) -2-
hidroxiacetamida (296 mg) na forma de pó esbranquiçado; LCMS: tR = 0,78 min; [M+l]+ = 498,19.
Exemplo 18
(S) -l-Amino-3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propan-2-ol
a) A uma solução de 4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6- metilfenol (110 mg, 0,30 mmol) em THF (9 ml), adiciona-se PPh3 (150 mg, 0,57 mmol) e (R) -glicidol (42 mg, 0,57 mmol). A mistura é resfriada a 0 0C antes da adição de DEAD (248 mg, 0,57 mmol). A mistura é agitada por uma hora e aquecida à temperatura ambiente. O solvente é evaporado e o produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano: EA 7:3 para gerar dietil-{4-[3-( (S)
-3-etil-5-metil-4-oxiranilmetoxifenil) -[1,2,4]oxadiazol-5- il] -6-metilpiridin-2-il} -amina (119 mg) na forma de óleo amarelo; LC-MS: tR = 0,95 min; [M+l]+ = 423,21.
b) 0 epóxido acima é dissolvido em 7 N NH3 em metanol (20 ml) e a solução é agitada a 45 0C por dezoito horas. O solvente é evaporado para gerar (S) -l-amino-3-{4- [5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol
3-il] -2-etil-6-metilfenóxi}propan-2-ol (129 mg) na forma de óleo amarelo; LC-MS: tR = 0,71 min; [M+l]+ = 440,30.
Exemplo 19
N-(3-{4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -(S) -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida
N-(3-{4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il) [1, 2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -(S) -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida é preparada de forma análoga a N-(3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -(R) -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida a partir de (S) -1- amino-3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propan-2-ol; LC-MS: tR = 0,78 min; [M+l]+ = 498, 20; NMR 1H (CDCl3): δ
1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,32 (t, J= 7,3 Hz, 3 Η), 2,39 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 Η), 2,75 (q, J= 7,5 Hz, 2 Η) , 2,83 (s br, 1 Η), 3,44 (s br, 1 Η), 3,48-3,57 (m, 1 Η), 3,62 (q, J = 6,8 Hz, 4 Η), 3, 75-3, 94 (m, 3 Η), 4,17-4,25 (m, 3 Η),
7.00 (s, 1 Η), 7,05 (t, J = 4,5 Hz, 1 Η), 7,09 (s, 1 Η), 7,87 (s, 1 Η) , 7, 88 (s, 1 Η) .
Exemplo 20
rac-3-{4-[5-(2-Dietilamino -6-etilpiridin-4-il)
[1,2 , 4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano-1,2-
diol
rac-3-{4-[5-(2-Dietilamino -6-etilpiridin-4-il) [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano-1,2- 10 diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 1, a partir de ácido 2-dietilamino -6-etilisonicotinico e 4-alilóxi-3- etil-N-hidróxi-5-metilbenzamidina; LC-MS: tR = 0,86 min; [M+l ]+ = 455, 30; NMR 1H (CDCl3): δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 Η) , 1,33 (q, J = 7,3 Hz, 6 Η) , 2,40 (s, 3 Η) , 2,77 (q, J = 15 7,5 Hz, 4 H), 3,63 (q, J = 7,0 Hz, 4 Η) , 3,84 (dd, J =
11,3, 5,5 Hz, 1 H), 3,88-3,99 (m, 3 Η), 4,14-4,20 (m, 1 Η),
7.01 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 Η), 7,88 (s, 1 Η), 7,89 (s, 1 H).
Exemplo 21
4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] [1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenol
4-{5 - [2-(Isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4- il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenol é preparado de forma análoga ao Exemplo 2 utilizando isopropilmetilamina; LC-MS: tR = 0,86 min; [M+l]+ = 353,12. Exemplo 22
(S) -3-(4-{5-[2-(Isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenóxi) -propano-1,2-
diol (S) -3-(4-{5-[2-(Isopropilmetilamino) -6-
metilpiridin-4-iI] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-
dimetilfenóxi) -propano-1,2-diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 3 a partir de 4—{5—[2—
(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il]
[1.2.4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenol utilizando (S) -3- cloro-1,2-propanodiol; LC-MS: tR = 0,78 min; [M+l]+ = 427, 08 .
Exemplo 23
2-Etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il]
-[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenol
2-Etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-
metilpiridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenol é obtido na forma de sólido cristalino amarelo de forma 15 análoga ao Exemplo 5, a partir de ácido 2- (isopropilmetilamino) -6-metilisonicotínico e 3-etil-4,Ndi-hidróxi-5-metilbenzamidina; LC-MS: tR = 0,88 min; [M+l]+ = 367,49.
Exemplo 24
(S) -3-(2-Etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-
metilpiridin-4-il] - [1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi)
-propano-1,2-diol
(S) -3-(2-Etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] - [1,2,4]oxa-diazol-3-il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2-diol é preparado a partir de 2-etil-4-{5-[2- (isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il]
[1.2.4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenol e (S) -3-cloro-l,2- propanodiol de forma análoga ao Exemplo 3; LC-MS: tR = 1,07 min; [M+l]+ = 441, 37; NMR 1H (CDCl3): δ 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 6 Η), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η), 2,05 (t, J = 5,1 Hz, 1Η) ,
2,41 (s, 3 Η) Γ 2,51 (s, 3 Η), 2,73 (d, J = 5,5 Hz, 1 Η),
2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η), 2,97 (s, 3 Η), 3,81-4,00 (m, 4 Η), 4,12-4,21 (m, 1 Η), 4,95-5,05 (m, 1 Η), 7,06 (s, 1 Η), 7,13 (s, 1 Η), 7,88 (s, 1 Η), 7,89 (s, 1 Η).
Exemplo 25 (Exemplo de Referência)
Ácido 3-(2-etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenil)
propiônico
Ácido 3-(2-etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-
metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenil) propiônico (85 mg) é obtido na forma de sólido amarelo claro a partir de ácido 2-(isopropilmetilamino) -6- metilisonicotínico (102 mg, 0,416 mmol) e terc-butil éster de ácido 3-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil) -6-
metilfenil] -propiônico (128 mg, 0,416 mmol) de forma análoga ao Exemplo 8; LC-MS: tR = 0,88 min; [Mtl]+ = 423, 20; NMR 1H (CDCl3): δ 1,15-1,26 (m, 9 Η) , 2, 34-2, 44 (m, 5 Η) , 2,55 (s, 3 Η) , 2, 68-2, 77 (m, 2 Η) , 2, 90-2,97 (m, 2 20 Η), 3,02 (s, 3 Η) , 4, 82-4, 94 (m, 1 Η), 7,22 (s, 1 Η), 7,33 (s, 1 Η), 7,74 (s, 2 H).
Exemplo 26
Ácido 3-[3-(2-etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenil) propionilamino] -propiônico
A uma solução de ácido 3-(2-etil-4-{5-[2- (isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il]
[1, 2, 4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenil) -propiônico (43 mg, 0,101 mmol) e DIPEA (40 mg, 0,304 mmol) em DMF (3 ml), adiciona-se PyBOP (58 mg, 0,111 mmol) a 0 °C. A mistura é agitada por quinze minutos a 0 0C antes da adição de tercbutil éster de β-alanina (20 mg, 0, 111 mmol) e a agitação prossegue por uma hora a 0 0C. A reação é resfriada com 2 ml de água e a mistura é diluída em solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída por três vezes com dietil éter. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4, filtrados e secos para gerar terc-butil éster de ácido 3- [3-(2-etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4 il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenil) -propionilamino] -propiônico bruto (46 mg). Este material é dissolvido em 4 N HCl em dioxano (5 ml) e a solução é agitada à temperatura ambiente por dezoito horas. 0 solvente é evaporado e o produto bruto é purificado sobre placas de TLC preparadas com DCM contendo 18% de 7 N NH3 em metanol para gerar ácido
3-[3-(2-etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin
4-ilJ - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenil) propionilamino] -propiônico (37 mg) na forma de sólido amarelo; LC-MS: tR = 0,86 min; [M+l]+ = 494, 24.
Exemplo 27
N- (2-Aminoetil) -3-(2-etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) 6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenil)
-propionamida
A uma solução de ácido 3-(2-etil-4-{5-[2- (isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il]
[1, 2, 4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenil) -propiônico (41 mg, 0, 097 mmol) e DIPEA (38 mg, 0,291 mmol) em DMF (3 ml), adiciona-se PyBOP (56 mg, 0,107 mmol) a 0 °C. A mistura é agitada por quinze minutos a 0 0C antes da adição de N-BOCetilenodiamina (17 mg, 0,107 mmol) e a agitação prossegue por uma hora a 0 °C. A reação é resfriada com 2 ml de água e a mistura é diluída em solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída por três vezes com dietil éter. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4, filtrados e secos para gerar terc-butil éster de ácido {2-[3-(2-etil-4- { 5-[2-(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il]
[1, 2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenil) -propionilamino] etil}carbâmico (44 mg). Este material é dissolvido em 4 N HCl em dioxano (5 ml) e a solução é agitada à temperatura ambiente por dezoito horas. 0 solvente é evaporado e o produto bruto é purificado sobre placas de TLC com DCM contendo 6% de 7 N NH3 em metanol para gerar N- (2- aminoetil) -3-(2-etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenil) propionamida (23 mg) na forma de sólido amarelo; LC-MS: tR = 0,72 min; [M+l]+ = 465,32.
Exemplo 28
rac-3- (2-Etil-4-{5-[2-etil-6-(isopropilmetilamino) piridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi)
propano-1,2-diol
rac-3-(2-Etil-4-{5-[2-etil-6- (isopropilmetilamino) -piridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3- il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2-diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 1, a partir de ácido 2-etil-6- (isopropilmetilamino) -isonicotínico e 4-alilóxi-3-etil-Nhidróxi-5-metilbenzamidina; LC-MS: tR = 0,85 min; [M+l]+ = 455,25.
Exemplo 29 rac-3-{2,6-Dimetil-4-[5-(2-metil-6-pirrolidin-l-ilpiridin4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -fenóxi} -propano-1,2-diol
rac-3-{2,6-Dimetil-4-[5-(2-metil-6-pirrolidin-lilpiridin-4-il) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -fenóxi} -propano5 1,2-diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 1 a partir de ácido 2-metil-6-pirrolidin-l-ilisonicotínico e 4- alilóxi-N-hidróxi-3,5-dimetilbenzamidina; LC-MS: tR = 0,74 min; [M+l]+ = 425,25; NMR 1H NMR δ 1,92-2,02 (m, 4 Η), 2,35 (s, 6 H), 2,43 (s, 3 Η), 3,42-3,54 (m, 6 Η), 3,71-3,79 (m, 10 1 Η) , 3, 79-3, 90 (m, 2 Η) , 4,64 (t, J = 5,5 Hz, 1 Η) , 4,96 (d, J = 5,0 Hz, 1 Η) , 6,86 (s, 1 Η) , 7,08 (s, 1 Η) , 7,77 (s, 2 H) .
Exemplo 30
rac-3-{2-Etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6-pirrolidin-lilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -fenóxi} -propano
1,2-diol
rac-3-{2-Etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6-pirrolidin
l-ilpiridin-4-il) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -fenóxi} propano-1,2-diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 1 a partir de ácido 2-metil-6-pirrolidin-l-ilisonicotínico e 4-alilóxi-3-etil-N-hidróxi-5-metilbenzamidina; LC-MS: tR = 0,77 min; [M+l]+ = 439,24; NMR 1H (DMSO-D6): δ 1,22 (t, J =
7,5 Hz, 3 H), 1, 94-2, 02 (tm, 4 Η) , 2,36 (s, 3 Η) , 2,43 (s, 3 Η), 2,75 (q, J= 7,5 Hz, 2 Η), 3, 43-3, 53 (m, 6 Η) , 3,71- 3, 79 (m, 1 Η) , 3,80-3,89 (m, 2 Η) , 4,64 (t, J = 5,5 Hz, 1 Η) , 4,97 (d, J = 5,0 Hz, 1 Η) , 6,86 (s, 1 Η) , 7,08 (s, 1 Η), 7,78 (s, 2 H).
Exemplo 31 rac-3-{4-[5-(2-Dimetilamino -6-etilpiridin-4-il)
[1.2.4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano-1,2-
diol
rac-3-{4-[5-(2-Dimetilamino -6-etilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il ] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano
1,2-diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 1 a partir de ácido 2-dirtietilamino -6-etilisonicotinico e 4-alilóxi-3- etil-N-hidróxi-5-metilbenzamidina; LC-MS: tR = 0,79 min; [M+l]+ = 427,16.
Exemplo 32
rac-N-(3-{4-[5-(2-Dimetilamino -6-etilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida A uma solução de rac-3-{4-[5-(2-dimetilamino -6- etilpiridin-4-il) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-
metilfenóxi} -propano-1,2-diol (78 mg, 0,183 mmol) e DIPEA (47 mg, 0,365 mmol) em THF (5 ml), adiciona-se cloreto de metanossulfonila (23 mg, 0,201 mmol) a 0 °C. A mistura é agitada a 0 0C por três horas (mesilato: LC-MS: tR = 0,88 20 min; [M+l]+ = 505, 12) antes da sua adição a 7 N NH3 em metanol (10 ml). A mistura é agitada a 65 0C por dezesseis horas. O solvente é removido a vácuo e o produto bruto é purificado sobre placas TLC preparadas com DCM contendo 5% de metanol e 10% de 7 N NH3 em metanol para gerar rac-1- 25 amino-3-{4-[5-(2-dimetilamino -6-etilpiridin-4-il)
[1.2.4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi } -propan-2-ol na forma de resina amarela. Este material é dissolvido em DCM e adiciona-se à solução ácido glicólico (29 mg, 0,375 mmol) e DIPEA (70 mg, 0,540 mmol). A mistura é resfriada a O 0C antes da adição de TBTU (71 mg, 0,221 mmol). A mistura é agitada a 0 0C por uma hora antes da sua diluição com EA (100 ml), lavada por duas vezes com solução aquosa saturada de NaHCO3 (25 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e 5 concentrada. 0 produto bruto é purificado sobre placas de TLC com heptano: EA 7:3 para gerar rac-N-(3-{4-[5-(2- dimetilamino -6-etilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il]
2-etil-6-metilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida (32 mg) na forma de resina amarela; LC-MS: tR = 0,76 min;
[M+l]+ = 484,19.
Exemplo 33
rac-3-{4-[5-(2-Dimetilamino -6-isobutilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol
rac-3-{4-[5-(2-Dimetilamino -6-isobutilpiridin-4-
il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} propano-1,2-diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 1 a partir de ácido 2-dimetilamino -6-isobutilisonicotinico e
4-alilóxi-3-etil-N-hidróxi-5-metilbenzamidina; LC-MS: tR =
0,86 min; [M+l]+ = 455,22.
Exemplo 34
rac-3- (2-Etil-4-{5- [2- (isobutilmetilamino) -6-metilpiridin
4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2- diol
rac-3-(2-Etil-4-{5-[2-(isobutilmetilamino) -6-
metilpiridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2-diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 1 a partir de ácido 2-(isobutilmetilamino) -6- metilisonicotinico e 4-alilóxi-3-etil-N-hidróxi-5- metilbenzamidina; LC-MS: tR = 0,85 min; [M+l]+ = 455,26; NMR 1H (CDCl3): δ 0,96 (d, J = 6,8 Hz7 6 Η) , 1,32 (t, J =
7,5 Hz, 3 H), 2,08-2,19 (m, 1 Η), 2,41 (s, 3 Η), 2,50 (s, 3 H), 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η), 3,17 (s, 3 Η), 3,45 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 3, 82-3,97 (m, 4 Η) , 4,13-4,20 (m, 1 Η) , 7,02 (s, 1 Η), 7,12 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 Η), 7,88 (s, 1 H).
Exemplos 35 e 36
Os Exemplos a seguir são preparados a partir do Exemplo 5 de forma análoga ao procedimento fornecido no Exemplo 16.
Exemplo # Quiralidade LC-MS* tR (min) [M+H] + 35 R 1,48 425,87 36 S 1,40 425,85 Exemplos 37 e 38
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga ao procedimento fornecido no Exemplo 17 a partir de Exemplos anteriores. Exemplo a partir do # Quiralidade LC-MS* Exemplo tR (min) [M+H]+ 37 35 R 0, 95 484,11 38 36 S 0,95 484,07 Exemplo 37 NMR 1H (CDCl3) : δ 1,20 (t, J = 7, 0 Hz, 3 H ), 1,29 rt 7,5 Hz, 3 H), 2,35 (s, 3 Η) , 2,48 (s, 3 H ), 2,71 Il (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,11 (s, 3 Η) , 3, 45-3, 54 (m , 1 Η) , 3,66 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) , 3,71-3,89 (m, 3 Η) , 4, 13-4,22 (m, 3 H) 6,98 (s, 1 Η) , 7,07 (s, 1 H), 7,39 (t, J= 5,8 Hz, 1 Η) , 7,80 (s, 1 Η), 7, 83 (s, 1 H) . Exemplo 39
2-Etil-4-{3-[2-(etilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] [1,2,4]oxadiazol-5-il} -6-metilfenol
0 composto titulo é obtido na forma de óleo amarelo (267 mg) a partir de ácido 3-etil-4-hidróxi-5- metilbenzoico (260 mg, 1,44 mmol) e 2-(etilmetilamino) -Nhidróxi-6-metilisonicotinamidina (305 mg, 1,46 mmol) de 15 forma análoga ao procedimento fornecido no Exemplo 5; LCMS: tR = 0,84 min; [M+l]+ = 353,17.
Exemplos 40 a 45
Os Exemplos a seguir são preparados a partir do Exemplo 39 de forma análoga aos exemplos anteriores. Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) [M+H]+ Exemplo 40 3 Cr^^XOH 0,76 427,15 OH 41 4 ^^OH 0,76 427,13 ÕH 42 16 0'^j^xNH2 0, 67 426,21 OH 43 16 ο-"Ύ^νη2 0, 66 426,19 ÔH 44 17 I 0,74 484,30 O o-> ZX 45 17 O 0, 73 484,30 0-^ν^Ν-^ΟΗ ÒH H Exemplo 41
NMR 1H (CDCl3): δ 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3 Η), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η), 2,42 (s, 3 Η), 2,50 (s, 3 Η), 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η), 3,14 (s, 3 Η), 3,69 (q, J = 7,0 Hz, 2
Η), 3,81-4,00 (m, 4 Η), 4,15-4,21 (m, I Η), 7,05 (s, I Η), 7,12 (s, I Η), 7,93 (s, I Η), 7,94 (s, I Η).
Exemplo 46
Metil éster de ácido 1—((S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6- metilfenóxi} -2-hidroxipropil)azetidino-3-carboxílico Uma solução de metil éster de ácido azetidino-3- carboxilico (40 mg, 0,355 mmol) e dietil-{4-[3-((S) -3- eti1-5-metil-4-oxiranilmetoxifenil) -[1,2,4]oxadiazol-5-il] -6-metilpiridin-2-il} -amina (300 mg, 0,71 mmol, Exemplo 5 18, etapa a)) em metanol (5 ml) e trietilamina (0,1 ml) é agitada a 60 0C por dois dias. A mistura é dissolvida com EA e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3. 0 extrato orgânico é recolhido e concentrado. O produto bruto é purificado por meio de HPLC para gerar o composto titulo 10 (60 mg) na forma de óleo amarelo claro; LC-MS: tR = 0,7 9 min; [M+l]+ = 538, 04; NMR 1H (CDCl3): δ 1,25 (t, J = 6,8 Hz,
6 Η), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η), 2,40 (s, 3 Η), 2,50 (s, 3 Η) , 2,71-2,80 (m, 4 Η) , 3,06 (s br, 1 Η), 3, 35-3, 46 (m, 2 Η), 3,48-3,54 (m, 2 Η), 3,58-3,72 (m, 6 Η), 3,75 (s, 3 Η), 3, 81-3, 86 (m, 2 Η) , 3,93-4, 00 (m, 1 Η) , 7,01 (s, 1 Η) , 7,10 (s, 1 Η), 7,87 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H).
Exemplo 47
Ácido 1-((S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
-[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -azetidino-3-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 1-((S) — 3 —{4 — [5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol
3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2-hidroxipropil) -azetidino
3-carboxílico (60 mg, 0,113 mmol) em metanol (2 ml), THF (2 25 ml) e solução aquosa de 2 M LiOH (1 ml) é agitada à temperatura ambiente por duas horas antes da neutralização da mistura de reação por meio da adição de ácido fórmico. A mistura é concentrada e o produto bruto é purificado por meio de HPLC preparativa seguida por precipitação do produto a partir de EA/heptano para gerar o composto título (7 mg) na forma de sólido amarelo claro; LC-MS: tR = 0,72 min; [M+l]+ = 524,24.
Exemplo 48
Metil éster de ácido (S) -1-((S) -3-{4-[5-(2-dietilamino 6-metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6- metilfenóxi} -2-hidroxipropil) -pirrolidino-2-carboxílico
0 composto título é preparado de forma análoga ao Exemplo 46 utilizando metil éster de ácido (S)
pirrolidino-2-carboxílico; LC-MS: tR = 0,78 min; [M+l]+ = 552, 38 .
Exemplo 49
Ácido (S) —1—((S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin
4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -pirrolidino-2-carboxílico
O composto título é preparado de forma análoga ao Exemplo 47 a partir do Exemplo 48; LC-MS: tR = 0,73 min; [M+l]+ = 538,32.
Exemplo 50
Metil éster de ácido 1-((S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6- metilfenóxi} -2-hidroxipropil)pirrolidino-3-carboxilico
O composto título é preparado de forma análoga ao Exemplo 46 utilizando metil éster de ácido pirrolidino-3- carboxílico; LC-MS: tR = 0,76 min; [M+l]+ = 552,28.
Exemplo 51
Ácido 1-((S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
-[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -pirrolidino-3-carboxílico O composto titulo é preparado de forma análoga ao Exemplo 47 a partir do Exemplo 50; LC-MS: tR = 0,72 min; [M+l]+ = 538,21.
Exemplo 52
2-{4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1, 2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano-1,3-
diol
4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1.2.4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenol (100 mg, 0,273 mmol, Exemplo 12) reage com 2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ol
(54 mg, 0,409 mmol) sob condições de Mitsunobu conforme descrito no Exemplo 18, etapa a) para gerar (4-{3-[4-(2,2- dimetil-[ 1,3]dioxan-5-ilóxi) -3-etil-5-metilfenil ]
[1.2.4]oxadiazol-5-il} -6-metilpiridin-2-il) -dietilamina (65 mg) na forma de óleo amarelo; LC-MS: tR = 0,97 min;
[M+l]+ = 481,27. Este material (65 mg, 0,135 mmol) é dissolvido em HCl aquoso a 25% (3 ml) e a mistura resultante é agitada à temperatura ambiente por duas horas. 0 solvente é evaporado e o produto bruto é purificado por 20 meio de HPLC preparativa para gerar o composto título (23 mg) na forma de sólido amarelo; LC-MS: tR = 0,80 min; [M+l ]+ = 441,24; NMR 1H (CD3OD): δ 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 6 Η) , 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η) , 2,41 (s, 3 Η) , 2,44 (s, 3 H), 2,82 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η) , 3,61 (q, J= 7,0 Hz, 4 Η) , 25 3, 78 (dd, J= 11,3, 4,8 Hz, 2 Η) , 3,84 (dd, J= 11,5, 5,0 Hz, 2 H), 4,11-4,18 (m, 1 Η), 7,02 (s, 2 Η), 7,77 (s, 1 Η), 7,82 (s, 1 H).
Exemplo 53 2-{4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[I,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenoximetil}
propano-1,3-diol
0 composto título é preparado de forma análoga ao Exemplo 52, utilizando (2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-il)
metanol; LC-MS: tR = 0,81 min; [M+l]+ = 455, 28; NMR 1H (CDCl3): δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 Η) , 1,33 (t, J = 7,5 Hz,
3 H), 2,15 (s br, 1 Η), 2,28-2,35 (m, 1 Η), 2,41 (s, 3 Η), 2,51 (s, 3 Η) , 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η) , 3,26 (t br, J = 4,3 Hz, 1 Η) , 3,64 (q, J = 6,8 Hz, 4 Η) , 4,00 (d, J = 5,5 Hz, 2 Η) , 4,05 (d, J = 5,5 Hz, 4 Η) , 7,02 (s, 1 Η) , 7,11 (s, 1 Η), 7,88 (s, 1 Η), 7,89 (s, 1 H).
Exemplo 54
2-{4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il) [1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -etanol
0 composto título é preparado por meio de alquilação do composto do Exemplo 12 com 2-bromoetanol de forma análoga ao Exemplo 3; LC-MS: tR = 0,90 min; [M+l]+ = 411,01; NMR 1H (CDCl3): δ 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6 Η) , 1,33 20 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η) , 2,42 (s, 3 Η) , 2,50 (s, 3 Η) , 2,79 (q, J = 7,3 Hz, 2 Η), 3,63 (q, J = 7,0 Hz, 4 Η), 3,97-4,05 (m, 4 H), 7,01 (s, 1 Η), 7,11 (s, 1 Η) , 7,88 (s, 1 Η) , 7,89 (s, 1 H) .
Exemplo 55
(4-{3-[4-(2-Aminoetóxi) -3-etil-5-metilfenil]
[1,2,4]oxadiazol-5-il} -6-metilpiridin-2-il) -dietilamina
a) A uma solução de 2-{4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6- metilfenóxi} -etanol (850 mg, 2,07 mmol) e DIPEA (401 mg, 3,11 mmol) em DCM (20 ml), adiciona-se lentamente sulfonilcloreto de metano (285 mg, 2,49 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente por trinta minutos antes da sua diluição com EA e lavagem com solução aquosa saturada 5 de NaHCO3. A lavagem é extraída de volta por três vezes com EA. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4, filtrados, concentrados e secos para gerar 2—{4 — [5— (2 — dietilamino -6-metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] 2-etil-6-metilfenóxi} -etil éster de ácido metanossulfônico 10 bruto (925 mg) na forma de sólido amarelo; LC-MS: tR = 0,94 min; [M+1J+ = 489,18.
b) A uma solução do éster de ácido metanossulfônico acima (300 mg, 0,614 mmol) em DMF (5 ml), adiciona-se NaN3 (200 mg, 3,07 mmol). A mistura é agitada à
temperatura ambiente por dois dias antes da sua diluição com EA e lavagem com água seguida por salmoura. As lavagens combinadas são extraídas de volta por três vezes com EA, os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4, filtrados, concentrados e secos para gerar (4 — {3— [4— (2 — 20 azidoetóxi) -3-etil-5-metilfenil] -[1,2,4]oxadiazol-5-il} 6-metilpiridin-2-il) -dietilamina bruta (285 mg) na forma de sólido amarelo; LC-MS: tR = 1,00 min; [M+l]+ = 436,19.
c) A uma solução da azida acima (285 mg, 0,654 mmol) em THF (15 ml), adiciona-se trifenilfosfina (251 mg,
0,982 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente por um dia antes da evaporação do solvente sob pressão reduzida para gerar o composto título bruto. Uma parte (30 mg) é purificada por meio de HPLC preparativa para gerar o composto título puro na forma de óleo amarelo claro; LC-MS: tR = 0,70 min; [M+l]+ = 410,13; NMR 1H (CDCl3): δ 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3 Η) , 2,39 (s, 3 Η) , 2,49 (s, 3 H), 2,75 (q, J = 7,0 Hz, 2 Η), 3,31-3,42 (m, 2 Η) , 3,62 (q, J = 7,0 Hz, 4 Η), 4, 02-4,09 (m, 2 Η), 4,77 (s 5 br, 2 Η) , 6,99 (s, 1 Η) , 7,07 (s, 1 Η) , 7,85 (s, 1 Η) , 7,87 (s, 1 H) .
Exemplo 56
N-(2-{4-[5- (2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -etil) -2- hidroxiacetamida
0 composto título é preparado a partir do Exemplo 55 de forma análoga ao Exemplo 17; LC-MS: tR = 0,82 min; [M+l ]+ = 468,23; NMR 1H (CDCl3): δ 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6 Η) , 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η) , 2,38 (s, 3 Η) , 2,49 (s, 3 H), 2,74 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η) , 3,63 (q, J = 7,0 Hz, 4 Η) ,
3,79 (q, J= 5,3 Hz, 2 Η) , 3,96 (t, J= 4,8 Hz, 2 Η) , 4,22 (s, 2 Η), 7,00 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 Η), 7,87 (s, 1 Η), 7,88 (s, 1 H) .
Exemplo 57
2-Amino-N- (2-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -etil) acetamida
a) Terc-butil éster de ácido [ (2—{4 — [5—(2 — Dietilamino -6-metilpiridin-4-il) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] 25 2-etil-6-metilfenóxi} -etilcarbamoil) -metil] -carbâmico (110 mg) é obtido na forma de óleo amarelo a partir do Exemplo 55 (140 mg, 0,342 mmol) e terc-butoxicarbonil glicina (120 mg, 0,684 mmol) seguindo o procedimento fornecido no Exemplo 17; LC-MS: tR = 0,92 min; [M+l ]+ = 567,31.
b) A uma solução de terc-butil éster de ácido [(2-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1, 2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi}
etilcarbamoil) -metil] -carbâmico (65 mg, 0,115 mmol) em DCM (30 ml), adiciona-se ácido trifluoroacético (262 mg, 2,29 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente por dezesseis horas antes da sua diluição com EA e lavagem com 10 solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. O extrato orgânico é seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O produto bruto é purificado por meio de placas de TLC preparadas utilizando DCM contendo 10% de 7 N NH3 em metanol para gerar o composto título (32 mg) na forma de 15 resina amarela; LC-MS: tR = 0,70 min; [M+l]+ = 467,19; NMR 1H (CDCl3): δ 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 Η) , 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η) , 2,01 (s br, 2 Η) , 2,39 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 Η) ,
2,76 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η) , 3,45 (s, 2 Η) , 3,62 (q, J= 7,0 Hz, 4 Η) , 3, 73-3, 80 (m, 2 Η) , 3,95 (t, J = 5,0 Hz, 2 Η) , 7,00 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 Η), 7,87 (s, 1 Η), 7,88 (s, 1 Η), 7,90 (s br, 1 H).
Exemplo 58
N-(2-{4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -etil) -2- metilaminoacetamida
0 composto título é preparado de forma análoga ao Exemplo 57 utilizando BOC-sarcosina; LC-MS: tR = 0,72 min; [M+l]+ = 481,29.
Exemplo 59 N-(2-{4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il) [1,2 ,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -etil)
metanossulfonamida
A uma solução de (4-{3-[4-(2-aminoetóxi) -3-etil5-metilfenil] - [ 1,2,4]oxadiazol-5-il} -6-metilpiridin-2-il) -dietilamina (70 mg, 0,17 mmol) e DIPEA (44 mg, 0,342 mmol) em DCM (2 ml), adiciona-se sulfonil cloreto de metano (23 mg, 0,205 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente por trinta minutos antes da sua diluição com EA e lavagem com solução aquosa saturada de NaHCO3. A lavagem é extraída de volta por três vezes com EA. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. 0 produto bruto é purificado sobre placas de TLC preparadas utilizando heptano: EA 1:1 para gerar o composto título (34 mg) na forma de óleo amarelo claro; LC-MS*: tR = 1,12 min; [M+l ]+ = 488, 05; NMR 1H (CDCl3): δ 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6 Η) , 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η) , 2,40 (s, 3 Η) , 2,50 (s, 3 Η) , 2,76 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η) , 3,09 (s, 3 Η) , 3, 57-3, 67 (m,
6 H), 3,99 (t, J= 4,8 Hz, 2 Η), 4,91 (t, J= 5,5 Hz, 1 Η), 7, 01 (s, 1 Η), 7,10 (s, 1 Η) , 7,88 (s, 1 Η), 7,89 (s, 1 H) .
Exemplo 60
Amida de ácido N-(2-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4- il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -etil)
N',N'-dimetilsulfâmico
O composto título é preparado de forma análoga ao
Exemplo 59 utilizando cloreto de dimetilsulfamoíla; LC-MS*: tR = 0,96 min; [M+l]+ = 517,06.
Exemplo 61 Dietil-(4-{3-[3-etil-5-metil-4-(2-metilaminoetóxi) -fenil]
-[1,2,4]oxadiazol-5-il} -6-metilpiridin-2-il) -amina
Uma solução de 2-{4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6- 5 metilfenóxi} -etil éster de ácido metanossulfônico bruto (110 mg, 0,225 mmol, Exemplo 55, etapa a)) em 8 M metilamina em metanol (4 ml) é agitada em uma ampola de vidro vedada a 70 0C por quinze horas. O solvente é evaporado e o produto bruto é purificado sobre placas de 10 TLC preparadas utilizando DCM contendo 10% de 7 N NH3 em metanol para gerar o composto titulo (93 mg) na forma de óleo amarelo claro; LC-MS: tR = 0,71 min; [M+l]+ = 424,19.
Exemplo 62
2-(2-{4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il) [1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -etilamino)
etanol
0 composto titulo é preparado de forma análoga ao Exemplo 61 utilizando etanolamina; LC-MS: tR = 0,70 min; [M+l]+ = 454,24.
Exemplo 63
Metil éster de ácido 1-(2-{4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6- metilfenóxi} -etil) -azetidino-3-carboxílico
O composto título é preparado de forma análoga ao Exemplo 61 utilizando metil éster de ácido azetidino-3- carboxílico; LC-MS: tR = 0,76 min; [M+l]+ = 508,27; NMR 1H (CDCl3): δ 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 Η) , 1,32 (t, J= 7,5 Hz,
3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 Η) , 2,76 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,92 (t, J= 5,5 Hz, 2 Η) , 3, 40-3, 52 (m, 3 Η) , 3,62 (q, J = 7,0 Hz, 4 Η), 3,70-3,75 (m, 2 Η), 3,75 (s, 3 Η), 3,83 (t, J = 5,5 Hz, 2 Η), 7,00 (s, 1 Η), 7,10 (s, 1 Η), 7,85 ( s , 1 Η) , 7, 87 (s, 1 Η) .
Exemplo 64
Ácido 1- (2-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[I,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -etil)
azetidino-3-carboxílico
0 composto titulo é preparado a partir do Exemplo 63 de forma análoga ao Exemplo 47; LC-MS: tR = 0,7 3 min; [M+l]+ = 494,32.
Exemplo 65
Metil éster de ácido rac-1-(2-{4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6- metilfenóxi} -etil) -pirrolidino-3-carboxílico
0 composto título é preparado de forma análoga ao
Exemplo 61 utilizando metil éster de ácido pirrolidino-3- carboxílico; LC-MS: tR = 0,78 min; [M+l]+ = 522,20.
Exemplo 66
Ácido rac-1-(2-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) [1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -etil)
pirrolidino-3-carboxílico
0 composto título é preparado a partir do Exemplo 65 de forma análoga ao Exemplo 47; LC-MS: tR = 0,7 4 min; [M+l]+ = 508,25.
Exemplo 67 (Exemplo de Referência)
Ácido 3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenil} -propiônico
0 composto título é preparado de forma análoga ao Exemplo 8 a partir de ácido 2-(dietilamino) -6- metilisonicotínico e terc-butil éster de ácido 3-[2-etil-4- (N-hidroxicarbamimidoil) -6-metilfenil] -propiônico; LC-MS: tR = 0,88 min; [M+l]+ = 423,17.
Exemplo 68
3-{4-[5- (2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenil} -N-(2- hidroxietil) -propionamida
0 composto título é preparado por meio de acoplamento de ácido 3-{4-[5-(2-dietilamino -6- 10 metilpiridin-4-il) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6- metilfenilJpropiônico com etanolamina conforme descrito no Exemplo 26 omitindo o tratamento com HCl; LC-MS: tR = 0,80 min; [M+l]+ = 466,26.
Exemplos 69 a 73
Os Exemplos a seguir são preparados por meio de acoplamento de ácido 3-{4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6- metilfenil} -propiônico com os aminoácidos apropriados seguindo o procedimento fornecido no Exemplo 26.
Exemplo R LC-MS tR (min) [M+H]+ 6 9 HN-^COOH 0, 82 480,26 70 HN---COOH 0,83 494,26 71 ΝΛ 0, 82 506,23 ^XOOH 72 COOH 0,85 520,24 ó 73 N^^COOH 0,84 520,26 Exemplo 69
NMR 1H (CDCl3): δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 Η), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η), 2, 43-2, 48 (m, 5 Η), 2,50 (s, 3 Η),
2,77 (q, J = 7,3 Hz, 2 Η), 3,07-3,14 (m, 2 Η), 3,63 (q, J = 7,0 Hz, 4 Η), 4,12-4,17 (m, 2 Η), 6,04 (s br, 1 Η) , 7,02 (s, 1 Η), 7,10 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 Η), 7,85 (s, 1 H).
Exemplo 74
4-[3-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-5-il] -2-etil-6-metilfenol
0 composto título é obtido na forma de sólido
amarelo (589 mg) a partir de ácido 3-etil-4-hidróxi-5- metilbenzoico (504 mg, 2,80 mmol) e 2-(dietilamino) -Nhidróxi-6-metilisonicotinamidina (622 mg, 2,80 mmol) de forma análoga ao procedimento fornecido no Exemplo 5; LCMS: tR = 0,89 min; [M+l]+ = 367,18.
Exemplos 75 a 80 Os Exemplos a seguir são preparados a partir do
Exemplo 7 4 de forma análoga aos exemplos anteriores.
NMR 1H (CDCl3): δ 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 Η) , 1,33
(t, J = 7,5 Hz, 3 Η) , 2,42 (s, 3 Η) , 2,48 (s, 3 Η) , 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η), 2,94 (dd, J = 12,5, 7,0 Hz), 3,05 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz), 3,63 (q, J = 7,0 Hz, 4 Η), 3,89 (d, J= 5,0 Hz, 2 H), 3, 98-4, 06 (m, 1 Η) , 7,02 (s, 1 Η), 7,09 (s, 1 Η) , 7, 93 (s, 1 Η) , 7, 94 (s, 1 H) .
Exemplo 81
4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,3,4]oxadiazol-2-il] -2-etil-6-metilfenol
a) A uma solução de ácido 2-dietilamino -6- metilisonicotínico (1,50 g, 6,13 mmol) e DIPEA (2,38 g, 10 18,4 mmol) em DCM (25 ml), adiciona-se TBTU (2.16 mg, 6,74 mmol) . A mistura é agitada à temperatura ambiente por dez minutos antes da adição de uma solução de hidrazida de ácido 4-benzilóxi-3-etil-5-metilbenzoico (3,32 g, 6,13 mmol) em DMF (10 ml) . A mistura é agitada à temperatura 15 ambiente por uma hora antes da sua diluição com DCM e lavagem com solução aquosa saturada de NaHCC>3. O extrato orgânico é seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com um gradiente de EA em heptano para gerar N'20 (2-dietilamino -6-metilpiridino-4-carbonil) -hidrazida de ácido 4-benzilóxi-3-etil-5-metilbenzoico (2,1 g) na forma de goma; LC-MS: tR = 0,88 min; [M+l]+ = não detectável. Este material (2,10 g, 4,42 mmol) é dissolvido em THF (40 ml) e adiciona-se reagente de Burgess (1,16 g, 4,87 mmol). 25 A mistura é agitada a HO 0C por cinco minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, diluída com dietil éter e lavada com água. 0 extrato orgânico é seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. 0 produto bruto é purificado por meio de CC sobre silica gel em eluição com heptano: EA 4:1 para gerar { 4-[5-(4-benzilóxi-3-etil-5-metilfenil) -[1,3,4]oxadiazol
2-il] -6-metilpiridin-2-il} -dietilamina (1,03 g) na forma de goma amarela clara; LC-MS: tR = 0,99 min, [M+l]+ = 457,27.
b) A uma solução do material acima (1,03 g, 2,26 mmol) em THF/etanol (20 ml), adiciona-se Pd/C (200 mg, 10% Pd) na forma de suspensão em etanol. A mistura é agitada à temperatura ambiente sob 1 bar de H2 por cinco horas antes 10 da retirada do catalisador por meio de filtragem e o filtrado é concentrado. 0 produto bruto é purificado por meio de CC sobre silica gel em eluição com heptano: EA 4:1 para gerar o composto título (530 mg) na forma de sólido amarelo; LC-MS: tR = 0,84 min, [M+l]+ = 367, 18 .
Exemplos 82 a 87
Os Exemplos a seguir são preparados a partir do Exemplo 81 de forma análoga aos exemplos anteriores.
Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) [M+H] + Exemplo 82 3 0^Υ^ΟΗ 0,76 441,27 OH NMR 1H (CDCl3): δ 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6 Η), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η), 2,06 (t br, J = 5,3 Hz, 1 Η), 2,43 (s, 3 Η), 2,50 (s, 3 Η), 2,72 (d, J = 4,0 Hz, 1 Η), 2,78 (q,J = 7,0 Hz, 2 Η), 3,63 (q, J = 6,5 Hz, 4 Η), 3,81-4,00 (m, 4 Η), 4,15-4,22 (m, 1 Η), 7,00 (s, 2 Η), 7,84 (s, 1 Η),
7,87 (s, 1 Η) .
Exemplo 87
NMR 1H (CDCl3): δ 1,24 (t, J= 7,0 Hz, 6 Η), 1,33 (t, J = 7,3 Hz, 3 Η), 2,41 (s, 3 Η), 2,50 (s, 3 Η), 2,76 (q, J= 7,3 Hz, 2 Η), 3,38 (s br, I Η), 3,50-3,58 (m, 1 Η),
3,62 (q, J = 7,0 Hz, 4 Η), 3,77-3,94 (m, 3 Η), 4,18-4,26 (m, 3 Η), 7,00 (s, 2 Η), 7,83 (s, 1 Η), 7,86 (s, 1 Η).
Exemplo 88
4-[5- (2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,3,4]tiadiazol-2-il] -2-etil-6-metilfenol a) A uma solução de N'- (2-dietilamino -6- metilpiridino-4-carbonil) -hidrazida de ácido 4-benzilóxi
3-etil-5-metilbenzoico (1,29 g, 2,72 mmol, intermediário da etapa a do Exemplo 81)) em THF (15 ml), adiciona-se
reagente de Lawesson (1,21 g, 2,99 mmol). A mistura é agitada a 110 °C por quinze minutos sob irradiação de micro-ondas (300 W, resfriamento interno). A mistura é resfriada à temperatura ambiente, diluída com EA (100 ml) e lavada por três vezes com solução aquosa saturada de Na2C03 10 (3 x 50 ml) seguida por salmoura (1 x 50 ml) . 0 extrato orgânico é seco sobre MgSO4, filtrado, concentrado e seco para gerar {4-[5- (4-benzilóxi-3-etil-5-metilfenil)
[1, 3, 4]tiadiazol-2-il] -6-metilpiridin-2-il} -dietilamina bruta (2,43 g) na forma de óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,01 min, [Mtl]+ = 473,20.
b) Uma solução do material bruto acima (2,43 g, 2,72 mmol) em EA (15 ml) e HBr a 33% em ácido acético (6 ml) é agitada à temperatura ambiente por dezesseis horas. A suspensão é diluída com EA (20 ml) e HBr a 33% em ácido
acético (6 ml) e a agitação prossegue à temperatura ambiente por 24 horas, em seguida a 45 0C por dezesseis horas, seguida por 60 0C por mais dezesseis horas. A mistura é diluída com EA (250 ml) e lavada com solução aquosa saturada de Na2CO3. O extrato orgânico é seco sobre 25 MgSO4, filtrado e concentrado. 0 produto bruto é purificado por meio de MPLC preparativa sobre silica gel em eluição com um gradiente de EA em heptano para gerar o composto título (827 mg) na forma de sólido amarelo; LC-MS: tR = 0,90 min, [M+l]+ = 383,00. Exemplos 89 a 94
Os Exemplos a seguir são preparados a partir do
Exemplo 88 de forma análoga aos exemplos anteriores.
Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) [M+H] + Exemplo 89 3 OH 0,76 457,25 90 4 °^XY^X0H 0,76 457,25 ÕH 91 16 ο^γ^ΝΗ2 0, 67 456,25 OH 92 16 o^Y^nh2 0, 65 456,24 ÒH 93 17 O 0,74 514,20 OH H 94 17 0 0,74 514,18 o-^r^N^^n ÕH H 5
Exemplo 89 NMR 1H (CDCl3): δ 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 6 Η), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3 Η), 2,12 (s br, 1 Η), 2,40 (s, 3 Η), 2,47 (s, 3 Η), 2,76 (q, J= 7,0 Hz, 2 Η), 3,62 (q, J= 6,5 Hz, 4 Η), 3,82-3,98 (m, 4 Η), 4,14-4,21 (m, 1 Η), 6,85 (s, 1 Η),
6,93 (s, 1 Η), 7,71 (s, 1 Η), 7,74 (s, 1 Η).
Exemplo 94
NMR 1H (CDCl3): δ 1,23 (t, J= 6,8 Hz, 6 Η), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η), 2,37 (s, 3 Η), 2,46 (s, 3 Η), 2,73 (q, J= 7,5 Hz, 2 Η), 3,48-3,57 (m, 1 Η), 3,61 (q, J= 6,8 Hz, 4 Η), 3,74-3,91 (m, 3 Η), 4,17-4,24 (m, 3 Η), 6,83 (s,
1 Η), 6,90 (s, 1 Η), 7,15 (s br, I Η), 7,67 (s, 1 Η), 7,70 (s, 1 Η) .
Exemplo 95
(S) -1-{4-[5-(2-Dietllamino -6-metilpiridin-4-il) [1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -3-
metoxipropan-2-οΐ
Uma solução de dietil-{4-[3-((S) -3-etil-5-metil4-oxiranilmetoxifenil) - [ 1,2,4]oxadiazol-5-il] -6-
metilpiridin-2-il} -amina (100 mg, 0,229 mmol) em 5,4 M 20 NaOMe em metanol (5 ml) é agitada a 70 0C por 72 horas. A mistura é diluida com EA e lavada com água e salmoura. 0 extrato orgânico é seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. 0 produto bruto é purificado sobre placas de TLC preparadas utilizando heptano: EA 1:1 para gerar o 25 composto título (91 mg) na forma de sólido amarelo; LC-MS*: tR = 1,21 min, [M+l]+ = 455, 09; NMR 1H (CDCl3): δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η) , 2,41 (s, 3 Η) , 2,50 (s, 3 H), 2,58 (d, J= 5,0 Hz, 1 Η) , 2,77 (q, J= 7,8 Hz, 2 H), 3,47 (s, 3 Η) , 3,59-3, 70 (m, 6 Η) , 3,92 (d, J = 5.3 Hz, 2 Η), 4,19-4,27 (m, I Η), 7,01 (s, 1 Η), 7,10 (s, 1 Η) , 7, 87 (s, 1 Η) , 7, 88 (s, 1 Η) .
Exemplo 96
4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il) [1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-metil-6-propilfenol
0 composto título é obtido na forma de sólido amarelo (775 mg) a partir de 4,N-di-hidróxi-3-metil-5- propilbenzamidina (1,02 g, 4,90 mmol) e ácido 2- (dietilamino) -6-metilisonicotínico (1,00 g, 4,09 mmol) de 10 forma análoga ao procedimento fornecido no Exemplo 5; LCMS*: tR = 1,23 min; [M+l]+ = 381,43; NMR 1H (CDCl3): δ 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 3 Η), 1,25 (t, J= 7,0 Hz, 6 Η), 1,74 (h, J = 7,0 Hz, 2 Η) , 2,36 (s, 3 Η) , 2,50 (s, 3 Η) , 2,68 (t, J =
7.3 Hz, 2 Η) , 3,63 (q, J = 6,8 Hz, 4 Η) , 4,97 (s, 1 Η) , 7,01 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 Η), 7,83 (s, 1 Η), 7,84 (s, 1 H).
Exemplos 97 a 102
Os Exemplos a seguir são preparados a partir do Exemplo 96 de forma análoga aos exemplos anteriores.
Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) [M+H]+ Exemplo 97 3 °^X^XOH 1, 12* 455,52 OH 98 4 °^XT^XOH 1, 12* 455,41 ÕH 99 16 OH 0,73 454,26 100 16 ÒH 0,73 454,23 101 17 O * 512,53 OH H ^J1 O 1---I 102 17 O -K 512,50 ÒH H o 1---l Exemplo 101
NMR 1H (CDCl3): δ 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3 Η), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 Η), 1, 68-1, 78 (m, 2 Η), 2,39 (s, 3 Η),
2,49 (s, 3 Η), 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2 Η), 3, 47-3, 57 (m, 4 Η), 3,62 (q, J = 6,8 Hz, 4 Η), 3, 76-3, 93 (m, 3 Η), 4,17-
4,24 (m, 3 Η), 7,00 (s, I Η), 7,06 (t br, J= 5,0 Hz), 7,09 (s, 1 Η), 7,86 (s, 2 H).
Exemplo 103
2-Cloro-4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) [1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenol
0 composto titulo é obtido na forma de sólido amarelo (991 mg) a partir de 3-cloro-4,N-di-hidróxi-5- metilbenzamidina (0,82 g, 4,09 mmol) e ácido 2- (dietilamino) -6-metilisonicotínico (1,00 g, 4,09 mmol) de 15 forma análoga ao procedimento fornecido no Exemplo 5; LCMS: tR = 0,88 min; [Mtl]+ = 373,13; NMR 1H (DMSO-D6): δ 1,16 (t,
(q*
(s,
5
Os Exemplos a seguir são preparados a partir do
Exemplo 103 de forma análoga aos exemplos anteriores.
Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) [M+H]+ Exemplo 104 3 0^Xjf^XOH 1, 08* 447,08 OH 105 4 °^V^XOH 1, 08* 447,12 ÒH 106 16 OH 1, 07* 446, 07 107 16 o^y^nh2 0,70 446,22 ÕH 108 17 O 1,01* 504,06 ο·^γ^Ν^ΟΗ OH H J = 6,5 Hz, 6 Η) , 2,32 (s, 3 Η) , 2,42 (s, 3 Η) , 3,58 J = 6,8 Hz, 4 Η) , 6,98 (s, 1 Η) , 7,05 (s, 1 Η) , 7,81
1 Η), 7,88 (s, 1 Η), 9,97 (s br, 1 H).
Exemplos 104 a 109 NMR 1H (CDCl3): δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 Η), 2,44
(s, 3 Η), 2,50 (s, 3 Η), 3,63 (q, J = 7,0 Hz, 4 Η), 3,83-
3,94 (m, 2 Η), 4,09-4,14 (m, 2 Η), 4,15-4,22 (m, 1 Η), 6,99 (s, 1 Η), 7,08 (s, 1 Η), 7,94 (s, 1 Η), 8,08 (s, 1 Η).
Exemplo 109
NMR 1H (CDCl3): δ 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 Η), 2,42 (s, 3 Η), 2,48 (s, 3 Η), 3,17 (s br, I Η), 3, 52-3, 58 (m, 1 Η), 3,62 (q, J= 7,0 Hz, 4 Η), 3,72 (s br, I Η), 3,77-3,85 (m, 1 Η), 3,97-4,03 (m, 1 Η), 4,03-4,08 (m, 1 Η), 4,17-4,26 (m, 3 Η), 6,97 (s, 1 Η), 7,05 (s, 1 Η), 7,15 (t br, J= 5,5 Hz, 1 Η), 7,91 (s, 1 Η), 8,05 (s, 1 Η).
Exemplo 110
{4-[3-(4-Amino-3-cloro-5-metilfenil) -[1,2,4]oxadiazol-5- il] -6-metilpiridin-2-il} -dietilamina
O composto título é obtido na forma de sólido amarelo (1.72 g) a partir de 4-amino-3-cloro-N-hidróxi-5- metilbenzamidina (1,21 g, 6,06 mmol) e ácido 2- (dietilamino) -6-metilisonicotínico (1,52 g, 5,77 mmol) de forma análoga ao procedimento fornecido no Exemplo 5; LCMS*: tR = 0,90 min; [M+l]+ = 372,09; NMR 1H (CDCl3): δ 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 2,31 (s, 3 Η) , 2,49 (s, 3 Η) , 3,63 (q, J = 7,0 Hz, 4 H), 4,37 (s, 2 Η) , 7,00 (s, 1 Η) , 7,09 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H).
Exemplo 111 2-Cloro-4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metoxifenol
O composto titulo é obtido na forma de sólido amarelo (675 mg) a partir de 3-cloro-4,N-di-hidróxi-5- 5 metoxibenzamidina (785 mg, 3,62 mmol) e ácido 2- (dietilamino) -6-metilisonicotínico (900 mg, 3,43 mmol) de forma análoga ao procedimento fornecido no Exemplo 5; LCMS: tR = 0,86 min; [M+l]+ = 389,06; NMR 1H (CDCl3): δ 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 2,50 (s, 3 Η) , 3,63 (q, J= 7,0 Hz, 4 10 Η) , 4,06 (s, 3 H), 6,17 (s br, 1 Η) , 7,00 (s, 1 Η) , 7,09 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H).
Exemplos 112 a 117
Os Exemplos a seguir são preparados a partir do Exemplo 111 de forma análoga aos Exemplos anteriores.
Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) [M+H] + Exemplo 112 3 OH 0,78 463,16 113 4 °^XT^XOH 0,78 463,15 ÕH NMR 1H (CDCl3): δ 1,25 (t, J = 6,5 Hz, 6 Η), 2,49 (s, 3 Η), 2,89-3,01 (m, 2 Η), 3,62 (q, J = 6,5 Hz, 4 Η), 3,94-4,10 (m, 5 Η), 4,22-4,30 (m, 1 Η), 6,99 (s, 1 Η), 7,08 (s, 1 Η), 7,63 (s, 1 Η), 7,88 (s, 1 Η).
Exemplo 116
NMR 1H (CDCl3) : δ 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6 Η), 2,50 (s, 3 Η), 2,72 (s br, 1 Η), 3,46-3,58 (m, 2 Η), 3,63 (q, J = 6,8 Hz, 4 Η), 3,71-3,80 (m, 2 Η), 4,02 (s, 3 Η), 4,14 (s br, I Η), 4,18 (s, 2 Η), 4,24 (dd, J= 9,8, 3,8 Hz, 1 Η), 6,97-7,03 (m, 2 Η), 7,08 (s, 1 Η), 7,64 (s, 1 Η), 7,88 (s,
1 Η) .
Exemplo 118
rac-3-{2,6-Dicloro-4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4- il) -[I,2,4]oxadiazol-3-il] -fenóxi} -propano-1,2-diol
O composto título é preparado de forma análoga ao Exemplo 1 a partir de 4-alilóxi-3,5-dicloro-Nhidroxibenzamidina e ácido 2-(dietilamino) -6- metilisonicotínico; LC-MS: tR = 0,81 min; [M+l]+ = 467,02; NMR 1H (CDCl3): δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 Η) , 2,04 (t br, J = 6,0 Hz, 1 Η) , 2,50 (s, 3 Η) , 2,88 (d, J = 3,8 Hz, 1 Η) ,
3,63 (q, J = 6,8 Hz, 4 Η) , 3, 82-3, 96 (m, 2 Η) , 4,17-4,26 (m, 2 Η) , 4,27-4, 34 (m, 1 Η), 6,99 (s, 1 Η) , 7,07 (s, 1 Η), 8, 18 (s, 2 H) .
Exemplo 119
4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -3-metoxifenol
0 composto título é obtido (135 mg) de forma
análoga ao Exemplo 5 a partir de 4,N-di-hidróxi-2- metoxibenzamidina (123 mg, 0,674 mmol) e ácido 2- (dietilamino) -6-metilisonicotínico (150 mg, 0,613 mmol); LC-MS: tR = 0,75 min; [M+l]+ = 355,12.
Exemplo 120
(S) -3-{4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -3-metoxifenóxi} -propano-1,2-diol 0 composto título é preparado a partir do Exemplo 119 de forma análoga ao Exemplo 4; LC-MS: tR = 0,71 min;
[M+l ]+ = 429, 18; NMR 1H (CDCl3): δ 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 Η) , 2,49 (s, 3 H), 3,62 (q, J = 6,8 Hz, 4 Η) , 3, 78-3, 86 (m,
1 Η) , 3, 88-3, 94 (m, 1 Η) , 4,00 (s, 3 Η) , 4,14-4,22 (m, 3 Η) , 6, 63-6, 69 (m, 2 Η) , 7,01 (s, 1 Η) , 7,09 (s, 1 Η) , 8,10 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) .
Exemplo 121
{4-[3-(2,4-Dimetoxifenil) -[1,2,4]oxadiazol-5-il] -6- metilpiridin-2-il} -dietilamina 0 composto título é obtido (125 mg) de forma análoga ao Exemplo 5 a partir de N-hidróxi-2,4- dimetoxibenzamidina (HO mg, 0,562 mmol) e ácido 2- (dietilamino) -6-metilisonicotínico (125 mg, 0,511 mmol); LC-MS*: tR = 1,12 min; fM+l]+ = 369, 09; NMR 1H (CDCl3): δ
1,23 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,49 (s, 3 Η), 3,61 (q, J = 6,8 Hz, 4 Η) , 3,90 (s, 3 Η) , 4,00 (s, 3 Η) , 6,62 (s, 1 H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1 Η) , 7,01 (s, 1 Η) , 7,09 (s, 1 Η) , 8,09 (d, J= 8,8 Hz, 1 H).
Exemplo 122 3-Cloro-4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) [1,2,4]oxadiazol-3-il] -fenol
O composto título é obtido (122 mg) de forma análoga ao Exemplo 5 a partir de 2-cloro-4,N-dihidroxibenzamidina (800 mg, 4,29 mmol) e ácido 2- (dietilamino) -6-metilisonicotínico (1.13 mg, 4,29 mmol); LC-MS: tR = 0,89 min; [M+l]+ = 359,04.
Exemplo 123
(S) -3-{3-Cloro-4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -fenóxi} -propano-1,2-diol
0 composto título é preparado a partir do Exemplo 20 122 de forma análoga ao Exemplo 4; LC-MS: tR = 0,7 5 min, [M+l ]+ = 427, 13; NMR 1H (CDCl3): δ 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,03 (s br, 1 Η), 2,49 (s, 3 Η), 2,62 (s br, 1 Η), 3,62 (q, J = 7,0 Hz, 4 Η), 3,77-3,84 (m, 1 Η), 3,86-3,93 (m, 1 H), 4,12-4,22 (m, 3 Η), 6,96-7,02 (m, 2 Η), 7,09 (s, 1 Η), 25 7,14 (s, 1 Η), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1 H).
Exemplo 124
rac-3-{4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -3-metilfenóxi} -propano-1,2-diol O composto título é preparado de forma análoga ao Exemplo 1 a partir de ácido 2-(dietilamino) -6- metilisonicotínico e 4-alilóxi-N-hidróxi-2-
metilbenzamidina; LC-MS: tR = 0,75 min; [Mtl]+ = 413,26;
NMR 1H (CD3OD): δ 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 Η) , 2,46 (s, 3 Η) ,
2,64 (s, 3 Η) , 3,64 (q, J = 7,0 Hz, 4 Η) , 3,67-3, 77 (m, 2 Η) , 3, 99-4, 09 (m, 2 Η) , 4,16 (dd, J = 9,5, 4,3 Hz, 1 Η) , 6, 95-7, 00 (m, 2 Η) , 7,06 (d, J= 3,3 Hz, 2 Η) , 8,02 (d, J = 8, 5 Hz, 1 H) .
Exemplo 125
rac-N-(3-{4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -3-metilfenóxi} -2-hidroxipropil)
2-hidroxiacetamida
O composto título é preparado de forma análoga ao 15 Exemplo 32 a partir do Exemplo 124; LC-MS: tR = 0,7 3 min; [M+l ]+ = 470, 27; NMR 1H (CD3OD): δ 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 6 Η) , 2,45 (s, 3 Η) , 2,64 (s, 3 Η) , 3,44 (dd, J= 13,8, 6,5 Hz, 1 Η), 3,58-3,67 (m, 5 Η), 4,04 (s, 2 Η), 4,05-4,15 (m, 3 Η) , 6, 94-6,99 (m, 2 Η) , 7,04 (d, J = 2,8 Hz, 2 Η) , 8,01 20 (d, J= 8,3 Hz, 1 H).
Exemplos 126 a 130
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga aos Exemplos anteriores a partir do Exemplo 23. Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) [M+H]+ Exemplo 126 3 OH 0,81 441,27 127 16 ο^γ^ΝΗ2 071 440,28 OH 128 16 0^γ^ΝΗ2 0,71 440,26 ÒH 129 17 O 0,78 498,23 o-^y^n^oh OH H 130 17 O 0,78 498,21 0'/^r^v'N'^^0H OH H Exemplo 127
NMR 1H (CDCl3) : δ 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 6 Η) , 1,29
(t, J = 7,5 Hz, 3 Η), 2,35 (s, 2 Η), 2,48 (s, 3 Η), 2,72 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η), 2,94 (s, 3 Η), 3,14-3,33 (m, 2 Η), 3,84-3,92 (m, 3 Η), 3,99 (s br, 2 Η), 4,25-4,35 (m, I Η), 4,97 (hept, J = 6,5 Hz), 5,58 (s br, 1 Η) , 7,00 (s, 1 Η) ,
7,06 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 Η), 7,82 (s, 1 H).
Exemplo 130
NMR 1H (CDCl3): δ 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6 Η) , 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,39 (s, 3 Η) , 2,51 (s, 3 Η) , 2,75 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η) , 2,93 (s br, 1 Η) , 2,97 (s, 3 Η) , 3,45-3,57 (m, 2 Η), 3,76-3,93 (m, 3 Η), 4,17-4,24 (m, 3 Η), 4, 93-5, 06 (m, I Η), 7,05 (s, I Η), 7,08 (t br, J = 5,3 Hz,
1 Η), 7,12 (S, 1 Η), 7,87 (s, 1 Η), 7,88 (s, 1 Η).
Exemplos 131 a 132
Os Exemplos a seguir são preparados a partir do
Exemplo 25 de forma análoga ao Exemplo 68.
Exemplo R LC-MS tR (min) [M+H] + 131 HN^ 0,87 436,26 132 HN---OH 0,81 466,24 Exemplo 131
NMR 1H (CDCl3): δ 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 6 Η) , 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η) , 2,34-2,40 (m, 2 Η) , 2,45 (s, 3 Η) , 2,51 (s, 3 H), 2,77 (q, J = 7,3 Hz, 2 Η), 2,85 (d, J= 4,5 Hz, 3 Η) , 2,97 (s, 3 Η), 3,07-3,14 (m, 2 Η) , 4, 95-5, 05 (m,
1 Η), 5,37 (s br, 1 Η), 7,06 (s, 1 Η), 7,14 (s, 1 Η), 7,84 (s, 1 Η), 7,86 (s, 1 H).
Exemplos 133 a 139 Os Exemplos a seguir são preparados de forma
análoga aos Exemplos anteriores a partir de ácido 2- (isopropilmetilamino) -6-metilisonicotínico e 4,N-dihidróxi-3-metil-5-propilbenzamidina.
Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) [M+H] + Exemplo 133 5 OH 1,21* 381,44 134 3 °^Χγ^ΧΟΗ 0,83 455,25 OH 135 4 °^T^XOH 0,83 455,27 ÕH 136 16 0^xj^vNH2 0,73 454,15 OH 137 16 o^y^nh2 0,73 454,33 ÕH 138 17 X * 512,55 O O Z X \---I f5 O 139 17 0 1,04* 512,55 0/\^νΑ/0Η ÒH H Exemplo 133
NMR 1H (DMSO-D6): δ 0,94 (t, J = 7,0 Hz, 3 Η) ,
1,16 (d, J = 6,5 Hz, 6 Η) , 1, 54-1, 65 (m, 2 Η) , 2,27 (s, 3
H), 2,43 (s, 3 H), 2,64 (t, J = 7,0 Hz, 2 Η) , 2,89 (s, 3 Η), 4,91-5,02 (m, I Η), 5,76 (s, 1 Η), 7,01 (s, 1 Η), 7,08 (s, 1 Η), 7,66 (s, 1 Η), 7,69 (s, 1 Η).
Exemplos 140 a 146
Os Exemplos a seguir são preparados de forma
análoga aos Exemplos anteriores a partir de ácido 2- (isopropilmetilamino) -6-metilisonicotínico e 3-cloro-4,Ndi-hidróxi-5-metilbenzamidina.
Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) Exemplo [M+H] + 140 5 OH 0,88 373,11 141 3 OH 1,08* 447,08 142 4 (Τ"^""ΧΟΗ O 447,04 ÕH CO * 143 16 0^γ^ΝΗ2 1,00 446,07 OH 144 16 o^r^m2 1, 07* 446,07 ÕH 145 17 O 0,77 504,23 o-^y^n^oh OH H NMR 1H (CDCl3): δ 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 6 Η), 2,42
(s, 3 Η), 2,50 (s, 3 Η), 2,96 (s, 3 Η), 3,04 (s br, I Η),
3, 53-3, 62 (m, I Η), 3,67 (s br, 1 Η) , 3, 77-3, 85 (m, 1 Η) , 3,96-4,03 (m, 1 Η), 4,03-4,08 (m, 1 Η), 4,19-4,26 (m, 3 Η),
4, 93-5, 04 (m, 1 Η) , 7,02 (s, 1 Η) , 7,08 (s, 1 Η) , 7,12 (t br, J= 5,3 Hz, 1 Η), 7,91 (s, 1 Η) , 8,05 (s, 1 H) .
Exemplos 147 a 153
Os Exemplos a seguir são preparados de forma
análoga aos Exemplos anteriores a partir de ácido 2- (isopropilmetilamino) -6-metilisonicotínico e 3-cloro-4,Ndi-hidróxi-5-metoxibenzamidina.
Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) [M+H]+ Exemplo 147 5 OH 0,85 389,06 148 3 OH 0,78 463,14 NMR 1H (CDCl3): δ 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 6 Η), 2,21 (t, J = 5,8 Hz, I Η), 2,52 (s, 3 Η), 2,97 (s, 3 Η), 3,36 (d, J = 3,5 Hz, 1 Η), 3, 76-3, 90 (m, 2 Η), 4,03 (s, 3 Η), 4,06-4,18 (m, 2 Η), 4,35 (dd, J = 9,8, 2,0 Hz, 1 Η), 4,95-
5,06 (m, 1 Η), 7,04 (s, 1 Η), 7,11 (s, 1 Η), 7,65 (s, 1 Η), 7,89 (s, 1 Η).
Exemplos 154 a 160
Os Exemplos a seguir são preparados de forma
análoga aos Exemplos anteriores a partir de ácido 2- (isopropilmetilamino) -6-metilisonicotínico e 4,N-dihidróxi-2-metoxibenzamidina.
NMR 1H (CDCl3): δ 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6 Η) , 2,50 (s, 3 Η), 2,91 (dd, J= 12,8, 7,0 Hz, 1 Η), 2,95 (s, 3 Η), 3,05 (dd, J= 12,8, 4,0 Hz, 1 Η), 3, 96-4, 05 (m, 4 Η) , 4,06- 4,13 (m, 2 H), 4,94-5,04 (m, 1 Η), 6,62-6,70 (m, 2 Η), 7,05 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 Η), 8,08 (d, J= 9,3 Hz, 1 H).
Exemplos 161 a 167 Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga aos Exemplos anteriores a partir de N-hidróxi-2- (isopropilmetilamino) -6-metilisonicotinamidina e ácido 3- etil-A-hidróxi-5-metiIbenzoico.
Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) [M+H]+ Exemplo 161 5 OH 0,88 367,16 162 3 °^Y^XOH 0,78 441,27 OH 163 4 °^V^XOH 0,78 441,27 ÕH 164 16 o^y^m2 0, 72 440,30 OH 165 16 o^V^nh2 0, 72 440,30 ÒH 166 17 O 0,77 498,22 OH H 167 17 O 0,77 498,21 ÒH H Exemplo 162
NMR 1H (CDCl3): δ 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6 Η), 1,34
(t, J = 7,5 Hz, 3 Η), 2,07 (s br, 1 Η), 2,43 (s, 3 Η), 2,50
(s, 3 Η), 2,72 (s br, 1 Η), 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η), 2,96
(s, 3 Η) , 3,82-4,01 (m, 4 Η) , 4,14-4,22 (m, 1 Η) , 5,00
(hept, J= 6,3 Hz, 1 Η), 7,06 (s, 1 Η) , 7,12 (s, 1 Η) , 7,94 (s, 1 Η) , 7, 95 (s, 1 H) .
Exemplos 168 a 174
Os Exemplos a seguir são preparados de forma
análoga aos Exemplos anteriores a partir de ácido 2- (isopropilmetilamino) -6-metilisonicotínico e hidrazida de ácido 4-benzilóxi-3-etil-5-metilbenzoico.
Exemplo Preparado de R LC- MS forma análoga ao tR (min) [M+H] + Exemplo 168 81 OH 0, 87 367,50 169 3 cr OH 0,76 441,26 170 4 i^OH 0, 75 441,25 ÒH 171 16 cr" CM 0, 67 440,27 U NMR 1H (CDCl3): δ 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 6 Η), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η), 2,41 (s, 3 Η), 2,44 (s br, I Η), 2,51 (s, 3 Η), 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η), 2,96 (s, 3 Η), 3,32 (s br, 1 Η), 3,50-3,58 (m, 1 Η), 3,77-3,95 (m, 3 Η), 4,19-4,27 (m, 3 Η) , 4, 96-5, 05 (m, 1 Η) , 6,98 (s br, 1 Η), 7,03 (s, 1 Η), 7,05 (s, 1 Η), 7,84 (m, 1 Η), 7,87 (s, 1 H).
Exemplos 175 a 181
Os Exemplos a seguir são preparados de forma
análoga aos Exemplos anteriores a partir de ácido 2- (isopropilmetilamino) -6-metilisonicotínico e hidrazida de ácido 4-benzilóxi-3-etil-5-metilbenzoico.
Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) [M+H]+ Exemplo NMR 1H (CDCl3): δ 1,22 (d, J = 6, 8 Hz, 6 Η) , 1,31
(t, J= 7,5 Hz, 3 Η), 2,38 (s br, I Η), 2,40 (s, 3 Η), 2,48 (s, 3 Η), 2,76 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η), 2, 89-2, 97 (m, 4 Η), 3,04 (dd, J= 12,8, 4,0 Hz, 1 Η), 3,85-3,89 (m, 2 Η), 3,97- 4,04 (m, 1 Η), 4,99 (hept, J= 6,0 Hz, 1 Η), 6,89 (s, 1 Η),
6,95 (s, 1 Η), 7,70 (s, 1 Η), 7,73 (s, 1 Η).
Exemplos 182 a 188 Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga aos Exemplos anteriores a partir de ácido 2-metil6-pirrolidin-l-ilisonicotínico e 4,N-di-hidróxi-3-etil-5-
metilbenzamidina.
NMR 1H (CDCl3): δ 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3 Η) , 2,02-2,11 (m, 4 Η), 2,38 (s, 3 Η) , 2,52 (s, 3 Η) , 2,74 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,12 (s br, 1 Η) , 3,48-3,61 (m, 6 Η) , 3, 75-3, 93 (m, 3 Η), 4,16-4,24 (m, 3 Η), 6,90 (s, 1 Η), 7,07-7,15 (m, 2 Η), 7,85 (s, 1 Η), 7,87 (s, 1 Η).
Exemplos 189 a 192
Os Exemplos a seguir são preparados de forma
análoga aos Exemplos anteriores a partir de ácido 2-etil-6- (dimetilamino) -isonicotínico e 4,N-di-hidróxi-3-etil-5- metilbenzamidina.
Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) [M+H] + Exemplo 189 5 OH 0,88 353,14 190 4 Cr^V"XOH 0,78 427,09 ÒH 191 16 ÔH 0, 68 426,13 192 17 O 0,75 484,24 ÒH H Exemplo 192
NMR 1H (CDCl3): δ 1,31 (t, J = 8,0 Hz, 3 Η) , 1,35
(t, J = 7,5 Hz, 3 Η) , 2,38 (s, 3 Η) , 2, 70-2, 83 (m, 4 Η) , 3,19 (s, 6 H), 3, 47-3, 55 (m, 1 Η) , 3, 74-3,92 (m, 4 Η) , 4,16-4,23 (m, 3 Η), 7,06 (s, I Η), 7,14 (s, 1 Η), 7,22 (t, J = 5,5 Hz, 1 Η), 7,85 (s, 1 Η), 7,87 (s, 1 Η).
Exemplos 193 a 196
Os Exemplos a seguir são preparados de forma
análoga aos Exemplos anteriores a partir de ácido 2-etil-6- (dietilamino) -isonicotinico e 4,N-di-hidróxi-3-etil-5- metilbenzamidina.
Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) Exemplo [M+H] + 193 5 OH 0, 96 381,15 194 4 °^V^OH 0, 87 455,23 ÕH 195 16 ÒH 0, 75 454,28 196 17 O 0, 82 512,33 ο-χ^νΛ^°η ÒH H Exemplo 193
NMR 1H (CDCl3): δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 6 Η) ,
1,30-1,39 (m, 6 Η), 2,36 (s, 3 Η), 2,70-2,81 (m, 4 Η), 3,63 (q, J = 6,8 Hz, 4 Η), 5,00 (s, I Η), 7,02 (s, I Η), 7,11 (s, 1 Η), 7,85 (s, 2 Η).
Exemplos 197 a 204
Os Exemplos a seguir são preparados de forma
análoga aos Exemplos acima a partir de ácido 2-metil-6- (isopropilamino) -isonicotínico e 4 , N-di-hidróxi-3-etil-5- metilbenzamidina ou terc-butil éster de ácido 3- [2-etil-4-
(N-hidroxicarbamimidoil) -6-metilfenil] -pro] oiônico. Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao fcR (min) [M+H] + Exemplo 197 5 OH 0, 85 353,16 198 3 OH 0,78 427,17 199 4 °^XY^XOH 0,79 427,17 ÕH 200 16 OH 0, 69 426,24 201 16 o^V^nh2 0, 69 426,21 ÒH Exemplo 204
NMR 1H (DMSO-D6): δ 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6 Η),
1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η), 2,36-2,43 (m, 8 Η), 2,74 (q, J = 8,0 Hz, 2 Η), 2,90-2,98 (m, 2 Η), 4,03-4,13 (m, I Η), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, I Η), 6,98 (s, I Η), 7,00 (s, I Η), 7,73 (s, 1 Η) , 7,74 (s, 1 Η) , 12, 28 (s) .
Exemplos 205 a 211
Os Exemplos a seguir são preparados de forma
análoga aos Exemplos anteriores a partir de ácido 2-metil6-morfolin-4-ilisonicotínico e 4,N-di-hidróxi-3-etil-5- metilbenzamidina.
Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) [M+H] + Exemplo 205 5 OH 0,98 381,15 NMR 1H (CDCl3): δ 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η), 2,08
(s br, 1 Η), 2,41 (s, 3 Η), 2,54 (s, 3 Η), 2,73 (s, 1 Η),
2,77 (q, J = 7,3 Hz, 2 Η), 3,62-3, 70 (m, 4 Η), 3,81-3,99
(m, 8 Η), 4,13-4,21 (m, 1 Η), 7,20 (s, 1 Η), 7,28 (s, 1 Η),
7,87 (s, 1 Η), 7,89 (s, 1 Η).
Exemplos 212 e 213 Os Exemplos a seguir são preparados de forma
análoga ao Exemplo 59 a partir dos Exemplos anteriores.
Exemplo a partir do # Quiralidade LC-MS Exemplo tR (min) [M+H]+ 212 208 R 0, 92 532,23 213 209 S 0, 92 532,23 Exemplo 214 (Exemplo de Referência)
Ácido 3-{2-etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6-morfolin-4-
ilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -fenil} -propiônico
0 composto titulo é preparado de forma análoga ao Exemplo 8 a partir de ácido 2-metil-6-morfolin-4- ilisonicotínico e terc-butil éster de ácido 3-[2-etil-4-(Nhidroxicarbamimidoil) -6-metilfenil] -propiônico; LC-MS: tR = 0,98 min; [M+l]+ = 437,25.
Exemplos 215 a 218
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga a Exemplos anteriores a partir do Exemplo 214.
Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) [M+H]+ Exemplo 215 68 HN^ 0, 96 450,20 216 68 HN---OH 0,88 480,32 217 27 HN-^NH2 0, 77 479,29 218 26 HN^yOH 0,89 508,27 O Exemplo 216 NMR 1H (DMSO-D6) : δ 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η) , 2,23-2,30 (m, 2 Η), 2,41 ( s, 3 Η), 2,46 (s, 3 Η) , 2, 75 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,86-2,93 (m, 2 Η), 3,11- -3,18 (m, 2 Η) , 3,39-3,44 (m, 2 Η), 3,54-3, 61 (m, 4 Η), 3,70 -3,77 (m, 4 Η) , 4,60 (s br, 1 Η) , 7,24 (s, 1 Η), 7,25 (s, 1 Η), 7,75 (s, 2 H), 7,92 (t, J = 5,3 Hz, 1 H) . Exemplos 219 a 225
Os Exemplos a seguir são preparados de forma
análoga aos Exemplos anteriores a partir de ácido 2-etil-6- (etilmetilamino) -isonicotínico e 4,N-di-hidróxi-3-etil-5- metilbenzamidina.
Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) [M+H]+ Exemplo 219 5 OH 0, 91 367,18 220 3 OH 1,09* 441,03 NMR 1H (CDCl3): δ 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 Η), 1,27-1,37 (m, β Η), 2,36 (s, 3 Η), 2,68-2,81 (m, 4 Η), 3,13 (s, 3 Η), 3,51 (m, 2 Η), 3,68 (q, J = 7,0 Hz, 2 Η), 3,73- 3,90 (m, 3 Η), 4,14-4,21 (m, 3 Η), 7,01 (s, 1 Η), 7,09 (s,
1 Η), 7,34 (t, J= 5,8 Hz, 1 Η), 7,83 (s, 1 Η), 7,85 (s, 1 Η) .
Exsmplos 226 a 232
Os Exemplos a seguir são preparados de forma
análoga aos Exemplos anteriores a partir de ácido 2- (isobutilmetilamino) -6-metilisonicotínico e 4,N-dihidróxi-3-etil-5-metilbenzamidina.
NMR 1H (DMSO-D6): δ 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 6 Η) ,
1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3 Η), 2,02-2,13 (m, 1 Η), 2,27 (s, 3
H), 2,42 (s, 3 Η) , 2,68 (q, J = 7,3 Hz, 2 Η) , 3,10 (s, 3
H), 3,44 (d, J = 7,0 Hz, 2 Η) , 6,99 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 Η), 7,68 (s, 2 H), 8,94 (s br, 1 H). Exemplos 233 a 235
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga aos Exemplos anteriores a partir de ácido 2-cloro6-(isopropilmetilamino) -isonicotinico e 4-alilóxi-N
hidróxi-3,5-dimetilbenzamidina.
NMR 1H (CD3OD): δ 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6 Η) , 2,37 (s, 6 Η) , 2,96 (s, 3 Η) , 3,47 (dd, J = 13,6, 7,3 Hz, 1 Η) , 3,66 (dd, J= 13,8, 4,5 Hz, 1 Η), 3,82-3,90 (m, 2 Η), 4,04 (s, 2 Η) , 4,10-4,17 (m, 1 Η), 4, 84-4, 93 (m, 1 Η) , 7,12 (s,
1 Η) , 7,14 (s, 1 Η) , 7,76 (s, 2 H) .
Exemplo 236 (Exemplo de Referência) Ácido 4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -benzoico
0 composto titulo é preparado de forma análoga ao Exemplo 8 a partir de etil éster de ácido 4- (N5 hidroxicarbamimidoil) -benzoico e ácido 2-dietilamino -6- metilisonicotínico, exceto pelo fato de que, na etapa final, o etil éster é dividido sob condições básicas (3 N NaOH aquoso em THF); LC-MS: tR = 0,77 min; [Mtl]+ = 353,09; NMR 1H (DMSO-D6): δ 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 6 Η) , 2,43 (s, 3 10 Η) , 3,58 (q, J = 6,5 Hz, 4 Η) , 7,00 (s, 1 Η) , 7,07 (s, 1 Η) , 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2 Η) , 8,04 (d, J= 8,0 Hz, 2 H) .
Exemplos 237 a 240
Os Exemplos a seguir são preparados a partir do Exemplo 236 de forma análoga aos exemplos anteriores.
Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) [M+H ] + Exemplo 237 68 hn^OH 0,71 396,14 238 68 OH 0,70 426, 10 HN^-k/OH 239 26 O 0, 82 438,18 240 26 O 0,73 410,15 hn^oh Exemplo 241 (Exemplo de Referência)
Ácido {4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -fenil} -acético
0 composto título é preparado de forma análoga ao Exemplo 5 a partir de ácido [4-(N-hidroxicarbamimidoil)
fenil] -acético e ácido 2-dietilamino -6-
metilisonicotínico; LC-MS: tR = 0,78 min; [M+l]+ = 367,13.
Exemplos 242 a 244
Os Exemplos a seguir são preparados a partir do
Exemplo 241 de forma análoga aos exemplos anteriores.
Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) Exemplo [M+H] + 242 68 HN---OH 0,71 410,11 243 68 N^)>---COOH 0,74 450,17 244 68 n^^cooh 0, 75 464,23 Exemplo 242
NMR 1H (DMSO-D6): δ 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 6 Η) , 2,43 (s, 3 Η), 3,15 (q, J= 5,5 Hz, 2 Η), 3,42 (t, J= 5,8 Hz, 2 Η), 3,54 (s, 2 Η), 3,58 (q, J = 7,0 Hz, 4 Η), 4,69 (s 5 br, I Η), 7,00 (s, I Η), 7,06 (s, I Η), 7,49 (d, J= 7,8 Hz, 2 Η), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 2 Η), 8,14 (t br, J = 5,0 Hz, 1 H).
Exemplo 245 {4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il) [1,2,4]oxadiazol-3-il] -fenil} -metanol
0 composto título é preparado de forma análoga ao Exemplo 5 a partir de N-hidróxi-4-hidroximetilbenzamidina e ácido 2-dietilamino -6-metilisonicotínico; LC-MS: tR = 0,76 min; [M+l]+ = 339,11.
Exemplo 246
2-{4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1,2,4]oxadiazol-3-il] -fenil} -etanol
0 composto título é preparado de forma análoga ao Exemplo 5 a partir de N-hidróxi-4-(2-hidroxietil)
benzamidina e ácido 2-dietilamino -6-metilisonicotínico; LC-MS: tR = 1,07* min; [M+l ]+ = 353, 11; NMR 1H (CDCl3): δ
1,25 (t, J= 6,8 Hz, 6 Η) , 2,50 (s, 3 Η) , 2,98 (t, J= 6,3 Hz, 2 Η) , 3,63 (q, J= 7,0 Hz, 4 Η) , 3,95 (q, J= 6,0 Hz, 2 Η) , 7,02 (s, 1 Η) , 7,10 (s, 1 Η) , 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 2 Η) , 8, 15 (d, J = 7, 5 Hz, 2 H) .
Exemplo 247
(4-{3-[4-(2-Aminoetil) -fenil] -[1,2,4]oxadiazol-5-il} -6- metilpiridin-2-il) -dietilamina O composto título é preparado a partir do Exemplo 246 por meio de mesilação e substituição com azida seguida por reação de Staudinger conforme descrito para o Exemplo 55; LC-MS: tR = 0,64 min; [M+l]+ = 352,11; NMR 1H (CDCl3): δ 5 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6 Η) , 2,50 (s, 3 Η) , 2,86 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,06 (t, J = 6,5 Hz, 2 Η) , 3,63 (q, J= 7,0 Hz, 4 H), 7,02 (s, 1 Η) , 7,10 (s, 1 Η) , 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 2 Η) , 8, 13 (d, J = 7,5 Hz, 2 H) .
Exemplos 248 e 249
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga aos exemplos anteriores a partir do Exemplo 246.
Exemplo Preparado de R LC-MS forma análoga ao tR (min) Exemplo [M+H] + 248 17 hnY^OH 0,89 410,15 O 249 59 HNk / 0,81 430,14 // \\ O O Exemplo 249
NMR 1H (CDCl3): δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 Η) , 2,50 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 Η) , 3,00 (t, J = 6,5 Hz, 2 Η) , 3,45- 3,54 (m, 2 Η) , 3,63 (q, J = 7,0 Hz, 4 Η) , 4,25 (t br, J = 6,3 Hz, I Η), 7,01 (s, I Η), 7,10 (s, 1 Η), 7,40 (d, J =
8,0 Hz, 2 Η), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 2 Η).
Exemplo 250
2-(2-{4-[5- (2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il) [I,2,4]oxadiazol-3-il] -fenil} -etilamino) -etanol
0 composto título é preparado a partir do Exemplo 246 de forma análoga ao Exemplo 55 por meio de reação do intermediário mesilato com etanolamina e não com azida de sódio; LC-MS: tR = 1,16* min; [M+l]+ = 396, 11; NMR 1H (CDCl3): δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 Η) , 1,90 (s br, 2 Η) ,
2,50 (s, 3 Η) , 2,83 (t, J = 4,8 Hz, 2 Η), 2,88-2, 94 (m, 2 Η) , 2, 95-3, 02 (m, 2 Η), 3, 58-3,70 (m, 6 Η) , 7,01 (s, 1 Η), 7,10 (s, 1 H), 7,37 (d, J= 7,8 Hz, 2 Η), 8,12 (d, J= 7,5 Hz, 2 H).
Exemplo 251
Etil éster de ácido (2-{4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -fenil}
etilamino) -acético
O composto título é preparado a partir do Exemplo 24 6 de forma análoga ao Exemplo 55 por meio de reação do intermediário mesilato com glicino etil éster e não com azida de sódio; LC-MS: tR = 0,69 min; [M+l]+ = 438,20.
Exemplo 252
Ácido (2-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) [1,2,4]oxadiazol-3-il] -fenil} -etilamino) -acético
0 composto título é obtido na forma de sal de cloridrato mediante tratamento do Exemplo 251 com 4 N HCl em dioxano; LC-MS: tR = 0,67* min; [M+l]+ = 410,11; NMR 1H (D2O): δ 1,26 (t, J= 7,0 Hz, 6 Η) , 2,53 (s, 3 Η) , 3,12 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η), 3,40 (t, J = 7,3 Hz, 2 Η), 3,67 (q, J =
7,0 Hz, 4 Η), 3,78 (s, 2 Η), 7,18 (s, I Η), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 2 Η), 7,58 (s, I Η), 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 2 Η).
Exemplo 253
Dietil-{6-metil-4-[3-(4-propoxifenil) -[I,2,4]oxadiazol-5-
il] -piridin-2-il} -amina
0 composto título é preparado de forma análoga ao Exemplo 5 a partir de N-hidróxi-4-propoximetilbenzamidina e ácido 2-dietilamino -6-metilisonicotínico; LC-MS: tR = 1,41* min; [M+l]+ = 367,09.
Exemplo 254
{4-[3-(2,3-Dimetoxifenil) -[1,2,4]oxadiazol-5-il] -6- metilpiridin-2-il} -dietilamina
0 composto título é preparado de forma análoga ao Exemplo 5 a partir de N-hidróxi-2,3-dimetoxibenzamidina e ácido 2-dietilamino -6-metilisonicotínico; LC-MS: tR = 1,16* min; [M+l]+ = 369,03.
Exemplo 255 (Exemplo de Referência) rac-1-{4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il) [1,2,4]oxadiazol-3-il] -fenil} -etano-1,2-diol
0 composto título é preparado de forma análoga ao Exemplo 1 a partir de N-hidróxi-4-vinilbenzamidina e ácido
2-dietilamino -6-metilisonicotínico; LC-MS: tR = 0,69 min, [M+l]+ = 369,11.
Exemplo 256
rac-1-{4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[l,2,4]oxadiazol-3-il] -fenil} -2-(2-hidroxietilamino)
etanol O Exemplo 255 é transformado no mesilato correspondente e reage em seguida com etanolamina de forma análoga aos procedimentos fornecidos no Exemplo 55 para fornecer o composto titulo; tR = 0,61 min, [M+l]+ = 412,18.
Exemplo 257
rac-N-(2-{4-[5-(2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1.2.4]oxadiazol-3-il] -fenil} -2-hidroxietil) metanossulfonamida
O Exemplo 255 é transformado no mesilato correspondente e reage em seguida com sal de potássio de metano sulfonamida de forma análoga aos procedimentos fornecidos no Exemplo 55 para fornecer o composto título; tR = 0,73 min, [M+l]+ = 446,14.
Exemplo 258
N-{4-[5- (2-Dietilamino -6-metilpiridin-4-il)
[1.2.4]oxadiazol-3-il] -2-etilfenil} -acetamida
O composto título é preparado de forma análoga ao Exemplo 5 a partir de N-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil) -fenil] -acetamida e ácido 2-dietilamino -6- metilisonicotínico; LC-MS: tR = 0,81 min, [M+l]+ = 394,15; NMR 1H (CDCl3): δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,36 (t, J =
7.3 Hz, 3 Η) , 2,28 (s, 3 Η) , 2,50 (s, 3 Η) , 2,73 (q, J =
7.3 Hz, 2 Η) , 3,63 (q, J = 6,8 Hz, 4 Η) , 7,01 (s, 1 Η) , 7,08-7,16 (m, 2 Η), 8,03-8, 09 (m, 2 Η) , 8,13-8,21 (m, 1 H) .
Exemplo 259
Teste GTPyS para determinar valores EC50 Testes de união de GTPyS são realizados em placas de microtítulos com 96 cavidades (Nunc, 442587) em um volume final de 200 μΐ, utilizando preparações de membranas de células CHO que expressam receptor SlPl humano recombinante. As condições de teste são 20 mM Hepes (Fluka, 54461), 100 mM de NaCl (Fluka, 71378), 5 mM de MgCl2 (Fluka, 63064), 0,1% BSA (Calbiochem, 126609), 1 μΜ de GDP 5 (Sigma, G-7127), 2,5% DMSO (Fluka, 41644), 50 pM 35S-GTPyS (Amersham Biosciences, SJ1320). O pH é de 7,4. Os compostos de teste são dissolvidos e diluídos em DMSO a 100% e previamente incubados à temperatura ambiente por trinta minutos em 150 μΐ do tampão de teste acima, na ausência de 10 35S-GTPyS. Após a adição de 50 μΐ de 35S-GTPyS, o teste é incubado por uma hora à temperatura ambiente. 0 teste é encerrado por meio de transferência da mistura de reação para uma placa Multiscreen (Millipore, MAHFC1H60), utilizando um colhedor de células da Packard Biosciences, e 15 as placas são lavadas com 10 mM de Na2HP0,i/NaH2P04 resfriado com gelo (70%/30%), secas, vedadas no fundo e, após a adição de 25 μΐ de MicroScint20 (Packard Biosciences, ordem n° 6013621), vedadas no topo. 35S-GTPyS unido por membrana é medido com um TopCount da Packard Biosciences.
EC50 é a concentração de agonista que induz 50%
da união máxima específica de 35S-GTPyS. A união específica é determinada por meio de subtração da união não específica da união máxima. A união máxima é a quantidade de cpm unida à placa Multiscreen na presença de 10 μΜ de SlP. A união 25 não específica é a quantidade de união na ausência de um agonista no teste. Foram medidas as atividades agonistas (valores EC50) de 206 dentre 258 exemplos de compostos (os compostos dos Exemplos 16, 18, 35, 36, 39, 48, 74, 81, 84, 85, 88, 91, 92, 96, 99, 100, 106, 107, 119, 122, 136, 137, 143, 144, 154, 161, 168, 171, 172, 175, 182, 185, 186, 191, 195, 197, 200, 201, 205, 222, 223, 229, 230 e 234 não foram medidos). Os compostos dos Exemplos 34, 90, 176, 178, 179, 208 e 209 exibiram valores EC50 de mais de 10 μΜ. Todos os 5 outros compostos medidos exibem valores EC5O na faixa de 0,1 a 9180 nM com uma média de 344 nM. As atividades agonistas de alguns compostos da fórmula (I) são exibidas na Tabela 1.
Tabela 1
Composto de EC50 (nM) Exemplo 15 1,2 17 1,3 21 3, 6 22 0,7 26 2,6 32 1,2 66 6,2 79 1,4 87 3,4 109 0,5 116 2, 0 130 ! 1---I O 139 2,0 146 0,8 159 5,1 192 0,2 198 2,4 203 0, 5 232 4,1 Exemplo 260 Determinação da eficácia in vivo
A eficácia dos compostos da Fórmula (I) é determinada por meio da medição dos linfócitos em 5 circulação após administração oral de 3 a 30 mg/kg de um composto da Fórmula (I) a ratos Wistar machos normotensos. Os animais são abrigados em condições climáticas controladas com um ciclo de doze horas de luz e escuro e possuem livre acesso a alimento normal para ratos e água 10 potável. Sangue é recolhido antes e em três, seis e 24 horas depois da administração da droga. Sangue integral é submetido a hematologia utilizando o sistema de Hematologia Advia (Bayer Diagnostics, Zurique, Suíça).
Todos os dados são apresentados como média ± 15 desvio padrão. Análises estatísticas são realizadas por meio de análise de variação (ANOVA) utilizando Statistica (StatSoft) e o procedimento Student-Newman-Keuls para comparações múltiplas. A hipótese nula é rejeitada quando p < 0,05.
Como exemplo, a Tabela 2 exibe o efeito sobre as
contagens de linfócitos seis horas após a administração oral de 10 mg/kg de alguns compostos da fórmula (I) a ratos Wistar machos normotensos em comparação com um grupo de animais tratados apenas com veículo. Foram medidas as 25 contagens de linfócitos seis horas após a administração oral para 39 dos 258 exemplos de compostos e encontram-se na faixa de -82% a -48%, com uma média de -65%. Tabela 2
Composto de Contagens de Exemplo linfócitos 11 -70 ± 2% 24 -72 ± 1% 80 -68 ± 2% 94 -75 ± 6% 97 -73 ± 2% 149 -82 ± 2% 188 -76 ± 1% 199 -72 ± 3% 235 -70 ± 2%

Claims (16)

1. Compostos da Fórmula (!): <formula>formula see original document page 158</formula> caracterizados pelo fato de que: A representa: <formula>formula see original document page 158</formula>u em os asteriscos indicam a união que é ligada ao grupo piridina da Fórmula (I); R1 representa hidrogênio ou alquila C1-3; R2 representa alquila C1-4; ou R1 e R2, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, formam um anel pirrolidina, piperidina ou morfolina; R3 representa alquila Ci_4 ou cloro; R4 representa hidrogênio, alquila Ci_4, alcóxi C1-3 ou halogênio; R5 representa hidrogênio, alquila Ci_4, alcóxi C1-3 ou halogênio; R6 representa hidrogênio, hidroxialquila C1-5,2,3-di-hidroxipropila, di-(hidroxialquila C1-4) -alquila Ci-4, -CH2-(CH2)k-NR61R62, -CH2-(CH2)k-NHSO2R63, -(CH2)nCH(OH) CH2-NHSO2R63, -CH2-(CH2)1C-NHCOr64, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR64f -CH2-(CH2)n-CONR61R62, -CO-NHR51, 1-(3-carboxiazetidinil) -2- acetila, 1-(2-carboxipirrolidinil) -2-acetila, l-(3- carboxipirrolidinil) -2-acetila, 1-( 3-carboxiazetidinil)3-propionila,1-(2-carboxipirrolidinil) -3-propionila, 1- (3-carboxipirrolidinil) -3-propionila, -(CH2)nCH(OH) -CH2- NR61R62, hidróxi, alcóxi C1-4, hidroxialcóxi C2-5, di(hidroxialquiIa Ci_4) -alcóxi Ci_4, 2, 3-di-hidroxipropóxi, 2- hidróxi-3-metoxipropóxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, 2-[(ácido azetidino-3-carboxilico) -1-il] -etóxi, 2-[(alquil Ci_5 éster de ácido azetidino-3-carboxílico) -1-il] -etóxi, 2- [(ácido pirrolidino-3-carboxílico) -1-il] -etóxi, 2- [(alquil C1-5 éster de ácido pirrolidino-3-carboxilico) -1- il] -etóxi, -OCH2-CH(OH) -CH2-NR61R62, 3-[(ácido azetidino-3- carboxilico) -1-il] -2-hidroxipropóxi, 3-[(alquil C1-5 éster de ácido azetidino-3-carboxilico) -1-il] -2-hidroxipropóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidino-3-carboxilico) -1-il] propóxi, 2-hidróxi-3-[ (alquil C1-5 éster de ácido pirrolidino-3-carboxílico) -1-il] -propóxi, 2-hidróxi-3- [(ácido pirrolidino-2-carboxilico) -1-il] -propóxi, 2- hidróxi-3-[ (alquil Ci_5 éster de ácido pirrolidino-2- carboxi lico) -1-il] -propóxi, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2- CH(OH) -CH2-NHSO2R63, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-CH(OH) -CH2- NHCOR64, -NR61R62, -NHCO-R61 ou -SO2NHR61; Rd1 representa hidrogênio, alquila C1-3, 2- hidroxietila, 2-hidróxi-l-hidroximetiletila, 2,3-dihidroxipropila, carboximetila, (alquilcarbóxi C1-5) metila,2-carboxietila,2-(alquilcarbóxi Ci-5)etila ou 2-aminoetila; R62 representa hidrogênio, metila ou etila; Rb3 representa alquila C1-3, metilamino, etilamino ou dimetilamino; R64 representa hidroxialquila Ci-2 ou R65R66Nalquila C1_2; R65 e R66 representam independentemente hidrogênio ou metila; k representa o número inteiro 1, 2 ou 3; m representa o número inteiro 1 ou 2; n representa 0, 1 ou 2; e R7 representa hidrogênio, alquila C1-4 ou halogênio; e seus sais.
2. Compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A em que os asteriscos indicam a união que é liqada ao grupo piridina da Fórmula (I) ; e seus sais.
3. Compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A representa: <formula>formula see original document page 161</formula> em que o asterisco indica a união que é ligada ao grupo piridina da Fórmula (I); e seus sais.
4. Compostos da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 representa metila ou etila; e seus sais.
5. Compostos da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 representa alquila Ci_3; e seus sais.
6. Compostos da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 representa alquila Ci_4; e seus sais.
7. Compostos da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R4 representa hidrogênio; R5 representa metila ou etila; e R7 representa metila; e seus sais.
8. Compostos da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R6 representa hidrogênio, 2,3-dihidroxipropila, di-(hidroxialquila Ci_4) -alquila Ci_4, -CH2- (CH2)k-NHSO2R63, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NHSO2R63, -CH2-(CH2)kNHCOR64, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-CONR61R62, 1- (3-carboxiazetidinil) -2-acetila, 1-(2-carboxipirrolidinil) -2-acetila, 1-(3-carboxipirrolidinil) -2-acetila, l-(3- carboxiazetidinil) -3-propionila, 1-(2-carboxipirrolidinil) -3-propionila, 1-(3-carboxipirrolidinil) -3-propionila, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NR61R62, hydróxi, alcóxi Ci_4, hidroxialcóxi C2-5, di-(hidroxialquila Ci_4) -alcóxi Ci_4,2 ,3-di-hidroxipropóxi, 2-hidróxi-3-metoxipropóxi, -OCH2- (CH2)m-NR61R62, 2-[(ácido azet idino-3-carboxi lico) — 1 — i 1 ] etóxi, 2-[(alquil C1-5 éster de ácido azetidino-3- carboxilico) -1-il] -etóxi, 2-[(ácido pirrolidino-3- carboxilico) -1-il] -etóxi, 2-[(alquil C1-5 éster de ácido pirrolidino-3-carboxílico) -1-il] -etóxi, -OCH2-CH(OH) CH2-NR61R62, 3-[ (ácido azetidino-3-carboxílico) -1-il] -2- hidroxipropóxi, 3-[(alquil C1-5 de ácido azetidino-3- carboxilico) -1-il] -2-hidroxipropóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidino-3-carboxilico) -1-il] -propóxi, 2-hidróxi-3- [(alquil C1-5 éster de ácido pirrolidino-3-carboxílico) -1- il] -propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidino-2- carboxilico) -1-il] -propóxi, 2-hidróxi-3-[ (alquil C1-5 éster de ácido pirrolidino-2-carboxilico) -1-il] -propóxi, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2-CH(OH) -CH2-NHSO2R63, -OCH2- (CH2)m-NHCOR64, -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR64 ou -NR61R62; e seus sais.
9. Compostos da Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R6 representa -CH2-(CH2)n-CONR61R62, 2,3-dihidroxipropóxi ou -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR64; e seus sais.
10. Compostos da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R6 representa 2,3-di-hidroxipropóxi ou -OCH2- CH(OH) -CH2-NHCOR64; e seus sais.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste de: (R) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-etilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano- 1.2-diol; (S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-etilpiridin-4-il) -11, 2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano-1, 2-diol; (R) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano- 1, 2-diol; (S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano- 1.2-diol; (R) -3- (2-etil-4-{5-[2-(etilmetilamino) -Gmetilpiridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2-diol; (S) -3-(2-etil-4-{5-[2-(etilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2-diol; (R) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) -[1, 2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol ; (S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) - [1, 2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol ; N-((R) -3-{4-[5-(2-dimetilamino -6-etilpiridin-4- il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{4-[5-(2-dimetilamino -6-etilpiridin-4- il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi } -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; (R) -3-{4-f5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) -[1, 2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano- 1.2-diol; (S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano- 1.2-diol; (R) -3-( 4-{5-[2-(etilmetilamino) -6-metilpiridin- 4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenóxi)propano- 1.2-diol; (S) -3-(4-{5-[2-(etilmetilamino) -6-metilpiridin- 4 — i1] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenóxi) -propano- 1.2-diol; (S) -3-(4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6- metilpiridin-4-iI] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6- dimetilfenóxi) -propano-1,2-diol; N-((S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4- il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((R) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4- il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; e (S) -3-(2-etil -4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2-diol; e seus sais.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste de: 4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4- il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenol; ácido 3-[3-(2-etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il}-6-metilfenil) -propionilamino] -propiônico; N-[(R) -3-(2-etil-4-{5-[2-(etilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; N-[(S) -3- (2-etil-4-{5-[2-(etilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; N-[(R) -3-(2-etil-4-{3-[2-(etilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-5-il} -6-metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; N- [(S) -3-(2-etil-4-{3-[2-(etilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-5-il} -6-metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; ácido 1— ( (S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6- metilfenóxi} -2-hidroxipropil) -azetidino-3-carboxílico; ácido 1-(2-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin- 4 — i1) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -etil) -pyrrolidino-3-(S) -carboxilico; ácido 1-(2-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -etil) -pyrrolidino-3-(R) -carboxilico; ácido ( 3 —{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4- il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenil} propionilamino) -acético; ácido 3-(3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin- 4-il) - [1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenil} propionilamino) -propiônico; (R) -3-{4-[3-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4-il) -[1, 2,4]oxadiazol-5-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol; N-((R) -3-{4-[3-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4- il) - [1,2,4]oxadiazol-5-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{4-[3-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4- il) -[1,2,4]oxadiazol-5-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4- il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropi1) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4- il) -[1,3,4]tiadiazol-2-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{4-[5-(2-dietilamino -6-metilpiridin-4- il) -[1, 2,4]oxadiazol-3-il] -2-metil-6-propilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; (R) -3-{2-cloro-4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) - [1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol; (S) -3-{2-cloro-4-[5-(2-dietilamino -6- raetilpiridin-4-il) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol; N-((R) -3-{2-cloro-4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{2-cloro-4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; {4-[3-(4-amino-3-cloro-5-metilfenil) [1,2,4]oxadiazol-5-il] -6-metilpiridin-2-il} -dietilamina; (R) -3-{2-cloro-4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -propano-1,2-diol; (S) -3-{2-cloro-4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) - [1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -propano-1,2-diol; (S) -l-amino-3-{2-cloro-4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -propan-2-ol; N-((R) -3-í2-cloro-4-[5-(2-dietilamino -Smetilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N- ((S) -3-{2-cloro-4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; (S) -3-{2,6-dicloro-4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -fenóxi} propano-1,2-diol; (R) -3-{2,6-dicloro-4-[5-(2-dietilamino -6- metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -fenóxi} propano-1,2-diol; N-[(R) -3-(2-etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) 6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6- metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; N-[(S) -3-(2-etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) 6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6- metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; 3-(2-etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenil) N-(2-hidroxietil) -propionamida; . 2-hidróxi-N-[(S) -2-hidróxi-3-(4-{5- [2- (isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4] oxadiazol-3-il} -2-metil-β-propilfenóxi)-propil]-acetamida; (R) -3-(2-cloro-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2-diol; (S) -3-(2-cloro-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2-diol; N-[(R) -3- (2-cloro-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] -[1,2, 4]oxadiazol-3-il} -6- metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; N-[(S) -3-(2-cloro-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6- metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; (R) -3-(2-cloro-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metoxifenóxi) -propano-1,2-diol; (S) -3-(2-cloro-4-{5-[2- (isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] [1, 2, 4]oxadiazol-3-il} -6-metoxifenóxi) -propano-1,2-diol; (R)-l-amino-3-(2-cloro-4-{5-[2- (isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4] oxadiazol-3-il} -6-metoxifenóxi) -propan-2-ol; (S)-l-amino-3-(2-cloro-4-{5-[2- (isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4] oxadiazol-3-il} -6-metoxifenóxi) -propan-2-ol; N-[(R) -3-(2-cloro-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6- metoxifenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; N-[(S) -3-(2-cloro-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-i1] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6- metoxifenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; (R)-3-(4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6- metilpiridin -4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -3- metoxifenóxi) -propano-1,2-diol; (S)-3-(4 — {5 —[2-(isopropilmetilamino) - 6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -3-metoxifenóxi) -propano-1,2-diol;2-hidróxi -N-[(R) -2-hidróxi —3— (4—{5—[2 — (isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] [1,2,4]oxadiazol-3-il} -3-metoxifenóxi) -propil]-acetamida; 2-hidróxi -N-[(S) -2-hidróxi —3—(4—{5 — [2 — (isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] [1, 2 , 4]oxadiazol-3-il} -3-metoxifenóxi) -propil]-acetamida; (R) -3-(2-etil-4-{3-[2-(isopropilmetilamino) -6- metilpiridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-5-il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2-diol; N- [(S) -3-(2-etil-4-{3-[2-(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-5-il} -6- metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; N —[ (S) -3-(2-etil-4-{5-[2-(isopropilmetilamino) -6-metilpiridin-4-il] - [ 1,3,4]oxadiazol-2-il} -6- metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; N-((R)-3-{2-etil-6-meti1-4-[5-(2-meti1-6- pirrolidin -l-ilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] fenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N- ( (S)-3-{2-etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6- pirrolidin-l-il-piridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] fenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N- ( (S)-3-{4-[5-(2-dimetilamino -6-etilpiridin-4- il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; (S) -3-{4-[ 5-(2-dietilamino -6-etilpiridin-4-il) - [1, 2,4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol; (R)-3-{2-etil-4-[5-(2-isopropilamino-6- metilpiridin -4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol; (S) -3-{2-etil-4-[5-(2-isopropilamino-6- metilpiridin-4-il) - [1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol; N-((R) -3-{2-etil-4-[5-(2-isopropilamino-6- metilpiridin-4-il) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{2-etil-4-[5-(2-isopropilamino-6- metilpiridin-4-il) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-[(R) -3-(2-etil-4-{5-[2-etil-6-(etilmetilamino) -piridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -2- hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; N-[(S) -3-(2-etil-4-{5-[2-etil-6-(etilmetilamino) -piridin-4-il] - [1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -2- hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; Ν—[(S) -3-(2-etil-4-{5-[2-(isobutilmetilamino)6-metilpiridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} ~6- metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; (S) -3-(4-{5-[2-cloro-6-(isopropilmetilamino) piridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenóxi) propano-1,2-diol; (R) -3-(4-{5-[2-cloro-6-(isopropilmetilamino) piridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenóxi) propano-1,2-diol; (S) -N-[3-(4-{5-[2-cloro-6-(isopropilmetilamino) -piridin-4-il] - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; e(R) -N-[3-(4-{5-[2- cloro-6-(isopropilmetilamino) -piridin-4-i1] [1,2,4]oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenóxi) -2- hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; e seus sais.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que se destina a uso como um medicamento.
15. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que se destina à preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios associados a um sistema imunológico ativado.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que se destina à prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos transplantados tais como rim, figado, coração, pulmão, pâncreas, córnea e pele; doenças de enxerto contra hospedeiro causadas por transplante de células haste; sindromes autoimunes que incluem artrite reumatoide, esclerose múltipla, doenças intestinais inflamatórias tais como mal de Crohn e colite ulcerativa, psoriase, artrite psoriática, tireoidite tal como tireoidite de Hashimoto, uveorretinite; doenças atópicas tais como rinite, conjuntivite e dermatite; asma; diabete tipo I; doenças autoimunes pós-infecciosas que incluem febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; cânceres sólidos e metástase de tumores.
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