CN102093284B - 富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，将R型罗哌卡因、布比卡因或其中间体与惰性溶剂、引发剂、硫醇混合进行消旋反应，得到含有RS构型罗哌卡因、布比卡因或其中间体的反应液；反应液加入酸进行成盐反应，通过有机溶剂抽提及萃取、有机相干燥除水旋蒸得到消旋的罗哌卡因、布比卡因或其中间体固体；得到的固体成盐后加入丙酮，S型的对映体的DBTA盐析出，溶液出现大量白色沉淀，抽滤得白色固体；所得固体溶于碱类再经抽提后得到富集后的哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物。本发明降低了消旋反应的时间和温度，减少了废弃物给环境的污染，提高了生产效率。
Description
技术领域
本发明涉及一种富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法。
背景技术
结构式1的化合物
其中R2为2，6-二甲基苯基，并且R1为甲基(甲哌卡因)、正丙基(罗哌卡因)、正丁基(左布比卡因)被广泛地应用于临床的局部麻醉上。当R1为H时相应的化合物为合成这些局部***的重要的中间体。
生物学研究表明：这类N-烷基-哌啶-2-甲酰苯胺的(S)-对映体比其对应的外消旋物在相同的麻醉效力时具有更低的心脏毒性，因此它们的(S)-对映体的临床应用潜力更大。于是需要有制备式1化合物的单一对映体的有效方法。然而，用传统方法拆分相应的消旋体在理论上得到单一对映体的收率最多只有50％，而实际生产上为得到符合质量标准的光学纯品收率更是不到30％，这不仅造成原料的巨大浪费，而且拆分后另一对映体的处理也给环境带来了巨大压力。为了提高原料的利用率、提高产能，需要通过把拆分后的另一半对映体化合物进行外消旋作用并再次重新拆分。因此，对适合大生产的式1化合物的手性拆分和消旋化工艺方法的探索、研究及应用价值巨大。
目前报道的关于式1化合物单一对映体的消旋研究都集中于以下的两个方面。
一种方法是，在酸性条件下(控制消旋反应体系的pH值为1～6)，通常是在羧酸(C1～C4)中介质中高温(100℃～150℃)进行消旋化反应。Shiraiwa在Bull.Chem.Soc.Jpn.64：3251-3255(1991)中公开了在手性拆分剂和乙醛的存在下，在链烷羧酸溶剂中加热2-哌啶羧酸的不对称转化。与此相关的专利有，奇罗斯恩有限公司在中国申请的CN1159184A。但这种方法的缺点在于，高温条件下，消旋反应体系中的羧酸与式1中间体哌啶环上的N基易发生酰化反应【Marianne Langston，Ulrich C.Dyer，
Graham A.C.Frampton，Racemisation of R-Bupivacaine：A Key Factor in the Integrated and EconomicProcess for the Production of Levobupivacaine.Organic Process Research & Development 2000，4，530-533】，产生的副产物严重影响了后续的纯化及总体产率。同时操作也不方便，如在CN1159184A专利中叙述了消旋化反应还需加入了氮气的保护。
另一种方法是，在水和乙醇(或多元醇，V∶V为10％)复合溶剂中高温长时间加热进行消旋化反应。Fyhr等，Acta.Pharm.Suec.(1988)25：121-132，报道了光学活性的罗哌卡因盐酸盐的稀水溶液在pH值为1～6和80～130℃下的能缓慢的外消旋化。如专利CN1168134A，这种方法的缺点在于，能耗高，温度一股要求在130℃以上，不符合国家节能降耗的倡议，并且反应时间长，同样高温长时间的反应，式1中的酰胺键面临水解的可能，增加了副产物的产生。
专利CN1189822A中公布了一种中间体pipecoloxylidide与手性拆分剂结晶形成稳定的含水结晶体系来拆分，该方法操作繁琐，且结晶过程耗时。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种提高拆分效率，废弃物能够再生和循环利用，最终得到的光学纯品收率高的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法。
本发明的目的可通过如下步骤实现：
(1)将R型罗哌卡因、布比卡因或其中间体与惰性溶剂、引发剂、硫醇混合，搅拌升温至70～110℃进行消旋反应，得到含有RS构型罗哌卡因、布比卡因或其中间体(消旋后的产物)的反应液，消旋反应时间为2～10小时；
(2)将步骤(1)所得的反应液加入酸进行成盐反应，使其水层pH至1～6，加入有机溶剂B抽提分离有机相，水相中加入碱调pH为8～13，在水相中加入有机溶剂B萃取，有机相干燥除水旋蒸得到消旋的罗哌卡因、布比卡因或其中间体固体；
(3)罗哌卡因、布比卡因或其中间体和手性拆分剂L-(-)-二苯甲酰酒石酸(DBTA)先于醇溶液中成盐，再向成盐体系中加入酮溶液，S型的对映体的DBTA盐析出，溶液出现大量白色沉淀，抽滤得白色固体，滤液回收；
(4)步骤(3)所得固体，用醇-酮混合液溶解，结晶抽滤，可得S型对映体-DBTA盐精制品，滤液回收；
(5)步骤(4)所得固体溶于碱类且使其体系pH为10～12，有机溶剂抽提，干燥，旋蒸得到S型的罗哌卡因、布比卡因及其合成的中间体pipecoloxylidide的单一对映体。
(6)将步骤(3)、(4)所得滤液减压蒸干，得到的固体经碱化，重复以上步骤(1)-(5)。
在步骤(1)中，引发剂分三次加入，分次加入的时间间隔为0.5～4小时一次，每次加入的量为引发剂总加入量的三分之一。
以摩尔比计，R型罗哌卡因、布比卡因或其中间体∶引发剂∶硫醇＝1∶0.2～1.6∶0.2～2.0。
步骤(1)中的引发剂选自偶氮二异庚腈、偶氮二异丁腈、过氧化二酰、过氧化苯甲酰或过氧化二月桂酰。
步骤(1)所述的惰性溶剂选自甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或邻二甲苯。
步骤(1)中所述的硫醇选自巯基丙酸甲酯、巯基乙酸甲酯、正八硫醇、巯基丁酸甲酯、巯基乙酸乙酯或巯基丙酸乙酯。
在步骤(2)中将步骤(1)所得的反应液加入酸进行成盐反应时控制水层pH至4～5，加入有机溶剂B抽提分离有机相，水相中加入碱调取pH为11～12。
在步骤(2)中的成盐的酸选用盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸或磷酸；中和水相用的碱选用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、氢氧化镁或氨水。
步骤(2)中的有机溶剂B选用甲酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、邻二甲苯、***或甲基叔丁基醚。
步骤(3)中的醇溶液选至C5以下的低级脂肪醇中的一种，优选为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇，酮溶液选至丙酮、丁酮、戊酮或异丁酮中的一种，醇与酮的比例为1∶1～10∶1。.
步骤(4)中的醇-酮混合溶液，醇选至C5以下的低级脂肪醇中的一种，优选为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇中的一种；酮选至丙酮、丁酮、戊酮或异丁酮中的一种；醇与酮的比例为1∶1～10∶1。.
步骤(5)中的有机溶剂可选用甲酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、邻二甲苯。
本发明提供的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，提高了罗哌卡因、布比卡因及其合成的中间体的拆分效率，本发明中经过步骤(4)可得到S型对映体精制品，重复该步骤两次，可使S型对映体ee％100。步骤(3)、(4)回收的滤液，富含大量的R型对映体-DBTA盐及少部分R型对映体-DBTA盐，该混合物经碱化，重复步骤(1)-(5)，再次消旋-拆分，最终得到的单批光学纯品收率可以达到40％～50％，在工业上滤液套用，可大大提高收率，降低成本。该方法使废弃物再生和循环利用，收率相比其他消旋方法有明显提高，同时减少了废弃物给环境的污染；本发明所述的消旋方法，使反应温度从以往的130℃降低到70～110℃，时间也缩短为2-10小时，减少了消旋过程中副产物的产生，同时降低了能耗，缩减了成本，本方法操作简单，适合工业化生产。
附图说明
图1是R型中间体色谱图。
图2是消旋化中间体色谱图。
图3是S型中间体色谱图。
图4是中间体拆分后母液回收(R、S型)的色谱图。
图5是罗哌卡因(S型)的色谱图。
图6是罗哌卡因外消旋化的色谱图。
图7是罗哌卡因(S型)的色谱图。
图8是罗哌卡因(外消旋体)色谱图。
图9是左布比卡因(S型)色谱图。
图10是左布比卡因(外消旋体)色谱图。
图11是左布比卡因(S型)色谱图。
图12是左布比卡因(外消旋体)色谱图。
具体实施方式
本发明的工作原理及步骤如下：
(1)将R型罗哌卡因、布比卡因或其中间体与惰性溶剂、引发剂、硫醇混合，搅拌升温至70～110℃进行消旋反应，得到含有RS构型罗哌卡因、布比卡因或其中间体(消旋后的产物)的反应液。根据不同的原料，一股的消旋反应时间为2～10小时，优选8小时。
本步骤所述的惰性溶剂选自甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或邻二甲苯。
本步骤所述的引发剂选自偶氮二异庚腈、偶氮二异丁腈、过氧化二酰、过氧化苯甲酰或过氧化二月桂酰。
本步骤所述的硫醇选自巯基丙酸甲酯、巯基乙酸甲酯、正八硫醇、巯基丁酸甲酯、巯基乙酸乙酯或巯基丙酸乙酯。
以摩尔比计，R型罗哌卡因、布比卡因或其中间体∶引发剂∶硫醇＝1∶0.2～1.6∶0.2～2.0。
在本步骤中，为了最大程度发挥引发剂的活性，采取分次加入，最优为3次，分次加入的时间间隔为0.5～4小时一次，每次加入的量为其总加入量的三分之一。所述的消旋反应的温度优选70～110℃。所述硫醇相当于稳定剂的作用。待反应结束后，消旋后的中间体用酸成盐后溶于水，有机层仍含大量硫醇，干燥除水后可直接重复使用。
(2)后处理将步骤(1)所得的反应液加入酸进行成盐反应，使其水层pH至1～6(优选4～5)，加入有机溶剂B抽提分离有机相，水相中加入碱调取pH为8～13(优选11～12)，在水相中加入有机溶剂B萃取，有机相干燥除水旋蒸得到消旋的罗哌卡因、布比卡因或其中间体固体。
本步骤所述成盐的酸，可以选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸或磷酸，优选盐酸。中和水相用的碱可选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、氢氧化镁或氨水，优选氢氧化钠、氢氧化钾。
本步骤所述的有机溶剂B选自甲酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、邻二甲苯、***、甲基叔丁基醚。
(3)罗哌卡因、布比卡因及其合成的中间体和手性拆分剂L-(-)-二苯甲酰酒石酸(DBTA)先于醇溶液中成盐，再向成盐体系中加入酮溶液，S型的对映体的DBTA盐析出，溶液出现大量白色沉淀，抽滤得白色固体，滤液回收。
本步骤所述醇溶液选至C5以下的低级脂肪醇中的一种，优选为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇；酮溶液选至丙酮、丁酮、戊酮或异丁酮中的一种。
(4)步骤(3)所得固体，用醇-酮混合液溶解，结晶抽滤，可得S型对映体-DBTA盐精制品，滤液回收；
本步骤所述醇溶液选至C5以下的低级脂肪醇中的一种，优选为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇；酮溶液选至丙酮、丁酮、戊酮或异丁酮中的一种。
(5)步骤(4)所得固体溶于碱类且使其体系pH为10～12，有机溶剂抽提，干燥，旋蒸得到S型的罗哌卡因、布比卡因或其中间体的单一对映体。
本步骤所述有机溶剂可选用甲酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、邻二甲苯。
(6)将步骤(3)、(4)所得滤液减压蒸干，得到的固体经碱化，重复以上步骤(1)-(5)。
本发明拆分、消旋反应式如下：
其中，R1为H或最多20个C原子的取代基，R2为最多达20个C原子的烷基或者芳基。如R2＝2，6-二甲基苯基，并且R1＝甲基为甲哌卡因、R1＝正丙基为罗哌卡因、R1＝正丁基为左布比卡因，R1＝H时相应的化合物为中间体N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺。
实施例1 中间体的消旋和拆分
在150ml甲苯中加入17gR型中间体(ee％＝100，图1)，5ml巯基乙酸乙酯，5g偶氮二异丁腈隔2小时分三次加入消旋反应体系，70℃回流反应。
反应8小时后，反应液中加纯化水，用盐酸调节水层pH值为4，甲苯抽提，分离机相。水相用氢氧化钾调节pH值为10～11，甲苯抽提，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到消旋产物15g(R＝50.2％，S＝49.8％，图2)。
将15g外消旋的中间体pipecoloxylidide，与11g L-(-)-二苯甲酰酒石酸(DBTA)拆分剂溶于100ml的乙醇中搅拌，再加入35ml丙酮，析出的白色固体抽滤，得中间体的S单一对映体的DBTA盐16g，滤液回收。
16g S单一对映体的DBTA盐用135ml乙醇-丙酮(体积比3∶1)混合溶液精制两次重复两次，得中间体的S单一对映体的DBTA盐9g，滤液回收。
9g S中间体的DBTA盐，用氢氧化钠溶液调pH＝11，用甲苯萃取分离有机相，有机相无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得到5.2g固体，即为中间体pipecoloxylidide的S型单一对映体(ee％＝100，图3)。
回收滤液减压蒸干得含有大量R型中间体pipecoloxylidide的DBTA盐15g，经碱化得大量R型中间体及小部分S型中间体。(R＝74.8％，S＝25.2％，图4)。该混合型中间体可继续重复以上消旋-拆分过程，持续得到ee％为100的S型对映异构体。
实施例2 罗哌卡因的消旋和拆分
在200ml甲苯中加入10g罗哌卡因(ee％＝100，图5)，3.1ml巯基乙酸乙酯，3.1g偶氮二异丁腈隔2小时分三次加入消旋反应体系，75～85℃回流反应。
反应2小时，反应液中加纯化水，用盐酸调节水层pH值为3～5，对二甲苯抽提，弃有机相。水相用氢氧化钠调节pH值为9～11，对二甲苯抽提，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到消旋产物8.7g(ee％＝0，图6)。
8.7g外消旋的罗哌卡因，与6.5g L-(-)-二苯甲酰酒石酸(DBTA)拆分剂溶于45ml的正丁醇中搅拌成盐。加入19ml丙酮，析出的白色固体抽滤，得罗哌卡因的S单一对映体的DBTA盐9.28g，滤液回收。
9.28g S单一对映体的DBTA盐用135ml甲醇-丁酮(体积比1∶1)混合溶液精制两次，得中间体的S单一对映体的DBTA盐5.22g，滤液回收。
将稀释的氢氧化钾溶液和5.22g S罗哌卡因的DBTA盐混合，调pH＝11，用乙酸乙酯116ml萃取分离有机相，有机相无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得到3.01g固体，即为罗哌卡因的S型单一对映体(ee％＝100，图7)。
滤液回收并减压蒸干得含有大量R型罗哌卡因的DBTA盐8.8g，固体物经碱化能得到4.8g RS混合型罗哌卡因(R＝80.6％，S＝19.4％，图8)。该混合型罗哌卡因可重复以上步骤，用于消旋后继续拆分。
实施例3 左布比卡因的消旋
在300ml甲苯中加入15g左布比卡因(ee％＝100，图9)，将4.6ml巯基乙酸乙酯，4.6g偶氮二异丁腈每隔2h分三次加入反应体系中，85～95℃下回流反应。
反应10小时，反应液中加纯化水，用盐酸调节水层pH为4～5，邻二甲苯提取，弃有机相。水相用氢氧化钠调节pH值为10～11，邻二甲苯提取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到消旋产物12.3g(ee％＝0，图10)
12.3g消旋的左布比卡因，与9.18g L-(-)-二苯甲酰酒石酸(DBTA)拆分剂溶于35ml的甲醇中搅拌成盐。加入15ml丙酮，析出的白色固体抽滤，抽滤得左布比卡因的S单一对映体的DBTA盐13.12g，滤液回收。
13.12g S单一对映体的DBTA盐用120ml正丁醇-丙酮(体积比10∶1)，得布比卡因的S单一对映体的DBTA盐7.38g，滤液回收。
用氢氧化钠溶液和7.38g S布比卡因的DBTA盐混合，调取pH＝11，用甲苯150ml萃取分离有机相，有机相无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得到4.25g固体，即为布比卡因的S型单一对映体(ee％＝100，图11)。
回收滤液并减压蒸干得含有大量R型布比卡因的DBTA盐9.8g，该固体物经碱化能得到4.8g RS混合型左布比卡因(R＝52.1％，S＝37.9％，图12)。该混合型左布比卡因可继续用上述步骤消旋后拆分。
Claims (17)
1.一种富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）将R型罗哌卡因、布比卡因或其中间体与惰性溶剂、引发剂、硫醇混合，搅拌升温至70～110℃进行消旋反应，得到含有RS构型罗哌卡因、布比卡因或其共同中间体N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺消旋后的产物的反应液，消旋反应时间为2～10小时，N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺即pipecoloxylidide，以下简称：中间体；
（2）将步骤（1）所得的反应液加入酸进行成盐反应，使其水层pH至1～6，加入有机溶剂B抽提分离有机相，水相中加入碱调pH为8～13，在水相中加入有机溶剂B萃取，有机相干燥除水旋蒸得到消旋的罗哌卡因、布比卡因或其中间体固体；
（3）罗哌卡因、布比卡因或其中间体和手性拆分剂L-(-)-二苯甲酰酒石酸先于醇溶液中成盐，再向成盐体系中加入酮溶液，S型的对映体的L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐析出，溶液出现大量白色沉淀，抽滤得白色固体，滤液回收；
（4）步骤（3）所得固体，用醇—酮混合液溶解，结晶抽滤，可得S型对映体—L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐精制品，滤液回收；
（5）步骤（4）所得固体溶于碱类且使其体系pH为10~12，有机溶剂抽提，干燥，旋蒸得到S型的罗哌卡因、布比卡因或其中间体的单一对映体；
（6）将步骤（3）、（4）所得滤液减压蒸干，得到的固体经碱化，重复以上步骤（1）—（5）；
步骤（2）中的有机溶剂B选用甲酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、邻二甲苯、***或甲基叔丁基醚。
2.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：
在步骤（1）中，引发剂分三次加入，分次加入的时间间隔为0.5～4小时一次，每次加入的量为引发剂总加入量的三分之一。
3.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：以摩尔比计，R型罗哌卡因、布比卡因或其中间体∶引发剂∶硫醇=1∶0.2～1.6∶0.2～2.0。
4.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：步骤（1）中的引发剂选自偶氮二异庚腈、偶氮二异丁腈、过氧化二酰或过氧化苯甲酰。
5.根据权利要求4所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：所述过氧化二酰是过氧化二月桂酰。
6.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：步骤（1）所述的惰性溶剂选自甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或邻二甲苯。
7.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：步骤（1）中所述的硫醇选自巯基丙酸甲酯、巯基乙酸甲酯、正八硫醇、巯基丁酸甲酯、巯基乙酸乙酯或巯基丙酸乙酯。
8.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：在步骤（2）中将步骤（1）所得的反应液加入酸进行成盐反应时控制水层pH至4～5，加入有机溶剂B抽提分离有机相，水相中加入碱调取pH为11～12。
9.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：
在步骤（2）中的成盐的酸选用盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸或磷酸；中和水相用的碱选用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、氢氧化镁或氨水。
10.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：步骤（3）中加入醇溶液选自C5以下的低级脂肪醇中的一种。
11.根据权利要求10所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：所述的低级脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇或正丁醇。
12.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：步骤（3）中加入酮溶液选自丙酮、丁酮或戊酮中的一种。
13.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：步骤（3）中加入醇与酮溶液体积比为1:1～10:1。
14.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：步骤（4）中加入醇-酮混合溶液，醇选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇中的一种，酮选自丙酮、戊酮或丁酮中的一种。
15.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：步骤（4）中加入醇-酮混合溶液，醇与酮的体积比为1:1～10:1。
16.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：步骤（5）中用来抽提的有机溶剂选用甲酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、邻二甲苯。
17.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，步骤（4）重复两次，再经过步骤（5）使S型对映体ee%为100。
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