SE431092B - Terapeutiskt aktiva, substituerade piperidinkarboxianilider - Google Patents

Terapeutiskt aktiva, substituerade piperidinkarboxianilider

Info

Publication number
SE431092B
SE431092B SE7906000A SE7906000A SE431092B SE 431092 B SE431092 B SE 431092B SE 7906000 A SE7906000 A SE 7906000A SE 7906000 A SE7906000 A SE 7906000A SE 431092 B SE431092 B SE 431092B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
methyl
quaternary
hydroxyethyl
hydroxypropyl
ethyl
Prior art date
Application number
SE7906000A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7906000L (sv
Inventor
Bo Af Ekenstam
Gunnar Aberg
Original Assignee
Thuresson Af Ekenstam Bo
Gunnar Aberg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thuresson Af Ekenstam Bo, Gunnar Aberg filed Critical Thuresson Af Ekenstam Bo
Priority to SE7906000A priority Critical patent/SE431092B/sv
Priority to US06/097,148 priority patent/US4302465A/en
Priority to IL60390A priority patent/IL60390A/xx
Priority to ZA00803827A priority patent/ZA803827B/xx
Priority to DE8080850106T priority patent/DE3066827D1/de
Priority to EP80850106A priority patent/EP0024382B1/en
Priority to AT80850106T priority patent/ATE6507T1/de
Priority to AU60032/80A priority patent/AU538494B2/en
Priority to DK290180A priority patent/DK290180A/da
Priority to CA000355487A priority patent/CA1162924A/en
Priority to FI802173A priority patent/FI802173A/fi
Priority to PL1980225542A priority patent/PL125596B1/pl
Priority to JP9232480A priority patent/JPS5681561A/ja
Priority to NO802062A priority patent/NO802062L/no
Priority to HU80801712A priority patent/HU180156B/hu
Priority to CS804889A priority patent/CS227011B2/cs
Priority to ES493230A priority patent/ES8107185A1/es
Priority to NZ194284A priority patent/NZ194284A/xx
Priority to GR62416A priority patent/GR69077B/el
Publication of SE7906000L publication Critical patent/SE7906000L/sv
Publication of SE431092B publication Critical patent/SE431092B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4

Description

790 60ÛÛ-Û Föreliggande uppfinning avser föreningar enligt formeln: (cHz )-__--| R1 R-N cHcoNH (I, L-Wflâr-”J Rz vari m och n är ett helt talpar så att m är 0, 1, 2 och n är 4-m, R är rak eller grenad hydroxyalkyl med 2 till 4 kolatomer och med hydroxygruppen i ändposition. är metyl eller metoxi är metyl eller etyl, och är väte eller metyl, samt farmaceutiskt acceptabla syra- additionssalter därav, och kvatenära N-metylhalider och kvatenära N-etylhalider därav.
Föreningarna kan alternativt föreligga i form av farmaceutiskt godtagbara salter.
I formel I kan R exempelvis vara 2-hydroxietyl, 3-hydroxipro- pyl, 4-hydroxibutyl, 2-hydroxi-l-metyletyl och kvatenär 3-hydroxi-1-metylpropyl-N-metyl-halid.
Som exempel på föreningar som illustrerar föreliggande upp- finning kan följande nämnas: N-(2-hydroxietyl)-pipekolinyl~2,6-dimetylanilid - CH í§\;1“*CONH N I f? 3% OH CH3 7906000-0 3 N-(2-hydroxietyl)-pipekolinyl-2,4,6-trimetylanilid ”<3 CONH CHB * / CH I 2 CH3 CH I 2 ÜH N- (3-hydroxipropyl) -pipekolinyl-Z , ö-dimetylanilid cH Û. coNH N I (CH ) I 2 3 cH3 OH N- (Z-hydroxietyl) -pipekolinyl-Z-metoxi-G-metylanilid C113 (Nä- coNH \ ca l 2 ocH3 C112 I oH 7906000-0 N-(4-hydroxibutyl)-isopipekolinyl-2,4,6-trimetylanilid CH 3 H0- (cnz) li-NO- coNH f CHB CH3 N-(2-hydroxi-l-metyletyl)-prolyl-2,6-dimetylanilid CH3 (_) CQNH N I CH~CH i 3 CH3 fflz OH N-(kvaternär-2-hydroxietyl-N-metyl)-pipekolínyl-2,6-dimetyl~ anilid Föreningar enligt formel I kan exempelvis framställas enligt följande framställningsmetoderz A: en pyridin- eller pyrrolkarbonsyraanilid (a) hydreras till motsvarande piperidin- eller pyrrolidinkarbonsyraanilid (b), vilken därefter hydroxialkyleras för bildande av en förening enligt formel I. 79o6ono~o 5 R 1 o H2 o Rl _ ll II c - N_H R3 ---) c - NH 113 --> N kata- N _ R2 lysator Å R2 (a) (b) R O l -~\. H __) c - NH Q 123 N \ alkyl 2 \ OH B: föreningar enligt formel (a) kan framställas B-l genom att omsätta en pyridin- eller pyrrolkarbonsyraklorid (C) med en aromatisk amid (d) R1 ífi-cocl + HZN @ R3 s (a) N ) 2 (c) (d B-2 eller genom att omsätta en pyridin- eller pyrrolkarbon- syraester (e) med ett metallorganiskt derivat av en aromatisk amin (f) Rl _ > I co2R + x Mg-NH R3 _) (a) N (e) (f) 2 vari X är väte, och sedan fortsätta enligt metod A ovan.
C: en piperidin- eller pyrrolidinkarbonsyra (g) bringas att reagera med en aromatisk amin (d) eller det motsvarande 7906000-0 isocyanatet (h) för att bilda en förening av den ovan angivna typen (b), som sedan kan hydroxialkyleras för bildande av en substans enligt formel I. f (d) ~ 1 NHZ R3 CO H +{ Rz ß -è (b) âu) 2 R ~ _ N 1 H OCN R3 (q) R 2 f' En syra av typ (g) kan eventuellt först omvandlas till ett mera reaktivt derivat, såsom en syraklorid (C), en syraanhydrid el- ler en ester (e), varefter det så framställda derivatet bringas att reagera med den aromatiska aminen (d) eller det aromatiska isocyanatet (h) och den erhållna föreningen av typ (b) om- vandlas sedan till en förening enligt formel I genom hydroxi- alkylering.
Andra sätt att framställa föreningar enligt formel I eller produkter som kan omvandlas till föreningar enligt formel I, förutom de som belysts ovan, kan också utnyttjas. Alternativa framställningsmetoder beskrivs exempelvis i de svenska patent- skrifterna 161 236, 161 237, 161 519, 164 062, 164 063, 164 674, 191 321, 191 322 och 192 045._ För att framställa föreningarna enligt föreliggande uppfinning enligt de metoder som beskrivs i ovannämnda svenska patent- skrifter måste N-alkyleringsprocessen modifieras så att alkyleringsmedlet innehåller minst en reaktiv hydroxialkyl~ grupp eller grupp som genom en enkel operation kan omvandlas 7906000-0 till en hydroxialkylgrupp, såsom exempelvis genom hydrolys.
De mest lämpliga alkyleringsmedlen är halogenalkylhydriner, hydroxialkylsulfater, hydroxialkylsulfonater, alkylanoxider eller dihalogenkolväten. N-hydroxialkylföreningarna enligt fö- religgande uppfinning kan framställas som det avslutande pro- cessteget, om nödvändigt genom hydroxialkylering av motsva- rande pyrrol- eller pyridinkarboxiarylamider åtföljt av hydrering i enlighet med det tillvägagångssätt som beskrivs i de ovan angivna svenska patentskrifterna.
Stereoisomerer av de optiskt aktiva amiderna kan framställas genom att använda den optiskt aktiva pyrrolidin- eller piperidinkarbonsyran, som genom ytterligare syntes ger den önskade optiskt aktiva slutprodukten. Alternativt kan de op- tiskt aktiva stereoisomererna separeras genom att bilda salter med optiskt aktiva syror.
Följande exempel avser att belysa föreliggande uppfinning ge- nom ett urval av föreningar.
Exempel l ll g D,L-piperidin-<¥-karboxi-2,6-dimetylanilid upplöses i 150 ml absolut alkohol, vilken blandning placeras i en 200 ml autøklav och kyles ned till ~so°c. 4 g etylenoxia tiiisättes och bringas att reagera i den tillslutna autoklaven under 24 timmar vid rumstemperatur. Alkoholen avdrives därefter och det återstående destillatet som erhålles i form av en gul olja tillvaratages. Denna upplöses fullständigt utan föregående re- ning i 100 ml metyletylketon och den erforderliga mängden torr HCl-gas tillföres. Hydrokloriden av D,L-N-(2~hydroxietyl)- pipekolinyl-2,6-dimetylanilid utkristalliseras med hjälp av ympkristaller. ll g slutprodukt erhölls som uppvisade en smäitpunkt av 247 - 24s°c. Ekvivalentvikt 313,3 (teoretisk vikt 312,81. 7906000-0 Exempel 2 23,1 g D,L-piperidin- 100 ml absolut alkohol och blandas i en tillsluten reaktor med 10 g kaliumkarbonat och 5 g 2-brometylhydrin, varefter bland- ningen långsamt värmes till kokpunkten under l0 - 12 timmar.
Blandningen filtreras för att avlägsna kaliumbromid och över- skott av karbonat vid 60°C samt tvättas med 20 ml varm absolut alkohol. Reningen och filtreringen utföres med omkring 3 g aktivt kol och alkoholen avdrives. Destillationsresten består av omkring 25 g D,L-N-(2-hydroxietyl)-pipekolinyl~2,6-dimetyl- anilid, som omvandlas till hydrokloriden i enlighet med exem- pel l genom upplösning i etylmetylketon och införande av torr HCl-gas. Den kolrenade slutprodukten har en smältpunkt av 247 - z4s°c.
Exempel 3 12 g D,L-piperidin-2-karboxi-2,6-dimetylanilid upplöses i _ 100 ml absolut alkohol och blandas i en tillsluten reaktor med 10 g kaliumkarbonat och 6 g 3-brompropanol. Blandningen får sedan reagera såsom beskrivits i exempel 2. 10 g renad N~(3~ hydroxipropyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid erhålles, från vilken hydrokloriden framställes. Smältpunkt 25800.
Exempel 4 Tillvägagângssättet enligt exempel l respektive 2 användes för att framställa de optiskt aktiva stereoisomererna, varvid ut- gångsmaterialet antingen var D(-)- eller L(+)-amiderna i stäl- let för racemisk D,L-piperidin-01-karboxi-2,6-dimetylanilid.
Härvid erhålles en slutprodukt motsvarande D(~)- eller L(+)- N-(2-hvdroxietyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilidhydroklorid som uppvisar en optisk aktivitet av ß¿]š5 och ïl9,5° för D(-)- och L(+)-formerna. L(+)-formen nar en süütpxmt av192497°C. 79060OÜ~0 Exemgel 5 15 g N-(2-hydroxietyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid (bas) och 15 g metyljodid kokas under återflöde i 150 ml acetonitril under 1 timma. Efter avdunstning och omröring med en glasstav erhålles en kristallin rest som tvättas med aceton. Slutpro- dukten består av 13,5 g N-(kvaternär-2-hydroxietyl-N-metyl)- pipekolinyl-2,6-dimetylanilid, som har en smältpunkt av 1s7°c.
Den följande tabellen anger egenskaper hos nâgra föreningar i enlighet med föreliggande uppfinning. 7906000-0 10 HWWHHH d O mfififiwfififimï mšwm A N w wfimfimø mšwwfi O ZH. W Uwbmswbm W w w wmoäwfimfi mOH|mmHfi Emm Zåw A mo^nmwvm OK. nmw nmw m UB m»q|N»w N N = nyß Omw Omw m H Awmlflmq M w _. HYR Omw Omw .S U Jwq N ß _. DÅ. omwo nmw m av .få x w mO^OmNvw ÜXU Omw Omw S UH mmm N m mozumwJ nmw omw m av NS x. m mO.OmNvN. V/ Omw Omw E l Qmø x ä of oc: moGmNJ OA nmw of. m E. 23 x 7906000-Û 11 Biologiska effekter: N-(2-hydroxietyl)-pipekölinyl-2,6-dimetylanilid (1 det följan- de betecknad S-1249) har visats ha ett LDSO-värde (iv) av 57 mg/kg (lidokain 28 mg/kg och mepivakain 31 mg/kg) vid för- sök som utförts pâ möss (NMRI, 22-25 g).
S-1249 har framkallat biverkningar (konvulsioner) vid försök som utförts på vakna råttor, när l03f8 mg/kg gavs intravenöst (5,0 mg/mg/min; N = 10). I parallellförsök uppträdde liknande konvulsioner med 39i2 mg/kg (N = 10) vid användning av lido- kain och 38i3 mg/kg (N = 10) vid användning av mepivakain.
Vid försök som utförts på kaniner har S-1249 visat sig orsaka väsentligt mindre vävnadsirritation än lidokain och mepi- vakain efter intrakutan injektion (tryfan~b1â-test) såsom _ framgår av följande tabell: Tabell 2 substans koncentration diameter av irriterad , zon (mm) S-1249 l,0% (N=6) 0,0 2,o% (N=6) Ä 0,0 4,0% (N=6) 0,0 8,0% (N=6) 3,9 lidokain l,0% (N=3) 0,0 2,02; (ma) I 0,0 4,0% (N=3) 3,3 mepivakain l,0% (N=4) 0,0 2,0% (N=4) 0,0 4,0% (N=6) 0,0 8,0% (N=4) ' 7,8 7906000-Û 12 Vid försök som utförts på marsvin har S-1249 visat sig ge en lokalanestetisk effekt av samma storleksordning som lidokain och mepivakain efter intrakutan infiltration såsom framgår av följande tabell: Tabell 3 antal duration av substans koncentration djur anestesin (min) s-1249 1,o% + 12 mois adrenalin 5/ng/ml _ + lidokain l,0% + 12 132-7 adrenalin Sjig/ml mepivakain a1,o% + 12 lszïls adrenalin ipg/ml Vid försök som utförts på råttor har S-1249 visat sig ha en likvärdig lokalanestetisk effekt med lidokain och mepivakain efter perineuronal injektion nära nedre ischiadicus såsom framgår av följande tabell: 7906000-0 13 dšmkm 52 ÅS 3 .hä + 3:.. :fiwxßåmwa Haškm mn? mn? 3 ...så + ÉÄ :fišowfifl Éïwaxm 313 få 3 .ëm + gå .åïlm Umxuoan xmfinouoñ umxuofln .xmflmüwm Nämn amuøm uofivmuufiwoflox wnmumnflm AGÜEC Eflmwflwwfim >m fl0flßßhflwu w HHwQßH 7906000-Û 14 Vid försök som utförts på nedsövda hundar har S-1249 visat sig ha effekter likvärdiga med lidokain och bättre än mepivakain mot hjärtarytmier som inducerats av ouabain såsom framgår av följande tabell: Tabell 5 dos antal antal regulari- aduration av re- substans (mg/kg) djur serade arytmier gulariseringen (min) s-1249 1,0 20 13(65%) 130ï40 2,0 24 11(70%) zsoïvo liaokain 1,0 20 12(60%) lasfso 2,0 24 1e<79%) 220ï30 mepivakain 1,0 10 5(50%) 110320 2,0 12 s(s0%) 185350 Mot bakgrund av sina låga toxicitet har substansen S-1249 vä- sentligt större terapeutisk potential eller bredd än lido- kain eller mepivakain både som lokalanestetikum och som hjärtarytmimedel.
Föreningen N-(3-hydroxipropyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid (i det följande betecknad S-1265) har visat sig ha ett LD50- värde (iv) av 40 mg/kg (lidokain 28 mg/kg och mepivakain 31 mg/kg) vid försök som utförts på möss (NMRI, C)a22-25 g).
Vid försök som utförts på vakna råttor gav S-1265 CNS¥verk- ningar (konvulsioner) när 80t4 mg/kg administrerades intra- venöst (5,0 mg/kg/min; N = 10). I parallellförsök uppträdde likartade konvulsioner när det användes 39i2 mg/kg (N = 10) liaakain aan sei: mg/kg (N = 10) mepivakain. 15 7906000-0 Vid försök som utförts på marsvin har S-1265 visat sig ha bättre lokalanestetisk effekt än lidokain efter intrakutan in- filtration såsom framgâr av följande tabell: Tabell 6 antal duration av substans koncentration djur anestesin (min) s-1265 1,0% + aarena1in 12 1s1ïe Sjlg/ml lidokain l,0% + adrenalin 12 l32É7 Sßg/ml nepivakain 1,o% + adrenalin 12 1s2ï16 5}1g/ml Vid försök som utförts på nedsövda hundar har ha effekter som är likartade med lidokain och hjärtarytmier som inducerats av ouabain såsom jande tabell: S-1265 visat sig mepivakain mot framgår av föl- Tabell 7 duration av re- dos antal antal regulari- gulariseringen substans (mg/kg) djur serade arytmier (min) s-1265 1,0 (67%) 120ï30 2,0 6 5 (83%) 200ï4o lidokain 1,0 20 12 (60%) 13sï50 2,0 24 19 (79%) 220ï30 mepivakain 1, 10 (50%) 110ï20 2,0 12 (50%) 1ssis0 79Û600G-Û 16 Mot bakgrund av resultaten från toxicitetsprovningen har sub- stansen N-(3-hydroxipropyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid av-_' sevärt större terapeutisk potential eller bredd än lidokain eller mepivakain både som.lokaIanestetikum och som hjärt- arytmimedel. " Föreningen L-N-(2-hydroxietyl)-prolyl-2,6-dimetylanilid (i det följande betecknad S-1258) har visat sig ha ett LD50-värde (iv) av 110 mg/kg (lidokain 28 mg/kg och mepivakain 31 mg/kg) vid försök som utförts på möss (NMRI, 22-25 g).
Vid försök som utförts på vakna råttor gav S-1258 CNS-effekter (konvulsioner) när l30ï10 mg/kg administrerades intravenöst (5,0 mg/kg/min; N = 10). I parallellförsök uppträdde likartade konvulsioner när det användes 39i2 mg/kg (N_= 10) lidokain _och 38i3 mg/kg (N = 10) mepivakain.
Vid försök som utförts på marsvin visade sig S-1258 ha bättre lokalanestetisk effekt än lidokain efter intrakutan infiltra- tion sâsom framgår av följande tabell: Tabell 8 antal duration av lsubstans koncentration djur anestesin (min) +-1258 1,o% + aar. 12 111ïs 5/ug/ml liaokain 1,o% + adr. 12 _ 132ï7 Sfg/ml mepivakain 1,o% + aar. 12 lszïls S/ug/ml 7906000-0 17 Vid försök som utförts på nedsövda hundar har S-1258 visat sig vara verksamt mot hjärtarytmier som inducerats av ouabain så- som framgår av följande tabell: Tabell 9 duration av re- dos antal antal regulari- gulariseringen substans (mg/kg) djur serade arytmier (min) s-1250 ' 1,0 6 5 (83%) ssïzo 2,0 6 4 (67%), 19sï40 liaokain 1,0 20 12 (60%) issïso 2,0 24 19 (79%) 220330 mepivakain 1,0 10 5 (50%) 110320 2,0 12 s (50%) issïso Mot bakgrund av resultaten från toxicitetsundersökningen har substansen L~N-(2-hydroxietyl)-prolyl-2,6-dimetylanilid större terapeutisk potential eller bredd än lidokain och mepivakain både som lokalanestetikum och som hjärtarytmimedel.
Föreningen N-(2-hydroxietyl-N-metyl)-pipekolinyl-2,6-dimetyl- anilid har visat sig ha ett LD50-värde (iv) av 84 mg/kg (lidokain 28 mg/kg och mepivakain 31 mg/kg vid tidigare ut- förda undersökningar) vid försök som utförts på möss (NMRI, 20-24 9).
Vid försök som utförts på vakna råttor gav föreningen (N-metyl- S~l249) CNS-biverkningar (konvulsioner) först efter att 125 mg/kg hade administrerats intravenöst (5,0 mg/kg/min; N = 10). I parallellförsök uppträdde liknande konvulsioner när det användes 3912 mg/kg (N = 10) lidokain och 3833 mg/kg (N = 10) mepivakain. 7906090-Û 18 Vid försök som utförts på marsvin visade sig N-metyl-S-1249 ge lokalanestetisk effekt efter intrakutan infiltration såsom framgår av följande tabell: Tabell 10 antal duration av substans koncentration djur anestesin (min) N-metyl- s-1249 1,0% + aar. 12 128112 Sjig/ml 11doka1n 1,01 + adr. 12 132ï7 5/ng/ml mepivakain 1,01 + aar. 12 1s2ï16 S/ug/ml I Vid försök som utförts på nedsövda hundar har föreningen (N-metyl-S-1249) visat sig ha rytmregulariserande effekter mot hjärtarytmier som inducerats genom ouabain såsom framgår av följande tabell: Tabe11 11 duration av re- dos antal antal regulari- gulariseringen substans (mg/kg) djur serade arytmier (min) N«m§y1æ+1249 , 4 4 (looæ) l80ï30 2,0 4 4 <1o0%) 310ïs0 11aoka1n , 20 12 (60%) 135ïso , 24 19 (79%) 220ï30 mepivakain 1,0 10 5 (500) 110ï20 2,0 12 6 (60%) 1asïs0 19 Mot bakgrund av sin låga toxicitet har därför föreningen N-(kvaternär-2-hydroxietyl-N-metyl)-pipekolinyl-2,6-dimetyl- anilid större terapeutisk potential eller bredd än lidokain och mepivakain, särskilt som hjärtarytmimedel.
Vid klinisk användning kan de ifrågavarande substanserna ad- ministreras topikalt, peroralt eller parenteralt, exempelvis genom injektion eller genom infusion i form av en eller flera aktiva komponenter antingen i form av en fri bas eller som ett farmaceutiskt godtagbart salt, såsom hydroklorid, laktat, acetat, sulfamat, i kombination med en farmaceutiskt godtag- bar bärare eller utspädningsmedel. Dessa beredningar ingår även i uppfinningen. Den aktiva komponenten eller komponenter- na utgör normalt från 0,01 till 20 viktprocent av den farma- ceutiska beredningen.
Lösningar för parenteral administration genom injektion kan beredas som flytande beredningar av vattenlösliga, farmaceutiskt godtagbara salter av den aktiva komponenten eller komponenterna.
Dessa lösningar kan även innehålla stabiliseringsmedel och/el- ler buffrande medel och/eller medel som förlänger eller för- _stärker de biologiska effekterna av den aktiva substansen eller substanserna, såsom katekolaminer, vasokontraherande medel, dextraner, ytaktiva medel eller stabiliserande fettemulsioner.
Beredningar för rektal administration kan framställas i form av suppositorier, salvor eller geler, som innehåller den ak- tiva substansen eller substanserna blandad eller blandade med en neutral fettbas. Beredningarna kan även framställas som gelatinkapslar, som innehåller den aktiva substansen eller substanserna blandad eller blandade med en vegetabilisk olja eller paraffinolja. De rektala beredningarna kan även innehålla ämnen för att förlänga eller förstärka de biologiska effekterna av den aktiva substansen eller substanserna, såsom vasokontra- herande medel, ytaktiva medel eller steroider. 79Û6ÜÛÜ-Û 20 Beredningar för topikal administration kan framställas som lösningar, salvor eller geler och dessa beredningar kan även innehålla stabiliseringsmedel och/eller buffrande medel och/eller medel för att förlänga eller förstärka de bioløgiska effekterna av den aktiva substansen eller substanserna, t.ex. alkoholer, ytaktiva medel eller vasokontraherande medel.

Claims (4)

.z/ 7906000~0 P a t e n t k r a v l. Förening med anestetisk och antiarytmisk effekt enligt formeln
1. I_____m____l R/\_____\ R3 R ._ 1A; cHcoNH -t-*fl Ä/ R varim och n är ett helt talpar så att m är O, l, 2 och n är 4-m, R är rak eller grenad hydroxyalkyl med 2 till 4 kolatomer och med hydroxygryppen i ändposition. Rl är metyl eller metoxi R2 är metyl eller etyl, och R3 är väte eller metyl, samt farmaceutiskt acceptabla syra- additionssalter därav, och kvatenära N-metylhfiliåer och kvatenära N-etylhalider därav. 2. En förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att R är 2-hydroxyetyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2-hydroxy~l-netyfletyl och kvatenär 3-hydroMy-l-metylpropyl-N-metylhalid. 3. En förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att m är 0, n är 4, Rl och R2 är 2-hydroxyetyl, 3-hydroxypropyl, kvatenär 2-hydroxyety1-N- -metylhalid, kvatenär 3-hydroxypropyl-N-metylhalid, kvatenär
2. -hydroxyetyl~N-etylhalid, och kvatenär
3. -hydroxypropyl-N- -etylhalid och ett farmaceutiskt acceptabelt qnaadditionssalt “ är metyl och R3 är väte, samt R därav. 4. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att den är N-(2-hydroxyetyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid. -. _(.\T: . . L: 79Û6ÛÜ"*-Û 5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är N-(2-hydroxypropyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid. 6. Förening enligt ett eller flera av föregående krav, k ä n n e t e c k n a d av att den föreligger i form av en optiskt aktiv stereoisomer. 79060ÛÛ~0 S a m m a n d r a g En förening med formeln Rl I__' (C112) m RB R-N cHcoNH L__ Rz i vilken m och n är ett helt talpar definierat som m = 0 eller l och n = 3-m eller m = O, l eller 2 och n =
4. -m, R är en rak el- ler grenad C2-C4-alkyl som har en ändhydroxigrupp, Rl är metyl eller metoxi, R2 är metyl eller etyl, och R3 är väte eller metyl; eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav beskrivs liksom kompositioner innehållande dessa föreningar och sätt för deras framställning. Föreningarna kan användas för att åstadkomma ytanestetiska och lokal- anestetiska effekter på mammalier och är även användbara som hjärtantiarytmimedel. .....___._...._.->._..>_..n___ _-.. . ._ . . __...._______-___._._.....
SE7906000A 1979-07-10 1979-07-10 Terapeutiskt aktiva, substituerade piperidinkarboxianilider SE431092B (sv)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7906000A SE431092B (sv) 1979-07-10 1979-07-10 Terapeutiskt aktiva, substituerade piperidinkarboxianilider
US06/097,148 US4302465A (en) 1979-07-10 1979-11-26 Therapeutically active, substituted piperidines and pyrrolidines therapeutic compositions thereof and methods of use thereof
IL60390A IL60390A (en) 1979-07-10 1980-06-25 Piperidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
ZA00803827A ZA803827B (en) 1979-07-10 1980-06-26 Therapeutically active, substituted piperidines and pyrrolidines
DE8080850106T DE3066827D1 (en) 1979-07-10 1980-06-27 Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP80850106A EP0024382B1 (en) 1979-07-10 1980-06-27 Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AT80850106T ATE6507T1 (de) 1979-07-10 1980-06-27 Piperidinderivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
AU60032/80A AU538494B2 (en) 1979-07-10 1980-07-02 Substituted piperidines and pyrrolidines
DK290180A DK290180A (da) 1979-07-10 1980-07-04 Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede piperidiner eller pyrrolidiner
CA000355487A CA1162924A (en) 1979-07-10 1980-07-04 Therapeutically active substituted piperidine carboxyllic amides
FI802173A FI802173A (fi) 1979-07-10 1980-07-07 Terapeutiskt aktiva substituerade piperidiner och pyrrolidiner
PL1980225542A PL125596B1 (en) 1979-07-10 1980-07-08 Process for preparing therapeutically active derivatives of piperidine
JP9232480A JPS5681561A (en) 1979-07-10 1980-07-08 Anilide derivative* its manufacture and its use
NO802062A NO802062L (no) 1979-07-10 1980-07-09 Terapeutisk aktive, substituerte piperidiner og pyrrolidiner
HU80801712A HU180156B (en) 1979-07-10 1980-07-09 Process for preparing substituted piperidine derivatives
CS804889A CS227011B2 (en) 1979-07-10 1980-07-09 Method of preparing substituted piperidines
ES493230A ES8107185A1 (es) 1979-07-10 1980-07-09 Procedimiento para preparar piperidinas y pirrolidinas sus- tituidas
NZ194284A NZ194284A (en) 1979-07-10 1980-07-09 Piperidine and pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions
GR62416A GR69077B (sv) 1979-07-10 1980-07-09

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7906000A SE431092B (sv) 1979-07-10 1979-07-10 Terapeutiskt aktiva, substituerade piperidinkarboxianilider

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7906000L SE7906000L (sv) 1981-01-20
SE431092B true SE431092B (sv) 1984-01-16

Family

ID=20338488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7906000A SE431092B (sv) 1979-07-10 1979-07-10 Terapeutiskt aktiva, substituerade piperidinkarboxianilider

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4302465A (sv)
EP (1) EP0024382B1 (sv)
JP (1) JPS5681561A (sv)
AT (1) ATE6507T1 (sv)
AU (1) AU538494B2 (sv)
CA (1) CA1162924A (sv)
CS (1) CS227011B2 (sv)
DE (1) DE3066827D1 (sv)
DK (1) DK290180A (sv)
ES (1) ES8107185A1 (sv)
FI (1) FI802173A (sv)
GR (1) GR69077B (sv)
HU (1) HU180156B (sv)
IL (1) IL60390A (sv)
NO (1) NO802062L (sv)
NZ (1) NZ194284A (sv)
PL (1) PL125596B1 (sv)
SE (1) SE431092B (sv)
ZA (1) ZA803827B (sv)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443450A (en) * 1982-04-15 1984-04-17 Research Corporation Platelet aggregation inhibitory agents and intermediates therefor
US4556664A (en) * 1984-03-13 1985-12-03 Gunnar A. K. Aberg Method and composition for the treatment of cardiac arrhythmias
US4695576A (en) * 1984-07-09 1987-09-22 Astra Lake Medel Aktiebolag L-N-n-propylpipecolic acid-2,6-xylidide
SE451840B (sv) * 1986-01-03 1987-11-02 Astra Laekemedel Ab Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning
US4859685A (en) * 1986-08-13 1989-08-22 Boc, Inc. Anesthetic composition and method of using the same
US5234957A (en) * 1991-02-27 1993-08-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5446070A (en) * 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5332576A (en) * 1991-02-27 1994-07-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
BR0002246A (pt) * 2000-04-06 2003-04-15 Cristalia Prod Quimicos Farm Processo de obtenção dos enantiÈmeros da bupivacaìna racêmica, processo de obtenção de composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna: composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna formuladas nas formas básicas ou sais farmaceuticamente aceitáveis e utilização das composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna formuladas nas formas básicas ou sais farmaceuticamente aceitáveis
US6512120B1 (en) 2001-03-12 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for the synthesis of densely functionalized pyrrolidine intermediates
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8663687B2 (en) 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US7666337B2 (en) 2002-04-11 2010-02-23 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
US7425292B2 (en) 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US7910641B2 (en) 2001-10-12 2011-03-22 Monosol Rx, Llc PH modulated films for delivery of actives
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US8603514B2 (en) * 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US8017150B2 (en) 2002-04-11 2011-09-13 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
JP2009523808A (ja) * 2006-01-20 2009-06-25 モノソル アールエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー 活性物質の粘膜投与のためのフィルム包帯
CN101516331A (zh) 2006-09-20 2009-08-26 莫诺索尔克斯有限公司 含有抗泡沫调味剂的可食用水溶性膜
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
WO2011156711A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Schobel Alexander M Nanoparticle film delivery systems
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
US20170296484A1 (en) 2015-11-23 2017-10-19 Grace Therapeutics Llc Topical Film-Forming Spray
BR112018072539A2 (pt) 2016-05-05 2019-03-26 Aquestive Therapeutics, Inc. composições de epinefrina de administração aumentada
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
MX2021007213A (es) 2018-12-19 2021-09-23 Grace therapeutics Inc Composicion terapeutica de lidocaina intranasal.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE191321C1 (sv) 1964-01-01
SE191322C1 (sv) 1964-01-01
SE164063C1 (sv) 1958-07-22
US2792399A (en) * 1954-05-29 1957-05-14 Bofors Ab Anilides of heterocyclic compounds
US2799679A (en) * 1955-04-28 1957-07-16 Bofors Ab Process of preparing amides of heterocyclic carboxylic acids
GB889225A (sv) * 1959-07-01
NL6803337A (sv) 1967-03-20 1968-09-23
SE7607114L (sv) * 1976-06-22 1977-12-23 Bofors Ab Sett att framstella hydrokloriden av n-metylpiperidin-2-karbonsyra-2,6-xyllidid
GB1561023A (en) * 1977-04-22 1980-02-13 Beecham Group Ltd 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives
US4146628A (en) * 1977-08-04 1979-03-27 Edna Oppenheimer Antiarrhythmic quinuclidine carboxylic acid xylidide and method of producing the same and similar compounds
DE2742582A1 (de) * 1977-09-22 1979-04-05 Hoechst Ag Substituierte piperidinhydroxyamide, ihre herstellung und verwendung als lichtschutzmittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE3066827D1 (en) 1984-04-12
US4302465A (en) 1981-11-24
NO802062L (no) 1981-01-12
EP0024382B1 (en) 1984-03-07
FI802173A (fi) 1981-01-11
NZ194284A (en) 1983-06-14
PL125596B1 (en) 1983-05-31
ES493230A0 (es) 1981-08-16
EP0024382A1 (en) 1981-03-04
JPS6135178B2 (sv) 1986-08-12
ZA803827B (en) 1981-06-24
GR69077B (sv) 1982-04-26
PL225542A1 (sv) 1981-12-23
AU538494B2 (en) 1984-08-16
ES8107185A1 (es) 1981-08-16
AU6003280A (en) 1981-01-15
CA1162924A (en) 1984-02-28
ATE6507T1 (de) 1984-03-15
IL60390A (en) 1984-10-31
US4302465B1 (sv) 1984-01-24
CS227011B2 (en) 1984-04-16
SE7906000L (sv) 1981-01-20
JPS5681561A (en) 1981-07-03
HU180156B (en) 1983-02-28
DK290180A (da) 1981-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE431092B (sv) Terapeutiskt aktiva, substituerade piperidinkarboxianilider
DE2634288A1 (de) Benzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4311706A (en) Novel dopa/dopamine prodrugs
PT88460B (pt) Processo para a preparacao de 1-{ (2-pirimidinil)-aminoalquil}-piperidinas e de composicoes farmaceuticas que as contem
US5221692A (en) Ether linked and relatively nonpungent analogues of N-nonanoyl vanillylamide
PT96303B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados do acido piperidinocarboxilico com accao anestesica local e analgesica e de composicoes farmaceuticas que os contem
DE2640920B2 (sv)
DE60013818T2 (de) Quaternäre ammoniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren pharmazeutische verwendung
US4340603A (en) Novel inotropic prodrugs
DE2751571A1 (de) Stereoisomere von 1-(1&#39;-benzyl-2&#39;- pyrryl)-2-di-sek.-butylaminoaethanol, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2833892C2 (de) 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
DE69829654T2 (de) Verfahren zur herstellung von rhizoferrin
DE2064061C3 (de) Neue tuberkulostatisch wirkende alpha-Aminoxycarbonsäurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2311067C2 (de) Diphenylmethoxyäthylamine, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung von Diphenylmethoxyäthylaminen bei der Bekämpfung der Parkinson-Krankheit
DE3207813C2 (sv)
DE2654888A1 (de) Diphenylacetamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
CH670638A5 (sv)
BG62520B1 (bg) Аналози на аргинина, притежаващи инхибираща активност върхуno-синтетазата
US2928872A (en) Dialkylaminoalkyl hydantoamides
US2759941A (en) Inverse amides and method of making
US20230278953A1 (en) Water soluble prodrugs of ptba for use in hdac inhibition and enhancing renal recovery following acute kidney injury
US4140779A (en) Aryloxy propyldiamines
PT98184A (pt) Processo de preparacao de derivados de 5-isotiazolamina e de composicoes farmaceuticas que os contem
US3097211A (en) Quaternary ammonium salts of nu-tertiaryamino-alkyl-tertiary-amino-low-er-alkanamides
AT238181B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7906000-0

Effective date: 19880620

Format of ref document f/p: F