KR940008302B1 - 광학적으로 순수한 s-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리디드 염산염의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 광학적으로 순수한 신규 화합물 및 그의 제조 방법 및 약제 제조 용도에 관한 것이다.
신규의 국부 마취제, 즉 S-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리디드 염산염은 국제 공개 제85/00599호에 기재되어 있다. 이 신규 화합물은 라세미체 및 대응하는 R-(+)-에난티오머에 비해 예기치 못한 장기간의 지속성을 갖는다. 그러나, 국제 공개 제85/00599호에 기재되어 있는 제조 방법으로는 R-(+)-에탄티오머를 약 10% 함유하는 생성물이 얻어진다. 이것은 이화학적 관점에서 보면, 생성물은 S-(-)-에난태오머를 단지 약 80%만 함유하며, 나머지 약 20%는 라세미형으로 되어 있음을 의미한다. 또한, 얻어진 생성물은 흡습성이므로 안정하지가 않고, 약 2%의 물을 함유하고 있다. 결정수 1몰은 5.5%의 물함량의 의미한다. 변화되는 물의 함량을 갖는 생성물은 약제를 제조할 때마다 물의 백분율을 분석해야 한다는 결점이 있다. S-(-)-에난티오머는 가장 강력한 에난티오머이므로, R-(+)-에난티오머를 보다 적게 함유하는 생성물이 요구된다.
그러므로, 본 발명의 하나의 목적은 안정하고, 일상 실내 온도 및 습도에서 보관하여도 변하지 않는 형태의 화합물을 제조하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 실질적으로 순수한 S-(-)-에난티오머로 구성된 생성물을 얻는 것이다.
본 발명은 S-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리디드 염산염의 일수화물에 관한 것이다. 지정된 수화물을 제조하는 특정 방법에 의하여, 광학적으로 상당히 오염된 제제일지라도 이로부터 S-(-)-에탄티오머는 높은 광학적 순도, 즉 99.5% 이상의 순도로 얻어진다. 이 특정 방법 역시 본 발명의 특징이다. S-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리디드 염산염의 일수화물도 역시 매우 안정하고, 건조기[데시케이타]중에서 염화칼슘을 사용하여 실온 및 0.5mmHg에서 건조시켜서도 거의 영향을 받지 않는다는 잇점이 있다. 본 화합물은 75℃에서 16시간 가열되거나, 또는 이와 동일한 기타 조건에서 가열되는 경우에만 결정수가 제거되었다. 본 화합물에 있어서, 또 다른 변화는 더이상 관찰되지 않았다.
본 발명에 의하면, 구조식
으로 표시되는 S-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리디드 염산염의 일수화물은, S-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리디드 염산염을 물중에 용해시킨 후, 여기에 고온의 아세톤을 첨가함으로써 제조된다. 이어서, 생성된 용액을 가능한한 고온 상태에서 여과한 다음, 방치하여 결정화시킨다. 그 제조시, 출발 화합물은 첨가한 화합물 중량의 약 1∼3배에 해당하는 양의 물중에 용해시키고, 물 용적의 5∼15배의 용적으로 아세톤을 첨가한다. 보다 많은 양의 물, 즉 첨가한 화합물 중량을 최대로 4배에 해당하는 양의 물을 첨가하는 경우에는, 첨가하는 아세톤의 용적을 물 용적의 15∼20배로 한다. 특히, 다음과 같은 방식으로 제제를 얻는 것이 바람직하다. 즉, 출발 화합물을 출발 화합물의 중량과 동등한 양의 물을 첨가하여 가열시킨다. 여기에, 고온의 아세톤을 화합물이 완전히 용해될 수 있는 양으로 첨가한다. 이어서, 이 용액에 추가의 아세톤을 첨가된 물 용적의 10배 용적까지 부은 다음, 용액을 여과, 방치하여 결정화시킨다. 물과 아세톤의 비율은 중요하다. 너무 많은 아세톤을 첨가하면 얻어지는 생성물은 보다 덜 순수하고, 보다 수회의 재결정화가 요구된다. 한편, 아세톤을 물 용적의 10배 미만으로 첨가하는 경우에는, 수율이 감소된다. 첨가하는 아세톤은 비등시킨 것(비점 56℃)과 같이 고온인 것이 바람직하다. 본 발명에 의하면, 온도가 45∼56℃인 아세톤을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 순수한 신규 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 약제, 신규 화합물의 치료학적 용도, 특히 인간을 포함한 포유 동물의 국부 마취용동, 신규화합물을 투여하여 인간을 포함한 포유 동물에서 국부마취 효과를 얻는 방법 및 신규 화합물의 국부 마취 효과를 갖는 약제 제조의 용도에 관한 것이다.
약제를 제조하기 위해서는, 신규 화합물을 주사제에 적합한 액상 희석제중에 용해시킨다. 사용된 제제는 염산염으로 산출된 유효 화합물 1.25 내지 15.0mg/ml를 함유하는 수용액제이다. 몇가지 적용예에 있어서는, 여기에 혈관 수축제인 에피네프린을 염기로서 산출된 2.0 내지 20.0μg/ml의 농도로 함유시킨다. 용액제는 염화나트륨 적당량을 첨가하여 생리 식염수로 등삼투압(等渗透壓)이 되도록 한다. 에피네프린을 함유하는 용액제에는 에피네프린이 산화되는 것을 방지하기 위해서 메탄중아황산나트륨도 또한 함유시킬 수 있다. 에피네프린을 함유하지 않는 용액제의 pH는 대략 5.5로 조절하고, 에피네프린을 함유하는 용액제의 pH는 대략 3.6으로 조절한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 설명한다.
실시예 1은 본 발명에 의한 방법을 행하는 방식중 특히 적합한 방식을 나타낸다.
[실시예 1]
S-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리드 염산염의 일수화물의 제조
R-(+)-에난티오머를 10% 함유하는 S-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리드 염산염 82g을 물 85ml중에 용해시킨 후, 여기에 비점까지 가열시킨 아세톤을 최종 용적이 850ml로 될때까지 첨가하였다. 이 용액을 여과한 후, 방치하여 결정화시켰다. 1차 재결정한 결과 71.7g을 얻었다. 얻은 생성물을 H2O 72ml중에 용해시킨 후, 여기에 끓는 아세톤을 최종 용적이 750ml로 될때까지 첨가하여 다시 재결정화하였다. 이 용액을 여과한 후, 방치하여 결정화시켰다. 최종 수율은 물 함량이 5.4∼5.6%인 광학적으로 순수한(99.5%이상)생성물, 즉 S-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리디드 염산염의 일수화물 62.3g(76%)이었다.
융점 266-267.5℃
[실시예 2]
S-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리디드 염산염 일수화물 2.64mg
염화나트륨 8.53mg
수산화나트륨 pH 5.5까지
주사제용 물 1.0ml까지
S-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리디드 염산염의 일수화물 2.64mg을 멸균수 1ml중에 용해시켰다. 여기에 염화나트륨 8.53mg을 첨가한 후, 용액을 수산화나트륨을 첨가하여 pH 5.5로 조절하였다.
[실시예 3]
S-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리디드 염산염 일수화물 5.29mg
에피네프린 타르타르산 수소염 10.0μg
염화나트륨 7.89mg
염산 pH 3.6까지
주사제용 물 1.0ml까지
제제는 상시 실시예 2에 기재된 방법으로 제조하였다.
화합물을 정제하기 위한 추가 시도
국제 공개 제85/00599호에 기재되어 있는 생성물을 정제시키기 위해서, 이 특허 출원에서 사용한 용매인 2-프로판올을 사용해서 추가로 재결화시켰다. 여기에 물을 첨가하였으나, 광학적으로 더 순수하거나, 또는 물 함량과 관련하여 보다 잘 규정된 생성물을 얻을 수가 없었다.
본 발명에 있어서, 메탄올 및 에탄올과 같은 기타 통상적인 용매는 적합하지 않는데, 그 이유는 메탄올 및 에탄올중에서 S-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리드 염산염의 용해도가 매우 크기 때문이다. 한편, 본 화합물은 에틸아세테이트 및 디옥산과 같은 용매중에서는 거의 불용성이다.
Claims (4)
- S-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리디드 염산염을 물 중에 용해시키고, 여기에 45℃ 내지 비점 온도까지 가열시킨 아세톤을 첨가한 후, S-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리디드 염산염의 일수화물을 단리시킴을 특징으로 하는, 실질적으로 광학적으로 순수한 S-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리디드 염산염의 제조방법.
- 제1항에 있어서, S-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리디드 염산염은 그의 중량의 1∼3배에 해당하는 양의 물중에 용해시키고, 여기에 아세톤을 물 용적의 5∼15배 용적으로 첨가한 후, 용액을 여과하여, 최종 생성물을 단리시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 물의 중량은 S-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리디드 염산염의 중량과 동등한 양으로 하고, 아세톤의 용적은 첨가된 물 용적의 10배로 함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 실질적으로 광학적으로 순수한 S-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리디드 염산염은 대응하는 R-(+)-에난티오머를 0.5중량% 미만으로 함유함을 특징으로 하는 방법.
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