EA032361B1 - Трициклические соединения - Google Patents

Трициклические соединения Download PDF

Info

Publication number
EA032361B1
EA032361B1 EA201790745A EA201790745A EA032361B1 EA 032361 B1 EA032361 B1 EA 032361B1 EA 201790745 A EA201790745 A EA 201790745A EA 201790745 A EA201790745 A EA 201790745A EA 032361 B1 EA032361 B1 EA 032361B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carbazole
carboxamide
fluoro
tetrahydro
hydroxypropan
Prior art date
Application number
EA201790745A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790745A1 (ru
Inventor
Салиим Ахмад
Дуглас Г. Батт
Цзюньцзе Лю
Джон Е. Мэйкор
Джозеф А. Тино
Скотт Хантер Ваттерсон
Сатееш Кесаван Наир
Тарун Кумар Майшал
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54427879&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032361(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201790745A1 publication Critical patent/EA201790745A1/ru
Publication of EA032361B1 publication Critical patent/EA032361B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Раскрыты соединения формулы (I)или их соль, где Q, R, R, R, Rи Rопределены в настоящем описании. Также раскрыты способы применения таких соединений в качестве ингибиторов тирозинкиназы Брутона (Btk) и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения. Такие соединения применимы при лечении, предупреждении или замедлении прогрессирования заболеваний или нарушений в различных терапевтических областях, например аутоиммунных заболеваний и сосудистого заболевания.

Description

Настоящее изобретение, в общем, относится к трициклическим соединениям, применимым в качестве ингибиторов киназы, включая в себя модуляцию тирозинкиназы Брутона (В!к) и других киназ семейства Тес, таких как Ик. В настоящем документе предусмотрены трициклические соединения, содержащие такие соединения, композиции и способы их применения. Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, которые являются применимыми для лечения состояний, связанных с модуляцией киназ, и способам ингибирования активности киназ, включая в себя В1к и другие киназы семейства Тес, такие как Ик, у млекопитающего.
Протеинкиназы, самое большое семейство ферментов человека, включают в себя свыше 500 белков. В1к является представителем семейства тирозинкиназ Тес и представляет собой регулятор развития ранних В-клеток, а также активации, передачи сигнала и выживаемости зрелых В-клеток.
В-клеточная передача сигнала через В-клеточный рецептор (ВСЕ) приводит к широкому спектру биологических результатов, которые в свою очередь зависят от стадии развития В-клетки. Величина и продолжительность сигналов ВСЕ должны точно регулироваться. Аберрантная опосредованная ВСЕ передача сигнала может вызвать дисрегулированную активацию В-клеток и/или образование патогенных аутоантител, приводящих к многочисленным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Мутация В1к у людей приводит к сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемии (ХЬА). Указанное заболевание связано с нарушенным созреванием В-клеток, пониженной продукцией иммуноглобулина, нарушенным независимым от Т-клеток иммунным ответам и значительным ослаблением устойчивого сигнала кальция при стимуляции ВСЕ.
Доказательства роли В1к в аллергических нарушениях и/или аутоиммунном заболевании и/или воспалительном заболевании были обнаружены в дефицитных по отношению к В1к мышиных моделях. Например, в стандартных мышиных доклинических моделях системной красной волчанки (8ЬЕ) было показано, что дефицит В1к приводил к значительному уменьшению интенсивности прогрессирования заболевания. Более того, дефицитные в отношении В1к мыши также являлись устойчивыми к развитию индуцированного коллагеном артрита и менее подверженными индуцированному стафилококком артриту.
Значительная часть фактических данных подтверждает роль В-клеток и гуморальной иммунной системы в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Такие терапевтические средства на основе белков, как ΕΙΤϋΧΑΝ®, разработанные с целью истощения В-клеток, представляют важный подход в лечении ряда аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Благодаря роли В1к в активации В-клеток ингибиторы В1к могут являться применимыми в качестве ингибиторов опосредованной Вклетками патогенной активности (такой как продукция аутоантител).
В1к также экспрессируется в тучных клетках и моноцитах и, как было показано, является важной для функционирования указанных клеток. Например, дефицит В1к у мышей связан с нарушенной опосредованной 1дЕ активацией тучных клеток (значительное сокращение высвобождения ΤΝΡ-α и других воспалительных цитокинов), и дефицит В1к у людей связан с сильно сниженной продукцией ΤΝΡ-α активированными моноцитами.
Таким образом, ингибирование активности В1к может являться применимым для лечения аллергических нарушений и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний, включая в себя без ограничения следующее: 8ЬЕ, ревматоидный артрит, множественные васкулиты, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ΙΤΡ), тяжелая миастения, аллергический ринит, рассеянный склероз (М8), отторжение трансплантата, сахарный диабет Ι типа, мембранозный нефрит, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный тиреоидит, болезни холодовых и тепловых агглютининов, синдром Эванса, гемолитико-уремический синдром/тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (Ηυδ/ΤΤΡ), саркоидоз, синдром Шегрена, периферические нейропатии (например, синдром Гийена-Барре), вульгарная пузырчатка и бронхиальная астма.
Кроме того, сообщалось, что В1к играет роль в контроле В-клеточной выживаемости в определенных В-клеточных злокачественных опухолях. Например, было показано, что В1к является важной для выживаемости клеток ВСЕ-АЫ-положительного В-клеточного острого лимф областного лейкоза. Таким образом, ингибирование активности В1к может являться применимым для лечения В-клеточной лимфомы и лейкоза.
Соединение, которое ингибирует фермент путем реакции с ферментом с образованием ковалентной связи, может характеризоваться преимуществами по сравнению с соединением, которое не образует такую ковалентную связь (см., например, Ьш, О. е! а1., Сйеш. Вю1., 20:146 (2013); ВагГ. Τ. е! а1., 1. Меб. Сйеш., 55:6243 (2012); Ка1ди1каг, А. е! а1., Ехрей Θρίη. Эгид Όίδεον., 7:561 (2012); и Сагиб, Ь. е! а1., Сигг. Меб. Сйеш., 18:2981 (2011) и процитированные в них ссылки). Соединение, которое не образует кова
- 1 032361 лентную связь, может диссоциировать от фермента, высвобождая фермент из ингибирования, являющегося результатом его связывания. Такое обратимое ингибирование может требовать относительно высокой и постоянной концентрации ингибирующего соединения для направления равновесия связывания в сторону достаточной занятости фермента ингибитором для достижения применимого ингибирования фермента. Повышенная концентрация соединения могла потребовать введения повышенной дозы соединения млекопитающему, нуждающемуся в таком ингибировании, и при повышенной концентрации ингибитор мог характеризоваться нежелательными эффектами вследствие ингибирования других, нецелевых ферментов. Такое нецелевое ингибирование могло включать в себя токсичность. Кроме того, может понадобиться более частое введение доз, поскольку ингибирующее соединение после диссоциации от целевого фермента может выводиться из организма с помощью метаболизма и/или выделения, понижая концентрацию, доступную для достижения ингибирования целевого фермента.
Напротив, ингибитор, который образует ковалентную связь со своим целевым ферментом, необратимо ингибирует фермент. Необратимое ингибирование может являться результатом либо медленной, либо незначительной диссоциации ингибитора, поскольку такая диссоциация потребует разрушения ковалентной связи. Если аффинность такого ковалентного ингибитора в отношении своего целевого фермента является достаточно большой относительно аффинностей по отношении к другим, нецелевым ферментам, значительно пониженная концентрация ингибитора может привести к применимому ингибированию относительно концентрации, требуемой для обратимого ингибирования. Пониженная концентрация может снижать вероятность нежелательного нецелевого ингибирования и потенциальной токсичности. Кроме того, поскольку ковалентный ингибитор может связываться, главным образом, необратимо с целевым ферментом, концентрация свободного (не связанного) ингибитора может становиться чрезвычайно низкой, так как несвязанный ингибитор удаляется из организма с помощью метаболизма и/или выделения даже при поддержании применимого ингибирования фермента. Это может снижать вероятность нежелательных эффектов. Кроме того, поскольку фермент может необратимо ингибироваться, могут понадобиться менее частое введение дозы для достижения применимого ингибирования.
Определенные реакционноспособные функциональные группы можно прикрепить к соединению с хорошей аффинностью в отношении целевого фермента, что обеспечит возможность образования ковалентной связи с функциональной группой в целевом ферменте. Например, такая электрофильная группа, как виниловая или ацетиленовая группа, прикрепленная к такой электроноакцепторной группе, как кетон, амид, сульфон, сульфонамид, или такому электроноакцепторному гетероциклическому кольцу, как пиридильное кольцо, может реагировать с нуклеофильной группой, присутствующей в целевом ферменте, такой как тиольная или тиолатная группа остатка цистеина, с образованием ковалентной связи. Такая реакция может являться, по существу, необратимой при нормальных физиологических условиях. Для достижения такой реакции ингибирующее соединение должно связываться с целевым ферментом и представлять прикрепленную электрофильную группу в правильной пространственной ориентации для обеспечения благоприятного взаимодействия с вступающим с ней в реакцию нуклеофилом. Если ориентация является неправильной, ковалентная связь не может легко образоваться, и требуемое необратимое ингибирование не может быть достигнуто. В этом случае соединение будет вести себя подобно обратимому ингибитору, и преимущества необратимого ингибирования могут быть не реализованы. Кроме того, если ориентация электрофила на связанном ингибиторе является не походящей для реакции с нуклеофильной группой целевого фермента, ингибитор будет способен к диссоциации от целевого фермента, приводя к повышенной концентрации ингибитора и большей вероятности того, что реакционноспособная электрофильная группа сможет прореагировать с другими, нецелевыми нуклеофилами и вызовет такие нежелательные эффекты, как токсичность.
В патентах США №№ 8084620, 8685969, а также в заявках \¥О 2014/210085 и \УО 2014/210087 раскрыты трициклические карбоксамидные соединения, применимые в качестве ингибиторов киназы, включая в себя модуляцию В1к и других киназ семейства Тес.
Принимая во внимание многочисленные состояния, которые, как предполагают, извлекут пользу из лечения, предусматривающего модуляцию протеинкиназ, сразу становится очевидным, что новые соединения, способные модулировать такие протеинкиназы, как В1к, и способы применения указанных соединений, должны обеспечить значительную терапевтическую пользу для широкого спектра пациентов.
Все еще остается потребность в соединениях, применимых в качестве ингибиторов ΒίΚ Кроме того, продолжает существовать необходимость в соединениях, применимых в качестве ингибиторов ΒίΚ которые можно вводить в пониженных дозах, или являющихся эффективными при пониженных концентрациях. Кроме того, все еще остается потребность в соединениях, которые характеризуются комбинацией улучшенной эффективности в качестве ингибиторов Βίк и улучшенной эффективности в анализе Катов ЕЫРК.
Заявители настоящего изобретения обнаружили сильнодействующие соединения, которые характеризуются активностью в качестве ингибиторов ΒίΚ Предусмотрено, что указанные соединения являются применимыми в качестве фармацевтических средств с требуемой стабильностью, биодоступностью, терапевтическим индексом и значениями токсичности, которые являются важными для их применимости в качестве лекарственного средства.
- 2 032361
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Согласно настоящему изобретению предусмотрены трициклические соединения, включая в себя их пролекарственные средства, которые являются применимыми в качестве ингибиторов В1к и являются применимыми для лечения пролиферативных заболеваний, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний.
Трициклические соединения по изобретению характеризуются формулой (I)
где две пунктирные линии представляют собой или две простые, или две двойные связи; и К1ь и К2ь присутствуют, если только указанные две пунктирные линии представляют собой две простые связи;
С) представляет собой
σννη
ААЛ
К1а представляет собой Н, -ΟΝ, -СР3, -СН3, -СК8аК8ьОН, -СК8аК8ьСК8аК8ьОН, -СН(ОН)СН2ОН, -ΝΗΚ9, ^^ΝΚ^Κ^, -С(О)(морфолинил), -С(О)(пиперазинил) или -С(О)(метилпиперазинил);
К1ь, если присутствует, представляет собой Н или -СН3 при условии, что если К1а представляет собой Н, тогда К1ь также представляет собой Н;
К2а представляет собой Н, Р или С1 при условии, что если К1а отличен от Н, тогда К2а представляет собой Н;
К2ь, если присутствует, является таким же, как и К2а, где К2а представляет собой Н, Р или С1;
К3 представляет собой Н, Р или С1;
Кд представляет собой Н, Р, С1 или -СН3;
К5а представляет собой Н, Р, С1, -ОСН3 или -ОСР3;
- 3 032361
К5Ь представляет собой Н, Р, С1, -ОСН3 или -ОСР3;
К^а представляет собой Н, -СН3 или циклопропил;
К6с представляет собой Н, -СН3 или циклопропил;
К7а представляет собой -С(О)СН=СН(К11), -С(О)С=СК12 или -8(О)2СН=СН2;
К7Ь представляет собой -С(О)СН=СН2;
К7с представляет собой -С(О)СН=СН2 или -С(О)С=СК12; представляет собой -СП, -С(О)СН=СН или -С(О)С=СКП;
К7е представляет собой -СН=СН2 или -С=СК13;
К7Г представляет собой пирролидинил, замещенный -С(О)СН=СН2;
К8а представляет собой Н или -СН3;
К8Ь представляет собой Н или -СН3;
К9 представляет собой С1-4 алкил;
К10а и К10ь независимо представляют собой Н или -СН3;
К11 представляет собой Н или -СН3;
К12 представляет собой Н, С1-4 алкил или циклопропил и
К13 представляет собой Н, С1-4 алкил или циклопропил;
при условии, что если пунктирные линии представляют собой две простые связи, тогда (ΐ) О не представляет собой
или (ΐΐ) К11, если присутствует, представляет собой Н; и (ш) соединение формулы (I) не представляет собой
Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям указанного соединения.
В одном из вариантов изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где
О представляет собой
К1а представляет собой Н, -СП, -СР3, -СН3, -СК8аК8ЬОН, -СН(ОН)СН2ОН, -\НК9 или -С(О)ХК10аК10Ь;
К2а представляет собой Н или Р при условии, что если К1а отличен от Н, тогда К2а представляет собой Н;
К2Ь, если присутствует, является таким же, как и К2а, где К2а представляет собой Н или Р;
К74 представляет собой -С(О)СН=СН2 или -С(О)С=СК13.
В другом варианте изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где К3 представляет собой Р или С1.
В одном из вариантов изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где К3 представляет собой Р.
В другом варианте изобретение относится к соединению, которое характеризуется структурой формулы (1а)
- 4 032361
В одном из вариантов изобретение относится к соединению, у которого О представляет собой
В одном из вариантов изобретение относится к соединению, у которого О представляет собой
В одном из вариантов изобретение относится к соединению, у которого О представляет собой
В другом варианте изобретение относится к соединению, которое характеризуется структурой формулы (1Ь)
В одном из вариантов изобретение относится к соединению, у которого О представляет собой
ЭХАГ
^6а
В другом варианте изобретение относится к соединению формулы
В другом варианте изобретение относится к соединению, которое представляет собой
- 5 032361
В следующем варианте изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное соединение представляет собой (К8)-5-(3-акриламидофенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (1);
(К8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(Х-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (2);
5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2,2-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (3);
4- (3-акриламидо-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (4);
(К8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол8-карбоксамид (5);
(К8)-4-(3-акриламидо-2-метилфенил)-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (6);
5- (3-акриламидо-2-метилфенил)-2-(гидроксиметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (7);
(К8)-5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-2-(гидроксиметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид, смесь диастереомеров (8);
5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид, смесь диастереомеров (9);
(К8)-5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид (10);
(К8)-(Е)-4-(3-(бут-2-енамидо)-2-метилфенил)-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (11);
5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (12); (К8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (13);
(К8)-5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид (14);
4-(3-акриламидо-2-метилфенил)-7-циано-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (15);
(К8)-4-(3-акриламидо-2-метилфенил)-7-(1,2-дигидроксиэтил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (16);
4-(3-акриламидо-2-метилфенил)-7-(изопропиламино)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (17); (К8)-5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-№,№-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид (18);
(К8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(Х-метилакриламидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (19);
(К8)-2-(гидроксиметил)-5-(2-метил-3-Х-метилакриламидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол8-карбоксамид (20);
(К8)-№,№-диметил-5-(2-метил-3-(Х-метилакриламидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8дикарбоксамид (21);
(2К)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(Х-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, смесь диастереомеров (22);
(2К)-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(Х-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, смесь диастереомеров (23);
(2К)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(Х-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, простой энантиомер (24);
(2К)-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(Х-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, простой энантиомер (25);
(К8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(Х-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (26);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(Х-метилвинилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (27);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(Х-метилвинилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (28);
(К8)-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(винилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (29);
(К8)-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(Х-метилвинилсульфонамидо)фенил)-9Н
- 6 032361 карбазол-1 -карбоксамид (30);
3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(Ы-метилвинилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (31);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(винилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (32);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (33);
3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (34);
(К8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(Ы-метилакриламидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол8-карбоксамид (35);
(К)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(Ы-метилакриламидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (36);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(Ы-метилакриламидо)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (37);
3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(Ы-метилакриламидо)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (38);
(Ы)-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(М-метилакриламидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (39);
(8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид (40);
(К)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид (41);
(К8)-5-(2-фтор-3-(Ы-метилакриламидо)фенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (42);
(К)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (43);
(2К)-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, смесь диастереомеров (44);
(К8)-5-(2-фтор-3-(Ы-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (45);
(Е8)-5-(2-хлор-3 -(Ы-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (46);
(2К)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, смесь диастереомеров (47);
5-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (48);
5-(2-метил-3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (49);
(К8)-5-(3-акриламидо-4-метоксифенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол8-карбоксамид (50);
(К8)-5-(3-акриламидо-4-(трифторметокси)фенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (51);
(К8)-5-(3-акриламидо-4-фторфенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид (52);
(К8)-5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (53);
(К8)-5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (54);
5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-2-(гидроксиметил)-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, простые рацемические диастереомеры (55 и 56);
5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-Ы2,М2-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид, простые рацемические диастереомеры (57 и 58);
5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол8-карбоксамид, простые рацемические диастереомеры (59 и 60);
5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид, простые рацемические диастереомеры (61 и 62);
(8)-5-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (63);
(Е)-4-(3-(бут-2-енамидо)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (64);
5-(((8)-1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид, смесь диастереомеров (65);
(8)-5-(3-акриламидопиперидин-1-ил)-3,3,6-трифтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (66);
(8)-4-(3-акриламидопиперидин-1-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (69);
5-(((8)-1-пропиолоилпирролидин-3-ил)амино)-2-(К8)-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид, смесь диастереомеров (72);
- 7 032361 (8)-5-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-3,3,6-трифтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (73);
(8)-3 -фтор-4-(3 -(Ы-метилбут-2-инамидо)пиперидин-1 -ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (74); (8)-4-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (75);
(8)-4-(3 -(3 -циклопропилпропиоламидо)пиперидин-1-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (76); 5-(((8)-1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид, простые диастереомеры (77 и 78);
3- фтор-4-((6-винилпиридин-3-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (87); (В8)-4-(2-акрилоилизоиндолин-4-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (89);
4- (2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (90);
4-(2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (91);
4-(1-акрилоилиндолин-4-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (92); 4-(1- акрилоилиндолин-6-ил)3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (95);
4-(1 -акрилоил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 -ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (96);
(В8)-4-( 1 -акрилоилпиперидин-3 -ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (97);
4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид, простые энантиомеры (98 и 99);
3- фтор-4-((2-винилпиридин-4-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (100);
4- (1-акрилоилпирролидин-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (112);
4-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (113 и 114);
цис-4-( 1 -(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (115);
цис-4-( 1 -(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (116 и 117);
(8)-4-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (118); цис-4-(1-акрилоилоктагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (119);
цис-4-(1-акрилоилоктагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (120 и 121);
3- фтор-4-((2-винилпиримидин-5-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (122); цис-4-(1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (123);
цис-4-( 1 -акрилоилгексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (124 и 125);
4- (1 -(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3 -хлор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (126);
4- ((4а8,7а8)-1-(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-хлор-9Н-карбазол-1карбоксамид и 4-((4аВ,7аВ)-1-(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-хлор-9Нкарбазол-1-карбоксамид (127 и 128);
3- фтор-4-((2-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (129);
5- ((8)-3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (130, 131 и 132);
4- (2-акрилоилизоиндолин-5 -ил) -3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (133);
4- (1 -акрилоил-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-3 -ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (134);
5- (1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (135);
(В)-4-(3 -(бут-2 -инамидо)пиперидин-1 -ил) -3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (136);
4-(1 -(бут-2-иноил)гексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (137);
4-(1 -акрилоил-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3 -ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (138);
4-(7-(бут-2-иноил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (139);
4-(7-акрилоил-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (140); 4-(6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (143); 4-(6-(бут-2-иноил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (144); 4-(7-акрилоилоктагидро-2,7-нафтиридин-2(1Н)-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (145);
4-(1 -акрилоилоктагидро-6Н-пирроло [3,4-Ь] пиридин-6 -ил)-3 -хлор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (146);
4-(1 -(бут-2-иноил)индолин-4-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (147);
4-((6-этинилпиридин-3 -ил)метил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (154);
-хлор-4-((6-винилпиридин-3 -ил)метил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (155);
4-((2-этинилпиридин-4-ил)метил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (156);
-фтор-4-((2-винилтиазол-5-ил)метил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (157);
-фтор-4-((6-(проп-1 -ин-1-ил)пиридин-3 -ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (158);
4-(1 -акрилоил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 -ил)-3 -фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (160);
- 8 032361
4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (161 и 162); (8)-4-(3-акриламидопиперидин-1-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (163); (8)-4-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (164) ;
(К)-4-(3 -(бут-2 -инамидо)пиперидин-1 -ил) -3 -фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (165) ;
(8)-4-(3 -(3 -циклопропилпропиоламидо)пиперидин-1-ил)-3 -фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (166);
(8)-4-(3-цианамидопиперидин-1-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (167); 4-(2-акрилоилизоиндолин-4-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (168); 4-(1-акрилоилиндолин-4-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (169); 4-(1-акрилоилиндолин-6-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (170);
4-(1 -акрилоил-1 -азаспиро [4.4] нонан-7-ил)-3 -фтор-7-(трифторметил) -9Н-карбазол-1 -карбоксамид (171);
(8)-4-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-3-фтор-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (172);
(8)-4-(3 -(бут-2 -инамидо)пиперидин-1 -ил)-3 -фтор-Ν7 ,Ν7 -диметил-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамид (173);
3- фтор-^,^-диметил-4-(2-винилпиридин-4-ил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамид (174); (8)-4-((1-цианопирролидин-3-ил)амино)-3-фтор-^,^-диметил-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамид (175);
(8)-4-(( 1 -цианопирролидин-3 -ил)амино)-3 -фтор-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид (176);
4- (2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-7-(морфолин-4-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (177);
4-(2-(бут-2-иноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-7-(морфолин-4-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (178);
4-(2-циано-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-7-(морфолин-4-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (179);
4-(1 -акрилоилиндолин-6-ил)-3 -фтор-7-(2-гидроксиэтил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (180);
4-(1 -цианоиндолин-6-ил) -3 -фтор-7-(2-гидроксиэтил) -9Н-карбазол-1 -карбоксамид (181);
4-(1 -акрилоилоктагидро-6Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-хлор-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (182);
4- (1 -(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-хлор-3 -фтор-9Н-карбазол-1карбоксамид (183);
5- (1-акрилоил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8 -карбоксамид (184);
(К)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-((6-винилпиридин-3-ил)метил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (185);
5- (2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (186 и 187);
6- фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-((6-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-8-карбоксамид (188);
3- фтор-4-(2-винилпиридин-4-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (189);
4- (1 -акрилоил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (191);
4-(1 -(бут-2-иноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (192);
3- фтор-4-(5-Щ-метилакриламидо)пиридин-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (193);
4- ((18,48)-2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (194); 3-фтор-4-((2-метил-6-винилпиридин-4-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (195);
3-фтор-4-((2-метил-6-винилпиримидин-4-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (196);
3-фтор-4-((4-метил-6-винилпиримидин-2-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (197);
3- фтор-4-((3-фтор-2-винилпиридин-4-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (198);
4- (3 -(1 -акрилоилпирролидин-2-ил)фенил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (199) или
5- (2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-8-карбоксамид (203 и 204).
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания, содержащей соединение формулы, указанной выше, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к применению соединения формулы, указанной выше, или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания.
Изобретение также относится к применению соединения формулы, указанной выше, или его фар
- 9 032361 мацевтически приемлемой соли в терапии при лечении аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания.
Соединения по настоящему варианту осуществления в настоящем описании упоминаются также как соединения формулы (11а).
Краткое описание графического материала
Настоящее изобретение проиллюстрировано при помощи ссылки на описанный ниже сопровождающий чертеж, на котором показана абсолютная стереохимия промежуточного соединения 13, сольвата ацетоуксусной кислоты.
Подробное описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I)
где две пунктирные линии представляют собой или две простые, или две двойные связи; и К1ь и К2ь присутствуют, если только указанные две пунктирные линии представляют собой две простые связи;
О представляет собой
ч/Х/\Г
ихг\л
- 10 032361
К1а представляет собой Н, -СН, -СРз, -СНз, -СК8аК8ьОН, -СК8аК8ьСК8аК8ьОН, -СН(ОН)СН2ОН -ΝΗΚ9, -С(О)НК10аК10Ь, -С(О)(морфолинил), -С(О)(пиперазинил) или -С(О)(метилпиперазинил);
К.1Ь, если присутствует, представляет собой Н или -СН3 при условии, что если К1а представляет собой Н, тогда К1Ь также представляет собой Н;
К2а представляет собой Н, Р или С1 при условии, что если К1а отличен от Н, тогда К2а представляет собой Н;
К2Ь, если присутствует, является таким же, как и К2а, где К2а представляет собой Н, Р или С1;
К3 представляет собой Н, Р или С1;
Кд представляет собой Н, Р, С1 или -СН3;
К5а представляет собой Н, Р, С1, -ОСН3 или -ОСР3;
К5Ь представляет собой Н, Р, С1, -ОСН3 или -ОСР3;
К61 представляет собой Н, -СН3 или циклопропил;
К6С представляет собой Н, -СН3 или циклопропил;
К7а представляет собой -С(О)СН=СН(К11), -С(О)С=СК12 или -8(О)2СН=СН2;
К7Ь представляет собой -С(О)СН=СН2;
К7с представляет собой -С(О)СН=СН2 или -С(О)С=СК12;
К74 представляет собой -СН -С(О)СН=СН2 или -С(О)С=СК13;
К7е представляет собой -СН=СН2 или -С=СК13;
Κ7ί· представляет собой пирролидинил, замещенный -С(О)СН=СН2;
К8а представляет собой Н или -СНз;
К8Ь представляет собой Н или -СНз;
К9 представляет собой С1-4 алкил;
К10а и К10Ь независимо представляют собой Н или -СН3;
К11 представляет собой Н или -СН3;
К12 представляет собой Н, С1-4 алкил или циклопропил и
К13 представляет собой Н, С1-4 алкил или циклопропил;
при условии, что если пунктирные линии представляют собой две простые связи, тогда (ΐ) О не представляет собой
(ΐΐ) К11, если присутствует, представляет собой Н; и (ϊΐϊ) соединение формулы (I) не представляет собой
Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям указанного соединения.
В одном из вариантов изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где
С) представляет собой σνχτ
^6а
ννχη
их/ν'
К1а представляет собой Н, -СН, -СР3, -СН3, -СК8аК8ЬОН, -СН(ОН)СН2ОН, -Ν ПК или -С(О)НК10аК10Ь;
К2а представляет собой Н или Р при условии, что если К1а отличен от Н, тогда К2а представляет со- 11 032361 бой Н;
К2ь, если присутствует, является таким же, как и К2а, где К2а представляет собой Н или Р;
К7а представляет собой -С(О)СН=СН2 или -С(О)С=СК13.
В другом варианте изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где К3 представляет собой Р или С1.
В одном из вариантов изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где К3 представляет собой Р.
В другом варианте изобретение относится к соединению, которое характеризуется структурой формулы (1а)
одном из вариантов изобретение относится к соединению, у которого О представляет собой
одном из вариантов изобретение относится к соединению, у которого О представляет собой
одном из вариантов изобретение относится к соединению, у которого О представляет собой
В другом варианте изобретение относится к соединению, которое характеризуется структурой формулы (1Ь)
В другом варианте изобретение относится к соединению формулы
- 12 032361
Соединения тетрагидрокарбазола, представленные формулой (1Ь), где К1а отличен он Н, также обладают хиральным центром при атоме углерода, к которому присоединен К1а, и, таким образом, могут существовать как 8- и К-изомеры при таком хиральном центре. Эти изомеры являются отделимыми и стабильными. Один вариант осуществления обеспечивает такие соединения формулы (1Ь) с углеродным хиральным центром, к которому К1а присоединен как 8-изомер. Один вариант осуществления обеспечивает такие соединения формулы (1Ь) с углеродным хиральным центром, к которому К1а присоединен как К-изомер.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I) или его соль, где К1а представляет собой Н, -ΟΝ, -СР3, -СН3, -С^а^ьОН, -С^а^ьС^а^ьОН, -СН(ОН)СН2ОН, ЖНК9, -С(О№оаК1оь, -С(О)(морфолинил), -С(О)(пиперазинил) или -С(О)(метилпиперазинил); и С), К1Ь, К2а, К2Ь, К3, К8а, К8Ь, К9, К10а и К10Ь определены в первом аспекте. Соединения по настоящему варианту осуществления в настоящем описании упоминаются как соединения формулы (11а). В настоящий вариант изобретения включены соединения, в которых К1а представляет собой Н, -ΟΝ, -СН3, -СР3, -СК8аК8ЬОН, -СН(ОН)СН2ОН, -Ν ПК или -С(О)ЯК10аК10Ь.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I) или его соль, где К1а представляет собой
и С), К1Ь, К2а, К2Ь и К3 определены в первом аспекте или во втором аспекте. Соединения по настоящему варианту осуществления в настоящем описании упоминаются как соединения формулы (11Ь).
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (1Ь) или его соль, где К6а представляет собой Н или -СН3; К6с представляет собой Н или -СН3; К7а представляет собой -С(О)СН=СН(К11) или -8(О)2СН=СН2; К13 представляет собой Н; С), К1а, К1Ь, К2а, К2Ь, К3 и К11 определены в первом аспекте или во втором аспекте.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I), формулы Да) или формулы (I,) или его соль, где О представляет собой
- 13 032361
и К1а, К1Ь, К2а, К2Ь, К3, К4, К5а, К6а, К6с, К7а, К7с, К7е и Κ7ί· определены в первом аспекте или во втором аспекте. В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых К1а представляет собой Н, -СН3, -СР3, -СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН(ОН)СН2ОН, -С(О)КН2, -С(О)К(СН3)2 или -КНСН(СН3)2; К1Ь представляет собой Н или -СН3; К2а представляет собой Н; К3 представляет собой Н, Р или С1; К представляет собой Н или -СН3; К5а представляет собой Н или -СН3; Кба представляет собой Н или -СН3; Ю представляет собой Н или -СН3; К7а представляет собой -С(О)СН=СН(К11) или -8(О)2СН=СН2; К7с представляет собой -С(О)СН=СН2; К7е представляет собой -С=СН2; К7г представляет собой пирролидинил, замещенный К7с, -СН=СНС(О)(морфолинил) или -СН=СНС(О)(пирролидинил); К11 представляет собой Н или -СН3.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (1Ь) или его соль, где Р представляет собой ллг или
^6а
Н7а и К1а, К1Ь, К2а, К2Ь, К3, Кд, К5а, К6а, К7а и Κ7ί определены в первом аспекте или во втором аспекте. В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых К1а представляет собой Н, -СН3, -СР3, -СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН(ОН)СН2ОН, -С(О)НН2, -С(О)Ы(СН3)2 или -№НСН(СН3)2; К1Ь представляет собой Н или -СН3; К2а представляет собой Н; К3 представляет собой Н, Р или С1; Кд представляет собой Н или -СН3; К5а представляет собой Н или -СН3; К6а представляет собой Н или -СН3; К7а представляет собой -С(О)СН=СН(К11) или -8(О)2СН=СН2; К7с представляет собой -С(О)СН=СН2; Κ7ί представляет собой пирролидинил, замещенный К7с, -СН=СНС(О)(морфолинил) или -СН=СНС(О)(пирролидинил); К11 представляет собой Н или -СН3.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I), формулы(1а) или формулы (1Ь) или его соль, где р представляет собой
и К1а, К1Ь, К2а, К2Ь, К3, К5Ь, К7Ь, К7с и К7д определены в первом аспекте или во втором аспекте. В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых К1а представляет собой Н, -СР3, -СН2СН2ОН, -С(СН3)2ОН или -С(О)(морфолинил); К1Ь представляет собой Н; К2а представляет собой Н; К3 представляет собой Н или Р; К7Ь представляет собой -С(О)СН=СН2; К7с представляет собой -С(О)СН=СН2 или -С(О)С СК|2; К7а представляет собой -ΟΝ, -С(О)СН=СН2 или -С(О)С СК13; К12 представляет собой -СН3; К13 представляет собой -СН3.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы
- 14 032361
ουν>
охгсо л/ν'
и В1а, В1ь, В2а, В2ь, В3, В5ь, В7ь, В7с и К7а определены в первом аспекте или во втором аспекте. В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых В1а представляет собой Н, -СГ3, -СН3, -СК8аК8ьОН, -СК8аК8ьСК8аК8ьОН, -С(О)КК.10аК.10ь или -С(О)(метилпиперазинил); В1ь представляет собой Н; В2а представляет собой Н, Г или С1; В2ь представляет собой Н, Г или С1; В3 представляет собой Н, Г или С1; представляет собой Н; В7ь представляет собой -С(О)СН=СН2; В7с представляет собой
-С(О)СН=СН2 или -С(О)С ССН3; К7а представляет собой -СИ, -С(О)СН=СН2 или -С(О)С СЧ,3; В13 представляет собой -СН3 или циклопропил.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (1Ь) или его соль, где Р представляет собой
и В1а, В1ь, В2а, В2ь, В3, В4, К74 и В7е определены в первом аспекте или во втором аспекте. В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых В1а представляет собой Н, -СГ3, -СК8аК8ьОН, -С(О)ИК10аК10ь или -С(О)(метилпиперазинил); В1ь представляет собой Н; В2а представляет собой Н; В3 представляет собой Н, Г или С1; В4 представляет собой Н или -СН3; К7а представляет собой -СИ, -С(О)СН=СН2 или -С(О)С СН; и В7е представляет собой -СН=СН2 или -С ССН3.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (1ь) или его соль, где Р представляет собой от/ν'
^ба и В1а, В1ь, В2а, В2ь, В3, В4, В5а, и В7а определены в первом аспекте или во втором аспекте. В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых В1а представляет собой Н, -СИ, -СГ3, -СН3, -СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН(ОН)СН2ОН, -ИНСН(СН3)2, -С(О)ИН2 или -С(О)И(СН3)2; В2а представляет собой Н; В2ь представляет собой Н; В5а представляет собой Н, Г, -ОСН3 или -ОСГ3; В6а пред
- 15 032361 ставляет собой Н или -СН3; К7а представляет собой -С(О)СН=СН2, -С(О)СН=СНСН3 или -8(О)2СН=СН2.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где О представляет собой
ЛЛ?
Гба и К1а, К2а, К3, К4, К5а, К6а и К7а определены в первом аспекте или во втором аспекте. В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых К1а представляет собой -СИ, -С(СН3)2ОН или -СН(ОН)СН2ОН; К2а представляет собой Н; К4 представляет собой Н или -СН3; К5а представляет собой Н; К6а представляет собой Н или -СН3; К7а представляет собой -С(О)СН=СН2, -С(О)СН=СНСН3 или -8(О)2СН=СН2.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1Ь) или его соль, где О представляет собой ллг
Гба и К1а, К1Ь, К2а, К2Ь, К3, К4, К5а, К6а и К7а определены в первом аспекте или во втором аспекте. В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых К1а представляет собой Н, -СР3, -СН3, -СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -С(О)ИН2 или -С(О)И(СН3)2; К2а представляет собой Н; К2Ь представляет собой Н; К3 представляет собой Н, Р или С1; К5а представляет собой Р, -ОСН3 или -ОСР3; К6а представляет собой Н или -СН3; К7а представляет собой -С(О)СН=СН2 или -8(О)2СН=СН2.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1Ь) или его соль, где О представляет собой
^6а
К1а представляет собой Н, -СИ, -СР3, -СК8аК8ЬОН или -\НК9; К2а представляет собой Н; К3 представляет собой Н, Р или С1; К3 представляет собой Н, Р или С1; К4 представляет собой Н, Р, С1 или -СН3; К5а представляет собой Н, Р, С1 или -ОСН3; К6а представляет собой Н, -СН3 или циклопропил; К7а представляет собой -С(О)СН=СН2 или -8(О)2СН=СН2; К8а представляет собой Н или -СН3; К8Ь представляет собой Н или -СН3; К9 представляет собой С2-3 алкил.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы
и К1Ь, К2а, К2Ь, К3, К4, К5а, К6а и К7а определены в первом аспекте или во втором аспекте.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (1Ь) или его соль, где О представляет собой
- 16 032361 лл?
чЛЛГ
К2Ь, К3, К5Ь и К7Ь определены в первом аспекте или во втором аспекте. В настоящий и К1а, К1Ь, К2а, вариант осуществления включены соединения, в которых К1а представляет собой Н, -СГ3 или -С(СН3)2ОН; К3 представляет собой Г; К5Ь представляет собой Н.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (1Ь) или его соль, где О представляет собой
I К7Ь или
К1а представляет собой Н, -СГ3 или -С(СН3)2ОН; К1Ь, К2а, К2Ь, К3, К5Ь и К7Ь определены в первом аспекте или во втором аспекте. Также в настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых К3 представляет собой Н или Г и К5Ь представляет собой Н.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (1Ь) или его соль, где О представляет собой
и К1а, К1Ь, К2а, К2Ь, К3, К5Ь и К7Ь определены в первом аспекте или во втором аспекте. В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых К5Ь представляет собой Н. Также в настоящий вариант осуществления включены соединения формулы (1а), в которых К3 представляет собой Н или Г и К5Ь представляет собой Н.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (1Ь) или его соль, где О представляет собой
и К1а, К1Ь, К2а, К2Ь, К3 и К7Ь определены в первом аспекте или во втором аспекте. В настоящий вариант осуществления включены соединения формулы (1а), в которых К3 представляет собой Н или Г.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (1Ь) или его соль, где О представляет собой
и К1а, К1Ь, К2а, К2Ь, К3, К6с и К7с определены в первом аспекте или во втором аспекте. В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых К6с представляет собой Н и К7с представляет собой -С(О)СН=СН2, -С(О)С ССН3 или -С(О)С С(циклопропил). Также в настоящий вариант осуществления включены соединения формулы ЦЬ), в которых К3 представляет собой Г; К6с представляет собой Н и К7с представляет собой -С(О)СН=СН2, -С(О)С ССН3 или -С(О)С С(циклопропил).
- 17 032361
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I), формулы (1а) или формулы (1Ь) или его соль, где О представляет собой
и Е1а, Е1Ь, Е2а, Е2Ь, Е3 и Е7б определены в первом аспекте или во втором аспекте. В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых Е1а представляет собой Н или -СР3; Е7б представляет собой -С(О)СН=СН2 или -С(О)С СН. Также в настоящий вариант осуществления включены соединения формулы (1Ь), в которых Е1а представляет собой Н или -СР3, Е1Ь представляет собой Н; Е2а представляет собой Н; Е2Ь представляет собой Н и Е7б представляет собой -С(О)СН=СН2 или -С(О)С СН.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I), формулы (1а) или его соль, где О представляет собой
и Е1а, Е2а и Е3 определены в первом аспекте или во втором аспекте. В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых Е3 представляет собой Н или Р. Также включены соединения, в которых Е1а представляет собой Н и Е2а представляет собой Н.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где О представляет собой
Е1а представляет собой Н, -СИ -СР3, -СЕ8аЕ8ЬОН или -\НК9; Е2а представляет собой Н; Е3 представляет собой Н, Р или С1; Е5Ь представляет собой Н, Р, С1 или -ОСН3; Е7Ь представляет собой -С(О)СН=СН2; Е8а представляет собой Н или -СН3; Е8Ь представляет собой Н или -СН3 и Е9 представляет собой С2-3 алкил.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где О представляет собой
Е1а представляет собой Н, -СИ -СР3, -СЕ8аЕ8ЬОН или -\НК9; Е2а представляет собой Н; Е3 представляет собой Н, Р или С1; Е7Ь представляет собой -С(О)СН=СН2; Е8а представляет собой Н или -СН3; Е8Ь представляет собой Н или -СН3 и Е9 представляет собой С2-3 алкил.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где О представляет собой
Е1а представляет собой Н, -СИ -СР3, -СЕ8аЕ8ЬОН или -ΝΗΕ9; Е2а представляет собой Н; Е3 представляет собой Н, Р или С1; Е6с представляет собой Н, -СН3 или циклопропил; Е7с представляет собой -С(О)СН=СН2 или -С(О)С СЕ|2; Е8а представляет собой Н или -СН3; Е8Ь представляет собой Н или -СН3;
- 18 032361
К9 представляет собой С2-3 алкил и К12 представляет собой Н, С1-4 алкил или циклопропил.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где О представляет собой
К1а представляет собой Н, -СК, -СГ3, -СК8аК8ЬОН или -\НК9; К2а представляет собой Н; К3 представляет собой Н, Г или С1; К8а представляет собой Н или -СН3; К8ь представляет собой Н или -СН3 и К9 представляет собой С2-3 алкил.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1Ъ) или его соль, где О представляет собой
К1а представляет собой (ΐ) Н, -СН3, -СГ3, -СК8аК8ЬОН или -С(О)КК10аК10Ь; или (11)
К1Ь представляет собой Н; К2а представляет собой Н или Г при условии, что если К1а отличен от Н, тогда К2а представляет собой Н; К2Ь представляет собой Н или Г, при условии, что если К2а и К2Ь одинаковые; К3 представляет собой Н, Г или С1; Кд представляет собой Н, Г, С1 или -СН3; К5а представляет собой Н, Г, С1 или -ОСН3; К5ь представляет собой Н, Г, С1 или -ОСН3; Кба представляет собой Н, -СН3 или циклопропил; К6с представляет собой Н, -СН3 или циклопропил; К7а представляет собой -С(О)СН=СН2 или -8(О)2СН=СН2; К7с представляет собой -С(О)СН=СН2 или -С(О)С=СК12; К7а представляет собой -С(О)СН=СН2 или -С(О)С=СК13; К8а представляет собой Н или -СН3; К8Ь представляет собой Н или -СН3; К10а и К10Ь каждый представляет собой -СН3; К12 представляет собой Н, См алкил или циклопропил; и К13 представляет собой Н, См алкил или циклопропил; при условии, что соединение формулы (1Ъ) не представляет собой
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1Ъ) или его соль, где О представляет собой ах/хл
Еба
К1а представляет собой (ΐ) Н, -СН3, -СГ3, -СК8аК8ЬОН или -С(О)КК10аК10Ь; или (11)
- 19 032361
К1Ь представляет собой Н; К2а представляет собой Н или Г при условии, что если К1а отличен от Н, тогда К2а представляет собой Н; К2Ь представляет собой Н или Г при условии, что если К2а и К2Ь одинаковые; К3 представляет собой Н, Г или С1; К4 представляет собой Н, -СН3, Г или С1; К5а представляет собой Н, Г, С1 или -ОСН3; К6а представляет собой Н, -СН3 или циклопропил; К7а представляет собой -С(О)СН=СН2 или -8(О)2СН=СН2; К8а представляет собой Н или -СН3; К8Ь представляет собой Н или -СН3 и К10а и К10Ь каждый представляет собой -СН3.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1Ь) или его соль, где О представляет собой /υν-
ί
Кбс
КЦа представляет собой Н, -СН3, -СГ3, -СК8аК8ЬОН или -С(О)NΚ10аΚ10Ь; Кць представляет собой Н; К2а представляет собой Н или Г при условии, что если К1а отличен от Н, тогда К2а представляет собой Н; К2Ь представляет собой Н или Г при условии, что К2а и К2Ь одинаковые; К3 представляет собой Н, Г или С1; К6с представляет собой Н, -СН3 или циклопропил; К7с представляет собой -С(О)СН=СН2 или -С(О)С СК|2; К8а представляет собой Н или -СН3; К8Ь представляет собой Н или -СН3; К10а и К10Ь представляют собой -СН3 и К12 представляет собой Н, С1-4 алкил или циклопропил; при условии, что соединение формулы (1Ь) не представляет собой
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1Ь) или его соль, где О представляет собой
КЦа представляет собой Н, -СН3, -СГ3, -СК8аК8ЬОН или -С(О)NΚ10аΚ10Ь; Кць представляет собой Н; К2а представляет собой Н или Г при условии, что если К1а отличен от Н, тогда К2а представляет собой Н; К2Ь представляет собой Н или Г при условии, что К2а и К2Ь одинаковые; К3 представляет собой Н, Г или С1;
К7а представляет собой -С(О)СН=СН2 или -С(О)С СК|3; К8а представляет собой Н или -СН3; К8Ь представляет собой Н или -СН3; К10а и К10Ь каждый представляет собой -СН3 и К13 представляет собой Н, С1-4 алкил или циклопропил.
Один вариант осуществления включает в себя соединения формулы (I) или их соль, где О представляет собой
- 20 032361 σνχο
Ка ·
К3 представляет собой Н; и К1а, К1Ь, К2а, К2Ь, К5 и К7а определены в первом аспекте или во втором аспекте.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I) или его соль, где К3 представляет собой Н; и К1а, К1Ь, К2а, К2Ь, К4, К5а, К5Ь, К6а, К7а, К7с, К7й, Κ7ί и р определены в первом аспекте или во втором аспекте. В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых 0 представляет собой
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I) или его соль, где К3 представляет собой Р или С1; и К1а, Кц,, К2а, К2Ь и р определены в первом аспекте или во втором аспекте.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I) или его соль, где К3 представляет собой Р; и К1а, К1Ь, К2а, К2Ь и р определены в первом аспекте или во втором аспекте. В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых К1а представляет собой Н, -СР3, -СН2СН2ОН, -С(СНз)2ОН или -С(О)Н(СНз)2.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (I) или его соль, где К3 представляет собой С1; и К1а, К1Ь, К2а, К2Ь, К4, К5а, К6а, К7а, К7с, К7й и р определены в первом аспекте или во втором аспекте. В настоящий вариант осуществления включены соединения, в которых р представляет собой
Атропоизомеры представляют собой стереоизомеры, возникающие вследствие затрудненного вращения вокруг осей простой связи, причем ротационный барьер является достаточно высоким, чтобы допускать выделение отдельных ротационных изомеров. (ЬаР1ап1е е! а1., I. Мей. Сйеш., 54:7005 (2011)). Соединения формулы (I), где К3, отличный от водорода, и р представляет собой замещенный фенил с К4, отличным от водорода, замещенный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил, замещенный 3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-8-ил, 2,3,4,5-тетрагидро[Ь][1,4]оксазепин-9-ил или замещенный изоиндолин-4-ил, обладают стереогенными осями при связи между трициклическим тетрагидрокарбазолом/карбазолом и группой р. Из-за несимметричной природы заместителей на кольцах, соединенных этой связью, и из-за ограниченного вращательного движения вокруг этой связи в результате стерического затруднения такие соединения формулы (I) могут образовывать ротационные изомеры. Если барьер энергии вращательного движения достаточно высокий, затрудненное вращение вокруг этой связи происходит при скорости, которая является остаточно медленной, чтобы допускать выделение отделенных атропоизомеров в виде разных соединений. Таким образом, эти соединения формулы (I) могут образовывать два ротационных изомера, которые при определенных условиях, таких как хроматография на хиральной неподвижной фазе, могут быть разделены на отдельные атропоизомеры. Такие соединения формулы (I) могут быть обеспечены в виде смеси двух атропоизомеров или в виде простых атропоизомеров. Такие соединения фор
- 21 032361 мулы (I) оказывались отделимыми и стабильными в растворе при окружающей и нормальной температуре. Абсолютные пространственные конфигурации атропоизомеров могут быть определены при помощи рентгеноструктурного анализа. Эти соединения формулы (I) могут быть обеспечены в виде отдельных атропоизомеров или в виде смесей, содержащих два атропоизомера формулы (I) в любых соотношениях.
Один вариант осуществления обеспечивает соединения формулы (I) или его соль, где обеспечен только один атропоизомер или где обеспечен только один атропоизомер, смешанный с меньшим количеством другого атропоизомера. Если абсолютная конфигурация не указана, представленный атропоизомер может быть определен по порядку элюирования по отношению к другому атропоизомеру при хроматографии на хиральной неподвижной фазе при конкретных условиях.
Один вариант осуществления обеспечивает соединения формулы (I) или его соль, где указанное соединение представляет собой (В8)-5-(3-акриламидофенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (1);
(В8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3 -(Ы-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (2);
5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2,2-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (3);
4- (3-акриламидо-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (4);
(В8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол8-карбоксамид (5);
(В8)-4-(3-акриламидо-2-метилфенил)-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (6);
5- (3-акриламидо-2-метилфенил)-2-(гидроксиметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (7);
(В8)-5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-2-(гидроксиметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид, смесь диастереомеров (8);
5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид, смесь диастереомеров (9);
(В8)-5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид (10);
(В8)-(Е)-4-(3-(бут-2-енамидо)-2-метилфенил)-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (11);
5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (12);
(В8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3 -(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (13);
(В8)-5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид (14); 4-(3-акриламидо-2-метилфенил)-7-циано-9Н-карбазол-1-карбоксамид (15);
(В8)-4-(3 -акриламидо-2-метилфенил)-7-(1,2-дигидроксиэтил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (16);
4-(3 -акриламидо-2-метилфенил)-7 -(изопропиламино)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (17);
(В8)-5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-Ы2,М2-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид (18);
(В8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3 -(М-метилакриламидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (19);
(Я8)-2-(гидроксиметил)-5-(2-метил-3-(Ы-метилакриламидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол8-карбоксамид (20);
(В8)-Ы2,М2-диметил-5 -(2-метил-3 -(Ы-метилакриламидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8дикарбоксамид (21);
(2В)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3 -(Ы-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, смесь диастереомеров (22);
(2В)-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(М-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, смесь диастереомеров (23);
(2В)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(Ы-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, простой энантиомер (24);
(2В)-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(М-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, простой энантиомер (25);
(В8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(М-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (26);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(Ы-метилвинилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (27);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3 -(Ы-метилвинилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (28);
(В8)-3 -фтор-7 -(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(винилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид (29);
- 22 032361 (К8)-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-Щ-метилвинилсульфонамидо)фенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (30);
3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-Щ-метилвинилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (31);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(винилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (32);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (33);
3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (34);
(К8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-Щ-метилакриламидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-
8-карбоксамид (35);
(К)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-Щ-метилакриламидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (36);
7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-Щ-метилакриламидо)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (37);
3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-Щ-метилакриламидо)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (38);
(К)-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-Щ-метилакриламидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (39);
(8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид (40);
(К)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид (41);
(К8)-5-(2-фтор-3-Щ-метилакриламидо)фенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (42);
(К)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (43);
(2К)-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, смесь диастереомеров (44);
(К8)-5-(2-фтор-3-Щ-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (45);
(К8)-5-(2-хлор-3 -Щ-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (46);
(2К)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, смесь диастереомеров (47);
5-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (48);
5-(2-метил-3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (49);
(К8)-5-(3-акриламидо-4-метоксифенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол8-карбоксамид (50);
(К8)-5-(3-акриламидо-4-(трифторметокси)фенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (51);
(К8)-5-(3-акриламидо-4-фторфенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид (52);
(К8)-5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (53);
(К8)-5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (54);
5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-2-(гидроксиметил)-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, простые рацемические диастереомеры (55 и 56);
5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-Ы2^2-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид, простые рацемические диастереомеры (57 и 58);
5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол8-карбоксамид, простые рацемические диастереомеры (59 и 60);
5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид, простые рацемические диастереомеры (61 и 62);
(8)-5-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (63);
(Е)-4-(3-(бут-2-енамидо)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (64);
5-(((8)-1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид, смесь диастереомеров (65);
(8)-5-(3-акриламидопиперидин-1-ил)-3,3,6-трифтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (66);
(8)-4-(3-акриламидопиперидин-1-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (69);
5-(((8)-1-пропиолоилпирролидин-3-ил)амино)-2-(К8)-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карба
- 23 032361 зол-8-карбоксамид, смесь диастереомеров (72);
(8)-5-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-3,3,6-трифтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (73);
(8)-3-фтор-4-(3 -(Ы-метилбут-2-инамидо)пиперидин-1 -ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (74);
(5)-4-(3 -(бут-2-инамидо)пиперидин-1 -ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (75);
(8)-4-(3 -(3 -циклопропилпропиоламидо)пиперидин-1-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (76); 5-(((8)-1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид, простые диастереомеры (77 и 78);
3- фтор-4-((6-винилпиридин-3-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (87); (К8)-4-(2-акрилоилизоиндолин-4-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (89);
4- (2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (90);
4-(2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (91);
4-(1-акрилоилиндолин-4-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (92);
4-(1-акрилоилиндолин-6-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (95); 4-(1-акрилоил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (96);
(К8)-4-( 1 -акрилоилпиперидин-3 -ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (97);
4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид, простые энантиомеры (98 и 99);
3- фтор-4-((2-винилпиридин-4-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (100);
4- (1-акрилоилпирролидин-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (112);
4-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (113 и 114);
цис-4-( 1 -(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (115);
цис-4-( 1 -(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (116 и 117);
(8)-4-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (118); цис-4-(1-акрилоилоктагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (119);
цис-4-(1-акрилоилоктагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (120 и 121);
3- фтор-4-((2-винилпиримидин-5-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (122); цис-4-(1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (123);
цис-4-{ 1 -акрилоилгексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (124 и 125);
4- (1 -(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3 -хлор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (126);
4- ((4а8,7а8)-1-(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-хлор-9Н-карбазол-1карбоксамид и 4-((4аК,7аК)-1-(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-хлор-9Нкарбазол-1-карбоксамид (127 и 128);
3- фтор-4-((2-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (129);
5- ((8)-3-(бут-2-инамидо) пиперидин-1-ил)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (130, 131 и 132);
4- (2-акрилоилизоиндолин-5 -ил) -3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (133);
4- (1 -акрилоил-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-3 -ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (134);
5- (1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (135);
(К)-4-(3 -(бут-2 -инамидо)пиперидин-1 -ил) -3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (136);
4-(1 -(бут-2-иноил)гексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (137);
4-(1 -акрилоил-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3 -ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (138);
4-(7-(бут-2-иноил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (139); 4-(7-акрилоил-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (140);
4-(1 -акрилоилоктагидро-5Н-пирроло [3,2-с] пиридин-5 -ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (141);
4-(1-(бут-2-иноил)октагидро-5Н-пирроло[3,2-с]пиридин-5-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (142);
4-(6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (143); 4-(6-(бут-2-иноил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (144); 4-(7-акрилоилоктагидро-2,7-нафтиридин-2(1Н)-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (145);
4-(1 -акрилоилоктагидро-6Н-пирроло [3,4-Ь] пиридин-6 -ил)-3 -хлор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (146);
4-(1 -(бут-2-иноил)индолин-4-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (147);
4-(2-(бут-2-иноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (148);
4-(2-(бут-2-иноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (149);
4-(2-(бут-2-иноил)изоиндолин-4-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (150);
- 24 032361
4-(1 -(бут-2-иноил)индолин-6-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (151);
-фтор-4-((6-винилпиразин-2-ил)метил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (152);
3- хлор-4-((6-винилпиразин-2-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (153);
4- ((6-этинилпиридин-3 -ил)метил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (154);
-хлор-4-((6-винилпиридин-3 -ил)метил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (155);
4-((2-этинилпиридин-4-ил)метил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (156);
-фтор-4-((2-винилтиазол-5-ил)метил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (157);
-фтор-4-((6-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил)метил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (158);
-фтор-4-((5-винилпиразин-2-ил)метил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (159);
4-(1 -акрилоил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 -ил)-3 -фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (160);
4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (161 и 162); (8)-4-(3-акриламидопиперидин-1-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (163); (8)-4-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (164) ;
(К)-4-(3 -(бут-2 -инамидо)пиперидин-1 -ил) -3 -фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (165) ;
(8)-4-(3 -(3 -циклопропилпропиоламидо)пиперидин-1-ил)-3 -фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (166);
(8)-4-(3 -цианамидопиперидин-1-ил)-3 -фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (167);
4-(2-акрилоилизоиндолин-4-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (168);
4-(1-акрилоилиндолин-4-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (169);
4-(1-акрилоилиндолин-6-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (170);
4-(1 -акрилоил-1 -азаспиро [4.4] нонан-7-ил)-3 -фтор-7-(трифторметил) -9Н-карбазол-1 -карбоксамид (171);
(8)-4-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-3-фтор-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (172);
(8)-4-(3 -(бут-2 -инамидо)пиперидин-1 -ил)-3 -фтор-Ν7 ,Ν7 -диметил-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамид (173);
3- фтор-У,У-диметил-4-(2-винилпиридин-4-ил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамид (174); (8)-4-((1-цианопирролидин-3-ил)амино)-3-фтор-У,У-диметил-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамид (175);
(8)-4-(( 1 -цианопирролидин-3 -ил)амино)-3 -фтор-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид (176);
4- (2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-7-(морфолин-4-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (177);
4-(2-(бут-2-иноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-7-(морфолин-4-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (178);
4-(2-циано-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-7-(морфолин-4-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (179);
4-(1 -акрилоилиндолин-6-ил)-3 -фтор-7-(2-гидроксиэтил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (180);
4-(1 -цианоиндолин-6-ил) -3 -фтор-7-(2-гидроксиэтил) -9Н-карбазол-1 -карбоксамид (181);
4-(1 -акрилоилоктагидро-6Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-хлор-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (182);
4- (1 -(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-хлор-3 -фтор-9Н-карбазол-1карбоксамид (183);
5- (1-акрилоил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8 -карбоксамид (184);
(К)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-((6-винилпиридин-3-ил)метил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (185);
5- (2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (186 и 187);
6- фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-((6-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-8-карбоксамид (188);
3- фтор-4-(2-винилпиридин-4-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (189);
4- (7-(бут-2-иноил)октагидро-2,7-нафтиридин-2(1Н)-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (190);
4-(1 -акрилоил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (191);
4-(1 -(бут-2-иноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (192);
3- фтор-4-(5-Щ-метилакриламидо)пиридин-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (193);
4- ((18,48)-2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (194);
-фтор-4-((2-метил-6-винилпиридин-4-ил)метил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (195);
3-фтор-4-((2-метил-6-винилпиримидин-4-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (196);
- 25 032361
3-фтор-4-((4-метил-6-винилпиримидин-2-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (197);
3- фтор-4-((3-фтор-2-винилпиридин-4-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (198);
4- (3 -(1 -акрилоилпирролидин-2-ил)фенил)- 3 -фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (199);
4- (3-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-2-ил)фенил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (200); (Е)-3-фтор-4-(3-(3-морфолино-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (201);
(Е)-3 -фтор-4-(3 -(3 -оксо-3 -(пирролидин-1-ил)проп-1-ен-1 -ил)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (202) или
5- (2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-8-карбоксамид (203 и 204).
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других специфических формах без отклонения от его сущности или ключевых признаков. Настоящее изобретение охватывает все отмеченные в настоящем описании комбинации аспектов и/или вариантов осуществления настоящего изобретения. Известно, что все и любые варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты совместно с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Также известно, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления предусмотрен для объединения с любым и всеми другими элементами из любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.
Определения
Признаки и преимущества настоящего изобретения могут быть более понятны специалистам настоящей области техники после прочтения следующего подробного описания. Учитывалось, что определенные признаки настоящего изобретения, которые в целях наглядности описаны выше и ниже в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть объединены с образованием одного варианта осуществления. В свою очередь различные признаки настоящего изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть объединены с образованием их подкомбинаций. Подразумевалось, что варианты осуществления, определенные в настоящем описании как приводимые в качестве примера или предпочтительные, являются иллюстративными и не ограничивающими.
Если в настоящем описании конкретно не отмечено иное, ссылки, сделанные в форме единственного числа, также могут включать в себя множественное число. Например, формы единственного числа могут относиться или к одному, или к одному или нескольким.
Используемое в настоящем описании выражение соединения относится по меньшей мере к одному соединению. Например, соединение формулы (I) включает в себя соединение формулы (I) и два или более соединений формулы (I).
Если не отмечено иное, предполагается, что любой гетероатом с ненасыщенной валентностью содержит атомы водорода в количестве, достаточном для насыщения валентностей.
Определения, излагаемые в настоящем документе, обладают преимуществом над определениями, изложенными в любом патенте, патентной заявке и/или опубликованной патентной заявке, которые включены в настоящее описание посредством ссылки.
Ниже изложены определения различных терминов, используемых для описания настоящего изобретения. Эти определения относятся к терминам, поскольку они используются по всему описанию (если они иным образом не ограничены в конкретных случаях) или отдельно, или как часть большей группы.
По всему описанию группы и их заместители могут быть выбраны специалистом настоящей области техники с получением стабильных фрагментов и соединений.
Согласно используемому в настоящей области техники условному обозначению использовали в структурных формулах настоящего описания для обозначения связи, которая является точкой присоединения фрагмента или заместителя к ядру или основной структуре.
Используемый в настоящем описании термин алкил относится к насыщенным алифатическим углеводородным группам с разветвленной и неразветвленной цепью, содержащей, например, от 1 до 12 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают в себя без ограничения метил (Ме), этил (Εΐ), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил), н-гексил, 2-метилпентил, 2-этилбутил, 3-метилпентил и 4-метилпентил. Если числа стоят в нижнем индексе после символа С, нижний индекс более конкретно означает число атомов углерода, которое конкретная группа может содержать. Например, С1-6 алкил означает алкильные группы с неразветвленной и разветвленной цепью с атомами углерода в количестве от одного до шести.
Термин гидроксиалкил включает в себя насыщенные алкильные группы как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью, замещенные одной или несколькими гидроксильными группами. Например, гидроксиалкил включает в себя -СН2ОН, -СН2СН2ОН и С1-4 гидроксиалкил.
Используемое в настоящем описании выражение фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения при контакте с тканями людей и животных без
- 26 032361 избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем и осложнений в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск.
Соединения формулы (I) могут быть обеспечены в виде аморфных твердых тел или кристаллических твердых тел. Лиофилизация может быть использована для получения соединений формулы (I) в виде аморфных твердых тел.
Определенные соединения формулы (I) могут существовать в свободной форме (без ионизации) или могут образовывать соли, которые также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Если не отмечено иное, подразумевается, что ссылка на соединение по настоящему изобретению включает в себя ссылку на свободную форму и на ее соли. Термин соль(и) означает кислотные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксические, физиологически приемлемые) соли, такие как, например, соли, в которых анион в значительной степени не способствует токсичности или биологической активности соли. Тем не менее, другие соли могут быть задействованы, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут быть использованы в течение получения, и, таким образом, они предусмотрены в пределах объема настоящего изобретения. Соли соединений формулы (I) могут быть образованы, например, путем осуществления взаимодействия соединения формулы (I) с некоторым количеством кислоты, например, с эквивалентным количеством, в среде, в которой соль осаждается, или в водной среде, с последующей лиофилизацией.
Приводимые в качестве примера кислотно-аддитивные соли включают в себя ацетаты (такие, которые образованы с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептонаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды (образованные с хлористоводородной кислотой), гидробромиды (образованные с бромводородом), йодгидраты, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты (образованные с малеиновой кислотой), метансульфонаты (образованные с метансульфоновой кислотой), 2нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (которые образованы с серной кислотой), сульфонаты (которые упоминались в настоящем описании), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и т.п.
Кроме того, следует понимать, что сольваты (например, гидраты) соединения формулы (I) также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Термин сольват означает физическую ассоциацию соединения формулы (I) с одной или несколькими молекулами растворителя, органического или неорганического. Такая физическая ассоциация включает в себя водородную связь. В определенных случаях сольват может быть выделен, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого тела. Сольват охватывает и жидкофазные, и отделимые сольваты. Приводимые в качестве примера сольваты включают в себя гидраты, этаноляты, метаноляты, изопропаноляты, ацетонитриловые сольваты и этилацетатные сольваты. Способы сольватации известны из области техники.
Различные формы пролекарств хорошо известны из области техники и описаны в
a) \Уетш111. С.С. е! а1., Τίκ Ргасбсе оГМеб1сша1 Скет15!гу, СЬар!ег 31, Асабетк Рге§5 (1996);
b) Випбдаагб, Н. еб., Эемдп оГ Ргобгидк, Е15еν^е^ (1985);
c) Випбдаагб, Н., СЬар!ег 5, Оемдп апб АррНсабоп оГ Ргобгидк, А Τеx!Ьοοк оГ Эгид Эемдп апб Эеνе1ορтеη!, рр. 113-191, Кгодкдаагб-Ьагкеп, Ρ. е! а1., еб§., Напсооб Асабетк РиЪ115кег5 (1991); и
б) Τе5ΐа, В. е! а1., Нубго1у515 т Эгид апб Ргобгид Ме!аЬо115т, \УПеу-УСН (2003).
Кроме того, соединения формулы (I) после их получения могут быть выделены и очищены с получением композиции, содержащей количество, по массе эквивалентное или более чем 99% соединения формулы (I) (в основном чистое), которое затем использовали или составляли, как описано в настоящем изобретении. Такие в основном чистые соединения формулы (I) также рассматривали в настоящем описании как часть настоящего изобретения.
Подразумевается, что стабильное соединение и стабильная структура обозначают соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы сохраняться после выделения до приемлемой степени чистоты из реакционной смеси и последующего включения в состав эффективного терапевтического агента. Подразумевается, что в настоящем изобретении осуществлены стабильные соединения.
Подразумевается, что терапевтически эффективное количество включает в себя количество отдельного соединения по настоящему изобретению, или количество комбинации заявленных соединений, или количество соединения по настоящему изобретению в комбинации с другими активными ингредиентами, которые эффективно действуют в качестве ингибитора по отношению к В!к или эффективны для лечения или профилактики аутоиммунных, и/или воспалительных, и/или пролиферативных болезненных состояний, таких как рассеянный склероз и ревматоидный артрит.
Используемый в настоящем документе термин процесс лечения или лечение означает лечение болезненного состояния у млекопитающего, в частности у человека, и предусматривает: (а) предупреж
- 27 032361 дение возникновения болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не диагностировано его наличие; (Ь) ингибирование болезненного состояния, т.е. прекращение его развития; и/или (с) облегчение болезненного состояния, т.е. обеспечение регрессии болезненного состояния.
Предусмотрено, что соединения по настоящему изобретению включают в себя все изотопы атомов, встречающихся в данных соединениях. Изотопы включают в себя такие атомы, которые имеют то же атомное число, но другие массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают в себя дейтерий (Ό) и тритий (Т). Изотопы углерода включают в себя 13С и 14С. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, как правило, могут быть получены традиционными методиками, известными специалистам настоящей области техники, или способами, аналогичными описываемым в настоящем документе, с использованием приемлемого меченного изотопами реагента вместо немеченого реагента, используемого в противном случае. Например, метил (-СН3) также включает в себя группы дейтерированного метила, такие как -СИ3.
Соединения формулы (11а) могут быть введены средствами, подходящими для подлежащего лечению состояния, которое может зависеть от потребности сайт-специфического лечения или количества соединения формулы (11а), подлежащего доставке.
Также настоящее изобретение предусматривает класс фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (11а) и один или несколько нетоксических, фармацевтически приемлемых носителей, и/или разбавителей, и/или вспомогательных средств (совместно называемых в настоящем документе материалами носителя) и, при необходимости, другие активные ингредиенты. Соединения формулы (11а) могут быть введены любым подходящим путем предпочтительно в форме фармацевтической композиции, выполненной с возможностью такого пути, и в дозе, эффективной для предусматриваемого лечения. Соединения и композиции в соответствии с настоящим изобретением, например, могут быть введены перорально, через слизистую или парентерально, в том числе интраваскулярно, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно и внутригрудинно в составах единичного дозирования, содержащих традиционные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и среды. Например, фармацевтический носитель может содержать смесь маннита или лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Смесь может содержать дополнительные компоненты, такие как смазывающее средство, например магния стеарат, и разрыхлитель, такой как кросповидон. Смесь носителя может быть помещена в желатиновую капсулу или спрессована в таблетку. Фармацевтическая композиция может быть введена в виде пероральной дозированной формы или инфузии, например.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может иметь форму, например, таблетки, капсулы, жидкой капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно выполняют в форме единицы дозирования, содержащей определенное количество активного ингредиента. Например, фармацевтическая композиция может быть представлена в виде таблетки или капсулы, содержащей количество активного ингредиента в диапазоне от приблизительно 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,25 до 250 мг и более предпочтительно от приблизительно 0,5 до 100 мг. Подходящая суточная доза для человека или другого млекопитающего может широко варьировать в зависимости от состояния больного и других факторов и может быть определена с использованием рутинных способов.
Любая фармацевтическая композиция, предусматриваемая в настоящем документе, например, может быть доставлена перорально в виде любых приемлемых и подходящих пероральных препаратов. Приводимые в качестве примера пероральные препараты включают в себя без ограничения, например, таблетки, пастилки, леденцы, водные и масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые и мягкие капсулы, жидкие капсулы, сиропы и эликсиры. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть получены согласно любым способам, известным из уровня техники для изготовления фармацевтических композиций, предназначенных для перорального введения. В целях обеспечения фармацевтических препаратов с приемлемым вкусом фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать по меньшей мере одно средство, выбранное из подсластителей, ароматизаторов, красителей, обволакивающих средств, антиоксидантов и консервантов.
Таблетка, например, может быть получена путем смешивания по меньшей мере одного соединения (11а) по меньшей мере с одним нетоксическим фармацевтически приемлемым наполнителем, подходящим для изготовления таблеток. Приводимые в качестве примера наполнители включают в себя без ограничения, например, инертные разбавители, такие как, например, кальция карбонат, натрия карбонат, лактоза, кальция фосфат и натрия фосфат; гранулирующие средства и разрыхлители, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармеллоза, кукурузный крахмал и альгиновая кислота; связующие средства, такие как, например, крахмал, желатин, поливинилпирролидон и акациевая камедь; и смазывающие средства, такие как, например, магния стеарат, стеариновая кислота и тальк. Кроме того, таблетка может быть либо непокрытой, либо покрытой известными методиками либо для маскировки плохого привкуса неприятного на вкус лекарственного средства, либо для задержки распада и всасывания активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте с обеспечением тем самым действия
- 28 032361 активного ингредиента в течение более длительного периода. Приводимые в качестве примера растворимые в воде маскирующие вкус материалы включают в себя без ограничения гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Приводимые в качестве примера задерживающие время материалы включают в себя без ограничения этилцеллюлозу и ацетобутират целлюлозы.
Твердые желатиновые капсулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (На) по меньшей мере с одним инертным твердым разбавителем, таким как, например, кальция карбонат, кальция фосфат и каолин.
Мягкие желатиновые капсулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (На) по меньшей мере с одним растворимым в воде носителем, таким как, например, полиэтиленгликоль, и по меньшей мере с одной масляной средой, такой как, например, ореховое масло, жидкий парафин и оливковое масло.
Водная суспензия может быть получена, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (На) по меньшей мере с одним наполнителем, подходящим для изготовления водной суспензии. Приводимые в качестве примера наполнители, подходящие для изготовления водной суспензии, включают в себя без ограничения, например, суспендирующие средства, такие как, например, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия альгинат, альгиновая кислота, поливинилпирролидон, трагантовая камедь и акациевая камедь; диспергирующие или увлажняющие средства, такие как, например, встречающийся в природе фосфатид, например, лецитин; продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, такие как, например, полиоксиэтиленстеарат; продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, такие как, например, гептадекаэтиленоксицетанол; продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как, например, полиоксиэтиленсорбитмоноолеат; и продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как, например, полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водная суспензия также может содержать по меньшей мере один консервант, такой как, например, этил- и н-пропилпарагидроксибензоат; по меньшей мере один краситель; по меньшей мере один ароматизатор и/или по меньшей мере один подсластитель, в том числе без ограничения, например, сахарозу, сахарин и аспартам.
Масляные суспензии, например, могут быть получены путем суспендирования по меньшей мере одного соединения формулы (Па) либо в растительном масле, таком как, например, арахисовое масло; оливковое масло; кунжутное масло и кокосовое масло; либо в минеральном масле, таком как, например, жидкий парафин. Масляная суспензия также может содержать по меньшей мере один загуститель, такой как, например, пчелиный воск; твердый парафин и цетиловый спирт. В целях обеспечения съедобной масляной суспензии могут быть добавлены в масляную суспензию по меньшей мере один из подсластителей, уже описанных в настоящем документе выше, и/или по меньшей мере один ароматизатор. Масляная суспензия дополнительно может содержать по меньшей мере один консервант, в том числе без ограничения, например, антиоксидант, такой как, например, бутилированный гидроксианизол и α-токоферол.
Диспергируемые порошки и гранулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (Па) по меньшей мере с одним диспергирующим и/или увлажняющим средством, по меньшей мере с одним суспендирующим средством и/или по меньшей мере с одним консервантом. Подходящие диспергирующие средства, увлажняющие средства и суспендирующие средства уже описаны выше. Приводимые в качестве примера консерванты включают в себя без ограничения, например, антиоксиданты, например, аскорбиновую кислоту. Кроме того, диспергируемые порошки и гранулы также могут содержать по меньшей мере один наполнитель, в том числе без ограничения, например, подсластители, ароматизаторы и красители.
Эмульсия по меньшей мере одного соединения формулы (Па), например, может быть получена в виде эмульсии масло-в-воде. Масляная фаза эмульсий, содержащих соединения формулы (Па), может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. Масляная фаза может быть обеспечена с помощью без ограничения, например, растительного масла, такого как, например, оливковое масло и арахисовое масло; минерального масла, такого как, например, жидкий парафин; и их смесей. Наряду с тем, что фаза может содержать только эмульгатор, она может содержать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или и с жиром, и с маслом. Подходящие эмульгирующие средства включают в себя без ограничения, например, встречающиеся в природе фосфатиды, например соевый лецитин; сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как, например, сорбитанмоноолеат; и продукты конденсации неполных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор включен вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включать и масло, и жир. Эмульгатор(ы) вместе со стабилизатором(ами) или без такового составляет так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром составляет так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая формирует масляную диспергируемую фазу составов кремов. Эмульсия также может содержать подсластитель, ароматизатор, консервант и/или антиоксидант. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения в составе в соответст
- 29 032361 вии с настоящим изобретением, включают в себя Т\\ееп 60, Зрап 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат, натрия лурилсульфат, глицерилдистеарат отдельно или с воском, или другие материалы, хорошо известные из уровня техники.
Соединения формулы (11а), например, также могут быть доставлены внутривенно, подкожно и/или внутримышечно в любой фармацевтически приемлемой и подходящей инъекционной форме. Приводимые в качестве примера инъекционные формы включают в себя без ограничения, например, стерильные водные растворы, содержащие приемлемые среды и растворители, такие как, например, вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида; стерильные микроэмульсии масло-в-воде и водные или масляные суспензии.
Составы для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных инъекционных растворов или суспензий. Эти растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул с использованием одного или нескольких из носителей или разбавителей, упомянутых для применения в составах для перорального введения или с использованием других подходящих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих средств. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, ореховом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, натрия хлориде, трагакантовой камеди и/или в различных буферах. Другие вспомогательные средства и способы введения хорошо и широко известны в фармацевтической отрасли. Активный ингредиент также может быть введен путем инъекции в виде композиции с подходящими носителями, в том числе с солевым раствором, декстрозой или водой, или с циклодекстрином (т.е. САРТ18ОЬ®), солюбилизацией с совместным растворителем (т.е. пропиленгликолем) или мицеллярной солюбилизацией (т.е. Т\\ееп 80).
Стерильным инъекционным препаратом также может быть стерильный инъекционный раствор или суспензия в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми средами и растворителями, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в получении инъекционных средств находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Стерильная инъекционная микроэмульсия масло-в-воде, например, может быть получена путем 1) растворения по меньшей мере одного соединения формулы (I) в масляной фазе, такой как, например, смесь соевого масла и лецитина; 2) объединения содержащей соединения формулы (I) масляной фазы со смесью воды и глицерина и 3) обработки комбинации с образованием микроэмульсии.
Стерильная водная или масляная суспензия может быть получена согласно способам, уже известным из уровня техники. Например, стерильный водный раствор или суспензия могут быть получены с нетоксическим парентерально приемлемым разбавителем или растворителем, таким как, например, 1,3бутандиол; а стерильная масляная суспензия может быть получена со стерильным нетоксическим приемлемым растворителем или суспендирующей средой, такими как, например, стерильные нелетучие масла, например синтетические моно- или диглицериды; и жирными кислотами, такими как, например, олеиновая кислота.
Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и среды, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя без ограничения ионные обменники, оксид алюминия, алюминия стеарат, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственного средства (8ΕΌΌ8), такие как ά-α-токоферол полиэтиленгликоля 1000 сукцинат, поверхностно-активные вещества, используемые в фармацевтических дозированных формах, такие как Т\\ееп. полиэтоксилированное касторовое масло, такое как поверхностноактивное вещество СКЕМОРНОК® (ВАЗЕ), или другие подобные полимерные матрицы для доставки, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, калия сорбат, неполные глицеридные смеси насыщенных жирных кислот растительного происхождения, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрия гидрофосфат, калия гидрофосфат, натрия хлорид, цинковые соли, коллоидный оксид кремния, магния трисиликат, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрия карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и шерстяной жир. Циклодекстрины, такие как α-, β- и γ-циклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, в том числе 2- и 3гидроксипропилциклодекстрины, или другие солюбилизированные производные также могут быть успешно использованы для улучшения доставки соединений формул, описываемых в настоящем документе.
Фармацевтически активные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть обработаны согласно традиционным фармацевтическим способам для получения медицинских средств для введения больным, в том числе людям и другим млекопитающим. Фармацевтические композиции могут
- 30 032361 быть подвергнуты традиционным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать традиционные вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажняющие средства, эмульгаторы, буферы и т.п. Таблетки и пилюли могут быть, кроме того, получены с энтеросолюбильными покрытиями. Такие композиции также могут содержать вспомогательные средства, такие как увлажняющие средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
Количества вводимых соединений и режим дозировки для лечения болезненного состояния соединениями и/или композициями в соответствии с настоящим изобретением зависят от ряда факторов, в том числе возраста, массы, пола, состояния здоровья субъекта, типа заболевания, тяжести заболевания, пути и частоты введения, а также конкретного используемого соединения. Таким образом, режим дозировки может широко варьировать и может быть определен по стандартной методике с использованием стандартных способов. Может быть приемлемой суточная доза от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,0025 до приблизительно 50 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,005 до 10 мг/кг массы тела. Суточная доза может быть введена одной-четырьмя дозами в сутки. Другие схемы дозирования включают в себя одну дозу в неделю и одну дозу в двухсуточный цикл.
Для терапевтических целей активные соединения в соответствии с настоящим изобретением обычно объединяют с одним или несколькими вспомогательными средствами, приемлемыми для указанного пути введения. При пероральном введении соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, крахмальным порошком, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, алкильными сложными эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, магния стеаратом, магния оксидом, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, акациевой камедью, натрия альгинатом, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, а затем таблетированы или инкапсулированы для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав контролируемого высвобождения, который может быть обеспечен в дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат по меньшей мере одно соединение формулы (На) и необязательно дополнительное средство, выбранное из какоголибо фармацевтически приемлемого носителя, вспомогательного средства и среды. Альтернативные композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат соединение формулы (На) описываемое в настоящем документе, или его пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное средство или среду.
Применимость
Соединения согласно настоящему изобретению модулируют киназную активность, включая в себя модуляцию Β11<. Другие типы киназной активности, которые можно модулировать с помощью соединений согласно настоящему изобретению, включают в себя без ограничения семейство киназ Тес, такие как ВМХ, ΒίΚ ГТК, ТХК и Тес и их мутанты.
Соответственно, соединения согласно формуле (На) характеризуются применимостью в лечении состояний, связанных с модуляцией киназной активности и, в частности, селективным ингибированием активности ΒίΚ Такие состояния включают в себя опосредованные В-клетками заболевания, при которых содержания цитокина модулируется вследствие внутриклеточной передачи сигнала.
Используемые в настоящем документе термины осуществление лечения или лечение предусматривают как ответные, так и профилактические меры или любые из них, например меры, направленные на ингибирование или отсрочку начала заболевания или нарушения, достижения полного или частичного сокращения симптомов или болезненного состояния, и/или на облегчение, уменьшение интенсивности, ослабление или излечение заболевания или нарушения и/или его симптомов.
Принимая во внимание их активность в качестве селективных ингибиторов ΒίΚ соединения согласно формуле (На) являются применимыми в лечении цитокин-ассоциированных состояний, включая в себя без ограничения следующие: такие воспалительные заболевания, как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, бронхиальная астма, реакция трансплантат против хозяина, хроническое обструктивное заболевание легких; такие аутоиммунные заболевания, как болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз; такие деструктивные костные нарушения, как резорбция костной ткани, остеоартрит, остеопороз, связанное со множественной миеломой костное нарушение; такие пролиферативные нарушения, как острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз; такие ангиогенные нарушения, как ангиогенные нарушения, включая в себя солидные опухоли, неоваскуляризацию глаза и инфантильные гемангиомы; такие инфекционные заболевания, как сепсис, септический шок и шигеллез; такие нейродегенеративные заболевания, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральные ишемии или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением; такие онкологические и вирусные заболевания, как метастатическая меланома, саркома Капоши, множественная миелома и инфекция ВИЧ и цитомегаловирусный ретинит, СПИД, соответственно.
Более конкретно, конкретные состояния или заболевания, которые можно лечить с помощью соединений согласно настоящему изобретению, включают в себя без ограничения следующее: панкреатит
- 31 032361 (острый или хронический), бронхиальная астма, аллергии, синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых, хроническое обструктивное заболевание легких, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия, синдром Шегрена, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, диабет, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная нейтропения, тромбоцитопения, атопический дерматит, хронический активный гепатит, тяжелая миастения, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, реакция трансплантат против хозяина, вызванная эндотоксином воспалительная реакция, туберкулез, атеросклероз, мышечная дегенерация, кахексия, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагра, травматический артрит, краснушный артрит, острый синовит, заболевание β-клеток поджелудочной железы; заболевания, характеризующиеся массивной нейтрофильной инфильтрацией; ревматоидный спондилит; подагрический артрит и другие артритические состояния, болезнь Кавасаки, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП, или СШР), дерматомиозит, увеит, дефицит фактора VIII, анкилозирующий спондилит, тяжелая миастения, болезнь Гудпасчера, антифосфолипидный синдром, АНЦА (антинейтрофильные цитоплазматические антитела)-ассоциированный васкулит, дерматомиозит/полимиозит, церебральная форма малярии, хроническое воспалительное заболевание легких, силикоз, легочный саркоидоз, резорбция костной ткани, отторжения аллотрансплантата, лихорадка и миалгии, вызванные инфекцией, вторичная по отношении к инфекции кахексия, миелоидное образование, образование рубцовой ткани, неспецифический язвенный колит, нагноение, грипп, остеопороз, остеоартрит, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, метастатическая меланома, саркома Капоши, множественная миелома, сепсис, септический шок и шигеллез; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральные ишемии или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением; ангиогенные нарушения, включая в себя солидные опухоли, неоваскуляризацию глаза и инфантильные гемангиомы; вирусные заболевания, включая в себя инфекцию острого гепатита (включая в себя гепатит А, гепатит В и гепатит С), инфекцию ВИЧ и цитомегаловирусный ретинит, СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс или злокачественную опухоль и герпес; инсульт, ишемия миокарда, ишемия при инфаркте и сердечных приступах, гипоксия органа, сосудистая гиперплазия, реперфузионное повреждение сердца и почки, тромбоз, гипертрофия сердца, вызванная тромбином агрегация тромбоцитов, эндотоксемия и/или синдром токсического шока, состояния, связанные с простагландин-эндопероксид-синтазой-2, и вульгарная пузырчатка.
Предпочтительные способы лечения являются такими, при которых состояние выбрано из следующего: болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, отторжение аллотрансплантата, ревматоидный артрит, псориаз, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, вульгарная пузырчатка и рассеянный склероз. Альтернативно предпочтительные способы лечения являются такими, при которых состояние выбрано из следующего: ишемически-реперфузионное повреждение, включая в себя ишемическиреперфузионное повреждение головного мозга, возникающее в результате инсульта, и ишемическиреперфузионное повреждение сердца, возникающее в результате инфаркта миокарда. Другой предпочтительный способ лечения представляет собой способ, при котором состояние представляет собой множественную миелому.
Кроме того, ингибиторы В1к согласно настоящему изобретению ингибируют экспрессию таких индуцируемых провоспалительных белков, как простагландин-эндопероксид-синтаза-2 (РСН8-2), которая также носит название циклооксигеназа-2 (СОХ-2). Соответственно, дополнительные ассоциированные с В1к состояния включают в себя отек, аналгезию, лихорадку и боль, такую как нервно-мышечная боль, головная боль, вызванная злокачественной опухолью боль, зубная боль и артритическая боль. Соединения согласно настоящему изобретению также можно использовать для лечения таких ветеринарных вирусных инфекций, как лентивирусные инфекции, включая в себя без ограничения вирус инфекционной анемии лошадей; или ретровирусные инфекции, включая в себя вирус иммунодефицита кошек, вирус иммунодефицита крупного рогатого скота и вирус иммунодефицита собак.
Если в настоящем документе используют термины ассоциированное с В11< состояние или ассоциированное с В1к заболевание или нарушение, каждый из них включает в себя все указанные выше состояния так, как если бы их повторили во всех подробностях, а также любое другое состояние, которое подвержено влиянию со стороны активности киназы В1к.
Предусмотрено, что терапевтически эффективное количество включает в себя количество соединения согласно настоящему изобретению, которое является эффективным при введении отдельно или в комбинации для ингибирования В1к.
Согласно одному варианту осуществления предусмотрены способы лечения таких ассоциированных с киназой В1к состояний, предусматривающие введение нуждающемуся в этом субъекту по меньшей мере одного соединения согласно формуле (Па). Для лечения таких состояний можно вводить терапевтически эффективное количество. Способы согласно настоящему варианту осуществления можно использовать для лечения ассоциированных с киназой В1к состояний, например для лечения аллергических нарушений и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний, включая в себя без ограничения следующее: 8ЬЕ, ревматоидный артрит, множественные васкулиты, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (!ТР). тяжелая миастения, аллергический ринит, рассеянный склероз (М8), отторжение транс
- 32 032361 плантата, сахарный диабет I типа, мембранозный нефрит, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный тиреоидит, болезни холодовых и тепловых агглютининов, синдром Эванса, гемолитико-уремический синдром/тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (НИ8/ТТР), саркоидоз, синдром Шегрена, периферические нейропатии (например, синдром ГийенаБарре), вульгарная пузырчатка и бронхиальная астма.
Способы лечения ассоциированных с киназой В!к состояний могут предусматривать введение по меньшей мере одного соединения согласно формуле (На) отдельно или в комбинации друг с другом и/или другими подходящими терапевтическими средствами, применимыми в лечении таких состояний. Можно вводить терапевтически эффективные количества по меньшей мере одного соединения согласно формуле (На) и других подходящих терапевтических средств для лечения таких состояний. Соответственно, также подразумевается, что терапевтически эффективное количество включает в себя количество комбинации заявленных соединений, которое является эффективным для лечения ассоциированных с киназой В!к состояний. Комбинация соединений предпочтительно представляет собой синергическую комбинацию. Синергизм согласно описанию, например, в С1юи е! а1., Αάν. Епхуте Кеди1., 22:27-55 (1984), возникает, если эффект (в данном случае ингибирование В1к) соединений при введении в комбинации превышает аддитивный эффект соединений при введении отдельно в качестве единственного средства. Как правило, синергический эффект наиболее явно можно продемонстрировать в субоптимальных концентрациях соединений. Синергизм может относиться к пониженной цитотоксичности, повышенному эффекту в отношении В!к или некоторому другому благоприятному эффекту комбинации по сравнению с индивидуальными компонентами.
Иллюстративные примеры таких других терапевтических средств включают в себя следующие: кортикостероиды, ролипрам, кальфостин, подавляющие цитокины противовоспалительные лекарственные средства (С8ЛШ), 4-замещенные имидазо[1,2-а]хиноксалины, раскрытые в патенте США № 4200750; интерлейкин-10, глюкокортикоиды, салицилаты, оксид азота и другие иммунодепрессанты; такие ингибиторы ядерной транслокации, как дезоксиспергуалин (Э8С); такие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), как ибупрофен, целекоксиб и рофекоксиб; такие стероиды, как преднизон или дексаметазон; такие противовирусные средства как абакавир; такие антипролиферативные средства, как метотрексат, лефлуномид, РК506 (такролимус, РКОСКАР®); такие цитотоксические лекарственные средства, как азатиприн и циклофосфамид; такие ингибиторы ΤΝΤ-α, как тенидап, антитела к ΤΝΤ или растворимый рецептор ΤΝΤ и рапамицин (сиролимус или ΚΑΡΑΜυΝΕ®) или их производные.
Вышеперечисленные другие терапевтические средства при использовании в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению можно использовать, например, в количествах, указанных в Настольном справочнике врача (Рйуыааик' ЭеА КеГегепсе, или ΡΌΚ) или иным образом определенных специалистом в настоящей области техники. В способах согласно настоящему изобретению такое(ие) другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) можно вводить до, одновременно или после введения соединений согласно настоящему изобретению. Согласно настоящему изобретению также предусмотрены фармацевтические композиции, способные лечить ассоциированные с киназой В!к состояния, включая в себя описанные выше опосредованные ГС-1, Ш-6, !С-8, ΣΕΝγ и ΤΝΤ-α состояния.
Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать другие описанные выше терапевтические средства и могут быть введены в состав, например, с использованием общепринятых твердых или жидких носителей или разбавителей, а также фармацевтических вспомогательных соединений того типа, который является подходящим для требуемого способа введения (например, вспомогательные вещества, связующие, консерванты, стабилизаторы, ароматизаторы и т.д.) согласно таким техникам, как техники, хорошо известные в настоящей области техники получения фармацевтических составов.
Согласно другому варианту осуществления предусмотрены соединения согласно формуле (Па) для применения в терапии. Согласно настоящему варианту осуществления применение в терапии может предусматривать введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле (Па).
Согласно настоящему изобретению также предусмотрено применение соединений согласно формуле (Па) для производства лекарственного средства для лечения или профилактики аллергического нарушения и/или аутоиммунного и/или воспалительного заболевания. Согласно настоящему варианту осуществления применение для производства лекарственного средства может предусматривать введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле (Па) для лечения или профилактики аллергического нарушения и/или аутоиммунного и/или воспалительного заболевания.
Согласно настоящему изобретению также предусмотрено применение соединений согласно формуле (Па) для производства лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли. Согласно настоящему варианту осуществления может быть предусмотрено применение для производства лекарственного средства, предусматривающее введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле (Па) для лечения или профилактики аллергического нарушения и/или аутоиммунного и/или воспалительного заболевания.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предусмотрены композиции, содержащие одно
- 33 032361 или несколько соединений согласно формуле (11а) и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтически приемлемый носитель относится к среде, как правило, приемлемой в настоящей области техники для доставки биологически активных средств животным, в частности млекопитающим. Фармацевтически приемлемые носители вводят в состав в соответствии с рядом факторов, находящихся в пределах компетенции специалистов в настоящей области техники. Указанные факторы включают в себя без ограничения следующее: тип и природа активного средства, подлежащего введению в состав; субъект, которому следует ввести содержащую средство композицию; предусмотренный путь введения композиции; и требуемое терапевтическое назначение. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя как водные, так и неводные среды, а также разнообразные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители могут включать в себя ряд различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному средству, причем такие дополнительные ингредиенты подлежат включению в состав по разным причинам, например стабилизация активного средства, связующих и т.д., хорошо известным специалистам в настоящей области техники. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, вовлеченных в их выбор, можно найти в различных общедоступных источниках, таких как, например, Кешшд1оп'8 РВагшасеи11са1 8с1епсе5, 17-е изд. (1985), которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.
Соединения согласно формуле (11а) можно вводить с помощью любых средств, подходящих для состояния, подлежащего лечению, которые могут зависеть от потребности в сайт-специфическом лечении или количества подлежащего доставке лекарственного средства. Местное введение, как правило, является предпочтительным для кожных заболеваний, а системное лечение предпочтительно для раковых или предраковых состояний, хотя предусмотрены и другие способы доставки. Например, соединения можно доставить перорально, например, в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или жидких составов, включая в себя сиропы; местно, например, в форме растворов, суспензий, гелей или мазей; сублингвально; буккально; парентерально, например, с помощью техник подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекции или инфузии (например, в виде стерильных инъекционных водных или неводных растворов или суспензий); назально, например, с помощью ингаляционного спрея; местно, например, в форме крема или мази; ректально, например, в форме суппозиториев; или в виде липосомы. Можно вводить составы в виде единиц дозирования, содержащие нетоксические, фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Соединения можно вводить в форме, подходящей для немедленного высвобождения или пролонгированного высвобождения. Немедленное высвобождение или пролонгированное высвобождение может быть достигнуто с помощью подходящих фармацевтических композиций или, особенно в случае пролонгированного высвобождения, с помощью таких устройств, как подкожные имплантаты или осмотические насосы.
Иллюстративные композиции для местного введения включают в себя такой местный носитель, как Р1а811Ьа8е (минеральное масло, желатинизированное с помощью полиэтилена).
Иллюстративные композиции для перорального введения включают в себя суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующих средств, метилцеллюлозу в качестве усилителя вязкости и такие подсластители или ароматизаторы, как те, что известны в настоящей области техники; и таблетки немедленного высвобождения, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и/или лактозу и/или другие вспомогательные вещества, связующие, наполнители, способствующие распадаемости средства, разбавители и смазывающие средства, такие как те, что известны в настоящей области техники. Соединения согласно настоящему изобретению также можно доставить перорально с помощью сублингвального и/или буккального введения, например, с помощью формованных, прессованных или лиофилизированных таблеток. Иллюстративные композиции могут включать в себя такие быстрорастворяемые разбавители, как маннит, лактозу, сахарозу и/или циклодекстрины. Кроме того, в такие составы можно включать такие высокомолекулярные вспомогательные вещества, как виды целлюлозы (ЛУ1СЕЬ®) или полиэтиленгликоли (ПЭГ); вспомогательное вещество для содействия адгезии к слизистой оболочке, такое как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), карбоксиметилцеллюлоза натрия (8СМС) и/или сополимер малеинового ангидрида (например, Сайге/); и такие средства для контроля высвобождения, как полиакриловый сополимер (например, СагЬоро1 934). Смазывающие средства, способствующие скольжению средства, ароматизаторы, красители и стабилизаторы также можно добавлять для облегчения производства и применения.
Иллюстративные композиции для назального аэрозольного или ингаляционного введения включают в себя растворы, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, стимуляторы абсорбции для усиления абсорбции и/или биодоступности и/или другие солюбилизаторы или диспергирующие средства, такие как те, что известны в настоящей области техники.
Иллюстративные композиции для парентерального введения включают в себя инъекционные растворы или суспензии, которые могут содержать, например, подходящие нетоксические, парентерально приемлемые разбавители или растворители, такие как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия или другие подходящие диспергирующие или смачивающие и сус
- 34 032361 пендирующие средства, включая в себя синтетические моно- или диглицериды и жирные кислоты, включая в себя олеиновую кислоту.
Иллюстративные композиции для ректального введения включают в себя суппозитории, которые могут содержать, например, подходящие не вызывающие раздражение вспомогательные вещества, такие как масло какао, синтетические сложные эфиры глицерида или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но становятся жидкими и/или растворяются в ректальной полости с высвобождением лекарственного средства.
Терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению сможет определить специалист в настоящей области техники, и оно включает в себя иллюстративные количества дозировок для млекопитающего, составляющие приблизительно 0,05-1000 мг/кг; 1-1000 мг/кг; 1-50 мг/кг; 5-250 мг/кг; 250-1000 мг активного соединения/кг массы тела в день, которые можно вводить в виде единственной дозы или в форме отдельных разделенных доз, например, от 1 до 4 раз в день. Следует понимать, что конкретный уровень дозы и частота введения дозы для любого конкретного субъекта могут варьировать и будут зависеть от разнообразных факторов, включая в себя активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия указанного соединения, биологический вид, возраст, массу тела, общее состояния здоровья, пол и диету субъекта, способ и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного состояния. Предпочтительные субъекты для лечения включают в себя животных, наиболее предпочтительно такие виды млекопитающих, как люди и такие домашние животные, как собаки, кошки, лошади и подобное. Таким образом, если в настоящем документе используют термин пациент, предусмотрено, что он включает в себя всех субъектов, наиболее предпочтительно виды млекопитающих, которые подвержены влиянию содержания фермента В1к.
Примеры соединений согласно формуле (I), точно определенных в разделе Примеры ниже, исследовали в одном или нескольких описанных ниже анализах.
Согласно одному варианту осуществления соединения согласно формуле (11а) ингибируют ферменты В1к со значениями 1С50, составляющими 2 нМ или меньше, например 0,001-2 нМ, согласно измерениям с помощью анализа рекомбинантного фермента В1к человека. Согласно настоящему варианту осуществления предусмотрены соединения согласно формуле (11а), которые ингибируют ферменты В1к со значениями 1С50, составляющими 1 нМ и меньше, например 0,001-1 нМ. Другие соединения согласно настоящему варианту осуществления ингибируют ферменты В1к со значениями 1С50, составляющими 0,5 нМ и меньше, например 0,001-0,5 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения согласно формуле (11а) характеризуются применимой эффективностью в ингибировании внутриклеточного потока кальция в клетках Каток КА1 В, стимулированных с помощью антитела к 1дМ человека, со значениями 1С50, составляющими 450 нМ или меньше, например 0,1-450 нМ. Согласно настоящему варианту осуществления предусмотрены соединения согласно формуле (11а), которые характеризуются применимой эффективностью в ингибировании внутриклеточного потока кальция в клетках Каток КА1 В, стимулированных с помощью антитела к 1дМ человека, со значениями 1С50, составляющими 150 нМ или меньше, например 0,1-150 нМ; и со значениями 1С50, составляющими 60 нМ или меньше, например 0,1-60 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения согласно формуле (11а) ингибируют ферменты В1.к со значениями 1С50, составляющими 2 нМ или меньше, например 0,001-2 нМ, согласно измерениям с помощью анализа рекомбинантного фермента В1к человека, и ингибируют внутриклеточный поток кальция в клетках Каток КА1 В, стимулированных с помощью антитела к 1дМ человека, со значениями 1С50, составляющими 450 нМ или меньше, например 0,1-450 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения согласно формуле (11а) ингибируют ферменты В1.к со значениями 1С50, составляющими 2 нМ или меньше, например 0,001-2 нМ, согласно измерениям с помощью анализа рекомбинантного фермента В1к человека, и ингибируют внутриклеточный поток кальция в клетках Каток КА1 В, стимулированных с помощью антитела к 1дМ человека, со значениями 1С50, составляющими 150 нМ или меньше, например 0,1-150 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения согласно формуле (11а) ингибируют ферменты В1.к со значениями 1С50, составляющими 2 нМ или меньше, например 0,001-2 нМ, согласно измерениям с помощью анализа рекомбинантного фермента В1к человека, и ингибируют внутриклеточный поток кальция в клетках Каток КА1 В, стимулированных с помощью антитела к 1дМ человека, со значениями 1С50, составляющими 60 нМ или меньше, например 0,1-60 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения согласно формуле (11а) ингибируют ферменты В1к со значениями 1С50, составляющими нМ и меньше, например 0,001-1 нМ, согласно измерениям с помощью анализа рекомбинантного фермента В1к человека, и ингибируют внутриклеточный поток кальция в клетках Каток КА1 В, стимулированных с помощью антитела к 1дМ человека, со значениями 1С50, составляющими 450 нМ или меньше, например 0,1-450 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения согласно формуле (11а) ингибируют ферменты В1к со значениями 1С50, составляющими 1 нМ и меньше, например 0,001-1 нМ, согласно измерениям с помощью анализа рекомбинантного фермента В1к человека, и ингибируют внутриклеточный поток каль
- 35 032361 ция в клетках Катов КА1 В, стимулированных с помощью антитела к ЦМ человека, со значениями ГС50, составляющими 150 нМ или меньше, например 0,1-150 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения согласно формуле (Па) ингибируют ферменты Βίк со значениями ГС50, составляющими 1 нМ или меньше, например 0,001-1 нМ, согласно измерениям с помощью анализа рекомбинантного фермента Βίк человека, и ингибируют внутриклеточный поток кальция в клетках Катов КА1 В, стимулированных с помощью антитела к ЦМ человека, со значениями ГС50, составляющими 60 нМ или меньше, например 0,1-60 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения согласно формуле (Па) ингибируют ферменты Βίк со значениями ГС50, составляющими 0,5 нМ и меньше, например 0,001-0,5 нМ, согласно измерениям с помощью анализа рекомбинантного фермента Βίк человека, и ингибируют внутриклеточный поток кальция в клетках Катов КА1 В, стимулированных с помощью антитела к ЦМ человека, со значениями ГС50, составляющими 450 нМ или меньше, например 0,1-450 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения согласно формуле (Па) ингибируют ферменты Βίк со значениями ГС50, составляющими 0,5 нМ и меньше, например 0,001-0,5 нМ, согласно измерениям с помощью анализа рекомбинантного фермента Βίк человека, и ингибируют внутриклеточный поток кальция в клетках Катов КА1 В, стимулированных с помощью антитела к ЦМ человека, со значениями ГС50, составляющими 150 нМ или меньше, например 0,1-150 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения согласно формуле (Па) ингибируют ферменты Βίк со значениями ГС50, составляющими 0,5 нМ или меньше, например 0,001-0,5 нМ, согласно измерениям с помощью анализа рекомбинантного фермента Βίк человека, и ингибируют внутриклеточный поток кальция в клетках Катов КА1 В, стимулированных с помощью антитела к ЦМ человека, со значениями ГС50, составляющими 60 нМ или меньше, например 0,1-60 нМ.
Соединения согласно формуле (ПЬ) характеризуются применимостью в качестве молекул-зондов в таких анализах, как раскрытый в настоящем документе анализ инактивации Βίк цельной крови человека.
Способы получения
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, хорошо известными специалисту области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с применением способов, описанных ниже, наряду со способами синтеза, известными из области синтетической органической химии, или их вариаций, как отмечено специалистом настоящей области техники. Предпочтительные способы включают в себя без ограничения описанные ниже способы. Реакции проводили в растворителе или в смеси растворителей, соответствующих используемым реагентам и веществам и подходящих для осуществляемых превращений. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональная группа, находящаяся на молекуле, должна соответствовать предполагаемым превращениям. Иногда будет необходима модификация порядка стадий синтеза или выбор одной конкретной схемы процесса над другой для получения требуемого соединения по настоящему изобретению.
Специалистом в области органического синтеза будет отмечено, что некоторые функциональные группы, которые присутствуют в промежуточных соединениях или в соединениях формулы (I), могут быть нестабильными по отношению к или иным способом быть несоответствующими для некоторых реакционных условий, используемых для их получения или для их превращения в другие промежуточные соединения или в соединения формулы (I). В таких случаях функциональные группы могут быть защищены превращением в альтернативные функциональные группы, которые стабильны по отношению к или более соответствуют для применяемых реакционных условий. Эта защищенная функциональная группа может быть затем снова превращена в исходную функциональную группу на более поздней стадии синтеза.
Примерами являются защита карбоновой кислоты в виде карбоксилатного сложного эфира, защита первичного или вторичного амина в виде трет-бутилоксикарбонильного ©ос)-производного или бензилоксикарбонильного (СЬх)-производного или защита карбазольного или тетрагидрокарбазольного азота в виде 2-триметилсилилэтоксиметильного (8ЕМ) производного. Применение защитных групп является хорошо известным из литературы; авторитетным источником, описывающим многие альтернативы для квалифицированного специалиста-практика, является ГСп1в, Р. с1 а1., Стеепе'в РгсИсеРус Стоирв ίη Огдашс 8уп111св1в, Еоиг111 Ебйюп, ГС|1еу-[п1егвС1епсе (2006).
Соединения 3, представляющие определенные соединения формулы (I), могут быть получены с использованием способов, показанных на схеме 1.
- 36 032361
Схема 1
Замещенный карбазолкарбоксамид или тетрагидрокарбазолкарбоксамид 1, где Υ представляет собой подходящую группу, такую как Вг, С1 или трифторметансульфонилокси, может взаимодействовать с бороновой кислотой или сложным эфиром бороновой кислоты 2 (где К представляет собой, например, Н, алкил или и тот, и другой образуют необязательно замещенный 1,3,2-диоксаборалан или 1,3,2диоксаборинан), где Аг представляет собой одну из групп О формулы (I), в которой точка присоединения к карбазольному или тетрагидрокарбазольному фрагменту расположена на бензольном кольце О, с получением соединения 3. Эта реакция может быть выполнена с использованием походящего основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или трикалийфосфат, и подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(11) хлорид или 1,1'бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладий(11) хлорид, в подходящем растворителе, таком как 1,4диоксан, Ν,Ν-диметилформамид или тетрагидрофуран, необязательно с одним или несколькими подходящими сорастворителями, такими как вода или этанол. Такие реакции сочетания обычно известны как реакции сочетания Сузуки-Мияура и известны в химической литературе (см., например, Негау1, М. е! а1., ТетраЕебгои, 68:9145 (2012), и цитируемые в настоящем описании ссылки).
Альтернативно, замещенный карбазолкарбоксамид или тетрагидрокарбазолкарбоксамид 1 может быть превращен в соответствующую бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты 4 (где К представляет собой, например, Н, алкил или и тот, и другой образуют необязательно замещенный 1,3,2диоксаборалан или 1,3,2-диоксаборинан), с применением способов, известных в химической литературе (см., например, Ынуата, Т. е! а1., ТетраЕебгои, 57:9813 (2001), и цитируемые в настоящем описании ссылки). Примерами таких способов являются осуществление взаимодействия соединения 1 с реагентом, таким как 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан), в присутствии основания, такого как ацетат калия, и подходящего катализатора, такого как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(11) хлорид в подходящем растворителе. Альтернативно, осуществление взаимодействие соединения 1, где Υ представляет собой Вг, с металлорганическим реагентом, таким как бутиллитий или изопропилмагния хлорид, с последующей обработкой сложным эфиром борной кислоты, таким как триметилборат или триизопропилборат, затем с последующим гидролизом полученного в результате сложного эфира бороной кислоты, может обеспечивать бороновую кислоту 4 (К = Н). Осуществление взаимодействие соединения 4 с подходящим соединением 5, где Аг представляет одну из групп О формулы (I), в которой точка присоединения к карбазольному или тетрагидрокарбазольному фрагменту расположена на бензольном кольце О и Υ представляет собой соответствующую группу, такую как Вг, С1 или трифторметансульфонилокси, с применением реакции сочетания Сузука-Мияура, как описано выше, также может обеспечивать соединение 3.
Соединение 2 может быть получено из соединения 5 с применением такого же способа, который описан для получения соединения 4 из соединения 1.
В случаях, если соединение 3 представляет собой тетрагидрокарбазолкарбоксамид (где пунктирные линии представляют собой простые связи) и Кь и К1Ь отличаются друг от друга, хиральный центр будет существовать при точке присоединения Кь и К1ь, и такое соединение будет существовать в виде двух энантиомеров. Таким образом, соединение 3 может быть выделено в виде рацемической смеси или если соединение 3 получено из соединения 1 или соединения 4, которое представляет собой простой энантиомер или не рацемическую энантиомерную смесь, соединение 3 может быть выделено в виде простого энантиомера или не рацемической энантиомерной смеси. Если соединение 3 содержит хиральный центр и не является простым энантиомером, оно может быть разделено на два простых энантиомера с применением способов, известных их уровня техники, таких как препаративная хроматография на хиральной неподвижной фазе.
- 37 032361
Схема 2
В некоторых случаях соединений 3 К3 не представляет собой водород; и Аг представляет собой фенильное кольцо с К4, отличным от Н. В таких случаях стерические затруднения могут быть причиной ограниченного вращательного движения вокруг связи, помеченной а, и соединение 3 а проявляет хиральность, известную как атропизомеризм, и может существовать в виде двух энантиомеров ЗЬ и 3 с, как показано на схеме 2. При определенных условиях, таких как хроматография на хиральной неподвижной фазе, энантиомерные атропоизомеры могут наблюдаться как два отдельных пика на хроматограмме. Такие соединения могут быть выделены в виде смесей энантиомеров или энантиомеры могут быть разделены с применением способов, известных из области техники, таких как препаративная хроматография на неподвижной фазе. Разделенные энантиомеры могут быть отделимыми и стабильными при соответст вующих условиях хранения и эксплуатации.
В некоторых случаях соединение 3 представляет собой тетрагидрокарбазолкарбоксамид (где пунктирные линии представляют собой простые связи) и К1а и К1Ь отличаются друг от друга; К3 не представляет собой водород; а Аг представляет собой фенильное кольцо с К4, отличным от Н. В таком случае присутствуют два хиральных центра: точка присоединения К1а и связь, помеченная а, как описано выше. Таким образом, возможны четыре диастереомера (3е, 3£, 3§ и 3И), как показано на схеме 3. Таким образом, соединение 3й может существовать в виде смеси всех четырех диастереомеров или в виде простых диастереомеров или в виде смесей двух или нескольких диастереомеров. Возможны рацемические смеси пар диастереомеров (3е и 311 или 3£ и 3д). Как описано выше, диастереомеры могут быть разделены с применением способов, известных в литературе, таких как хроматография на хиральной неподвижной фазе.
Схема 3
- 38 032361
В некоторых случаях соединение 3 может быть получено из простого энантиомера хирального тетрагидрокарбазолкарбоксамида 1 или 4, где К3 не представляет собой водород. Если Аг представляет собой фенильное кольцо с К4, отличным от Н, тогда смесь двух диастереомеров может возникать в результате реакции Сузуки-Мияура, что дает соединение 3. Примером является соединение 31 и 3_], показанные на схеме 3, где Κι, К3 и К4 все отличны от водорода. Соединение 31, образованное из одного энантиомера соответствующего соединения 1 или 4, будет смесью диастереомеров 3е и 3£, тогда как соединение 3_], образованное из другого энантиомера соответствующего соединения 1 или 4, будет смесью диастереомеров 3д и 3Ь. Как описано выше, эти диастереомеры могут быть разделены с применением способов, известных в литературе, таких как хроматография или селективная кристаллизация.
В некоторых случаях, где соединение 1 или 4 представляет собой хиральный тетрагидрокарбазолкарбоксамид, хиральная индукция может возникать в течение реакции сочетания Сузуки-Мияура с получением соединения 3, где К3 отличен от Н, а Аг представляет собой фенильное кольцо с К4, отличным от Н. В таких случаях могут быть получены смеси диастереомеров, которые не являются эквимолярными смесями; а именно, соединение 3 может быть смесью диастереомеров, в которой один или несколько диастереомеров со связью с одной абсолютной конфигурацией присутствуют в большей степени, чем один или несколько диастереомеров со связью с противоположной абсолютной конфигурацией.
Определенные соединения формулы (I), представленные соединением 7, могут быть получены с применением способов, показанных на схеме 4.
Схема 4
Такие способы включают в себя осуществление взаимодействия соединения 6, несущего первичный или вторичный амин (а именно, если ХН представляет собой группу 0 формулы (I), где К7а, К7ь, К7с или К74 соответствующим образом заменены Н) с соответствующим реагентом Ρ'-Ζ, где Р' представляет собой К7а, К7ь, К7с или К7а, соответствующим образом, или прекурсор для такой группы, и Ζ представляет собой уходящую группу, такую как С1 или ОН, с получением соединения 7, где ХР' представляет собой одну из групп р формулы (I), полученную в результате такого взаимодействия. Такие реакции аминов известны в литературе. Одним примером такой реакции является ацилирование амина соединения 6 с хлоридом карбоновой кислоты или ангидридом карбоновой кислоты, обычно проводимое в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, этилацетат, ацетонитрил или дихлорметан, обычно в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или водный раствор неорганического основания, такой как гидроксид натрия или карбонат калия. Альтернативно, может быть использован растворитель, такой как пиридин, в этом случае растворитель также может служить в качестве основания.
Другим примером реакции, показанной на схеме 4, является ацилирование амина соединения 6 карбоновой кислотой с применением любого количества амидных связующих реагентов, известных в литературе, например (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (также известного как ВОР или реагент Кастро), ()-(7-азабен';отриазол-1-ил)-\,У\',\'-тетраметил\'рония гексафторфосфата (также известного как НАТИ) или комбинации Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида или 1этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (также известного как ЕЭС) и реагента, такого как 1-гидроксибензотриазол (также известного как НОВТ) или 1-гидрокси-7-азабензотриазол (также известного как НОАТ). Такие реакции обычно проводили в подходящем растворителе, таком как этилацетат, дихлорметан, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид или И-метилпирролидин-2-он, в при сутствии подходящего основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.
Другим примером реакции, показанной на схеме 4, которая может быть использована для получения соединения 7, где Р' представляет собой ЗО2СН=СН2, является обработка амина соединения 6 2хлорэтансульфонилхлоридом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. В этом случае может быть образовано промежуточное соединение 2-хлорэтансульфонамид, которое в присутствии основания может подвергаться отщеплению НС1 с получением требуемого этенсульфонамида.
Определенные соединения 6 схемы 4, где ХН представляет собой подходящую замещенную 3аминофенильную группу, подходящую 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу, подходящую индолинильную группу, подходящую изоиндолинильную группу или подходящую 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ильную группу, могут быть получены, как показано на схеме 5.
- 39 032361
Схема 5
Путем осуществления взаимодействия соединения 1 с бороновой кислотой или сложным эфиром бороновой кислоты 8 (где ХР является аналогичным ХН на схеме 4; Р может быть или Н, или подходящей аминозащитной группой, такой как, например, трет-бутилоксикарбонил (Вос) или бензилоксикарбонил (ΓΙν), которые известны в литературе как защитные группы для аминов) с применением сочетания Сузуки-Мияура, как описано выше (схема 1), может быть обеспечено соответствующее соединение 6 после удаления защитной группы Р, если необходимо. Если Р в соединении 8 представляет собой Н, соединение 6 может быть прямо получено.
По аналогии со способами, представленными на схеме 1, альтернативный способ получения соединения 6 схемы 4, где ХН представляет собой подходящую 2-замещеную-3-аминофенильную группу, подходящую 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу, подходящую индолинильную группу, подходящую изоиндолинильную группу или подходящую 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ильную группу, также показан на схеме 5. Путем осуществления взаимодействия бороновой кислоты или сложного эфира бороновой кислоты 4 (где Е представляет собой, например, Н, алкил, или и тот, и другой образуют необязательно замещенный 1,3,2-диоксаборалан или 1,3,2-диоксаборинан) схемы 1 с соединением 9, где Υ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Вг, С1 или трифторсульфонилокси, с применением сочетания Сузуки-Мияура, как описано выше, также может быть получено соединение 6. Как описано выше, Р может быть Н или Р может быть подходящей защитной группой, и в этом случае снятие защитных групп может обеспечивать соединение 6.
Также соединение 8 может быть получено из соединения 9 с применением такого же способа, описанного для получения соединения 4 из соединения 1 (схема 1).
Соединения 13, которые представляют собой определенные соединения 6 схемы 4, могут быть получены, как показано на схеме 6.
Схема 6
Путем осуществления взаимодействия соединения 1 с дегидратирующим средством, таким как оксихлорид фосфора, с применением способа, известного в литературе, может быть обеспечен нитрил 10. Обработкой соединения 10 подходящим монозащищенным диамином, таким как аминопирролидин или аминопиперидин (представлен НЫ-Х'-ЫР, 11, где Р может представлять собой подходящую защитную группу, такую как СЬ/ или Вос), может быть обеспечено соответствующее соединение 12. Превращение соединения 10 в соединение 12 может быть выполнено с применением подходящего палладиевого катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетн)дипалладий, лиганда, такого как, например, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил (также известный как В1\АР) или 4,5-бис(дифенилфосфино)- 40 032361
9,9-диметилксантан (также известный как ХаЫрЬоз), и основания, такого как карбонат цезия или третбутоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, толуол, Ν,Ν-диметилацетамид или №метилпирролидин-2-он. Эта реакция, обычно называемая сочетание Бухвальда, хорошо известна в литературе (см., например, 8иггу, Ό. е! а1., Апуе\\'. СЬет., 47:6338 (2008), и цитируемые в настоящем описании ссылки). Нитрильный фрагмент соединения 12 может быть гидролизован до соответствующего амида обработкой при подходящих условиях, например, нагреванием с водной серной кислотой с получением соединения 13, которое представляет собой пример соединения 6 схемы 4. Защитная группа Р, если присутствует в соединении 12, может быть удалена в течение этой реакции или альтернативно может быть удалена до или после стадии нитрильного гидролиза с применением способов, известных в химической литературе.
Будет отмечено, что соединения 12 и 13 содержат хиральный центр, возникающий из 3аминопирролидина или 3-аминопиперидина соединения 11. Таким образом, соединения 12 и 13 могут существовать в виде рацемических смесей, простых энантиомеров или не рацемических смесей энантиомеров, если соединение 1 не является хиральным. В случаях, если соединение 1 представляет собой хиральный тетрагидрокарбазолкарбоксамид, соединения 12 и 13 могут существовать в виде смесей диастереомеров или простых диастереомеров. Если соединение 1 не является хиральным, а соединение 11 представляет собой простой энантиомер, может быть образован простой энантиомер соединения 12. Если соединение 1 не является хиральным, а соединение 11 представляет собой рацемическую или не рацемическую смесь энантиомеров, в результате будут два энантиомера соединения 12, которые могут быть разделены, например, методом хроматографии на хиральной неподвижной фазе. Если соединение 1 является хиральным и простым энантиомером и соединение 11 представляют собой простой энантиомер, может быть образован простой диастереомер соединения 12, но если соединение 11 представляет собой рацемическую или не рацемическую смесь энантиомеров, будет образована смесь двух диастереомеров соединения 12. Если соединение 1 является хиральным или рацемической или не рацемической смесью энантиомеров, а соединение 11 представляет собой простой энантиомер, будет образована смесь двух диастереомеров соединения 12, но если соединение 11 представляет собой рацемическую или не рацемическую смесь энантиомеров, будет образована смесь четырех диастереомеров соединения 12. Смеси диастереомеров могут быть разделены, например, методом хроматографии на хиральной или не хиральной неподвижной фазе.
Соединения 14, которые являются примерами соединений формулы (I), могут быть получены способом, показанным на схеме 7. Соединение 15 (которое может быть получено внедрением подходящей защитной группы, такой как триметилсилилэтоксиметил, к соединению 10; см. схему 6) может реагировать с подходящим цинкорганическим соединением, таким как соединение 16, в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, с получением соединения 17. Такое катализируемое палладием сочетание цинкорганических соединений, обычно известное как сочетание Негиши, является хорошо известным в химической литературе (см., например, №§ίδΗί, Е. е! а1. ίη Эе Мецеге, А. е! а1., ебз., Ме1а1-Са1а1у/еб Сгозз-СоирБпд КеасПопз, 8есопб Εάίΐίοη, р. 815, ШПеу^СН (2004)). Удаление защитной группы соединения 17 и осуществления взаимодействия с соответствующим органостаннаном, таким как три-н-бутил(винил)станнан, в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, может обеспечивать соединение 18. Такое катализируемое палладием сочетание оловоорганических соединений, обычно известное как сочетание Стилла, является хорошо известным в химической литературе (см., например, 8Б11е, I., Апуе\\·. СЬет., НА. Еб. Еп§1., 25:508 (1986)). Превращение нитрила соединения 18 в карбоксамид при помощи гидролиза с применением способов, описанных на схеме 6, или связанных способов, может обеспечивать соединение 14.
Схема 7
Соединения 1 (см. схему 1), используемые при получении соединений формулы (I), могут быть получены с применением процедур, показанных на схеме 8.
- 41 032361
Схема 8
Замещенная 2-аминобензойная кислота 19 (известная в литературе или полученная с применением процедур, известных в литературе) может быть превращена в соответствующую 2-гидразинилбензойную кислоту 20 в виде соли хлористоводородной кислоты с применением способов, известных в литературе, например, путем превращения в соответствующую соль диазония обработкой нитритом натрия в водной хлористоводородной кислоте, а затем восстановлением хлоридом олова(П). Осуществление взаимодействия соединения 20 с подходящим циклогексаноном 21 в подходящем растворителе с соответствующим катализатором, например этаноле с хлористоводородной кислотой, толуоле с паратолуолсульфоновой кислотой или трифторуксусной кислоте или уксусной кислоте (в случае, если растворитель также может служить в качестве катализатора), может обеспечивать соответствующий замещенный тетрагидрокарбазол 22. Такая реакция обычно известна как синтез индолов по Фишеру и известна в химической литературе (например, см. Каша1а, I. е1 а1., СКеш. Рйагш. Ви11., 52:1071 (2004)). Альтернативно, синтез индолов по Фишеру может быть проведен за две последовательные стадии: соединение 20 может взаимодействовать с соединением 21 при подходящих условиях (например, в подходящем растворителе, таком как этанол или толуол, необязательно с подходящим катализатором, таким как паратолуолсульфоновая кислота) с образованием гидразонового промежуточного соединения, которое может быть выделено, а затем может далее реагировать при подходящих условиях (например, этанол с хлористоводородной кислотой, уксусная кислота с хлоридом цинка или толуол с трифторуксусной кислотой) с получением соединения 22.
Карбоновая кислота соединения 22 может быть превращена в соответствующий карбоксамид соединения 23 (который является примером соединения 1, показанным на схеме 1) с применением способов, известных в химической литературе, например, превращением соединения 22 в соответствующий хлорангидрид обработкой оксалилхлоридом или тионилхлоридом, а затем обработкой аммиаком; или обработкой соединения 22 аммиаком или хлоридом аммония в присутствии связующего реагента, такого как карбодиимид или смесь ЕЭС и НОАТ. В случаях соединения 23, где К1Ь и К2Ь, оба, представляют собой Н, превращение соединения 23 в соответствующий карбазол 25 (который является другим примером соединения 1, показанного на схеме 1) может быть выполнено с применением способов, известных в химической литературе, например, обработкой соединения 23 окислителем, таким как ООО, в подходящем растворителе.
Альтернативно, порядок стадий образования амида и окисления может быть изменен для превращения соединения 22 (где оба, К1Ь и К2Ь, представляют собой Н) в соединение 25. Таким образом, соединение 22 (где К1Ь и К2Ь представляют собой Н) может быть окислено с применением процедуры, описанной выше, или подобной процедурой с получением соответствующего соединения 24. Карбоновая кислота соединения 24 затем может быть превращена в первичный амид снова с применением процедуры, описанной выше, или подобной процедуры с получением соответствующего соединения 25.
Соединения 22 и 23, где К1а и К1Ь отличаются друг от друга, содержат хиральный центр и, таким образом, существуют в виде двух энантиомеров. Получение соединений 22 и 23, как показано на схеме 8, может обеспечивать рацемические продукты, которые могут быть использованы для получения соединений формулы (I), как показано на схемах 1 и 6. Альтернативно, соединения 22 и 23 могут быть расщеплены на отдельные энантиомеры с применением хорошо известных способов, таких как хроматография на хиральной неподвижной фазе.
Специалистом области органического синтеза будет принято во внимание, что некоторые заместители К1а могут быть несовместимыми с условиями реакции, используемой для получения соединения
- 42 032361 формулы (I) или промежуточных соединений, как показано на схемах 1, 4, 5, 6, 7 и 8. В таких случаях различные заместители могут заменять К1а в течение некоторых стадий синтеза и быть превращены в К1а на соответствующей стадии синтеза с применением способов, известных в химической литературе. Альтернативно, в некоторых случаях подходящая защитная группа может быть использована для защиты К1а течение некоторых стадий синтеза и удалена на соответствующей стадии синтеза. Такие случаи будут очевидны специалисту настоящей области техники. Некоторые примеры таких превращений синтеза показаны на схеме 9. Соединение 1, показанное на схеме 1, несущее определенные заместители К1а и К1Ь, может быть получено из предшествующего соединения 26. Соединение 26 может быть получено с использованием способов, показанных на схеме 8, но с замещением этил-3-оксоциклогексанкарбоксилата соединением 21 схемы 8 (некоторые примеры соединений 26 описаны в литературе, например, промежуточные соединения 47-2 и 48-1 и соединение примера 73-1 в патенте США № 8084620). Некоторые превращения сложного эфира карбоновой кислоты соединения 26 в К1а и К1Ь показаны на схеме 9; некоторые из них, а также другие, также представлены в примерах патента США № 8084620. Соединения 27, 29 и 31 на схеме 9 представляют собой примеры соединения 1, показанного на схеме 1.
Схема 9
Сложноэфирный фрагмент соединения 26 может быть восстановлен до соответствующего первичного карбинола соединения 27 (оба, Ка и КЬ, представляют собой Н) обработкой подходящим восстановителем, таким как литийалюминийгидрид, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран. Альтернативно, сложноэфирный фрагмент соединения 26 может быть превращен в соответствующий третичный карбинол соединения 27 (оба, Ка и КЬ, представляют собой метил) обработкой подходящим реагентом, таким как метилмагния хлорид или метиллитий, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Сложноэфирный фрагмент соединения 26 может быть гидролизован до соответствующей карбоновой кислоты соединения 28, например, обработкой водным гидроксидом лития или гидроксидом натрия, в подходящем сорастворителе, таком как метанол, этанол или тетрагидрофуран. Фрагмент карбоновой кислоты соединения 28 может быть превращен во вторичный карбинольный фрагмент соединения 27 (один из Ка и КЬ представляет собой Н, а другой представляет собой метил), например, превращением в Н,О-диметилгидроксамат (обычно называемый амид Вайнреба) с последующей обработкой реагентом, таким как метилмагния хлорид или метиллитий, и последующим восстановлением образованного таким образом кетона подходящим восстановителем, таким как боргидрид натрия. Альтернативно, фрагмент карбоновой кислоты соединения 28 может быть превращен в амид соединения 29 с применением любого из различных способов, такого как превращение в хлорангидрид с последующей обработкой аммиаком или первичным или вторичным амином или обработкой аммиаком или хлоридом аммония или первичным или вторичным амином в присутствии подходящих связующих реагентов, таких как НАТи, ВОР или комбинация ЕЭС с НОВТ или НОАТ.
В случаях, если пунктирные линии соединения 26 представляют собой простые связи, атом углерода, несущий сложноэфирный фрагмент, может быть алкилирован обработкой соединения 26 основанием, таким как бис(триметилсилил)амид лития или диизопропиламид лития, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, и обработкой полученного в результате аниона алкилирующим агентом, таким как йодометан, с получением соединения 30, где К' представляет собой метил. Сложноэфирный фрагмент соединения 30 затем может быть превращен в карбинольный фрагмент соединения 31 (где оба, Ка и
- 43 032361
КЬ, представляют собой Н, оба представляют собой метил или один представляет собой Н, а другой представляет собой метил) такими же способами, используемыми для получения соединения 27, как описано выше.
Определенные соединения 1 схемы 1, используемые для получения соединений формулы (I), также могут быть получены с использованием процедур, показанных на схеме 10.
Схема 10
Соединение 32, полученное из соответствующей 2-гидразинилбензойной кислоты, как показано на схеме 8 (см., например, патент США № 8084620, промежуточное соединение 48-1), может быть обработано соответствующим галогенирующим реагентом с получением соединения 33, где К3 представляет собой атом галогена. Например, обработкой соединения 32 хлорирующим реагентом, таким как Νхлорсукцинимид, может быть получено соединение 33, где К3 представляет собой С1, а обработкой соединения 32 фторирующим реагентом, таким как 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониябицикло
Υ-ΧΗ ί (КО)2В-ХН [2.2.2]октанбис(тетрафторборат) [8ЕЬЕСТРЬиОК®], может быть получено соединение 33, где К3 представляет собой Р. Превращение соединения 33 в соответствующее соединение 34 (которое является примером соединения 1 схемы 1) может быть выполнено с применением способов, известных в литературе, некоторые из них описаны в обсуждении схемы 9.
Как показано на схеме 11, соединение 35 может быть превращено в соединение 36, которое является примером соединения 5 схемы 1. Аналогичным образом, соединение 37 может быть превращено в соединение 38, которое является примером соединения 2 схемы 1.
Схема 11
--------- Υ-ХСГ
---------- (БЮ)2В-ХСГ
На схеме 11 Υ представляет собой соответствующую группу, такую как Вг, С1 или трифторметансульфонилокси; (КО)2В представляет собой бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты; и ХН представляет собой группу О формулы (I), присоединенную к карбазольному или тетрагидрокарбазольному фрагменту формулы (I) при помощи связи с бензольным кольцом О, но где К7а, К7Ь, К7с или К74 соответствующим образом заменено Н; и 9' представляет собой К7а, К7Ь, К7с или К7а. Превращение соединения 35 в соединение 36 и превращение соединения 37 в соединение 38 может быть выполнено с применением таких же способов, которые описаны для аналогичных превращений соединения 6 в соединение 7 на схеме 4. Также превращение соединения 35 в соединение 37 и превращение соединения 36 в соединение 38 может быть выполнено с применением способов, которые описаны для превращений соединения 1 в соединение 4 на схеме 1.
В некоторых случаях, если для превращения промежуточного соединения в другое промежуточное соединение или соединение формулы (I) необходимо более одной реакции синтеза, порядок индивидуальных стадий может быть изменен. Такие случаи будут приняты во внимание специалистом органического синтеза. Один пример показан на схеме 11. Превращение соединения 35 в соединение 38 может быть выполнено путем (1) превращения амина соединения 35 в замещенный амин соединения 36, затем путем (2) превращения группы Υ соединения 36 в бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты соединения 38. Альтернативно, такое же превращение соединения 35 в соединение 38 может быть выполнено путем (1) превращения группы Υ соединения 35 в бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты соединения 37, затем путем (2) превращения амина соединения 37 в замещенный амин соединения 38. Другой пример показан на схеме 8. Превращение соединения 22 в соединение 25 может быть выполнено путем (1) превращения карбоновой кислоты соединения 22 в карбоксамид соединения 23, затем путем (2) окисления соединения 23 в карбазол 25. Альтернативно, такое же превращение соединения 22 в соединение 25 может быть выполнено путем (1) окисления соединения 22 в карбазол 24, затем путем (2) превращения карбоновой кислоты соединения 24 в карбоксамид соединения 25.
Примеры
Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения, используемые при получении соединений по настоящему изобретению, могут быть получены с применением способов, представленных в следующих примерах, и родственных способов. Подразумевается, что способы и условия, используемые в этих примерах, и фактические соединения, полученные в этих примерах, не являются ог
- 44 032361 раничивающими, а предназначены для демонстрации того, как соединения по настоящему изобретению могут быть получены. Исходные вещества и реагенты, используемые в этих примерах, если не получены процедурой, описанной в настоящем документе, обычно являются или коммерчески доступными, или описаны в химической литературе, или могут быть получены с применением процедур, описанных в химической литературе. Настоящее изобретение дополнительно определено в следующих примерах. Следует понимать, что примеры представлены только в качестве иллюстрации. Из вышеуказанного обсуждения и примеров специалист настоящей области техники может выявить самые главные характеристики настоящего изобретения и без отклонения от его сущности и объема может делать различные изменения и модификации для адаптации настоящего изобретения к различным применениям и условиям. В результате этого настоящее изобретение не ограничено иллюстративными примерами, изложенными ниже в настоящем описании, а скорее определено приложенной формулой изобретения.
В представленных примерах выражение сушили и концентрировали обычно относится к удалению большей части остаточной воды из раствора в органическом растворителе с применением или безводного сульфата натрия, или сульфата магния, с последующей фильтрацией и удалением растворителя из фильтрата (обычно при пониженном давлении и при температуре, подходящей для стабильности полученного вещества). Колоночную хроматографию обычно проводили с применением методики флешхроматографии (8!ί11, е! а1., I. Огд. С1ет., 43:2923 (1978)) или с расфасованными картриджами с силикагелем с применением хроматографического аппарата КСО среднего давления (Ге1ебупе Согрогайоп), элюировали растворителем или указанной смесью растворителей. Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили с применением колонки с обращенной фазой (Аа!ег8 8ипР1ге С18, ^а!егз ХВпйде С18, ΡΗЕNОМЕNЕX® Ах1а С18, ΥМС 85 ОО8 или т.п.) такого размера, который соответствует количеству вещества, которое разделяли, обычно элюировали с градиентом увеличения концентрации метанола или ацетонитрила в воде также с содержанием 0,05% или 0,1% трифторуксусной кислоты или 10 мМ ацетата аммония при скорости элюирования, подходящей для размера колонки и осуществляемого разделения. Сверхкритическую жидкостную хроматографию (8РС), форму нормальной фазы ВЭЖХ с применением подвижной фазы, содержащей сверх- или субкритический жидкий СО2 и полярные органические модификаторы, такие как спирты, использовали для разделения хиральных соединений (ХСНие, С. е! а1., I. Сйгота!одгарйу А, 1074:175 (2005)). Хиральное разделение методом СФХ энантиомеров или диастереомеров проводили с применением условий, описанных для отдельных случаев. Масс-спектральные данные получали методом жидкостной хроматографии-масс-спектроскопии с применением ионизации электрораспылением.
Данные рентгеноструктурного анализа получали на Вгикег-АХ8 АРЕХ2 ССЭ системе с применением СиКа излучения (λ=1,5418 А). Индексирование и обработку измеренных данных интенсивности проводили с применением АРЕХ2 программного комплекса/пакета программ (см. руководство пользователя АРЕХ2, ν1.27; Вгикег АХ8, Ыс., 53711 и8А). Если указано, кристаллы охлаждали в холодном потоке системы ОхГогб Сгуозу8!ет8 сгуо81геат соо1ег (Соз1ег, I. е! а1., I. Арр1. Сгуз!., 19:105 (1986)) в течение сбора данных. Структуры расщепляли прямыми способами и детализировали на основе наблюдаемых отражений с применением кристаллографического пакета программ 8ΗЕ^XΤ^ (см. руководство пользователя АРЕХ2, ν1.27; Вгикег АХ8, Ыс., 53711 и8А). Полученные параметры решетки атомного кристалла (координаты и температурные факторы) детализировали посредством метода наименьших квадратов с использованием полной матрицы. Функцией, минимизированной при детализации, была Σνν(ΙΓοΙ-Ν)2
Е определен как ΙΦοΗ^οΙ/Σ |Е0|, тогда как _ [ΝΙΡοΗ^οΝΝΙΡοΙ2]1/2, где представляет собой соответствующую весовую функцию на основе ошибок в экспериментально измеренной интенсивности. Разностные карты исследовали на всех стадиях детализации. Атомы водорода вводили в идеализированные положения с изотропными температурными факторами, но параметры водорода не изменялись. Параметры элементарной ячейки получали согласно процедуре, описанной у 8!ои! е! а1., Х-Еау 8!гис!иге Ое1егттаИоп: А Ргасйса1 Сшйе, МасМШап (1968).
Химические названия были определены с использованием СЬетВюОгаху и1!га, νе^8^οη 12.0 (СатЬг1йде8ой).
Сокращения.
Ас - ацетил,
ΑСN - ацетонитрил,
АсОН - уксусная кислота, водн. - водный, безводн. - безводный,
Вос - трет-бутилоксикарбонил,
ВОР - бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат,
СЬ - бензилоксикарбонил, конц. - концентрация,
ЭСМ - дихлорметан,
- 45 032361 ϋϋΟ - 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон,
ΌΖΕΑ - диизопропилэтиламин,
ОМЬ - Ν,Ν-диметилформамид,
ЭМ8О - диметилсульфоксид, άρρΓ - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен,
ЕЭС - 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, экв. - эквивалент(ы),
ЕЮАс - этилацетат, ч - час(ы),
НАТи - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат,
НОАТ - 1-гидрокси-7-азабензотриазол,
НОВТ - 1-гидроксибензотриазол,
ЖХ - жидкостная хроматография,
ЖХМС или ЖХ/МС - жидкостная хроматография-масс-спектроскопия,
Ме - метил,
МеОН - метанол,
МГ ц - мегагерц, мин - минута(ы),
М+ - (М+Н)+,
М+1 - (М+Н)+,
М8 - масс-спектроскопия, т/ζ - отношение массы к заряду, н - нормальность,
ХМР - Ν-метилпирролидинон,
ЯМР - ядерно-магнитный резонанс, ррт - частиц на миллион, вр. уд. или Κΐ - время удержания, нас. или насыщ. - насыщенный, с - секунда(ы),
ТРА - трифторуксусная кислота,
ТНР - тетрагидрофуран.
Промежуточное соединение 1. 5-Бром-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид
Промежуточное соединение 1А. 5-Бром-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновая кислота
Суспензию гидрохлорида 4-бром-2-гидразинилбензойной кислоты [получено согласно патенту США № 8084620, промежуточное соединение 46-1, стадия 1] (5,00 г, 18,69 ммоль) в уксусной кислоте (80 мл) обрабатывали циклогексаноном (2,32 мл, 22,4 ммоль) и смесь нагревали при 100-105°С в течение 3,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток измельчали в порошок с ЕЮАс, а осадок собирали фильтрацией, промывали ЕЮАс и сушили на воздухе. Твердое вещество обрабатывали ультразвуком в воде, а осадок снова собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением 5-бром-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты в виде матового желтого порошка (3,05 г, выход 56%). Масс-спектр т/ζ 294, 296 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 12.94 (1Н, Ьг. 8.), 10.80 (1Н, з), 7.34 (1Н, ά, 1=8.1 Гц), 7.04 (1Н, ά, 1=8.1 Гц), 2.84 (2Н, Ьг. з.), 2.60 (2Н, Ьг. з.), 1.63 (4Н, Ьг. з.).
Промежуточное соединение 1.
Смесь 5-бром-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты (1,50 г, 5,10 ммоль) в ТНР (40 мл) обрабатывали НОАТ (0,833 г, 6,12 ммоль) и ЕЭС (1,173 г, 6,12 ммоль) и суспензию перемешивали при комнатной температуре. Через 2,25 ч смесь барботировали безводным аммиаком в течение приблизительно 2 мин с образованием густой взвеси. Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем снова барботировали аммиаком приблизительно в течение 1 мин. После перемешивания еще в течение 2 ч смесь разбавляли водой и ЕЮАс. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали снова ЕЮАс. Объединенные ор
- 46 032361 ганические слои дважды промывали 0,1М водным №ОИ, затем последовательно 1М водным НС1 и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 5-бром-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамида в виде светло-коричневого твердого вещества (1,105 г, выход 67%, чистота приблизительно 90%), которое использовали без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 293, 295 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 10.95 (1Н, з), 8.02 (1Н, Ьг. з.), 7.44 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 7.38 (1Н, Ьг. з.), 7.14 (1Н, б, 1=8.1 Гц), 2.99 (2Н, Ьг. з.), 2.75 (2Н, Ьг. з.), 1.78 (4Н, Ьг. з.).
Промежуточное соединение 2. (К8)-5-Бром-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-8-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 1, (К8)-3метилциклогексанон превращали в (К8)-5-бром-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-8-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 307, 309 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 10.93 (з, 1Н), 8.02 (Ьг. з., 1Н), 7.44 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.42-7.31 (т, 1Н), 7.14 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 3.22-3.10 (т, 1Н), 2.97-2.79 (т, 2Н), 2.32 (бб, 1=16.7, 9.5 Гц, 1Н), 1.98-1.81 (т, 2Н), 1.50-1.33 (т, 1Н), 1.07 (б, 1=6.6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 3. 5-Бром-2,2-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1И-карбазол-8-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 1, 3,3-диметилциклогексанон превращали в 5-бром-2,2-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид. Массспектр т/ζ 321, 323 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 10.92 (з, 1Н), 8.02 (Ьг. з., 1Н), 7.44 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.38 (Ьг. з., 1Н), 7.15 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 2.98 (1, 1=6.2 Гц, 2Н), 2.55 (з, 2Н), 1.57 (1, 1=6.4 Гц, 2Н), 1.00 (з, 6Н).
Промежуточное соединение 4. (К8)-5-Бром-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 1, (К8)-3трифторметилциклогексанон превращали в (К8)-5-бром-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 361, 363 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 11.19 (з, 1Н), 8.05 (Ьг. з., 1Н), 7.49 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.41 (Ьг. з., 1Н), 7.18 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 3.39-3.24 (т, 1Н), 3.13 (бб, 1=16.0, 4.3 Гц, 1Н), 3.00-2.65 (т, 3Н), 2.19 (б, 1=12.8 Гц, 1Н), 1.74-1.58 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 5. (К8)-5-Бром-6-фтор-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид
Промежуточное соединение 5А. 4-Бром-2,5-дифторбензойная кислота
Раствор 1,4-дибром-2,5-дифторбензола (640 мг, 2,35 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (10 мл), ох
- 47 032361 лажденном на бане сухой лед-ацетон, обрабатывали по каплям 2,5М н-бутиллитием в гексане (1,04 мл, 2,59 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем обрабатывали куском сухого льда. Охлаждающую ванну удаляли через 5 мин и смесь перемешивали еще 30 мин при нагревании до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЕЮАс и водой. Органическую фазу отделяли и дважды промывали насыщенным водным ИаНСО3. Объединенные водные фазы подкисляли 1М водной НС1, дважды экстрагировали ЭСМ, а объединенные органические фазы сушили и концентрировали с получением 4-бром2,5-дифторбензойной кислоты в виде белого твердого вещества (297 мг, выход 53%).
Промежуточное соединение 5В. 4-Бром-5-фтор-2-гидразинилбензойная кислота, гидрохлорид
Смесь 4-бром-2,5-дифторбензойной кислоты (2,50 г, 10,6 ммоль) и гидразина (3,81 мл, 121 ммоль) в И-метил-2-пирролидиноне (2 мл) нагревали при 95°С в течение 4 ч. Охлажденную смесь выливали в энергично перемешиваемую 6М водную НС1 (400 мл), которую охлаждали на бане ИаС1-лед. Полученный в результате осадок собирали фильтрацией, промывали 6М водной НС1 (200 мл) и сушили под вакуумом с получением гидрохлорида 4-бром-5-фтор-2-гидразинилбензойной кислоты в виде желтого твердого вещества (1,88 г, чистота 71%, выход 44%), используемого без дополнительной очистки.
Альтернативный синтез промежуточного соединения 5В.
Суспензию 2-амино-4-бром-5-фторбензойной кислоты (10,0 г, 42,7 ммоль) в смеси 37% водной НС1 (42,7 мл) и воды (14,3 мл), перемешиваемой на бане ИаС1-лед, обрабатывали по каплям раствором нитрита натрия (3,24 г, 47,0 ммоль) в воде (15,7 мл).
После завершения добавления смесь перемешивали в течение еще 30 мин. По каплям добавляли раствор хлорида дигидрата олова(11) (28,9 г, 128 ммоль) в 37% водной НС1 (27,5 мл). Охлаждающую ванну удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Густую суспензию фильтровали и собранный осадок тщательно промывали водой и сушили всю ночь при пониженном давлении. Твердое вещество измельчали в порошок с МеОН при обработке ультразвуком и осадок собирали фильтрацией, промывали МеОН и сушили. Фильтрат концентрировали, а остаток измельчали в порошок с ОСМ. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией и сушили, а два твердых вещества объединяли с получением гидрохлорида 4-бром-5-фтор-2-гидразинилбензойной кислоты (выход 5,37 г, 44%) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр т/ζ 249, 251 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5С. 5-Бром-6-фтор-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол8-карбоновая кислота
С0ЮН
СЕз-Л Гтт р
Вг (1-5С)
Смесь гидрохлорида 4-бром-5-фтор-2-гидразинилбензойной кислоты (5,00 г, 17,5 ммоль) и (К8)-3трифторметилциклогексанона (4,07 г, 24,5 ммоль) в уксусной кислоте (8,0 мл) перемешивали при 78°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток суспендировали в ЕЮАс и осадок собирали фильтрацией и сушили. Фильтрат концентрировали и остаток суспендировали в ОСМ. Осадок собирали фильтрацией и сушили, а два осадка объединяли с получением 5-бром-6фтор-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты в виде светло-оранжевого твердого вещества (4,10 г, выход 55%). Масс-спектр т/ζ 380, 382 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5.
Раствор 5-бром-6-фтор-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты (2,00 г, 5,26 ммоль), ИН4С1 (2,81 г, 52,6 ммоль) и НАТи (2,20 г, 5,79 ммоль) в ЭМЕ (25 мл) обрабатывали триэтиламином (3,67 мл, 26,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Добавляли ледяную воду (30 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Осадок собирали фильтрацией и промывали водой (60 мл). Собранное твердое вещество дважды суспендировали в толуоле (30 мл) и концентрировали под вакуумом, затем сушили. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали 10% МеОН/ЕЮАс-гексаном (градиент 0-100%) с получением 5-бром-
6-фтор-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества (1,55 г, выход 74%). Масс-спектр т/ζ 379, 381 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-д4) δ 7.46 (ά, 1=9.9 Гц, 1Н), 3.46 (άά, 1=16.1, 4.4 Гц, 1Н), 3.11 (άά, 1=16.4, 5.3 Гц, 1Н), 3.06-2.93 (т, 1Н), 2.92-2.80 (т, 1Н), 2.79-2.59 (т, 1Н), 2.37-2.23 (т, 1Н), 1.86-1.65 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 6. 5-Бром-3,3,6-трифтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид
- 48 032361
Ε (1-6)
Исходя из процедур, используемых для превращения промежуточного соединения 5В в промежуточное соединение 5, 4,4-дифторциклогексанон превращали в 5-бром-3,3,6-трифтор-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-8-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 347, 349 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6) δ 11.34 (з, 1Н), 8.12 (Ьг. з., 1Н), 7.64 (й, 1=10.1 Гц, 1Н), 7.57 (Ьг. з., 1Н), 3.54 (ΐ, 1=14.4 Гц, 2Н), 2.97 (ΐ, 1=6.6 Гц, 2Н), 2.31 (ΐΐ, 1=13.9, 6.7 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 7. 4-Бром-7-циано-9Н-карбазол-1-карбоксамид
Промежуточное соединение 7А. (К8)-5-Бром-2-циано-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновая кислота
Смесь (К8)-3-оксоциклогексанкарбонитрила (0,200 г, 1,62 ммоль) и гидрохлорида 4-бром-2гидразинилбензойной кислоты [полученный согласно патенту США № 8084620, промежуточное соединение 46-1, стадия 1] (0,434 г, 1,62 ммоль) в уксусной кислоте (4,3 мл) нагревали при 110°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли диэтиловым эфиром (8 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Осадок собирали фильтрацией, промывали эфиром и сушили с получением (К8)-5-бром2-циано-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (403 мг, выход 78%). Масс-спектр т/ζ 319, 321 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 13.15 (Ьг. з., 1Н), 11.16 (з, 1Н), 7.55 (й, й=7.9 Гц, 1Н), 7.25 (й, 1=8.1 Гц, 1Н), 3.47-3.36 (т, 1Н), 3.24-2.99 (т, 4Н), 2.09 (ς, й=5.9 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 7В. 4-Бром-7-циано-9Н-карбазол-1-карбоновая кислота
Раствор (К8)-5-бром-2-циано-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты (346 мг, 1,08 ммоль) в ТНР (7 мл) обрабатывали ΌΌΡ (541 мг, 2,39 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, объединяли со смесью из идентичной реакции 5-бром-2циано-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,157 ммоль) и ООО (78,0 мг, 0,345 ммоль), а объединенную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл) и перемешивали. Полученный в результате осадок собирали фильтрацией, промывали эфиром и сушили с получением 4-бром-7циано-9Н-карбазол-1-карбоновой кислоты (346 мг, выход 89%). Масс-спектр т/ζ 315, 317 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 7.
Смесь 4-бром-7-циано-9Н-карбазол-1-карбоновой кислоты (340 мг, 1,08 ммоль), ЕЭС (248 мг, 1,30 ммоль) и НОВТ (198 мг, 1,30 ммоль) в ТНР (10 мл) обрабатывали 28% водным аммиаком (0,21 мл) и ЭГЕА (0,30 мл, 1,72 ммоль) и смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Добавляли воду и смесь экстрагировали дважды ЕЮАс. Нерастворимое вещество собирали фильтрацией, промывали ЕЮАс и сушили с получением 4-бром-7-циано-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (196 мг, выход 58%). Масс-спектр т/ζ 314, 316 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8. 4-Бром-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид
- 49 032361
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 7, циклогексанон и гидрохлорид 4-бром-5-фтор-2-гидразинилбензойной кислоты [промежуточное соединение 5В] превращали в 4-бром-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 307, 309 (М+Н)+, 290, 292 (М+НИНэ)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4) δ 8.73 (άά, 1=8.1, 0.9 Гц, 1Н), 7.83 (ά, 1=9.9 Гц, 1Н), 7.69-7.63 (т, 1Н), 7.54 (άάά, 1=8.2, 7.1, 1.2 Гц, 1Н), 7.29 (άάά, 1=8.1, 7.1, 1.0 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 9. 4-Бром-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для превращения промежуточного соединения 7А в промежуточное соединение 7, 5-бром-6-фтор-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновую кислоту [промежуточное соединение 5С] превращали в 4-бром-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 416, 418 (М+Н+СН3СИ)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-дд) δ 8.83 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.00 (ά, 1=0.7 Гц, 1Н), 7.89 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 7.52 (άά, 1=8.4, 1.1 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 10. 4-Бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид
Промежуточное соединение 10А. Этил-5-бром-8-карбамоил-6-хлор-9Н-карбазол-2-карбоксилат
Смесь этил-5-бром-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-карбоксилата [синтезирован согласно процедуре, описанной в патенте США № 8084620, промежуточное соединение 48-1] (0,100 г, 0,277 ммоль) и Νхлорсукцинимида (перекристаллизирован из толуола; 0,037 г, 0,277 ммоль) в СС14 (10 мл) и ИМГ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 112 ч. Смесь фильтровали, а собранный осадок промывали СС14 и сушили всю ночь под вакуумом. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюировали гексаном, затем ЕЮАс-гексаном (30%, затем 50%) с получением этил-5-бром-8-карбамоил-6-хлор-9Н-карбазол-2-карбоксилата в виде рыхлого белого твердого вещества (0,071 г, выход 65%). Масс-спектр т/ζ 395, 397 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-ф,) δ 12.13 (8, 1Н), 8.77 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.53 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 8.36 (ьг. 8., 1Н), 8.29 (8, 1Н), 7.89 (άά, 1=8.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.74 (ьг. 8., 1Н), 4.38 (ц, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.38 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н).
Альтернативное получение промежуточного соединения 10А.
К смеси этил-5-бром-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-карбоксилата (90 г, 249 ммоль), СС14 (2900 мл) и NМР (600 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (36,1 г, 271 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией. Твердое вещество перемешивали в МеОН (1 л) при 60°С в течение 2 ч и суспензию охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением этил5-бром-8-карбамоил-6-хлор-9Н-карбазол-2-карбоксилата (69,5 г, 167 ммоль, выход 67%, чистота 95%). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с удалением СС14. Остаточный раствор NМР разбавляли водой (2 л). Полученный в результате осадок собирали фильтрацией и сушили с получением дополнительного этил-5-бром-8-карбамоил-6-хлор-9Н-карбазол-2-карбоксилата (13,7 г, выход 25%, чистота 75%).
Промежуточное соединение 10.
- 50 032361
Раствор этил-5-бром-8-карбамоил-6-хлор-9Н-карбазол-2-карбоксилата (4,14 г, 10,5 ммоль) в ТНГ (200 мл) охлаждали на бане сухой лед-ацетон и обрабатывали частями в течение 30 мин 1,6М метиллитием в гексане (45,8 мл, 73,2 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 60 мин, затем обрабатывали частями насыщенного водного ИН4С1. Добавляли воду и смесь экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные органические фазы дважды промывали водой. Все водные фазы объединяли и экстрагировали ЭСМ, а эту органическую фазу промывали водой. Все органические фазы объединяли, сушили и концентрировали. Остаток кристаллизировали из ЕЮАс с получением твердого вещества. Остаток из концентрирования маточной жидкости очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (330 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-100%) с получением дополнительного твердого вещества. Два твердых вещества объединяли с получением 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества (3,13 г, выход 78%). Масс-спектр т/ζ 363, 365, (М+Н-Н2О)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6) δ 11.71 (в, 1Н), 8.56 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.29 (Ьг. в., 1Н), 8.17 (в, 1Н), 7.97 (ά, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.66 (Ьг. в., 1Н), 7.42 (άά, 1=8.6, 1.8 Гц, 1Н), 1.52 (в, 6н).
Альтернативное получение промежуточного соединения 10.
Суспензию этил-5-бром-8-карбамоил-6-хлор-9Н-карбазол-2-карбоксилата (58,56 г, 148 ммоль) в ТНГ (700 мл) в атмосфере азота охлаждали до -15°С на бане ацетон-сухой лед. Смесь обрабатывали по каплям 3М метилмагния хлорида в ТНГ (395 мл, 1,19 моль) при скорости, при которой внутренняя температура оставалась от -15 до -10°С. Через 5 ч смесь выливали в 3 сосуда, каждый содержал приблизительно 1,5 л дробленого льда и 500 мл насыщенного водного ИЩСЕ Полученные в результате смеси экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические фазы сушили и концентрировали. Остаток объединяли с веществом из 2 дополнительных партий, одну начинали со 146 ммоль этил-5-бром-8-карбамоил-6-хлор9Н-карбазол-2-карбоксилата, а вторую начинали со 142 ммоль этил-5-бром-8-карбамоил-6-хлор-9Нкарбазол-2-карбоксилата и перемешивали в течение 1 ч в ацетоне (250 мл). Осадок собирали фильтрацией, промывали гексаном и сушили с получением 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол1-карбоксамида в виде твердого вещества (134,56 г). Фильтрат концентрировали и остаток снова перемешивали в течение 1 ч в ацетоне с образованием осадка, который собирали фильтрацией, промывали гексаном и сушили с получением дополнительного 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида в виде твердого вещества (7,36 г) для общей массы 141,92 г (выход 88%). Фильтрат второй фильтрации объединяли с неочищенным веществом из других партий и подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 40-100%) с получением дополнительного 4-бром-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида.
Промежуточное соединение 11. (К8)-5-Бром-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро1 Н-карбазол-8-карбоксамид
Промежуточное соединение 11А. Гидрохлорид 4-бром-5-хлор-2-гидразинилбензойной кислоты
Раствор нитрита натрия (3,03 г, 43,9 ммоль) в воде (14,8 мл) добавляли по каплям к суспензии 2амино-4-бром-5-хлорбензойной кислоты (10,0 г, 39,9 ммоль) в 37% водной НС1 (39,9 мл) и воде (13,3 мл), которую перемешивали при -10°С на бане ИаС1-лед при такой скорости, что температура не превышала 0°С. Полученную в результате суспензию перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем обрабатывали раствором хлоридгидрата олова(П) (22,7 г, 120 ммоль) в 37% водной НС1 (17 мл). Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 мин. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили на воздухе всю ночь с получением гидрохлорида 4-бром-5хлор-2-гидразинилбензойной кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (12,86 г, выход 96%). Масс-спектр т/ζ 365, 267 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^6) δ 9.05 (Ьг. в., 1Н), 7.95 (в, 1Н), 7.55 (в, 1Н).
Промежуточное соединение 11Β. (К8)-5-Бром-6-хлор-2-(этоксикарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоновая кислота
- 51 032361
Суспензию гидрохлорида 4-бром-5-хлор-2-гидразинилбензойной кислоты (12,89 г, 37,6 ммоль), этил-(К8)-3-оксоциклогексанкарбоксилата (7,03 г, 41,3 ммоль) и уксусной кислоты (6,45 мл, 113 ммоль) в толуоле (188 мл) нагревали при 105°С всю ночь. Через 16 ч добавляли больше уксусной кислоты (6 мл) и этил-3-(К8)-оксоциклогексанкарбоксилата (2,00 г) и смесь нагревали при 110°С в течение 4,5 ч. Смесь концентрировали и остаток объединяли с толуолом (100 мл) и ТРА (20 мл). Суспензию нагревали при 90°С всю ночь. Охлажденную смесь концентрировали и остаток суспендировали в Е1ОАс. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией, промывали Е1ОАс и сушили на воздухе с получением (К8)-5-бром-6-хлор-2-(этоксикарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (11,0 г, выход 73%). Масс-спектр т/ζ 400, 402 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 13.44 (Ьг. 8., 1Н), 11.24 (з, 1Н), 7.69 (з, 1Н), 4.12 (ςά, 1=7.1, 2.3 Гц, 2Н), 3.23-2.81 (т, 5Н), 2.23-2.09 (т, 1Н), 1.91-1.75 (т, 1Н), 1.22 (1, 1=7.0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 11С. Этил-(К8)-5-бром-8-карбамоил-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2-карбоксилат
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 7, (К8)-5-бром-6хлор-2-(этоксикарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновую кислоту превращали в этил-(К8)5-бром-8-карбамоил-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилат в виде светло-коричневого твердого вещества (8,54 г, выход 78%). Масс-спектр т/ζ 399, 401 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-й6) δ 13.44 (Ьг. з., 1Н), 11.24 (з, 1Н), 7.69 (з, 1Н), 4.12 (ςά, 1=7.1, 2.3 Гц, 2Н), 3.23-2.81 (т, 5Н), 2.23-2.09 (т, 1Н), 1.91-1.75 (т, 1Н), 1.22 (1, 1=7.0 Гц, 3Н).
Это вещество загрязняли (10-15%) (К8)-5-бром-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8дикарбоксамидом. Масс-спектр т/ζ 370, 372, 374 (М+Н)+. Загрязненное вещество использовали в последующих реакциях.
Промежуточное соединение 11.
Раствор загрязненного этил-(К8)-5-бром-8-карбамоил-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2карбоксилата (7,03 г, 17,6 ммоль) в ТНР (200 мл) охлаждали на бане сухой лед-ацетон и обрабатывали частями в течение 40 мин 1,6М метиллитием в ТНР (66,0 мл, 106 ммоль). Через 60 мин смесь медленно обрабатывали при -78°С насыщенным водным ХН4С1 и перемешивали в течение 10 мин при нагревании до комнатной температуры. Смесь экстрагировали 3 раза ЭСМ и объединенные органические фазы промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (120 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-100%) с получением (К8)-5-бром-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (4,66 г). Масс-спектр т/ζ 385, 387 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11.08 (з, 1Н), 8.13 (Ьг. з., 1Н), 7.76 (з, 1Н), 7.50 (Ьг. з., 1Н), 3.28 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н), 2.94 (άά, 1=17.1, 4.7 Гц, 1Н), 2.79-2.66 (т, 1Н), 2.49-2.39 (т, 1Н), 2.14 (ά, 1=9.5 Гц, 1Н), 1.66 (ΐά, 1=11.4, 4.1 Гц, 1Н), 1.33 (ςά, 1=12.4, 5.2 Гц, 1Н), 1.15 (з, 6Н).
Промежуточное соединение 12. (К8)-5-Бром-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-8-карбоксамид
Промежуточное соединение 12А. (К8)-5-Бром-2-(этоксикарбонил)-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоновая кислота
- 52 032361
ссдн
О н 1
СН3СН2О Вг (1-12 А)
Смесь гидрохлорида 4-бром-5-фтор-2-гидразинилбензойной кислоты [промежуточное соединение 5В] (5,37 г, 18,8 ммоль), этил-(К8)-3-оксоциклогексанкарбоксилата (3,52 г, 20,7 ммоль) и уксусной кислоты (3,23 мл, 56,4 ммоль) в толуоле (90 мл) нагревали при 110°С в течение 20 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли с толуолом (43 мл) и ТГА (11 мл). Смесь перемешивали при 90-94°С всю ночь. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс, обрабатывали ультразвуком и осадок собирали фильтрацией. Фильтрат концентрировали и остаток суспендировали в ЕЮАс при обработке ультразвуком, что приводило к другому осадку, который также собирали фильтрацией и промывали ЕЮАс. Объединенные твердые вещества дважды измельчали в порошок с МеОН с получением твердого вещества. Объединенные фильтраты концентрировали и остаток измельчали в порошок с МеОН с получением дополнительного твердого вещества. Твердые вещества объединяли с получением (К8)-5-бром-2этоксикарбонил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (3,38 г). Масс-спектр т/ζ 384, 386 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 12В. Этил-(К8)-5-бром-8-карбамоил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2-карбоксилат
Смесь (К8)-5-бром-2-(этоксикарбонил)-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты (0,513 г, 1,34 ммоль), Е1)С (0,384 г, 2,00 ммоль) и НОВТ (0,307 г, 2,00 ммоль) в ТНГ (10 мл) и □СМ (1,7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли водный КН4ОН (28%, 0,078 мл, 2,00 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь разбавляли ЕЮАс и дважды промывали насыщенным водным \аНСО3. затем солевым раствором. Водные слои экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток измельчали в порошок в МеОН при обработке ультразвуком с получением этил-(К8)-5-бром-8карбамоил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (0,432 г, выход 84%). Масс-спектр т/ζ 383, 385 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 12.
Раствор этил-(К8)-5-бром-8-карбамоил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилата (10,0 г, 26,1 ммоль) в ТНГ (200 мл) при -78°С обрабатывали по каплям в течение 30 мин 1,6М метиллитием в эфире (49 мл, 78 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем обрабатывали дополнительным количеством раствора метиллития (33 мл) в течение 25 мин. Смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительных 90 мин, затем обрабатывали насыщенным водным КН4С1 и нагревали до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали последовательно водой и солевым раствором. Водные слои экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс (приблизительно 100 мл) и фильтровали через слой СЕМТЕ®, над которым находился слой силикагеля. СЕМТЕ® и силикагель промывали дополнительно ЕЮАс (приблизительно 1000 мл). Концентрированием объединенных фильтратов получали (К8)-5-бром-6-фтор-2-(2гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид в виде бледно-желтого твердого вещества (9,24 г, выход 96%). Масс-спектр т/ζ 369, 371 (М+Н)+.
Промежуточные соединения 13 и 14. (К)-5-Бром-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (1-13) и (8)-5-бром-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-8-карбоксамид (I-14)
Ο^ΝΗ2 О^МН2
н 1 н 1
но г νΛ ноч г _/Т °| >.....< 7Т с|
сн4< Вг сн/1 (1-13) 3 СН3 (1-14)
Порцию (К8)-5-бром-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида [промежуточное соединение 11] (2,35 г) отделяли методом хиральной сверхкритической флюидной хроматографии (колонка: СШКАЬРАК® 1А (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (50:50) при 124 мл/мин, 100 бар, 45°С; получение образца: 39 мг/мл в МеОН-ОМ8О (4:1); вводимый объем: 2,33
- 53 032361 мл). Первый пик при элюировании из колонки обеспечивал (К)-5-бром-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид [промежуточное соединение 13] в виде желтого твердого вещества (1,15 г). Масс-спектр т/ζ 385, 387 (М+Н)+.
цН ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.07 (δ, 1Н), 8.12 (Ьг. 8., 1Н), 7.75 (δ, 1Н), 7.57-7.45 (т, 1Н), 4.23 (δ, 1Н), 3.27 (б, 6=4.7 Гц, 1Н), 2.93 (бб, 1=17.2, 4.7 Гц, 1Н), 2.78-2.67 (т, 1Н), 2.48-2.39 (т, 1Н), 2.16-2.08 (т, 1Н), 1.69-1.59 (т, 1Н), 1.37-1.26 (т, 1Н), 1.14 (δ, 6Н).
Второй пик при элюировании из колонки обеспечивал (8)-5-бром-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид [промежуточное соединение 14] в виде не совсем белого твердого вещества (0,92 г). Масс-спектр т/ζ 385, 387 (М+Н)+.
цН ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11.06 (δ, 1Н), 8.12 (Ьг. δ., 1Н), 7.74 (δ, 1Н), 7.49 (Ьг. δ., 1Н), 4.23 (δ, 1Н), 3.27 (б, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.93 (бб, 1=17.1, 4.6 Гц, 1Н), 2.72 (!, 1=11.8 Гц, 1Н), 2.48-2.37 (т, 1Н), 2.12 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 1.69-1.59 (т, 1Н), 1.38-1.24 (т, 1Н), 1.14 (δ, 6Н).
Абсолютная конфигурация промежуточного соединения 13 была подтверждена рентгеноструктурным анализом кристаллов, полученных растворением соединения в избытке 1,2-дихлорэтана-ЕЮАсуксусной кислоты и медленным выпариванием растворителя при комнатной температуре с получением сольвата диуксусной кислоты. Размеры элементарной ячейки: а=11,690(2) А, Ь=7,0901(9) А, с=14,427(3) Α, α = 90°, β=110,607(5)°, γ=90°; объем=1119,2(3) А3; объем/число молекул в элементарной ячейке=560 А3; пространственная группа Р2ц; молекулы промежуточного соединения 30/асимметричной ячейки (Ζ'): 1; плотность (рассчитана) 1,501 г/см-3. Фракционные атомные координаты при комнатной температуре представлены в табл. 1, а изображение структуры представлено на фиг. 1.
Таблица 1 Фракционные атомные координаты для сольвата промежуточного соединения 13 диуксусной кислоты при комнатной температуре
Атом X Υ Ζ Атом X Υ Ζ
Вг1 0,7129 0,3740 0,6642 Об 0,7118 0,4731 0,0663
СИ 0,7740 0,3738 0,4607 С20 0,5791 0,2200 0,0206
N1 0,2665 0,3652 0,4430 Н1 0,1973 0,3602 0,3950
01 0,2004 0,3636 0,2416 Н2 0,1212 0,2621 0,5441
С1 0,1772 0,3609 0,5790 ИЗ 0,1327 0,4793 0,5676
С2 0,5901 0,3791 0,5379 Н4 0,5548 0,3721 0,3046
сз 0,2812 0,3738 0,5418 Н5 0,5091 0,4833 0,7321
С4 0,3773 0,3661 0,4329 Н6 0,4813 0,2674 0,7370
С5 0,4669 0,3740 0,5291 Н7 0,2569 0,1852 0,6979
С6 0,3082 0,3690 0,2482 Н8 0,2826 0,3705 0,1095
С7 0,5312 0,3740 0,3598 Н9 0,4142 0,3755 0,1729
С8 0,4074 0,3753 0,3462 НЮ 0,1460 0,2951 0,8728
С9 0,4036 0,3762 0,5976 НИ 0,0219 0,5258 0,7703
СЮ 0,4463 0,3870 0,7085 Н12 0,0232 0,5455 0,6624
СИ 0,6203 0,3747 0,4534 Н13 0,1355 0,6145 0,7528
С12 0,2289 0,3165 0,6913 Н14 0,0720 0,0559 0,7005
N2 0,3387 0,3721 0,1672 Н15 -0,0148 0,2037 0,6289
02 0,1932 0,2852 0,8423 Н16 -0,0205 0,1714 0,7347
С13 0,1290 0,3293 0,7384 Н17 0,3637 0,4190 0,8124
С14 0,0723 0,5210 0,7302 Н18 0,3175 0,5675 0,7267
С15 0,0325 0,1757 0,6967 Н19 0,0671 0,3654 0,1347
С16 0,3389 0,4360 0,7413 Н20 -0,1430 0,4843 -0,0980
ОЗ 0,0996 0,3570 -0,0085 Н21 -0,1761 0,2992 -0,0536
С17 0,0053 0,3621 0,0046 Н22 -0,1116 0,2873 -0,1321
04 -0,0020 0,3642 0,0929 Н23 0,7379 0,5591 0,1062
С18 -0,1174 0,3580 -0,0772 Н24 0,6424 0,1271 0,0321
С19 0,6259 0,3810 0,0872 Н25 0,5538 0,2622 -0,0469
05 0,5910 0,4309 0,1503 Н26 0,5107 0,1656 0,0330
Промежуточные соединения 15 и 16. (8)-5-Бром-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид ^-15) и (К)-5-бром-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол8-карбоксамид ^-16)
- 54 032361
Пробу (К8)-5-бром-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида [синтезирован согласно процедуре, описанной в патенте США № 8084620, пример 73-1] (4,03 г) отделяли методом хиральной сверхкритической флюидной хроматографии (колонка: ОЭ-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (65:35) при 150 мл/мин, 100 бар, 40°С; получение образца: 66,5 мг/мл в МеОН; вводимый объем: 1,2 мл). Первый пик при элюировании из колонки обеспечивал (8)-5-бром-2-(2гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид [промежуточное соединение 15] в виде светло-желтого твердого вещества (1,79 г). Второй пик при элюировании из колонки обеспечивал (К)-5-бром-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид [промежуточное соединение 16] в виде светло-желтого твердого вещества (1,82 г).
Промежуточные соединения 17 и 18. (К)-5-Бром-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (^17) и (8)-5-бром-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (^18)
Пробу (К8)-5-бром-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида [промежуточное соединение 12] отделяли методом хиральной сверхкритической флюидной хроматографии (колонка: СШКЛЬРЛК® ΟΏ-Н (3 х 25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (70:30) при 150 мл/мин, 40°С). Первый пик при элюировании из колонки обеспечивал (К)-5-бром-6-фтор-2-(2гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид [промежуточное соединение 17]. Второй пик при элюировании из колонки обеспечивал (8)-5-бром-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-
2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид [промежуточное соединение 18]. Масс-спектры и спектры 1Н ЯМР двух энантиомеров были одинаковыми. Масс-спектр т/ζ 369, 371 (М+Н)+.
'И ЯМР (500 МГц, :ОМ8О-06) δ 10.96 (з, 1Н), 8.07 (Ьг. з., 1Н), 7.55 (ά, 1=10.3 Гц, 1Н), 7.50 (Ьг. з., 1Н), 4.24 (з, 1Н), 3.26 (άά, 1=15.8, 4.4 Гц, 1Н), 2.93 (άά, 1=17.1, 4.6 Гц, 1Н), 2.72 (ΐ, 1=11.7 Гц, 1Н), 2.48-2.40 (т, 1Н), 2.12 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 1.70-1.62 (т, 1Н) и 1.32 (ςά, 1=12.4, 5.3 Гц, 1Н).
Альтернативное разделение методом сверхкритической жидкостной хроматографии.
Пробу (К8)-5-бром-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида [промежуточное соединение 12] отделяли методом хиральной сверхкритической флюидной хроматографии (колонка: СШКЛЬРЛК® ΆΏ-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (55:45) при 150 мл/мин, 40°С). Первый пик при элюировании из колонки обеспечивал (8)-5-бром-6-фтор-2-(2гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид [промежуточное соединение 18]. Второй пик при элюировании из колонки обеспечивал (К)-5-бром-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-
2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид [промежуточное соединение 17].
Промежуточное соединение 19. 4-Бром-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид
Промежуточное соединение 19А. 4-Бром-7-этоксикарбонил-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоновая кислота
Раствор (К8)-5-бром-2-(этоксикарбонил)-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты [промежуточное соединение 12А] (2,87 г, 7,47 ммоль) и ΏΏΡ (3,73 г, 16,4 ммоль) в ТНР (45 мл)
- 55 032361 нагревали при 60°С в течение 90 мин. Охлажденную смесь разбавляли Е!ОАс (приблизительно 50 мл) и перемешивали в течение 60 мин. Полученный в результате осадок собирали фильтрацией, промывали ЕЮАс и сушили. Фильтрат концентрировали и остаток измельчали в порошок в МеОН при обработке ультразвуком, фильтровали и осадок промывали МеОН и сушили. Два осадка объединяли с получением 4-бром-7-этоксикарбонил-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (2,39 г, выход 84%). Масс-спектр т/ζ 380, 382 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19В. Этил-5-бром-8-карбамоил-6-фтор-9Н-карбазол-2-карбоксилат
Смесь 4-бром-7-(этоксикарбонил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоновой кислоты (2,39 г, 6,29 ммоль), ЕЭС (1,81 г, 9,43 ммоль) и НОВТ (1,44 г, 9,43 ммоль) в ТНР (30 мл) и ЭСМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли водный ХН4ОН (28%, 0,367 мл, 9,43 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс, дважды промывали насыщенным водным №НСО3, затем солевым раствором. Водные слои экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток измельчали в порошок в МеОН при обработке ультразвуком с получением этил-5-бром-8-карбамоил-6-фтор-9Н-карбазол-2-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества (2,26 г, выход 95%). Масс-спектр т/ζ 379, 381 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМЗО-йб) δ 12.02 (з, 1Н), 8.70 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 8.51 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 8.29 (Ьг. з., 1Н), 8.10 (ά, 1=10.3 Гц, 1Н), 7.87 (άά, 1=8.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.74 (Ьг. з., 1Н), 4.37 (ц, 1=6.9 Гц, 2Н), и 1.37 (ΐ, 1=7.1 Гц, 3Н).
1Н ЯМР (500 МГц, МеОНД4) δ 8.77 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.36 (ά, 1=0.9 Гц, 1Н), 7.83 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.46 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 4.12 (ц, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.58-1.36 (т, 4Н) и 1.26 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н).
Альтернативный синтез промежуточного соединения 19В.
Смесь этил-5-бром-8-карбамоил-9Н-карбазол-2-карбоксилата [синтезирован согласно процедуре, описанной в патенте США № 8084620, промежуточное соединение 48-1] (0,100 г, 0,277 ммоль) и 1(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октанбис(тетрафторборат) [8ЕЬЕСТРЬиОК®] (0,100 г, 0,554 ммоль) в ТНР (2 мл) и ацетонитриле (2 мл) нагревали при 60°С всю ночь. Охлажденную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с применением препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением этил-5-бром-8-карбамоил-3-фтор-9Н-карбазол-2-карбоксилата в виде коричневатого твердого вещества (0,035 г).
Промежуточное соединение 19.
Раствор этил-5-бром-8-карбамоил-6-фтор-9Н-карбазол-2-карбоксилата (0,500 г, 1,32 ммоль) в ТНР (9,0 мл) при -78°С обрабатывали по каплям в течение 10 мин 1,6М метиллитием в эфире (2,47 мл, 3,96 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем обрабатывали дополнительным количеством раствора метиллития (1,65 мл, 2,64 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С еще в течение 45 мин. Смесь обрабатывали насыщенным водным Ν44ίΊ и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали последовательно водой и солевым раствором. Водные слои экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением бледножелтого твердого вещества, которое очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Соответствующие фракции нейтрализовали насыщенным водным №НСО3 и концентрировали. Остаток разделяли между ЕЮАс и водой, а органический слой промывали солевым раствором. Водные слои экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением 4бром-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,240 г, выход 50%). Масс-спектр т/ζ 347, 349 (М+Н-Н2О)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11.58 (з, 1Н), 8.50 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 8.22 (Ьг. з., 1Н), 7.96 (ά, 1=10.3 Гц, 1Н), 7.94 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.65 (Ьг. з., 1Н), 7.39 (άά, 1=8.5, 1.5 Гц, 1Н), 5.09 (з, 1Н) и 1.51 (з, 6Н).
Альтернативный синтез промежуточного соединения 19.
Раствор этил-5-бром-8-карбамоил-6-фтор-9Н-карбазол-2-карбоксилата (10,0 г, 26,4 ммоль) в ТНР (300 мл) охлаждали на бане с ледяной водой и обрабатывали по каплям 3,0М метилмагния хлоридом в ТНР (70,3 мл, 211 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 18 ч, затем выливали в 1000 мл тщательно перемешанного насыщенного водного Ν^Ο, охлажденного на бане с ледяной водой. Полученную в результате смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы дважды промывали водой, затем солевым раствором и сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (330 г), элюировали ЕЮАс-ОСМ (градиент 20100%) с получением 4-бром-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (6,36 г, выход 65%).
Промежуточное соединение 20. (К8)-5-Бром-6-хлор-2-(гидроксиметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н- 56 032361 карбазол-8-карбоксамид
Ο^ΝΗ2
н
Ν-
НО /-А Вг (1-20)
Раствор загрязненного (К8)-этил-5-бром-8-карбамоил-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-2карбоксилата [промежуточное соединение 11С] (0,600 г, 1,50 ммоль) в ТНЕ (18,8 мл) охлаждали на бане ХаСТлед и обрабатывали 1М литийалюминийгидридом в ТНЕ (4,05 мл, 4,05 ммоль). Полученную в результате густую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем обрабатывали насыщенным водным N11.|С1. Смесь экстрагировали Е!ОАс и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток суспендировали в Е!ОАс и осадок собирали фильтрацией и сушили, затем подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюировали Е!ОАсгексаном (градиент 80-100%) с получением (К8)-5-бром-6-хлор-2-(гидроксиметил)-2,3,4,9-тетрагидроШ-карбазол-8-карбоксамида в виде твердого вещества (378 мг, выход 66%). Масс-спектр т/ζ 357, 359 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 11.11 (з, 1Н), 8.13 (Ьг. з., 1Н), 7.75 (з, 1Н), 7.50 (Ьг. з., 1Н), 4.58 (!, 1=5.2 Гц, 1Н), 3.42 (!, 1=5.9 Гц, 2Н), 3.19 (б, 1=15.4 Гц, 1Н), 2.93-2.77 (т, 2н), 2.39 (бб, 1=16.9, 9.9 Гц, 1Н), 2.02-1.93 (т, 1Н), 1.86 (Ьг. з., 1Н), 1.47-1.37 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 21. (К8)-5-Бром-6-хлор-2-(гидроксиметил)-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-8-карбоксамид
Промежуточное соединение 21А.
тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновая кислота (К8)-5-Бром-6-хлор-2-(этоксикарбонил)-2-метил-2,3,4,9-
Суспензию гидрохлорида 4-бром-5-хлор-2-гидразинилбензойной кислоты [промежуточное соединение 11А] (3,28 г, 10,86 ммоль) и этил-(К8)-1-метил-3-оксоциклогексанкарбоксилата [который может быть получен с применением процедур из публикации РСТ № ΑΌ 2009/153720, получение 43; или публикации РСТ № ΑΌ 2013/106535, пример 254] (2,00 г, 10,86 ммоль) в уксусной кислоте (24 мл) нагревали при 115°С. Полученную в результате густую суспензию разбавляли дополнительным количеством уксусной кислоты (12 мл), нагревали еще в течение 6 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток измельчали в порошок с эфиром и осадок собирали фильтрацией и сушили под вакуумом с получением (К8)-5-бром-6-хлор-2-(этоксикарбонил)-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-8карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (3,01 г, выход 67%). Масс-спектр т/ζ 414, 416, 418 (М+Н)+.
'И ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 11.22 (з, 1Н), 7.69 (з, 1Н), 4.07 (цб, 1=7.1, 3.5 Гц, 2Н), 3.22-2.92 (т, 3Н), 2.68 (з, 1Н), 2.18-2.07 (т, 1Н), 1.87-1.76 (т, 1Н), 1.28 (з, 3Н), 1.15 (!, 1=7.0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 21В. Этил-(К8)-5-бром-8-карбамоил-6-хлор-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилат
Раствор (К8)-5-бром-6-хлор-2-(этоксикарбонил)-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-8карбоновой кислоты (3,01 г, 7,26 ммоль) в ОМЕ (10 мл) обрабатывали Е1)С (1,531 г, 7,98 ммоль) и НОВТ (1,223 г, 7,98 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь обрабатывали 0,5М ХН3 в 1,4-диоксане (29,0 мл, 14,5 ммоль) и перемешивали в течение 35 мин. Смесь разбавляли водой и полученный в результате осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили. Твердое ве
- 57 032361 щество измельчали в порошок в МеОН, собирали фильтрацией и сушили с получением этил-(К8)-5бром-8-карбамоил-6-хлор-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (1,91 г, выход 64%). Масс-спектр т/ζ 413, 415, 417 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11.21 (з, 1Н), 8.14 (Ьг. з., 1Н), 7.77 (з, 1Н), 7.52 (Ьг. з., 1Н), 4.14-3.99 (т, 2Н), 3.27 (й, 1=17.4 Гц, 1Н), 3.13-2.92 (т, 2Н), 2.65 (й, 1=17.2 Гц, 1Н), 2.20-2.05 (т, 1Н), 1.79 (й!, 1=13.6, 6.7 Гц, 1Н), 1.27 (з, 3Н), 1.14 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 21.
Суспензию этил-(К8)-5-бром-8-карбамоил-6-хлор-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2карбоксилата (587 мг, 1,42 ммоль) в ТНР (5 мл) перемешивали в ванной с ледяной водой и обрабатывали частями литийалюминийгидридом (188 мг, 4,97 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь обрабатывали насыщенным водным НЩС1 и экстрагировали трижды ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 20-100%) с получением (К8)-5-бром-6-хлор-2-(гидроксиметил)-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (380 мг, выход 61%). Масс-спектр т/ζ 371, 373, 375 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11.09 (з, 1Н), 8.13 (Ьг. з., 1Н), 7.75 (з, 1Н), 7.51 (Ьг. з., 1Н), 4.67-4.60 (т, 1Н), 3.30-3.20 (т, 2Н), 3.13-3.00 (т, 1Н), 2.97-2.85 (т, 1Н), 2.66 (й, 1=17.4 Гц, 1Н), 2.44 (й, 1=17.4 Гц, 1Н), 1.72-1.61 (т, 1Н), 1.58-1.47 (т, 1Н), 0.97-0.88 (т, 3Н).
Промежуточные соединения 22 и 23. (К8)-5-Бром-6-хлор-Н2,Н2-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2,8-дикарбоксамид (1-22) и (К8)-5-бром-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид 0>23)
Промежуточное соединение 22А. (К8)-5-Бром-8-карбамоил-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол2-карбоновая кислота
Суспензию загрязненного этил-(К8)-5-бром-8-карбамоил-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2карбоксилата [загрязненного (К8)-5-бром-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамидом, промежуточное соединение 11С] (1,00 г, 2,50 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,250 г, 6,26 ммоль) в смеси ТНР-ЕЮН-вода (3:1:1, 29,4 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 15 ч смесь концентрировали. Остаток суспендировали в воде и подкисляли (рН 1-2) 1М водным НС1. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили на воздухе с получением (К8)-5-бром-8-карбамоил-
6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (1,19 г, выход 78%). Масс-спектр т/ζ 371, 373, 375 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 12.34 (Ьг. з., 1Н), 11.27-11.13 (т, 1Н), 8.14 (Ьг. з., 1Н), 7.77 (й, 1=1.8 Гц, 1Н), 7.52 (Ьг. з., 1Н), 3.23-3.11 (т, 1Н), 3.06-2.65 (т, 4Н), 2.20-2.01 (т, 1Н), 1.87-1.63 (т, 1Н).
Это вещество загрязняли (приблизительно 30%) (К8)-5-бром-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2,8-дикарбоксамидом, который присутствовал в исходном веществе. Масс-спектр т/ζ 370, 372, 374 (М+Н)+. Загрязненное вещество использовали в следующей реакции.
Промежуточные соединения 22 и 23.
Смесь загрязненной (К8)-5-бром-8-карбамоил-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоновой кислоты [загрязненной (К8)-5-бром-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамидом] (1,19 г, 3,20 ммоль), ЕЭС (0,921 г, 4,80 ммоль), НОВТ (0,736 г, 4,80 ммоль) и диметиламина (4,80 мл, 9,61 ммоль) в ТНР (47,4 мл) и ЭСМ (23,7 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 17 ч смесь разделяли между ЕЮАс и насыщенным водным №НСО3. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюировали МеОН-ЕЮАс (4:96) с получением (К8)-5-бром-6-хлор-Н2,Н2-диметил-
2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида [промежуточное соединение 22] в виде твердого вещества (0,585 г, выход 44%). Масс-спектр т/ζ 398, 400, 402 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11.18 (з, 1Н), 8.13 (Ьг. з., 1Н), 7.76 (з, 1Н), 7.51 (Ьг. з., 1Н), 3.26-3.18 (т, 1Н), 3.10-2.82 (т, 10Н), 2.06-1.96 (т, 1Н), 1.70-1.56 (т, 1Н).
Также выделяли (К8)-5-бром-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид [промежу
- 58 032361 точное соединение 23], присутствующий в исходном веществе в виде твердого вещества (0,300 г). Массспектр т/ζ 370, 372, 374 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 24. (Κ8)-5-Бром-N2,N2-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8дикарбоксамид
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 22, (КЗ)-5-бром-8карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоновую кислоту [полученную согласно патенту США № 8084620, промежуточное соединение 49-3] превращали в (Κ8)-5-бром-N2,N2-диметил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид с 99% выходом. Масс-спектр т/ζ 364, 366 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-ф) δ 11.03 (8, 1Н), 8.02 (Ъг. 8., 1Н), 7.45 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.38 (Ъг. 8., 1Н), 7.15 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 3.21 (άά, 1=16.2, 3.4 Гц, 1Н), 3.10-3.00 (т, 4Н), 2.98-2.81 (т, 6Н), 2.05-1.98 (т, 1н), 1.71-1.57 (т, 1н).
Промежуточное соединение 25. (К8)-5-Бром-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид
Смесь (К8)-5-бром-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоновой кислоты [полученной согласно патенту США № 8084620, промежуточное соединение 49-3] (0,3 г, 0,890 ммоль), НОВТ (0,164 г, 1,07 ммоль), ЭГЕА (0,622 мл, 3,56 ммоль), ЕЭС (0,205 г, 1,07 ммоль) и XI 1.|С1 (0,095 г, 1,78 ммоль) в ЭМГ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь концентрировали и остаток разбавляли водой и ЕЮАс. Смесь фильтровали, чтобы собрать осадок, который промывали водой и ЕЮАс, и сушили на воздухе с получением твердого вещества. Слои фильтрата разделяли и органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток объединяли с твердым веществом с получением (К8)5-бром-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества, используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 336, 338 (М+Н) .
Промежуточное соединение 26. (К8)-5-Бром-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-8-карбоксамид
Суспензию этил-(К8)-5-бром-8-карбамоил-6-хлор-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2карбоксилата [промежуточное соединение 21В] (635 мг, 1,54 ммоль) в ТНГ (10 мл) перемешивали на бане с сухим льдом и ацетоном и обрабатывали по каплям 1,6М метиллитием в эфире (6,71 мл, 10,7 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Смесь обрабатывали насыщенным водным ΝΗ4ί'.Ί, трижды экстрагировали ЭСМ и объединенные органические фазы промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 20-100%) с получением загрязненного вещества, который снова подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали метанольным аммиаком-ОСМ (градиент 310%) с получением (К8)-5-бром-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (650 мг, больше, чем количественный выход, содержащий остаточный растворитель), используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 399, 401, 403 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11.04 (8, 1Н), 8.13 (йг. 8., 1Н), 7.75 (8, 1Н), 7.50 (йг. 8., 1Н), 4.20 (8, 1Н), 3.28-3.19 (т, 1Н), 2.84 (ά, 1=17.6 Гц, 1Н), 2.78-2.65 (т, 1Н), 1.76-1.61 (т, 2Н), 1.17 (ά, 1=5.3 Гц, 6Н), 0.84 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 27. 7-(2-Гидроксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид
- 59 032361
Смесь 4-бром-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида [синтезирован согласно процедуре, описанной в патенте США № 8084620, пример 73-2] (3,00 г, 8,64 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2,19 г, 8,64 ммоль) и ацетата калия (2,12 г, 21,6 ммоль) в 1,4диоксане (30 мл) барботировали азотом в течение 5 мин. Добавляли ΡάΟ2(άρρί) 1)С\1 аддукт (0,353 г, 0,432 ммоль) и смесь барботировали азотом еще в течение 5 мин. Реакционный сосуд закупоривали и нагревали при 90°С всю ночь. Охлажденную смесь разбавляли ЭСМ, дважды промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (40 г + 12 г, упакованные колонки), элюировали ЕЮАс-гексаном с получением 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества (2,79 г, выход 82%). Масс-спектр т/ζ 377 (М+Н-Н2О)+.
Промежуточное соединение 28. (К8)-2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-карбазол-8-карбоксамид
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 27, (К8)-5-бром-2(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-карбазол-8-карбоксамид [синтезирован согласно процедуре, описанной в патенте США № 8084620, пример 73-1] превращали в (К8)-2-(2-гидроксипропан-2ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид с 79% выходом. Масс-спектр т/ζ 399 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^6) δ 10.65 (в, 1Н), 8.00 (Ьг. в., 1Н), 7.50 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.33 (Ьг. в., 1Н), 7.26 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 4.20 (в, 1Н), 3.09-3.00 (т, 1Н), 2.92 (άά, 1=16.8, 4.5 Гц, 1Н), 2.65-2.55 (т, 1Н), 2.472.43 (т, 1Н), 2.15-2.06 (т, 1Н), 1.74-1.64 (т, 1Н), 1.37-1.26 (т, 13Н), 1.15 (т, 6Н).
Промежуточное соединение 29. 5-(3-(8)-Аминопиперидин-1-ил)-2-(К8)-метил-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-8-карбоксамид (смесь диастереомеров)
¢.29)
Промежуточное соединение 29А. (К8)-5-Бром-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбо нитрил
Раствор (К8)-5-бром-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида [промежуточное соединение 2] (325 мг, 1,06 ммоль) в ТНГ (7,5 мл) обрабатывали оксихлоридом фосфора (0,789 мл, 8,46 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 42 ч смесь концентрировали и остаток перемешивали в ЕЮАс. Осадок удаляли фильтрацией и фильтрат промывали последовательно водой, насыщенным водным ИаНСО3 и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток разделяли между ЕЮАс и насыщенным водным ИаНСО3, а органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюировали ЕЮАс
- 60 032361 гексаном (градиент 5-50%) с получением (К8)-5-бром-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (202 мг, выход 66%). Масс-спектр т/ζ 289, 291 (М+Н)+ и 599, 601, 603 (2М+№)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6) δ 11.89 (з, 1Н), 7.37 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.26 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 3.15 (ά, 1=15.6 Гц, 1Н), 2.94-2.76 (т, 2Н), 2.33 (άά, 1=16.6, 9.8 Гц, 1Н), 1.98-1.84 (т, 2Н), 1.43 (άΐά, 1=13.1, 10.9, 5.6 Гц, 1Н), 1.09 (ά, 1=6.6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 29В. Бензил-(1-(8-циано-2-(К8)-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол5 -ил)пиперидин-3 -(8)-ил)карбамат
Смесь (К8)-5-бром-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбонитрила (0,19 г, 0,657 ммоль), бензил-(8)-пиперидин-3-илкарбамата (0,162 г, 0,690 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталина (0,020 г, 0,033 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,030 г, 0,033 ммоль) и Сз2СО3 (0,300 г, 0,920 ммоль) в 1,4-диоксане (7,30 мл) барботировали азотом, затем нагревали при 100°С в атмосфере азота в закупоренном сосуде. Через 16 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ТНР и фильтровали через СЕПТЕ®. Твердые вещества промывали ТНР и объединенные фильтраты концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (12 г), элюировали Е1ОАс-гексаном (градиент 10-20%) с получением бензил-(1-(8-циано-2-(К8)-метил-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-5-ил)пиперидин-3-(8)-ил)карбамата, смеси диастереомеров, в виде светло-желтого твердого вещества (0,179 г, выход 62%). Масс-спектр т/ζ 443 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 29.
Суспензию бензил-(1-(8-циано-2-(К8)-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-5-ил)пиперидин-3-(8)ил)карбамата (0,179 г, 0,337 ммоль) в 80% водной Н28О4 (1,12 мл) нагревали при 60°С. Через 3 ч полученный в результате раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в дробленый лед. Значение рН смеси доводили до 9-10 водным КОН и твердым \а2СО3 и экстрагировали 3:1 хлороформомизопропанолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением 5-(3-(8)-аминопиперидин1-ил)-2-(К8)-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида, смеси двух диастереомеров, в виде светло-коричневого твердого вещества (0,173 г, выход 99%), которое использовали без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 327 (М+Н)+.
Промежуточное соединение карбоксамида гидрохлорид (8)-4-(3-Аминопиперидин-1-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-130.
Промежуточное соединение 30А. (8)-Бензил (1-(1-циано-3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)пиперидин-3ил)карбамат
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 29В, 4-бром-3фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид [промежуточное соединение 8] превращали в (8)-бензил-(1-(1-циано-3фтор-9Н-карбазол-4-ил)пиперидин-3-ил)карбамат. Масс-спектр т/ζ 443 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 30.
Смесь (8)-бензил-(1-(1-циано-3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (100 мг, 0,226 ммоль), хлортриметилсилана (2,0 мл, 15,7 ммоль) и воды (1,0 мл, 55,5 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Добавляли дополнительное количество хлортриметилсилана (1,0 мл) и перемешивание продолжали еще одни сутки. Водный слой смеси отделяли и концентрировали с полу
- 61 032361 чением (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида гидрохлорида в виде желтозеленого твердого вещества (78 мг, выход 95%). Масс-спектр т/ζ 327 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 31. (8)-3-Фтор-4-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 30, но с замещением (8)-трет-бутилметил(пиперидин-3-ил)карбамата бензил(8)-пиперидин-3-илкарбаматом, 4-бром-3фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид [промежуточное соединение 8] превращали в (8)-3-фтор-4-(3(метиламино)пиперидин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида гидрохлорид. Это вещество разделяли между насыщенным водным ИаНСО3 и ЕЮАс и органическую фазу сушили и концентрировали с получением (8)-3-фтор-4-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр т/ζ 341 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 32. (8)-5-(3-Аминопиперидин-1-ил)-3,3,6-трифтор-2,3,4,9-тетрагидро1 Н-карбазол-8-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 29, 5-бром-3,3,6трифтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид [промежуточное соединение 6] превращали в (8)-5-(3-аминопиперидин-1-ил)-3,3,6-трифтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид. Массспектр т/ζ 367 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 33. (8)-5-(Пирролидин-3-иламино)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид
Промежуточное соединение 33А. 5-Бром-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбонитрил
ΟΝ
Смесь 5-бром-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида [промежуточное соединение 1] (355 мг, 1,21 ммоль) и ТНР (9 мл) обрабатывали оксихлоридом фосфора (1,01 мл, 10,9 ммоль) и смесь нагревали при 45°С. Через 4 ч смесь концентрировали и остаток обрабатывали водой. Полученный в результате осадок собирали фильтрацией, промывали последовательно водой, насыщенным водным ИаНСО3 и водой и сушили под вакуумом. Остаточное твердое вещество суспендировали в толуоле и концентрировали под вакуумом дважды, затем сушили дополнительно под вакуумом с получением 5-бром-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбонитрила в виде коричневого твердого вещества (322 мг, выход 87%). Масс-спектр т/ζ 275, 277 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ 11.92 (з, 1Н), 7.37 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.26 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 2.98 (Ьг. з., 2Н), 2.73 (Ьг. з., 2Н), 1.80 (Ьг. з., 4Н).
Промежуточное соединение 33В. трет-Бутил-(8)-3-((8-циано-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-5ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат
- 62 032361
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 29В, но с замещением трет-бутил-(8)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата бензил(8)-пиперидин-3-илкарбаматом, 5-бром-
2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбонитрил превращали в трет-бутил(8)-3-((8-циано-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-5-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат с 77% выходом. Масс-спектр т/ζ 381 (М+Н)+, 325 (М+Н-С4Н8)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 11.19 (з, 1Н), 7.25 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.25 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 5.19 (Ьг. 8., 1Н), 4.17 (Ьг. 8., 1Н), 3.72-3.52 (т, 1Н), 3.48-3.33 (т, 2Н), 3.23 (б, 1=10.8 Гц, 1н), 2.91 (Ьг. 8., 2Н), 2.65 (Ьг. 8., 2Н), 2.20 (Ьг. 8., 1Н), 2.03-1.89 (т, 1Н), 1.77 (Ьг. 8., 4Н), 1.40 (28, 9Н).
Промежуточное соединение 33С. (8)-5-(Пирролидин-3-иламино)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбонитрил, ЕРА соль
Раствор трет-бутил(8)-3-((8-циано-2,3,4,9-тетрагидро-177-карбазол-5-ил)амино)пирролидин-1карбоксилата (317 мг, 0,833 ммоль) в 1)С\1 (5 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали ЕРА (4 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем концентрировали и сушили под вакуумом с получением (8)5-(пирролидин-3-иламино)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбонитрила в виде соли УРА (325 мг), который использовали без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 281 (М+Н) .
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) δ 7.27 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.27 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 4.53-4.32 (т, 1Н), 3.663.36 (т, 4Н), 3.02 (Ьг. 8., 2Н), 2.75 (Ьг. 8., 2Н), 2.51 (!б, 1=14.2, 8.1 Гц, 1Н), 2.30-2.10 (т, 1Н), 1.91 (Ьг. 8., 4Н).
Промежуточное соединение 33.
Смесь (8)-5-(пирролидин-3-иламино)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбонитрила, ЕРА соли (325 мг, 0,824 ммоль), и 80% водной Н28О4 (2,5 мл, 37,5 ммоль) нагревали при 60°С в течение 3 ч. Охлажденную смесь добавляли к водному \АО11 при 0°С (конечное значение рН приблизительно 9) и смесь экстрагировали четыре раза Е!ОАс. Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением (8)-5-(пирролидин-3-иламино)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (250 мг, выход 92%). Масс-спектр т/ζ 299 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 34. 5-(Пирролидин-3-(8)-иламино)-2-(Е8)-(трифторметил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (смесь диастереомеров)
Промежуточное соединение 34А. трет-Бутил-3-(8)-((8-циано-2-(Е8)-(трифторметил)-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-5-ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат (смесь диастереомеров)
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 33А и 33В, (Е8)-5бром-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид [промежуточное соединение 4]
- 63 032361 превращали в трет-бутил-3-(8)-((8-циано-2-(К8)-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-5ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат, смесь диастереомеров. Масс-спектр т/ζ 449 (М+Н)+, 393 (М+НСД)+.
Промежуточное соединение 34.
Исходя из процедур, используемых для превращения промежуточного соединения 33В в промежуточное соединение 33, трет-бутил-3-(8)-((8-циано-2-(К8)-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-5-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат превращали в 5-(пирролидин-3-(8)-иламино)-2-(К8)(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид в виде смеси диастереомеров. Массспектр т/ζ 367 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 44. №(5-Бром-2-метоксифенил)акриламид
Вг
СН3О П-44)
Раствор 5-бром-2-метоксианилина (500 мг, 2,48 ммоль) в ЭСМ (12 мл) обрабатывали последовательно ЭША (0,562 мл, 3,22 ммоль) и акрилоилхлоридом (0,211 мл, 2,60 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 16,25 ч раствор концентрировали под вакуумом с получением светло-коричневого сиропа. Вещество подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 20-100%) с получением №(5-бром-2метоксифенил)акриламида в виде белого твердого вещества (570 мг, выход 90%). Масс-спектр т/ζ 256, 258 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.70 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.86 (Ьг. з., 1Н), 7.18 (άά, 1=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 6.77 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 6.52-6.37 (т, 1Н), 6.36-6.21 (т, 1Н), 5.80 (άά, 1=10.1, 1.3 Гц, 1Н), 3.91 (з, 3Н).
Промежуточное соединение 45. №(3-Бром-2-метилфенил)акриламид
Раствор 3-бром-2-метиланилина (500 мг, 2,69 ммоль) и ИГЕЛ (0,563 мл, 3,22 ммоль) в ИСМ (13,4 мл) обрабатывали акрилоилхлоридом (0,218 мл, 2,69 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч смесь разбавляли ЕЮАс и промывали последовательно 1М водным НС1, насыщенным водным NаНСΟз и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением №(3-бром-2-метилфенил)акриламида в виде твердого вещества (580 мг, выход 90%, чистота 85%), используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 240, 242 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^6) δ 9.77 (з, 1Н), 7.48 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.42 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.15 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.51 (άά, 1=17.1, 10.2 Гц, 1Н), 6.26 (άά, 1=17.2, 2.0 Гц, 1Н), 5.82-5.74 (т, 1Н), 2.27 (з, 3Н).
Промежуточное соединение 46. №(5-Бром-2-(трифторметокси)фенил)акриламид
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 44, 5-бром-2трифторметоксианилин превращали в №(5-бром-2-(трифторметокси)фенил)акриламид в виде белого твердого вещества с 75% выходом. Масс-спектр т/ζ 310, 312 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.79 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.50 (Ьг. з., 1Н), 7.33-7.24 (т, 1Н), 7.21-7.10 (т, 1Н), 6.54-6.43 (т, 1Н), 6.37-6.22 (т, 1Н), 5.89 (άά, 1=10.1, 1.1 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 47. №(5-Бром-2-фторфенил)акриламид
Вг г н (1-47)
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 44, 5-бром-2фторанилин превращали в №(5-бром-2-фторфенил)акриламид в виде коричневатого твердого вещества с 93% выходом. Масс-спектр т/ζ 244, 246 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.69 (άά, 1=7.0, 2.2 Гц, 1Н), 7.43 (Ьг. з., 1Н), 7.21 (άάά, 1=8.6, 4.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.01 (άά, 1=10.8, 8.8 Гц, 1Н), 6.56-6.43 (т, 1Н), 6.36-6.21 (т, 1Н), 5.87 (άά, 1=10.3, 1.1 Гц, 1Н).
- 64 032361
Промежуточное соединение 48. И-(3-Бромфенил)этенсульфонамид
Вг
Н (1-48)
Раствор 3-броманилина (1,00 мл, 9,18 ммоль) в ЭСМ (77 мл) перемешивали на бане с ледяной водой и обрабатывали ЭША (2,41 мл, 13,8 ммоль), затем обрабатывали по каплям 2-хлорэтансульфонилхлоридом (1,15 мл, 11,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем еще обрабатывали 2-хлорэтансульфонилхлоридом (0,48 мл) и перемешивали при комнатной температуре еще в течение 18 ч. Смесь промывали последовательно 1М водным НС1 и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 10-30%). Неочищенный продукт снова подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюировали ЭСМ с получением N-(3бромфенил)этенсульфонамида в виде светло-желтого сиропа (400 мг, выход 17%).
цН ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.35-7.29 (т, 2Н), 7.20 (!, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.13-7.09 (т, 1Н), 6.57 (бб, 6=16.4, 9.8 Гц, 1Н), 6.37-6.31 (т, 2Н), 6.02 (б, 1=9.9 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 49. №(3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)акриламид
СН3 СН3
СН3 ) ( СН3
Н (1-49)
Промежуточное соединение 49А. 3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин
Смесь 3-броманилина (1,00 г, 5,81 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,55 г, 6,10 ммоль) и ацетата калия (1,14 г, 11,6 ммоль) в 1,4-диоксане (14,5 мл) барботировали азотом в течение 10 мин. Смесь обрабатывали аддуктом РбС12(брр1) 1)С\1 (0,114 г, 0,140 ммоль) и барботировали азотом еще в течение 5 мин. Смесь нагревали до температуры образования флегмы в течение 2,75 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через СЕЫТЕ®. Твердые вещества промывали ЕЮАс и ТНГ. Объединенные фильтраты концентрировали и остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 10-25%) с получением 3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина в виде не совсем белого твердого вещества (1,27 г, количественный выход). Масс-спектр т/ζ 220 (М+Н) .
цН ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.24-7.13 (т, 3Н), 6.82-6.77 (т, 1Н), 3.64 (Ьг. δ., 2Н), 1.35 (δ, 12Н).
Промежуточное соединение 49.
Раствор 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,300 г, 1,37 ммоль) и ШЕА (0,311 мл, 1,78 ммоль) в ЭСМ (9,1 мл) охлаждали в ледяной ванне и обрабатывали акрилоилхлоридом (0,117 мл, 1,44 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, затем концентрировали и остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 15-40%) с получением №(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)акриламида в виде белого твердого вещества (0,292 г, выход 78%). Масс-спектр т/ζ 270 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 50. №(2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) акриламид
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 49, 2-метил-3- 65 032361 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин [полученный согласно патенту США № 8084620, промежуточное соединение 50-1] превращали в N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)акриламид с 80% выходом. Масс-спектр т/ζ 288 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.01 (ьг. 8., 1Н), 7.64 (ά, >5.9 Гц, 1Н), 7.23 (ΐ, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.07 (ьг. 8.,
1Н), 6.48-6.40 (т, 1Н), 6.32 (ьг. 8., 1Н), 5.78 (ά, >9.5 Гц, 1Н), 2.49 (8, 3Н), 1.36 (8, 12Н).
Промежуточное соединение 51. (Е)-Ы-(2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)бут-2-енамид
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 49, но с замещением (Е)-бут-2-еноилхлорида акрилоилхлоридом, 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)анилин [полученный согласно патенту США № 8084620, промежуточное соединение 50-1] превращали в (Е)-Ы-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бут-2-енамид с 85% выходом. Масс-спектр т/ζ 302 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОД6) δ 9.28 (8, 1Н), 7.46 (ά, >7.5 Гц, 2Н), 7.15 (ΐ, 1=7.7 Гц, 1Н), 6.83-6.66 (т, 1Н), 6.21 (ά, 1=14.7 Гц, 1Н), 2.34 (8, 3Н), 1.86 (άά, 1=6.9, 1.2 Гц, 3Н), 1.30 (8, 12Н).
Промежуточное соединение 52. N-Метил-N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)акриламид
(1-52)
Промежуточное соединение 52А. N,2-Диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)анилин
СН3 СН3
СН3 ) ( СН3
Смесь 3-бром-№,2-диметиланилина (1,90 г, 9,50 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (2,53 г, 9,97 ммоль) и ацетата калия (1,86 г, 19,0 ммоль) в 1,4-диоксане (23,7 мл) барботировали азотом в течение 10 мин. Смесь обрабатывали аддуктом Ράϋ12(άρρί) ЭСМ (0,194 г, 0,237 ммоль) и смесь барботировали азотом еще в течение 5 мин, затем нагревали с обратным холодильником. Через 2,75 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через СЕЫТЕ® и твердые вещества промывали ЕЮАс. Объединенные фильтраты концентрировали и остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 5-15%) с получением N,2-диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина в виде не совсем белого воскообразного твердого вещества (2,26 г, выход 96%). Масс-спектр т/ζ 249 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.21-7.12 (т, 2Н), 6.72 (άά, 1=6.5, 2.8 Гц, 1Н), 3.63 (ьг. 8., 1Н), 2.90 (8, 3Н), 2.36 (8, 3Н), 1.35 (8, 12Н).
Промежуточное соединение 52.
Раствор N,2-диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,71 г, 2,87 ммоль) и ЭША (0,652 мл, 3,73 ммоль) в ЭСМ (14,4 мл), охлажденный в ледяной ванне, обрабатывали акрилоилхлоридом (0,245 мл, 3,02 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч смесь концентрировали и остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 15-35%) с получением N-метил-N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)акриламида в виде белого твердого вещества (0,845 г, выход 98%). Массспектр т/ζ 302 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.77 (άά, 1=7.3, 1.3 Гц, 1Н), 7.25-7.16 (т, 2Н), 6.37 (άά, 1=16.8, 2.1 Гц,
- 66 032361
1Н), 5.90 (άά, 1=16.9, 10.3 Гц, 1Н), 5.47 (άά, 1=10.3, 2.2 Гц, 1Н), 3.25 (з, 3Н), 2.38 (з, 3Н), 1.37 (з, 12Н). Промежуточное соединение 53. И-Метил-И-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) акриламид
Промежуточное соединение 53А. И-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 52А, 3-бром-Иметиланилин превращали в И-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин в количественном выходе. Масс-спектр т/ζ 234 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.25-7.15 (т, 2Н), 7.07 (ά, >2.4 Гц, 1Н), 6.73 (άάά, 1=7.7, 2.6, 1.3 Гц, 1Н), 4.02-3.43 (Ь, 1Н), 2.87 (з, 3Н), 1.35 (з, 12Н).
Промежуточное соединение 53.
Исходя из процедуры, используемой при превращении промежуточного соединения 52А в промежуточное соединение 52, И-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин превращали в И-метил-И-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)акриламид с 88% выходом. Массспектр т/ζ 288 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.77 (ά, >7.3 Гц, 1Н), 7.62 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.42 (ΐ, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.26-
7.23 (т, 1Н), 6.37 (άά, 1=16.7, 2.0 Гц, 1Н), 6.06 (άά, 1=16.7, 10.6 Гц, 1Н), 5.51 (άά, 1=10.3, 2.0 Гц, 1Н), 3.36 (з, 3Н), 1.36 (з, 12Н).
Промежуточное соединение 54. И-(2-Фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)Ν-метилакриламид
Промежуточное соединение 54А. 2 П-(3-Бром-2-фторфенил)формамид
Раствор 3-бром-2-фторанилина (1,00 г, 5,26 ммоль) в муравьиной кислоте (1,99 мл, 52,6 ммоль) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу промывали последовательно насыщенным водным ИаНСО3 и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением И-(3-бром-2-фторфенил)формамида в виде бежевого твердого вещества (1,02 г, выход 89%). Масс-спектр т/ζ 218, 220 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.50 (з, 1Н), 8.40-8.17 (т, 1Н), 7.53-7.41 (т, 1Н), 7.31 (άάά, 1=8.0, 6.6, 1.4 Гц, 1Н), 7.05 (ΐά, 1=8.2, 1.4 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 54В. 3-Бром-2-фтор-И-метиланилин
Раствор П-(3-бром-2-фторфенил)формамида (1,00 г, 4,59 ммоль) в ТНР (15 мл) охлаждали до 0°С,
- 67 032361 обрабатывали по каплям комплексом борана с метилсульфидом (6,88 мл, 13,8 ммоль) и нагревали при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали МеОН. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем медленно обрабатывали 1М водной НС1. Смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 1М водным ИаОН и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном с получением 3-бром-2-фтор-И-метиланилина в виде бесцветного масла (0,800 г, выход 85%). Масс-спектр т/ζ 204, 206 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 6.92-6.86 (т, 1Н), 6.84-6.78 (т, 1Н), 6.63-6.56 (т, 1Н), 4.03 (Ьг. в., 1Н), 2.88 (ά, 1=4.6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 54С. 2-Фтор-И-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)анилин
СН3 СН3
СН3 ) ( СН3
Н (1-54С)
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 52А, 3-бром-2фтор-И-метиланилин превращали в 2-фтор-И-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)анилин с 71% выходом. Масс-спектр т/ζ 252 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.02 (ά, 1=7.3 Гц, 2Н), 6.85-6.73 (т, 1Н), 4.07-3.85 (т, 1Н), 2.86 (в, 3Н), 1.38-1.32 (т, 12Н).
Промежуточное соединение 54.
Исходя из процедуры, используемой при превращении промежуточного соединения 52А в промежуточное соединение 52, 2-фтор-И-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин превращали в Х-(2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-Х-метилакриламид с 56% выходом.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.74 (в, 1Н), 7.33-7.27 (т, 1Н), 7.22-7.06 (т, 1Н), 6.37 (ά, 1=16.7 Гц, 1Н), 6.16-5.87 (т, 1Н), 5.52 (ά, 1=10.1 Гц, 1Н), 3.30 (в, 3Н), 1.38 (в, 12Н).
Промежуточное соединение 55. И-Метил-И-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)этенсульфонамид
Раствор И,2-диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина [промежуточное соединение 52А] (0,500 г, 2,02 ммоль) в ОСМ1 (10,1 мл), охлажденный до 0°С, обрабатывали ОША (0,530 мл, 3,03 ммоль), затем по каплям добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,254 мл, 2,43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 10-20%) с получением И-метил-И-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этенсульфонамида в виде белого воскообразного твердого вещества (0,432 г, выход 63%). Масс-спектр т/ζ 338 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.75 (άά, 1=7.3, 1.3 Гц, 1Н), 7.27-7.23 (т, 1Н), 7.21-7.15 (т, 1Н), 6.62 (άά, 1=16.5, 9.9 Гц, 1Н), 6.23 (ά, 1=16.7 Гц, 1Н), 6.02 (ά, 1=9.9 Гц, 1Н), 3.15 (в, 3Н), 2.61 (в, 3Н), 1.35 (в, 12Н).
Промежуточное соединение 56. И-Метил-И-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)этенсульфонамид
- 68 032361
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 55, №метил-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин [промежуточное соединение 53А] превращали в Νметил-№(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этенсульфонамид с 61% выходом. Массспектр т/ζ 324 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 7.62-7.54 (т, 2Н), 7.51-7.37 (т, 2Н), 6.86 (άά, 1=16.4, 10.0 Гц, 1Н), 6.14 (ά, 1=10.1 Гц, 1Н), 6.02 (ά, 1=16.5 Гц, 1Н), 3.18 (з, 3Н), 1.30 (з, 12Н).
Промежуточное соединение 57. №(2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) этенсульфонамид
СН3 СН3
СН3 ) ( СН3
Н (1-57)
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 55, 2-метил-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин [полученный согласно процедуре патента США № 8084620, промежуточное соединение 46-1, стадия 1] превращали в №(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этенсульфонамид с 49% выходом. Масс-спектр т/ζ 324 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 9.24 (з, 1Н), 7.52-7.47 (т, 1Н), 7.27 (ά, 1=6.6 Гц, 1Н), 7.19-7.13 (т, 1Н), 6.83 (άά, 1=16.5, 9.9 Гц, 1Н), 5.99-5.89 (т, 2Н), 2.44 (з, 3Н), 1.30 (з, 12Н).
Промежуточное соединение 58. №(3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этенсульфонамид
СН3 СН3
СНз ) ( СНз °'в'°
Н (1-58)
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 55, 3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин [промежуточное соединение 49А] превращали в Ν-(3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этенсульфонамид с 40% выходом. Масс-спектр т/ζ 310 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.63 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.47 (ά, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.44-7.40 (т, 1Н), 7.40-7.34 (т, 1Н), 6.57 (άά, 1=16.5, 9.9 Гц, 1Н), 6.34-6.26 (т, 2Н), 5.97 (ά, 1=9.9 Гц, 1Н), 1.36 (з, 12Н).
Промежуточное соединение 59. №(2-Фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)Ν-метилэтенсульфонамид
(1-59)
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 55, 2-фтор-№ метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин [промежуточное соединение 54С] превращали в №(2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-№метилэтенсульфонамид.
Промежуточное соединение 60. №(2-Хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)Ν-метилэтенсульфонамид
СН3 СН3
СН3 ) ( СН3 °'в'°
снз (1-60)
Промежуточное соединение 60А. №(3-Бром-2-хлорфенил)формамид
- 69 032361
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 54А, 3-бром-2хлоранилин превращали в Х-(3-бром-2-хлорфенил)формамид с 97% выходом. Масс-спектр т/ζ 234, 236, 238 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.53 (з, 1Н), 8.44 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.76 (Ьг. з., 1Н), 7.44 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.19 (1, 1=8.1 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 60В. 3-Бром-2-хлор-Ы-метиланилин
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 54В, Ы-(3-бром-2хлорфенил)формамид превращали в 3-бром-2-хлор-Ы-метиланилин с 97% выходом. Масс-спектр т/ζ 220, 222, 224 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.09-7.01 (т, 1Н), 7.00-6.94 (т, 1Н), 6.60 (бб, 1=8.1, 1.3 Гц, 1Н), 4.54 (Ьг. з., 1Н), 2.93 (б, 1=5.1 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 60С. 2-Хлор-Ы-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)анилин
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 52А, 3-бром-2хлор-Ы-метиланилин превращали в 2-хлор-Ы-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)анилин с 72% выходом. Масс-спектр т/ζ 268, 270 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.21-7.15 (т, 1Н), 7.02 (бб, 1=7.3, 1.5 Гц, 1Н), 6.73 (бб, 1=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 4.50 (Ьг. з., 1Н), 2.91 (б, 1=5.1 Гц, 3Н), 1.39 (з, 12Н).
Промежуточное соединение 60.
Исходя из процедуры, используемой при превращении промежуточного соединения 55А в промежуточное соединение 55, 2-хлор-Ы-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин превращали в Х-(2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ы-метилэтенсульфонамид с 54% выходом. Масс-спектр т/ζ 358, 360 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.78-7.62 (т, 1Н), 7.60-7.45 (т, 1Н), 7.28 (з, 1Н), 6.74-6.55 (т, 1Н), 6.23 (б, 1=16.5 Гц, 1Н), 5.97 (б, 1=9.9 Гц, 1Н), 3.21 (з, 3Н), 1.38 (з, 12Н).
Промежуточное соединение 61. (К8)-3-Фтор-4-(изоиндолин-4-ил)-9И-карбазол-1-карбоксамид, ТЕА соль
Промежуточное соединение 61А. трет-Бутил-4-бромизоиндолин-2-карбоксилат
Вг
0гм° сн3
Ъ4-СНз СН3 (Ι-61Α)
Раствор 4-бромизоиндолин гидрохлорида (1,40 г, 5,97 ммоль) в ЭМЕ (30 мл) обрабатывали триэтиламином (2,50 мл, 17,9 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонатом (2,08 мл, 8,95 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс (65 мл) и трижды промывали насыщенным водным ЫаНСО3. Органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток подвергали ме
- 70 032361 тоду колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали Е1ОАс-гексаном (градиент 0-30%) с получением трет-бутил-4-бромизоиндолин-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1,70 г, выход 91%).
Промежуточное соединение 61В. трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)изоиндолин-2-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-бромизоиндолин-2-карбоксилата (1,70 г, 5,70 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,74 г, 6,84 ммоль), ацетата калия (1,68 г, 17,1 ммоль) и аддукта Р0С12(0рр1) 1)С\1 (0,466 г, 0,570 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) барботировали азотом и перемешивали при 80°С всю ночь. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е1ОАс, промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали Е1ОАс-гексаном (градиент 0-30%) с получением трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1,50 г, выход 76%).
Промежуточное соединение 61С. трет-Бутил-4-(1-карбамоил-3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)изоиндолин2-карбоксилат
Смесь 4-бром-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 8] (40 мг, 0,130 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-карбоксилата (47,2 мг, 0,137 ммоль), К2НРО4 (68,1 мг, 0,391 ммоль) и 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорида (4,24 мг, 6,51 мкмоль) в ТНР (1,00 мл) и воде (0,250 мл) барботировали азотом и перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли Е1ОАс, промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали Е1ОАс-гексаном (градиент 0100%) с получением трет-бутил 4-(1-карбамоил-3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата в виде светло-желтого масла (41 мг, выход 71%).
Промежуточное соединение 61.
Раствор трет-бутил-4-(1-карбамоил-3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилата (41 мг, 0,092 ммоль) и ТРА (0,500 мл, 6,49 ммоль) в ЭСМ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь концентрировали с получением 3-фтор-4-(изоиндолин-4-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида, ТРА соли, в виде желтого твердого вещества (38,9 мг, выход 92%). Масс-спектр т/ζ 346 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4) δ 7.86 (ά, 1=10.5 Гц, 1Н), 7.71-7.66 (т, 2Н), 7.64-7.60 (т, 1Н), 7.60-7.56 (т, 1Н), 7.39 (άάά, 1=8.3, 6.7, 1.7 Гц, 1Н), 6.98-6.90 (т, 2Н), 4.82-4.79 (т, 2Н), 4.43 (ά, 1=14.7 Гц, 1Н), 4.23 (ά, 1=14.7 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 62. 3-Фтор-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид, ТРА соль
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 61, трет-бутил-7бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат превращали в 3-фтор-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-
7-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид, ТРА соль. Масс-спектр т/ζ 360 (М+Н)+.
- 71 032361 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) δ 7.82 (й, 1=10.6 Гц, 1Н), 7.61 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.57-7.50 (т, 2Н), 7.46 (з, 1Н), 7.38 (ййй, 1=8.2, 7.1, 1.2 Гц, 1Н), 7.18-7.12 (т, 1Н), 6.89 (ййй, 1=8.1, 7.1, 1.0 Гц, 1Н), 4.50 (з, 2Н), 3.76-3.57 (т, 2Н), 3.48-3.20 (т, 2Н) [скрыт под остаточным пиком МеОН].
Промежуточное соединение 63. 3-Фтор-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид, ТРА соль
Н (1-63)
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 61, 6-бром-1,2,3,4тетрагидроизохинолина гидрохлорид превращали в 3-фтор-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид, ТРА соль. Масс-спектр т/ζ 360 (М+Н)+.
’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) δ 7.80 (й, 1=10.6 Гц, 1Н), 7.59 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.48 (з, 3Н), 7.36 (ййй, 1=8.3, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 7.12 (й, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.86 (!й, 1=7.6, 1.0 Гц, 1Н), 4.54 (АБц, 1=17.1 Гц, 2Н), 3.723.55 (т, 2Н), 3.28-3.21 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 64. 3-Фтор-4-(индолин-4-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид, ТРА соль
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 61, 4-броминдолин превращали в 3-фтор-4-(индолин-4-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид, ТРА соль. Масс-спектр т/ζ 346 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) δ 7.88 (й, 1=10.6 Гц, 1Н), 7.78-7.61 (т, 4Н), 7.40 (ййй, 1=8.3, 5.3, 3.0 Гц, 1Н), 6.95-6.90 (т, 2Н), 3.93-3.76 (т, 2Н), 3.20-3.07 (т, 1Н), 3.04-2.91 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 67. 3-Фтор-4-(индолин-6-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид, ТРА соль
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 61, 6-броминдолин [полученный согласно процедуре РСТ публикации № 2010/093949, пример 82, стадия 1] превращали в 3-фтор-4-(индолин-6-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид, ТРА соль. Масс-спектр т/ζ 346 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) δ 7.85 (й, 1=10.6 Гц, 1Н), 7.77 (й, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.71-7.65 (т, 2Н), 7.63 (й, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.40 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.14 (й, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.93 (ΐ, 1=7.2 Гц, 1Н), 4.06-3.95 (т, 2Н), 3.593.51 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 68. 3-Фтор-4-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид, ТРА соль
- 72 032361
Промежуточное соединение дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат
68А. трет-Бутил-3 -(1 -карбамоил-3 -фтор-9Н-карбазол-4-ил)-5,6-
0 СПз (Ι-68Α)
Смесь 4-бром-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 8] (120 мг, 0,391 ммоль), трет-бутил-3 -(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилата (169 мг, 0,547 ммоль), 2М водного К3РО4 (0,391 мл, 0,781 ммоль) и 1,1'-бис(ди-третбутилфосфино)ферроцен палладий дихлорида (20 мг, 0,031 ммоль) в 1НР (1,5 мл) продували азотом и перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е!ОАс, промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали Е!ОАс-гексаном (градиент 0-50%) с получением трет-бутил-3-(1-карбамоил3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества (73 мг, выход 46%). Масс-спектр т/ζ 354 (М+Н-С4Н8)+.
Промежуточное соединение 68.
Исходя из процедуры, используемой при превращении промежуточного соединения 33В в промежуточное соединение 33С, трет-бутил-3-(1-карбамоил-3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)-5,6-дигидропиридин1(2Н)-карбоксилат превращали в 3-фтор-4-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид, !ТА соль. Масс-спектр т/ζ 310 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) δ 8.19-8.09 (т, 1Н), 7.76 (б, 1=11.0 Гц, 1Н), 7.62 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.45 (άάά, 1=8.2, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 7.19 (άάά, 1=8.0, 7.1, 1.0 Гц, 1Н), 6.31 (б!, 1=3.9, 2.0 Гц, 1Н), 4.14-4.01 (т, 2Н), 3.64-3.53 (т, 2Н), 2.76 (Ьг. 8., 2Н).
Промежуточное соединение 69. (Е8)-3-Фтор-4-(пиперидин-3-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид, ΊΤΆ соль
Смесь трет-бутил-3 -(1 -карбамоил-3 -фтор-9Н-карбазол-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилата [промежуточное соединение 68А] (88 мг, 0,215 ммоль) и 5% Ρά на угле (46 мг, 0,021 ммоль) в МеОН (6 мл) перемешивали всю ночь при комнатной температуре в атмосфере водорода (50 фунт/кв. дюйм). Смесь фильтровали и концентрировали, а остаток растворяли в ЭСМ (1 мл), обрабатывали 1РА (0,5 мл, 6,49 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь концентрировали и остаток подвергали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (ΡΗЕNОМЕNЕX® Ьипа Ах1а С18 колонка, 5 м, 30x100 мм, элюировали метанолом-водой с содержанием 0,1% 1ТА, градиент 20-100%, 40 мл/мин) с получением (Е8)-3-фтор-4-(пиперидин-3-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида, 1РА соли, в виде белого твердого вещества (44 мг, выход 49%). Масс-спектр т/ζ 312 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) δ 8.30-8.24 (т, 1Н), 7.78-7.72 (т, 1Н), 7.70-7.65 (т, 1Н), 7.54-7.46 (т, 1Н), 7.35-7.23 (т, 1Н), 4.41-4.30 (т, 1Н), 3.80-3.71 (т, 1Н), 3.70-3.63 (т, 1Н), 3.62-3.51 (т, 1Н), 3.24-3.12 (т, 1Н), 2.30-2.04 (т, 4Н).
Промежуточное соединение 70. 3-Фтор-4-(изоиндолин-5-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид, 1РА соль
- 73 032361
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 35, трет-бутил-5-(1карбамоил-3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)изоиндолин-2-карбоксилат превращали в 3-фтор-4-(изоиндолин-5ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид, ТГА соль. Масс-спектр т/ζ 346 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7.81 (ά, 1=10.6 Гц, 1Н), 7.67 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.63-7.57 (т, 3Н), 7.36 (άάά, 1=8.2, 7.1, 1.1 Гц, 1Н), 7.08 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.86 (ΐά, 1=7.6, 0.9 Гц, 1Н), 4.81 (к, 4Н).
Промежуточное соединение 71. 4-(2,5-Дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид, ТГА соль
Ι2
Е (1-71)
Промежуточное соединение 71А. трет-Бутил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,5-дигидро-1Нпиррол-1-карбоксилат
О Ν-\ СН3 о—\-СН3 снз (Ϊ-71 А)
1М ГНМП8 в толуоле (30,9 мл, 30,9 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-3оксопирролидин-1-карбоксилата (5,2 г, 28,1 ммоль) в ТНГ (75 мл) при -60°С, перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли раствор К,К-бис(трифторметилсульфонил)анилина (11,03 г, 30,9 ммоль) в ТНГ (25 мл). Смесь оставляли доходить до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили (Мд8О4) и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт подвергали методу 18СО флеш-хроматографии (силикагель/гексан-ОСМ, градиент 100:0 - 0:100) с получением трет-бутил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1карбоксилата (3,1 г, выход 34,8%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5.96-5.60 (т, 1Н), 4.44-4.05 (т, 4Н), 1.48 (к, 9Н).
Промежуточное соединение 71В. трет-Бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5дигидро-1 Н-пиррол-1 -карбоксилат
Смесь аддукта РάС12(άρρί)-СН2С12 (0,399 г, 0,489 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (2,48 г, 9,77 ммоль), трет-бутил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,5-дигидро-1Нпиррол-1-карбоксилата (3,1 г, 9,77 ммоль) и ацетата калия (1,92 г, 19,5 ммоль) в диоксане (50 мл) продували азотом и нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, сушили (Мд8О2) и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали методу 18СО флеш-хроматографии (силикагель/гексан-ЕЮАс, градиент 100:0 - 0:100) с получением трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата (1,3 г, выход 45,1%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 6.54-6.36 (т, 1Н), 4.36-4.02 (т, 4Н), 1.47 (к, 9Н), 1.32-1.17 (т, 12Н).
Промежуточное соединение 71.
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 68, трет-бутил-3-(1карбамоил-3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат превращали в 4-(2,5
- 74 032361 дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид, ТГА соль. Масс-спектр т/ζ 295 (М+Н)+. цН ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.13-8.07 (т, 1Н), 7.78 (б, 1=11.1 Гц, 1Н), 7.65 (б, >8.2 Гц, 1Н), 7.47 (ббб, 1=8.3, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 7.19 (ббб, 1=8.1, 7.1, 1.0 Гц, 1Н), 6.35 (ΐ, 1=2.1 Гц, 1Н), 4.56-4.46 (т, 4Н).
Промежуточные соединения 72 и 73. (К8)-3-Фтор-4-(пирролидин-3-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид, ТГА соль и (К8)-6-фтор-5-(пирролидин-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, ТГА соль
Смесь трет-бутил-3-(1-карбамоил-3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата (54 мг, 0,14 ммоль) и 20% Рб(ОН)2 (47,9 мг, 0,068 ммоль) в МеОН (10 мл) и ОМГ (0,5 мл) перемешивали всю ночь при комнатной температуре в атмосфере водорода (50 фунт/кв.дюйм). Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ОСМ (1 мл), обрабатывали ТГА (0,5 мл, 6,49 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь концентрировали и остаток подвергали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (УМС ОЭ8 5 мк 30x250 мм колонка, элюировали метанолом-водой с содержанием 0,1% ТГА, градиент 10-100%, 40 мл/мин) с получением (К8)-3-фтор-4(пирролидин-3-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида, ТГА соли [промежуточное соединение 72] (32 мг, выход 61%). Масс-спектр т/ζ 298 (М+Н)+.
цН ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.29 (б, >8.2 Гц, 1Н), 7.79 (б, 1=13.3 Гц, 1Н), 7.67 (б, >8.2 Гц, 1Н), 7.49 (!б, 1=7.7, 1.0 Гц, 1Н), 7.26 (ббб, 1=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 4.90-4.86 (т, 1Н), 3.91-3.73 (т, 2Н), 3.72-3.53 (т, 2Н), 2.79-2.63 (т, 1Н), 2.58-2.42 (т, 1Н).
(К8)-6-фтор-5-(пирролидин-3-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида, ТГА соли [промежуточное соединение 73] (15 мг, выход 28,7%). Масс-спектр т/ζ 302 (М+Н)+.
цН ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.41 (б, 1=13.4 Гц, 1Н), 4.40 (!, 1=9.0 Гц, 1Н), 3.77-3.57 (т, 3Н), 3.55-3.43 (т, 1Н), 2.97 (Ьг. δ., 2Н), 2.82 (ΐ, 1=4.6 Гц, 2Н), 2.60-2.34 (т, 2Н), 2.03-1.86 (т, 4Н).
Промежуточное соединение 74. (К)-4-(3-Аминопиперидин-1-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид
Промежуточное соединение 74А. трет-Бутил-(К)-(1-(циано-3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)пиперидин-3ил)карбамат
ΟΝ
Η (Ι-74Α)
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 29В, 4-бром-3фтор-9Н-карбазол-1-карбонитрил превращали в трет-бутил-(К)-(1-(1-циано-3-фтор-9Н-карбазол-4ил)пиперидин-3-ил)карбамат. Масс-спектр т/ζ 409 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 74.
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 30, трет-бутил-(К)(1-(1-циано-3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)пиперидин-3-ил)карбамат превращали в (К)-4-(3-аминопиперидин1-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 327 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 75. (К8)-цис-3-фтор-4-(октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид, ТГА соль
- 75 032361
Промежуточное соединение 75А.
ил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-1-карбоксилат (К8)-цис-трет-Бутил-6-(1-циано-3-фтор-9Н-карбазол-4-
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 29В, 4-бром-3фтор-9Н-карбазол-1-карбонитрил превращали в (К8)-цис-трет-бутил-6-(1-циано-3-фтор-9Н-карбазол-4ил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-1-карбоксилат. Масс-спектр т/ζ 435 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 75.
Водный Н2О2 (35%, 0,13 мл, 1,49 ммоль) добавляли по каплям к раствору (К8)-цис-трет-бутил-6-(1циано-3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-1-карбоксилата (65 мг, 0,15 ммоль) и 30% водного КОН (0,140 мл, 0,75 ммоль) в ОМ8О (1,5 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Смесь экстрагировали ЕЮАс, промывали водой, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток перемешивали в ТРА (1 мл, 12,98 ммоль) и ОСМ (1 мл) в течение 30 мин и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с использованием метода препаративной ВЭЖХ (РНЕNΟМЕNЕX® Рипа Ах1а С18 5 мкм; 30x100 мм колонка, элюировали метанолом-водой с содержанием 0,1% ТРА, градиент 30-100%, 40 мл/мин) с получением (К8)-цис-3 -фтор-4-(октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь] пиридин-6-ил)-9Н-карбазол-1 карбоксамида, ТРА соли (46,3, выход 66,4%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Масс-спектр т/ζ 353 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, метанолЛ4) δ 8.20 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.77 (ά, 1=14.1 Гц, 1Н), 7.60 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.45 (άάά, 1=8.2, 7.2, 1.2 Гц, 1Н), 7.25 (ΐά, 1=7.5, 1.0 Гц, 1Н), 4.16-4.06 (т, 1Н), 3.99-3.89 (т, 1Н), 3.83-3.71 (т, 2Н), 3.55 (ΐ, 1=8.9 Гц, 1Н), 3.49-3.38 (т, 1Н), 3.23-3.12 (т, 1Н), 2.97 (ά, 1=4.9 Гц, 1н), 2.13-1.96 (т, 3Н), 1.92-1.81 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 76. (К8)-цис-3-Фтор-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5 (1Н)-ил)9Н-карбазол-1-карбоксамид, ТРА соль
76А.
(К8)-цис-трет-Бутил-5-(1-циано-3-фтор-9Н-карбазол-4Промежуточное соединение ил)гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-карбоксилат
- 76 032361
Смесь 4-бром-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбонитрила (100 мг, 0,34 ммоль), трет-бутилового сложного эфира гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1-карбоновой кислоты (81 мг, 0,380 ммоль), карбоната цезия (282 мг, 0,87 ммоль), БШАР (10,77 мг, 0,017 ммоль) и Рά2(άЬа)3 (15,84 мг, 0,017 ммоль) в диоксане (2 мл) продували азотом и перемешивали при 105°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с использованием метода 18СО флешхроматографии (силикагель/гексан/этилацетат 100:0-50:50 градиент) с получением трет-бутил-5-(1циано-3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-карбоксилата (65 мг, выход 44,7%) в виде светло-желтого твердого вещества. Масс-спектр т/ζ 421 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 76. (К8)-цис-3-фтор-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид, ТРА соль.
Водный Н2О2 (35%, 0,135 мл, 1,546 ммоль) добавляли по каплям к раствору (К8)-цис-трет-бутил-5(1 -циано-3 -фтор-9Н-карбазол-4-ил)гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1 (2Н)-карбоксилата (65 мг, 0,155 ммоль) и 30% водного КОН (0,145 мл, 0,773 ммоль) в ОМ8О (1,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕЮАс, промывали водой, сушили (М§8О4) и концентрировали. Неочищенное вещество перемешивали в ТРА (1 мл, 12,98 ммоль) и ОСМ (1 мл) в течение 30 мин и концентрировали с получением неочищенного (К8)-цис-3-фтор-4(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида, ТРА (62 мг, выход 89%) в виде коричневого твердого вещества. Масс-спектр т/ζ 339 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, метанолМ4) δ 8.14 (ά, >7.9 Гц, 1Н), 7.71 (ά, 1=14.4 Гц, 1Н), 7.59 (ά, >8.2 Гц, 1Н), 7.47-7.41 (т, 1Н), 7.27-7.21 (т, 1Н), 4.60-4.49 (т, 1Н), 4.12 (άά, 1=10.6, 7.5 Гц, 1Н), 3.76-3.67 (т, 1Н), 3.643.34 (т, 5Н), 2.41-2.28 (т, 1Н), 2.25-2.14 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 77. 3-Фтор-4-(1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид, ТРА соль
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 68, трет-бутил-5-(1карбамоил-3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат превращали в 3-фтор-4(1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид, ТРА соль. Масс-спектр т/ζ 310 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 78. 3-Фтор-4-(2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид, ТРА соль
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 75, трет-бутил-7-(1карбамоил-3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат превращали в 3-фтор-4(2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид, ТРА соль. Масс-спектр т/ζ 353 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, метанолМ4) δ 8.11 (ά, >7.8 Гц, 1Н), 7.73 (ά, 1=14.2 Гц, 1Н), 7.59 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.43 (ΐ, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.23 (ΐ, 1=7.5 Гц, 1Н), 3.67-3.39 (т, 8Н), 2.37-2.16 (т, 4Н).
Промежуточное соединение 79. (К8)-3-Фтор-4-(октагидро-5Н-пирроло[3,2-с]пиридин-5-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид, ТРА соль
- 77 032361
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 75, (К8)-третбутил-5-(1-карбамоил-3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)октагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-карбоксилат превращали в (К8)-3 -фтор-4-(октагидро-5Н-пирроло[3,2-с] пиридин-5-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид, ТРА соль. Масс-спектр т/ζ 353 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 80. 5-Бром-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновая кислота
К суспензии 2-амино-4 бром-5-хлорбензойной кислоты (1,0 г, 3,99 ммоль) в концентрированной НС1 (20 мл) при -10°С добавляли по каплям раствор нитрита натрия (0,289 г, 4,19 ммоль) в воде (2,0 мл) при такой скорости, при которой температура реакционной смеси оставалась ниже 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. К смеси добавляли раствор хлорида олова(П) (1,590 г, 8,38 ммоль) в концентрированной НС1 (5,0 мл) при такой скорости, при которой температура реакционной смеси оставалась ниже -5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе. Получали 4-бром-5-хлор-2гидразинилбензойную кислоту, НС1 (752 мг, 1,868 ммоль, выход 46,8%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 4-бром-5-хлор-2-гидразинилбензойной кислоты, НС1 (1,0 г, 3,31 ммоль) и циклогексанона (0,650 г, 6,62 ммоль) в НОАс (20 мл) перемешивали при 110°С в течение 18 ч. Осадок фильтровали и промывали НОАс и ЭСМ. Получали неочищенную 5-бром-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоновую кислоту (893 г, 2582 ммоль, выход 7,80Е+04%) в виде светло-зеленого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11.12 (з, 1Н), 7.67 (з, 1Н), 3.01 (Ьг. з., 2Н), 2.76 (Ьг. з., 2Н), 1.78 (Ьг. з., 4Н). ЖХМС: 1.21 мин, М+Н 329.
Промежуточное соединение 81. 5-Бром-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид
Смесь 5-бром-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты (100 мг, 0,304 ммоль, соединение ^80), хлорида аммония (81 мг, 1,522 ммоль), ВОР (148 мг, 0,335 ммоль) и ТЕА (0,297 мл, 2,130 ммоль) в ЭМЕ (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс (15 мл) и промывали раствором водного насыщенного бикарбоната натрия (2x15 мл) и водного 1,0М НС1 (15 мл). Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 5-бром-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (106 мг, 0,291 ммоль, выход 96%) в виде светло-серого твердого вещества. ЖХМС: 1,18 мин, М+Н 328.
Промежуточное соединение 82. Этил-4-бром-3-хлор-9Н-карбазол-1-карбоксилат
К раствору 5-бром-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты (2,27 г, 6,91 ммоль, соединение ^80) в ТНР (80 мл) добавляли ΌΌΡ (3,14 г, 13,82 ммоль), смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали с получением 4-бром-3-хлор-9Н-карбазол-1-карбоновой кислоты. Смесь 4-бром-3-хлор-9Н-карбазол-1-карбоновой кислоты и серной кислоты (0,736 мл, 13,82 ммоль) в ЕЮН (100 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь концентрировали. Неочищенный продукт подвергали методу КСО флеш-хроматографии (силикагель/гексан-ЕЮАс
- 78 032361
100:0-50:50 градиент). Получали этил-4-бром-3-хлор-9Н-карбазол-1-карбоксилат (760 мг, 2,048 ммоль, выход 29,6%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 10.12 (Ьг. з., 1Н), 8.82 (άά, 1=8.1, 0.9 Гц, 1Н), 8.23-8.08 (т, 1Н), 7.65-7.48 (т, 2Н), 7.37 (άάά, 1=8.1, 6.6, 1.6 Гц, 1Н), 4.52 (ς, 1=7.1 Гц, 2Н), 1.55-1.47 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 83. Этил-4-бром-3,6-дихлор-9Н-карбазол-1-карбоксилат °^°'^снз
/ Вг
С1 (1-83)
Получали исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 82.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^6) δ 11.87 (з, 1Н), 8.59 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.97-7.90 (т, 1Н), 7.84 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.61 (άά, 1=8.8, 2.1 Гц, 1Н), 4.48 (ς, 1=7.1 Гц, 2Н), 1.46-1.38 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 84. Этил-4-бром-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксилат
Получали исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 82.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 10.04 (Ьг. з., 1Н), 8.76 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.85 (ά, 1=9.3 Гц, 1Н), 7.64-7.48 (т, 2Н), 7.35 (άάά, 1=8.1, 6.5, 1.7 Гц, 1Н), 4.51 (ς, 1=7.1 Гц, 2Н), 1.50 (1, 1=7.2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 85. (8)-4-(3-Аминопиперидин-1-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид
Промежуточное соединение 85А. трет-Бутил-(8)-(1-(1-циано-3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)пиперидин3-ил)карбамат
ΟΝ
Смесь 4-бром-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбонитрила (2,8 г, 9,69 ммоль), (8)-трет-бутилпиперидин-3илкарбамата (2,328 г, 11,62 ммоль), карбоната цезия (7,89 г, 24,21 ммоль), ВШАР (0,302 г, 0,484 ммоль) и Ρά2(ά,Η)3 (0,443 г, 0,484 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) дегазировали азотом и перемешивали при 105°С в течение 19 ч. При помощи ЖХ/МС наблюдали 90% превращения. Добавляли дополнительное количество Ρά2(άЬа)3 (0,443 г, 0,484 ммоль) и ВШАР (0,030 г, 0,048 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 9 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через СЕПТЕ® и концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в ЭСМ и перемешивали всю ночь. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией и промывали ЭСМ с получением (8)-трет-бутил-(1-(1-циано-3-фтор9Н-карбазол-4-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (3,24 г, выход 82%) в виде не совсем белого твердого вещества. Масс-спектр т/ζ 409 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 85В. трет-Бутил-(8)-(1-(1-циано-3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)пиперидин3-ил)карбамат
- 79 032361
ΟΝ
Η (Ι-85Β)
Водный Н2О2 (30%, 5,95 мл, 58,3 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин к раствору (З)-третбутил-(1-(1-циано-3-фтор-9Н-карбазол-4-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (2,38 г, 5,83 ммоль) и 30% водного КОН (5,45 мл, 29,1 ммоль) в ОМ8О и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Превращение составляло 95%. Добавляли дополнительно количество 30% водного Н2О2 (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой и перемешивали в течение 30 мин. Твердые вещества собирали вакуумной фильтрацией и промывали водой. Затем продукт измельчали в порошок с 1)С\1 с получением неочищенного (8)-трет-бутил-(1-(1-карбамоил-3-фтор-9Н-карбазол-4ил)пиперидин-3-ил)карбамата (2,56 г, выход 103%) в виде светло-желтого твердого вещества. Массспектр т/ζ 427 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 85. Раствор (8)-трет-бутил-(1-(1-карбамоил-3-фтор-9Н-карбазол-4ил)пиперидин-3-ил)карбамата (3,09 г, 7,25 ммоль) и ТГА (8 мл, 104 ммоль) в ОСМ (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали, нейтрализовали с применением насыщенного Ха11СО3, экстрагировали ЕЮАс (3х), промывали водой, сушили (МдЗО4) и концентрировали с получением неочищенного (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида (2,43 г, выход 103%) в виде светло-желтой пены. Масс-спектр т/ζ 327 (М+Н)+.
Пример 1. (К8)-5-(3-Акриламидофенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид
Смесь (К8)-5-бром-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида [полученного согласно патенту США № 8084620, пример 73-1] (35 мг, 0,100 ммоль), Ν-(3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)акриламида [промежуточное соединение 49] (28,6 мг, 0,105 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (5,76 мг, 4,98 мкмоль) в толуоле (1,87 мл) и этаноле (623 мкл) барботировали азотом в течение 2-5 мин. Смесь обрабатывали 2М водным \а2СО3 (126 мкл, 0,252 ммоль), снова барботировали азотом и закупоривали в стеклянной пробирке. Смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали и остаток подвергали методу препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (\\'а1ег8 ΧΒπά^ С18 колонка, 5 мкм, 19x150 мм, элюирование ацетонитрилом-10 мМ водного ацетата аммония, градиент 5-95%, 20 мл/мин). Концентрированием соответствующих выходящих фракций под высоким вакуумом получали (К8)-5-(3-акриламидофенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (28,4 мг, выход 68%). Масс-спектр т/ζ 418 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О^6) δ 10.80 (8, 1Н), 10.22 (8, 1Н), 8.02 (ьг. 8., 1Н), 7.75-7.68 (т, 2Н), 7.60 (ά, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.39 (ΐ, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.33 (ьг. 8., 1Н), 7.10 (ά, 1=7.4 Гц, 1Н), 6.82 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.45 (άά, 1=17.1, 10.2 Гц, 1Н), 6.26 (άά, 1=16.8, 1.5 Гц, 1Н), 5.79-5.72 (т, 1Н), 4.21 (8, 1Н), 2.93 (άά, 1=16.8, 5.0 Гц, 1Н), 2.47-2.41 (т, 1Н), 2.28 (ΐ, 1=12.4 Гц, 1Н), 2.00 (ά, 1=12.9 Гц, 1Н), 1.89 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 1.72-1.61 (т, 1Н), 1.10 (ά, 1=2.0 Гц, 7Н).
Пример 2. (К8)-2-(2-Г идроксипропан-2-ил)-5-(2-меτил-3-(N-меτилвинилсульфонамидо)фенил)-
2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид
сн3 (2)
Смесь (К8)-5-бром-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида [полученного согласно патенту США № 8084620, пример 73-1] (35 мг, 0,100 ммоль), N-метил-N-(2-метил-3
- 80 032361 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этенсульфонамида [промежуточное соединение 55] (33,6 мг, 0,100 ммоль) и Сз2СО3 (81 мг, 0,249 ммоль) в 4:1 ТНЕ-воде (3,32 мл) барботировали азотом, затем обрабатывали аддуктом РбС12(брр1) ЭСМ (4,1 мг, 5,0 мкмоль). Смесь барботировали дополнительно азотом, герметизировали в пробирке в атмосфере азота и нагревали при 50°С. Через 16 ч смесь охлаждали и концентрировали. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (Ша1егз ХВпбде С18 колонка, 5 мкм, 19x250 мм, элюирование ацетонитрилом-10 мМ водного ацетата аммония, градиент 5-95%, 20 мл/мин). Концентрированием соответствующих выходящих фракций под высоким вакуумом получали (К8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(Х-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (24,6 мг, выход 51%). Масс-спектр т/ζ 482 (М+Н) .
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10.75 (б, 1=19.8 Гц, 1Н), 8.02 (Ьг. з., 1Н), 7.59 (б, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.39-
7.24 (т, 3Н), 7.21-7.12 (т, 1Н), 7.10-7.00 (т, 1Н), 6.79-6.67 (т, 1Н), 6.24-5.99 (т, 2Н), 4.20-4.13 (т, 1Н), 3.19-3.05 (т, 3Н), 2.95-2.82 (т, 1Н), 2.47-2.31 (т, 1Н), 2.11-1.47 (т, 7Н), 1.22-0.97 (т, 7Н).
Пример 3. 5-(3-Акриламидо-2-метилфенил)-2,2-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид
Ο^ΝΗ2
Н
Ν-
СНЭ\/
СНз'4' X ,сн3 Н (3)
Смесь 5-бром-2,2-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида [промежуточное соединение 3] (35 мг, 0,109 ммоль), Ы-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)акриламида [промежуточное соединение 50] (37,5 мг, 0,131 ммоль) и 2,0М водного К3РО4 (0,20 мл, 0,400 ммоль) в ТНЕ (0,80 мл) барботировали аргоном в течение 1 мин при обработке ультразвуком. Смесь обрабатывали аддуктом РбС12(брр1) ЭСМ (6,67 мг, 8,17 мкмоль). Реакционный сосуд закупоривали и подвергали 5 циклам опорожнения-заполнения аргоном. Смесь перемешивали при 50°С в течение 16,75 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли МеОН и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (РНЕЫОМЕЫЕХ® Ах1а С18 колонка, 5 мкм, 30x100 мм, элюирование ацетонитрилом-водой с содержанием 0,1% ТЕА, градиент 10-100%, 30 мл/мин). Соответствующие фракции объединяли, обрабатывали насыщенным водным ЫаНСО3 (3-4 мл) и концентрировали до водной суспензии. Ее экстрагировали дважды Е1ОАс и объединенные органические фазы сушили и концентрировали с получением 5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2,2-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамида в виде светло-коричневого твердого вещества (16,7 мг, выход 36%). Массспектр т/ζ 402 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10.73 (з, 1Н), 9.58 (з, 1Н), 8.00 (Ьг. з., 1Н), 7.61 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.52 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.30 (Ьг. з., 1Н), 7.24 (1, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.04 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.72 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 6.56 (бб, 1=17.2, 10.1 Гц, 1Н), 6.26 (бб, 1=17.2, 2.0 Гц, 1Н), 5.75 (бб, 1=10.2, 1.9 Гц, 1Н), 2.53 (Ьг. з., 3Н), 1.981.72 (т, 4Н), 1.30 (1, 1=2.0 Гц, 2Н), 0.94 (б, 1=4.2 Гц, 6Н).
Пример 4. 4-(3-Акриламидо-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид
Н (4)
Смесь 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамида [промежуточное соединение 27] (35 мг, 0,089 ммоль), Ы-(3-бром-2-метилфенил)акриламида [промежуточное соединение 45] (30,1 мг, 0,107 ммоль) и 2М водного Ыа2СО3 (89 мкл, 0,178 ммоль) в толуоле (1,33 мл) и этаноле (0,44 мл) барботировали аргоном в течение 5-10 мин. Смесь обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием (5,1 мг, 4,44 мкмоль) и сосуд закупоривали и нагревали при 90°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли МеОН и ЭМ8О и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (Ша1егз ХВг1б§е С18 колонка, 5 мкм, 19x250 мм, элюирование ацетонитрилом-10 мМ водного ацетата аммония, градиент 5-95%, 20 мл/мин). Концентрированием соответствующих выходящих фракций под высоким вакуумом получали 4-(3-акриламидо-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (5,9 мг, выход 16%). Масс-спектр т/ζ 410 (М+Н-Н2О)+.
1Н ЯМР (500 МГц, МеОН-б4) δ 7.87 (б, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.68 (б, 1=1.0 Гц, 1Н), 7.64 (б, 1=7.9 Гц, 1Н),
- 81 032361
7.37 (!, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.22 (б, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.06 (бб, 1=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 7.02 (б, 1=7.4 Гц, 1Н), 6.94 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.57-6.47 (т, 1Н), 6.45-6.37 (т, 1Н), 5.83-5.74 (т, 1Н), 1.97 (8, 3Н), 1.58 (8, 6Н).
Пример 5. (Е8)-2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-8-карбоксамид
Смесь (Е8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида [промежуточное соединение 28] (40 мг, 0,100 ммоль), N-(3бромфенил)этенсульфонамида [промежуточное соединение 48] (29 мг, 0,110 ммоль) и С82СО3 (82 мг, 0,251 ммоль) в 4:1 ТОР-воде (3,35 мл) барботировали азотом, затем обрабатывали аддуктом РбС12(бррГ) ОСМ (4,10 мг, 5,02 мкмоль). Смесь дополнительно барботировали азотом, реакционный сосуд закупоривали в атмосфере азота и смесь нагревали при 50°С в течение 19 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (^а!ег8 ХВпбде С18 колонка, 5 мкм, 19x250 мм, элюирование ацетонитрилом-10 мМ водного ацетата аммония, градиент 5-95%, 20 мл/мин). Концентрированием соответствующих выходящих фракций под высоким вакуумом получали (Е8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (22,8 мг, выход 50%). Масс-спектр т/ζ 454 (М+Н-Н2О)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-б6) δ 10.81 (8, 1Н), 10.09 (8, 1Н), 8.01 (Ьг. 8., 1Н), 7.59 (б, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.39-7.29 (т, 2Н), 7.19 (бб, 1=8.2, 1.2 Гц, 1Н), 7.16-7.13 (т, 1Н), 7.11 (б, 1=7.4 Гц, 1Н), 6.85-6.76 (т, 2Н), 6.13-6.00 (т, 2Н), 4.22 (8, 1Н), 2.92 (бб, 1=17.1, 4.7 Гц, 1Н), 2.44 (б, 1=15.9 Гц, 1Н), 2.30-2.20 (т, 1Н), 1.981.84 (т, 2Н), 1.65 (!б, 1=11.9, 4.0 Гц, 1Н), 1.11 (8, 7Н).
Дополнительные примеры, которые получали процедурами, описанными в примерах 1-5, или подобными процедурами с применением указанных исходных веществ, показаны в табл. 2.
Таблица 2
Пример, описание Структура Исходные вещества Масс-спектр
6 (рацемат) ο<5Κνη2 сн3 Л-А Η 1 сн3А2/ ΝΝι НС) Аснз Г II О н Промежуточные соединения 10, 50 т/ζ 444, 446 (М+Н-Н2О)+
7 (рацемат) Ο^ΝΗ2 нс/ 1/СНз ГН О ЦГмА^сн2 н Промежуточное соединение 50; (Ь) т/ζ 404 (М+Н)+
8 (смесь диастереомеров) ,—ΓΎγ^ΟΙ НО Ах^СНз ГН 0 н Промежуточные соединения 20, 50 т/ζ 438, 440 (М+Н)+
- 82 032361
9 (смесь диастереомеров) О Г η2ν х Ο^,ΝΗ2 н 1 — А ,СН3 М 0 Н Промежуточные соединения 23, 50 т/ζ 451, 453 (М+Н)+
10 (рацемат) СН3 сн3и__. НО Ο^,ΝΗ2 н 1 Лф '— 1 сн3 гТ 0 М^АА© н Промежуточное соединение 50; (с) т/ζ 432 (М+Н)+
И (рацемат) СН3 сн3Ф__ но ΙΖ 2 ° Г - т Промежуточные соединения 10, 51 т/ζ 458 (М+Н-Н2О)+
12 (ахиральн.) с н ><^νη2 Б Х/СН3 Н О ЦкыА^сн2 н Промежуточные соединения 1, 50 т/ζ 374 (М+Н)+
13 (рацемат) СН3 СН3А__ч но С%,МН2 н 1 АуМ Б\/снз \ || ОхЧ О н Промежуточное соединение 57; (с) т/ζ 468 (М+Н)+
14 (рацемат) о г η2ν х Ο^ΝΗ2 н 1 __/ηΑ Б^снз гн о ц^аан2 н Промежуточные соединения 25, 50 т/ζ 417 (М+Н)+
15 (ахиральн.) ми; Ο^ΝΗ2 н 1 Б\/СНз н Промежуточные соединения 7, 50 т/ζ 395 (М+Н)+
16 (рацемат) но НО—/ Ο^ΝΗ2 Н 1 ΑηΛ ί/ϊ \=/ 1 сн3 ΓΪ 0 БДыА^сн2 н Промежуточное соединение 50; (е) т/ζ 429 (М+Н-Н2О)+
17 (ахиральн.) Ο^ΝΗ2 н 1 СНЧнз АСНО Ц£мА^сн2 н Промежуточное соединение 50; (Г) т/ζ 427 (М+Н)+
18 (рацемат) Ο^ΝΗ2 н Г ΟΗ3Ν ±Анз сн3 ΓΪ О ^ΛνΑ^οη2 н Промежуточные соединения 24, 50 т/ζ 445 (М+Н)+
- 83 032361
19 (рацемат) ο^νη2 ?Η3/Ά.11 л сн3Л_7 / γ НО λ Л/СНз ГН О СН3 Промежуточное соединение 52; (с) т/ζ 446 (М+Н)+
20 (рацемат) Ο^ΝΗ2 н 1 ЧДм НС)^ Ф\/СНз ГН 0 сн3 Промежуточное соединение 52; (Ь) т/ζ 418 (М+Н)+
21 (рацемат) с%.мн2 н 1 СН3М 0\/СНз снз иСХсн2 сн3 Промежуточные соединения 24, 52 т/ζ 459 (М+Н)+
22 (смесь диастереомеров) ο^νη2 яизлЧФСХ сн3^р/ /Л НО7 4 7 0х/СНз \ II о ζρ к! ^сн2 сн3 Промежуточные соединения 17, 55 т/ζ 500 (М+Н)+
23 (смесь диастереомеров) 0<χγΝΗ2 АлЛХл СНз^р/ Υ^γ^οι НО7 4 7 Л/СНз \ II о ζρ сн3 Промежуточные соединения 13, 55 т/ζ 516, 518 (М+Н)+
24 (простой энантиомер) ΟγγΝΗ2 9нз/-А0СХ СНз^р/ Гу'Г НО 4 7 А. Г 11 °Л МуЗ'^СН2 сн3 Промежуточные соединения 17, 56 т/ζ 486 (М+Н)+
25 (простой энантиомер) о^мн2 яизлчФиХ СНз^Х/ _/Т^С1 НО7 4 7 /к гн °Л '5^СН2 сн3 Промежуточные соединения 13, 56 т/ζ 502, 504 (М+Н)+
26 (рацемат) ο^νη2 н 1 снз /ΆЛ 0 снз^р/ НО7 4 7 0\ ГН °Л 0А08Лсн2 СН3 Промежуточное соединение 56; (с) т/ζ 468 (М+Н)+
27 (ахиральн.) ο^νη2 снз^АА НО7 ' 7 Л/СНз \ п очЧ/р МуЗЛСН2 СН3 Промежуточное соединение 55; (а) т/ζ 478 (М+Н)+
28 (ахиральн.) о^мн2 НО7 4 7 /к ГН °Л ΜγδΑ0Η2 СН3 Промежуточное соединение 56; (а) т/ζ 446 (М+Н-Н2О)+
- 84 032361
29 (рацемат) ο^νη2 9Н3/ЛССЛ сн3А_1# У^Л^е но7 4 Ах/СНз Г Ύ о ζθ н Промежуточные соединения 19, 57 т/ζ 464 (М+Н-Н20)+
30 (рацемат) Ο^ΝΗ2 9нз/Л^ХЛ сн3А2# /Л НО7 ЛНз \ Ύ 0^,0 сн3 Промежуточные соединения 19, 55 т/ζ 478 (М+Н-Н20)+
31 (ахиральн.) Ο^ΝΗ2 н 1 /ΝΎΊ СИз/гАЛ Л СНз^р/ но7 λ 7 кк Г 11 0^,0 сн3 Промежуточные соединения 19, 56 т/ζ 464 (М+Н-Н20)+
32 (ахиральн.) Ο^ΝΗ;, сиз г-\Л Р СНзЛ# /Л НО7 ^-7 ЛНз Л охЧ 0 н Промежуточное соединение 57; (а) т/ζ 446 (М+Н-Н20)+
33 (ахиральн.) Ο^ΝΗ2 н 1 __/νΆ снз^Лг но7 ^^7 У. г 11 °Л ЛЛ8Лсн2 н Промежуточное соединение 58; (а) т/ζ 432 (М+Н-Н20)+
34 (ахиральн.) 35 (рацемат) 36 (простой энантиомер) 37 (ахиральн.) 38 (ахиральн.) О^,МН2 ул СНз^ЛЛ но7 4 7 ^Л М] МЧ'5®СН2 н Ο^ΝΗ2 /И>А СИз/ЛЛ сн3 Л? _/γ но ^-7 кк ГН 0 и^лсн2 сн3 Ο^ΝΗ2 ?нз/лХл СН3 У^Л% но ± ГН 0 и^лсн2 сн3 ο^νη2 АЛ 9нз/ЛЛ снзЛ\_/γ но7 4 7 ок гн о МЧ>шсн2 СН3 0^νη2 /И>А ?нз/ЛЛ л СН3 У^Т Е но7 λ 7 ^Л ГН 0 ЧД„А^СН2 СНз Промежуточные соединения 19, 58 Промежуточные соединения 53; (с) Промежуточные соединения 17, 53 Промежуточное соединение 53;(а) Промежуточные соединения 19, 53 т/ζ 450 (М+Н-Н20)+ т/ζ 432 (М+Н)+ т/ζ 450 (М+Н)+ т/ζ 410 (М+Н-Н20)+ т/ζ 428 (М+Н-Н20)+
- 85 032361
39 (простой энантиомер) сн3/- СНз^М но7 н N Λ ο^νη2 Промежуточные соединения 13, 53 т/ζ 466, 468 (М+Н)+
V и ^01 'Дсн* сн3
Ο^ΝΗ2
н
40 СИз/- Ν- Ύί Промежуточные
А ДД т/ζ 454
(простой СН3^...../ соединения (М+Н)+
энантиомер) о очЧ/р Д5ДСН? 15, 58
Η
Ο^ΝΗ2
н
41 сн3 г Ν- Промежуточные
Λ ДД т/ζ 454
(простой СНз^кД/ НО соединения (М+Н)+
энантиомер) О оД Д3ДСН2 16, 58
Η
ο^νη2
н
Ν.
42 СН37- сн3д__7 А ХД Промежуточные т/ζ 450
соединения
(рацемат) но μ 54; (с) (М+Н)+
\ ιϊ 0
Μ1
сн3
ск.мн2
н
43 СН3 [- Ν- Промежуточные
А т/ζ 472
(простой СНз-ХД/ но ΧΕ соединения (М+Н)+
диастереомер) Ο оД Д3ДСН2 17, 58
Η
εΚχΝΗ2
н
44 СН3 /- Ν- ΪΊ Промежуточные
А т/ζ 502, 504
(смесь СН3^КД χοι соединения
диастереомеров) но7 ά /СН3 θχ/Ρ Д3ДСН2 13, 57 (М+Н)+
Η
Ο^,ΝΗ2
н
N.
45 СН3 г~ V I ι Промежуточные т/ζ 486
СН3Д_Д
соединения
(рацемат) но Γΐί μ Ч/Р Д3ДСН2 59; (с) (М+Н)+
сн3
Ο^,ΝΗ2
н
N.
46 СН3 г~ А Ιι Промежуточные т/ζ 502, 504
сн3Д__У
соединения
(рацемат) НО ХС1 (М+Н)+
Π ЧД 60; (с)
дд
сн3
Ο^ΝΗ2
Н
47 СНз [- Ν- Промежуточные
А т/ζ 486
(смесь СНз-Д^Х/ % соединения
диастереомеров) но ά /СН3 од Д5ДСН2 17, 57 (М+Н)+
н
СК ,νη2
н ]
48 ν Д η Промежуточные т/ζ 396
соединения
(ахиральн.) (М+Н)+
г 1 %,р сн2 1, 58
н
- 86 032361
49 (ахиральн.) ο<^νη2 МД>2 н Промежуточные соединения 1, 57 т/ζ 410 (М+Н)+
50 (рацемат) ο^νη2 /ИД Л сн3^_7 НО λ Г Н О Μ'·νΑ^η2 сн/ Н Промежуточные соединения 28, 44 т/ζ 448 (М+Н)+
51 (рацемат) О^МН2 Н 1 9η3/ΆД 2 СН3Д/у НО Д. гн о ЦДмЛ^сн2 Д Н Промежуточные соединения 28, 46 т/ζ 502 (М+Н)+
52 (рацемат) Ο^ΝΗ2 СНД1 снз^_7 И/ но Д гн о ЦДыЛ^сн2 Ϊ н Промежуточные соединения 28, 47 т/ζ 436 (М+Н)+
53 (рацемат) 54 (рацемат) 4* (ахиральн.) О^МН2 сн3—/ /^т Д/СНз гн о ЦГмЛ^сн2 н 0<^ΝΗ2 н 1 ОЕ3-\ / \ Д/СНз ГН О ^ΑνΧ/η2 н о^мн2 сн3/Д0 но Агсн° υιΝΑ^Η2 н Промежуточные соединения 2, 50 Промежуточные соединения 4, 50 Промежуточное соединение 50; (а) т/ζ 388 (М+Н)+ т/ζ 442 (М+Н)+ т/ζ 410 (М+Н-Н2О)+
(a) пример 73-2 патента США № 8084620;
(b) пример 30-3 патента США № 8084620;
(c) пример 73-1 патента США № 8084620;
(й) пример 1-3 патента США № 8084620;
(е) пример 68-1 патента США № 8084620;
(ί) пример 61-5 патента США № 8084620.
* альтернативное получение соединения примера 4.
Примеры 55 и 56. 5-(3-Акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-2-(гидроксиметил)-2-метил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (два диастереомерных рацемата)
Смесь (К8)-5-бром-6-хлор-2-(гидроксиметил)-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбокс
- 87 032361 амида [промежуточное соединение 21] (35 мг, 0,094 ммоль), №(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)акриламида [промежуточное соединение 50] (29,7 мг, 0,04 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (5,44 мг, 4,71 мкмоль) в толуоле (1,77 мл) и этаноле (0,59 мл) барботировали аргоном в течение приблизительно 2-5 мин. Смесь обрабатывали 2М водным №2СО3 (0,12 мл, 0,24 ммоль), снова барботировали аргоном и реакционный сосуд закупоривали в атмосфере аргона и нагревали при 90°С. Через 16 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (ШаХе^ ХВпбде С18 колонка, 5 мкм, 19x250 мм, элюирование ацетонитрилом-10 мМ водного ацетата аммония, градиент 5-95%, 20 мл/мин) с получением двух продуктов, которые представляют собой диастереомерные рацематы 5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-2-(гидроксиметил)-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида.
Пример 55 (7,8 мг, выход 18%). Масс-спектр т/ζ 452, 454 (М+Н)+.
цН ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10.90 (δ, 1Н), 9.61 (δ, 1Н), 8.13 (Ьг. δ., 1Н), 7.73 (δ, 1Н), 7.57 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.46 (Ьг. δ., 1Н), 7.26 (ΐ, 1=7.7 Гц, 1Н), 6.97 (б, 1=6.9 Гц, 1Н), 6.55 (бб, 1=16.8, 10.4 Гц, 1Н), 6.26 (бб, 1=17.3, 2.0 Гц, 1Н), 5.75 (бб, 1=10.2, 1.7 Гц, 1Н), 4.55 (!, 1=5.2 Гц, 1Н), 3.20-3.09 (т, 2Н), 2.61 (б, 6=17.3 Гц, 1Н), 2.39 (б, 1=16.8 Гц, 1Н), 1.81 (δ, 3Н), 1.76-1.62 (т, 2Н), 1.40-1.31 (т, 1Н), 1.22-1.13 (т, 1Н), 0.82 (δ, 3Н).
Пример 56 (8,9 мг, выход 21%). Масс-спектр т/ζ 452, 454 (М+Н)+.
цН ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10.90 (δ, 1Н), 9.61 (δ, 1Н), 8.13 (Ьг. δ., 1Н), 7.72 (δ, 1Н), 7.56 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.45 (Ьг. δ., 1Н), 7.26 (ΐ, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.96 (б, 1=7.4 Гц, 1Н), 6.54 (бб, 1=17.1, 10.2 Гц, 1Н), 6.25 (бб, 1=16.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.75 (бб, 1=10.2, 1.7 Гц, 1Н), 4.56 (!, 1=5.4 Гц, 1Н), 3.20-3.07 (т, 2Н), 2.64 (б, 1=17.3 Гц, 1Н), 2.37 (б, 1=16.8 Гц, 1Н), 1.82 (δ, 3Н), 1.69 (б, 1=5.0 Гц, 2Н), 1.33 (б!, 1=13.9, 6.9 Гц, 1Н), 1.24-1.14 (т, 1Н), 0.80 (δ, 3Н).
Относительные конфигурации при С2 и атропоизомерная связь для соединений примеров 55 и 56 не были заданы.
Дополнительные примеры, которые были получены процедурами, описанными для примеров 55 и 56, или подобными процедурами с применением указанных исходных веществ, представлены в табл. 3. Относительные конфигурации при С2 и атропоизомерная связь для пар рацемических диастереомеров не были заданы.
Таблица 3
Пример, описание Структура Исходные вещества Масс-спектр
νη2
57 н N
(простой А Промежуточные
О Г А А^ ^С1 т/ζ 479, 481
соединения
рацемический диастереомер) ΟΗ3Ν СН3 СН3 ΐ| 0 ΑνΑ^οη2 Η 22, 50 (М+Н)+
νη2
58 н N
(простой Ίι Промежуточные
О Г А А^ ^С1 т/ζ 479, 481
соединения
рацемический диастереомер) ΟΗ3Ν СН3 Г4 /СН3 ΪΙ 0 Η 22, 50 (М+Н)+
э^мн2
59 н о
(простой СНЗЛ- СН3х1_/ А Промежуточные
к А ^С1 т/ζ 466, 468
соединения
рацемический но7 ΛΗ3 И, 50 (М+Н)+
Аг ο
диастереомер) А Η
< %^νη2
60 н Ν-,
(простой сн3 А Промежуточные
сн3 Лΐ к А ХС1 т/ζ 466, 468
соединения
рацемический но7 ΛΗ3 И, 50 (М+Н)+
Аг ο
диастереомер) и Η
( Ч^мн2
61 н о
(простой сн3 Μ Промежуточные
снзА/ А Α' χοι т/ζ 480, 482
соединения
рацемический НО к Р 2СН3 (М+Н)+
СН3 Δ о 26, 50
диастереомер) Μ
Η
- 88 032361
62 (простой рацемический диастереомер) с%щн2 но /н А% н Промежуточные соединения 26, 50 т/ζ 480, 482 (М+Н)+
63. (К8)-5-(( 1 -Акрилоилпирролидин-3 -ил)амино)-2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-карбазол-8Пример карбоксамид
Раствор (К8)-5-(пирролидин-3-иламино)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида [промежуточное соединение 33] (120 мг, 0,362 ммоль) в ТНР (9 мл) и ЭСМ (2 мл) обрабатывали ЭША (0,190 мл, 1,09 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям в течение 3 мин раствором акрилоилхлорида (0,024 мл, 0,290 ммоль) в ТНР (1 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, затем концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюировали Е1ОАс-гексаном, затем МеОН-ОСМ с получением (8)-5-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида в виде белого твердого вещества (35 мг, выход 27%). Массспектр т/ζ 353 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-ф>) δ 10.47 (з, 1Н), 7.58 (Ьг. з., 1Н), 7.46 (άά, 1=8.1, 1.3 Гц, 1Н), 6.88 (Ьг. з., 1Н), 6.69-6.51 (т, 1Н), 6.23-6.09 (т, 2Н), 5.67 (άάά, 1=13.4, 10.6, 2.4 Гц, 1Н), 5.01 (άά, 1=8.6, 6.8 Гц, 1Н), 4.34-4.12 (т, 1Н), 3.82-3.39 (т, 4Н), 2.92 (Ьг. з., 2Н), 2.69 (ά, 1=3.7 Гц, 2Н), 2.39-2.17 (т, 1Н), 2.15-1.89 (т, 1Н), 1.76 (Ьг. з., 4Н).
Дополнительные примеры, которые были получены процедурами, описанными для примера 63, или подобными процедурами с применением указанного исходного вещества и соответствующего хлорида карбоновой кислоты, представлены в табл. 4.
Таблица 4
Пример, описание Структура Исходное вещество Масс-спектр
64 (ахиральн.) ο^νη2 снзЗАрф но Аснь н 3 (а) т/ζ 424 (М+Н-Н2О)+
65 (диастереомерная смесь) 0<_МН2 О \=сн2 Промежуточное соединение 34 т/ζ 421 (М+Н)+
66 (гомохиральн.) ο^νη2 ах Р О>МАСН2 н Промежуточное соединение 32 /77 2 421 (М+Н)+
69 (гомохиральн.) ο^νη2 н 1 /А От р О>МАСН2 н Промежуточное соединение 30 т/ζ 381 (М+Н)+
(а) пример 76-36 в патенте США № 8084620.
Пример 72. 5-(((8)-1-Пропиолоилпирролидин-3-ил)амино)-2-(К8)-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (смесь диастереомеров)
- 89 032361
Раствор пропиоловой кислоты (16,8 мг, 0,240 ммоль) и НАТИ (108 мг, 0,285 ммоль) в ЭМР (3 мл) обрабатывали раствором 5-((8)-пирролидин-3-иламино)-2-(К8)-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамида, смесью диастереомеров [промежуточное соединение 34] (55 мг, 0,150 ммоль) и ЭГЕА (0,131 мл, 0,751 ммоль) в ЭМР (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем обрабатывали 1М водной НС1 (1 мл), разбавляли 10% водным ПС1 и дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (Ша1егз ХБпбде С18 колонка, 5 мкм, 19x200 мм, элюирование ацетонитрилом-водой с содержанием 0,1% ТРА, градиент 15-55%, 20 мл/мин) с получением 5-(((8)-1пропиолоилпирролидин-3-ил)амино)-2-(К8)-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида, смеси диастереомеров (4,0 мг, выход 5,9%). Масс-спектр т/ζ 419 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10.72 (Ьг. з., 1Н), 7.94 (з, 1Н), 7.48 (ά, 6=8.1 Гц, 1Н), 7.30-6.97 (т, 2Н), 6.18 (άά, 1=18.7, 8.2 Гц, 1Н), 4.52-4.39 (т, 1Н), 4.23 (ά, 1=19.9 Гц, 1Н), 3.82-3.68 (т, 1Н), 3.57 (Ьг.з., 1Н), 3.47-3.29 (т, 1Н), 3.15 (ά, 1=10.1 Гц, 1Н), 3.05 (ά, 1=12.5 Гц, 1Н), 2.96 (Ьг. з., 1Н), 2.73 (з, 1Н), 2.702.65 (т, 2Н), 2.28 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 2.12 (Ьг. з., 1Н), 2.03 (Ьг. з., 1Н), 1.64 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н).
Дополнительные примеры, которые были получены процедурами, описанными для примера 72, или подобными процедурами с применением указанного исходного вещества и соответствующей карбоновой кислотой, представлены в табл. 5.
Таблица 5
Пример, описание Структура Исходное вещество Масс-спектр
73 (гомохиральн.) ο<5Κνη2 ЕА .Ν. Р СА А СН3 Промежуточное соединение 32 т/ζ 433 (М+Н)+
74 (гомохиральн.) саан2 А ° Αν СН3 ХН3 Промежуточное соединение 31 т/ζ 407 (М+Н)+
75 (гомохиральн.) 0<_ΝΗ2 Сц А\, Промежуточное соединение 30 т/ζ 393 (М+Н)+
76 (гомохиральн.) ο^νη2 н х ИХД А ° Промежуточное соединение 30 т/ζ 419 (М+Н)+
Примеры 77 и 78. 5-(((8)-1-Акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-8-карбоксамид (простые диастереомеры)
- 90 032361
Пробу 5-(((8)-1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (смесь двух диастереомеров) [соединение примера 65] (40 мг) отделяли методом хиральной сверхкритической флюидной хроматографии (колонка: СШКАЪСЕЬ® ОЭ-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (60:40) при 85 мл/мин; получение образца: 4 мг/мл в МеОН-ацетонитриле; вводимый объем: 3 мл). Первый пик при элюировании из колонки обеспечивал один диастереомер 5(((8)-1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида [соединение пример 77] (11,5 мг). Масс-спектр т/ζ 421 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Й6) δ 10.72 (8, 1Н), 7.49 (άά, 1=8.3, 1.3 Гц, 1Н), 6.67-6.51 (т, 1Н), 6.24-6.12 (т, 2Н), 5.69 (άάά, 1=12.8, 10.3, 2.4 Гц, 1Н), 5.07 (т, 1Н), 4.1-4.3 (т, 1н), 3.79-3.62 (т, 2Н), 3.62-3.39 (т, 2Н), 3.17-2.92 (т, 3Н), 2.69 (ά, 1=14.2 Гц, 2Н), 2.33-2.11 (т., 3Н).
Второй пик при элюировании из колонки обеспечивал другой диастереомер 5-(((8)-1акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида [соединение пример 78] (13,0 мг). Масс-спектр т/ζ 421 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ 10.72 (8, 1Н), 7.49 (άά, 1=8.3, 1.3 Гц, 1Н), 6.67-6.51 (т, 1Н), 6.24-6.12 (т,2Н), 5.69 (άάά, 1=12.8, 10.3, 2.4 Гц, 1Н), 5.07 (т, 1н), 4.1-4.3 (т, 1Н), 3.79-3.62 (т, 2Н), 3.62-3.39 (т, 2Н), 3.17-3.01 (т, 3Н), 2.69 (ά, 1=14.2 Гц, 2Н), 2.33 -2.11 (т., 3Н).
Абсолютные стереохимии при 2 положении тетрагидрокарбазольного кольца примеров 77 и 78 не были указаны.
Пример 87. 3-Фтор-4-((6-винилпиридин-3-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид
Промежуточное соединение 87А. 4-((6-Хлорпиридин-3-ил)метил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид, ТГА соль
Раствор 4-бром-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 8] (100 мг, 0,326 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (75 мг, 0,065 ммоль) в ТНГ (1 мл) перемешивали при 65°С в течение 5 мин, затем обрабатывали по каплям хлоридом ((6-хлорпиридин-3-ил)метил)цинка(П) (0,5М в ТНГ; 1,95 мл, 0,977 ммоль). Нагревание продолжали всю ночь. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным водным \а11СО3, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу препаративной ВЭЖХ (колонка: ΡΗΕNОМΕNΕX® Ах1а С18, 5 мк; 30x100 мм), элюировали МеОН-водой с содержанием 0,1% ТГА (градиент 10-90%), с получением 4-((6-хлорпиридин3-ил)метил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида, ТГА соли, в виде желтого твердого вещества (33 мг, выход 22%). Масс-спектр т/ζ 354, 356 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-ά^ δ 8.32 (ά, >2.3 Гц, 1Н), 8.04 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.81 (ά, 1=10.9 Гц, 1Н), 7.72-7.59 (т, 2Н), 7.46 (ΐά, 1=7.7, 1.0 Гц, 1Н), 7.33 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.17 (άάά, 1=8.1, 7.2, 1.0 Гц, 1Н), 4.764.73 (т, 2Н).
Пример 87.
Смесь 4-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида, ТГА соли (33 мг, 0,071 ммоль), три-н-бутил(винил)станнана (67,1 мг, 0,212 ммоль), Ь1С1 (9,0 мг, 0,212 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (4,1 мг, 3,53 мкмоль) в 1» (1 мл) барботировали азотом, затем перемешивали при 90°С всю ночь. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали 3 раза насыщенным водным \а11СО3, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали МеОНЮСМ (градиент 0-5%) с получением 3-фтор-4-((6-винилпиридин-3
- 91 032361 ил)метил)-9И-карбазол-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (14,3 мг, выход 57%). Массспектр т/ζ 346 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) δ 8.42 (б, 6=2.0 Гц, 1Н), 8.04 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.80 (б, 1=11.0 Гц, 1Н), 7.65-7.57 (т, 2Н), 7.46-7.39 (т, 2Н), 7.14 (ббб, 1=8.1, 7.2, 1.0 Гц, 1Н), 6.75 (бб, 1=17.6, 11.0 Гц, 1Н), 6.07 (бб, 1=17.7, 1.0 Гц, 1Н), 5.44 (бб, 1=11.0, 1.0 Гц, 1Н), 4.56 (з, 2Н).
Пример 88. Ы1-(4-(((5-(3-Акриламидо-2-метилфенил)-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол2-(К8)-ил)метил)(метил)амино)бутил)-№-(15-оксо-19-((3а8,48,6аК)-2-оксогексагидро-Ш-тиено[3,4б]имидазол-4-ил)-4,7,10-триокса-14-азанонадецил)глутарамид, ТЕА соль, смесь диастереомеров
Промежуточное соединение 88А. (К8)-(5-Бром-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-2ил)метилметансульфонат
Суспензию (К8)-5-бром-2-(гидроксиметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида [полученного согласно процедуре патента США № 8084620, пример 73-2] (250 мг, 0,774 ммоль) в ТНЕ (10 мл), перемешиваемую на бане с ледяной водой, обрабатывали триэтиламином (0,270 мл, 1,93 ммоль), затем метансульфонилхлоридом (0,072 мл, 0,928 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Добавляли дополнительное количество триэтиламина (0,270 мл, 1,93 ммоль) и метансульфонилхлорида (0,072 мл, 0,928 ммоль) и перемешивание продолжали еще 90 мин. Смесь разбавляли Е1ОАс и промывали последовательно водой, насыщенным водным ЫаНСО3 и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением неочищенного (К8)-(5-бром-8-карбамоил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)метилметансульфоната в виде оранжево-коричневого смолистого вещества (332 мг), используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 401, 403 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 88В. трет-Бутил-(К8)-(4-(((5-бром-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2-ил)метил)(метил)амино)бутил)карбамат
Раствор неочищенного (К8)-(5-бром-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-2-ил)метилметансульфоната (310 мг, 0,773 ммоль) и трет-бутил-(4-(метиламино)бутил)карбамата, соли метансульфоновой кислоты [получен согласно процедурам патента США № 7989465 пример 45, стадии 1-3] (461 мг, 1,55 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывали О1ЕА (0,810 мл, 4,64 ммоль) и нагревали на масляной бане при 70°С в течение 70 ч. Смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 95 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 25-100%), затем дополнительно элюировали МеОН-ОСМ (градиент 0-20%), затем дополнительно элюировали МеОН-ОСМ (20%) с содержанием 5% триэтиламина. Содержащий продукт элюат концентрировали и остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: РНЕЫОМЕЫЕХ® Ах1а С18 30x100 мм, элюировали ацетонитрилом-водой с содержанием 0,1% ТЕА, градиент 10-100%). Соответствующие фракции элюата объединяли, обрабатывали насыщенным водным ХаНСО3 и концентрировали до водного остатка. Его дважды экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические фазы сушили и концентрировали с получением трет-бутил-(К8)-(4-(((5-бром-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-2ил)метил)(метил)амино)бутил)карбамата в виде коричневого стеклообразного твердого вещества (102 мг, выход 25%). Масс-спектр т/ζ 507, 509 (М+Н)+, 451, 453 (М+Н-ОД0*.
- 92 032361 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 10.04 (Ьг. з., 1Н), 7.21 (ά, >7.9 Гц, 1Н), 7.15-7.08 (т, 1Н), 5.91 (Ьг. з., 2Н), 4.90 (Ьг. з., 1Н), 3.37-3.22 (т, 1Н), 3.16 (ά, >5.7 Гц, 2Н), 3.08-2.81 (т, 2Н), 2.54-2.30 (т, 5Н), 2.24 (з, 3Н), 2.17-2.01 (т, 2Н), 1.58-1.40 (т+з, 14Н).
Промежуточное соединение 88С. (К8)-2-(((4-Аминобутил)(метил)амино)метил)-5-бром-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида дигидрохлорид
Раствор трет-бутил(К8)-(4-(((5-бром-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-ил)метил)(метил)амино)бутил)карбамата (77 мг, 0,152 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) обрабатывали 4М НС1 в 1,4диоксане (1 мл, 4,00 ммоль) с образованием коричневого смолистого вещества. Смесь обрабатывали ультразвуком и перемешивали при комнатной температуре в течение 100 мин. Полученную в результате желтую суспензию разбавляли эфиром, обрабатывали ультразвуком и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Осадок собирали фильтрацией, промывали эфиром и сушили с получением (К8)-2-(((4-аминобутил)(метил)амино)метил)-5-бром-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида дигидрохлорида в виде светлого, желто-коричневого гигроскопического твердого вещества (76,6 мг, количественный выход). Масс-спектр т/ζ 407, 409 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 11.07-10.94 (т, 1Н), 10.25 (Ьг. з., 1Н), 8.06 (Ьг. з., 4Н), 7.49 (άά, 1=8.1, 1.5 Гц, 1Н), 7.41 (Ьг. з., 1Н), 7.17 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 3.27-2.72 (т, 13Н), 2.43-2.07 (т, 2Н), 1.89-1.74 (т, 2Н), 1.69-1.49 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 88Ό. И1-(4-(((5-Бром-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2(К8)-ил)метил)(метил)амино)бутил)-№-(15-оксо-19-((3а8,48,6аК)-2-оксогексагидро-1Н-тиено[3,4^]имидазол-4-ил)-4,7,10-триокса-14-азанонадецил)глутарамид, ТРА соль, смесь диастереомеров
Раствор (К8)-2-(((4-аминобутил)(метил)амино)метил)-5-бром-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамида дигидрохлорида (73,2 мг, 0,152 ммоль), 5,21-диоксо-25-((3а8,48,6аК)-2-оксогексагидро1Н-тиено[3,4^]имидазол-4-ил)-10,13,16-триокса-6,20-диазапентакозан-1-оата, диизопропилметиламиновой соли (103 мг, 0,152 ммоль) и НОАТ (24,9 мг, 0,183 ммоль) в ОМР (1 мл) обрабатывали О1ЕА (0,093 мл, 0,533 ммоль) и Е1)С (35,1 мг, 0,183 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: РНЕИОМЕИЕХ® Ах1а С18 30x100 мм, элюировали ацетонитрилом-водой с содержанием 0,1% ТРА, градиент 10-100%, 30 мл/мин). Соответствующие фракции объединяли, концентрировали и остаток лиофилизировали из ацетонитрила-воды с получением И1-(4-(((5-бром-8-карбамоил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-2-(К8)-ил)метил)(метил)амино)бутил)-№-(15-оксо-19-((3а8,48,6аК)-2-оксогексагидро-1Н-тиено[3,4^]имидазол-4-ил)-4,7,10-триокса-14-азанонадецил)глутарамида, ТРА соли, смеси диастереомеров в виде коричневого аморфного твердого вещества (121 мг, выход 75%). Масс-спектр т/ζ 949, 951 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О^6) комплекс, но с точным числом ИН протонов [δ 11.05 (2з, 1Н), 9.08 (Ьг. з., 1Н), 8.05 (Ьг. з., 1Н), 7.83 (ά, >2.9 Гц, 1Н), 7.74 (ά, >4.6 Гц, 2Н), 7.40 (Ьг. з., 1Н), 6.41 (Ьг. з., 2Н], ароматические протоны [δ 7.48 (ά, >7.9 Гц, 1Н), 7.17 (ά, >7.9 Гц, 1Н)] и СН2О протоны [δ 3.54-3.49 (т, 4Н), 3.49-3.44 (т, 4Н), 3.39 (ΐά, 1=6.4, 2.2 Гц, 4Н)].
Пример 88.
Смесь И1-(4-(((5-бром-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-(К8)-ил)метил)(метил)амино)бутил)-№-(15-оксо-19-((3а8,48,6аК)-2-оксогексагидро-1Н-тиено[3,4^]имидазол-4-ил)-4,7,10-триокса14-азанонадецил)глутарамида, ТРА соли, смесь диастереомеров (116,5 мг, 0,109 ммоль), И-(2-метил-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)акриламида [промежуточное соединение 50] (47,2 мг, 0,164 ммоль) и 2,0М водного К3РО4 (0,274 мл, 0,547 ммоль) в ТНР (1 мл) барботировали аргоном в течение 1 мин при обработке ультразвуком. Смесь обрабатывали 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферро
- 93 032361 цен палладия дихлоридом (4,47 мг, 5,47 мкмоль) и реакционный сосуд закупоривали и нагревали при 50°С в течение 15,75 ч. Охлажденную смесь концентрировали и остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: ΡΗЕNОМЕNЕX® Ах1а С18 30x100 мм, элюировали ацетонитрилом-водой с содержанием 0,1% 1ЕА, градиент 10-100%, 10 мин, 30 мл/мин). Соответствующие фракции элюата объединяли, концентрировали и остаток лиофилизировали из ацетонитрила-воды с получением ^-(4-(((5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-8-карбамоил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-(Е8)ил)метил)(метил)амино)бутил)-№-(15-оксо-19-((3а8,48,6аЕ)-2-оксогексагидро-1Н-тиено[3,4-б]имидазол4-ил)-4,7,10-триокса-14-азанонадецил)глутарамида, 1ЕА соли, смеси диастереомеров в виде бледножелтого аморфного твердого вещества (79,9 мг, выход 59%). Масс-спектр т/ζ 1031 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) комплекс, но соответствует ожидаемому продукту. Ароматические, винильные и NΗ протоны: δ 10.92-10.79 (т, 1Н), 9.59 (б, 1=10.6 Гц, 1Н), 9.08-8.89 (т, 1Н), 8.03 (Ьг. 8., 1Н), 7.81 (!, 1=5.4 Гц, 1Н), 7.73 (Ьг. 8., 2Н), 7.64 (бб, 1=7.6, 1.9 Гц, 1Н), 7.51 (!, 1=6.6 Гц, 1Н), 7.33 (Ьг. 8., 1Н), 7.24 (!б, 1=7.7, 3.7 Гц, 1Н), 7.02 (бб, 1=10.5, 7.6 Гц, 1Н), 6.75 (бб, 1=7.6, 2.3 Гц, 1Н), 6.56 (бб, 1=16.9, 10.3 Гц, 1Н), 6.46-6.31 (т, 2Н), 6.26 (бб, 1=17.1, 2.1 Гц, 1Н), 5.76 (бб, 1=10.2, 1.9 Гц, 1Н). Также СН2О протоны: δ 3.56-3.43 (т, 8Н), 3.39 (!б, 1=6.3, 3.0 Гц, 4Н). Другое количество протонов приблизительно 49, теоретически 50.
Дополнительные примеры, которые получали процедурами, описанными выше, с применением исходного(ых) вещества(веществ) и указанных процедур, представлены в табл. 6.
Таблица 6
Пример Структура Исходные вещества Процедуры Массспектр
89 (%,νη2 Ат р ώθΝΥ_ Ά \=сн2 Промежуточное соединение 61 (а) т/ζ 400 (М+Н)+
90 Ο^ΝΗ2 η 1 0 Промежуточное соединение 62 (а) т/ζ 414 (М+Н)+
91 Ο^_ΝΗ2 η 1 оА^СН2 Промежуточное соединение 63 (а) т/ζ 414 (М+Н)+
92 ο^νη, Η ΑΑ[ а Промежуточное соединение 64 (а) т/ζ 400 (М+Н)+
- 94 032361
95 н N. У о. X Цч ΝΗ2 'ί Iе \ о Промежуточное соединение 67 (а) т/ζ 400 (М+Н)+
ΝΗ2
Н Ν- Ί
96 А У Н Промежуточное (а) т/ζ 364
соединение 68 (М+Н)+
-ΝΤ%η2 О
^ΝΗ2
Н Ν- Т| Ί
97 V Промежуточное (а) т/ζ 366
(рацемич.) Iе -ΝΥ^οη2 0 соединение 69 (М+Н)+
^ΝΗ2
98 Н Ν- Т| Ί
простой V Соединение (Ь) т/ζ 366
энантиомер τ Ε примера 97 (М+Н)+
(пик 1) -ΝΥ^οη2 0
ΝΗ2
99 Н Ν- Ί
простой N Соединение (Ь) т/ζ 366
энантиомер Iе примера 97 (М+Н)+
(пик 2) 0
(a) Получали процедурой, используемой для получения соединения примера 63 или подобными процедурами.
(b) Получали методом сверхкритической жидкостной хроматографии рацемического соединения. Абсолютная конфигурация не была указана.
Пример 100. 3-Фтор-4-((2-винилпиридин-4-ил)метил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид
Промежуточное карбоксамид соединение 100А.
4-((2-Хлорпиридин-4-ил)метил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-
Суспензию цинка (55 мг, 0,834 ммоль) в ТНЕ (2 мл) обрабатывали хлортриметилсиланом (2,7 мкл, 0,021 ммоль) и 1,2-дибромэтаном (3,9 мг, 0,021 ммоль) и смесь перемешивали при 65°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 0°С, обрабатывали раствором 2-хлор-4-(хлорметил)пиридина (101 мг, 0,625 ммоль) в ТНЕ (0,5 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Смесь обрабатывали раствором 4-бром-3-фтор9Н-карбазол-1-карбоксамида [промежуточное соединение 8] (64 мг, 0,208 ммоль) и бис(три-третбутилфосфин)палладия (21,3 мг, 0,042 ммоль) в ТНЕ (1 мл) и нагревали до комнатной температуры, за
- 95 032361 тем перемешивали при 65°С всю ночь. Добавляли дополнительное количество 2-хлор-4(хлорметил)пиридина (101 мг, 0,625 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (21,3 мг, 0,042 ммоль) и перемешивание продолжали всю ночь при 70°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через СЕПТЕ®. Фильтрат разбавляли ЕЮАс, промывали последовательно насыщенным водным \а11СО3 и водой, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-100%) с получением 4-((2-хлорпиридин-4ил)метил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (27 мг, выход 37%). Масс-спектр т/ζ 354, 356 (М+Н)+.
Пример 100.
Исходя из процедуры, используемой при превращении промежуточного соединения 87А в соединение примера 87, 4-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид превращали в 3фтор-4-((2-винилпиридин-4-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества с 31% выходом после очистки методом препаративной хроматографии с обращенной фазой (ΡΗΕNОМΕNΕX® кипа Ах1а С18 колонка, 5 мкм, элюировали ацетонитрилом-водой с содержанием 0,1% ТГА, градиент 10-90%) и превращения в свободное основание разделением между ЕЮАс и насыщенным водным \а11СО3. Масс-спектр т/ζ 346 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОНП4) δ 8.30 (ά, 1=5.3 Гц, 1Н), 7.95 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.80 (ά, 1=10.8 Гц, 1Н), 7.62 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.47-7.38 (т, 2Н), 7.17-7.06 (т, 2Н), 6.72 (άά, 1=17.6, 11.0 Гц, 1н), 6.02 (άά, 1=17.6, 1.1 Гц, 1Н), 5.43 (άά, 1=11.0, 1.0 Гц, 1Н), 4.75 (8, 2Н).
Сравнительный пример 101. 7-(2-Гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-пропионамидофенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид
Сравнительное промежуточное соединение 101А. N-(2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропионамид
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 49, но с замещением пропионового ангидрида акрилоилхлоридом, 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)анилин [полученный согласно патенту США № 8084620, промежуточное соединение 50-1] превращали в N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропионамид с 88% выходом. Масс-спектр т/ζ 290 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8ОП6) δ 9.21 (8, 1Н), 7.52-7.34 (т, 2Н), 7.14 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 2.37-2.30 (т, 5Н), 1.30 (8, 12Н), 1.10 (ΐ, 1=7.6 Гц, 3Н).
Сравнительный пример 101.
Исходя из процедуры, используемой для получения соединения примера 1, 4-бром-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид [синтезирован согласно процедуре, описанной в патенте США № 8084620, пример 73-2] и N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропионамид превращали в 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-пропионамидофенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид с 94% выходом. Масс-спектр т/ζ 412 (М+Н-Н2О)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-ф>) δ 11.41 (8, 1Н), 9.40 (8, 1Н), 8.16 (ьг. 8., 1Н), 7.95 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.85 (ά, 1=1.0 Гц, 1Н), 7.54 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.47 (ьг. 8., 1Н), 7.33 (ΐ, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.08 (ά, 1=7.4 Гц, 1н), 6.99 (άά, 1=8.4, 1.5 Гц, 1Н), 6.93 (ά, 1=7.4 Гц, 1Н), 6.73 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 4.98 (8, 1н), 2.37 (ц, 1=7.4 Гц, 2Н), 1.86 (8, 3Н), 1.44 (8, 6Н), 1.11 (ΐ, 1=7.7 Гц, 3Н).
Сравнительный пример 102. 7-(2-Гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(3-этилуреидо)-2-метилфенил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид
- 96 032361
Сравнительное промежуточное соединение 102А. 1-(3-Бром-2-метилфенил)-3-этилмочевина
Вг
(102 А)
Раствор трифосгена (2,249 г, 7,58 ммоль) в толуоле (26,9 мл) перемешивали на бане с ледяной водой и медленно обрабатывали раствором 3-бром-2-метиланилина (3 г, 16,12 ммоль) и ЭША (5,63 мл, 32,2 ммоль) в толуоле (5,37 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтровали и осадок промывали Е1ОАс. Объединенные фильтраты промывали быстро солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 1-бром-3-изоцианато-2-метилбензола в виде смеси коричневого твердого вещества/масла (3,36 г). Обработкой части этого неочищенного вещества этанолом получали 1-(3-бром-2-метилфенил)-3-этилмочевину в виде не совсем белого твердого вещества. Масс-спектр т/ζ 357, 259 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О^6) δ 7.80 (з, 1Н), 7.75 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.24 (άά, 1=7.9, 0.9 Гц, 1Н), 7.04 (1, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.50 (1, 1=5.4 Гц, 1Н), 3.11 (ςά, 1=7.2, 5.6 Гц, 2Н), 1.07 (1, 1=7.3 Гц, 3Н).
Сравнительный пример 102.
Исходя из процедуры, используемой для получения соединения примера 4, 7-(2-гидроксипропан-2ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид [промежуточное соединение 27] и 1-(3-бром-2-метилфенил)-3-этилмочевину превращали в 7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(3этилуреидо)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид с 33% выходом. Масс-спектр т/ζ 427 (М+НН2О)+.
1Н ЯМР (500 МГц, МеОН-ά^ δ 7.86 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.79 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.68 (ά, 1=1.0 Гц, 1Н), 7.31 (1, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.08 (ά, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.05 (άά, 1=8.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.00 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.91 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.28 (ц, 1=6.9 Гц, 2Н), 1.94 (з, 3Н), 1.58 (з, 6Н), 1.18 (1, 1=7.2 Гц, 3Н).
Сравнительный пример 103. 4-(3-(2-Цианоацетамидо)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)9Н-карбазол-1 -карбоксамид
Ο^ΝΗ2
Н ] ζΝ-Λ
но СтТ
сн34—
снГ /СНз О
и А
н (ЮЗ)
Сравнительное промежуточное соединение диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид
103А. 2-ЦианоШ-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
(ЮЗА)
Раствор 2-цианоуксусной кислоты (0,115 г, 1,35 ммоль), ЕЭС (0,370 г, 1,93 ммоль), НОВТ (0,296 г, 1,93 ммоль) и ЭША (0,562 мл, 3,22 ммоль) в ТНР (10,7 мл) и ЭСМ (10,7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь обрабатывали 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)анилином [полученный согласно патенту США № 8084620, промежуточное соединение 50-1] (0,300 г, 1,29 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество цианоуксусной кислоты (0,115 г) и еще через 6 ч добавляли дополнительное количество ЕЭС (0,370 г) и НОВТ (0,296 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 суток смесь разделяли между Е1ОАс и насыщенным водным №НСО3. Органическую фазу сушили и концентрировали, а остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (24
- 97 032361
г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 30-50%) с получением 2-циано-№(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамида в виде белого твердого вещества (344 мг, выход 89%). Массспектр т/ζ 301 (М+Н)+.
цН ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ 9.68 (δ, 1Н), 7.52-7.47 (т, 1Н), 7.43-7.38 (т, 1Н), 7.18 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.91 (δ, 2Н), 2.34 (δ, 3Н), 1.30 (δ, 12Н).
Сравнительный пример 103.
Исходя из процедуры, используемой для получения соединения примера 1, 4-бром-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид [синтезирован согласно процедуре, описанной в патенте США № 8084620, пример 73-2] и 2-циано-№(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)ацетамид превращали в 4-(3-(2-цианоацетамидо)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)9Н-карбазол-1-карбоксамид с 19% выходом. Масс-спектр т/ζ 441 (М+Н)+.
цН ЯМР (500 МГц, ПМ8О-б6) δ 11.42 (δ, 1Н), 9.86 (δ, 1Н), 8.16 (Ьг. δ., 1Н), 7.96 (б, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.86 (б, 1=1.0 Гц, 1Н), 7.74 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.47 (Ьг. δ., 1Н), 7.34 (ΐ, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.08 (б, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.00 (бб, 1=8.4, 1.5 Гц, 1Н), 6.94 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.72 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 4.98 (δ, 1Н), 3.31 (δ, 2Н), 1.89 (δ, 3Н), 1.43 (8,6Н).
Сравнительный пример 104. 4-(3-Амино-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид
Соединение сравнительного примера США № 8084620, пример 76-36.
Сравнительный пример карбазол-1-карбоксамид
104 получали согласно процедурам, описанным в патенте
4-(3-Бензамидо-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н105.
Исходя из процедуры, используемой для получения соединения примера 63, но с замещением бензоилхлорида акрилоилхлоридом, 4-(3-амино-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид [сравнительный пример 104] превращали в 4-(3-бензамидо-2-метилфенил)-7-(2гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид с 68% выходом. Масс-спектр т/ζ 460 (М+Н-Н2О)+.
цН ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) δ 8.01 (т, 1Н), 7.96-7.90 (т, 1Н), 7.78 (δ, 1Н), 7.64-7.49 (т, 5Н), 7.43 (ϊ6, 1=7.7, 3.5 Гц, 1Н), 7.32-7.26 (т, 1Н), 7.13-6.98 (т, 3Н), 2.07-2.00 (т, 3Н), 1.59 (δ, 6Н).
Сравнительный пример 106. 5-(2-Метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид
Соединение сравнительного примера 106 получали согласно процедурам, описанным в патенте США № 8084620, пример 3-99.
Сравнительный пример 107. 4-(3-Ацетамидо-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Нкарбазол-1-карбоксамид
- 98 032361
Соединение сравнительного примера 107 получали согласно процедурам, описанным в патенте США № 8084620, пример 5-2.
Сравнительный пример 108. 4-(3-(Циклопропанкарбоксамидо)-2-метилфенил)-7-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид
Соединение сравнительного примера 108 получали согласно процедурам, описанным в патенте США № 8084620, пример 5-49.
Сравнительный пример 109. (К)-4-(3-Ацетамидопиперидин-1-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид
Соединение сравнительного примера 109 получали согласно процедурам, описанным в патенте США № 8084620, пример 18-1.
Сравнительный пример 110. (К8)-2-(Гидроксиметил)-5-(2-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)фенил)-
2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид
Соединение сравнительного примера 110 получали согласно процедурам, описанным в патенте США № 8084620, пример 31-1.
Сравнительный пример 111. 7-Акриламидо-4-(2-фторфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид
Соединение сравнительного примера 111 получали согласно процедурам, описанным в патенте США № 8084620, пример 57-10.
Пример 112. 4-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (рацемич.)
- 99 032361
Акрилоилхлорид (4,94 мкл, 0,061 ммоль) добавляли к раствору 3-фтор-4-(пирролидин-3-ил)-9Нкарбазол-1-карбоксамида, ТРА (промежуточное соединение 72) (25 мг, 0,061 ммоль), и 1)1РЕА (0,053 мл, 0,304 ммоль) в ТНР (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали и неочищенное вещество очищали с использованием метода препаративной ВЭЖХ (РНЕИОМЕИЕХ® Ьипа Ах1а С18 5μ;30χ100 мм колонка; определение при 220 нМ; скорость потока = 40 мл/мин; непрерывный градиент 20% В до 100% В в течение 10 мин + удержание 5 мин при 100% В, где А=10:90:0,1 МеОН-Н2О-ТРА и В=90:10:0,1 МеОН-Н2О-ТРА) с получением 4-(1-акрилоилпирролидин-3ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида (11,1 мг, выход 50,9%) в виде белого твердого вещества. Массспектр т/ζ 352 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.22 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.74 (άά, 1=13.1, 1.7 Гц, 1Н), 7.65 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.52-7.43 (т, 1Н), 7.23 (ΐΐ, 1=7.6, 1.5 Гц, 1Н), 6.80-6.59 (т, 1Н), 6.34 (άάά, 1=16.8, 6.1, 2.1 Гц, 1Н), 5.86-5.71 (т, 1Н), 4.79-4.63 (т, 1Н), 4.25-3.70 (т, 4Н), 2.71-2.47 (т, 2Н).
Примеры 113 и 114. 4-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (простые энантиомеры)
Пробу (К8)-4-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида (соединение примера 112) (20 мг) отделяли методом хиральной сверхкритической флюидной хроматографии (колонка:
СН1КАГСЕГ® О1-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (55-45) при 130 мл/мин, 100 бар, 35°С; получение образца: 10 мг/мл в 25 мл МеОН-ОСМ-АСИ-ТНР-ОМР; вводимый объем: 4,5 мл). Первый пик при элюировании из колонки обеспечивал один энантиомер (соединение примера 113) (2,1 мг). Масс-спектр т/ζ 352 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.22 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.74 (άά, 1=13.0, 1.7 Гц, 1Н), 7.65 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.52-7.41 (т, 1Н), 7.30-7.19 (т, 1Н), 6.81-6.59 (т, 1Н), 6.34 (άάά, 1=16.8, 6.1, 2.1 Гц, 1Н), 5.87-5.70 (т, 1Н), 4.79-4.58 (т, 1Н), 4.18 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 4.12-3.85 (т, 2Н), 3.74 (ά, 1=12.3 Гц, 1Н), 2.80-2.45 (т, 2Н). Второй пик при элюировании из колонки обеспечивал один энантиомер (соединение примера 114) (2,6 мг). Масс-спектр т/ζ 352 (М+Н)+. Абсолютные конфигурации соединений примеров 113 и 114 не были указаны.
Пример 115. цис-4-(1-(Бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (рацемич.)
снз (115)
Раствор 3-фтор-4-(гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида, ТРА (19 мг, 0,041 ммоль) [промежуточное соединение 75], бут-2-иновой кислоты (3,42 мг, 0,041 ммоль), 1)1РЕА (7,11 мкл, 0,041 ммоль) и НАТи (15,49 мг, 0,041 ммоль) в 1)\1Р (1 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой, сушили (Мд8О4) и кон
- 100 032361 центрировали. Неочищенное вещество очищали с использованием метода препаративной ВЭЖХ (УМС ОЭ8 С18 5 мк; 30x100 мм колонка; определение при 220 нМ; скорость потока = 30 мл/мин; непрерывный градиент 10% В до 100% В в течение 40 мин + удержание 5 мин при 100% В, где А = 05:95:0,1 ЛСХ-Н2ОТРА и В = 95:05:0,1 АСХ-Н2О-ТРА) с получением (К8)-цис-4-(1-(бут-2-иноил)гексагидро-1Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида (12,3 мг, выход 70,7%) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр т/ζ 419 (М+Н)+.
Примеры 116 и 117. цис-4-(1-(Бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-фтор-9Нкарбазол-1-карбоксамид (простые энантиомеры)
снз (Иби 117)
Пробу (К8)-цис-4-(1-(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-фтор-9Н-карбазол1-карбоксамида (соединение примера 115) (85 мг) отделяли методом хиральной сверхкритической флюидной хроматографии (колонка: ОО-Н (5x25 см 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (65:35) при 300 мл/мин; 100 бар, 35°С; получение образца: 85 мг в 18 мл МеОН-ОСМ (1:1); вводимый объем: 4,72 мг/мл). Первый пик при элюировании из колонки обеспечивал один энантиомер цис-4-(1-(бут-2иноил)октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида (соединение примера 116) в виде белого твердого вещества (31,5 мг). Второй пик при элюировании из колонки обеспечивал другой энантиомер 4-(1-(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-фтор-9Нкарбазол-1-карбоксамида (соединение примера 117) в виде не совсем белого твердого вещества (31 мг). Масс-спектр т/ζ 419 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11.39 (й, 1=4.4 Гц, 1Н), 8.47 (Ьг. з., 1Н), 8.18-8.11 (т, 1=10.5 Гц, 1Н), 8.09 (Ьг. з., 1Н), 7.91 (йй, 1=14.2, 6.7 Гц, 1Н), 7.75 (йй, 1=8.1, 2.8 Гц, 1Н), 7.49 (Ьг. з., 1Н), 7.44-7.38 (т, 1н), 7.22 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.21 (йц, 1=16.9, 8.5 Гц, 1Н), 4.35-4.24 (т, 1Н), 3.74-2.77 (т, 3Н), 2.70-2.29 (т, 1=15.0 Гц, 1Н), 2.08 (й, 1=19.0 Гц, 3Н), 1.96-1.93 (т, 1Н), 1.87 (Ьг. з., 3Н), 1.61-1.34 (т, 1Н).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) комплекс в результате смеси ротамеров. Масс-спектры и ЯМР спектры двух энантиомеров были одинаковыми. Абсолютные стереохимии соединений примеров 116 и 117 не были указаны.
Пример 118. (8)-4-(3-(Бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид
снз (Ц8) ^IΡЕА (2,62 мл, 15,01 ммоль) добавляли к раствору (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-фтор-9Нкарбазол-1-карбоксамида (промежуточное соединение 85) (0,98 г, 3,00 ммоль), бут-2-иновой кислоты (0,265 г, 3,15 ммоль) и НАТИ (1,199 г, 3,15 ммоль) в ЭМР (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным №НСО3, водой (3х), сушили (Мд8О4) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с использованием метода КСО флешхроматографии (силикагель/гексан/этилацетат, градиент 100:0-0:100) с получением указанного соединения (0,520 г, выход 51%). Масс-спектр т/ζ 393 (М+Н)+.
'И ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11.38 (з, 1Н), 8.56 (й, 1=7.8 Гц, 1Н), 8.31 (й, 1=8.1 Гц, 1Н), 8.07 (Ьг. з., 1Н), 7.85 (й, 1=14.4 Гц, 1Н), 7.73 (й, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.48 (Ьг. з., 1Н), 7.43-7.34 (т, 1Н), 7.24-7.15 (т, 1Н), 4.03 (Ьг. з., 1Н), 3.26-3.16 (т, 2Н), 2.99 (Ьг. з., 2Н), 2.03-1.79 (т, 6Н), 1.43 (Ьг. з., 1Н).
Пример 119. цис-4-(1-Акрилоилоктагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1карбоксамид (простые энантиомеры)
- 101 032361
Акрилоилхлорид (3,48 мкл, 0,043 ммоль) добавляли к раствору 3-фтор-4-(гексагидро-1Нпирроло[3,4-ь]пиридин-6(2Н)-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида, ТГА (20 мг, 0,043 ммоль) (промежуточное соединение 75) и [)!РЕЛ (7,49 мкл, 0,043 ммоль) в ТНГ (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали и неочищенное вещество очищали с использованием метода препаративной ВЭЖХ (УМС ОЭ8 С18 5 мк; 30x100 мм колонка; определение при 220 нМ; скорость потока = 30 мл/мин; непрерывный градиент 10% В до 100% В в течение 40 мин + удержание 5 мин при 100% В, где А = 05:95:0,1 АСЯ-НгО-ТГА и В = 95:05:0,1 АС^НзО-ТГА) с получением (К8)-цис-4(1-акрилоилгексагидро-1Н-пирроло[3,4-ь]пиридин-6(2Н)-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида (10,9 мг, выход 61,3%) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр т/ζ 407 (М+Н)+.
Примеры 120 и 121. цис-4-(1-Акрилоилоктагидро-6Н-пирроло[3,4-ь]пиридин-6-ил)-3-фтор-9Нкарбазол-1-карбоксамид (простые энантиомеры)
Пробу (К8)-цис-4-( 1 -акрилоилоктагидро-6Н-пирроло[3,4-ь]пиридин-6-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 карбоксамида (соединение примера 119) (76 мг) отделяли методом хиральной сверхкритической флюидной хроматографии (колонка: А8-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (70:30) при 180 мл/мин; 100 бар, 35°С; получение образца: 76 мг в 8 мл МеОН; вводимый объем: 9,5 мг/мл). Первый пик при элюировании из колонки обеспечивал один энантиомер цис-4-(1-акрилоилоктагидро-6Нпирроло[3,4-ь]пиридин-6-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида (соединение примера 120) в виде белого твердого вещества (26,3 мг). Второй пик при элюировании из колонки обеспечивал другой энантиомер цис-4-( 1 -акрилоилоктагидро-6Н-пирроло[3,4-ь]пиридин-6-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамида (соединение примера 121) в виде не совсем белого твердого вещества (26,5 мг). Масс-спектр т/ζ 407 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ 11.38 (8, 1Н), 8.12 (ά, 1=1.9 Гц, 1Н), 8.07 (ьг. 8., 1Н), 7.89 (ά, 1=14.4 Гц, 1Н), 7.73 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.46 (ьг. 8., 1Н), 7.43-7.37 (т, 1Н), 7.21 (ΐ, 1=7.3 Гц, 1Н), 6.89 (ά, 1=12.2 Гц, 1Н), 6.10 (άά, 1=16.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.70 (ьг. 8., 1Н), 5.33-4.86 (т, 1Н), 4.50-3.92 (т, 1Н), 3.81-2.71 (т, 5Н), 2.46-2.35 (т, 1Н), 1.97-1.74 (т, 3Н), 1.43 (ьг. 8., 1Н).
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) комплекс в результате смеси ротамеров. Масс-спектры и ЯМР спектры двух энантиомеров были одинаковыми. Абсолютные стереохимии примеров 120 и 121 не были ука заны.
Пример 122. 3-Фтор-4-((2-винилпиримидин-5-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид
Промежуточное соединение 122А. 3-Фтор-4-винил-9Н-карбазол-1-карбоксамид
- 102 032361
Смесь 4-бром-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида (100 мг, 0,326 ммоль), комплекса 2,4,6тривинилциклотрибороксана и пиридина (94 мг, 0,39 ммоль), 2М трехосновного фосфата калия (0,41 мл, 0,81 ммоль), 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорида (10,61 мг, 0,016 ммоль) в ТНГ (3 мл) продували азотом и перемешивали при 60°С всю ночь. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с использованием метода ^СО флешхроматографии (силикагель/гексан/этилацетат, градиент 100:0-0:100) с получением 3-фтор-4-винил-9Нкарбазол-1-карбоксамида (70 мг, выход 85%) в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр т/ζ 255 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 8.23 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.73 (ά, 1=12.1 Гц, 1Н), 7.61 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.49-7.37 (т, 2Н), 7.19 (ίά, 1=7.6, 1.0 Гц, 1Н), 6.08 (άί, 1=17.9, 1.7 Гц, 1Н), 5.90 (άί, 1=11.7, 1.7 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 122В. 3-Фтор-4-формил-9Н-карбазол-1-карбоксамид
Раствор 2% тетраоксида осмия в воде (0,35 мл, 0,03 ммоль) добавляли к раствору 3-фтор-4-винил9Н-карбазол-1-карбоксамида (70 мг, 0,26 ммоль; промежуточное соединение 8) и 2,6-диметилпиридина (0,06 мл, 0,55 ммоль) в диоксане (0,8 мл). Далее к реакционной смеси добавляли раствор перийодата натрия (236 мг, 1,10 ммоль) в воде (0,3 мл) и перемешивали в течение 5 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой, сушили (Мц8О.|) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с использованием метода КСО флеш-хроматографии (силикагель/гексан/этилацетат, градиент 100:0-0:100) с получением 3фтор-4-формил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (60 мг, выход 85%) в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр т/ζ 257 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 122С. 4-((2-Хлорпиримидин-5-ил)метил)-3-фтор-9Н-карбазол-1карбоксамид
Раствор 3-фтор-4-формил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (10 мг, 0,04 ммоль) и 4-метилбензолсульфонгидразида (7,99 мг, 0,04 ммоль) в диоксане (1 мл) перемешивали при 80°С в течение 90 мин. При помощи ЖХМС наблюдали образование тозилгидразона. Добавляли 2-хлорпиридин-4-бороновую кислоту (9,21 мг, 0,06 ммоль) и карбонат калия (8,09 мг, 0,06 ммоль) и перемешивали при 110°С в течение 2 ч (ссылка: Х/Пше Сйет., Уо1. 1 (8ер. 2009), άо^: 10.1038/ИСНЕМ.328). Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс, промывали водой, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с использованием метода препаративной ВЭЖХ (РНЕИОМЕИЕХ® Ьипа Ах1а С18 5 мкм; 30x100 мм колонка, элюировали метанолом-водой с содержанием 0,1% ТГА, градиент 20-100%, 40 мл/мин) с получением 4-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида (2,3 мг, выход 16,66%) в виде светло-желтого твердого вещества. Масс-спектр т/ζ 355 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 10.44 (Ьг. в., 1Н), 8.32 (ά, 1=5.3 Гц, 1Н), 7.89 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н),
7.61-7.57 (т, 1Н), 7.55-7.49 (т, 1Н), 7.45 (ά, 1=10.0 Гц, 1Н), 7.25-7.22 (т, 2Н), 7.21-7.16 (т, 1Н), 6.51 (Ьг. в., 1Н), 4.71 (в, 2Н).
Пример 122.
Раствор 4-((2-хлорпиримидин-5-ил)метил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида (10 мг, 0,028 ммоль), соединения 2,4,6-тривинил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана с пиридином (1:1) (10,18 мг, 0,042 ммоль), 2М карбонат калия (0,042 мл, 0,085 ммоль) и Ρά(ΡΗ3Ρ)4 (3,26 мг, 2,82 мкмоль) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали и неочищенное вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС (XΒ^^άβс С18, 19x200 мм, колонка с размером частиц 5 мкм, элюировали 95 ацетонитрилом-водой с содержанием 10 мМ ацетата аммония, градиент 20-60%, 20 мл/мин) с по
- 103 032361 лучением 3-фтор-4-((2-винилпиримидин-5-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида. Масс-спектр т/ζ 347 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 10.44 (Ьг. 8., 1Н), 8.32 (ά, 1=5.3 Гц, 1Н), 7.89 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н),
7.61-7.57 (т, 1Н), 7.55-7.49 (т, 1Н), 7.45 (ά, 1=10.0 Гц, 1Н), 7.25-7.22 (т, 2Н), 7.21-7.16 (т, 1Н), 6.51 (Ьг. 8., 1Н), 4.71 (8, 2Н).
Пример 123. цис-4-(1-Акрилоилгексагидропирроло[3,4-Ъ]пиррол-5(1Н)-ил)-3-фτор-9Н-карбазол-1карбоксамид
Акрилоилхлорид (4,49 мкл, 0,055 ммоль) добавляли к раствору 3-фтор-4-(гексагидропирроло[3,4^иирролАДНЕил^Н-карбазол-Екарбоксамида, 1РА (промежуточное соединение 76) (25 мг, 0,055 ммоль) и Э1РЕА (9,65 мкл, 0,055 ммоль) в ЦНЕ (0,5 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь концентрировали и неочищенное вещество очищали с использованием метода препаративной ВЭЖХ (^МС
ОЭ8 С18 5 мкм; 30x100 мм колонка; определение при 220 нМ; скорость потока = 30 мл/мин; непрерывный градиент 10% В до 100% В в течение 40 мин + удержание 2 мин при 100% В, где А = 05:95:0,1 АС№ Н2О-1РА и В = 95:05:0,1 АС№Н2О-Г1РА) с получением (Е8)-цис-4-(1-акрилоилгексагидропирроло[3,4Ъ]пиррол-5(1Η)-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида (8,9 мг, выход 39,8%) в виде светлокоричневого твердого вещества. Масс-спектр т/ζ 393 (М+Н)+.
Примеры 124 и 125. цис-4-(1-Акрилоилгексагидропирроло[3,4-Ъ]пиррол-5(1Н)-ил)-3-фтор-9Нкарбазол-1-карбоксамид (простые энантиомеры)
Пробу (Ε8)-цис-4-(1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-Ъ]пиррол-5(1Η)-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1карбоксамида (соединение примера 123) (108 мг) отделяли методом хиральной сверхкритической флю идной хроматографии (колонка: А8-Н (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (75:25) при 140 мл/мин; 100 бар, 40°С; получение образца: 108 мг в МеОН; вводимый объем: 1,35 мг/мл). Первый пик при элюировании из колонки обеспечивал один энантиомер цис-4-(1-акрилоилгексагидропирроло[3,4Ъ]пиррол-5(1Η)-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида (соединение примера 124) в виде белого твердого вещества (42 мг). Второй пик при элюировании из колонки обеспечивал другой энантиомер цис-4-(1акрилоилгексагидропирроло[3,4-Ъ]пиррол-5(1Η)-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (соединение примера 125) в виде не совсем белого твердого вещества (35 мг). Масс-спектр т/ζ 393 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.07-7.98 (т, 1Н), 7.73-7.66 (т, 1Н), 7.60-7.53 (т, 1Н), 7.44-7.34 (т, 1Н), 7.22-7.05 (т, 1Н), 6.88-6.56 (т, 1Н), 6.38-6.25 (т, 1Н), 5.90-5.66 (т, 1Н), 4.73-4.65 (т, 1Н), 4.10-3.74 (т, 4Н), 3.64 (ά, 1=4.5 Гц, 1Н), 3.53-3.47 (т, 1Н), 3.41-3.18 (т, 1Н), 2.41-2.03 (т, 2Н).
1Н ЯМР (400 МГц, МЕОН-б4) комплекс в результате смеси ротамеров. Масс-спектры и ЯМР спектры двух энантиомеров были одинаковыми. Абсолютные стереохимии примеров 124 и 125 не были ука заны.
Пример 126. 4-(1-(Бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ъ]пиридин-6-ил)-3-хлор-9Н-карбазол-1карбоксамид (рацемич.)
- 104 032361
Промежуточное соединение 126А. 5-Бром-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновая кислота
К суспензии 2-амино-4-бром-5-хлорбензойной кислоты (1,0 г, 3,99 ммоль) в концентрированной НС1 (20 мл) при -10°С добавляли по каплям раствор нитрита натрия (0,289 г, 4,19 ммоль) в воде (2,0 мл) при такой скорости, при которой температура реакции оставалась ниже 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Раствор хлорида олова(11) (1,590 г, 8,38 ммоль) в концентрированной НС1 (5,0 мл) добавляли к смеси при такой скорости, при которой температура реакционной смеси оставалась ниже -5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе с получением 4-бром-5-хлор-2-гидразинилбензойной кислоты, НС1 (752 мг, 1,868 ммоль, выход 46,8%), в виде белого твердого вещества.
Смесь 4-бром-5-хлор-2-гидразинилбензойной кислоты, НС1 (1,0 г, 3,31 ммоль), и циклогексанона (0,650 г, 6,62 ммоль) в НОАс (20 мл) перемешивали при 110°С в течение 18 ч. Осадок фильтровали и промывали НОАс и ОСМ. Получали неочищенное вещество 5-бром-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоновую кислоту (893 г, 2582 ммоль, выход 7,80Е+04%) в виде светло-зеленого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, :ОМ8О-06) δ 11.12 (з, 1Н), 7.67 (з, 1Н), 3.01 (Ьг. з., 2Н), 2.76 (Ьг. з., 2Н), 1.78 (Ьг. з., 4Н). ЖХМС: 1,21 мин, М+Н 329.
Промежуточное соединение 126В. Этил-4-бром-3-хлор-9Н-карбазол-1-карбоксилат з
(126В)
К раствору 5-бром-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 126А) (2,27 г, 6,91 ммоль) в ТНР (80 мл) добавляли ΏΏΡ (3,14 г, 13,82 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали с получением 4-бром-3-хлор-9Н-карбазол-1карбоновой кислоты. Смесь 4-бром-3-хлор-9Н-карбазол-1-карбоновой кислоты и серной кислоты (0,736 мл, 13,82 ммоль) в Е1ОН (100 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь концентрировали. Неочищенный продукт подвергали методу 18СО флеш-хроматографии (силикагель/гексан-ЕЮАс 100:0-50:50 градиент) с получением этил-4-бром-3-хлор-9Н-карбазол-1-карбоксилата (760 мг, 2,048 ммоль, выход 29,6%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 10.12 (Ьг. з., 1Н), 8.82 (άά, 1=8.1, 0.9 Гц, 1Н), 8.23-8.08 (т, 1Н), 7.65-7.48 (т, 2Н), 7.37 (άάά, 1=8.1, 6.6, 1.6 Гц, 1Н), 4.52 (ς, 1=7.1 Гц, 2Н), 1.55-1.47 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 126С. Этил-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-3-хлор-9Н-карбазол-1-карбоксилат
- 105 032361
Смесь этил-4-бром-3-хлор-9Н-карбазол-1-карбоксилата (200 мг, 0,567 ммоль, соединение 1-80), трет-бутилоктагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-1-карбоксилата (141 мг, 0,624 ммоль), карбоната цезия (425 мг, 1,305 ммоль), В1ЫАР (17,66 мг, 0,028 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (26,0 мг, 0,028 ммоль) в дегазированном 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали при 105°С в атмосфере азота в течение 2 суток. Смесь разбавляли Е1ОАс (15 мл) и промывали раствором насыщенного водного бикарбоната натрия (2x15 мл) и водной 1,0М НС1 (15 мл). Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали методу 18СО флеш-хроматографии (силикагель/гексан-Е1ОАс, градиент 100:0-50:50) с выходом этил-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-3-хлор-9Нкарбазол-1-карбоксилата (198 мг, 0,358 ммоль, выход 63,1%) в виде светло-коричневого смолистого вещества. ЖХМС: 1,36 мин, М+Н 498.
Промежуточное соединение 126Ώ. трет-Бутил-6-(1-карбамоил-3-хлор-9Н-карбазол-4-ил)октагидро1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-1-карбоксилат
Смесь этил-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-3-хлор9Н-карбазол-1-карбоксилата (198 мг, 0,398 ммоль) и 2,0М гидроксида натрия (1,988 мл, 3,98 ммоль) в МеОН (15 мл) перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Смесь выливали в раствор 1,0н. водной 11С1 (60 мл) и экстрагировали Е1ОАс (30 мл). Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 4-(1-(трет-бутоксикарбонил)октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-хлор-9Н-карбазол-1-карбоновой кислоты. ЖХМС: 1,17 мин, М+Н 470.
Смесь 4-(1-(трет-бутоксикарбонил)октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-хлор-9Н-карбазол1-карбоновой кислоты, хлорида аммония (213 мг, 3,98 ммоль), ВОР (176 мг, 0,398 ммоль) и ТЕА (0,277 мл, 1,988 ммоль) в ОМЕ (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли Е1ОАс (15 мл) и промывали раствором насыщенного водного бикарбоната натрия (2x15 мл) и водной 1,0М 11С1 (15 мл). Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали методу 18СО флеш-хроматографии (силикагель/гексан-Е1ОАс, градиент 100:0-0:100) с получением трет-бутил-6-(1-карбамоил-3-хлор-9Н-карбазол-4-ил)октагидро-1Нпирроло[3,4-Ь]пиридин-1-карбоксилата (125 мг, 0,240 ммоль, выход 60,3%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 1,13 мин, М+Н 469.
Промежуточное соединение карбазол-1-карбоксамид
126Е. 3-Хлор-4-(октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-9Н-
К раствору трет-бутил-6-(1 -карбамоил-3-хлор-9Н-карбазол-4-ил)октагидро-1Н-пирроло[3,4Ь]пиридин-1-карбоксилата (75 мг, 0,160 ммоль) в 1)С’М (1,0 мл) добавляли ТЕА (1,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали с получением 3-хлор-4(октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида.
- 106 032361
Пример 126.
3-Хлор-4-(октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид, бут-2-иновую кислоту (13,45 мг, 0,160 ммоль) и ВОР (70,7 мг, 0,160 ммоль) в ЭМГ (3,0 мл) добавляли в ТЕА (0,111 мл, 0,800 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь разбавляли ЕЮАс (15 мл) и промывали раствором водного насыщенного бикарбоната натрия (2x15 мл) и водной 1,0М НС1 (15 мл). Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали методу КСО флеш-хроматографии (силикагель/гексан-ЕЮАс, градиент 100:0-0:100) с получением соединения примера 126 (65 мг, 0,142 ммоль, выход 89%) в виде белого твердого вещества.
цН ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6) δ 11.51 (б, 1=3.7 Гц, 1Н), 8.33-8.14 (т, 2Н), 8.11-8.03 (т, 1Н), 7.75 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.62-7.49 (т, 1Н), 7.44 (δ, 1Н), 7.25 (ΐ, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.49-5.29 (т, 1Н), 4.40-4.21 (т, 1Н), 3.67-3.39 (т, 2Н), 3.34-3.08 (т, 2Н), 2.95-2.64 (т, 1Н), 2.45-2.33 (т, 1Н), 2.15-1.78 (т, 6Н), 1.62-1.31 (т, 1Н). ЖХМС: 0,94 мин, М+Н 435.
Примеры 127 и 128. 4-((4а8,7а8)-1-(Бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3хлор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид и 4-((4аК,7 аК)-1 -(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь] пиридин-6ил)-3-хлор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (простые изомеры)
снз СНз (127 и 128)
4-(1-(Бут-2-иноил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-3-хлор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (65 мг) отделяли методом хиральной сверхкритической флюидной хроматографии (СНГКАЕСЕЬ® О1 (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН с 0,1% NН4ОН (67/33) при 160 мл/мин; 100 бар, 40°С; получение образца: 85 мг в 6 мл МеОН с 0,1% NН4ОН. Первый пик при элюировании из колонки обеспечивал один энантиомер 4-(1-(бут-2-иноил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-3-хлор-9Нкарбазол-1-карбоксамида в виде белого порошка (18 мг). Второй пик при элюировании из колонки обеспечивал второй энантиомер 4-(1-(бут-2-иноил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-3-хлор9Н-карбазол-1-карбоксамида в виде белого порошка (17 мг).
Пример 129. 3-Фтор-4-((2-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид
Промежуточное соединение 129А получали согласно общей процедуре при получении промежуточного соединения 126В с применением кислотного промежуточного соединения (4-бром-3-фтор-9Нкарбазол-1-карбоновой кислоты) при получении промежуточного соединения 8.
цН ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 10.04 (Ьг. δ., 1Н), 8.76 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.85 (б, 1=9.3 Гц, 1Н), 7.64-7.48 (т, 2Н), 7.35 (ббб, 1=8.1, 6.5, 1.7 Гц, 1Н), 4.51 (ς, 1=7.1 Гц, 2Н), 1.50 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 129В. Этил-3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)9Н-карбазол-1-карбоксилат
- 107 032361
Смесь этил-4-бром-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксилата (700 мг, 2,082 ммоль), бис(пинаколато)диборона (555 мг, 2,186 ммоль), ацетата калия (613 мг, 6,25 ммоль) и аддукта РάС12(άρρί)-СН2С12 (85 мг, 0,104 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали при 85°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс (15 мл) и промывали раствором водного насыщенного бикарбоната натрия (2x15 мл) и водной 1,0М НС1 (15 мл). Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали методу 18СО флеш-хроматографии (силикагель/гексан-ЕЮАс, градиент 100:0-0:100) с получением этил-3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1 -карбоксилата (522 мг, 1,226 ммоль, выход 58,9%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХМС: 1,18 мин, М+Н 384.
Промежуточное соединение 129С. Этил-4-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-3-фтор-9Н-карбазол-1карбоксилат
К раствору этил-3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксилата (100 мг, 0,261 ммоль), 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорида (8,50 мг, 0,013 ммоль) и 2,0М трехосновного фосфата калия (0,391 мл, 0,783 ммоль) в ТНР (1,0 мл) добавляли 2-хлор-4-(хлорметил)пиридин (42,3 мг, 0,261 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в закупоренной пробирке в атмосфере азота в течение 18 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс (15 мл) и промывали раствором водного насыщенного бикарбоната натрия (15 мл). Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали методу 18СО флеш-хроматографии (силикагель/гексан-ЕЮАс, градиент 100:0-60:40) с получением этил-4-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-3фтор-9Н-карбазол-1-карбоксилата (75 мг, 0,186 ммоль, выход 71,3%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 10.12 (Ьг. з., 1Н), 8.25 (άά, 1=5.1, 0.5 Гц, 1Н), 7.97-7.82 (т, 2Н),
7.62-7.45 (т, 2Н), 7.26-7.17 (т, 2Н), 7.11 (άά, 1=5.1, 1.0 Гц, 1Н), 4.68 (з, 2Н), 4.53 (ц, 1=7.1 Гц, 2Н), 1.561.45 (т, 3Н). ЖХМС: 1,14 мин, М+Н 383.
Промежуточное соединение 129Ώ. 4-((2-Хлорпиридин-4-ил)метил)-3-фтор-9Н-карбазол-1карбоксамид
Смесь этил-4-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксилата (75 мг, 0,196 ммоль) и гидроксида лития (0,392 мл, 0,392 ммоль) в ТНР (2,0 мл) перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Раствор водной 1,0н. НС1 (0,4 мл) добавляли к смеси и смесь концентрировали с получением 4-((2хлорпиридин-4-ил)метил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоновой кислоты. ЖХМС 5: 0,94 мин, М+Н 355.
Смесь 4-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоновой кислоты, хлорида аммония (52,4 мг, 0,980 ммоль), ВОР (87 мг, 0,196 ммоль) и ТЕА (0,137 мл, 0,980 ммоль) в 1)\П; (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли ЕЮАс (15 мл) и промывали раствором водного насыщенного бикарбоната натрия (2x15 мл) и водной 1,0М НС1 (15 мл). Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали методу 18СО флеш-хроматографии (силикагель/гексан-ЕЮАс, градиент 100:0-0:100) с получением 4-((2хлорпиридин-4-ил)метил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида (67 мг, 0,170 ммоль, выход 87%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХМС: 0,88 мин, М+Н 354.
Пример 129.
Смесь 4-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамида (20 мг, 0,057 ммоль),
- 108 032361 трибутил(1-пропинил)олова (55,8 мг, 0,170 ммоль), хлорида лития (7,19 мг, 0,170 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (3,27 мг, 2,83 мкмоль) в ЭМГ (1,0 мл) перемешивали при 90°С в закупоренном сосуде в атмосфере азота в течение 18 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс (15 мл) и промывали раствором водного насыщенного бикарбоната натрия (2x15 мл). Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом преп. ВЭЖХ (колонка: ХВгИде
С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 25-55% В в течение 25 мин, затем удержание 2 мин при 55% В; поток: 20 мл/мин) с получением 3-фтор-4-((2-(проп1-ин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (14,1 мг, 0,037 ммоль, выход 66,3%).
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8ОЩ6) δ 11.55 (8, 1Н), 8.36 (ά, 1=5.0 Гц, 1Н), 8.25 (ьг. 8., 1Н), 8.00-7.88 (т, 2Н), 7.77 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.62 (ьг. 8., 1Н), 7.40 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.24-7.04 (т, 3Н), 4.65 (ьг. 8., 2Н), 1.97 (8, 3Н). ЖХМС: 0,71 мин, М+Н 358.
Пример 130. 5-((8)-3-(Бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (рацемич.)
Промежуточное соединение карбоксилат
130А. Этил-5-бром-8-циано-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-
ΟΝ
Н
кк γΓί
ею2с—\ Вг (130А)
В гомогенный раствор этил-5-бром-8-карбамоил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2карбоксилата (1,00 г, 2,61 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли фосфорилтрихлорид (0,485 мл, 5,22 ммоль) при помощи шприца. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 суток. Гетерогенную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и полученное в результате твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали этилацетатом и сушили с получением этил-5бром-8-циано-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилата (0,699 г, 1,91 ммоль, выход 73%) в виде желтого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ = 1,40 мин. Колонка: РНЕNОМΕNΕX® Кте1ех С18 2,1x50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А = 10% МеСЫ, 90% Н2О, 0,1% ТГА; растворитель В = 90% МеСЧ 10% Н2О, 0,1% ТГА. ЖХ/МС М+1 = 365,2 и 367,1.
Промежуточное соединение 130В. Этил-5-((8)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)-8циано-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилат
Смесь этил-5-бром-8-циано-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилата (0,699 г, 1,91 ммоль), (8)-трет-бутилпиперидин-3-илкарбамата (0,460 г, 2,30 ммоль) и (8)-трет-бутилпиперидин-3илкарбамата (0,460 г, 2,30 ммоль) в диоксане (10 мл) дегазировали под вакуумом и с азотом (3x). Добавляли В!\АР (0,060 г, 0,096 ммоль), а затем Ρά2(άЬа)з (0,088 г, 0,096 ммоль), и смесь дегазировали ^). Реакционную смесь погружали в масляную баню при 103°С и перемешивали в течение ~24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и промывали солевым раствором. Органический слой собирали и водные слои последовательно экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом КСО флеш-хроматографии (40 г колонка; 0-100% этилацетата в гексане) с получением этил-5-((8)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)-8-циано-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилата (0,718 г, 1,48 ммоль,
- 109 032361 выход 77%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ = 1,48 мин. Колонка: РНЕХОМЕХЕХ® Кте1ех С18 2,1x50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А = 10% МеСХ, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В = 90% МеСХ, 10% Н2О, 0,1% ТРА. ЖХ/МС М+1 =485,5.
Промежуточное соединение 130С. 5-((8)-3-Аминопиперидин-1-ил)-8-карбамоил-6-фтор-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-карбазол-2-карбоновая кислота
Смесь этил-5-((8)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)пиперидин-1-ил)-8-циано-6-фтор-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилата (0,699 г, 1,348 ммоль) и 90% водной серной кислоты (9,98 мл, 168 ммоль) погружали в масляную баню при 60°С и перемешивали в течение 60 мин. К перемешиваемой реакционной смеси, охлажденной до 0°С, по каплям добавляли водный раствор гидроксида натрия (10М) (33,7 мл, 337 ммоль). Добавляли несколько дополнительных капель раствора гидроксида натрия, пока значение рН не стало ~9. Значение рН затем понижали до ~5 при помощи хлористоводородной кислоты и суспензию фильтровали при пониженном давлении. Твердое вещество промывали водой и хорошо сушили с получением 5-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)-8-карбамоил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол2-карбоновой кислоты (0,400 г, 1,07 ммоль, выход 79%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ = 0,723 мин. Колонка: РНЕХОМЕХЕХ® Кте1ех С18 2,1x50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А = 10% Ме'СХ, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В = 90% Ме'СХ, 10% Н2О, 0,1% ТРА. ЖХ/МС М+1 =375,2.
Промежуточное соединение 130Ώ. Метил-5-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)-8-карбамоил-6-фтор-
2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2-карбоксилат
К раствору 5-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)-8-карбамоил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2карбоновой кислоты (0,380 г, 1,02 ммоль) в смеси метанола (2,5 мл) и дихлорметана (2,5 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли триметилсилилдиазометан (2М в эфире; 0,558 мл, 1,12 ммоль), при этом за реакцией наблюдали при помощи ВЭЖХ, пока она практически не завершилась. Растворитель удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Осадок, который был образован в течение обработки, собирали и определяли как кислотное исходное вещество. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением метил-5-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)-8-карбамоил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-2-карбоксилата (0,269 г, 0,693 ммоль, выход 68%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ = 0,753 мин. Колонка: РНЕХОМЕХЕХ® Кте1ех С18 2,1x50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А = 10% МеСХ, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В = 90% МеСХ, 10% Н2О, 0,1% ТРА. ЖХ/МС М+1 = 389,2.
Промежуточное соединение 130Е. 5-((8)-3-Аминопиперидин-1-ил)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид
К раствору метил-5-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)-8-карбамоил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-2-карбоксилата (0,269 г, 0,693 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при -78°С по каплям добавляли метиллитий (1,6М в эфире) (3 экв.; 1,3 мл, 78 ммоль) в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин. Дополнительные 3 экв. метиллития (1,3 мл) добавляли в течение 25
- 110 032361 мин и реакционную смесь перемешивали при -78°С еще в течение 1,5 ч. Реакцию гасили при -78°С насыщенным водным раствором хлорида аммония и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой с получением твердого вещества. Твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и хорошо сушили. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, промывали водой и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Оба восстановленных продукта объединяли с получением 5-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (0,105 г, 0,270 ммоль, выход 39,0%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ = 0,745 мин. Колонка: СНЕОМОЕПН® 8реебЕОЭ 4,6x50 мм (4 мин); растворитель А = 10% МеОН, 90% Н2О, 0,1% ΤΡΑ; растворитель В = 90% МеОН, 10% Н2О, 0,1% ΤΡΑ. ЖХ/МС М+1 = 389,2.
Пример 130.
Смесь 5-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамида (0,079 г, 0,203 ммоль), бут-2-иновой кислоты (0,021 г, 0,244 ммоль), ΗΑΤυ (0,108 г, 0,285 ммоль) и основания Хунига (0,124 мл, 0,712 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали 10% водным хлоридом лития (^) и промывали солевым раствором. Органический слой собирали и водные слои последовательно экстрагировали этилацетатом (^). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очисткой методом 18СО флешхроматографии (4 г колонка; 0-5% метанола в дихлорметане) получали продукт в виде бледно-желтого твердого вещества. Соединение измельчали в порошок с метанолом при обработке ультразвуком и сушили с получением 5-((8)-3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (0,0072 г, 0,015 ммоль, выход 7,2%) в виде не совсем белого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ = 0,965 мин. Колонка: ΡΗЕNОМЕNЕX® К1пе!ех С18 2,1x50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А = 10% МеСН 90% Н2О, 0,1% ΤΡΑ; растворитель В = 90% МеСН 10% Н2О, 0,1% ΤΡΑ. ЖХ/МС М+1=455,4.
Примеры 131 и 132. 5-((8)-3-(Бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-
2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (простой изомер)
снз (131 и 132)
Фильтрат из примера 130 очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением двух гомохиральных изомеров.
Соединение примера 131 (диастереомер 1) в виде белого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ = 0,967 мин. Колонка: РНЕНОМЕНЕХ® Кше!ех С18 2,1x50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А = 10% МеСН 90% Н2О, 0,1% ΤΡΑ; растворитель В = 90% МеСН 10% Н2О, 0,1% ΤΡΑ. ЖХ/МС М+1 = 455,3.
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10.61 (8, 1Н), 8.51 (Ьг. 8., 1Н), 7.90 (Ьг. 8., 1Н), 7.42-7.36 (т, 1Н), 7.32 (Ьг. 8., 1Н), 4.25-4.21 (т, 1Н), 3.86-3.77 (т, 1Н), 3.25-3.11 (т, 2Н), 3.06 (б, 1=11.3 Гц, 1Н), 2.88 (бб, 1=16.9, 4.5 Гц, 3Н), 2.68-2.58 (т, 1Н), 2.46-2.39 (т, 1Н), 2.09 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 1.94 (8, 3Н), 1.85 (Ьг. 8., 1Н), 1.781.60 (т, 3Н), 1.36-1.26 (т, 2Н) и 1.13 (б, 1=3.8 Гц, 6Н).
Соединение примера 132 (диастереомер 2) в виде белого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ = 0,973 мин. Колонка: РНЕНОМЕНЕХ® Кше!ех С18 2,1x50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А = 10% МеСН 90% Н2О, 0,1% ΤΡΑ; растворитель В = 90% МеСН 10% Н2О, 0,1% ΤΡΑ. ЖХ/МС М+1 = 455,3.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6) δ 10.60 (8, 1Н), 8.46 (Ьг. 8., 1Н), 7.91 (Ьг. 8., 1Н), 7.42-7.37 (т, 1Н), 7.32 (Ьг. 8., 1Н), 4.23 (8, 1Н), 3.95-3.86 (т, 1Н), 3.19-3.11 (т, 2Н), 3.02 (Ьг. 8., 2Н), 2.87 (бб, 1=16.8, 4.7 Гц, 1Н), 2.71 (б, 1=10.7 Гц, 2Н), 2.46-2.38 (т, 1Н), 2.13-2.05 (т, 2Н), 1.93 (8, 3Н), 1.86 (Ьг. 8., 1Н), 1.73 (Ьг. 8., 1н), 1.70-1.58 (т, 2Н), 1.34-1.25 (т, 1Н) и 1.13 (8, 6Н).
- 111 032361
Таблица 7
Пример Структура Исходные вещества Название Масс-спектр
133 од2 н 1 (ДА сн2 г Промежуточное соединение 70 4- (2- акрилоилизоиндолин- 5- ил)-3-фтор-9Нкарбазол-1карбоксамид т/ζ 400 (М+Н)+
134 СДМН2 н 1 г(ДА *—N <Усн2 Промежуточное соединение 71 4-( 1 -акрилоил-2,5 дигидро-1 Н-пиррол-3 ил)-3-фтор-9Нкарбазол-1карбоксамид т/ζ 350 (М+Н)+
135 (рацемат) ОД2 н 1 друк АN 0Нн2 Промежуточное соединение 73 5-(1- акрилоилпирролидин3-ил)-6-фтор-2,3,4,9тетрагидро-1Нкарбазол-8карбоксамид т/ζ 356 (М+Н)+
136 гомохира льн. 137 (рацемат) 138 139 (рацемат) 140 (рацемат) О^ЫНг грД А ° ч-ч 0<5ΚΝΗ2 ДХД /с 8Ζ О сдмн2 н 1 _(М1А (ДД ХМАсн2 0 СДМН2 (АД ' V 0 сдын2 н X Дед ' А <?νΆ01· 0 Промежуточное соединение 74 Промежуточное соединение 76 Промежуточное соединение 77 Промежуточное соединение 78 Промежуточное соединение 78 (К)-4-(3-(бут-2инамидо)пиперидин- 1- ил)-3-фтор-9Нкарбазол-1карбоксамид 4-(1-(бут-2иноил)гексагидропирроло[3,4Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-3фтор-9Н-карбазол-1 карбоксамид 4-(1-акр илоил-1,4,5,6тетрагидропиридин-3 ил)-3-фтор-9Нкарбазол-1карбоксамид 4-(7-(бут-2-иноил)- 2,7диазаспиро[4.4]нонан- 2- ил)-3-фтор-9Нкарбазол-1карбоксамид 4-(7-акрилоил-2,7 диазаспиро[4.4]нонан2-ил)-3-фтор-9Нкарбазол-1карбоксамид т/ζ 393 (М+Н)+ т/ζ 405 (М+Н)+ т/ζ 364 (М+Н)+ т/ζ 419 (М+Н)+ т/ζ 407 (М+Н)+
- 112 032361
141 (рацемат) ο^νη2 Промежуточное соединение 79 4-(1- акрилоилоктагидро5Н-пирроло[3,2с] пирид ин-5 -ил)-3 фтор-9Н-карбазол-1 карбоксамид т/ζ 407 (М+Н)+
Н Ν-
у У- N У О Ун2
СКЩН2
Н 4-(1-(бут-2-
Ν-
.—/ 1 1 иноил)октагидро-5Н-
# у Промежуточное
142 \_У пирроло[3,2- т/ζ 419
соединение
(рацемат) 79 с] пирид ин-5 -ил)-3 - (М+Н)+
Ύ фтор-9Н-карбазол-1 -
С-Ν
карбоксамид
С>
Дополнительные примеры, которые получали процедурами, описанными выше, или процедурами, подобными известным из уровня техники, с применением соответствующих исходных веществ, представлены в табл. 8.
Пример 143 Структура Ο^ΝΗ2 Н 'Т ' ό О Название 4-(6-акрил оил-3,6- диазабицикло[3.2.0]гептан-3 - ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 карбоксамид Масс-спектр т/ζ 379 (М+Н)+
144 ο^νη2 гру ' О '——СН3 О 4-(6-(бут-2-иноил)-3,6- д иаз абицик л о [3.2.0 ] гептан-3 ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1 карбоксамид т/ζ 391 (М+Н)+
145 ο^νη2 СрУ ^Мурсн2 О 4-(7-акрилоилоктагидро-2,7 нафтиридин-2( 1 Н)-ил)-3 фтор-9Н-карбазол-1карбоксамид т/ζ 421 (М+Н)+
146 Ο^ΝΗ2 ух ' у 4-(1-акрилоилоктагидро-6Нпирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)3 -хлор-9Н-карбазол-1 карбоксамид т/ζ 423 (М+Н)+
147 (рацемат) ο^νη2 н X 0^~^~сн3 4-( 1 -(бут-2-иноил)индолин-4- ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 карбоксамид т/ζ 412 (М+Н)+
Таблица 8
- 113 032361
148 ί ο^νη2 η 1 7νΤί 4-(2-(бут-2-иноил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-7-ил)- 3 -фтор-9Н-карбазол-1 карбоксамид т/ζ 426 (М+Н)+
~ ά Ί ΑΗ3 Μ 0
Ο^ΝΗ2
η 1
ί Ε 4-(2-(бут-2-иноил)-1,2,3,4-
149 Α тетрагидроизохинолин-6-ил)- т/ζ 426
Μ 3 -фтор-9Н-карбазол-1 - (М+Н)+
Ή карбоксамид
Ζ СН3
Ο^νη2
4-(2-(бут-2-
150 Ч ЧАД СН3 иноил)изоинд олин-4-ил)-3 - т/ζ 412
(рацемат) Ε / фтор-9Н-карбазол-1- (М+Н)+
Α Ν- карбоксамид
о
ο^νη2
η 1 -/77 4-( 1 -(бут-2-иноил)индолин-6-
Ч т/ζ 412
151 % СН3 ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 - (М+Н)+
ΜΙ / карбоксамид
Νχ; О
ο^νη2
ί Η 1 -4ΝΤίι 3 -фтор-4-((6-винилпиразин-2- т/ζ 347
152 ΧΕ ил)метил)-9Н-карбазол-1 - (М+Н)+
^СН2 карбоксамид
Ν
СЛМН2
η ]
ί ααα уАД 3 -хлор-4-((6-винилпиразин-2- т/ζ 363
153 '01 ил)метил)-9Н-карбазол-1 - (М+Н)+
|| ,Ν^ ^сн2 карбоксамид
47 Ν
ο^νη2
Η 1 /ΎΊ 4-((6-этинилпир идин-3 - т/ζ 344
154 /Т4 Έ ил)метил)-3 -фтор-9Н-
]ί карбазол-1 -карбоксамид (М+Н)+
^7. Ан
ο^νη2
/Г η 1 -/Υ/ 3 -хлор-4-((6-винилпиридин- т/ζ 362
155 С1 3 -ил)метил)-9Н-карбазол-1 - (М+Н)+
карбоксамид
|ί ^сн2
Ο^ΝΗ2
η 1 γΑΑ 4-((2-этинилпиридин-4- т/ζ 344
156 /Г 4ρ ил)метил)-3 -фтор-9Н- (М+Н)+
М2Н карбазол-1 -карбоксамид
4
ο^νη2
η 1 ν^Α 3 -фтор-4-((2-винилтиазол-5 -
5^7 т/ζ 352
157 ίί~ ч ил)метил)-9Н-карбазол-1 - (М+Н)+
-δ. карбоксамид
[ί Μ
Ν СП2
- 114 032361
/Г Н Ν- У °с X ΝΗ2 у 3 -фтор-4-((6-(проп-1 -ин-1 - т/ζ 358
158 т р ил)пир идин-3 -ил)метил)-9Н- (М+Н)+
Г1 карбазол-1 -карбоксамид
СНз
ΝΗ2
Г Н Νу X X 3-фтор-4-((5-винилпиразин-2- т/ζ 347
159 ил)метил)-9Н-карбазол-1 - (М+Н)+
Iе к ,1\к н Э карбоксамид
X Х^СН2
ο^νη2
н 1 νΧ 4-(1-акрилоил-1,2,5,6-
160 Е3С д тетрагидропиридин-3 -ил)-3 - т/ζ 432
фтор-7-(трифторметил)-9Н- (М+Н)+
ЧМТ^сн2 карбазол-1 -карбоксамид
0
0<χχΝΗ2
н 1 νΧ 4-( 1 -акрилоилпиперид ин-3 -
Е3С У -ЛАЛ ил)-3-фтор-7- т/ζ 434
161 т ι- (М+Н)+
(трифторметил)-9Н-карбазол-
Хен, 1-карбоксамид, изомер 1
0
0<χχΝΗ2
н 1 νΧ 4-( 1 -акрилоилпиперид ин-3 -
У ил)-3-фтор-7- т/ζ 434
162 Е3С т г (М+Н)+
(трифторметил)-9Н-карбазол-
ДМТКн2 1-карбоксамид; изомер 2
0
схщн2
н (8)-4-(3-
N
163 _/Г у АД акр иламидопипер идин-1 -ил)- т/ζ 449
ЕзС- е
А ° ЕДАсН; н 3-фтор-7-(трифторметил)-9Н- карбазол-1 -карбоксамид (М+Н)+
скщн2
Н N (8)-4-(3 -(бут-2-инамидо)
Е3С- Г V IX пиперидин-1 -ил)-3 -фтор-7- т/ζ 461
164 X 0 Ах (трифторметил)-9Н-карбазол- 1 -карбоксамид (М+Н)+
СН3
скщн2
Н N 'τίΑ (К)-4-(3-(бут-2-инамидо)
ЕзС- г У IX пиперидин-1 -ил)-3 -фтор-7- т/ζ 461
165
А ° (трифторметил)-9Н-карбазол- (М+Н)+
4% 1 -карбоксамид
СН3
счдн2
н (8)-4-(3-(3-
г Ν- χΧ циклопропилпропиоламидо) т/ζ 487
Е3С- У XX
166 пиперидин-1 -ил)-3 -фтор-7- (М+Н)+
X (трифторметил)-9Н-карбазол- 1 -карбоксамид
ск,ын2
н (8)-4-(3-
Ν- Х<1
167 Е3С- г У 1Д цианамидопиперидин-1 -ил)- т/ζ 420
А н 3 -фтор-7-(трифторметил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (М+Н)+
сщшн2 4-(2-акрилоилизоиндолин-4-
Н
г N л ил)-3-фтор-7- т/ζ 468
168 ЕзС- у XX
Х\ о (трифторметил)-9Н-карбазол- (М+Н)+
иОл \=сн2 1 -карбоксамид
- 115 032361
169 0<^ΝΗ2 рз0_С^БсБ 0 сн2 4-(1-акр илоилиндолин-4-ил)3-фтор-7-(трифторметил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид т/ζ 468 (М+Н)+
170 ск,мн2 Η 1 г-<νΎί εο-ΟΑΑ Α ° \^νΑ^°η2 4-(1-акрилоилиндолин-6-ил)3-фтор-7-(трифторметил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид т/ζ 468 (М+Н)+
171 ο^,νη2 η χ рзсА^Б^Ар ΑνΑ н2сА 4-(1-акрилоил-1азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-3фтор-7-(трифторметил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид т/ζ 475 (М+Н)+
172 0<_νη2 ‘у/ЛХрр Ο ' Αχ Α ΑΑ НзС н ^СН3 (8)-4-(3-(бут-2- инамид о)пиперидин-1 -ил)-3 фтор-7-(4-метилпиперазин-1 карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид т/ζ 520 (М+Н)+
173 ο^νη2 УСРт ρ НзСЛн3' А ϊ СН3 (8)-4-(3-(бут-2-инамидо) пиперидин-1 -ил)-3 -фторХ7Д\[7-диметил-9Н-карбазол- 1,7-дикарбоксамид т/ζ 465 (М+Н)+
174 Ο^ΝΙ^ н3с-\ Эх, СНз Ον© 3-фтор-Х7,К7-диметил-4-(2- винилпиридин-4-ил)-9Н- карбазол-1,7-дикарбоксамид т/ζ 403 (М+Н)+
175 Ο^ΝΗ2 Н3С-\ СН3 Г ΝΌΝ (8)-4-(( 1 -цианопирролидин-3 ил)амино)-3 -φτορ-Ν7,Ν7диметил-9Н- карбазол-1,7дикарбоксамид т/ζ 409 (М+Н)+
176 Ο<5:<ΝΗ2 О О™ н3с (8)-4-(( 1 -цианопирролидин-3 ил)амино)-3 -фтор-7-(4метилпиперазин-1 -карбонил)9Н-карбазол-1 -карбоксамид т/ζ 465 (М+Н)+
177 ο<^νη2 рааХх /А АА %н2 4-(2-акрилоил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)7-(морфолин-4-карбонил)9Н-карбазол-1 -карбоксамид т/ζ 510 (М+Н)+
178 ο^νη2 0'0Это ί сн3 4-(2-(бут-2-иноил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)7-(морфолин-4-карбонил)9Н-карбазол-1 -карбоксамид т/ζ 522 (М+Н)+
179 О^ЫНг 0 0Ο-0Ν 4-(2-циано-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)7-(морфолин-4-карбонил)9Н-карбазол-1 -карбоксамид т/ζ 481 (М+Н)+
180 Ο^.ΝΗ2 но^ Эх о? 4-(1 -акрилоилиндолин-6-ил)- 3-фтор-7-(2-гидроксиэтил)- 9Н-карбазол-1 -карбоксамид т/ζ 444 (М+Н)+
- 116 032361
181 7 Ο^χΝΗ2 н 1 4-( 1 -цианоинд олин-6-ил)-3 фтор-7-(2-гидроксиэтил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид т/ζ 415 (М+Н)+
' ά Е Ν'ΟΝ
ο^νη2
Н Ν- Ά 4-( 1 -акрилоилоктагидро-бН-
182 пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)- т/ζ 441
(рацемат) С\ Ν 6-хлор-3-фтор-9Н-карбазол- (М+Н)+
о<Н2 1-карбоксамид
н N 0<_νη2 Др 4-(1-(бут-2-иноил)октагидро-
183 Т г 6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6- т/ζ 453
(рацемат) С1 й О ил)-6-хлор-3 -фтор-9Н- (М+Н)+
Сй \ СН3 карбазол-1 -карбоксамид
°А' н ] νη2 5-(1-акрилоил-1,2,5,6-
184 Рацемич. Н3С / НзСА+ НО Зч т у^сн2 0 тетрагидропиридин-3 -ил)-6фтор-2-(2-гидроксипропан-2ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид т/ζ 427 (М+Н)+
Ά/ΝΗ2 (К)-6-фтор-2-(2-
185 Нзс / η3οαΆ н 1 т гидроксипропан-2-ил)-5-((6- винилпирид ин-3 -ил)метил)- т/ζ 408 (М+Н)+
но 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-
АА^СН2 карбазол-8-карбоксамид
5-(2-акрилоил-1,2,3,4-
186 Изомер 1 н3с л Н3С-)А. но -Υ α Е -ΝΥΑη2 0 тетрагидроизохинолин-5-ил)- 6-фтор-2-(2-гидроксипропан2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид т/ζ 459 (М+Н)+
СЧАНг 5-(2-акрилоил-1,2,3,4-
187 Изомер 2 н3с Л Н3С-)-\. но -Υ α Е -ΝΥοη2 0 тетрагидроизохинолин-5-ил)- 6-фтор-2-(2-гидроксипропан2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид т/ζ 459 (М+Н)+
СААНг 6-фтор-2-(2-гидроксипропан-
188 н3с /~ н3С/”\ но ΑΎΑ уЧЛ |Γ Е ^Ν СН3 2-ил)-5-((6-(проп-1 -ин-1 ил)пир идин-3 -ил)метил)2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид т/ζ 420 (М+Н)+
ανη2
189 н ГА /А- А 3-фтор-4-(2-винилпиридин-4- ил)-9Н-карбазол-1- карбоксамид т/ζ 332 (М+Н)+
А А ^сн2
н ГА Α^νη2 ΐίι
Ύ 4-(7-(бут-2-иноил) октагидро-
190 А 2,7-нафтиридин-2( 1 Н)-ил)-3 - т/ζ 433
А А° фтор-9Н-карбазол-1- карбоксамид (М+Н)+
С )Н3
- 117 032361
191 ο^νη2 η 1 (ЛА А сн2 4-(1-акрилоил-1,2,3,6тетрагидропирид ин-4-ил)-3 фтор-9Н-карбазол-1карбоксамид т/ζ 364 (М+Н)+
192 0<^ΝΗ2 н 1 _<ΝΎη САА Л° н3с 4-(1 -(бут-2-иноил)-1,2,3,6тетрагидропирид ин-4-ил)-3 фтор-9Н-карбазол-1карбоксамид т/ζ 376 (М+Н)+
193 ο^νη2 η 1 _(ΝΊ) (ЛА [Αν Н2сЛк АНз 0 3-φτορ-4-(5-(Ν- метилакриламидо)пиридин-2- ил)-9Н-карбазол-1- карбоксамид т/ζ 389 (М+Н)+
194 ο^νη2 сРа ЧА Α сн2 4-((18,48)-2-акрилоил-2азабицикло[2.2.1] гептан-5 ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 карбоксамид т/ζ 379 (М+Н)+
195 ο<^νη2 η Γ СН3 3 -фтор-4-((2-метил-6винилпиридин-4-ил)метил)9Н-карбазол-1 -карбоксамид т/ζ 360 (М+Н)+
196 0<^ΝΗ2 (АцксН2 ΝγΝ сн3 3 -фтор-4-((2-метил-6винилпиримидин-4ил)метил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид т/ζ 361 (М+Н)+
197 ο^νη2 (5лр СНз νΑ Αη2 3 -фтор-4-((4-метил-6винилпиримидин-2ил)метил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид т/ζ 361 (М+Н)+
198 Ο^χΝΗ2 Η 1 αν Μ (ЛА %Η2 3 -фтор-4-((3 -фтор-2винилпиридин-4-ил)метил)9Н-карбазол-1 -карбоксамид т/ζ 364 (М+Н)+
- 118 032361
199 0<^νη2 н 1 Α- Χ Н2С 4-(3-(1 -акрилоилпирролид ин- 2-ил)фенил)-3 -фтор-9Нкарбазол-1 -карбоксамид т/ζ 428 (М+Н)+
200 ο^νη2 н 'Г т СН3 4-(3-(1 -(бут-2-иноил) пирролид ин-2-ил)фенил)-3 фтор-9Н-карбазол-1карбоксамид т/ζ 440 (М+Н)+
201 Н Г СА7 ό о О (Е)-3 -фтор-4-(3 -(3 морфолино-3 -оксопроп-1 -ен1 -ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид т/ζ 444 (М+Н)+
202 Ο^ΝΗ;, н Г О (Е)-3 -фтор-4-(3 -(3 -оксо-3 (пирролидин-1 -ил)проп-1 -ен1 -ил)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид т/ζ 428 (М+Н)+
Пример 203. 5-(2-Акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-
Промежуточное соединение 203А.
тетрагидро-1 Н-карбазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-карбоксилат трет-Бутил-5-(8-карбамоил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-
Смесь 5-бром-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (гомохиральный энантиомер 1, см. патент США № 8084620, пример 73-1, 0,177 г, 0,504 ммоль), трет-бутил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (0,217 г, 0,605 ммоль), трикалийфосфата (2М в воде) (0,76 мл, 1,512 ммоль) и тетрагидрофурана (3 мл) дегазировали под вакуумом и с азотом (3х). Добавляли 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорид (0,016 г, 0,025 ммоль) и реакционную смесь дегазировали (2х). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрированием при пониженном давлении с последующей очисткой при помощи 18СО флеш-хроматографии (12 г колонка; 0100% этилацетата в гексане) получали трет-бутил-5-(8-карбамоил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (0,208 г, 0,409 ммоль, выход 81%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ = 1,22 мин. Ко
- 119 032361 лонка: РНЕNΟМЕNЕX® КжеЧех С18 2.1x50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А = 10% МеСН 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В = 90% МеСН 10% Н2О, 0,1% ТРА. ЖХ/МС М+1 = 504,4.
Промежуточное соединение 203В. 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид
Ογ,ΝΗ2
Н3с^% н 1
но7
(203В)
Смесь трет-бутил-5-(8-карбамоил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-5-ил)3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (0,208 г, 0,413 ммоль) и трифторуксусной кислоты (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом и промывали 1,5 М водным фосфатом калия (двухосновным) (2х). Органический слой собирали и водные слои последовательно экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрированием при пониженном давлении получали 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (0,163 г, 0,404 ммоль, выход 98%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ = 0,777 мин. Колонка: РНЕНОМЕНЕХ® КжеЧе'х С18 2,1 х 50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А = 10% МеСН, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В = 90% МеСН 10% Н2О, 0,1% ТРА. ЖХ/МС М+1 = 404,3.
Пример 203.
К смеси 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамида (0,163 г, 0,404 ммоль) и основания Хунига (0,282 мл, 1,62 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) при комнатной температуре добавляли акрилоилхлорид (0,033 мл, 0,404 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрированием про пониженном давлении с последующей очисткой методом КСО флеш-хроматографии (12 г колонка; градиент: 0-5% метанола в дихлорметане) получали 5-(2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-
2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (0,055 г, 0,118 ммоль, выход 29%) в виде белого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ = 0,958 мин. Колонка: РНЕНОМЕНЕХ® КжеЧе'х С18 2.1 х 50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А = 10% МеСН, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В = 90% МеСН 10% Н2О, 0,1% ТРА. ЖХ/МС М+1 = 458.3.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О^6) δ 10.75 (з, 1Н), 8.01 (Ьг. з., 1Н), 7.59 (άά, 1=7.5, 4.7 Гц, 1Н), 7.32 (Ьг. з., 1Н), 7.29-7.22 (т, 2Н), 7.08 (άά, 1=5.5, 2.7 Гц, 1Н), 6.93 (άά, 1=16.6, 10.5 Гц, 0.4Н), 6.79 (άά, 1=16.6, 10.4 Гц, 0.6Н), 6.75-6.68 (т, 1Н), 6.13 (άά, 1=16.6, 2.1 Гц, 1Н), 5.75-5.64 (т, 1Н), 4.92-4.81 (т, 1Н), 4.81-4.67 (т, 1Н), 4.15 (з, 1Н), 3.79-3.68 (т, 1Н), 3.67-3.52 (т, 1Н), 2.88 (ά, 1=16.5 Гц, 1Н), 2.47-2.23 (т, 3Н), 1.93-1.69 (т, 3Н), 1.61-1.50 (т, 1Н) и 1.07 (з, 6Н).
Пример 204. 5-(2-Акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид
Промежуточное соединение 204А.
трет-Бутил-5-(8-карбамоил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Смесь 5-бром-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамида (гомохи
- 120 032361 ральный энантиомер 2, см. патент США № 8084620, пример 73-1) 0,185 г, 0,527 ммоль), трет-бутил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (0,227 г, 0,632 ммоль), трикалийфосфата (2М в воде) (0,79 мл, 1,58 ммоль) и тетрагидрофурана (3 мл) дегазировали под вакуумом и с азотом (3Ж). Добавляли 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорид (0,017 г, 0,026 ммоль) и реакционную смесь дегазировали (2ж). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрированием при пониженном давлении с последующей очисткой методом 18СО флеш-хроматографии (12 г колонка; 0-100% этилацетата в гексане) получали трет-бутил-5-(8-карбамоил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (0,250 г, 0,491 ммоль, выход 93%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ = 1,22 мин. Колонка: РНЕНОМЕНЕХ® К1пе!ех С18 2,1x50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А = 10% МеСН, 90% Н2О, 0,1% 1ТА; растворитель В = 90% МеСН, 10% Н2О, 0,1% ΤΤΆ. ЖХ/МС М+1 = 504,4.
Промежуточное соединение 204В. 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид
СК,МН2
Н 1
но7 ν
(204В)
Смесь трет-бутил-5-(8-карбамоил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-5-ил)3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (0,250 г, 0,496 ммоль) и трифторуксусной кислоты (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом и промывали 1,5М водным фосфатом калия (двухосновным) (2ж). Органический слой собирали и водные слои последовательно экстрагировали этилацетатом (2ж). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрированием при пониженном давлении получали 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (0,180 г, 0,446 ммоль, выход 90%) в виде не совсем белого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ = 0,777 мин. Колонка: РНЕНОМЕНЕХ® К1пе!ех С18 2,1x50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А = 10% МеСН, 90% Н2О, 0,1% 1ТА; растворитель В = 90% МеСН, 10% Н2О, 0,1% 1РА. ЖХ/МС М+1 = 404,3.
Пример 204.
О (203 С)
К смеси 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамида (0,180 г, 0,446 ммоль) и основания Хунига (0,312 мл, 1,784 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) при комнатной температуре добавляли акрилоилхлорид (0,036 мл, 0,446 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. При помощи ВЭЖХ и ЖХМС наблюдали завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрированием при пониженном давлении с последующей очисткой методом 18СО флеш-хроматографии (12 г колонка; градиент: 0%-5% метанола в дихлорметане) получали 5-(2акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (0,078 г, 0,167 ммоль, выход 37,5%) в виде белого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ = 0,962 мин. Колонка: РНЕНОМЕНЕХ® Кше!ех С18 2,1x50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А = 10% МеСН, 90% Н2О, 0,1% 1РА; растворитель В = 90% МеСН, 10% Н2О, 0,1% 1ЕА. ЖХ/МС М+1 = 458,4. 1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6) δ 10.75 (8, 1Н), 8.01 (Ьг. 8., 1Н), 7.59 (άά, 1=7.5, 4.7 Гц, 1Н), 7.32 (Ьг. 8., 1Н), 7.29-7.22 (т, 2Н), 7.08 (άά, 1=5.5, 2.7 Гц, 1Н), 6.93 (άά, 1=16.6, 10.5 Гц, 0.4Н), 6.79 (άά, 1=16.6, 10.4 Гц, 0.6Н), 6.75-6.68 (т, 1Н), 6.13 (άά, 1=16.6, 2.1 Гц, 1Н), 5.75-5.64 (т, 1Н), 4.92-4.81 (т, 1Н), 4.81-4.67 (т, 1Н), 4.15 (8, 1Н), 3.79-3.68 (т, 1Н), 3.67-3.52 (т, 1Н), 2.88 (ά, 1=16.5 Гц, 1Н), 2.47-2.23 (т, 3Н), 1.93-1.69 (т, 3Н), 1.61-1.50 (т, 1Н) и 1.07 (8, 6Н).
Биологические анализы
Фармакологические свойства соединений согласно настоящему изобретению можно подтвердить с
- 121 032361 помощью ряда биологических анализов. Иллюстративные биологические анализы, которые представлены ниже, провели с использованием соединений согласно настоящему изобретению.
Анализ рекомбинантного фермента ΒΐΕ человека.
В 384-луночные планшеты с У-образным дном добавляли исследуемые соединения, рекомбинантную ΒΐΕ человека (1 нМ, 1пуйго§еп Согрогабоп), флуоресцирующий пептид (1,5 мкМ), АТР (20 мкМ) и аналитический буфер (20 мМ НЕРЕ8 рН 7,4, 10 мМ МдС12, 0,015% поверхностно-активное вещество Вгц 35 и 4 мМ БТТ в 1,6% БМ8О), с конечным объемом, составляющим 30 мкл. После инкубации при комнатной температуре в течение 60 мин реакцию останавливали путем добавления 45 мкл 35 мМ ЕОТА к каждому образцу. Реакцию смесь анализировали на Сабрег 6АВСН1Р® 3000 (Сабрег, Хопкинтон, Массачусетс) с помощью электрофоретического разделения флуоресцентного субстрата и фосфорилированного продукта. Данные об ингибировании рассчитывали путем сравнения с контрольными реакциями без фермента для получения 100% ингибирования и с контролями без ингибитора для получения 0% ингибирования. Кривые зависимости от дозы получали для определения концентрации, необходимой для ингибирования 50% киназной активности (1С50). Соединения растворяли при концентрации, составляющей 10 мМ в БМ8О и оценивали при 11 концентрациях.
Анализ Кашо8 ГМРК.
Клетки Като8 КА1 В (АТСС СКЕ-1596) с плотностью, составляющей 2x106 клеток/мл в КРМ1 без фенолового красного (1пубго§еп 11835-030) и 50 мМ НЕРЕ8 (1пуйго§еп 15630-130), содержащем 0,1% В8А ^дта А8577), добавляли к одной половине объема кальциевого загрузочного буфера (набор ΒΌ ьи1к для чувствительных к пробенециду анализов, № 640177) и инкубировали при комнатной температуре в темноте в течение 1 ч. Заполненные красителем клетки осаждали (Весктапп С8-СКК, 1200 об/мин, комнатная температура, 5 мин) и ресуспендировали при комнатной температуре в среде КРМ1 без фенолового красного с 50 мМ НЕРЕ8 и 10% ГВ8 до плотности, составляющей 1x106 клеток/мл. 150 мкл аликвоты (150000 клеток/лунка) помещали в 96-луночные покрытые поли-О-лизином аналитические планшеты (ВБ 35 4640) и непродолжительно центрифугировали (Весктапп С8-СКК 800 об/мин, 5 мин, без торможения). Далее 50 мкл разведений соединения в 0,4% БМ8О/КРМ1 без фенолового красного + 50 мМ НЕРЕ8 + 10% ГВ8, добавленных к каждой лунке, инкубировали при комнатной температуре в темноте в течение 1 ч. Аналитический планшет непродолжительно центрифугировали, как описано выше, для измерения содержаний кальция. С использованием ГЫРК1 (Мо1еси1аг Оеу1се8) клетки стимулировали с помощью козьего антитела к 1дМ человека (1пубго§еп АН10601) до концентрации, составляющей 2,5 мкг/мл. Изменения внутриклеточных концентраций кальция измеряли в течение 180 с и ингибирование в процентах определяли относительно пиковых содержаний кальция, наблюдаемых только в присутствии стимуляции. С помощью анализа Като8 измеряют способность соединения проходить через клеточную мембрану внутрь клетки. Пониженное значение 1С50 указывает на большую способность проникать внутрь клетки.
В табл. 9 показаны значения 1С50 Βΐк, полученные путем оценки примеров 1-66, 69, 72-100 и 112202 в анализе рекомбинантного фермента Βΐк человека, и значения 1С50 Като8, полученные путем оценки примеров 1-12, 14-65, 69, 72, 74-90, 92-96, 98-100, 112-126, 128-129, 131-140, 144, 155-156, 159-170, 172, 174-177, 179-183 и 186-187 в анализе Като8 ГЬГРК
Таблица 9
Пример Значение 1С50 В1к (нМ) Значение 1С50 Кашоз (нМ)
1 0,17 5,1
2 0,27 6,0
3 0,86 58
4 0,46 7,1
5 0,31 28
6 0,13 3,7
7 0,21 12
8 0,078 5,4
9 0,43 150
10 0,21 4,6
И 0,43 27
12 о,и 9,8
13 0,079 -
- 122 032361
- 123 032361
78 0,35 12
87 0,10 30
88 0,51 580
89 0,23 14
90 0,19 19
91 0,19 -
92 0,17 9,0
95 0,049 з,о
96 0,10 9,4
97 0,087 -
98 0,35 10,7
99 0,050 2,8
100 0,12 2,2
112 0,2 18
ИЗ о,з 81
114 о,з 10
В табл. 10 показаны значения 1С50 В1к, полученные путем оценки сравнительных примеров 101-111 в анализе рекомбинантного фермента В1к человека, и значения 1С50 Катоз 1С50, полученные путем оценки сравнительных примеров 101-105 и 110 в анализе Катоз РЬТРК.
Таблица 10
Соединения согласно формуле (11а), проиллюстрированные исследуемыми примерами в табл. 9, сравнивали со сравнительными примерами 101-111, и обнаружили, что они являются особенно эффективными. Как показано в табл. 9 и 10 в представленных анализах, примеры 1-12, 14-65, 69, 72, 74-78, 87, 89-90, 92, 95-96 и 98-100 согласно настоящему изобретению показали неожиданное преимущество комбинации улучшенной активности ингибирования В1к и улучшенного проникновения внутрь клетки, что характеризовалось значениями 1С50 В1к и значениями 1С50 Катоз соответственно. Примеры 1-12, 14-65, 69, 72, 74-78, 87, 89-90, 92, 95-96 и 98-100 характеризуются комбинацией значений 1С50 В1к, составляющих меньше чем 2 нМ в представленном анализе В1к, и значений 1С50 Катоз, составляющих меньше чем 450 нМ в анализе Катоз РЬ1РК. Напротив, было обнаружено, что сравнительные примеры 101-102 и 104111 характеризуются значениями 1С50 В1к, составляющими больше чем 4,0 нМ. Было обнаружено, что сравнительный пример 103 характеризуется комбинацией значения 1С50 В1к, составляющего 1,4, и значений 1С50 Катоз, составляющих 570 нМ.
Анализ инактивации В1к цельной крови человека.
Цельную кровь человека (0,2 мл), содержащую АСЭ-А в качестве антикоагулянта, инкубировали с исследуемым соединением в различных концентрациях в течение 60 мин. Лизаты получали путем добавления лизирующего буфера (0,2 мл, Се11 81§па1т§, № по кат. 9803), содержащего 40 нМ соединения примера 88. После встряхивания в течение 1 ч при комнатной температуре лизаты переносили в 96луночный покрытый стрептавидином планшет (Р1егсе, № по кат. 15120), инкубировали в течение еще 1 ч и отмывали 3 раза с помощью РВ8, содержащего 0,05% Тмееп 20. Мышиное антитело к В1к (ВЭ Вюзс1епсез, № по кат. 611116) добавляли с последующей инкубацией в течение еще 1 ч. Планшет снова отмы
- 124 032361 вали, затем добавляли конъюгированное с пероксидазой хрена (НКР) козье антитело к Σ§Π мыши (Σπνί1тодеп, № по кат. П21040). Планшет инкубировали в течение еще 1 ч и отмывали, как описано выше. 3,3',5,5'-Тетраметилбензидин добавляли к планшету и реакцию останавливали через 15 мин путем добавления Н28О4. Измеряли поглощение и инактивацию в процентах, измеряемую по количеству ΒΐΙ<, доступной для образования комплекса с соединением примера 88 и захваченной на покрытом стрептавидином планшете, рассчитывали по сравнению с контрольными лунками без исследуемого соединения.
Результаты, полученные путем оценки примера 5 в анализе инактивации в цельной крови человека, показаны в табл. 11.
Таблица 11
Концентрация % инактивации
примера 5 (нМ) ВХк через 60 мин
0 0
0,7 0
3,1 25
12,5 33
50 70
200 98
Диализный анализ диссоциации рекомбинантной ΒΐΙ< человека.
Исследуемое соединение инкубировали с рекомбинантной ΒΐΕ человека (100 нМ) в течение 1,5 ч в концентрации, в 25 раз превышающей ХС50 ингибирования ΒΐΙ<, или 200 нМ (независимо от того, что было больше). Инкубацию проводили в аналитическом буфере (20 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 10 мМ МдС12, 2 мМ дитиотреитола, 50 мкг/мл бычьего сывороточного альбумина и 0,015% Вгу 35). Затем реакционную смесь подвергали диализу два раза в течение 6 ч каждый раз против 1 л аналитического буфера. Подвергнутую диализу реакционную смесь (0,5 мкл) затем разбавляли в растворе (100 мкл) АТР (2 мМ) и субстратного пептида (5 мкМ 8гс-^е, Апа8рес) так, чтобы конечная концентрация ΒΐΙ< составляла 1 нМ (при условии, что любой ингибитор продолжал оставаться связанным). Анализ проводили в 384луночных планшетах с полипропиленовой матрицей. Кривую развития реакции подвергали мониторингу на Сайрег ЬАВСШР® с помощью электрофоретического разделения субстрата и фосфорилированного продукта (давление -1,2 фунт/дюйм2, напряжение на выходе -500 В, напряжение на входе -2300 В). Скорость реакции измеряли в течение линейной фазы и процентное восстановление активности ΒΐΕ оценивали через 2 ч путем сравнения фракции фосфорилированного пептидного продукта относительно контрольной реакции с обработанной ЭМ8О ΒΐΙ<, не содержащей ингибитор согласно примеру. Контрольную реакцию без ΒΐΕ также использовали для измерения фонового сигнала. Обратимый ингибитор продемонстрировал почти полное восстановление активности ΒΐΙ<, тогда как необратимый ингибитор продемонстрировал небольшое восстановление активности ΒΐΕ или его отсутствие.
- 125 032361
Таблица 12
Пример Значение 1С50 В1к (нМ) % восстановления ингибирования В1к
18 0,2 4,5
37 0,16 3,5
101 7,3 101
102 5,1 75
103 1,4 77
104 И 97
105 4,1 99
106 75 102
107 16 95
108 14 117
109 240 100
110 19 102
Результаты, полученные путем оценки сравнительных примеров 101-110 и примеров 18 и 37 в диализном анализе диссоциации рекомбинантной В1к человека, показаны в табл. 12. Указанные результаты показывают, что примеры 18 и 37 связываются с ферментом с восстановлением ингибирования В1к, составляющим меньше чем 5%, указывая на то, что указанные соединения образуют ковалентные связи с рекомбинантной В1к человека и что связывание с рекомбинантной В1к человека является необратимым. Напротив, обнаружили, что сравнительные примеры 101-110 характеризуются значительным (>75%) восстановлением активности ингибирования В1к, указывая на то, что связывание с рекомбинантной В1к человека является обратимым.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где две пунктирные линии представляют собой или две простые, или две двойные связи;
    К1ь и К2ь присутствуют, если только указанные две пунктирные линии представляют собой две простые связи;
    Р представляет собой
    - 126 032361 их/хг σνχτ σνχη σχ/χο υχ/χη υχ/χη υχτχη
    К1а представляет собой Н, -ΟΝ, -СГ3, -СН3, -СК8аК8ьОН, -СК8аК8ьСК8аК8ьОН, -СН(ОН)СН2ОН, -ΝΗΚ9, -С(О)НК10аК10ь, -С(О)(морфолинил), -С(О)(пиперазинил) или -С(О)(метилпиперазинил);
    К1ь, если присутствует, представляет собой Н или -СН3 при условии, что если К1а представляет собой Н, тогда К1ь также представляет собой Н;
    К2а представляет собой Н, Г или С1 при условии, что если К1а отличен от Н, тогда К2а представляет собой Н;
    К2ь, если присутствует, является таким же, как и К2а, где К2а представляет собой Н, Г или С1;
    К3 представляет собой Н, Г или С1;
    К4 представляет собой Н, Г, С1 или -СН3;
    К5а представляет собой Н, Г, С1, -ОСН3 или -ОСГ3;
    К5ь представляет собой Н, Г, С1, -ОСН3 или -ОСГ3;
    К6а представляет собой Н, -СН3 или циклопропил;
    К6с представляет собой Н, -СН3 или циклопропил;
    К7а представляет собой -С(О)СН=СН(К11), -С(О)С= СК12 или -8(О)2СН=СН2;
    К7ь представляет собой -С(О)СН=СН2;
    К7с представляет собой -С(О)СН=СН2 или -С(О)С= СК12;
    Κ7ά представляет собой -ϋΝ, -С(О)СН=СН2 или -С(О)С= СК13;
    К7е представляет собой -СН=СН2 или -О СК13;
    Κ7ί представляет собой пирролидинил, замещенный -С(О)СН=СН2;
    К8а представляет собой Н или -СН3;
    К8ь представляет собой Н или -СН3;
    К9 представляет собой С1-4 алкил;
    К10а и К10ь независимо представляют собой Н или -СН3;
    К11 представляет собой Н или -СН3;
    К12 представляет собой Н, С1-4 алкил или циклопропил;
    К13 представляет собой Н, С1-4 алкил или циклопропил;
    при условии, что если пунктирные линии представляют собой две простые связи, тогда:
    (ΐ) О не представляет собой
    - 127 032361 σννη (ΐΐ) Е11, если присутствует, представляет собой Н; (ίίΐ) соединение формулы (I) не представляет собой
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где О представляет собой
    Е1а представляет собой Н, -СН, -СР3, -СН3, -СЕ8аЕ8ЬОН, -СН(ОН)СН2ОН, -ННЕ9 или -С(О)НЕ10аЕ10Ь;
    Е2а представляет собой Н или Р при условии, что если Е1а отличен от Н, тогда Е2а представляет собой Н;
    Е2Ь, если присутствует, является таким же, как и Е2а, где Е2а представляет собой Н или Р;
    Е7б представляет собой -С(О)СН=СН2 или -С(О)С СЕ13;
  3. 3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Е3 представляет собой Р или С1.
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Е3 представляет собой Р.
  5. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, характеризующееся структурой формулы (1а)
  6. 6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где О представляет собой
  7. 7. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где О предсталяет собой
  8. 8. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где О представляет собой
    - 128 032361
  9. 9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, характеризующееся структурой формулы (1Ь)
    0<^ΝΗ2 Н N. -А В-1Ь \\ О У *2Ь (1Ь)
  10. 10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где О представляет собой
    Гба
  11. 11. Соединение по п. 1 бой или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет со
  12. 12. Соединение по п.1 бой или
  13. 13. Соединение по п.1 бой или его его или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение пред
  14. 14. Соединение по п.1 ставляет собой (К8)-5-(3-акриламидофенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-8-карбоксамид (1);
    (К8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(Ы-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-8-карбоксамид (2);
    5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2,2-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-8-карбоксамид (3);
    4-(3-акриламидо-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9И-карбазол-1-карбоксамид (4);
    (К8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-
    8-карбоксамид (5);
    - 129 032361 (Е8)-4-(3-акриламидо-2-метилфенил)-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (6);
    5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2-(гидроксиметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (7);
    (Е8)-5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-2-(гидроксиметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид, смесь диастереомеров (8);
    5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид, смесь диастереомеров (9);
    (Е8)-5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид (10);
    (Е8)-(Е)-4-(3-(бут-2-енамидо)-2-метилфенил)-3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (11);
    5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (12);
    (Е8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3 -(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (13);
    (Е8)-5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид (14);
    4-(3-акриламидо-2-метилфенил)-7-циано-9Н-карбазол-1-карбоксамид (15);
    (Е8)-4-(3 -акриламидо-2-метилфенил)-7-(1,2-дигидроксиэтил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (16);
    4-(3 -акриламидо-2-метилфенил)-7 -(изопропиламино)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (17); (Е8)-5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-Н2,Н2-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид (18);
    (Е8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3 -(Н-метилакриламидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (19);
    (Е8)-2-(гидроксиметил)-5-(2-метил-3-(Н-метилакриламидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол8-карбоксамид (20);
    (Е8)-Н2,Н2-диметил-5 -(2-метил-3 -(Н-метилакриламидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8дикарбоксамид (21);
    (2Е)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3 -(Н-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, смесь диастереомеров (22);
    (2Е)-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(Н-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, смесь диастереомеров (23);
    (2Е)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(Н-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, простой энантиомер (24);
    (2Е)-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(Н-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, простой энантиомер (25);
    (Е8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(Н-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (26);
    7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(Н-метилвинилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (27);
    7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3 -(Н-метилвинилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (28);
    (Е8)-3 -фтор-7 -(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(винилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид (29);
    (Е8)-3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3-(Н-метилвинилсульфонамидо)фенил)-9Нкарбазол-1 -карбоксамид (30);
    3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(Н-метилвинилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (31);
    7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-метил-3 -(винилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (32);
    7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (33);
    3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (34);
    (Е8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(Н-метилакриламидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-
    8-карбоксамид (35);
    (Е)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(Н-метилакриламидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (36);
    7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(Н-метилакриламидо)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (37);
    3-фтор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(3-(Н-метилакриламидо)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (38);
    (Е)-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(Н-метилакриламидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (39);
    (8)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8
    - 130 032361 карбоксамид (40);
    (К)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид (41);
    (К8)-5-(2-фтор-3-(Х-метилакриламидо)фенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (42);
    (К)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (43);
    (2К)-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, смесь диастереомеров (44);
    (К8)-5-(2-фтор-3-(Х-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (45);
    (К8)-5-(2-хлор-3 -(Х-метилвинилсульфонамидо)фенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (46);
    (2К)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(2-метил-3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, смесь диастереомеров (47);
    5-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (48); 5-(2-метил-3-(винилсульфонамидо)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (49);
    (К8)-5-(3-акриламидо-4-метоксифенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-
    8-карбоксамид (50);
    (К8)-5-(3-акриламидо-4-(трифторметокси)фенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (51);
    (К8)-5-(3-акриламидо-4-фторфенил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид (52);
    (К8)-5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (53); (К8)-5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (54);
    5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-2-(гидроксиметил)-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, простые рацемические диастереомеры (55 и 56);
    5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-Х2,Х2-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-2,8-дикарбоксамид, простые рацемические диастереомеры (57 и 58);
    5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол8-карбоксамид, простые рацемические диастереомеры (59 и 60);
    5-(3-акриламидо-2-метилфенил)-6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид, простые рацемические диастереомеры (61 и 62);
    (8)-5-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (63); (Е)-4-(3-(бут-2-енамидо)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (64);
    5-(((8)-1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид, смесь диастереомеров (65);
    (8)-5-(3-акриламидопиперидин-1-ил)-3,3,6-трифтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (66);
    (8)-4-(3-акриламидопиперидин-1-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (69); 5-(((8)-1-пропиолоилпирролидин-3-ил)амино)-2-(К8)-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид, смесь диастереомеров (72);
    (8)-5-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-3,3,6-трифтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (73);
    (8)-3 -фтор-4-(3 -(Х-метилбут-2-инамидо)пиперидин-1 -ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (74); (8)-4-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (75);
    (8)-4-(3 -(3 -циклопропилпропиоламидо)пиперидин-1-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (76);
    5-(((8)-1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8карбоксамид, простые диастереомеры (77 и 78);
    3- фтор-4-((6-винилпиридин-3-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (87); (К8)-4-(2-акрилоилизоиндолин-4-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (89);
    4- (2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (90);
    4-(2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (91);
    4-(1 -акрилоилиндолин-4-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (92);
    4-(1 -акрилоилиндолин-6-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (95);
    4-(1 -акрилоил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 -ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (96);
    (К8)-4-( 1 -акрилоилпиперидин-3 -ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (97);
    4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид, простые энантиомеры (98 и 99);
    3- фтор-4-((2-винилпиридин-4-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (100);
    4- (1-акрилоилпирролидин-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (112);
    - 131 032361
    4-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (113 и 114);
    цис-4-( 1 -(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (115);
    цис-4-( 1 -(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (116 и 117);
    (8)-4-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (118); цис-4-(1-акрилоилоктагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (119);
    цис-4-(1-акрилоилоктагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (120 и 121);
    3- фтор-4-((2-винилпиримидин-5-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (122);
    цис-4-( 1 -акрилоилгексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (123);
    цис-4-( 1 -акрилоилгексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (124 и 125);
    4- (1 -(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3 -хлор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (126);
    4- ((4а8,7а8)-1-(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-хлор-9Н-карбазол-1карбоксамид и 4-((4аК,7аК)-1-(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-3-хлор-9Нкарбазол-1-карбоксамид (127 и 128);
    3- фтор-4-((2-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (129);
    5- ((8)-3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (130, 131 и 132);
    4- (2-акрилоилизоиндолин-5 -ил) -3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (133);
    4- (1-акрилоил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (134);
    5- (1-акрилоилпирролидин-3-ил)-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (135);
    (К)-4-(3 -(бут-2-инамидо)пиперидин-1 -ил) -3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (136);
    4-(1 -(бут-2-иноил)гексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (137);
    4-(1 -акрилоил-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3 -ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (138);
    4-(7-(бут-2-иноил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (139);
    4-(7-акрилоил-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (140);
    4-(6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (143); 4-(6-(бут-2-иноил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (144); 4-(7-акрилоилоктагидро-2,7-нафтиридин-2(1Н)-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (145);
    4-(1 -акрилоилоктагидро-6Н-пирроло [3,4-Ь] пиридин-6 -ил)-3 -хлор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (146);
    4-(1 -(бут-2-иноил)индолин-4-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (147);
    4-((6-этинилпиридин-3 -ил)метил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (154);
    3 -хлор-4-((6-винилпиридин-3 -ил)метил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (155);
    4-((2-этинилпиридин-4-ил)метил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (156);
    3 -фтор-4-((2-винилтиазол-5-ил)метил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (157);
    3 -фтор-4-((6-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил)метил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (158);
    4-(1 -акрилоил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 -ил)-3 -фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (160);
    4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (161 и 162); (8)-4-(3-акриламидопиперидин-1-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (163); (8)-4-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (164) ;
    (К)-4-(3 -(бут-2 -инамидо)пиперидин-1 -ил) -3 -фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (165) ;
    (8)-4-(3 -(3 -циклопропилпропиоламидо)пиперидин-1-ил)-3 -фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (166);
    (8)-4-(3-цианамидопиперидин-1-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (167); 4-(2-акрилоилизоиндолин-4-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (168); 4-(1-акрилоилиндолин-4-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (169); 4-(1-акрилоилиндолин-6-ил)-3-фтор-7-(трифторметил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (170);
    4-(1 -акрилоил-1 -азаспиро [4.4] нонан-7-ил)-3 -фтор-7-(трифторметил) -9Н-карбазол-1 -карбоксамид (171);
    (8)-4-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-3-фтор-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (172);
    (8)-4-(3 -(бут-2 -инамидо)пиперидин-1 -ил)-3 -фтор-Ν7 ,Ν7 -диметил-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамид (173);
    - 132 032361
    3- фтор-М7,М7-диметил-4-(2-винилпиридин-4-ил)-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамид (174); (8)-4-((1-цианопирролидин-3-ил)амино)-3-фтор-М7,М7-диметил-9Н-карбазол-1,7-дикарбоксамид (175);
    (8)-4-(( 1 -цианопирролидин-3 -ил)амино)-3 -фтор-7 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-9Н-карбазол-1 карбоксамид (176);
    4- (2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-7-(морфолин-4-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (177);
    4-(2-(бут-2-иноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-7-(морфолин-4-карбонил)-9Н-карбазол-1карбоксамид (178);
    4-(2-циано-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-7-(морфолин-4-карбонил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (179);
    4-(1 -акрилоилиндолин-6-ил)-3 -фтор-7-(2-гидроксиэтил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (180);
    4-(1 -цианоиндолин-6-ил) -3 -фтор-7-(2-гидроксиэтил) -9Н-карбазол-1 -карбоксамид (181);
    4-(1 -акрилоилоктагидро-6Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-хлор-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (182);
    4- (1 -(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-хлор-3 -фтор-9Н-карбазол-1карбоксамид (183);
    5- (1-акрилоил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-8 -карбоксамид (184);
    (К)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-((6-винилпиридин-3-ил)метил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нкарбазол-8-карбоксамид (185);
    5- (2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-6-фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-карбазол-8-карбоксамид (186 и 187);
    6- фтор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-((6-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-8-карбоксамид (188);
    3- фтор-4-(2-винилпиридин-4-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (189);
    4- (1 -акрилоил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (191);
    4-(1 -(бут-2-иноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (192);
    3- фтор-4-(5-(К-метилакриламидо)пиридин-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (193);
    4- ((18,48)-2-акрилоил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-3-фтор-9Н-карбазол-1-карбоксамид (194); 3-фтор-4-((2-метил-6-винилпиридин-4-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (195);
    3-фтор-4-((2-метил-6-винилпиримидин-4-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (196);
    3-фтор-4-((4-метил-6-винилпиримидин-2-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (197);
    3- фтор-4-((3-фтор-2-винилпиридин-4-ил)метил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (198);
    4- (3 -(1 -акрилоилпирролидин-2-ил)фенил)-3 -фтор-9Н-карбазол-1 -карбоксамид (199) или
    5- (2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро1Н-карбазол-8-карбоксамид (203 и 204).
  15. 15. Фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый носитель.
  16. 16. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-14 при изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания.
  17. 17. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-14 в терапии при лечении аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания.
    - 133 032361
EA201790745A 2014-10-24 2015-10-23 Трициклические соединения EA032361B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462068234P 2014-10-24 2014-10-24
PCT/US2015/057077 WO2016065236A1 (en) 2014-10-24 2015-10-23 Carbazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790745A1 EA201790745A1 (ru) 2017-08-31
EA032361B1 true EA032361B1 (ru) 2019-05-31

Family

ID=54427879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790745A EA032361B1 (ru) 2014-10-24 2015-10-23 Трициклические соединения

Country Status (33)

Country Link
US (3) US10266491B2 (ru)
EP (1) EP3209651B9 (ru)
JP (1) JP6599983B2 (ru)
KR (1) KR102514914B1 (ru)
CN (1) CN107074804B (ru)
AR (1) AR102427A1 (ru)
AU (1) AU2015335703B2 (ru)
BR (1) BR112017007545A2 (ru)
CA (1) CA2965523A1 (ru)
CL (1) CL2017001001A1 (ru)
CO (1) CO2017004517A2 (ru)
CY (1) CY1122549T1 (ru)
DK (1) DK3209651T3 (ru)
EA (1) EA032361B1 (ru)
ES (1) ES2761903T3 (ru)
HR (1) HRP20192197T2 (ru)
HU (1) HUE048321T2 (ru)
IL (1) IL251798B (ru)
LT (1) LT3209651T (ru)
MA (1) MA40302B1 (ru)
ME (1) ME03754B (ru)
MX (1) MX2017005255A (ru)
MY (1) MY190568A (ru)
PE (1) PE20171239A1 (ru)
PH (1) PH12017500724A1 (ru)
PL (1) PL3209651T3 (ru)
PT (1) PT3209651T (ru)
RS (1) RS59707B1 (ru)
SG (2) SG11201703187PA (ru)
SI (1) SI3209651T1 (ru)
TN (1) TN2017000158A1 (ru)
TW (1) TWI676618B (ru)
WO (1) WO2016065236A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112017007563A2 (pt) * 2014-10-24 2017-12-19 Bristol Myers Squibb Co compostos atropisômeros tricíclicos
WO2016063933A1 (ja) 2014-10-24 2016-04-28 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
ES2965081T3 (es) * 2016-07-07 2024-04-11 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Derivados 4-aminopirazolo[3,4-d]pirimidinil-azabiciclo y composición farmacéutica que comprende dichos derivados
GB201616627D0 (en) 2016-09-30 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
WO2019075386A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 The Regents Of The University Of California MODULATORS OF MTORC1
CN109053542A (zh) * 2018-07-25 2018-12-21 南通大学 一种6-溴-5-羟基异吲哚啉-1-酮的化学合成方法
CN110862396B (zh) * 2019-11-29 2021-06-04 浙江工业大学 一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法
WO2021247748A1 (en) * 2020-06-02 2021-12-09 Gb005, Inc. Kinase inhibitors
CN115232061B (zh) * 2021-09-18 2024-01-30 山西紫罗蓝新材料科技有限公司 一种3-硝基-9-乙基咔唑粗产物的提取工艺
WO2024010784A1 (en) * 2022-07-06 2024-01-11 Vividion Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising wrn helicase inhibitors
WO2024073587A1 (en) * 2022-09-29 2024-04-04 Vividion Therapeutics, Inc. N-acryloylmorpholine derivatives as keap1 modulators and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2391602A1 (en) * 2008-12-19 2011-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
WO2011159857A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
WO2014210087A1 (en) * 2013-06-25 2014-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
WO2014210085A1 (en) * 2013-06-25 2014-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydrocarbazole and carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
CA2140722A1 (en) 1994-01-24 1995-07-25 Joseph A. Jakubowski Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CA2587192A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
WO2006064355A2 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
ES2390135T3 (es) 2005-11-22 2012-11-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Compuestos tricíclicos útiles como inhibidores de quinasas
US20100160292A1 (en) 2006-09-11 2010-06-24 Cgi Pharmaceuticals, Inc Kinase Inhibitors, and Methods of Using and Identifying Kinase Inhibitors
AU2007297221B2 (en) 2006-09-11 2012-11-08 Mylan Laboratories Limited Dibenzofuran derivatives as inhibitors of PDE-4 and PDE-10
US20090062251A1 (en) 2007-08-17 2009-03-05 Astrazeneca Ab Novel Compounds 002
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8431569B2 (en) 2007-12-13 2013-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
WO2009102498A1 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Novel imaging agents for detecting neurological dysfunction
GB0809360D0 (en) 2008-05-22 2008-07-02 Isis Innovation Calcium modulation
EP2307377A1 (en) 2008-06-18 2011-04-13 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives
KR20110025224A (ko) 2008-06-27 2011-03-09 아빌라 테라퓨틱스, 인크. 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
EP2151441A1 (en) 2008-08-06 2010-02-10 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Beta-carbolin-derivates as substrates for an enzyme
CN101475571B (zh) 2009-01-21 2011-06-22 中国药科大学 β-咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途
WO2010093949A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Nextivity, Inc. Remote control for booster
EP2455378A1 (en) 2010-11-03 2012-05-23 Philip Morris Products S.A. Carbazole and carboline derivatives, and preparation and therapeutic applications thereof
JP5902704B2 (ja) 2010-11-15 2016-04-13 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー リミテッド Ｈｉｖ複製の阻害剤
KR101585753B1 (ko) 2011-05-17 2016-01-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 브루톤 티로신 키나아제의 억제제
CN104582705A (zh) 2012-01-10 2015-04-29 林伯士艾瑞斯公司 白介素-1受体相关激酶(irak)抑制剂和其用途
CA2881070A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
BR112017007563A2 (pt) * 2014-10-24 2017-12-19 Bristol Myers Squibb Co compostos atropisômeros tricíclicos
SG10201903578VA (en) 2014-10-24 2019-05-30 Bristol Myers Squibb Co Indole carboxamides compounds useful as kinase inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2391602A1 (en) * 2008-12-19 2011-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
WO2011159857A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
WO2014210087A1 (en) * 2013-06-25 2014-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
WO2014210085A1 (en) * 2013-06-25 2014-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydrocarbazole and carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20170362176A1 (en) 2017-12-21
IL251798A0 (en) 2017-06-29
AR102427A1 (es) 2017-03-01
HUE048321T2 (hu) 2020-07-28
MA40302B1 (fr) 2018-10-31
SG10201903619YA (en) 2019-05-30
US10676434B2 (en) 2020-06-09
AU2015335703B2 (en) 2020-05-21
CY1122549T1 (el) 2021-01-27
MA40302A1 (fr) 2018-05-31
MY190568A (en) 2022-04-27
PH12017500724A1 (en) 2017-10-09
LT3209651T (lt) 2020-01-10
AU2015335703A1 (en) 2017-06-08
TWI676618B (zh) 2019-11-11
RS59707B1 (sr) 2020-01-31
CL2017001001A1 (es) 2017-11-24
MX2017005255A (es) 2017-08-18
US11053197B2 (en) 2021-07-06
ME03754B (me) 2021-04-20
HRP20192197T2 (hr) 2020-11-13
KR102514914B1 (ko) 2023-03-27
BR112017007545A2 (pt) 2017-12-19
TN2017000158A1 (en) 2018-10-19
PT3209651T (pt) 2019-12-30
US10266491B2 (en) 2019-04-23
SI3209651T1 (sl) 2019-12-31
HRP20192197T1 (hr) 2020-03-06
EP3209651B1 (en) 2019-10-23
CN107074804A (zh) 2017-08-18
TW201629014A (zh) 2016-08-16
CN107074804B (zh) 2020-02-18
EP3209651A1 (en) 2017-08-30
CA2965523A1 (en) 2016-04-28
ES2761903T3 (es) 2020-05-21
EA201790745A1 (ru) 2017-08-31
EP3209651B9 (en) 2020-05-20
SG11201703187PA (en) 2017-05-30
US20190225583A1 (en) 2019-07-25
JP6599983B2 (ja) 2019-10-30
WO2016065236A1 (en) 2016-04-28
CO2017004517A2 (es) 2017-08-31
PE20171239A1 (es) 2017-08-24
HRP20192197T8 (hr) 2020-04-03
IL251798B (en) 2020-08-31
US20200255377A1 (en) 2020-08-13
DK3209651T3 (da) 2020-02-03
KR20170075756A (ko) 2017-07-03
JP2017535536A (ja) 2017-11-30
PL3209651T3 (pl) 2020-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019283921B2 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
EA032361B1 (ru) Трициклические соединения
EA039783B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИРОЗИНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
JP6592512B2 (ja) 三環式アトロプ異性体の化合物
WO2014137719A1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
JP2022078137A (ja) アミノピリジン誘導体およびそれらの選択的ａｌｋ－２阻害剤としての使用
CN108699080B (zh) 6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺化合物
CN110545817A (zh) Gsk-3抑制剂
JP2023502857A (ja) Ｌｒｒｋ２阻害薬としてのｎ－（ヘテロアリール）キナゾリン－２－アミン誘導体、医薬組成物及びその使用
NZ754113B2 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
NZ731946B2 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM