NL8101039A - 7-oxo-1-azabicyclo3,2,0 hept-2-een-2-carbonzuurverbindingen, hun gebruik en bereiding. - Google Patents

7-oxo-1-azabicyclo3,2,0 hept-2-een-2-carbonzuurverbindingen, hun gebruik en bereiding. Download PDF

Info

Publication number
NL8101039A
NL8101039A NL8101039A NL8101039A NL8101039A NL 8101039 A NL8101039 A NL 8101039A NL 8101039 A NL8101039 A NL 8101039A NL 8101039 A NL8101039 A NL 8101039A NL 8101039 A NL8101039 A NL 8101039A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
oxo
carboxylic acid
azabicyclo
hydroxyethyl
Prior art date
Application number
NL8101039A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of NL8101039A publication Critical patent/NL8101039A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

. 813061/vdv/vdKl/mk w· J
Korte aanduiding: 7-oxo-1-azabicyclo/”3.2.07hept-2-een-2-carbonzuurverbin-dingen, bun gebruik en bereiding.
De uitvinding heeft betrekking op een reeks nieuwe 7-oxo-5 1-azabicyclo/”3«2.07hept-2-een-2-carbonzuurverbindingen, hun gebruik als antibiotica en hun bereiding.
De verbindingen volgens de uitvinding bezitten de basis-struktuur met formule 17 van het formuleblad, waarin de weergegeven nummering overeenkomt met die welke in het hierna volgende is toegepast om de 10 verbindingen te definiëren.
Het is duidelijk dat de struktuur dezelfde is als de struktuur van bepaalde penicillineverbindingen, in het bijzonder de 2-penem-verbindingen, die de basisstruktuur met formule 18 van het formuleblad bezitten, behalve dat het zwavelatoom van de 2-penemverbindingen is vervangen 13 door een koolstofatoom en de verbindingen volgens de uitvinding kunnen derhalve worden aangeduid met u1-carba-2-penem-3-carbonzuurverbindingen" (onder toepassing van het 2-penem getalsysteem).
Men heeft een natuurlijk antibioticum met de 7-oxo-1-aza-bicyclo/~3·2.o7hept-2-een-struktuur geïsoleerd en dit blijkt een bijzonder 20 krachtige antibiotische werking te bezitten, zoals is beschreven in de Japanse octrooiaanvrage Kokai (dat wil zeggen ter inzage gelegd) No. 73191/ 76. Dit natuurlijke antibioticum wordt "thienamycin" genoemd en blijkt (5R,6S)-3-(2-aminoethylthio)-6-/”1-(R)-hydroxyethyl7-7-oxo-1-azabicyclo f~3.2.07hept-2-een-carbonzuur te zijn, dat wil zeggen een verbinding met 25 formule 19 van het formuleblad.
Gevonden is echter dat de verbindingen van het thienamycin type instabiel zijn, zoals is beschreven in Journal of Antibiotics, 32, 1 (1979) en het is derhalve gewenst naar verbindingen te zoeken die een grotere chemische stabiliteit bezitten onder behoud van de antibiotische 30 werking van thienamycin.
Men heeft nu een reeks 7-oxo-1-azabicyclo/~3.2.07hept- 2-een-2-carbonzuurverbindingen gevonden die, evenals thienamycin, krachtige antibiotica zijn, doch die belangrijk stabieler zijn dan thienamycin.
De verbindingen volgens de uitvinding bezitten algemene 35 formule 1 van het formuleblad, waarin: η R een waterstofatoom, een alkylgroep of een alkylgroep met één of meer hydroxy-, lagere alkoxy, lagere alkanoyloxy, amino, lagere alkylgesubstitueerde amino-, lagere alkanoylamino-, mercapto- of lagere alkylthiogroepen, *f0 X een oxygroep, een thiogroep, een sulfinylgroep of een 8101039 _ 1 \ - -·-' -2- sulfonylgroep, A een tweewaardige of driewaardige verzadigde alifatische koolwaterstofgroep, p gelijk is aan 1 of 2, 2 5 R een azido-, nitro- of cyaangroep of een groep met de formule 20, 21 of 22 van het formuleblad (waarin m en n gelijk of verschillend en elk nul of 1 zijn; R een amidinogroep of een groep met formule ij.
R , -N(R )2 of -YR ; B een groep met formule 23 of een groep met formule 24, D een groep met formule 23, formule 24 of -Y- (mits, wanneer m en n 10 gelijk zijn aan 1, de door B en D weergegeven groepen verschillend zijn) 4 R een waterstofatoom of een alkylgroep, en indien twee of meer groepen zijn
Zf weergegeven door R , zij al dan niet gelijk kunnen zijn, en Y een zuurstofatoom of een zwavelatoom voorstelt), en 3? een carboxygroep of een beschermde carboxygroep voor-13 stelt die onder fysiologische omstandigheden kan worden omgezet in een carboxygroep.
In deze verbindingen met formule 1, waarin R^ een carbo-2 xygroep voorstelt en/of waarin R een carboxygroep omvat, kunnen de verbindingen zouten vormen en de uitvinding heeft derhalve eveneens betrekking 20 op de farmaceutisch aanvaardbare zouten van deze verbindingen.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze ter bereiding van de verbindingen met formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, welke werkwijze omvat dat men: (a) een fosforylideverbinding met formule 2 van het formule-. 1' 25 blad (waarin R een waterstofatoom, een alkylgroep of een alkylgroep met één of meer hydroxy-, beschermde hydroxy-, alkoxy-, beschermde amino-, lagere alkylgesubstitueerde amino-, beschermde mercapto- of lagere alkyl- thiogroepen voorstelt, 2' 2 R een door R weergegeven groep met uitzondering van de 30 groep met formule 21 en formule 22, en waarbij elke reactieve amino-, hydroxy-, mercapto- of carboxygroep is beschermd, 3» R een beschermde carboxygroep, 5 R een alkylgroep of een arylgroep voorstelt, en X, A en p de bovenstaande betekenissen bezitten) ter 1 * 35 vorming van een verbinding met formule 3 van het formuleblad (waarin R , 2» 3» R , R , X, A en p de hierboven vermelde betekenissen bezitten); (b) indien nodig de beschermende groep van elke beschermde amino-, hydroxy-, mercapto- of carboxygroep verwijdert; 2 (c) desgewenst elke vrije aminogroep in R omzet in een groep 40 met formule 21 of formule 22 van het formuleblad, en 8101039 -3- I · -- β Ί .-=-1r (d) indien de verkregen verbinding een carboxygroep bevat, desgewenst de verbinding omzet in een zout onder vorming van een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan·
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een farma-5 ceutisch aanvaardbare samenstelling welke een antibioticum en een farmaceutisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel bevat, waarbij het antibioticum een verbinding met formule 1 van het formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan is· Ί
In de verbindingen met formule 1, waarin R een alkyl-10 groep voorstelt, kan dit een rechte of vertakte alkylgroep zijn, en bij voorkeur 1 tot 5 koolstofatomen bezitten·.Voorbeelden van dergelijke groepen omvatten de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl, isobutyl-, sec.-butyl-, pentyl- en isopentylgroepen.
Wanneer R eenAkylgroep met een alkoxysubstituent voor-15 stelt, is dit bij voorkeur een lagere alkoxysubstituent, bijvoorbeeld een methoxy-, ethoxy-, propoxy-, of isopropoxy groep. Voorbeelden van geschikte alkylgroepen zijn die welke hierboven zijn aangegeven.
Wanneer R een alkanoyloxygesubstitueerde alkylgroep voorstelt is de alkanoyloxygroep bij voorkeur een lagere alkanoyloxygroep bij-20 voorbeeld een formyloxy-, acetoxy-, propionyloxy-, butyryloxy- of isobuty-ryloxygroep, en de alkylgroep is bij voorkeur een van de alkylgroepen die hierboven zijn vermeld.
-j
Wanneer R een amino-gesubstitueerde alkylgroep voorstelt kan de alkylgroep een van de hierboven genoemde zijn. De aminogroep kan on- 25 gesubstitueerd zijn of kan 1 of 2 alkylsubstituenten bezitten, bij voorkeur lagere alkylsubstituenten. Dergelijke geschikte alkylgesubstitueerde amino- groepen omvatten de methyl-amino-, dimethylamino-, ethylamino-, diethyl- amino-, propylamino- en isopropylaminogroepen. De aminogroep van de amino- gesubstitueerde alkylgroep weergegeven door R kan eveneens gesubstitueerd 30 zijn door een alkanoylgroep, die bij voorkeur een lagere alkanoylgroep is, en dergelijke geschikte alkanoylaminogroepen omvatten de formylamino-, ace-tylamino-, propionylamino-, butyrylamino- en isobutyrylaminogroepen.
Wanneer R een mercaptogesubstitueerde of alkylthiogesub-stitueerde alkylgroep voorstelt, kan de alkylgroep één van de hierboven ge-35 noemde zijn, terwijl de alkylthiosubstituent bij voorkeur een lagere alkyl-thiogroep is, bijvoorbeeld een methylthio-, ethylthio, propylthio- of iso-propylthiogroep.
A stelt een tweewaardige of driewaardige verzadigde ali-fatische koolwaterstofgroep voor, die een rechte of vertakte groep kan zijn. kO Wanneer A een tweewaardige groep voorstelt kan dit een alkyleen of alkyl- 8101039 3 — f ' -If- ideengroep en bij voorkeur een C^-C^ alkyleen of alkylideengroep zijn, bijvoorbeeld een methyleen, ethyleen, trimethyleen, propyleen, tetramethyleen, ethylideen of propylideengroep. Wanneer A een driewaardige, verzadigde, alifatische koolwater stof groep voorstelt, is dit bij voorkeur een alkaan-5 $ -yl-Q -ylideengroep en bij voorkeur bezit een dergelijke groep 2 tot 5 koolstofatomen.
2
Wanneer R een groep met formule 20 voorstelt, en m en 2 n beide gelijk zijn aan 0, dan is R gelijk aan R en stelt R een waterstofatoom, een alkylgroep, een aminogroep, een mono- of dialkylaminogroep, een 10 hydroxygroep, een mercaptogroep, een alkoxygroep, een alkylthiogroep of een amidinogroep voor· In dit geval is R bij voorkeur een waterstofatoom, een aminogroep, een mono- of dialkylaminogroep, een hydroxygroep, een mercaptogroep, een alkoxygroep of een alkylthiogroep· Voorkeursmono- en dialkyl- 2 aminogroepen die kunnen zijn weergegeven door R en derhalve door R zijn 15 groepen waarbij de alkylgroep een lagere alkylgroep, bijvoorbeeld de methyl- amino-, dimethylamino-, ethylamino-, diethylamino-, propylamino- en iso- • 2 propylaminogroepen is· Wanneer R, en derhalve R , een alkoxygroep voorstelt, is dit bij voorkeur een lagere alkoxygroep, bijvoorbeeld een methoxy-, 2 ethoxy-, propoxy- of isopropoxygroep. Wanneer R, en derhalve R' , een alkyl-20 thiogroep voorstelt, is dit bij voorkeur een lagere alkylthiogroep, bijvoorbeeld een methylthio-, ethylthio, propylthio- of isopropylthiogroep.
2
Wanneer m gelijk is aan 0 en n gelijk is aan 1, stelt R een groep met formule R-D- voor en is bij voorkeur een hydrazino-, alkyl- gesubstitueerde hydrazino-, hydroxyamino-, alkoxyamino^. aminooxy-, alkyl- ;amxnotnxo-, alkylqesubstxtueerde amxnotnxo-, carboxy-, alkoxycarbonyl-, thiocarboxy-, Calkyl- thio)carbonyl-, carbamoyl of alkylgesubstitueerde carbamoylgroep.
' 2
Wanneer R een alkylgesubstitueerde hydrazinogroep voorstelt kunnen één of twee (bij voorkeur twee) alkylsubstituenten aanwezig zijn en deze zijn bij voorkeur lagere alkylgroepen. Voorbeelden van geschik-30 te alkylgesubstitueerde hydrazinogroepen omvatten de methylhydrazino-, N,N-dimethylhydrazino-, ethylhydrazino, Ν,Ν-diethylhydrazino-, propylhydrazino- en isopropylhydrazinogroepen.
2
Wanneer R een aLkoxyaminogroep voorstelt is de alkoxygroep bij voorkeur een lagere alkoxygroep en voorbeelden van geschikte alkoxy-35 aminogroepen omvatten de methoxyamino-, ethoxyamirio-, propoxyamino- en iso-propoxyaminogroepen· 2
Wanneer R een alkylgesubstitueerde ammooxygroep voorstelt, kunnen één of twee alkylsubstituenten aanwezig zijn en dit zijn bij voorkeur lagere alkylgroepen. Voorbeelden van geschikte alkylgesubstitueerde kO aminooxygroepen omvatten de methylaminooxy-, dimethylaminooxy-, ethylamino- 8101039 _ -5- oxy, di ethylaminooxy-, propylaminooxy en isopropylaminooxygroepen.
2
Wanneer R een alkylgesubstitueerde ammothiogroep voor-
Si stelt kunnen één of twee alkylsubstituenten aanwezig zijn en dit zijn bij voorkeur lagere alkylgroepen. Voorbeelden van geschikte alkylgesubstitueer- 5 de aminothiogroepen omvatten de methylaminothio-, dimethylaminothio-, ethyl- aminothio-, diethylaminothio-, propylaminothio- en isopropylaminothiogroepen.
2
Wanneer R een alkoxycarbonylgroep voorstelt is de alkoxy- groep bij voorkeur een lagere alkoxygroep en voorbeelden van geschikte al- koxycarbonylgroepen omvatten de methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, propoxy- 10 carbonyl- en isopropoxycarbonylgroepen.
2
Wanneer R een (alkylthio)carbonylgroep voorstelt is de alkylgroep bij voorkeur een lagere alkylgroep en voorbeelden van geschikte (alkylthio)carbonylgroepen omvatten de (methylthio)carbonyl-, (ethylthio)- carbonyl-, (propylthio)carbonyl- en (isopropylthio)carbonylgroepen· 2 15 Wanneer R een alkylgesubstitueerde carbamoylgroep voor stelt kunnen één of twee alkylsubstituenten aanwezig zijn, die bij voorkeur lagere alkylgroepen zijn· Voorbeelden van geschikte alkylgesubstitueerde carbamoylgroepen omvatten de methylcarbamoyl-, dimethylcarbamoyl-, ethyl- carbamoyl-, diethylcarbamoyl-, propylcarbamoyl- en isopropylcarbamoylgroepen.
2 20 Wanneer m en n beiden gelijk zijn aan 1 stelt R een groep met formule R-B-D- voor, waarin B en D verschillend zijn. Van de groepen R weergegeven door deze formule, verdienen de alkanoylamino-, (thioalka-noyl)amino-, ureido-, thioureido-, alkanoyloxy-, carbamoyloxy-, alkylgesubstitueerde carbamoyloxy-, thiocarbaooyloxy-, alkylgesubstitueerde thiocar-25 bamoyloxy-, alkoxycarbonyloxy-, (alkylthio)carbonyloxy-, alkylthioCthio-carbonyl)oxyT, alkanoylthio-, (thioalkanoyl)thio-, thiocarbamoylthio-, alkylgesubstitueerde thiocarbamoylthio-, carbamoylthio-, alkylgesubstitueerde carbamoylthio-, alkoxy(thiocarbonyl)thio-, alkylthio(thiocarbonyl)thio-, carbazoyl-, alkylgesubstitueerde carbazoyl-, guanidinocarbonyl-, thiocarba- 50 zoyl- en alkylgesubstitueerde thiocarbazoylgroepen de voorkeur.
2
Wanneer R een alkanoylaminogroep voorstelt is de alkano- ylgroep bij voorkeur een lagere alkanoylgroep en voorbeelden van geschikte alkanoylaminogroepen omvatten de formylamino-, acetylamino-, propionylamino-, butyrylamino- en isobutyrylaminogroepen.
35 Wanneer R een (thioalkanoyïhminogroep voorstelt is de thioalkanoylgroep bij voorkeur een lagere thioalkanoylgroep en voorbeelden van dergelijke geschikte thioalkanoylaminogroepen omvatten de thioacetyl- amino-, thiopropionylamino-, thiobutyrylamino- en thioisobutyrylaminogroEpen.
2
Wanneer R een alkanoyloxygroep voorstelt is de alkanoyl-ifO groep bij voorkeur een lagere alkanoylgroep en voorbeelden van dergelijke 8101039 -6- I * J . « J - \ geschikte alkanoyloxygroepen omvatten de formyloxy-, acetoxy-, propionyloxy- •butyryloxy- en isobutyryloxygroepen.
2
Wanneer R een alkylgesubstitueerde carbamoyloxygroep voordelt kunnen één of twee alkylsubstituenten aanwezig zijn die bij voor-5 keur lagere alkylgroepen zijn. Voorbeelden van geschikte alkylgesubstitueerde carbamoyloxygroepen omvatten de methylcarbamoyloxy-, dimethylcarbamo-yloxy-, ethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy-, propylcarbamoyloxy en iso-propylcarbamoyloxygro epen.
2
Wanneer R een alkylgesubstitueerde thiocarbamoyloxygroep 10 voorstelt kunnen één of twee alkylsubstituenten, die bij voorkeur lagere alkylgroepen zijn, aanwezig zijn. Voorbeelden van dergelijke alkylgesubstitueerde thiocarbamoyloxygroepen omvatten de methyl(thiocarbamoyl)oxy-, dime thyl(thiocarbamoyl)oxy-, ethyl(thiocarbamoyl)oxy- en diethylCthiocarba-moyl)oxygroepen.
2 15 Wanneer R een alkoxycarbonyloxygroep voorstelt is de alkoxygroep bij voorkeur een lagere alkoxygroep en voorbeelden van derge-lijke alkoxycarbonyloxygroepen omvatten de methoxycarbonyloxy-, ethoxycar-bonyloxy-, propoxycarbonyloxy- en isopropoxycarbonyloxygroepen.
Wanneer R^ een (alkylthio)carbonyloxy/^ voorstelt is de 20 alkylgroep bij voorkeur een lagere alkylgroep en voorbeelden van dergelijke (alkylthio)carbonyloxygroepen omvatten de (methylthio)carbonyloxy-, (ethyl-thio)carbonyloxy-, (propylthio)carbonyloxy- en (isopropylthio)carbonyloxy-groepen.
2
Wanneer R een alkylthio(thiocarbonyl)oxygroep voorstelt 25 is de alkylgroep bij voorkeur een lagere alkylgroep en voorbeelden van dergelijke alkylthio(thiocarbonyl)oxygroepen omvatten de methylthio(thiocar-bonyl)oxy-, ethylthio(thiocarbonyl)oxy-, propylthio(thiocarbonyl)oxy- en isopropylthio(thiocarbonyl)oxygroepen.
2
Wanneer R een alkanoylthiogroep voorstelt is de alkano- 30 ylgroep bij voorkeur een lagere alkanoylgroep en voorbeelden van dergelijke alkanoylthiogroepen omvatten de formylthio-, acetylthio-, propionylthio-1 butyrylthio- en isobutyrylthiogroepen.
2
Wanneer R een thioalkanoylthiogroep voorstelt is de alkanoylgroep bij voorkeur een lagere alkanoylgroep en voorbeelden van der-35 gelijke thioalkanoylthiogroepen omvatten de thioacetylthio-, thiopropion- thio-, thiobutyrylthio- en thioisobutyrylthiogroepen.
2
Wanneer R een alkylgesubstitueerde thiocarbamoylthiogroep voorstelt kunnen één'of twee alkylsubstituenten aanwezig zijn, die bij voorkeur lagere alkylgroepen zijn. Voorbeelden van dergelijke alkylgesubstitu-kO eerde thiocarbamoylthiogroepen omvatten de methyl(thiocarbamoyl)thio-, di- 8101039 -7-
X ~ X
methyl(thiocarbamoyl)thio-, ethyl(thiocarbamoyl)thio- en diethyl(carbamoyl) thiogroepen.
2
Wanneer R een alkylgesubstitueerde carbamoylthiogroep voorstelt kunnen één of twee alkylsubstituenten aanwezig zijn die bij voorkeur 5 lagere alkylgroepen zijn. Voorbeelden van dergelijke alkylgesubstitueerde carbaraoylgroepen omvatten de methylcarbaooylthio-, dimethylcarbamoylthio-, ethylcarbamoylthio- en diethylcarbamoylthiogroepen.
2
Wanneer R een alkoxy(thiocarbonyl)thiogroep voorstelt is de alkoxygroep bij voorkeur een lagere alkoxygroep en voorbeelden van der-10 gelijke alkoxy(thiocarbonyl)thiogroepen omvatten de methoxy(thiocarbonyl)-thio-, ethoxy(thiocarbonyl)thio-, propoxy(thiocarbonyl)thio- en isopropoxy-(thiocarbonylHhiogroepen.
o
Wanneer R een alkyl thio (thiocarbonyl )thiogroep voorstelt is de alkylgroep bij voorkeur een lagere alkylgroep en voorbeelden van der-15 gelijke alkylthio(thiocarbonyl)thiogroepen omvatten de methylthio(thiocarbonyl )thio-, ethylthio(thiocarbonyl)thio-, propylthio(thiocarbonyl)thio-, en isopropylthio(thiocarbonyl)thiogroepen.
2
Wanneer R een alkylgesubstitueerde carbazoylgroep voorstelt kunnen één of meer (bij voorkeur 1 of 2) alkylsubstituenten aanwezig 20 zijn, die bij voorkeur lagere alkylgroepen zijn en deze zijn bij voorkeur op de 3-plaats van de carbazoylgroep aanwezig. Voorbeelden van dergelijke alkylgesubstitueerde carbazoylgroepen omvatten de 3-methylcarbazoyl-, 3*3-dimethylcarbazoyl-, 3-ethylcarbazoyl-, 3,3-diethylcarbazoyl-, 3-propylcar- bazoyl- en 3-isopropylcarbazoylgroepen.
2 25 Wanneer R een alkylgesubstitueerde thiocarbazoylgroep voorstelt kunnen één of meer (bij voorkeur 1 of 2) alkylsubstituenten aanwezig zijn, die bij voorkeur lagere alkylgroepen zijn en deze zijn bij voorkeur aanwezig op de 3-plaats van de carbazoylgroep. Voorbeelden van dergelijke alkylgesubstitueerde thiocarbazoylgroepen omvatten de 3-methyl(thio~ 30 carbazoyl)-, 3,3-dimethyl(thiocarbazoyl)-, 3-ethyl(thiocarbazoyl)-, 3,3-diethyl(thiocarbazoyl)-, 3-propyl(thiocarbazoyl)- en 3-isopropyl(thiocar-bazoyl)groepen.
2
Anderzijds kan R een groep met formules 21 of formule 22 k zijn, waarin de groepen weergegeven door R , die gelijk of verschillend 35 kunnen zijn, waterstofatomen of alkylgroepen, bij voorkeur lagere alkylgroepen, zoals de methyl-, ethyl-, propyl- of isopropylgroepen.
De hierboven genoemde groepen verdienen de voorkeur wanneer p gelijk is aan 1. Wanneer p gelijk is aan 2 zijn de twee groepen weer-gegeven door R bij voorkeur aanwezig op het -koolstofatoom van de kool- 4o waterstofgroep A en een van de groepen R^ is bij voorkeur een aminogroep; 8101039 2 -8- J - ί de andere groep R is bij voorkeur een carboxygroep, een alkoxycarbonylgroep (meer in het bijzonder een lagere alkoxycarbonylgroep, zoals een methoxy-carbonyl-, ethoxycarbonyl-, propoxycarbonyl- of isopropoxycarbonylgroep), een thiocarboxygroep, een (alkylthio)carbonylgroep (meer in het bijzonder 5 een lagere (alkylthio)carbonylgroep, bijvoorbeeld een (methylthio)carbonyl-, (ethylthio)carbonyl-, (propylthio)carbonyl- of (isopropylthio)carbonylgroep), een carbamoyl of alkylgesubstitueerde carbamoylgroep (waarin de alkylsub-stituent of substituenten bij voorkeur lagere alkylgroepen, bijvoorbeeld een methylcarbamoyl-, dimethylcarbamoyl-, ethylcarbamoyl-, diethylcarbamoyl-, 10 propylcarbamoyl- of isopropylcarbamoylgroep zijn), of een carbazoyl- of alkylgesubstitueerde carbazoylgroep (waarin de alkylsubstituent of substituenten bij voorkeur lagere alkylgroepen en bij voorkeur op de 3-plaats van de carbazoylgroep aanwezig zijn, bijvoorbeeld een 3-methylcarbazoyl-, 313-dimethylcarbazoyl-, 3-ethylcarbazoyl-, 3,3-diethylcarbazoyl-, 3-propylcarba-15 zoyl- of 3-isopropylcarbazoylgroep)· 3
Br kan een carboxygroep of een beschermde carboxygroep die onder fysiologische omstandigheden kan worden omgezet in een vrije carboxygroep, voorstellen. Voorbeelden van geschikte, beschermde carboxygroepen omvatten de alkanoyloxymethoxycarbonylgroepen (waarin de alkanoylgroep bij 20 voorkeur een lagere alkanoylgroep is, bijvoorbeeld de acetoxymethoxycarbonyl-, propionyloxymethoxycarbonyl-, butyryloxymethoxycarbonyl-, isobutyryloxy-methoxycarbonyl- of pivaloyloxymethoxycarbonylgroepen), een 1-alkoxycarbonyl-oxyethoxycarbonylgroep (waarin de alkoxygroep bij voorkeur een lagere al-koxygroep is, bijvoorbeeld een 1-methoxycarbonyloxyethoxycarbonyl-, 1-etho-25 xycarbonyloxyethoxycarbonyl-, 1 -propoxycarbonyloxyethoxycarbonyl- of 1-iso-propoxycarbonyloxyethoxycarbonylgroep) of een fthalidyloxycarbonylgroep.
De meer de voorkeur verdienende verbindingen met formule 1 zijn die waarin: R een waterstofatoom, een lagere alkylgroep of een gesub-30 stitueerde lagere alkylgroep, waarin de substituent een hydroxygroep, een lagere alkanoyloxygroep, een aminogroep, een lagere alkylgesubstitueerde amino- of een lagere alkanoylaminogroep, X een oxygroep, een thiogroep, een sulfinylgroep of een sulfonylgroep, 35 A een tweewaardige of dr^ewaardige verzadigde alifatische koolwaterstofgroep voorstelt, p gelijk is aan 1 (wanneer A tweewaardig is) of 2 (wanneer A driewaardig is), waarbij 2 wanneer p gelijk is aan 1 R een waterstofatoom, een 8101039 f0 aminogroep, een lagere alkylgesubstitueerde aminogroep, een hydrazinogroep, -9- Ύ - * een lagere alkylgesubstitueerde hydrazinogroep, een lagere alkanoylamino-groep, een ureidogroep, een hydroxyaminogroep, een lagere alkoxyaminogroep, een azidogroep, een nitrogroep, een hydroxygroep, een lagere alkoxygroep, een lagere alkanoyloxygroep, een carbamoyloxygroep, een lagere alkylgesub-5 stitueerde carbamoyloxygroep, een aminooxygroep, een lagere alkylgesubstitueerde aminooxygroep, een aminothiogroep, een lagere alkylgesubstitueerde aminothiogroep, een carboxygroep, een lagere alkoxycarbonylgroep, een cyaan-groep, een thiocarboxygroep, een lagere alkylgesubstitueerde thiocarbonyl-groep, een carbamoylgroep, een lagere alkylgesubstitueerde carbamoylgroep, 10 een carbazoylgroep, een lagere alkylgesubstitueerde earbazoylgroep, een guanidinocarbonylgroep, of een groep met formule 21 of formule 22 van het formuleblad (waarin de groepen weergegeven door R** gelijk of verschillend kunnen zijn en elk een waterstofatoom of een lagere alkylgroep voorstellen), voorstelt, of wanneer p gelijk is aan 2, één van de groepen weergegeven 2 15 door R een aminogroep is en de andere groep een carboxygroep, een lagere alkoxycarbonylgroep, een carbamoylgroep, een lagere alkylgesubstitueerde carbamoylgroep, een carbazoylgroep of een lagere alkylgesubstitueerde carbazoylgroep met 1 of 2 substituenten op de 3-plaats, en R^ een carboxygroep, een lagere alkanoyloxymethoxycarbo-20 nylgroep of een ftalidyloxycarbonylgroep voorstelt·
De uitdrukking "lagere alkyl" betekent een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen en andere lagere groepen zijn op soortgelijke wijze samengesteld.
De verbindingen met formule 1 die de meeste voorkeur ver-25 dienen zijn die waarin: R een waterstofatoom, een hydroxymethylgroep, een 1-hy-droxyethylgroep of een 1-hydroxy-1-methylethylgroep, X een oxygroep, een thiogroep, een sulfinylgroep of een sulfonylgroep voorstelt, 30 p gelijk is aan 1 of 2, A een verzadigde alifatische koolwaterstofgroep voorstelt die wanneer p gelijk is aan 1, tweewaardig is en 1 tot h koolstofatomen bezit of, wanneer p gelijk is aan 2, driewaardig is en 2 tot 5 koolstofatomen bezit, 2 35 wanneer p gelijk is aan 1, stelt R een waterstofatoom, een aminogroep, een hydrazinogroep, een ureidogroep, een azidogroep, een nitrogroep, een carbamoylgroep, een carbazoylgroep, een guanidinocarbonylgroep, een formimidoylaminogroep, of een aceetimidoylaminogroep voor, of wanneer p gelijk is aan 2, is één van de groepen weerge- 2 4θ geven door R een aminogroep en de andere groep een carboxygroep, een car- 8101039 -10- 1 1 .
* f bamoylgroep of een carbazoylgroep, en B? een carboxygroep, een pivaloyloxymethoxyearbonylgroep of een ftalidyloxycarbonylgroep voorstelt·
De verbindingen met formule 1 kunnen voorkomen in de vorm 5 van verschillende optische isomeren en stereoisomeren, door de aanwezigheid van asymmetrische koolstofatomen* Hoewel alle isomeren zijn weergegeven met een enkele formule heeft de onderhavige uitvinding niet alleen betrekking op mengsels van de isomeren doch eveneens op de afzonderlijke isomeren. Voorkeursverbindingen zijn die waarin het koolstofatoom op de 5-plaats van 10 het azabicyclo/*’3«2.07hept-2-een-systeem dezelfde configuratie bezit als het overeenkomende koolstofatoom in de penicillinen, dat wil zeggen de R-configuratie.
3
De carbonzuurverbindingen met formule 1, waarin R een carboxygroep voorstelt kunnen worden omgezet in de farmaceutisch aanvaard» 15 bare zouten, bijvoorbeeld anorganische raetaalzouten (zoals de lithium, natrium, kalium of raagnesiumzouten), de ammoniumzouten en de organische aminezouten (zoals de cyclohexylammonium, diisopropylammonium en triethyl-ammoniumzouten)· Van deze zouten verdienen de natrium en kaliurazouten de voorkeur.
20 Voorbeelden van verbindingen met formule 1 zijn hierna weergegeven. Waar nodig zijn de verbindingen volgens de uitvinding in het hierna volgende aangeduid met de in de onderstaande lijst gegeven cijfers.
25 8101039 -11- I > , -*r f 1. 3-(Aminomethylthiomethyl)-6-(l-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabi-cyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
2. 3-(Formimidoylaminomethylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabucyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
5 3. 3-(Azidomethylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabi- cyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
4. 6-(1-Hydroxyethyl)-7-oxo-3-(ureidomethylthiomethyl)-l-aza-bicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur, 5. 3-Aminooxymethylthiomethyl)-6-(l-hydroxyethyl)7-oxo-1-aza-10 bicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
6. 3-(Carbamoyloxymethylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo- 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
7. 3-(carbamoylmethylthiomethyl)-6-(l-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
15 8. 3-(carbazoylmethylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1- azabicyclo(3.2.0)hept—2-een—2—carbonzuur.
9. 3-(Aninothiomethylthioraethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
10. 3-(2-Aminoethylth iomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-aza-20 bicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
11. 3-(2-Formimidoylaminoethylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
12. 3-(2-Azidoethylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicy clo (3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
25 13. 6-(1-Hydroxyethyl)-7-oxo-3-(2-ureidoethylthiomethyl)-l-aza- bicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
14. 3-(2-Aminooxyethylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
15. 3-(2-Carbamoyloxyethylthiomethyl)-6-(l-hydroxyethyl)-7-oxo-30 l-azabicyclo(3e2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
16. 3-(2-Carbamoylethylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
17. 3-(2-Carbazoylethylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
35 18. 3-(2-Aminothioethylthiomethyl)--6-(l-hydroxyethyl)-7-oxo-l- azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
8101039 -12- * t 1 > l t 19. 3-(2-Amino-2-carboxyethyl)thiomethyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3,2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
20. 3-(2-Amino-2-methoxycarbonylethyl)thiomethyl-6-(1-hydroxy-ethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-caxbonzuur.
5 21. 3-(2-Amino-2-carbamoylethyl)thiomethyl-6-(1-hydroxyethyl)- oxo-1 -azabicy do (3.2.0) hep t-2-een-2-carbonzuur.
22. 3-(2-Amino-2-carbazoylethyl)thiomethyl-6-(1-hydroxyethyl)~ 7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
23. 3-(2-Amino-1-methylethyl)thiomethyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-10 oxo- 1-azabicydo (3.2.0) hep t-2-een-2-carbonzuur.
24. 3-(2-Formimidoylamino-1-methylethyl)thiomethyl-ó-(l-hydroxy-e thyl)-7-oxo-1-azabi cyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
25. 3-(2-Azido-1-methylethyl)thiomethyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo— 1-azabicydo (3.2.0) hep t-2-een-2-carbonzuur · 15 26. 6-(1-Hydroxyethyl)-3-(1-methyl-2-ureïdoethyl)thiomethyl-7- oxo—1—azabicyclo(3.2.0)hept—2—een-2—carbonzuur.
27. 3-(2-Aminooxy-1-methylethyl)thiomethyl-6-(1-hydroxyethyl)- 7-oxo- 1-azabicydo (3.2.0) hep t-2-een-2-carbonzuor.
28. 3-(2-Carbamoyloxy-l-methylethyl)thiomethyl-6-(1-hydroxy- 20 ethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept~2-een-2-carbonzuur.
29. 3-(2-Carbamoyl-1-methylethyl)thiomethyl-6-(1-hydroxyethyl)- 7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
30. 3-(2-Carbazoyl-1-methylethyl)thiomethyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
25 31. 3-(2-Aminothio-l-methylethyl)thiomethyl-6-(1-hydroxyethyl)- 7-oxo-1-azabi cyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
32. 3-(2-Amino-2-carboxy-l-methylethyl)thiomethyl-6-(hydroxy-ethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
33. 3-(2-Amino-2-methoxycarbonyl-1-methylethyl)thiomethyl-6- 30 (1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3,2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
34. 3-(2-Amino-2-carbamoyl-1-methylethyl)thiomethyl-6-(l-hydro-xyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzüur.
35. 3-(2-Amino-2-carbazoyl-1-methylethyl)thiomethyl-6-(1-hydro-xyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
35 36. 3-(3-Aminopropylthiomethy1)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-aza- bicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
8101039 -13- % τ' 37. 3-(3-Formimidoylaminopropylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
38. 3-(3-Azidopropylthiomethyi)-6^/hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabi-cyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
5 39. 6-(/iydroxyethyl)-7-oxo-3-(3-ureldopropylthioraethyl)-1-aza- bicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
40. 3-(3-Aminooxypropylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
41. 3-(3-Carbamoyloxypropylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-10 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
42. 3-(3-Carbamoylpropylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
43. 3-(3-Carbazoylpropylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7«*oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
15 44. 3-(3-Aminothiopropylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1- azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
45. 3-(Aminomethylsulfinylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)—7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
46. 3-(Formimidoylaminomethylsulfinylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-20 7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
47. 3-(Azidomethylsulfinylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
48. 6-(1-Hydroxyethyl)-7-oxo-3-(ureldomethylsolfinylmethyl)-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
25 49. :3-( Aminooxymethylsul f inylmethyl) -6- (hydroxy ethyl) -7-oxo-1 -azab i cy-clo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
50. 3-Carbamoyloxymethylsolfinylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
51. 3-(Carbamoylmethylsolfinylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-30 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
52. 3-(Carbazoylmethylsulfinylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo- 1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
53. 3-(Aminothiomethylsulfinylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo- 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
35 54. 3-(2-Aminoethylsulfinylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1- azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
8101039 -14- I » ,
V
55. 3-(2-Formimidoylaminoethylsulfinylmethyl)-6-(l-hydroxyethyl) -7-oxo-1-azabicyclo(3.2,0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
56. 3-(2-Azido*tHylsulfinylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
5 57. 6-(l-Hydroxyethyl)-7-oxo-3-(2-ureïdoethylsulfinylmethyl)- l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
58. 3-(2-Aminooxyethylsulfinylmethyl)-6-(hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
59. 3-( 2-Carbamoyliirhylsul f inylmethyl) -6- (1-hydroxye thyl) -7-oxo 10 -1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
60. 3-(2-Carbamoylethylsulfinylmethyl)-6-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
61. 3-(2-Carbazoylethylsulfinylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo- l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
15 62. 3-(2-Aminothioethylsulfinylmethyl)-6-(l-hydroxyethyl)-7-oxo- l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
63. 3-(2-Amino-2-carboxyethyl)sulfinylmethy1-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicydo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
64. 3-(2-Amino-2-carbamoylethyl)sulfinylmethyl-6-(l-hydroxyethyl) 20 -7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
65. 3-(2-Amino-2-carbazoylethyl)sulfinylmethyl-6-(l-hydroxy-ethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
66. 3-(2-Amino-l-methylethyl)sulfinylmethyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
25 67^ - 3-(2-Formimidoylamino-l-methylethyl)sulfinylmethyl-6-(1- hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
68. 3-(2-Azido-l-methylethyl)sulfinylmethyl-6-(l-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
69. 6-(1-Hydroxyethyl)-3-(l-methyl-2-ureïdoethyl)-sulfinylmethyl 30 -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
70. 3-(2-Aminooxy-l-methylethyl)sulfinylmethyl-6-(l-hydroxy-ethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
71. 3-(2-Carbamoyloxy-1-methylethyl)sulfinylmethyl-6-(1-hydroxy-ethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3,2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
35 72. 3-(2-Carbamoyl-1-methylethyl)sulfinylmethyl-6-(1-hydroxy et hyl )-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
8101039 -15- * c 73. 3-(2-Carbazoyl-1-methylethyl)sulfinylmethy1-6-(1-hydroxy-ethyl)-7-oxo-1-azabicycla(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
74. 3-(2-Aminothio-1-methylethyl)sulfinylmethy1-6-(1-hydroxy-ethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
5 75. 3-(2-Amino-2-carboxy-1-methylethyl)sulfinylmethy1-6-(1- hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
76. 3-(2-Amino-2-methoxycarbonyl-1-methylethyl)-sulfinylmethyl- 6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbon-zuur.
10 77. 3-(2-Amino-2-carbamoyl-1-methylethyl)sulfinylmethyl-6-(1- hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hep 1>2-een-2-carbonzuur.
78. 3-(2-Amino-2-carbazoyl-1-methylethyl)sulfinylmethyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
79. 3-(3-Aminopropylsulfinylmethyi)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-15 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
80. 3-(3-Foxmimidoylaminopropylsulfinylmethyl)-6-(1-hydroxy-ethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
81. 3-(3-Azidopropylsulfinylmethy1)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
20 82. 6-(1-Hydroxyethyl)-7-oxo-3-(3-ure2dopropylsulfinylmethyl)-1- azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
83. 3-(3-Aminooxypropylsulfinylmethyl)-6-(1-hydro3vethyl)-7-oxo- 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur, 84. 3-(3-Carbamoyloxypropylsulfinylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-25 7-oxo-1-azabicydo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
85. 3-(3-Carbamoylpropylsulfinylmethyl)-6-(1-hydroxy ethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur, 86. 3-(3-Carbazoylpropylsulfinylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
30 87. 3-(3-Aminothiopropylsülfinylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7- oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
88. 3-(Aminomethylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
89. 3-(Formimidoylaminomethylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-35 7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
90. 3-(Azidomethylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
8101039 I ΐ -16- 91. 6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-(ureïdomeihylsulfonylmethyl)-1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
92. 3-(Aminooxymethylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo- 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
5 93. 3-(Carbamoyloxymethylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7- oxo-1-azabicyclo(3.2.0) hep t-2-een-2-carbonzuur.
94. 3-(Carbamoylmethylsulfonylmethyl)-6-(l-hydroxyethyl)-7-oxo- l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
95. 3-(Carbazoylmethylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-10 l-azabicyclo(3,2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
96. 3(Aminothiomethylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo- 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
97. 3-(2-Aminoethylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
15 98. 3-(2-Formimidoylaminoethylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl) -7-oxo-1-azab i cyclo(3.2.0)h ep t-2-een-2-carbonzuur.
99. 3-(2-Azidoethylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
100. 6-(1-Hydroxyethyl)-7-oxo-3-(2-ure2 doethylsulfonylmethyl)-1-20 azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
101. 3-(2-Aminooxyethylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo- 1-azabi cyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
102. 3-(2-Carbamoyloxyethylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
25 103. 3-(2-Carbamoylethylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo- 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
104. 3-(2-Carbazoylethylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo- 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
105. 3-(2-Aminothioethylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-30 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
106. 3-(2-Amino-2-carboxyethyl)sulfonylmethyl-ó-(1-hydroxyethyl) -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
107. 3-(2-Amino-2-carbamoylethyl)sulfonylmethyl-6-(1-hydroxy-©thyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2,0)hept-2-een-2-carbonzuur.
35 108. 3-(2-Amino-2-carbazoylethyl)sulfonylmethyl-6-(1-hydroxyethyl) -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
8101039 i »- -17- 109. 3-(2-Amino-1-methylethyl)sulfonylmethyl-ó-(1-hydroxyethyl) -7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
110. 3-(2-Formimidoylamino-1-methylethyl)sulfonylmethy1-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
5 111. 3-(2-Azido-1-methylethyl)sulfonylmethyl-6-(1-hydroxyethyl) -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
112. 6-(1-Hydroxyethyl)-3-(l-methyl-2-ureldoethyl)sulfonylmethyl- 7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
113. 3-(2-Aminooxy-1-methylethyl)sulfonylmethyl-6-(1-hydroxy— 10 ethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
114. 3-(2-Carbamoyloxy-l-methylethyl)sulfonylmethyl-6-(1-hydroxy-ethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
115. 3-(2-Carbamoyl-1-methylethyl)sulfonylmethyl-6-(1-hydroxyethyl)-7r-oxo -l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
15 116. 3-(2-Carbazoyl-1-methylethyl)sulfonylmethyl-ó-1-hydroxy ethyl )-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
117. 3-(2-Aminothio-1-methylethyl)sulfonylmethyl-6-(1-hydroxy-ethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3 2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
118. 3-(2-Amino-2-carboxy-1-methylethyl)sulfonylmethyl-6-(1-20 hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
119. 3-(2-Amino-2-methoxycarboriyl-1-methylethyl)-sulfonylmethyl- 6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
120. 3-(2-Amino-2-carbamoyl-1-methylethyl)sulfonylmethyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
25 121. 3-(2-Amino-2-carbazoyl-1-methylethyl)sulfonylmethyl-6-(1- hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
122. 3-(3-AminopropylsulfonyImethy1)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1- azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
123. 3-(3-Forniimidoylaminopropylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxy-30 ethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0) lwpt-2-een-2-carbonzuur.
124. 3-(3-Azidopropylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo- l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
125. 6-(1-Hydroxyethyl)-7-oxo-3-(3-ureldopropyls ulfonylmethyl)- 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
35 126. 3-(3-Aminooxypropylsulfonylmethyl)-6-(l-hydroxyethyl)-7- oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
8101039 -18- * ' r t * ï 127. 3-(3-CarbamoyloxypropylsulfonyImethyl)-6-(1-hydroxyethyl)- 7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
128. 3-(3-Carbamoylpropylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo- 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
5 129. 3-(3-Carbazoylpropylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7- oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
130. 3-(3-Aminothiopropylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3-2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
131. 3-(Aminomethyloxymethyl}-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabi-10 cyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
132. 3-(Formimidoylaminomethyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
133. 3-(Azidomethyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabi-cyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
15 134. 6-(1-Hydroxyethyl)-7-oxo-3-(ureldomethyloxymethyl)-1-azabi- cyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
135. 3-(Aminooxymethyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-aza-bicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
136. 3-(Carbamoyloxymethyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-20 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
137. 3-(Carbamoylmethyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
138. 3-(Carbazoylmethyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzour.
25 139. 3-(Aminothiomethyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1- azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
140. 3-(2-Aminoethyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabi-cyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
141, 3-(2-Formimidoylaminoethyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-30 oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
142. 3-(2-Azidoethyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabi-cyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
143, 6-(1-Hydroxyethyl)-7-oxo-3-(2-ureidoethyloxymethyl)-1-azabi-cyclo(3.2.0)h ep t-2-een-2-carbonzuur.
35 144. 3- (2-Aminooxy <rthyloxymethyl)-ó- (1-hydroxyethyl)-7-oxo- 1-aza- bicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
8101039 } t -19- 145. 3-(2-Carbamoyloxyethyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo- 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
146. 3-(2-Carbamoylethyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur· 5 147. 3-(2-Carbazoylethyloxymethyl(-6-(l-hydroxyethyl)-7-oxo-l- azabicyclo(3.2.0) hept-<>:2-een-2-carbonzuur.
148. 3-(2-Aminothioethyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
149. 3-(2-Amino-2-carboxyethyl)oxymethyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-10 oxo-l-azabicyclo(3.2.Q)hept-2-een-2-carbonzuur.
150. 3-(2-Amino-2-carbamoylethyl)oxymethyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
151. 3-(2-Amino-2-carbazoylethyl)oxymethyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
15 152. 3-(2-Amino-1-methylethyl)oxymethyl-6-(1-hydroxyethyl)-7- oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuür.
153. 3-(2-Formimidoylamino-1 -m ethylethyl)oxymethyl-6-(1-hydroxy-ethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
154. 3-(2-Azido-1-methylethyl)oxymethyl-6-(1-hydroxyethyljt-7-oxo-20 l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
155. 6-(1-Hydroxyethyl)-3-(1-methyl-2-oreidoethyl)oxymethyl-7- oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
156. 3-(2-Aminooxy-l-methylethyl)oxymethyl-6-(l-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
25 157. 3- (2-Carbamoyloxy- l-methyl,e irhyl)oxymethyl-6-(l-hydroxyethyl)- 7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
158. 3-(2-Carbamoyl-1-methylethyl)oxymethyl-6-(1-hydroxyethyl)-7*oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
159. 3-(2-Carbazoyl-l-methylethyl)oxymethyl-ó-(l-hydroxyethyl)-7-30 oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
160. 3-(2-Aminothio-1-methy^ ethyl)oxymethyl-6-{1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
161. 3-(2-Amino-2-carboxy-1-methylethyl)oxymethyl-6-(1-hydroxy-ethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
35 162. 3-(2-Amino-2-methoxy carbonyl -l-methylethyl)oxymethyl-6- (1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
8101039 ' ' i -20- * f 163. 3-(2-Amino-2-carbamoyl-1-methylethyl)oxymethyl-6-(1-hydroxy-ethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3,2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
164. 3-(2-Amino-2-carbazoyl-1-methylethyl)oxymethyl-6-(1-hydroxy-ethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2*0)hep t-2-een-2-carbonzuur.
5 165. 3-(3-Aminopropyloxymethyl)-6-( l-hydroxyethylJ^-oxo-l-azabi- cycloiS^.Ojhept^-een^-carbonzuur.
166. 3-(3-Formimi doylaminopropyloxymethy1)-6-(1-hydroxyethy1)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur- 167. 3-(3-Azidopropyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabi-10 cyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
168. 6-(1-Hydroxyethyl)-7-oxo-3-(3-ureidopropyloxymethyl)-1-aza-bicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
169. 3-(3-Aminooxypropyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
15 170. 3-(3-Carbamoyioxypropyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo- 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
171. 3-(3-Carbamoylpropyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
172. 3-(3-Carbazoylpropyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-. 20 azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzüür.
173. 3-(3-Aminothiopropyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
174. 3-(2-Aminoethylthiomethyl)-6-(1-hydroxy-1-methylethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
25 175. 3-(2-Ethoxyethylthiomethyl)-ó-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-aza- bicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
176. 3-(Ethylthiomethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carbonzuur.
177. Pivaloyloxymethyl 3-(2-aminoethylthiomethyl)-6-(1-hydroxy-30 ethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carboxylaat.
178. Pivaloyloxymethyl 3-(2-formimidoylaminoethylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-caboxylaat.
179. Pivaloyloxymethyl 3-(2-carbamoylethylthiomethyl)-6-(1-hy-droxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carboxylaat.
35 180. Pivaloyloxymethyl 3-(2-aminoethylsulfinylmethyl)-6-(1-hy- droxyethyl)-7-oXo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carboxylaat.
8101039 ί * -21- 181. Pivaloyloxymethyl 3-(2-formimidoylaminoethylsulfinylmethyl)- 6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-caboxy-laat.
182. Pivaloyloxymethyl 3-(2-carbamoylethylsulfinylmethyl)-6-(1-5 hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hep t-2-een-2-carboxylaat.
183. Pivaloyloxymethyl 3-(2-aminoethylsulfonylmethyl)-6-(l-hydro-xyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carboxylaat.
184. Pivaloyloxymethyl 3-(2-formimidoylaminoethylsulfonylmethyl)- 6- (1-hy droxyethyl) -7-oxo- 1-azabicy clo (3.2.0) he.p t-2-een-2-carboxy- 10 laat.
185. Pivaloyloxymethyl 3-(2-carbamoylethylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicy clo(3.2.0)hept-2-een-2-carboxylaat.
186. Pivaloyloxymethyl 3-(2-amino-l-iaethylethyl)thiomethyl-6- (1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carboxylaat.
15 187. Pivaloyloxymethyl 3-(2.formimidoylamino-1-methylethyl)thio- methyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carboxylaat.
188. Pivaloyloxymethyl 3-(2-carbamoyl-l-raethylethyl)thiomethyl- 6-(l-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carboxy- 20 laat.
189. Pivaloyloxymethyl 3-(2-amino-l-methylethyl)solfinylmethyl- 6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carboxy-laat.
190. Pivaloyloxymethyl 3-(2-formimidoylamino-1-methylethyl)sulfi-25 nylmethyl-6-(1-hydroxyethyl-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2- carboxylaat.
191. Pivaloyloxymethyl 3-(2-carbamoyl-l-methylethyl)sulfinyl-methyl-6-(l-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carboxylaat.
30 192. Pivaloyloxymethyl 3-(2-amino-1-methylethyl)sulfonylmethyl- 6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carboxy-laat.
193. Pivaloyloxymethyl 3-(2-formimidoylamino-1-methylethyl)sulfo-nylmethyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2- 35 carboxylaat.
194. Pivaloyloxymethyl 3-(2-carbamoyl-1-methylethyl)-su!fonyime-thyl-6-(l-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-car- boxylaat.
8101039 + ï -22-
De voorkeursverbindingen van deze verbindingen zijn de verbindingen met de nummers 10, 11, 19» 20, 23, 2*t·, 32 , 33, 36 , 37, 5^, 55, 63, 66, 67, 75, 76, 97, 98, 106, 107, 109, 110, 118, 119, 1^0, 141, 1^9, 152, 153, 161, 162, 177, 178, 186 en 187. De verbindingen die meer de voor-5 keur verdienen zijn verbinding no. 10 en zijn pivaloyloxymethylester (verbinding no. 177), verbinding no. 11 en zijn pivaloyloxymethylester (verbinding no. 178), verbinding no. 23 en zijn pivaloyloxymethylester (verbinding no. 186) en verbinding no. 2k en zijn pivaloyloxymethylester (verbinding no. 187)· De verbinding die de meeste voorkeur verdient is verbinding no. 10. 10 Voorkeursisomeren van de bovengenoemde verbindingen zijn die met de (52, 6S), of (52, 6R) configuratie en in die verbindingen waarin Λ R een alkylgroep met een substituent (zoals een hydroxygroep, een amino- groep of een aceetamidogroep) op de alfa-plaats voorstelt is deze alfa-sub- stituent bij voorkeur in de R-configuratie.
15 De verbindingen met formule 1 kunnen worden bereid door 1» 2' 3' 5 een fosforylideverbinding met formule 2 (waarin R , R , R , R , X, A en p de bovengenoemde betekenissen bezitten) te verhitten ter vorming van een verbinding met formule 3, en daarna indien nodig, de beschermende groepen 2' te verwijderen en, indien nodig, een verbinding waarin R een aminogroep 2' 20 voorstelt om te zetten in een verbinding waarin R een groep met formule 21 of formule 22 (waarin R^ de eerdervermelde betekenissen bezit) voorstelt·
De ringsluitingsreaktie van verbinding met formule 2 ter vorming van een verbinding met formule 3 wordt op geschikte wijze uitgevoerd in een oplosmiddel, waarvan de aard niet kritisch is, mits het geen nadelige 25 invloed uitoefent op de ringsluitingsreaktie. Geschikte oplosmiddelen omvatten: ethers, zoals tetrahydrofuran of dioxan, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride of chloroform, en aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen of tolueen. De temperatuur waarop de fosforylideverbinding met formule 2 wordt verhit om ringsluiting te bewerkstelligen kan 30 variëren over een groot gebied, doch is bij voorkeur tussen 30 en 200°C*
De voor deze ringsluitingsreaktie benodigde tijd zal afhankelijk zijn van de reaktietemperatuur, doch de reaktie zal gewoonlijk beëindigd zijn in 1 tot bO uren. Om nevenreakties te voorkomen wordt de ringsluitingsreaktie bij voorkeur uitgevoerd onder een stroom inert gas (zoals argon of stikstof) 35 en in tegenwoordigheid van een katalytische hoeveelheid van een anti-oxy-datiemiddel (zoals hydrochinon).
Na beëindiging van de reaktie kan de verkregen verbinding met formule 3 op bekende wijze worden gewonnen uit het reaktiemengsel, bijvoorbeeld door het oplosmiddel af te destilleren en het verkregen residu bO te zuiveren door herkristallisatie, herprecipitatie of kolomchromatografie.
8101039 -23-
De aldus verkregen verbinding met formule 3 kan daarna worden onderworpen aan reakties om de beschermende groepen te verwijderen, zoals algemeen bekend is en in het hiernavolgende nader is beschreven·
De omzetting van een verbinding met formule 3 of formule 2’ 2 5 1, waarin R of S een aminogroep of een alkylgesubstitueerde aminogroep voorstelt in een verbinding waarin deze groep een groep met formule 21 of formule 22 voorstelt, kan worden uitgevoerd door deze verbinding met formule 3 of formule 1 te laten reageren met een verbinding met formule of met een verbinding met formule 5 (waarin E^ de hierboven genoemde beteke-10 nissen bezit, een lagere alkylgroep, bijvoorbeeld een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-,butyl- of isobutylgroep, en X een halogeenion voorstelt)· Deze reaktie is nader beschreven in het hierna volgende,
De bereiding van de fosforylideverbinding met formule 2, toegepast als het uitgangsmateriaal in de werkwijze volgens de onderhavige 15 uitvinding, en de verschillende trappen van de werkwijze volgens de uitvinding, worden hierna toegelicht aan de hand van reaktieschema A van het formuleblad, waarin E^, E1 , R2, R2 , R^, R^ , X, A, p en R^ de hierboven genoemde betekenissen bezitten, n R' een waterstofatoom of een voor het -lactam stikstof-20 atoom beschermende groep,
Hal een halogeenatoom, en X' een oxygroep of een thiogroep voorstelt·
Voorbeelden van groepen die kunnen worden weergegeven door 1' 2' E en E in de bovenstaande formules, behalve die welke overeenkomen met 8101039 2 25 de reeds voor R en R genoemde groepen, omvatten: als beschermde hydroxy- 2 groepen alkanoyloxygroepen (bijvoorbeeld die welke reeds voor R zijn genoemd), aralkyloxycarbonyloxygroepen (bijvoorbeeld benzyloxycarbonyloxy-of p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) of tri(lagere alkyl)silyloxygroepen (bijvoorbeeld tert.butyldimethylsilyloxy), als beschermde aminogroepen gesub-30 stitueerde acetylaminogroepen (bijvoorbeeld de lagere alkanoylaminogroepen die voor R zijn genoemd, of de fenylacetylamino en fenoxyacetylaminogroepen) of aralkyloxycarbonylaminogroepen (bijvoorbeeld benzyloxycarbonylaraino of p-nitrobenzyloxycarbonylaminogroepen), als beschermde hydrazinogroepen, aralkoxycarbonylhydrazinogroepen (bijvoorbeeld benzyloxycarbonylhydrazino 35 of p-nitrobenzyloxycarbonylhydrazino), als beschermde mercaptogroepen, lagere alkanoylthiogroepen (bijvoorbeeld acetylthio, propionylthio, butyryl-thio of isobutyrylthic), als beschermde hydroxyaminogroepen, lagere alkanoyl-oxyaminogroepen (bijvoorbeeld acetoxyamino of propionyloxyamino) of aralkyl-oxycarbonyloxyaminogroepen (bijvoorbeeld benzyloxycarbonyloxyamino of p-kO nitrobenzyloxycarbonyloxyamino), als beschermde aminooxygroepen, aralkyloxy- t ( ' I f -2k- carbonylarainooxygroepen (bijvoorbeeld benzyloxycarboriylaminooxy of p-nitro-benzyloxycarbonylaminooxy), als beschermde carboxygroepen, lagere alkoxy-carbonylgroepen (bijvoorbeeld raethoxycarbonyl, ethoxycarbonyl-of propoxy-carbonyl)faralkyloxycarbonylgroepen (bijvoorbeeld benzyloxycarbonyl, p-5 nitrobenzyloxycarbonyl of p-methoxybenzyloxycarbonyl), de benzhydryloxy-carbonylgroep, gehalogeneerde (lagere alkoxy)carbonylgroepen (bijvoorbeeld 2,2-dibroomethoxycarbonyl of 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl) of gesubstitueerde of niet-gesubstitueerde fenacyloxycarbonylgroepen (bijvoorbeeld fena-cyloxycarbonyl of p-broomfenacyloxycarbonyl), en als beschermde guanidino-10 carbonylgroepen, benzyloxycarbonylguanidinocarbonyl of p-nitrobenzyloxycar-bonylguanidinocarbonyl)·
Voorbeelden van beschermde carboxygroepen die kunnen 3* worden weergegeven door R omvatten die welke hiervoor in verband met de 1' 2' 3 groepen weergegeven door R en R zijn genoemd. Wanneer R een beschermde 15 carboxygroep voorstelt kan dit elk van deze groepen zijn die onder fysiologische omstandigheden kan worden verwijderd.
Voorbeelden van de alkylgroepen die kunnen worden voorge-5 steld door R omvatten de butyl- en octylgroepen, terwijl voorbeelden van 5 de arylgroepen die kunnen worden weergegeven door R de fenyl- en tolyl-20 groepen omvatten.
Voorbeelden van beschermende groepen voor het β-lactam- 7 stikstofatoom, die kunnen worden weergegeven door R , omvatten de trialkyl-silylgroepen (bijvoorbeeld tert.butyldimethylsilyl) en de tetrahydropyranyl-groep.
25 Voorbeelden van de halogeenatomen die kunnen worden weer gegeven door Hal omvatten de chloor- en broomatomen.
De ^-allylazetidinonverbindingen met formule 6, die worden toegepast als uitgangsstoffen in dit reactieschema kunnen worden bereid volgens de werkwijze beschreven in de Japanse octrooiaanvrage Kokai (dat 30 wil zeggen, ter inzage gelegd) No. 7251/1980.
Het reactieschema zal nu nader worden beschreven:
Trap 1(a)
De verbinding met formule 7a wordt bereid uit de verbinding met formule 6 door reactie met een epoxidatiemiddel in tegenwoordigheid 35 van een oplosmiddel. Er bestaat geen bijzondere beperking ten aanzien van de aard van het epoxidatiemiddel dat in deze reactie wordt toegepast, mits het een epoxyde kan vormen uit een ethylenische verbinding. Voorbeelden van voorkeursepoxidatiemiddelen omvatten: organische peroxiden, zoals permiere-zuur, perazijnzuur, perbenzoezuur, m-chloorperbenzoezuur of perftaalzuur, ^0 en waterstofperoxyde. De aard van het oplosmiddel is eveneens niet kritisch, 8101039 -25- nits het de reactie niet nadelig beinvloedt. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten: gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals raethyleen-chloride of chloroform, ethers, zoals tetrahydrofuran of-dioxan, aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen of tolueen, en vetzuren, zoals mierezuur, 5 of azijnzuur. Er bestaat eveneens geen bijzondere beperking ten aanzien van *de reactietemperatuur en de reactie zal gewoonlijk worden uitgevoerd bij een temperatuur die kan variëren van -30°C tot +50°C. De voor de reactie benodigde tijd zal variëren afhankelijk van de aard van de uitgangsverbin-ding met formule 6 en het epoxidatiemiddel, evenals van de reactietempera-10 tuur, doch de reaktie zal gewoonlijk binnen een periode van ongeveer 1 uur tot 2k uren zijn voltooid.
Na beëindiging van de reactie kan de gewenste verbinding met formule 7a op bekende wijze worden gewonnen uit het reactiemengsel. De overmaat epoxidatiemiddel kan bijvoorbeeld worden ontleed door toevoeging 15 van een waterige oplossing van natriumbisulfiet. Het mengsel wordt daarna uitgegoten in water en geextraheerd met een organisch oplosmiddel. Het organische extract wordt gewassen, bijvoorbeeld met waterig natriumbicarbonaat en verzadigde waterige natriumchloride, waarna het boven watervrij natriumsulfaat wordt gedroogd. Na afdestilleren van het oplosmiddel kan het 20 verkregen residu worden gezuiverd door herkristallisatie en/of kolomchro-matografie.
Anderzijds kan het epoxyde met formule 7a worden bereid door de halogeenhydrinverbinding met formule 7b, verkregen in trap (1b) te behandelen met een organische of anorganische base bij een temperatuur 25 van 0° tot 30°C gedurende een geschikte periode, bijvoorbeeld 10 tot βθ minuten, hoewel dit niet in het reactieschema is weergegeven.
Trap 2(a)
In deze trap laat men het epoxyde met formule 7a, verkregen in trap 1(a), reageren met een nucleofiel middel met formule 1*f (waarin 30 R^ , p, X* en A de eerdervemelde betekenissen bezitten) of met een reactief derivaat daarvan, in een geschikt oplosmiddel.
Geschikte reactieve derivaten van het nucelofiele middel met formule 14 omvatten de alkalimetaal- of aardalkalimetaalzouten (bijvoorbeeld de lithium, natrium, kalium, calcium, of magnesiumzouten), het zilver-35 zout of een zout met een organische base (bijvoorbeeld een zout met tri-ethylamine, N-methylmorfoline of tetraethylammoniumhydroxyde). De aard van het in deze reactie toegepaste oplosmiddel is niet kritisch, mits het de reactie niet nadelig beinvloedt. Geschikte oplosmiddelen omvatten: gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride en chloroform, en ethers, 4o zoals diethylether en tetrahydrofuran. Er bestaat geen bijzondere beperking 8101039 1 Γ -26- ten aanzien van de reactietemperatuur en de reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur van -10°C tot +100°C. De voor de reactie benodigde tijd zal variëren afhankelijk van de reactiemiddelen en de reactietemperatuur, doch de reactie zal gewoonlijk zijn voltooid in een periode 5 van 10 minuten tot 2 uren,
De reactie kan eveneens worden uitgevoerd door het epoxy-de met formule 7a te laten reageren met het nucleofiele middel met formule 14 in tegenwoordigheid van een base (zoals n-butyllithium) of een Lewis-zuur (zoals boriumtrifluordiethyletheraat).
10 Na beëindiging van de reactie kan het gewenste produkt met formule 8a op bekende wijze uit het reactiemengsel worden gewonnen· Het reactiemengsel wordt bijvoorbeeld eerst verdund met een niet met water mengbaar organisch oplosmiddel (zoals ethylacetaat, diethylether, benzeen of chloroform), en, desgewenst geneutraliseerd· Het mengsel wordt daarna ge-, 15 wassen met water en gedroogd, waarna het oplosmiddel wordt afgedestilleerd. Tenslotte wordt het verkregen residu gezuiverd door herkristallisatie, her-precipitatie of kolorachromatografie ter vorming van het gewenste produkt· Trap 3(a)
In deze trap wordt een verbinding met formule 9 bereid 20 door de secundaire alcohol met formule 8a te oxideren tot de overeenkomende ketonverbinding, in tegenwoordigheid van een geschikt oplosmiddel.
De aard van het oxidatiemiddel dat in deze trap wordt toegepast is niet kritisch, mits het in staat is een secundaire alcohol om te zetten in een keton. Voorbeelden van dergelijke oxidatiemiddelen omvatten 25 de chromaten, manganaten, hypohalogeenzuurzouten, halogenen, N-halogeena-miden, N-halogeenimiden, zuurstof en een combinatie van dimethylsülfoxyde en een zuuranhydride. De aard van het in deze reactie toegepaste oplosmiddel is niet kritisch, mits het de reactie niet nadelig beïnvloedt. Geschikte oplosmiddelen omvatten: gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleen-30 chloride en chloroform, ketonen zoals aceton en methylethylketon, ethers zoals tetrahydrpfuran en dioxan, en esters zoals methylacetaat en ethylacetaat· De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aceton of dioxan bij een temperatuur van 0°C tot 10°C gedurende 3 minuten tot 2 uren, onder toepassing, als oxydatiemiddel, van chroomzuuranhydride (in het bijzonder Jones' 35 reagens, dat een oplossing is van chroomzuuranhydride in 6-1ON zwavelzuur) of pyri diniumchloorchromaat.
Anderzijds kan de reactie bij voorkeur worden uitgevoerd bij een temperatuur van -20°C tot +30°C gedurende 1 minuut tot 96 uren onder toepassing van een gecombineerd oxydatiemiddel dat bestaat uit dimethyl-*K) sulfoxyde, een carbodiimide (zoals dicyclohexylcarbodiimide) en een zuur 8101039 -27- (zoals fosforzuur, azijnzuur, trifluorazijnzuur of dichloorazijnzuur) - de Moffat oxydatie.
Na beëindiging van de reactie kan het geveste produkt met formule 9 op bekende wijze uit het reactiemengsel worden gewonnen# De 5 overmaat oxydatiemiddel wordt bijvoorbeeld ontleed en daarna wordt het reactiemengsel verdund met een niet met water mengbaar organisch oplosmiddel (zoals die welke in de voorgaande trap zijn vermeld), gewassen met water en gedroogd# Hetoplosmiddel wordt daarna afgedestilleerd en het verkregen residu gezuiverd door herkristallisatie, herprecipitatie of kolomchromato-10 grafie ter vorming van de gewenste verbinding met formule 9#
Tran 1(b)
Dit is de eerste trap van een alternatieve wijze voor de bereiding van de verbinding met formule 9· Ia deze trap laat men de verbinding met formule 2 reageren met een hypohalogeenzuurvormend reactiemiddel 15 in tegenwoordigheid van een geschikt oplosmiddel#
Geschikte hypohalogeenzuur-vormende reactiemiddelen omvatten: een combinatie van water en een halogeneringsmiddel zoals N-broom-succinimide, N-chloorsuccinimide of N-broomaceetamide, en hypohalogeenzuur-zouten, zoals natriumhypochloriet of kaliumhypochloriet* Voorkeursoplos-20 middelen voor toepassing in deze reactie omvatten mengsels van water en met water mengbare organische oplosmiddelen, zoals dialkylsulfoxyden (bijvoorbeeld dimethylsulfoxyde) of glycolethers (bijvoorbeeld 1,2-dimethoxyethaan).
Na beëindiging van deze reactie kan de gewenste verbinding met formule 7b op bekende wijze uit het reactiemengsel worden gewonnen# 25 Elke overmaat van het hypohalogeenzuurvormende reactiemiddel wordt bijvoorbeeld ontleed en daarna wordt het reactiemengsel verdund met een niet met water mengbaar organisch oplosmiddel, gewassen met water en gedroogd, waarna het oplosmiddel wordt afgedestilleerd. Het verkregen residu wordt gezuiverd door herkristallisatie, herprecipitatie of kolomchromatografie, ter 30 vorming van het gewenste produkt#
Tran 2(b)
In deze reactie wordt een verbinding met formule 8b bereid uit de verbinding met formule 7b door oxydatie. De reactieomstandigheden, reactiemiddelen en daaropvolgende behandeling van het reactiemengsel zijn 35 zoals beschreven voor trap 3(a).
Trap 3(b)
Indeze trap wordt de verbinding met formule 8b bereid in trap 2(b) omgezet in de gewenste verbinding met formule 9 door reactie met een nucleofiel reactiemiddel met formule 14 of een reactieve verbinding bO daarvan in tegenwoordigheid van een geschikt oplosmiddel# De reactieomstan- 8101039 i r -28- digheden, reactiemiddelen en daaropvolgende behandeling van het reactie-mengsel zijn zoals reeds beschreven voor trap 2(a).
Trap 1(c)
De verbinding met formule 8b kan eveneens worden bereid 5 in één enkele trap uit de verbinding met formule 6, zonder de trappen 1b en 2(b), door de verbinding met formule 6 te behandelen met zilverchromaat en een halogeen (zoals chloor, broom of jodium). Deze reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een aprotisch organisch oplosmiddel (zoals methyleen-chloride, chloroform, benzeen of tetrahydrofuran) bij een temperatuur van 10 -30°C tot +50°C. Na beëindiging van de reactie kan de gewenste verbinding met formule 8b op bekende wijze uit het reactiemengsel worden gewonnen. De gevormde vaste stof wordt bijvoorbeeld afgefiltreerd en het filtraat gewassen met natriumthiosulfaat om overmaat halogeen te verwijderen. Daarna wordt het filtraat gewassen met water en gedroogd en vervolgens wodt het oplos-15 middel afgedestilleerd. Het residu kan worden gezuiverd door herkristalli-satie, herprecipitatie of kolomchromatografie ter vorming van de gewenste verbinding met formule 8b in een vrijwel zuivere vorm.
Trap
In deze trap wordt de verbinding met formule 9, indien 20 nodig, omgezet in de verbinding met formule 10 door een thiogroep weergegeven door X' om te zetten in een sulfinyl- of sulfonylgroep en/of de bescher- 7 mende groep R op het ft -lactamstikstofatoom te verwijderen.
‘ 7
De verwijdering van de beschermende groep R kan worden uitgevoerd op bekende wijze. Wanneer deze beschermende groep een trialkyl-25 silylgroep (bijvoorbeeld tert.butyldimethylsilyl) is, kan deze worden verwijderd door de verbinding te behandelen met een halogeen wat er stof zuur (bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur of fluorwaterstofzuur) of met een fluoride anion-leverende verbinding, zoals een tetraalkylammonium-fluoride, kaliumfluoride, of natriumfluoride. Wanneer de beschermende groep 30 een tetrahydropyranylgroep is dan kan deze worden verwijderd door de verbinding te behandelen met een waterige oplossing van een anorganisch zuur, bijvoorbeeld verdund zoutzuur of verdund zwavelzuur.
Deze verwijdering wordt bij voorkeur uitgevoerd in tegenwoordigheid van een polair oplosmiddel, bijvoorbeeld een vetzuurdialkylaraide, 35 zoals dimethylformamide of diethylaceetamide, dimethylsulfoxyde, een waterige alcohol, zoals waterige ethanol of waterige methanol, of een waterige ether, zoals waterige tetrahydrofuran of waterige dioxan. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van -10°C tot +30°C, gedurende een periode die kan variëren van 10 minuten tot 3 uren. Na beëindiging van de ^•0 reactie kan het gewenste produkt op bekende wijze uit het reactiemengsel 8101039 ^ ' ' ·Γ -29- worden gewonnen, bijvoorbeeld door het reactiemengsel te verdunnen met een niet met water mengbaar oplosmiddel, dit te neutraliseren, te wassen met water en te drogen, waarna het oplosmiddel wordt afgedestilleerd· Het verkregen residu kan daarna worden gezuiverd door herkristallisatie, herpre-5 cipitatie of kolomchromatografie.
De omzetting van de thiogroep, weergegeven door X', in een sulfinylgroep of sulfonylgroep kan, indien nodig, worden uitgevoerd door de verbinding, waarin X' een thiogroep voorstelt, te behandelen met een oxidatiemiddel· Omstandigheden, reactiemiddelen en daaropvolgende behande-10 ling van het produkt zijn dezelfde als die welke reeds zijn beschreven in verband met trap 1(a).
Trap 5
In deze trap laat men de verbinding met formule 10, bereid in trap 4, reageren met een glyoxylzuurester met formule 15 (waarin 15 R^ de eerdervermelde betekenissen bezit) of met een hemi-acetaalverbinding van deze ester met formule 15·
Wanneer een hemi-acetaalverbinding wordt toegepast is dit bij voorkeur een hemi-acetaal van de ester met formule 15 met een lagere alkanol zoals methanol of ethanol. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd 20 in tegenwoordigheid van een oplosmiddel, bijvoorbeeld: een vetzuurdialkyl-amide, zoals dimethylformamide of dimethylaceetamide, of een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen, tolueen of xyleen. De reactietemperatuur is niet kritisch, doch bij voorkeur wordt een temperatuur van 25°C tot de te-rugvloeitemperatuur van het oplosmiddel toegepast. De reactie wordt gewoon-25 lijk en bij voorkeur uitgevoerd onder een stroom inert gas (bijvoorbeeld stikstof of argon) om nevenreacties te voorkomen. De voor de reactie benodigde tijd zal afhankelijk zijn van de reactietemperatuur en andere factoren, zoals de aard van het oplosmiddel en van de reactiemiddelen, doch in het algemeen zal de reactie beëindigd zijn binnen een periode van 2 tot 10 uren. 30 Wanneer de glyoxylzuurester met formule 15 wordt toegepast in de vorm van een hydraat kan het door de reactie gevormde water, indien nodig, worden verwijderd door azeoibpische destillatie of met behulp van een moleculaire zeef.
Na beëindiging van de reactie kan het gewenste produkt 35 met formule 11 op bekende wijze uit het reactiemengsel worden gewonnen. Het organische oplosmiddel wordt bijvoorbeeld eerst afgedestilleerd van het reactiemengsel, waarna het residu wordt gezuiverd door herkristallisatie, herprecipitatie of kolomchromatografie.
Trap 6 kO In deze trap wordt de verbinding met formule 11, bereid 8101039 J. f ' t r -30- in trap 5» gehalogeneerd, gewoonlijk in tegenwoordigheid van een oplosmiddel, ter vorming van de verbinding met formule 12.
Er bestaat geen bijzondere beperking ten aanzien van de aard van het in deze trap toegepaste halogeneringsmiddel, mits het hydro-5 xyverbindingen kan halogeneren zonder andere delen van het molecuul aan te tasten. Voorbeelden van voorkeurshalogeneringsmiddelen omvatten: fosfortri-halogeniden, zoals fosfortrichloride of fosfortribromide, fosforpentahalo-geniden, zoals fosforpentachloride of fosforpentabromide, fosforoxyhaloge-niden, zoals fosforoxychloride of fosforoxybromide, thionylhalogeniden, zo-10 als thionylchloride of thionylbromide, en oxyalylhalogeniden, zoals oxalyl-chloride of oxalylbromide.
De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in tegenwoordigheid van een zuurbindend middel, dat gewoonlijk een organische base, zoals triethylamine, pyridine of 2,6-lutidine, is.
15 De aard van het in deze reactie toegepaste oplosmiddel is niet kritisch, mits het de reactie niet nadelig beïnvloedt. Voorkeursoplosmiddelen zijn ethers, zoals diethylether, tetrahydrofuran, of dioxan, of gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride of chloroform-De reactietemperatuur kan variëren over een breed gebied, bij voorkeur van 20 -bO°C tot +*fO°C, en de reactieduur zal afhankelijk zijn van de aard van het halogeneringsmiddel en de reactietemperatuur, doch zal in het algemeen liggen tussen 15 minuten en 5 uren.
Na beëindiging van de reactie kan de verbinding met formule 12 op bekende wijze uit het reactiemengsel worden gewonnen. Het reac-25 tiemengsel wordt bijvoorbeeld eerst verdund met een inert, organisch oplosmiddel en het neergeslagen hydrohalogenide van de als zuurbindend middel toegepaste organische base wordt afgefiltreerd. Het oplosmiddel wordt daarna afgedestilleerd van het verkregen filtraat en het residu gezuiverd door herkristallisatie of herprecipitatie ter vorming van de gewenste verbinding. 50 Deze afscheidings- en zuiveringsbewerking is echterniet noodzakelijk en desgewenst kan het residu verkregen door.onder verminderde druk het halogeneringsmiddel en het organische oplosmiddel eenvoudig af te destilleren, zondere verdere zuivering worden toegepast in trap 7·
Trap 7 35 In deze trap laat men de verbinding met formule 12, bereid in trap 6, reageren met een f osf ine verbinding met formule 16 (waarin 'Sp de eerdervermelde betekenissen bezit) in een oplosmiddel in tegenwoordigheid van een base ter vorming van een fosforylideverbinding met formule 2.
Deze reactie is een onderdeel van een zogenoemde Wittig-40 reactie en de verkregen fosforylideverbinding is het uitgangsmateriaal voor 8101039 -31- de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding ter bereiding van de verbindingen met formule 1.
Het fosfine met formule 16 dat de meeste voorkeur verdient voor toepassing in deze reactie, is trifenylfosfine· Er bestaat geen 5 bijzondere beperking ten aanzien van de base en voorbeelden van basen die kunnen worden toegepast omvatten: organische basen, zoals triethylamine, pyridine en 2,6-lutidine, en alkalimetaalcarbonaten, zoals natriumcarbonaat, of kaliumcarbonaat. De aard van het toegepaste oplosmiddel is eveneens niet kritisch, mits het de reactie niet nadelig beïnvloedt· Geschikte oplosraid-10 delen omvatten: ethers, zoals tetrahydrofuran of dioxan, aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen of xyleen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride of chloroform, vet zuurdialkylaminen , zoals dimethylformamide of dimethylaceetamide, en dimethylsulfoxyde. De reac-tietemperatuur is eveneens niet kritisch en kan variëren over een breed 15 gebied, bijvoorbeeld van -30°C tot +120°C· De voor de reactie benodigde tijd zal voornamelijk afhankelijk zijn van de reactietemperatuur, doch de reactie zal gewoonlijk zijn beëindigd in 0,5 tot 10 uren. Het verdient de voorkeur een katalytische hoeveelheid van een antioxydatiemiddel (zoals hydro-chinon) in het reactiemengsel op te nemen, om, indien nodig, oxydatie te 20 voorkomen.
Na afloop van de reactie kan de fosforylideverbinding aet formule 2 op bekende wijze uit het reactiemengsel worden gewonnen. Een geschikte winning omvat dat men: het reactiemengsel verdunt met water, het mengsel verdunt met een niet met water mengbaar organisch oplosmiddel, de 25 organische opLosmiddellaag scheidt en deze wast met water, de organische oplosmiddeloplossing droogt en het oplosmiddel afdestilleert. Het verkregen residu kan worden gezuiverd door herkristallisatie, herprecipitatie of kolomchromatografie ter vorming van de gewenste fosforylideverbinding met formule 2.
30 Trap 8
In deze trap wordt de fosforylideverbinding met formule 2 onderworpen aan een ringsluitingsreactie.
Deze reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in tegenwoordigheid van een inert oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, bijvoor-35 beeld: een ether zoals tetrahydrofuran of dioxan, een gehalogeneerde koolwaterstof, zoals methyleenchloride of chloroform, of een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen, tolueen of xyleen. De temperatuur waarop de fosforylideverbinding wordt verhit bedraagt bij voorkeur 30°C tot 200°C. De voor de reactie benodigde tijd zal voornamelijk afhankelijk zijn van de kO reactietemperatuur, doch bedraagt gewoonlijk 1 tot 40 uren. De reactie wordt 8101039 t r " I f -32- bij voorkeur uitgevoerd onder een stroom inert gas (zoals argon of stikstof) om nevenreacties te voorkomen. Om eveneens oxydatiereacties te voorkomen wordt het verhitten bij voorkeur uitgevoerd in tegenwoordigheid van een katalytische hoeveelheid van een antioxydatiemiddel zoals hydrochinon.
5 Deze ringsluitingsreactie kan plaatsvinden tijdens trap 7 indien de temperatuur waarbij deze trap wordt uitgevoerd geschikt is, waarbij in dat geval een afzonderlijke trap 7 uiteraard niet noodzakelijk is.
Na beëindiging van de reactie kan de gewenste verbinding met formule 3 op bekende wijze uit het reactiemengsel worden gewonnen, bij-10 voorbeeld door het oplosmiddel af te destilleren en daarna het verkregen residu te zuiveren door herkristallisatie, herprecipitatie of kolomchroma-tografie.
Trap 9
Deze trap kan al dan niet noodzakelijk zijn, doch dient 15 om de beschermende groepen (indien aanwezig) te verwijderen en desgewenst 2 een aminogroep weergegeven door R in het produkt om te zetten in een groep 4 r met formule 21 of met formule 22, waarin R de eerderveraelde betekenissen bezit.
3
Een carbonzuurverbinding met formule 1, waarin R een car-20 boxygroep voorstelt, kan worden verkregen door de carboxybeschermende groep 3» die deel uitmaakt van de groep R in de verbinding met formule 3 te verwijderen. De verwijdering van de beschermende groep kan worden uitgevoerd met bekende middelen die, zoals algemeen bekend is, veranderen afhankelijk van de aard van de beschermende groep.
25 Wanneer de beschermende groep kan worden verwijderd door reductie (bijvoorbeeld wanneer het een géhalogeneerde alkylgroep, aralkyl-groep of benzhydrylgroep betreft), dan kan de verwijdering worden uitgevoerd door de verbinding eenvoudig in aanraking te brengen met een reductie-middel, waarvan de aard zal veranderen afhankelijk van de aard van de te 30 verwijderen beschermende groep. Wanneer de beschermende groep een gehalo-geneerde alkylgroep (bijvoorbeeld 2,2-dibroomethyl of 2,2,2-trichloorethyl) is, is het voorkeursre due ti emi ddel een combinatie van zink en azijnzuur. Wanneer de beschermende groep een aralkylgroep is (zoals benzyl of p-nitro-benzyl) of een benzhydrylgroep, is een voorkeursreductiemiddel een combi-35 natie van waterstof en een geschikte katalysator (zoals palladium-op-kool) of een alkalimetaalsulfide (zoals natriumsulfide of kaliumsulfide). Verwijdering van de beschermende groep wordt bij voorkeur uitgevoerd in tegenwoordigheid van een oplosmiddel waarvan de aard niet kritisch is, mits het de reactie niet nadelig beïnvloedt. Voorkeursoplosmiddelen omvatten: alco-kO holen, zoals methanol of ethanol, ethers, zoals tetrahydrofuran of dioxan, 8101039 -33- vet zuren, zoals azijnzuur, en mengsels van water of van een fosfaatbuffer (pH ongeveer 7,0) met deze organische oplosmiddelen. De reactietemperatuur zal gewoonlijk liggen in een gebied van 0°C tot ongeveer kamertemperatuur. De voor de reactie vereiste tijd zal afhankelijk zijn van de aard van het 5 uitgangsmateriaal en van het reductiemiddel, doch de reactie zal gewoonlijk zijn Voltooid in 5 minuten tot 12 uren.
Wanneer hydroxygroepen, aminogroepen, hydroxyaminogroepen, aminooxygroepen, of guanidinogroepen, weergegeven door of aanwezig in de 1» 2* groepen weergegeven door R en/of R in de verbinding met formule 3 zijn 10 beschermd door aralkyloxycarbonylgroepen, dan worden deze beschermende groepen tegelijk met de carboxybeschermende groepen verwijderd.
Na beëindiging van de reactie ter verwijdering van de carboxybeschermende groep kan het gewenste produkt op bekende wijze worden gewonnen uit het reactiemengsel. Onoplosbare, in het reactiemengsel neer-15 geslagen stoffen, worden bijvoorbeeld afgefiltreerd en de organische fase gewassen met water, waarna het oplosmiddel wordt af gedestilleerd. Het residu kan, indien nodig, daarna worden gezuiverd door herkristallisatie, pre-paratieve dunne-laagchroraatografie of kolomchromatografie. Wanneer het gewenste produkt van deze trap oplosbaar is in water, dan worden de onoplos-20 bare stoffen afgefiltreerd en, indien nodig, het filtraat geconcentreerd onder verminderde druk, waarna de oplossing wordt onderworpen aan kolomchromatografie onder toepassing van een poreus absorberend hars (zoals Diaion HP-20AG, een produkt van Mitsubishi Chemical Industries Ltd). Fracties met het gewenste produkt worden daarna verzameld en gevriesdroogd.
25 Wanneer de groep R in de verbinding met formule 3 een . 2’ beschermde hydroxygroep omvat en/of de groep R een beschermde hydroxy-groep is of omvat, dan is de beschermende groep bij voorkeur een acylgroep of een trialkylsilylgroep.
Wanneer de beschermde hydroxygroep een lagere alkanoyloxy-50 groep (bijvoorbeeld acetoxygroep) is, dan kan de verwijdering van de beschermende groep worden uitgevoerd door de verbinding te behandelen met een base in tegenwoordigheid van een waterig oplosmiddel. Er bestaat geen bijzondere beperking ten aanzien van de aard van het oplosmiddel en elk van de voor hydrolysereacties gewoonlijk toegepaste oplosmiddelen kan worden toe-35 gepast. Voorkeursoplosmiddelen omvatten water en mengsels van water met organische oplosmiddelen, zoals alcoholen (bijvoorbeeld methanol, ethanol of propanol) of ethers (bijvoorbeeld tetrahydrofuran of dioxan). Er is eveneens geen bijzondere beperking ten aanzien van de aard van de base, mits deze niet inwerkt op andere delen van de verbinding, in het bijzonder *Κ5 de p* -lactamring. Voorkeursbasen zijn alkalimetaalcarbonaten, zoals natrium- 8101039 -34- carbonaat of kaliumcarbonaat. De reactietemperatuur is eveneens niet kritisch, hoewel deze gewoonlijk wordt gehouden onder kamertemperatuur (bijvoorbeeld van 0°C tot kamertemperatuur) om nevenreacties te beheersen· De voor de reactie benodigde tijd zal afhankelijk zijn van de aard van de uitgangs-5 stoffen en van de reactietemperatuur, doch ligt gewoonlijk tussen 1 en 6uren.
Wanneer de beschermde hydroxygroep een aralkyloxycarbonyl-groep is (bijvoorbeeld benzyloxycarbonyloxy of p-nitrobenzyloxycarbonyloxy) dan kan de verwijdering van de beschermende groep worden uitgevoerd door de verbinding in aanraking te brengen met een reductiemiddel· Redcutiemid-10 delen en reactieomstandigheden die kunnen worden toegepast voor deze verwijdering zijn dezelfde die reeds zijn beschreven voor de verwijdering van 3» aralkylgroepen van beschermde carboxygroepen weergegeven door R en de carboxybeschermende en hydroxybeschermende groepen kunnen derhalve, mits de beschermende groepen op geschikte wijze zijn gekozen, gelijktijdig worden 15 verwijderd.
Wanneer de beschermde hydroxygroep een tri(lagere alkyl) silyloxygroep is (bijvoorbeeld tert.butyldimethylsilyloxy) dan kan de verwijdering van de beschermende groep worden uitgevoerd door de verbinding te behandelen met tetrabutylammoniumfluoride, gewoonlijk in tegenwoordigheid 20 van een oplosmiddel. Er bestaat geen bijzondere beperking ten aanzien van de aard van het in deze reactie toegepaste oplosmiddel, doch voorkeursoplosmiddelen zijn ethers, zoals tetrahydrofuran en dioxan. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij ongeveer kamertemperatuur en zal 10 tot 18 uren duren.
25 Wanneer R in de verbinding met formule 3 een beschermde 2' aminogroep omvat en/of R een beschermde aminogroep is of omvat, dan zijn de beschermde groepen bij voorkeur gesubstitueerde acetylamino- of aralkyl-oxycarbonylaminogroepen·
Wanneer de beschermde aminogroep een acetylaminogroep is 30 (bijvoorbeeld een fenylacetylamino- of fenoxyacetylaminogroep) dan kan de beschermende groep worden verwijderd door de verbinding in aanraking te brengen met een acylase. Deze enzymatische reactie kan worden uitgevoerd volgens de werkwijze beschreven met betrekking tot N-acylthienamycin in de Japanse octrooiaanvrage Kokai No. 46890/79· Het voorkeursacylase is peni-35 cilline amidehydrase, dat bijvoorbeeld wordt gevormd door Escherichia Coli.
.. .. Wanneer de beschermde aminogroep een aralkyloxycarbonyl-aminogroep is (zoals een benzyloxycarbonylamino- of p-nitrobenzyloxycarbo-nylaminogroep), dan kan de verwijdering van de beschermende groep worden uitgevoerd door de verbinding in aanraking te brengen met een reductiemid-40 del. De 'aard van het toegepaste reductiemiddel en de reactieomstandigheden 8101039 -35- zijn dezelfde als die welke reeds zijn beschreven in verband met de ver- 3· wijdering van de aralkylgroepen van beschermde carboxygroepen R en derge lijke groepen kunnen derhalve gelijktijdig met de verwijdering van de car- boxybeschermende groepen worden verwijderd.
2» 5 Wanneer R in de verbinding met formule 3 een beschermde carboxygroep is of omvat, dan is de beschermde carboxygroep bij voorkeur een alkoxycarbonylgroep, een aralkyloxycarbonylgroep of een benzhydryloxy-carbonylgroep.
Wanneer de beschermde carboxygroep een alkoxycarbonylgroep 10 is (bijvoorbeeld methoxycarbonyl of ethoxycarbonyl)>>dan kan de verwijdering van de beschermende groep worden uitgevoerd onder toepassing van dezelfde hydrolysereactie met een base zoals is beschreven met betrekking tot de om- 1' 2' zetting van lagere alkanoyloxygroepen in hydroxygroepen voor R en R . Wanneer de beschermde carboxygroep een aralkoxycarbonylgroep is (zoals een 15 benzyloxycarbonyl- of p-nitrobenzyloxycarbonylgroep) of een benzhydryloxy-car.bonylgroep dan kan de verwijdering van de beschermende groep worden uitgevoerd met behulp van dezelfde reductiewerkwijze zoals reeds is beschreven met betrekking tot de verwijdering van de aralkylcarboxybeschermende groepen 3» van de groep R · 2' 20 Evenzo is, wanneer R een beschermde hydrazmogroep is of omvat, de beschermende groep een aralkyloxycarbonylgroep en deze kan met dezelfde reductiewerkwijze worden verwijderd.
1’
Wanneer R in de verbinding met formule 3 een beschermde mercaptogroep is en/of R een beschermde mercaptogroep is of omvat, dan is 25 de beschermende groep bij voorkeur een lagere alkanoylgroep. De beschermende groep kan met dezelfde hydrolysereactie onder toepassing van een base worden verwijderd, zoals reeds is beschreven met betrekking tot de omzetting van lagere alkanoyloxy (beschermde hydroxy) groepen in vrije hydroxy-1’ 2’ groepen voor R en R · 2’ 30 Wanneer R een beschermde hydroxyaminogroep is, dan is de beschermende groep bij voorkeur een lagere alkanoylgroep of een aralkyloxycarbonylgroep. Lagere alkanoylbescherraende groepen kunnen worden verwijderd volgens dezelfde hydrolysebewerking.
Wanneer de beschermde hydroxyaminogroep een aralkyloxy-35 carbonyloxyaminogroep (bijvoorbeeld benzyloxycarbonyloxyanri.no- of p-nitro-benzyloxycarbonyloxyamino) is dan kan de beschermende groep worden verwijderd met dezelfde reductiebewerking zoals reeds is beschreven voor de ver- 3» wijdering van aralkylgroepen en beschermde carboxygroepen R · 2'
Wanneer R een beschermde aminooxygroep is, dan is de kO beschermende groep bij voorkeur een aralkyloxycarbonylgroep en deze kan 8101039 1 ' -36- eveneens worden-verwijderd met dezelfde reductiebewerking zoals reeds, is
beschreven voor de verwijdering van aralkylgroepen van beschermde car-V
boxygroepen R .
2*
Wanneer R in de verbindingen met formule 3 ©en bescherm-5 de guanidinogroep voorstelt, dan is de beschermende groep bij voorkeur een aralkyloxycarbonylgroep en deze kan worden verwijderd met dezelfde reductiebewerking zoals reeds is beschreven voor de verwijdering van aralkylgroepen 3« van beschermde carboxygroepen R .
2
Verbindingen met formule 1 waarin R een groep met formule 10 21 of een groep met formule 22 voorstelt kunnen worden bereid door de over- 2 2’ eenkomende verbinding met formule 3 of formule 1, waarin R of R een amino-groep of een lagere alkylgesubstitueerde aminogroep is, te laten reageren met een imide-ester met formule 4 of met formule 5 (waarin R , R en X” de eerdervemelde betekenissen bezitten).
15 Deze reactie kan worden uitgevoerd door de verbinding met 2 2' formule 1 of formule 3» waarin R of R een aminogroep of een lagere alkylgesubstitueerde aminogroep voorstellen in aanraking te brengen met de imide-ester met formule k of formule 5 onder alkalische omstandigheden, bij voorkeur bij een pH van 8 tot 9· Er bestaat geen beperking ten aanzien van de 20 aard van het toegepaste alkalische reactiemiddel om deze alkalische omstandigheden te verkrijgen, doch voorkeursreactiemiddelen zijn: alkalimetaal-hydroxyden, zoals natriumhydroxyde of kaliumhydroxyde, aardalkalimetaal-hydroxyden, zoals calciumhydroxyde of bariumhydroxyde, en alkalimetaalcar-bonaten zoals natriumcarbonaat of kaliumcarbonaat. De reactie wordt bij 25 voorkeur uitgevoerd in een waterig oplosmiddel· Voorkeursoplosmiddelen zijn water en mengsels van water met organische oplosmiddelen zoals alcoholen (bijvoorbeeld methanol, ethanol of propanol), ethers (bijvoorbeeld tetra-hydrofuran of dioxan), vetzuurdialkylamiden (bijvoorbeeld dimethylformamide df dimethylaceetamide) of nitrillen (bijvoorbeeld acetonitril). De reactie 30 wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een betrekkelijk lage temperatuur, bijvoorbeeld van 0°C tot kamertemperatuur. De voor deze reactie benodigde tijd zal afhankelijk zijn van de aard van de uitgangsstoffen en van de reactie-temperatuur, doch is gewoonlijk 5 minuten tot 1 uur.
Na beëindiging van de reactie kan het gewenste produkt 35 op bekende wijze uit het reactiemengsel w>rden gewonnen. Een dergelijke winning omvat dat men: het reactiemengsel neutraliseert, onderwerpt aan kolom-chromatografie onder toepassing van een poreus absorberend hars (zoals Diaion HP-20AG, een produkt van Mitsubishi Chemical Industries, Ltd), de fracties met het gewenste produkt verzamelt en deze fracties droogt uit ifO bevroren toestand ter vorming van het produkt. Daarna kan het produkt verder 8101039 -37- worden gezuiverd door bijvoorbeeld herkristallisatie of herprecipitatie.
De aldus verkregen verbinding kan, indien noodzakelijk, worden omgezet in de carbonzuurverbinding door de carboxybeschermende groep op bekende wijze te verwijderen.
5 Wanneer de groepen X* en X in de verbindingen van het bovenstaande reactieschema thiogroepen voorstellen, dan kunnen deze worden omgezet in sulfinylgroepen of sulfonylgroepen door een oxydatiereactie, waarbij de reactieomstandigheden en daaropvolgende behandeling zijn zoals beschreven in trap 1(a).
10 Wanneer de fosforylideverbinding met formule 2 wordt onderworpen aan een oxydatiereactie, dan is het noodzakelijk de fosforylide binding te beschermen door protonering in tegenwoordigheid van meer dan 1 mol anorganisch zuur (zoals zoutzuur of broomwaterstofzuur) of trifluor-azijnzuur per mol fosforylideverbinding.
15 De verbindingen met formule 1 en hun zouten bezitten een krachtige antibacteriele werking, Deze werking is onderzocht met een agar-plaat verdunningswerkwijze en de resultaten tonen dat zij een antibacteriele werking ten opzichte van een groot aantal pathogene microorganismen, omvattende zowel gram-positieve microorganismen (zoals Staphylococcus aureus 20 en Bacillus subtilis) en gram-negatieve microorganismen (zoals Escherichia Coli, Shigella dysenteriae Shiga, Klebsiella pneumoniae, slikaarde en Pseudomonas aeruginosa) bezitten, De minimale remmende concentraties van een verbinding volgens de uitvinding, verbinding No. 10, ten opzichte van een aantal microorganismen zijn in Tabel A weergegeven.
25 TABEL· A__
Microorganisme I Minimale remmende concentratie (MIC) yug/ml
Bacillus subtilis 0,05 30 Staphylococcus aureus ^0,01
Staphylococcus epidermidis 0,01
Escherichia coli 0,20
Micrococcus luteus > ο,οοβ
Klebsiella pneumoniae 0,20 35 Proteus mirabilis 0,78
Proteus vulgaris 0,39
Serratia marcescens 0,78
Enterobacter cloacae 0,78
Pseudomonas aeruginosa 3»13 kO__ 8101039 f , 4 _3δ-
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen derhalve worden toegepast voor de behandeling van ziekten veroorzaakt door deze pathogene microorganismen. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen dan oraal (bijvoorbeeld in de vorm van tabletten, capsules, korrels, poeders of 5 siropen) of parenteraal (bijvoorbeeld door intraveneuze injectie of intra-musculaire injectie) worden toegediend· De dosering zal variëren afhankelijk van de leeftijd, lichaamsgewicht en conditie van de patiënt en van de wijze en aard van de toediening, doch de verbindingen volgens de uitvinding kunnen gewoonlijk worden toegediend in een dagelijkse dosering van 250 tot 10 3000 mg voor volwassenen, als een enkele dosering of als verdeelde doseringen.
De uitvinding wordt nader toegelicht in de hiernavolgende voorbeelden die de bereiding van verschillende verbindingen volgens de uitvinding beschrijvén.
Ί5 VOORBEELD I
Natrimzout van 3-ethylthiomethyl-7-oxo-1-azabicyclo/'*5.2.07hept-2-een-2-carbonzuur (natriumzout van verbinding no» 1?6).
De bereiding is schematisch weergegeven in reactiescheraa 2, waarin PNB een groep met formule 35, Me een methylgroep, Et een ethylgroep, 20 t-Bu een tert.butylgroep, ^ een fenylgroepvoorstelt.
(a) 4-Allyl-1-tert.butyldimethylsilyl-azetidin-2-on.
Men lost 1,98 g Jf-allyl-azetidin-2-on (formule 25) op in 15 ml watervrij Ν,Ν-dimethylformamide. Aan de oplossing voegt men achtereenvolgens 3,35 g tert.butyldimethylsilylchloride en 3,25 ml triethylamine onder 25 koelen met ijs toe. Men roert het mengsel, onder koelen met ijs, 2uren en verdunt daarna met ethylacetaat, wast vijfmaal met water en droogt boven magnesiumsulfaat. Men destilleert het oplosmiddel af en zuivert het verkregen residu door silicagelchromatografie, elueert met een 5:1 volume-mengsel van benzeen en ethylacetaat, en verkrijgt 3,^5 g (opbrengst 85,6%) 30 van de gewenste silylverbinding met formule 26.
NMR Spectrum (CDCl^) <5ppm: 0,25 (öH, singulet); 0,95 (9H, singulet); 1,83 - 2,65 (2H, raultiplet); 35 2,56 (1H, dubbel doublet, J = 15 en 3,5 Hz); 3.08 (1H, dubbel doublet, J = 15 en 6 Hz); 3,38 - 3,73 (1H, multiplet); *f,77 - ^,97 (1H, multiplet); 5.08 (1H, singulet); kO 5,32 - 5,97 (1H, multiplet).
8101039 -39- (b) 1 -tert .butyldimethylsilyl-4-(2,5-epoxyproT)yl) -azetidin-2-on.
Hen lost 3,4 g van de silylverbinding met formule 26 op in 70 ml chloroform, en voegt 5,30 g m-chloorperbenzoëzuur toe bij kamertemperatuur. Nadat uit het mengsel een uniforme oplossing is gevormd laat men deze 48 5 uren staan· Daarna verdunt men de oplossing met ethylacetaat, wast tweemaal met een waterige oplossing van natriumbisulfiet (om de overmaat peroxyzuur te verwijderen), wast achtereenvolgens met een waterige oplossing van natriumchloride, een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een wate-rige oplossing van natriumchloride, en droogt daarna boven magnesiumsulfaat. 10 Men destilleert het oplosmiddel af en zuivert het verkregen mengsel met silicagelchromatografie, elueert met een 2:1 volumemengsel van benzeen en ethylacetaat, en verkrijgt 3,12 g (opbrengst 84,^#) van de gewenste epoxy-verbinding met formule 27.
N. M.R. (CDCl^) £ ppm: 15 0,23 (6H,singulet); O, 95 (9H, singulet); 1,63 - 2,93 (6η, multiplet); 3,22 (1H, dubbel doublet, J = 16 en 6 Hz); 3,53 - 3,93 (1H, multiplet).
20 (c) 1-tert.butyldimethylsilyl-4-(3-ethylthio-2-hydroxy)propyl-azetidin-2-on
Men lost j2,02 g van de epoxyverbinding met formule 27 op in 100 ml watervrij tetrahydrofuran. Aan de oplossing voegt men langzaam -1,2½ ml ethylmercaptan en 5,2 ml n-butyllithium (1 ml = 1,62 mmol), onder koelen met ijs en roeren, toe. Men blijft 2 uren, onder koelen met ijs, 25 roeren. Daarna verdunt men het mengsel met ethylacetaat, en, nadat 0,6 ml azijnzuur is toegevoegd, wast met water. De organische laag wast men achtereenvolgens met een waterige oplossing van natriumchloride, een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een waterige oplossing van natriumchloride, en droogt boven magnesiumsulfaat. Daarna destilleert men het oplosmiddel 30 onder verminderde druk af en zuivert het verkregen residu met silicagelchromatografie en elueert met een 1:1 volumemengsel van benzeen en ethylacetaat ter verkrijging van 2,20 g (opbrengst 86,5$) van de gewenste hydroxyverbin-ding met formule 28. Deze hydroxyverbinding met formule 28 is een mengsel van optische isomeren, doordat twee optisch aktieve plaatsen in het mole-35 cuul aanwezig zijn.
(d) 1-tert.butyldimethylsilyl-4-ethylthiomethylcarbonylmethyl-azetidin-2-on.
Men lost 1,75 g van de hydroxyverbinding met formule 28 op in 20 ml watervrij dimethylsulfoxyde. Nadat 4,19 g dicyclohexylcarbodi-imide is toegevoegd roert men het mengsel bij kamertemperatuur en voegt 5 40 druppels dichloorazijnzuur toe. Daarna laat men het mengsel 10 minuten bij 8101039 ; 40- * » karaertemperatuur staan, waarna men verdunt met ethylacetaat, vijfmaal wast met water en achtereenvolgens met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een waterige oplossing van natriumchloride en daarna droogt boven magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel destilleert men af onder verminderde druk 5 en men zuivert het verkregen residu met silicagelchromatografie en elueert met een 5:l7®englel van benzeen en ethylacetaat, en verkrijgt 1,23 g (opbrengst 70,9$) van.de gewenste kètoverbinding met formule 29· NMR Spectrum (CDCl^) h ppm: 0,25 (6H, singulet); 10 0,92 (9H, singulet); 1.18 (3H, triplet, J = 8 Hz); 2,^5 (2H, kwartet, J = 8 Hz); 2,38 - 3,^3 (6H, multiplet); 3,68 - ^,15 (1H, multiplet), 15 (e) *f-E thylthiomethylcarbonylmethyl-azetidin-2-on
Men voegt 10 ml van een oplossing van 0,25N zoutzuur in methanol toe aan 1,22 g van de ketoverbinding met formule 29, en roert het mengsel 3»5 uren bij kamertemperatuur. Na afloop van de reactie giet men het reactiemengsel uit in een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en 20 extraheert driemaal met ethylacetaat, De gecombineerde extracten droogt men boven magnesiumsulfaat en men dampt het oplosmiddel af onder verminderde druk. Het verkregen residu zuivert men met silicagelchromatografie en elueert met ethylacetaat, ter vorming van 558 mg (opbrengst 73,6$) van de gewenste desilylverbinding met formule 30* 25 NMR Spectrum (CDCl^) ^ ppm: 1.18 (3H, triplet, J = 7,5 Hz); 2,^0 (2H, kwartet, J = 7,5 Hz); 2,32 - 3,13 (6H, multiplet); 3,58 - 3,93 C1H, multiplet); 30 6,85 (1h/singulet).
(f) 4-Ethylthiomethylcarbonylmethyl-1-(1-hydroxy-1-p-nitrobenzyloxvcarbo-nylmethyl)-azetidin-2-on.
Men lost 116 mg van de p-nitrobenzylester van glyoxylzuur op in' kO ml benzeen. Daarna dehydrateert men de oplossing 3 uren onder toe-35 passing van een Dien Stark inrichting. Het verkregen mengsel koelt men af tot kamertemperatuur en voegt 52 mg van de desilylazetidinverbinding met formule 30 toe. Daarna kookt men het mengsel 8 uren onder terugvloeikoeling om het te dehydrateren. Na afloop van de reactie destilleert men het oplosmiddel af en zuivert het verkregen residu door preparatieve dunne-laagchro-*K) matografie en elueert met een 10:10:1 volumemengsel van diethylether, diiso- 8101039 -4i- propylether en isopropanol, en verkrijgt 63,3 mg (opbrengst 57,5$) van de gewenste hydroxyverbinding met formule JA· (g) 4-Ethylthiomethylcarbonylmethyl-1-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-tri-fenylfosforanylideenmethyl)-azetidin-2-on.
5 Men lost 523 mg van de hydroxyverbinding met formule JA
op in kO ml watervrij tetrahydrofuran· Men voegt 0,46 ml 2,6-lutidine en 0,29 ml thionylchloride aan het mengsel toe onder argonatmosfeer bij -20°C. Daarna roert men het mengsel 45 minuten bij -10 tot -20°C. Na afloop van de reactie destilleert men het oplosmiddel af onder verminderde druk ter 10 vorming van de ruwe chloorverbinding· Deze chloorverbinding lost men op in 40 ml watervrij tetrahydrofuran en voegt 702 mg trifenylfosfine en 0,31 ml 2,6-lutidine toe· Men roert het mengsel 20 uren bij 55 tot 60°C. Na verdunning met ethylacetaat wast men het mengsel tweemaal met water en droogt daarna boven magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel dampt men af en men zuivert 15 het verkregen ruwe produkt door preparatieve dunne-laagchromatografie en elueert met een 2:1 volumemengsel van benzeen en aceton, en verkrijgt 218 mg (opbrengst 25,8$) van de gewenste fosforanverbinding met formule 32· (h) -p-Nitrobenzylester van 3-ethylthiomethyl-7-oxo--1 -azabicyclo/"3,2.o7hept- 2-een-2-carbonzuur· 20 Men voegt een katalytische hoeveelheid hydrochinon toe aan een oplossing van 121 mg van de fosforanverbinding met formule 32 in 10 ml xyleen· Men kookt het mengsel onder terugvloeikoeling op een oliebad met een badtemperatuur van 147°C gedurende 1 uur, terwijl argon door het mengsel wordt gevoerd. Men destilleert het oplosmiddel af onder verminderde 25 druk en zuivert het residu met silicagelchromatografie en elueert met een 5:1 volumemengsel van benzeen en ethylacetaat, ter vorming van 8,2 mg (opbrengst 11,9$) van de gewenste azabicyclohepteenverbinding met formule 33· Ultraviolet Absorptie Spectrum X max: 276 nm NMR Spectrum (CDCl^) £>ppm: 30 1,20 (3H, triplet, J = 7 Hz, S-C^-CH^); 2,46 (2H, kwartet, J = 7 Hz, -S-CILpH ); 2,73 - 3,83 <6H, multiplet, C^-CHg, Cg-CHg, S-CHg-C); 3,88 - 4,50 (1H, multiplet, C^-H); 5,28 en 5r‘50 (2H, AB-kwartet, J = 14 Hz, benzyl CH2); 35 7,70 (2H, doublet, J = 8,5 Hz, 0 NO^); 8,30 (2H, doublet, J = 8,5 Hz, 0 N02); (i) Natriumzout van 3-ethylthiomethyl-7-oxo-1-azabicyclo/r'3.2.o7hept-2-een- 2-carbonzuur, (natriumzout van verbinding no· 176).
Men lost 8,2 mg van de azabicyclohepteenverbinding met 4o formule 33 op in 2 ml watervrij tetrahydrofuran. Na toevoeging van 2 ml van 8101039 -42- ( een fosfaatbuffer met pH 6,98 voegt men 27,2 mg 10^'s (gew/gew) palladium-op-kool aan het mengsel toe en reduceert katalytisch in een wat er stof atmosfeer. Men roert het mengsel 2 uren, waarna men de onoplosbare stoffen affiltreert en wast het verkregen filtraat twee keer, elke keer met k ml ethyl-5 acetaat, ter vorming van een fosfaatbufferoplossing met de gewenste verbinding met formule 3^ (dat wil zeggen het natriumzout van verbinding no. 176).
Ultraviolet Absorptie Spectrum X : 267 nra max 10 8101039 -43-
VOORBEELD II
Notriumzout van (5R,6S)-3-(2-Ethoxvethvlthiomethyl)-ó~|/T-(S)-hvdroxvethvl7-7-oxo-1~qzabicyclo/"3.2,07hept-2-een-2-carbonzuur (notriumzout van verbinding no. 175) (bereiding volgens reactieschema 3) 5 (o) (3S.4R) -3- n - (s) -.tert.butyldimethvlsilvloxyethvj.7 - 4 -(2,3 - epoxypropyl) - azetidin-2-,on
Men voegt 954 mg (5,53 mmol) m-chloorperbenzoëzuur toe oon een oplossing von 826 mg (3,07 mmol) (3S, 4R)-4-allyl-3-/“1-(S)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl7-azetidin-2- on (formule 36) in 10 30 ml chloroform. Men loot het mengsel 15 uren bij kamertempera-tuur steen en verdunt daarna met ethylocetoat, wast achtereenvolgens met een verzadigde, waterige oplossing van natriuipbisulfiet (driemaal) een waterige oplossing van natriumchloride (éénmaal), een waterige oplossing van natriumbicarbonaat (tweemaal) en een 15 waterige oplossing van natriumchloride (tweemaal). Daarna droogt men boven natriumsulfaat. Men destilleert het oplosmiddel af en zuivert het verkregen residu door snelle chromatografie door 50 g silicagel, en elueert met een 3:2 volumemengsel van benzeen en ethylacetaat onder vorming van 650 mg (opbrengst 74%) van de ge-20 wenste epoxyazetidine (formule 37) in de vorm van een olie.
N.M.R. spectrum (CDClg) Sppm: 0,10 /“6H, singulèt,0Si(Me)2_7; 0,85 (9H, singulet,tert,Bu); 1,21 (3H, doublet, J=6,5 Hz, CHgCH.OSi); 25 1,5-3,0 (5H, multiplet, epoxypropyl); 2,88 (1H, multiplet, 3H); 3,52 (1H, multiplet, 4-CH); 4,00 (1H, multiplet, O^CH.OSi); 6,82 (1H, doublet, J= 4,5 Hz, NH).
30 (b) (3S, 4R)-3-j/“1 -(5) ~tert.Butyldimethvlsilvloxvethvl7 -4-/“3-(2-ethoxvethvl)thio-2-hvdroxvpropvl7-azetidin-2-.p n Aan een oplossing van het epoxyazetidin (formule 37) (591 mg, 2,07 mmol) in 12 ml droog tetrahydrofuran voegt men, onder koelen met ijs, 0,264 g (2,48 mmol) 2-ethoxyethaanthiol en daarna 35 1,5 ml (2,48 mmol) n-butyllithium in hexaan toe, waarna men het mengsel, onder koelen met ijs, 2 uren roert. Aan het reaktiemeng-sel voegt men daarna 0,3 ml azijnzuur, ethylacetaat en water toe, 8101039 J. ' t -44- en scheidt de organische laag af en wast achtereenvolgens met een waterige oplossing van natriumchloride, een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een waterige oplossing van natriumchloride, en droogt deze daarna boven natriumsulfaat. Het oplosmiddel destil-5 leert men af en het verkregen residu zuivert men door snelle chro-matografie op 35 g silicagel en elueert met een 2:3 volumemengsel van benzeen en ethylacetaat onder vorming van 730 mg (opbrengst 90,4%) van het gewenste produkt (formule 38) in de vorm van een olie.
10 N.M.R. Spectrum (CDClg) S ppm: 0,08 /""6H, singulet, Si(CH2)2_7; 0,84 ( 9H, singulet, tert.Bu); 1,14 ( 3H, triplet, J=7,0 Hz, -OCHqCHq)♦ 1,20 ( 3H, doublet, J=6,5 Hz, CHjCH.OSi); 15 1,5 - 1,9 (2H, multiplet, -CH2CH0H); 3,2 - 3,9 /7H, multiplet, CH20CH2, -CH2CH0H, aigCH(0Si)-7; 3,9 - 4,3 (1H, multiplet, 4-CH); 6,70 (1H, doublet, J=6,5 Hz, NH).
Aan een oplossing van 720 mg (1,84 mmol) van het ethoxy-20 ethylthioazetidinon (formule 38) in 16 ml dimethylsulfoxyde voegt men 1,33 g (6,44 mmol) dicyclohexylcarbodiimide en 0,16 ml dichloor-azijnzuur toe, waarna men het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur roert. Daarna verdunt men het reaktiemengsel met ethylacetaat, wast achtereenvolgens met water, een waterige oplossing van na-25 triumbicarbonaat en een waterige oplossing van natriumchloride en droogt boven natriumsulfaat. Daarna destilleert men het oplosmiddel af en lost het verkregen residu op in 13 ml ethylacetaat. De oplossing laat men staan onder koelen met ijs en men verwijdert de onoplosbare stoffen. De in ethylacetaat oplosbare stoffen zuivert men 30 door snelle chromatografie op 75 g silicagel en elueert met een 1:1 volumemengsel van benzeen en ethylacetaat onder vorming van 560 mg (opbrengst 78,2%) van het gewenste produkt (formule 39) in de vorm van een olie.
N.M.R. Spectrum (CDClg) S ppm: 35 0,1 /"6H, singulet, Si(Me)2_7; 0,85 (9H, singulet, tert.Bu); (g (3S, 4R) -3-/1-(S) -1 er t. bu tyldime t h yls ilyloxye t hvÜ-4- (2-ethoxvethvlthio)methvlcarbonvlmethyl-azetldin -2-on 8101039 -45- 1.12 (3H, triplet, J=6,5 Hz, -OC^CHg)? 1,23 /“3H, doublet, J=6,2 Hz, CH^CHCOSi)-?; 2,60 I2H, triplet, J=6,5 Hz, -CHqSCHqCHqJ; 3,25 (2H, singulet, -CHoSCHoCHo)t 5 6,55 (1H, brede singulet, Mi).
(d) (3S, 4R) -3-Λ1 -(S)-tert.Butvldimethvlsilvloxvethvl7-4-(2-ethoxyethvlthio)methylcarbonylmethyl-1-(1-hydroxy-1-p-nitrobenzyloxycarbonylmethyl)-azetidin-2- on
Men dehydrateert 715 mg (3,146 mmol) p-nitrobenzylglyoxy-10 laat hydraat in 350 ml benzeen in een vat voorzien van een dehydra-tatie-inrichting, en concentreert daarna het mengsel tot een volume van ongeveer 30 ml, en voegt de in trap (c) bereide ethoxyethylthio-azetidinon (formule 39) toe. Men kookt het mengsel onder terug-vloeikoeling 4 uren, waarna men benzeen van het mengsel afdestil-15 leert en het verkregen residu zuivert door silicagel preparatieve dunne-laagchromatografie (20 x 40 cm 2 2 ran) en elueert met een 3j7 volumemengsel van benzeen en ethylacetaat onder vorming van 573 mg (opbrengst 61$) van de gewenste alcohol (formule 40) in de vorm van een olie.
20 N.M.R. Spectrum (CDClg) S ppm: 0,05/”6H, singulet, Si(Me)2_7; 0,76 (9H, singulet, tert.Bu); 1,05 (3H, triplet, J=6,5 Hz, C^CJij); 1.13 (3H, doublet, J=6,0 Hz, CHgCH.OSi); 25 2,55 (2H, triplet, J=6,0 Hz, CH2SCH2CH2); 3,18 (2H, singulet, CHgSC^C^); 5,20 (2H, singulet, -Cf^.C^H^); 7,50 (2H, doublet, J=8,6 Hz, -C^-NOg); 8,16 (2H, doublet, J=8,5 Hz, -C^H^-NOq)· 30 (e) (3S, 4R)-3-/~1-(S)-tert.Butyldimethvlsilvloxyethyl7-4- (2-ethoxyethylthio)methylcarbonylmethyl-1-(1-p-nitrobenzyloxy-carbonyl-1-trifenvlfosforanylideenmethyl)-azetidin-2- on
Aan een oplossing van 570 mg (0,952 mmol) van de alcohol (formule 40) in 30 ml droog tetrahydrofuran voegt men 306 mg 35 (2,856 mmol) 2,6-lutidine en 340 mg (2,856 mmol) thionylchloride bij -15 + 5°C onder een stroom argongas toe, en roert het mengsel 20 minuten bij -15 + 5°C. Men destilleert lutidine en 8101039 J.
f -46- tetrahydrofuran onder verminderde druk af en voegt aan het verkregen residu 20 ml droog tetrahydrofuran, 499 mg (1,904 mmol) tri-fenylfosfine en 204 mg (1,904 mmol) 2,6-lutidine toe en roert het verkregen mengsel één nacht bij 55°C. Daarna verdunt men het reak-5 tiemengsel met ethylacetaat, wast met een waterige oplossing van natriumchloride en droogt boven natriumsulfaat. Men destilleert het oplosmiddel af en zuivert het verkregen residu door snelle chroma-»· tografie op 100 g silicagel en elueert met een 7:3 volumemengsel van benzeen en ethylacetaat onder vorming van 239 mg (opbrengst 10 30$) van de gewenste trifenylfosforan (formule 41) in de vorm van een olie.
(f) (3S, 4R)-4-(2-£thoxvethvlthio)methylcarbonvlmethvl-3-/~1-(5)-hvdroxyethyl7-1-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-trifenylfosfor-anvlideenmethvl)-azetidin-2- on. ~ 15 Aan een oplossing van 100 mg trifenylfosforan (formule 41) in 15 ml methanol voegt men 10$*s zoutzuur onder koelen met ijs toe, en roert het mengsel daarna, onder koelen met ijs, 30 minuten en daarna 40 minuten bij kamertemperatuur. Men voegt 50 ml van een verzadigde, waterige oplossing, van natriumbicarbonaat aan het mengsel 20 onder koelen met ijs toe. Daarna extraheert men het mengsel met ethylacetaat, wast met een waterige oplossing van natriumchloride en droogt boven natriumsulfaat. Men destilleert het oplosmiddel.af en zuivert het verkregen residu door snelle chromatografie op 5 g silicagel en elueert met ethylacetaat onder vorming van 85 mg 25 (opbrengst 98,4$) van de gewenste hydroxyethylazetidinon (formule 42) in de vorm van een olie.
(g) p-Nitrobenzylester van (5R, 6S)-3-(2-ethoxvethylthio)methyl- 6-(~ 1 - (S) -hydroxy et hyl7-7-oxo-1 -azabi cy clo£" 3.2. O^h ep t-2-een- 2-carbonzuur 30 Men verwijdert water uit 50 ml xyleen in een vat voorzien van een dehydratatieinrichting en concentreert daarna het xyleen tot 35 ml. Men voegt daarna een katalytische hoeveelheid hydro-chinon en 75 mg ethoxyethylazetidinon (formule 42) toe en kookt het mengsel 40 minuten onder terugvloeikoeling. Men destilleert 35 xyleen onder verminderde druk af en zuivert het verkregen residu door snelle chromatografie op 13 g silicagel en elueert met een 1:1 volumemengsel van benzeen en ethylacetaat, onder vorming van 24 mg (51,7$)van de gewenste azabicyclohepteen (formule 43).
8101039 -47-
Ultraviolet absorptie spectrum (methyleenchloride)A :270nm.
/ \ c max N.M.R. spectrum (CDClg) 0 ppm: 1,04 (3H, doublet, J=6,5 Hz, CH3CHOH); 1,23 (3H, triplet, J=7,5 Hz, OCHgCHg); 5 2,58 (2H, triplet, J=7,0 Hz, CH2SCH2CH2-); 5,16 en 5,48 (2H, AB-kwartet, J=14 Hz, Benzylachtige CH2); 7,62 (2H, doublet, J=9,0 Hz, -C6H4-N02); 8,22 (2H, doublet, J=9,0 Hz, -C6H4-N02); 2,8 - 4,4 (12H,multiplet, gemengd).
10 Infrarood Absorptie Spectrum (CHCl)^ cm™ 3400, 1780, 1725 (h) Natriumzout van (5R, 6S)-.3-(2-ethoxyethylthiomethyl) —6—/~1— (S)-hvdroxyethvl7-7-oxo-l-azabicyclo/~3.2.07hept-2-een-2-carbon-zuur (natriumzout van verbinding no. 175)
Aan een oplossing van 37 mg van de p-nitrobenzylester (for-15 mule 43) in 2,8 mg tetrahydrofuran voegt men 2,8 ml fosfaatbuffer (pH 7,1) en 80 mg IQ^'s palladium op kool toe. Men roert het mengsel 3 uren onder een stroom waterstof. Daarna verwijdert m n de palladium op kool uit het mengsel, en wast de overblijvende oplossing met ethylacetaat. De waterlaag concentreert men tot eenvierde van 20 zijn oorspronkelijke volume door verdampen onder verminderde druk. Het concentraat zuivert men onder toepassing van HP-2GAG-chromato-grafie (capaciteit 10 ml), oplosmiddel 5%*s waterige aceton) onder vorming van 8 mg (uit de 5%*s acetonfraktie) en 3 mg (uit de water-fraktie) van het gewenste produkt (formule 44). De opbrengst be-25 draagt 29%, N.M.R. Spectrum (020) £ ppm: 1,00 (3H, triplet, J=6,0 Hz, -OC^CH^); 1,10 (3H, doublet, J=6,5 Hz, CH3CHOH); 2,3 - 4,3 (13H, multiplet).
30 VOORBEELD III
(5R.6S)-3-(2-Aminoethvlthiomethvl)-6-/"l-(R)-hvdroxvethyl7-7-oxo- l-azabicycloA3.2.07hept-2-een-2-carbonzuuz(/erbindinq no. 10)
De bereiding van deze verbinding is schematisch weergegeven in reaktieschema 4, waarin PNZ een groep met formule 54 voorstelt.
35 (a) (3S, 4R)-4-Allvl-3-/~1-(R)-p-nitrobenzvloxvcarbonyloxyethyl)- azetidin-2- on.
Aan een oplossing van 592 mg (3,815 mmol) (3S, 4R)-4-allyl- 3-/“l-(R)-hydroxyethyl7-azetidin-2-on (formule 45) in 10ml droog 8101039 A c -48- methyleenchloride voegt men 932 mg (7,63 mmol) dimethylaminopyri-dine onder koelen met ijs toe. Daarna voegt men zeer langzaam (meer dan 6 uren) aan het mengsel een oplossing van 4,11 g (19,08 mmol) p-nitrobenzyloxycarbonylchloride in droog methyleenchloride 5 bij kamertemperatuur toe. Na 1 uur roeren verdunt men het reaktie-mengsel met 600 ml ethylacetaat, wast achtereenvolgens met een waterige oplossing van natriumchloride, een 5$*s gew/vol. waterige oplossing van kopersulfaat, een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een waterige oplossing van natriumchloride, waarna 10 men deze droogt boven natriumsulfaat. Men destilleert het oplosmiddel af en zuivert het verkregen residu door silicagel kolomchro-matografie op 60 g silicagel, onder vorming van 776 mg (opbrengst 60,9$) van het gewenste produkt (formule 46) in de vorm van een olie uit de fraktie ge’élueerd met een 9:1 volumemengsel van benzeen 15 en ethylacetaat.
N.M.R. Spectrum (CDClg) b ppm: 1,35 (3H, doublet, J= 6,0 Hz, OjgCH.OSi); 2,26 (2H, triplet, J=ó,5 Hz, -OJ2CH=CH2); 2,86 (1H, dubbel doublet, J=7,0 en 2,0 Hz, 3-CH); 20 3,50 (1H, triplet, doublet, J=6,5 en 2,0 Hz, 4-01); 5,17 (2H, singulet, -0CH2-C6H4-N02); 6,44 (1H, brede singulet, NH); 7,50 (2H, doublet, J=9,0 Hz, -C6H4-N02); 8,20 (2H, doublet, J=9,0 Hz, -C6H4-N02).
25 (b) (3S, 4R)-4-(3-broomT2-hydroxypropyl)-3-/"1-(R)-p-nitrobenzyl-oxycarbonvloxyethyl7-qzetidin-2--on ______ i _ j ____
Aan een oplossing van 0,755 g 4-allylazetidin -2-on. (formule 46) in 10 ml dimethylsulfoxyde voegt men 0,644 g N-broomsuc-cinimide en 0,102 ml water bij kamertemperatuur toe en roert het 30 verkregen mengsel 1,5 uren. Daarna verdunt men het reaktiemengsel met 200 ml chloroform, wast achtereenvolgens met water, een waterige oplossing van natriumbisulfiet, water en een waterige oplosT sing van natriumchloride, waarna men deze. droogt boven natriumsulfaat. Men destilleert het oplosmiddel af onder verminderde druk en 35 onderwerpt het verkregen olieachtige residu aan snelle chromatogra-fie onder toepassing van silicagel en elueert met een 1:4 volumemengsel van benzeen en ethylacetaat, tervorming van 0,65 g (opbrengst 48$) hydroxyacetidin-2-on. (formule 47).
8101039 -49- N.M.R. Spectrum (CDCI3) S ppm: 1,37 (3H, doublet, J=6,5 Hz, CH3); 1,6-2,1 (2H, multiplet, -CH2CH0HCH2Br); 3,5-4,1 (2H, multiplet, 4-CH,-CH2qplCH2Br); 5 5,22 (2H, singulet, -C^-C^f^) ; 6,87 (1H, doublet, J=8,0 Hz, NH); 7,55 (2H, doublet, J=9,0 Hz, C^-NOg); 8,26 (2H, doublet, J=9,0 Hz, C^-NO^.
(c) -C3S, 4R)-4-broommethvlcarbonylmethyl-3-/~*1-(R)-p-nitrobenzyl-10 oxvcarbonyloxyethyl7-azetidin-2-pn
Men voegt bij kamertemperatuur een waterige oplossing van chroomzuur (1,78 ml) toe aan een mengsel van 0,592 g hydroxy-azetidin-2-on (formule 47), 1,5 ml tetrahydrofuran, 1,5 ml benzeen en 30 ml diethylether, waarna men het mengsel 3 uren roert. Men 15 voegt 0,13 g methanol aan het reaktiemengsel toe om de overmaat chroomzuur te verwijderen. Daarna verdunt men het mengsel met 360 ml ethylacetaat, wast achtereenvolgens met water en een waterige oplossing van natriumchloride, en droogt boven natriumsulfaat. Daarna destilleert men het oplosmiddel onder verminderde druk af en 20 onderwerpt het verkregen olieachtige residu aan snelle chromatogra-fie onder toepassing van silicagel en elueert met een 1:1 volume-mengsel van benzeen en ethylacetaat onder vorming van 0,461 g (opbrengst 78%) van het gewenste broomethylazetidin-2-.on (formule 48).
25 N.M.R. Spectrum (CDCI3) & ppm: 1,36 (3H, doublet, J=6,0 Hz, CHg); 2,95 (2H, singulet, CH2C0); 3,77 (2H, singulet, CH2Br); 5,12 (2H, singulet, -CH2-C^H^-N02); 30 6,48 (1H, singulet, NH); 7,44 (2H doublet, J=9,0 Hz, -C6H4-N02); 8,20 (2H, doublet, J=9,0 Hz, -C6H4-N02).
(d) (3Sr 4R)-4-(2-p-Nitrobenzvloxycarbonylqminoethyl)-thiomethyl-carbonvlmethvl-3-/"1-(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethvl7-aze- 35 tidin-2-,on
Men voegt 0,036 g 2-(p-nitrobenzyloxycarbonylaminoéthyl)mer-captan toe aan een mengsel van 0,05 g broommethylazetidin-2-on 8101039 -50-
i- I
(formule 48) en 1,5 ml droog tetrahydrofuran. Hen koelt het mengsel af tot -78°C en voegt een oplossing (0,079 ml) van n-butyllithium in n-hexaan toe. Men roert het mengsel 1,5 uren bij deze temperatuur, waarna men 0,016 g zijnzuur toevoegt. Men verdunt het mengsel 5 met 30 ml ethylacetaat, wast achtereenvolgens met water en een waterige oplossing van natriumchloride en droogt daarna boven na-triumsulfaat. Men destilleert het oplosmiddel af onder verminderde druk en onderwerpt het verkregen olieachtige residu aan snelle chromatografie onder toepassing van silicagel en elueert met een 10 1:4 volumemengsel van benzeen en ethylacetaat, onder vorming van 0,065 g (opbrengst 92%) van de gewenste azetidin-2-on (formule 49). N.M.R. Spectrum (CDClg) & ppm : 1,34 (3H, doublet, J=6,Q Hz, CHq); 2,56 (2H, triplet, J=7,0 Hz, SCH2CH2); 15 2,8 - 3,1 (2H, multiplet, CH2C0CH2S); 3.18 (2H, singulet, COCH^S); 3,40 (2H, drievoudig doublet J=7,0 Hz, CH2Qj2NH); 3,7 -4,2 (1H, multiplet, 4 - CH); 5,14 (2H, singulet, -0C00-CH2-C^H^-N02); 20 5,19 (2H, singulet, -NHC00-CH2-C6H4-N02)? 5,54 (1H, triplet, J=7,0 Hz, CHgNH); 6,70 (1H, singulet, azetidinon -NH); 7,48 (2H, doublet, J=9,0 Hz -C^H^-NO^ en 25 8,15 (2H, doublet, J=9,0 Hz, -C6H4-N02); 7,50 (2H, doublet, J=9,0 Hz, -C^H4-N02) en 8.18 (2H, doublet, J=9,0 Hz, -C^H4-N02).
(e) (3S. 4R)-1-(1-hydroxv-1-p-nitrobenzvloxvcarbonvlmethyl)-4-30 (2-p-nitrobenzyloxvcarbonylaminoethyl)thic.nethylcarbonylmethyl- 3-/’“1-(R)-p-nitrobenzvloxvcarbonyloxyethyl7azetidin-2-on
Men kookt een oplossing van 0,0377 g p-nitrobenzylglyoxylaat hydraat in 22 ml benzeen onder terugvloeikoeling in een vat voorzien van een dehydratatieinrichting, ( Dien Stark inrichting) en 35 concentreert tot ongeveer 1 ml van het benzeenvolume· Men voegt een oplossing van 0,05 g van het azetidin-2-on (formule 49) in 0,3 ml dioxan toe en roert het mengsel 2 uren. M^n destilleert het oplosmiddel af onder verminderde druk, onderwerpt het verkregen 8101039 -51- olieachtige residu aan snelle chromatografie en elueert met een 1:1 volumemengsel van benzeen en ethylacetaat onder vorming van 0,042 g (opbrengst 62$) van het gewenste hydraxya:zetidin-2-on (formule 50).
N. M.R. Spectrum (CDClg) & ppm: 5 1,33 (3H doublet, J=5,5 Hz, CH3); 5,15 (2H, singulet, 0C00CH2-C6H4-N02); 5,20 (2H, singulet, NHC00Oi2-C6H4-N02); 5,33 (2H, singulet, CHC00CH2-C6H4-N02); 7,52 (6H, doublet, J=9,0 Hz, -C6H4-N02 x 3); 10 8,19 (6H, doublet, J=9,0 Hz, -CóH4-N02 x 3).
(f) (33, 4R)-4-(2-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminoethyl)thiomethvl-cqrbonvlmethvl-3-/"1-(R)-p-nitrobenzyloxycarbonvloxvethvl7-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-tri feny1fos foranylideenmethy1)-azetidin-2-on 15 Men koelt een oplossing van 0,042 g van het hydroxyazetidin- 2-on (formule 50) in 3 ml droog tetrahydrofuran tot -15°C onder een argonatmosfeer. Men voegt achtereenvolgens 0,0166 g 2,6-lutidine en een oplossing van 0,0184 g thionylchloride in 2 ml droog tetrahydrofuran aan bovenstaande oplossing toe, waarna men het mengsel 20 20 minuten bij deze temperatuur roert. Daarna dampt men het reaktie-mengsel in tot droog bij kamertemperatuur onder verminderde druk om tetrahydrofuran, thionylchloride en 2,6-lutidine te verwijderen.
Men voegt aan het verkregen residu 2 ml droog tetrahydrofuran, O, 027 g trifenylfosfine en 0,011 g 2,6-lutidine toe en roert daarna 25 het mengsel 5 uren op een oliebad met een badtemperatuur van 55°C.
Daarna verdunt men het reaktiemengsel met 30 ml ethylacetaat, wast met een waterige oplossing van natriumchloride en droogt boven natriumsulfaat. Men dampt het oplosmiddel af onder verminderde druk en onderwerpt het verkregen olieachtige residu aan snelle chromato-30 grafie onder toepassing van silicagel en elueert met een 3:7 volumemengsel van benzeen en ethylacetaat onder vorming van 0,045 g (opbrengst 83$) van het gewenste fosforanylideenazetidinon (formule 51).
(g) p-Nitrobenzylester van (5R. 65)-3-(2-p-nitrobenzyloxyccrbonyl-· 35 aminoethyl)th iomethyl-6-/~1-(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- ethyl7-7-oxo-1-azabicyclo/~3« 2.07hept-2-een-2-carbonzuur
Men kookt 250 ml tolueen onder terugvloeikoeling in een vat 8101039 r -52-
1 Λ J
A 1 voorzien van een dehydratatieinrichting (Dien Stark inrichting) en concentreert tot ongeveer 160 ml. Men voegt aan het concentraat een katalytische hoeveelheid hydrochinon en 0,34 g fosforanylideen- azetidin-2-on (formyle 51) toe en kookt het mengsel daarna 30 minu- ,onaer terugvloeifcoeling , ..,, .....
5 ten/onder een argonatmosfeer. Men destilleert bij kamertemperatuur onder verminderde druk tolueen af uit het reaktiemengsel, onderwerpt het verkregen olieachtige residu aan snelle chromatografie onder toepassing van silicagel en elueert met een 7:3 volumemengsel van benzeen en ethylacetaat onder vorming van 0,21 g (opbrengst 83$) 10 van het gewenste azabicyclohepteen (formule 52).
N.M.R. Spectrum (CDClg) <S ppm: 1,49 (3H, doublet, J=6,5 Hz, CH3); 2,60 (2H, triplet, J=6,0 Hz, SCH2CH2); 2,8-3,9 (7H, multiplet, 4-CH, 6-CH, CH2$CH2CH2); 15 3,9 - 4,4 (1H, multiplet, 5-CH); 5.26 (2H, singulet, 0C00CH2-C6H4-N02); 5,34 (2H, singulet, NHC00CHJ-C6H4-N02); 5.26 en 5,59 (2H, AB-kwartet, J=14 Hz, C00CH2-C6H4-N02); 5,76 (1H, triplet J=7,0 Hz, NH); 20 '7,35 - 7,90 (6H, multiplet, -CóH4-N02 x 3); 8,30 (6H, doublet, J=9,0 Hz, -C^H4-N02 x 3).
(h) (5Rr 6S)-3-(2-Aminoethylthiomethyl)-6-/~ 1 -(R)-hydroxyethyl7- 7-oxo-azabicyclo^3.2.07hept-2-een-2-carbonzuur
Aan een oplossing van 0,1 g van azabicyclohepteenverbinding 25 (formule 52) in 7 ml droog tetrahydrofuran voegt men 0,1 g 10$'s palladium op kool toe, en aan het verkregen mengsel voegt men 7 ml van een fosfaatbufferoplossing (pH 7,0) toe. Daarna roert men 2 uren onder een waterstofatmosfeer. Men filtreert het palladium op kool van het reaktiemengsel af en wast het filtraat met ethylace-30 taat in een scheidtrechter. Men concentreert de oplossing tot eenderde van zijn oorspronkelijke volume bij kamertemperatuur onderg verminderde druk en onderwerpt het verkregen concentraat aqn HP-20AG chromatografie en elueert met een 2$'s vol./vol. waterige acetonoplossing ter vorming van 0,022 g (opbrengst 60$) van het 35 gewenste carbonzuur (formule 53).
Ultraviolet Absorptie Spectrum (ethanol): λ max = 273 nm (€= 6500).
8101039 -53- N.M.R. Spectrum (DgO) ^ ppm: 1,30 (3H, doublet, J=6,5 Hz, CHg); 2,40 - 4,50 (ΠΗ, multiplet); 4,75 (NH3 en OH).
5 VOORBEELD IV
(5R, 65)-3-(2-Aminoethylthiomethyl)-6-(1-hydroxy-1-methylethyl)- 7-oxo-1-azabicyclo/~3.2,07hept-2-een-2-carbonzuur (verbinding no. 174).
De bereiding van bovenstaande verbinding is schematisch 10 weergegeven in reaktieschema 5 van het formuleblad.
(a) (35, 4R)-4-Allvl-l-tert.iautyldimethvlsilyl-3-(1-hydroxy-l-methylethyl)-azetidin-2-on
Men lost 2343 mg (3S, 4R)-4-allyl-3-(l-hydroxy-1-methylethyl) -azetidin-2-on (formule 55) op in 50 ml watervrij dimethylformamide. 15 Aan de oplossing voegt men 5259 mg tert.butyldimethylsilylchloride en 500 ml triethylamine onder roeren en onder koelen met ijs toe.
Men laat het mengsel daarna 2 uren onder koelen met ijs staan en daarna 22 uren bij kamertemperatuur- Na afloop van de reaktie verdunt men het reaktiemengsel met ethylacetaat, wast vijfmaal met 20 water en droogt boven magnesiumsulf aat Men destilleert het oplosmiddel af onder verminderde druk en zuivert het verkregen residu met silicagelchromatografie en elueert met**een 5:1 volume-mengsel van benzeen en ethylacetaat ter vorming van 3455 mg (opbrengst 88,0?Q van de gewenste silulverbinding (formule 56) in 25 de vorm van een olie, N.M.R. Spectrum (CDClg) S ppm: 0,21 (3H, singulet, Me2Si) en 0,25 (3H, singulet, Me2Si); 30 0,93 (9H, singulet, tert.BuSi); 1,18 (3H, singulet, Μβ2θ) en 1.24 (3H, singulet, Me2C); 1,83 - 2,54 (3H multiplet, -CH-CH2“CH= en OH); 35 2,75 (1H, doublet, J=2 Hz, 3-CH); 3.25 - 3,71 (1H, multiplet, 4-CH); 4,80 - 5,23 (2H, multiplet, -CHsQ^)/ 5,35 - 6,09 (1H, multiplet, CH«-CH=0-U.
8101039 -54- i fc (b) (3S, 4R)-4-(3-Sroom-2-hydroxypropyl)-1-1ert.butyldimethvis ilvl- 3-(1_hvdroxy-1-methylethyl)-azetidin-2-on
Men lost 619 mg van het silylbeschermde allylazetidin-2-on (formule 56) op in 12 ml watervrij dimethylsulfoxyde. Aan de cplos-5 sing voegt men 0,11 ml water en 621 mg N-broomsuccinimide onder koelen met ijs toe. Men roert het mengsel 1,5 uren bij kamertemperatuur. Na afloop van de reaktie verdunt men het reaktiemengsel met ethylacetaat, wast met water en daarna tweemaal met een verzadigde waterige oplossing van natriumbisulfiet om de overmaat N-broom-10 succinimide te ontleden. Daarna wast men het mengsel achtereenvolgens vijfmaal met water en eenmaal met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, en droogt daarna boven natriumsulfaat. Men destilleert het oplosmiddel onder verminderde druk af en zuivert het verkregen residu met silicagelchromatografie en elueert 15 met een 1:1 volumemengsel van benzeen en ethylacetaat, ter vorming van 753 mg (opbrengst 90,7%) van de gewenste broomhydrinverbinding (formule 57). thyl (c) (35. 4R)-4- Broom/nethylcarbonyltneA 1-tert.butyldimethylsilyl- 3-(1~hydroxy—1-methvlethyl)-azetidin-2-on 20 Men lost 741 mg van de broomhydrinverbinding (formule 57) op in 50 ml watervrij methyleenchloride. Men voegt 2,12 g pyridinium-chloorchromaat aan de oplossing toe en roert het mengsel daarna 4 uren bij kamertemperatuur. Na afloop van de reaktie verdunt men het reaktiemengsel met ethylacetaat en filtreert met een Celite 25 (Handelsmerk) filterhulpmiddel om de onoplosbare stoffen te verwijderen. Men wast de verkregen organische laag vijfmaal met water en droogt boven natriumsulfaat. Men destilleert het oplosmiddel af onder verminderde druk en zuivert het verkregen residu met silicagelchromatografie en elueert met een 2:1 volumemengsel van benzeen 30 en ethylacetaat ter vorming van 385 mg (opbrengst 52,1$) van de gewenste 2-ketonverbinding (formule 58) in de vorm van een olie. N.M.R. Spectrum (CDCl^) ^ ppm: 0,21 (3H, singulet, Me2Si) en 35 0,25 (3H, singulet, Me£Si); 0,93 (9H, singulet, tert.BuSi); 1,23 (6H, singulet, Me2C); 8101039 -55- 2,78 (1H, dubbel doublet, J=9 en 16 Hz, -CH2S-) en 3,20 (1H, dubbel doublet, J=4 en 16 Hz, -CH2S-); 2,83 (1H, brede singulet, OH); 5 2,85 (1H, doublet, J=2 Hz, 3-CH); 3,80 (2H, singulet, BrCH2S); 3,58 - 3,90 (1H, multiplet, 4-CH).
(d) (3S. 4R)-1-tert.Butvldimethylsily1-3-(1-hydroxy-1-methylethyl)- 4-» C 2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoethyl)thiomethylcarbonyl-10 methyl-azetidin-2-on
Men lost 364 mg van de 2-ketonverbinding (formule 58) en 296 mg 2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoethylmercaptan op in 10 ml watexvrij tetrahydrofuran en koelt het mengsel daarna onder argon-atmosfeer tot -78°C. Men voegt langzaam 0,65 ml van een oplossing 15 van n-butyllithium in hexaan (1,62 mmol/ml) aan de oplossing toe en blijft 1,5 uren roeren bij -78°C. Na afloop van de reaktie voegt men aan het reaktiemengsel bij -78°C 0,15 ml azijnzuur toe. Men verdunt het mengsel met ethylacetaat, wast tweemaalmet een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en droogt boven na-20 triumsulfaat. Men destilleert het oplosmiddel onder verminderde druk af en zuivert het verkregen residu met silicagelchromatogra-fie en elueert met een 1r1 volumemengsel van benzeen en ethylacetaat ter vorming van 328 mg (opbrengst 61,6$) van de gewenste cysteamineverbinding (formule 59) in de vorm van een olie.
25 N.M.R. Spectrum (CDClg) 9 ppm: 0,24 (6H, singulet, Me2Si); 0,94 (9H, singulet, tert.BuSi); 1,26 (6H, singulet, Me2C); 2,45 - 3,18 (4H, multiplet, CH-CH2-C0, 3-CH en OH); 30 2,63 (2H, triplet, J=6 Hz, -S-Gj2CH2~); 3.28 (2H, singulet, C0-CH2-S); 3,36 (2H kwartet, J=6 Hz, ΝΗ-%0Η2-); 3,68 - 3,90 (1H, multiplet, 4-CH); 5,20 (2H, singulet, benzyl CH2); 35 5,68 (1H, brede singulet, NH); 7,55 (2H, doublet,,J=10 Hz, -C6H4-N02) en 8.28 (2H, doublet, J=10 Hz, -C^H4-N02)· 8101039 *· f -56- I - t * J I '* (e) (3S, 4R)-3-(1 -Hydroxy-1 -methylethyl)-4-(2-p-ni tr obenzyloxy-. cQrbonvlGniinoethvl)thioinethvlcarboiivlmethvl-azetidin-2-on
Aan 327 mg van de cysteamineverbinding (formule 59) voegt men 32 ml van een oplossing van 0,25N zoutzuur in methanol toe en 5 roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur. Na afloop van de reaktie giet men het reaktiemengsel uit in een mengsel van een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en ethylacetaat en roert het mengsel 30 minuten. Daarna e>4raheert men de waterlaag tweemaal met ethylacetaat. Men droogt de verkregen ethylacetaat-10 laag boven natriumsulfaat en destilleert het oplosmiddel af. Men zuivert het verkregen residu door silicagelchromatografie (elutie-middelsethylacetaat) ter vorming van 182 mg (opbrengst. 70,2$) van de gewenste desilylverbinding (formule 60), N.M.R. Spectrum (CDClg) $ ppm: 15 1,21 (3H, singulet, Me2C) en 1,30 (3H, singulet, Me2C); 2,40 - 3,15 (4H, multiplet, CH-CJ^-CO, OH en 3-CH); 2,63 (2H, triplet, J=7 Hz, -S-OgCHg); 20 3,30 (2H, singulet, C0-CH2-S-); 3,35 (2H, kwartet, J=7 Hz, NH-CH2CH2); 3,68 - 4,13 (1H, multiplet, 4-CH); 5,20 (2H, singulet, benzyl CH2); 5,79 (1H, triplet, J=7 Hz, W-CH2-CH2); 25 6,85 (1H, brede singulet, NH-1); 7,55 (2H, doublet, J=10 Hz, -C6H4-N02) en 8,24 (2H, doublet, J=10 Hz, -CóH4-N02).
(f) (3S, 4R)—3— (1 -Hydroxy-1 -methyleth.:y1)-1 -(2-hydroxy·? 1-p-nitroben- 30 zvloxycarbonylmethvl)-4-(2-p-nitrobenzyloxycarbonvlamin6ethyl) thiomethylcarbonylmethyl-azetidin-2-on
Men kookt een oplossing van 1328 mg p-nitrobenzylglyoxylaat in 200 ml benzeen 3 uren onder terugvloeikoeling met een Dien Stark inrichting om de oplossing te dehydrateren en concentreert tot 20 35 ml. De oplossing koelt men af tot kamertemperatuur en daarna voegt men een oplossing van 1269 mg van de desilylverbinding (formule 60) in 10 ml watervrij tetrahydrofuran en voegt 200 ml benzeen toe, φ 8101039 -57- e 1
Men kookt het mengsel 9 uren onder terugvloeikoeling met een Dien Stark inrichting om te dehydrateren en concentreert tot 20 ml* Na afloop van de reaktie destilleert men het oplosmiddel af en zuivert het residu met silicagelchromatografie (elutiemiddeliethylacetaat) 5 ter vorming van 1626 mg (opbrengst 86,8%) van de gewenste hydroxy-verbinding (formule 61).
(g) (35, 4R)-3-(1-Hydroxy-1-methvlethvl)-1-(1-p-nitrobenzyloxycar-bonvl-1-trifenylfosforanylideenmethyl)-4-(2-p-nitrobenzyloxy-carbonylaminoethyl)thiomethylcarbonvlmethyl-azetidin~2-on 10 Men lost 802 mg van de hydroxyverbinding (formule 61) op in 32 ml watervrij tetrahydrofuran. Aan de oplossing voegt men bij -20°C onder argonatmosfeer een oplossing van 0,19 2,6-lutidine en 0,11 ml thionylchloride in 3 ml tetrahydrofuran toe. Men roert het mengsel 20 minuten bij een temperatuur van -20 tot -25°C en daarna 15 20 minuten bij kamertemperatuur. Na afloop van de reaktie verdunt men het mengsel met 100 ml benzeen en filtreert de onoplosbare stoffen af. Men concentreert het filtraat door verdampen onder verminderde druk. Het concentraat verdunt men azeotropisch met tolueen.
Men lost de verkregen ruwe chloorverbinding op in 40 ml watervrij 20 tetrahydrofuran en voegt 658 mg trifenylfosfine en 0,28 ml 2,6- lutidine aan de oplossing toe. Daarna roert men het mengsel 4,5 uren bij 40-45°C en laat daarna één nacht bij kamertemperatuur staan.
Men verdunt het mengsel met ethylacetaat, wast tweemaal met water en droogt boven natriumsulfaat. Men destilleert het oplosmiddel af 25 onder verminderde druk en zuivert het verkregen ruwe produkt met silicagelchromatografie (elutiemiddeliethylacetaat) ter vorming van 514 mg (opbrengst 46,5%) van de gewenste fosforanverbinding (formule 62). Men verkrijgt tevens 194 mg (25,6%)van de azabicyclohep-teenverbinding (formule 63) die door ringsluiting is gevormd uit de 30 fosforanverbinding (formule 62).
(h) p-Nitrobenzvlester van (5R. 65)-6-(1-hydroxy-l-methylethyl)-3-(2-p-nitrobenzyloxvcarbonylcminoethyl)thiomethyl-7-oxo-1-azabicyclo /"3,2.07hept-2-een-2-carbonzuur
Aan een oplossing van 507 mg van de fosforanverbinding 35 (formule 62) in 10 ml watervrij tetrahydrofuran voegt men 200 ml benzeen toe. Nadat 25,3 mg hydrochinon is toegevoegd kookt men het mengsel onder terugvloeikoeling en onder een argonatmosfeer 3,5 8101039 1 t; -58-
X· L
uren in een Dien Stark inrichting om te dehydrateren en concentreert tot 50 ml. Men destilleert het oplosmiddel af onder verminderde druk en zuivert het verkregen residu met silicagelchramatografie, en elueert met een 1:2 volumemengsel van henzeen en ethylacetaat, ter vorming van 5 33^ mg (opbrengst 95*8%) van de gewenste azabicyclohepteenverbinding (formule 63).
N.M.R. Spectrum (CDCl^) <f ppn: 1,26 (3H, singulet, Me2C) en 10 1,35 (3H, singulet, Me2C); 1,93 (1H, brede singulet, OH); 2,35 (2H, triplet, J=7 Hz, -f-CH^-CH ); 2,85-3.73 (7H, multiplet, U-CHg, S-CH2-C=, NH-CHgKHg, 6-CH); 3,83-^,33 (1H, multiplet, 5-CH); 15 5,09 (2H, singulet, ïlH-CO-O-Cïï ); d 5.09 en 5,38 (2H, AB-kwartet, J=13 Hz, COOCHg); 7Λ1 (2H, doublet, J=9 Hz, -CgH^-HOg); 7,63 (1H, singulet, ÏÏH); 8.10 (2H, doublet, J=9 Hz, -CgH^-N02).
20 (i) (5R-, 6S)-3-(2-aminoëthylthiomethyl)-6-(1 -hydroxy-1 -methylethyl)—7-
Qxo-1-azabicyclo[3.2.0] hept-2-een-2-carbonzuur
Aan een oplossing van 529 mg van de azabicyclohepteenverbinding (formule 63) in 37 ml wat er vrij tetrahydrofuran voegt men 37 ml fosfaat- buffer (pH 6,98) en 1611 mg 10$’s palladium op kool toe. Men reduceert 25 het mengsel katalytisch 2 uren onder een waterstofatmosfeer onder roeren bij kamertemperatuur. Ha afloop van de reductie filtreert men de onoplosbare stoffen af onder toepassing van een Celite (Handelsmerk) filter-hulpmiddel. Men wast de onoplosbare stoffen driemaal, élke keer met 10 ml fosfaat buff er. Men wast het verkregen filtraat driemaal, elke keer met 30 20 ml ethylacetaat, en concentreert de waterlaag tot 15 ml. Men brengt het concentraat op een .HP-20AG chramatografiekolan. (inhoud 200 ml) en, nadat genoeg met water is gewassen, elueert men met een 2%'s vol/vol waterige acetonoplossing. De frakties met een positieve ninhydrinreactie verzamelt men en concentreert men ter vorming van 10U mg· (opbrengst Uo,1$) 35 van de gewenste azabicyclohepteenverbinding (formule 6U).
H.M.R. Spectrum (DgO) ζ ppn: 1,28 (3H, singulet, MegC) en 1,32 (3H, singulet, Me2C); 8101039 ,- 3 -59- 2,53-4,35 (10H, multiplet).
Ultraviolet absorptiespectrum (Ho0) h :275 na.
c. max
Voorbeeld V
(5B, 6S)-3-Γ-2-amino-1 -(R)-methylethyl] thicmethyl-6-[1 -(R)-hydroxyethyl] -5 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carbon.zuu.r (verbinding no. 23)
De bereiding van deze verbinding is weergegeven in reactiesche-ma 6 van het formuleblad waarin SiT een tert.butyldimethylsilylgroep voor-stelt.
(a) ( 3S-M )-3- fl - ( R )-t ert .butyldimethylsilyloxyethyl] -4-isomethyl- 10 carbonylmethyl-azetidin-2-on (formule ffi)
Aan een suspensie van 6,57 g zilverchrcmaat en 9S0 g van een 4a moleculaire zeef in 90 ml methyleenebloride voegt men 6,97 g jodium en 0,25 ml pyridine bij 0°C toe en roert bet mengsel 10 minuten. Men voegt druppelsgewijze gedurende 5 minuten aan de met ijs gekoelde suspensie 15 een oplossing van 1,62 g (3S,4R)-4-allyl-3- [1 - (R)-tert .butyldimethyl-silylaxyethyl]-azetidin-2-on (65)» in 10 ml methyleenchloride toe, en roert bet mengsel 60 minuten bij 0°C. Daarna verwijderd men bet koelbad en roert bet reaetiemengsel 2 uren bij kamertemperatuur. Men filtreert het verkregen donkerbruine mengsel door een kussen van een Celite (Handels-20 merk) filterhulpmiddel. Men wast het filtraat met een 5$'s gew/gew.
waterige oplossing van natriumthiosulfaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumehloride, en droogt boven natriumsulfaat. Het na concentratie verkregen ruwe produkt zuivert men door snelle silicagel-kolcmchrcmatografie en elueert met een 3:2 volumemengsel van cyclohexaan 25 en etbylacetaat onder vorming van 1,7Ö g (opbrengst 71,9%) van de gewenste 2-ketoverbinding (formule 66) in de vorm van een olie.
Infrarood absorptiespectrum (CHCl^), cm-"': 1760 (β-lactam), 1710 (keton).
N.M.R. Spectrum (CDCl^) 8 ppm: 30 0,08 (6H, singulet, CH3-Si-CH3); 0,90 (9H, singulet, tert.Bu); 1,25 (3H, doublet, J=6,0 Hz, CH3-CH-0Si); 2.67- 3,48 (3H, multiplet); 3.68- 4,38 (2H, multiplet); 35 3,83 (2H, singulet, C0CH2l); 6,53 (1H, brede singulet, HH).
8101039 < t -60- (b) (3S ,1+R) -3- [1 - (R) -t ert .butyldimethylsilyloxyethyl] -k- [1 - (R ) -methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoëthyl] thicmethylcarbonylmethyl·-· azetidin-2-on (formule 67)
Aan een oplossing van 1+,21 g [1-(R)-methyl-2-]3-nitrobenzylaxy-5 carbonylaminoëthyl] mercaptan in 16 ml tetrahydrofuran en 32 ml methanol voegt men achtereenvolgens 1,31 g vast natriumbicarbonaat en een oplos- sing van 2,65 g zilvernitraat in 130 ml methanol onder koelen met ijswater toe, en roert het mengsel daarna 5 minuten. Aan de verkregen suspensie voegt men een oplossing van 3,20 g van de 2-ketoverbinding (for-10 mule 66) in 32 ml methanol bij 0°C toe. Daarna roert men het reactie- mengsel 16 uren op een oliebad (bij UÓ°C). Men verdunt het verkregen mengsel met ethylacetaat en filtreert door een kussen van een Celite (Handelsmerk) filterhulpmiddel. Men wast het filtraat tweemaal met een verzadigde waterige oplossing van natriumehloride en droogt boven natriumsulfaat.
15 Het na concentratie verkregen ruwe produkt zuivert men door snelle silica-gelkolomchromatografie en elueert met een 1:2 volumemengsel van cyclo-hexaan en ethylacetaat onder vorming van 2,90 g (opbrengst 67,3$) van het gewenste azatidin-2-on (formule 67) in de vorm van een olie.
—1
Infrarood absorptiespectrum (CHCl^) cm~ : 20 1760 (β-lactam), 17,25 (ester).
ÏÏ.M.R. Spectrum (CDCl^) & ppn: 0,05 (6Hs singulet, CH^-Si-CH^); 0,83 (9H, singulet, tert.Bu); 1,22 (3H, doublet, J=6,0 Hz, CH3-CH-0Si); 25 1,27 (3H, doublet, J=6,0 Hz, CH^CH-S); 2,60-3Λ3 (6h, multiplet); 3,33 (2H, brede singulet, -C0-CHg-S-); 3,77-^,38 (2H, multiplet); 5.16 (2H, singulet, benzyl CHg); 30 5,57 (1H, triplet, CH2M); 6,1+7 (1H, singulet, azetidin NH); 7,1+5 (2H, doublet, J=9,0 Hz, -CgH^-HOg); 8.17 (2H, doublet, J=9,0 Hz, -CgH^-NOg).
(c) (3S,l+R)-3-Cl-(R)-tert .butyldimethylsilyloxyethyl] -1-( 1 -hydroxy-1- 35 p-nitrobenzyloxycarbony lm ethyl)-1+- [ 1 - (R) -methyl-2-p-nitrobenzyl- oxycarbonylaminoëthyl]thiomethylcarbonylmethyl-azetidin-2-on (68) Men kookt een oplossing van 2,37 g p-nitrobenzylglyoxylaathydraat 8101039 -61- I t in TOO ml "benzeen onder terugvloeikoeling in een vat voorzien van een de-hydratatie-inrichting (Dien Stark inrichting) en concentreert tot een benzeenvolume van ongeveer 500 ml. Men voegt een oplossing van 2,89 g van het azetidin-2-on (foimule 67) in 20 ml tetrahydrofuran toe en kookt 5 het mengsel 7 uren onder terugvloeikoeling. Men destilleert het oplosmiddel onder veiminderde druk af en onderwerpt het verkregen olieachtige residu aan snelle chrcmatografie door silicagel en elueert met een 3:2 volumemengsel van eyclohexaan en ethylacetaat onder vorming van 3,88 g (opbrengst 91,5%) van het gewenste hydroxyazetidin-2-on (formule 68).
10 Infrarood absorptiespectrum (CHCl^) cm“ : 1770 (β-lactam), 1730 (ester).
(d) (3S, to) -3- [1 - (R) -t ert. butyldimethylsilylaxyethyll -k- (1 - (R)^aethyl- 2--p-nj tr ob enzyloxyc arb onylaminoëthyll t hi cme thylc arb onylmethyl) -1 -(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-trifenylfosforanylideenmethyl)-15 azetidin-2-on (69)
Men koelt een oplossing van 3,87 g hydroxyazetidin-2-on (formule 68) in 100 ml droog tetrahydrofuran tot -2h°C af onder een argonatmosfeer,
Men voegt achtereenvolgens 1,8 ml 2,6-lutidine en 1,1 ml thionylchloride aan de oplossing toe en roert het mengsel daarna 20 minuten bij dezelfde 20 temperatuur en 20 minuten bij kamertemperatuur. Men verdunt het reactie-mengsel met benzeen en filtreert door een kussen van een Celite (Handels- Λ merk) filterhulpmiddel. Het filtraat dampt men in tot droog bij kamertemperatuur onder verminderde druk. Men voegt aan het verkregen residu 100 ml droog tetrahydrofuran, 2,67 g trifenylfosfine en 1,20 ml 2,6-lu- 23 o tidine toe en roert het mengsel 5 uren bij een badtemperatuur van to C.
Men verdunt het reaetiauengsel met 500 ml ethylacetaat, wast met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en drocgt boven natrium-sulfaat. Men dampt het oplosmiddel af onder verminderde druk en onderwerpt het verkregen olieachtige residu aan snelle chromatcgrafie onder 30 toepassing van silicagel en elueert met een to 1 volumemengsel van benzeen en aceton en verkrijgt 2,75 g (opbrengst 53,9%) van de gewenste fosforanyl-ideenazetidinon (formule 69) in de voim van een amorf poeder.
Infrarood absorptiespectrum (CHCl^) cm-”': 1735 (β-laetam, ester).
^ (e) (3S,to)-3-Cl—(R)-hydroxyethyl]-U-[1 -(R)-methyl-2-p-nitrobenzyloxy- earbonylaminoëthyl]thicraethylcarbonylmethyl-1-(1-p-nitrobenzyl-oxycarbonyl-1-trifenylfosforanylideenmethyl)-azetidin-2-on (70) 8101039 *· i ‘
t I
* I · -62-
Aan een oplossing van 2,71 g van de ylideverbinding (formule 69) in 27Ο ml methanol voegt men 108 ml 10%'s zoutzuur onder koelen met ijswater toe. Daarna verwijdert men het koelbad en roert het reactiemengsel 2 uren bij kamertaaperatuur. Men giet het reactianengsel druppelsgewijze 5 uit in een mengsel van 50 g natriumbicarbonaat, 500 ml water en 500 ml ethylacetaat, onder koelen met ijswater, en verzadigt het mengsel daarna met natriumchloride. Men scheidt de waterlaag en extraheert met meer ethylacetaat. De gecombineerde organische fasen wast men met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een verzadigde waterige oplossing van 10 natriumchloride en droogt boven natriumsulfaat. Het na concentratie verkregen ruwe produkt zuivert men door snelle silicagel kolomchramatografie en elueert met een 1:1 volumemengsel van cyclohexaan en aceton, en verkrijgt 2,16 g (opbrengst 89,8$) van de verbinding met formule 70 in de vorm van een amorf poeder.
15 Infrarood absorptiespectrum (CHCl^) cm- : 1735 (β-lactam, ester).
(f) p-nitrobenzylester van (5R,6s)-6-ri-(R)-hydroxyethyl] —3— Cl—(R)— methyl-2-p-nitrobenzyloxycgrbonylaminoëthyl] thiomethyl-7-oxo-1 -azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carbonzuur (71) 20 Men kookt 700 ml benzeen onder terugvloeikoeling in een vat voor zien van een dehydratatie-inrichting (Dien Sta^< inrichting) en concentreert tot ongeveer 500 ml. Men voegt een katalytische hoeveelheid hydro-chinon en 2,1U g van het fosforanylideen-azetidin-2-on (formule 70) toe aan het concentraat en kookt het mengsel daarna 3 uren onder terugvloei-25 koeling in een argonatmosfeer. Men destilleert benzeen van het reactiemengsel bij kamertaaperatuur onder verminderde druk af en onderwerpt het verkregen olieachtige residu aan snelle chromatografie onder toepassing van silicagel en elueert met een 2:1 volumemengsel van benzeen en aceton en verkrijgt 1,23 g (opbrengst 83, W van het gewenste azabicyclohepteen 30 (formule 71).
Infrarood absorptiespectrum (CHCl^) cm : 1790 (β-lactam), 1730 (ester).
H.M.R. Spectrum (CDCl^) 6 ppa: 1,23 (3H, doublet, J=6,0 Hz C^CH-Si); 35 1,33 (3H, doublet, J=6,0 Hz, CHg-CH-S-); 2,58-3^3 (7H, multiplet); 3,75 (2H, brede singulet, CHg-S); 8101039
J
-63- 3,88-4,1+0 (2H, multiplet); 5,13 (2H, singulet, -NHCOOCH^-); 5,12 en 5,43 (2H, AB-kwartet, J=14,0 Hz, -C00CH2-); 7,43 (2H, doublet, J=8,0 Hz, -CgH^-NC^); 5 7,57 (2H, doublet, J=8,0 Hz, -CgH^-ITOg); 8,18 (4H, doublet, J=8,0 Hz, -CgH^-H0gX2).
(g) (5R,6S) -3- [2-amino-1 - (R) -methylethyï] -thianiethyl-6 - [1 - (R) -hydroxy- ethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0~l hept-2-een-2-carbonzuur (72)
Men voegt een oplossing van 502 mg van de azabicyclohepteenver-10 binding (formule 71) in 35 ml droog tetrahydrofuran toe aan 1,5 g 10%'s palladium op kool, en voegt daarna 35 ml van een fosfaatbufferoplossing (pH 7,0) aan bet mengsel toe. Daarna hydrogeneert men het verkregen mengsel 30 minuten onder een waterstof druk van 2,7 aim. bij een temperatuur van 10°C. Men filtreert de palladium op kool uit het reactiemengsel af en wast 15 het filtraat met diëthylether in een scheidtrechter. Men concentreert de oplossing bij 10°C onder verminderde druk tot de helft van zijn oorspronkelijke volume en onderwerpt het verkregen concentraat aan HP-20AG chromatografie en elueert met een 2#’s vol./vol. waterige acetonoplossing en verkrijgt 76,9 mg (opbrengst 31,3%) van het gewenste carbonzuur 20 (formule 72)j
Verbinding no. 23.
Infrarood absorptiespectrum (KBrplaatje cm ) : 1755.
Ultraviolet absorptiespectrum (H 0)>> : 2 max 25 274 mg (£=7028) N.M.R. Spectrum (DgO) S ppa: 1,33 (3H, doublet, J=6,0 Hz, CB^-CH-Si); 1,37 (3H, doublet, J=6,0 Hz, CHg-CH-S); 2,95-3,53 (6H, multiplet); 30 3,53 (2H, brede singulet, CH^-S-); 4,00-4,47 (2H, multiplet, 6-CH en S-CH-CHg).
Voorbeeld VI
(5R, 6S) -3- (2-aminoëthylthiomethyl) -6- f 1 - (R) -hydr oxy ethyl] -7-oxo-1 - az a-bicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carbonzuur (verbinding no. 10) en 35 (5R.6S)-3-(2-formimidoylaminoêthylthiomethyl)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carbonzuur (verbinding no. 11)
De bereiding van deze verbindingen is schematisch weergegeven in 8101039 ι >
* I
-64- reactieschema 7 van het formuleblad, (a) (3S, UR )-^-( 3-broom-2-hydro3iypropyl )-3- [1 -(R)-tert .butyldlmethyl- silyloxyethyl]-azetidin-2-on (foimule 73)
Aan een oplossing van 3,01 g (3S, h-R) -h—allyl-3-[1 - (R)-tert.butyl-5 dimethylsilyloxyethyl] -azetidin-2-on (foimule 65) in 60 ml dimethylsulfo-xyde voegt men, gedurende een periode van 10 minuten, 3,19 g N-broom-succinimide en 0,53 ml water, onder koelen op een ijswaterbad, toe, en roert het verkregen mengsel daarna 2 uren bij kamertemperatuur. Daarna verdunt men het reactiemengsel met ethylacetaat, wast achtereenvolgens met 10 water, een waterige oplossing van natriumbisulfiet, water en een waterige oplossing van natriumchloride, en droogt boven natriumsulfaat. Men destilleert het oplosmiddel af onder verminderde druk en onderwerpt het verkregen olieachtige residu aan snelle chrcmatografie onder toepassing van silicagel en elueert met een 1:1 volumemengsel van cyclohexaan en ethyl- f5 J acetaat, en verkrijgt 1,85 g (opbrengst h5,2%) van de gewenste brocmhydrin-verbinding (formule 73)* Dit produkt is een diastereameer mengsel door de gevormde hydroxygroep, en de verbinding is zonder scheiding van de isomeren aan de volgende reactie onderworpen.
(b) (3S ,UR )-^-broogiethylcarbonyImethyl-3- [1 -(R)-tert .butyldimethyl- 20 s ilyloxy ethyl] -azetidin-2-on (formule 7^)
Men lost 1,85 g van de broomhydrinverbinding. (formule 73) op in 200 ml watervrij methyleenchloride. Aan de verkregen oplossing voegt men 7,61 g pyridininmchloorchromaat toe en roert het mengsel.daarna 1 nacht bij kamertemperatuur. Ha afloop van de reactie verdunt men het reactie-25 mengsel met ethylacetaat en filtreert door een kussen van een Celite (Handelsmerk) filterhulpniddel om de onoplosbare stoffen te verwijderen.
Men wast de verkregen organische laag vijfïnaal met water en droogt daarna boven natriumsulfaat. Men destilleert het oplosmiddel af onder verminderde druk en zuivert het verkregen residu door silicagelchromatografie en 30 elueert met een 1:1 volumemengsel van cyclohexaan en ethylacetaat, ter vorming van 1,W g (opbrengst 11,2%) van de gewenste 2-ketonverbinding (formule 7*0 in de vorm van een olie.
N.M.R. Spectrum (CDCl^) & ppm: 0,07 (6H, singulet, CH3-SiCH3); 35 0,87 (9H, singulet, tert.Bu); 1,20 (3H, doublet, J=6,0 Hz, CH^-CH-OSi); 2,77-3,22 (3H, multiplet); 8101039 -65- 3,63-½½ (2H, multiplet); 3,97 (2H, singulet, C0CH2Br); 6,32 (1H, "brede singulet, HH).
(b.r) (3S,to )-tobrooJethylcarbonylmethyl-3- Π - (B)-tert. butyldimethyl- 5 silyloxyethyl]-azetidin-2-on (formule 7*0
Aan een suspensie van 1,10 g zilverchromaat en 1,5 g van een to moleculaire zeef in 10 ml methyleenchloride voegt men 0,1*6 ml "brocm en 0,0U ml pyridine bij 0°C toe en roert het mengsel 10 minuten. Daarna voegt men druppelsgewijze in 5 minuten een oplossing van 2Jh mg 10 (3S,to)-toallyl-3- [1 -(R)-tert.butyldimethylsilyloxy ethyl] -azetidin-2-on (formule 65) in 5 ml methyleenchloride toe, onder koelen met ijs. Daarna roert men het mengsel 1 uur bij 0°C. Daarna verwijdert men het koel-bad en roert het reactiemengsel 2 uren bij kamertemperatuur.
Men filtreert het verkregen donkerbruine mengsel door een kussen 15 van een Celite (Handelsmerk) filterhulpmiddel. Men wast het filtraat met een 5$*s gew./gew. waterige oplossing van natriumthiosulfaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, en droogt boven natrium-sjlfaat. Het na concentratie verkregen nawe produkt zuivert men door snelle silicagelkolomchrcmatografie en elueert met een 1:1 volumemengsel van 20 cyclohexaan en ethylacetaat onder vorming van 1**7 mg (opbrengst 39,8$) van de gewenste 2-ketoverbinding (formule 7*0 in de vorm van een olie met dezelfde eigenschappen als het produkt van trap (b).
(c) (3S ,to)-3- [1-(R)—tert. butyldimethyls ilyloxyethyl] -h~( 2-p-nitro- benzyloxycarbonylaminoëthyl)thiomethylcarbonylmethyl-azetidin-2-25 on (formule 75)
Men voegt 0,536 g 2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethy2mercaptan toe aan, een mengsel van 0,635 g broommethylazetidin-2-on (formule 7*0 en 20 ml droog tetrahydrofuran. Men koelt het mengsel tot -78°C af en voegt een oplossing van 1,18 ml n-butyllithium in n-hexaan toe. Men roert 30 het mengsel 1,5 uren bij die temperatuur en voegt 0,22 ml azijnzuur aan het reactiemengsel toe. Daarna verdunt men het mengsel met 380 ml ethylacetaat en wast achtereenvolgens met water en een waterige oplossing van natriumchloride en droogt daarna boven natriumsulfaat. Men destilleert het oplosmiddel onder verminderde druk af en onderwerpt het verkregen 35 olieachtige residu aan snelle chromatografie onder toepassing van sili-cagel en elueert met een 1:U volumemengsel van benzeen en ethylacetaat, ter vorming van 0,718 g (opbrengst 76,3/0 van de gewenste azetidin-2-on (formule 75)· 8101039 Λ k -66- N.M.R. Spectrum (CDCl^) £ ppm: 0,10 (βΗ, singulet, CH^SiCH^)* 0,83 (9H, singulet, tert.Bu); 1,16 (3H, doublet, J=6,0 Hz, 6H -CH-OSi); 5 2,58 (2H, triplet, J=5,0 Hz, -SCH^CH^); 2,8-3,0 (2H, multiplet, CH^-CO-. ïïgS); 3,15 (2H, singulet, COC^S); 3,6-^,3 (1H, multiplet, U-CH); 5,10 (2H, singulet, benzyl CH„); 10 5,52 (1H, triplet, J= 7,0 Hz, CHJ3H); 6.56 (1H, brede singulet, azetidin ÏÏH); 7.56 (2H, doublet, J=9,0 Hz, -CgH^-HOg); 8,22 (2H, doublet, J=9,0 Hz, -CgH^-ÏÏOg).
(c*) (3 ·ΛΠ)-3-[1 -(H)-tert ♦ butyldimethylsilyloxy et hy l]-k~(2-p-nitro- 15 benzyloxycarbonylaminoëthyl)thiomethylcarbonylmethyl-azetidin-2- on (formule 75)
Aan een oplossing van 523 mg (2,0^2 mmol) 2-(p-nitrobenzyloxy-carbonylamino)ethylmercaptan in 2 ml tetrahydrofuran en U ml methanol voegt men achtereenvolgens 172 mg (2,0^2 mmol) vast natriumbicarbonaat 20 en een oplossing van 3^7 mg (2,0^-2 mmol) zilveraitraat in 16 ml methanol onder koelen met ijswater toe. Aan de verkregen suspensie voegt men een oplossing van k20 mg (1,021 mmol) (3S,UR)-3-[1-(R)-tert.butyldimethyl-s ilyloxy ethyl] -i;-j oodmethylearbonylmethyl-azetidin-2-on (formule 66) in il· ml methanol toe. Men roert het reaetiemengsel 16 uren op een oliebad 25 (badtaaperatuur 35° tot ^5°C). Daarna verdunt men het mengsel met ethyl-acetaat en filtreert door een Celite (Handelsmerk) filterhulpuiddel,
Men wast het filtraat éénmaal met water en éénmaal met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, en droogt boven natriumsulfaat. Daarna dampt men 'het oplosmiddel ai* ter vorming van een olie (530 mg).
30 Deze ruwe stof onderwerpt men aan chromatografie op silicagel (15 g) ter vorming van 397 mg (3S,UR)-3-[1-(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-l-(2-jo-nitrobenzyloxycarbonylaminoëthyl) thiomethylcarbonylmethyl-azetidin-2-on (formule 75) in de vorm van een olie met dezelfde eigenschappen als het produkt van trap (c).
8101039 -67- (d) (3S,te)-3-ri-(R)-tert. butyldimethyls i lyloxyethyl] -1-( 1 -hydroxy-1-•p-nitrobenzyloxycarbonylmethyl) -4- (2-p-nitr obenzyloxycarbonyl-aminoëthyl)thiomethylcarbonylmethyl-azetidin-2-on (formule 76)
Men kooit een oplossing van 0,6o4 g p-nitrobenzylglyoxylaathydraat 5 in. 300 ml benzeen onder terugvloeikoeling in een vat voorzien van een dehydratatie-inrichting (Dien Stark inrichting) en concentreert tot een benzeenvolume van ongeveer 12 ml. Men voegt een oplossing van 0,718 g azetidin-2-on (formule 75) in 2 ml benzeen toe en kookt het mengsel daarna 6 uren onder terugvloeikoeling. Men destilleert het oplosmiddel af 10 onder verminderde druk en onderwerpt het verkregen olieachtige residu aan snelle chromatografie en elueert met een 1:1:2 volumemengsel van n-hexaan, aceton en ethylacetaat, en verkrijgt 0,6%(opbrengst 66,2%) van het gewenste hydroxyazetidin-2-on (formule 76).
(e) (3S, 4r)-3- [1 - (R)-tert .butyldimethylsilyloxyethyl] -4- (2-p-nitro- 15 benzyloxycarbonylaminoëthyl) thianethylcarbonylmethyl-1 - (1-p-nitro- benzyloxycarbonyl-1-trifenylf osforanylideen )methyl-azetidin-2-on (formule 77)
Men koelt een oplossing van 0,05 g van het hydroxyazetidin-2-on (formule 76) in 3 ml droqg tetrahydrofuran in een argonatmosfeer tot 20 -24°C af. Men voegt achtereenvolgens 0,0214 g 2,6-lutidine en 0,0238 g thionylchloride aan de bovenstaande oplossing toe en roert het verkregen mengsel 20 minuten bij deze temperatuur en daarna 20 minuten bij kamertemperatuur. Men verdunt het reactiemengsel met benzeen en filtreert door een kussen van een Celite (Handelsmerk) filterhuljmiddel. Men dampt het 25 filtraat in tot droog bij kamertemperatuur onder verminderde druk. Aan het verkregen residu voegt men 2 ml droog tetrahydrofuran, 34,9 mg tri-f enylf osf ine en 14,3 mg 2,6-lutidine toe, waarna men het mengsel 5 uren roert bij een badtemperatuur van 55°C. Men verdunt het reactiemengsel met 30 ml ethylacetaat, wast met een verzadigde waterige oplossing van 30 natriumchloride en droogt boven natriumsulfaat. Men dampt het oplosmiddel af onder verminderde druk en onderwerpt het verkregen olieachtige residu aan snelle chromatografie onder toepassing van silicagel en elueert met een 4:1 volumemengsel van benzeen en aceton, ter vorming van 25 mg (opbrengst 37»7$) van het gewenste fosforanylideenazetidinon (formule 77) 35 als een amorf poeder.
8101039 1 è -68- (f) (3S,UR) -3- [1- (R) -hydroxyethyl] -*J— (/-nitrobenzyloxyc arbonylamino-ethyl) thiomethylc arbonylmethyl-1 - (1 -p-nitrobenzyloxycarbonyl-1 -trifenylfosforanylideenmethyl)-azetidin-2-on (formule 78)
Aan een oplossing van 2k mg van de ylide-verbinding (formule TT) 5 in 3 ml methanol voegt men, onder koelen in. een had met ijs vat er, 1 ml 10^’s zoutzuur toe. Daarna verwijdert men het koelhad en roert het reactionengsel bO minuten hij kamertemperatuur. Daarna giet men het reactiemengsel druppelsgewijze uit in een waterig mengsel van 1 g natriumbicarbonaat , 10 ml water en 10 ml ethylacetaat, en verzadigt het mengsel 10 daarna met natriumehloride. Men scheidt de vaterlaag af en extraheert met meer ethylacetaat. De gecombineerde organische fasen wast men met natriumbicarbonaat en verzadigde waterige natriumehloride en droogt boven natrium sulfaat. Het na concentratie verkregen ruwe prodükt zuivert men met snelle silicagelkolomchrcmatografie en elueert met een 1:1 volume-15 mengsel van cyclohexaan en aceton, ter vorming van 16 mg (opbrengst T5,5$) van de gewenste hydroxyverbinding (formule T8) in de vorm van een amorf poeder.
(g) p-nitrobenzylester van (5R. 6S) -6- [1 - (R)-hydroxyethyl] -3-(2-~p-nitro-benzyloxycarbonylaminoëthyl )thiomethyl-T-oxo-1 -azabicyclo [3.2.0l - 20 hept-2-een-2-carbonzuur (formule T9)
Men kookt 150 ml benzeen onder terugvloeikoeling in een vat voorzien van een dehydratatie-inrichting (Dien Stark inrichting) en concentreert tot ongeveer 100 ml. Men voegt aan het concentraat een katalytische hoeveelheid hydrochinon en 1T0 mg fosforanylideen-azetidin-2-on 25 (formule T8) toe en kookt het mengsel daarna 3 uren onder'terugvloeikoeling in een argonatmosf eer. Men destilleert het benzeen uit het reactiemengsel af bij kamertaaperatuur onder verminderde druk en onderwerpt het verkregen olieachtige residu aan snelle chromatografie onder toepassing van silicagel en elueert met een T:3 volumemengsel.van benzeen en aceton, 30 en verkrijgt 90 mg (opbrengst "JQ%) van het gewenste azabicyclohepteen (formule T9)· N.M.R. Spectrum (CDCl^) £ ppm: 1,35 (3H, doublet, J=6,5 Hz, C^CHO); 2,60.(2H, triplet, J=6,5 Hz, -SCH.CHJ; “"2 2 35 2,9-3,U (βΗ, multiplet); 3,6-3,8 (2H, multiplet); k,0-k,i|· (2H, multiplet); 8101039 J * -69- 5,18 (2H, singulet, HHCOOCHg); 5,15 en 5,48 (SE, AB-kwartet, J=14,0 Hz, C-COOCHg); J,60 (bïï, doublet, J=8,5 Hz, -Cgiï^-KOg); 8;18 (kH, doublet, J=8,5, -C^H^-NOg X 2).
5 (h) (5R-6S)-3-(2-aminoëthylthicmethyl)-6-[l-(H)-hydroxyethyl]-T-oxo-1- azabicyclo [3.2.0] hept-2-een-2-carbonzuur (formule 53)
Men voegt een oplossing van 935 mg van de azabieyclohepteen-verbinding (formule 79) in 62 ml droog tetrahydrofuran toe aan 2,8 g 10$'s palladium op kool, en daarna voegt men 62 ml van een fosfaatbuf-10 feroplossing (pH J,0) aan het mengsel toe. Daarna hydrogeneert men het verkregen mengsel 30 minuten bij een temperatuur van 10°C onder een waterstof druk van 2,7 atm. Men filtreert de palladium op kool uit het reactie-mengsel af en wast het filtraat met diëthylether in een scheidtrechter.
Men concentreert de waterige oplossing tot de helft van zijn oorspronke-15 lijke volume bij 10°C onder verminderde druk en onderwerpt het verkregen concentraat aan HP-20AG chromatografie en elueert met een 2#'s vol./vol. waterige acetonoplossing onder vorming van 201 mg (opbrengst 45,1$) van het gewenste carbonzuur (formule 53)j Verbinding no. 10.
N.M.R. Spectrum (D^O) $ ppm: 20 1,28 (3H, doublet, J=6,0 Hz, CE^CHO); 2.5- 4,4 (11H, multiplet).
(i) (5R»6S)-3-( 2-fomimidoylaminoëthylthicmethyl) -6- Γ1 - (R) -hydroxy- ethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-carbonzuur (formule 80)
Men brengt een oplossing van ho mg (5R,6S)-3-(2-aminoëthylthio-25 methyl) -6- [1 - (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1 -azabicyclo [3.2.0] hept-2-een-2-car-bonzuur in 15 ml van een fosfaatbuffer (pH 750; 0,1N) op pH 8,5 door bij 0°C een 2N waterige oplossing van natriumhydroxyde toe te voegen. Aan deze oplossing voegt men, terwijl de pH van het mengsel op 8,5 wordt gehouden, 220 mg methylformimidaathydrochloride toe en blijft 10 minuten 30 roeren bij 0°C. Men chrcmatografeert de oplossing op HP-20AG (hoog poreus adsorptiemiddel) (vochtig 40 ml) en droogt de met 2% vol./vol. aceton/wa-ter geëlueerde fraktie uit bevroren toestand onder vorming van 12 mg (5R,6S)-3-(2-formimidoylaminoëthylthicmethyl)-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carbonzuur, Verbinding no. 11.
35 N.M.R. Spectrum (D^O) & ppm: 1,28 (3H, doublet, J=6,0 Hz); 2.5- 4,4 (11H); 7,81 (1H, singulet).
8101039 ‘ t 1 v -70-
Voorbeeld VII
(a) p-nitrobenzylester van (5R,6S)-6-[l-(R)-hydroxyethyl]-3-(2-p-nitro-benzyloxycarbonylaminoëthylsu 1 -Pi nyl methyl) -7 -oxo-1 -azab i cyclo-[3.2.0]heut-2-een-2-carbonzuur.
5 Men voegt een oplossing van 22 mg m-chloorperbenzoëzuur in 2 ml methyleenchloride druppelsgewijze toe aan 60 mg van de p-nitrobenzyl-est er van (5R, 6S) -6- [1 - (R) -hydroxyethyl] -3- (2-p-nitrobenzyloxycarbonyl-aminoëthyl)thicmethyl-7-oxo-1 -azabicyclo [3.2.0] hept-2-een-2-carbonzuur (formule 28), bereid zoals beschreven in trap (g) van voorbeeld VI, in 10 3 ml methyleenchloride, onder koelen met ijswater. Na afloop van de toevoeging roert men het reactiemengsel 30 minuten bij 0 tot 5°C. Men verdunt het verkregen mengsel, dat neergeslagen materiaal bevat, met 100 ml ethylacetaat en wast de oplossing daarna achtereenvolgens met een 5#'s gew./vol. waterige oplossing van natriumbisulfiet (eenmaal), een ver-15 zaligde waterige oplossing van natriumbicarbonaat (tweanaal) en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride (driemaal). Daarna droogt men de oplossing boven natriumsulfaat, waarna men de oplosmiddelen verdampt onder verminderde druk bij kamertemperatuur onder vorming van een 20 vaste stof. Deze vaste stof lost men op in dimethylsulfoxyde en herpreci-piteert daarna door benzeen toe te voegen, onder vorming van 55 mg van de in de aanhef genoemde verbinding in de vorm van een amorf poeder.
N.M.R. Spectrum (hexagedeutereerd dimethylsulfoxyde) h ppa: 1.17 (3H, doublet, J=6,0 Hz); 25 2,65-^,50 (11H, multiplet); 3,52 (2ïï en spoor water in gedeutereerd methylsulfoxyde); 5.18 (2H, singulet); 5,35 en 5,50 (2H, AB-kwartet, J=15,0 Hz); 7,^9-8,b5 (8H, multiplet).
30 (b) (5R, 6S) -6- (1 - (R) -hydroxyethyl) -3- (2-p-nitrobenzyloxycarbonylamino- ethylsulf inylmethyl )-7-oxo-1 -azabicyclo [3.2.0] hept-2-een-2-carbon-zuur.
Onder toepassing van de werkwijze beschreven in trap (h) van voorbeeld VI, bereid men de in de aanhef genoemde verbinding uit het produkt 35 van trap (a) van dit voorbeeld.
N.M.R. Spectrum (D^O) ζ ppm: 1,29 (3H, doublet, J=6,0 Hz); 2,5-^-,6 (11H, multiplet).
8101039 Λ -71-
Voorbeeld VIII
(a) -p-nitrobenzylester van (5R.6S)-6-(1-(R)-faydroxyethyl)-3-(2-~p-nitro-benzyloxycarbonylaminoethylsulfonyImethyl)-7-oxo-1-azabieyclo-[3.2.0] hept-2-een-2-earbonzuur 5 Men voegt een oplossing van kk mg m-chloorperbenzoëzüur in 3 ml methyleenehloride druppelsgewijze toe aan 60 mg van de p-nitrobenzylester van (5R,6S) -6- (1 - (R) -hydroxy-ethyl) -3- (2-p-nitrobenzyloxycarbonylamino-ethyl)thicmethyl-7-QXO-1-azahicyclo(3·2.0)hept-2-een-2-carbonzuur (formule 28), bereid zoals beschreven in trap (g) van voorbeeld VI, onder 10 koelen met ijswater. Daarna roert men het reactiemengsel 3 uren bij 0 tot 5°C. Daar een gedeelte van de neerslagen die tijdens deze reactie ontstaan de aanwezigheid van zowel sulfoxyde als sul fon tonen voegt men nogmaals 30 ml methyleenehloride toe en blijft 15 uren roeren bij 0 tot 5°C.
Daarna verdunt men het mengsel met 150 ml ethylaeetaat en wast achtereen-15 volgens met een 10#'s gew./vol. waterige oplossing van natriumbisulfiet (eenmaal), een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat (tweemaal) en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride (driemaal). Nadat de verkregen oplossing boven natriumsulfaat is gedroogd, verwijdert men de oplosmiddelen door verdampen onder verminderde druk bij kamertem-20 peratuur onder vorming van een vaste stof. Deze ruwe stof lost men op in ethylaeetaat en brengt op een korte kolom die is gepakt met 2 g silicagel. Men elueert de kolcm met ethylaeetaat en dampt het oplosmiddel af van de frakties met de gewenste verbinding onder vorming van k2 mg van de in de aanhef genoemde verbinding in de vorm van een poeder.
25 N.M.R. Spectrum (CDCl^) $ ppm: 1,32 (3H, doublet, J=7,0 Hz); 2.30- U,85 (12H, multiplet; 5,20 (2H, singulet); 5,27 en 5,Vf (2H, AB-kwartet, J=15,0 Hz); 30 ongeveer 5,6 (1H, brede singulet); 7.30- 8,35 (8η, multiplet).
(b) (5R.6S)-6-(1-(R)-hydroxyethyl)-3-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylamino- ethylsulfonylmethyl)-7-oxo-1-azabicyelo[3.2.0]-hept-2-een-2-carbonzuur .
35 Onder toepassing van de werkwijze beschreven in trap (h) van voor beeld VI, bereidt men de in de aanhef genoemde verbinding uit het produkt van trap (a) van dit voorbeeld.
8101039 r t -72- H.M.R. Spectrum (D^O) ^ PPm: 1,30 (3H, doublet, J=6,0 Hz); 2,6-^,7 (11H, multiplet).
81 0 1 039

Claims (13)

1. Als antibiotica geschikte verbindingen, met het kenmerk, dat zij beantwoorden aan formule 1 van het formuleblad, 5 waarin: R een waterstofatoom, een alkylgroep of een alkylgroep met één of meer hydroxy-, lagere alkoxy-, lagere alkanoyloxy-, amino-, lagere alkylgesubstitueerde amino-, lagere alkanoylamino-, mercapto- of lagere alkylthiosubstituenten, 10. een oxygroep, een thiogroep, een sulfinylgroep of een sulfonylgroep, A een tweewaardige of driewaardige verzadigde alifatische koolwaterstof groep voorstelt, p gelijk is aan 1 of 2, 2 15. een azido, nitro of cyanogroep of een groep met for mule 21, 22 of 20 (waarin: m en n gelijk of verschillend zijn en elk gelijk zijn aan 0 of 1, L· R een amidinogroep of een groep met formule R , 20 -Ν^)2 of -Yr\ B een groep met formule 23 of 24, D een groep met formule 23, 24 of -Y- (mits, wanneer m en n, beiden gelijk zijn aan 1, de groepen weergegeven door B en D verschillend zijn),
25 R* een waterstofatoom of een alkylgroep en, indien twee 2(. of meer groepen weergegeven door R aanwezig zijn, zij gelijk of verschillend zijn, en Y een zuurstofatoom of een zwavelatoom voorstelt), en 3 R een carboxygroep of een beschermde carboxygroep voor-50 stelt die onder fysiologische omstandigheden kan worden omgezet in een car-boxygroep, en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan·
2. Verbindingen volgens conclusie 1, m e t het ken- 2 merk, dat R een waterstofatoom, een aminogroep, een lagere alkyl-gesub-35 stitueerde aminogroep,„een hydrazinogroep, een lagere alkylgesubstitueerde hydrazinogroep, een lagere alkanoylaminogroep, een lagere thioalkanoyl-aminogroep, een ureidogroep, een thioureidogroep, een hydroxyaminogroep, een lagere alkoxyaminogroep, een azidogroep, een nitrogroep, een hydroxy-groep, een lagere alkoxygroep, een lagere alkanoyloxy groep, een carbamoyl-oxygroep, een lagere alkylgesubstitueerde carbamoyloxygroep, een thiocar- 8101039 1 ( -74- bamoyloxygroep, een lagere alkylgesubstitueerde thiocarbamoyloxygroep, een lagere alkoxycarbonyloxygroep, een lagere (alkylthio)carbonyloxygroep, een lagere alkylthio(thiocarbonyl)oxygroep, een arainooxygroep, een lagere alkylgesubstitueerde aminooxygroep, een mercaptogroep, een lagere alkylthiogroep, 5 een lagere alkanoylthiogroep, een (thioalkanoyl)thiogroep, een thiocarba-moylthiogroep, een lagere alkylgesubstitueerde thiocarbamoylthiogroep, een carbamoylthiogroep, een lagere alkylgesubstitueerde carbamoylthiogroep, een lagere alkoxy-(thiocarbonyl)thiogroep, een lagere alkylthio(thiocarbonyl)-thiogroep, een aminothiogroep, een lagere alkylgesubstitueerde aminothio-10 groep, een carboxygroep, een lagere alkoxycarbonylgroep, een cyanogroep, een thiocarboxygroep, een lagere (alkylthio)carbonylgroep, een carbamoyl-groep, een lagere alkylgesubstitueerde carbaraoylgroep, een carbazoylgroep, een lagere alkylgesubstitueerde carbazoylgroep, een guanidinocarbonylgroep, een thiocarbazoylgroep, of een lagere alkylgesubstitueerde thiocarbazoyl-15 groep voorstelt.
5· Verbindingen volgens conclusie 1,met het ken- merk, dat R een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, of een gesubstitueerde lagere alkylgroep, waarin de substituent een hydroxygroep, een lagere alkanoyloxygroep, een aminogroep, een lagere alkylgesubstitueerde 20 aminogroep of een lagere alkanoylaminogroep is, X een oxygroep, een thiogroep, een sulfinylgroep of een sulfonylgroep, A een tweewaardige of driewaardige verzadigde alifatische koolwaterstofgroep voorstelt, 25. gelijk is aan 1 (wanneer A tweewaardig is) of 2 (wan neer A driewaardig is), 2 waarbij, wanneer p gelijk is aan 1, R een waterstofatoom, een aminogroep, een lagere alkylgesubstitueerde aminogroep, een hydrazino-groep, een lagere alkylgesubstitueerde hydrazinogroep, een lagere alkanoyl-30 aminogroep, een ureidogroep, een hydroxyaminogroep, een lagere alkoxyamino-groep, een azidogroep, een nitrogroep, een hydroxygroep, een lagere alkoxy-groep, een lagere alkanoyloxygroep, een carbamoyloxygroep, een lagere alkylgesubstitueerde carbamoyloxygroep, een aminooxygroep, een lagere alkylgesubstitueerde aminooxygroep, een aminothiogroep, een lagere alkylgesub-35 stitueerde aminothiogroep, een carboxygroep, een lagere alkoxycarbonylgroep, een cyanogroep, een thiocarboxygroep, een lagere alkylgesubstitueerde thio-carbonylgroep, een carbamoylgroep, een lagere alkylgesubstitueerde carba-moylgroep, een carbazoylgroep, een lagere alkylgesubstitueerde carbazoylgroep, een guanidinocarbonylgroep, of een groep met formule 21 of 22 van 40 het formuleblad (waarin de groepen weergegeven door R^ gelijk of verschillend 8101039 -75- en elk een waterstofatoom of een lagere alkylgroep kunnen zijn) voorstelt, of wanneer p gelijk is aan 2, een van de groepen weergegeven 2 door R een anri.nogroep en de andere groep een carboxygroep, een lagere 5 alkoxycarbonylgroep, een carbamoylgroep, een lagere alkylgesubstitueerde carbamoylgroep, een carbazoylgroep of een lagere alkyl-gesubstitueerde carbazoylgroep met één of twee substituenten in de 3-plaats, en R? een carboxygroep, een lagere alkanoyloxymethoxycarbo-nylgroep of een ftalidyloxycarbonylgroep voorstelt· 10 4, Verbindingen volgens conclusie 1, m e t het ken merk, dat -j E een waterstofatoom, een hydroxymethylgroep, een 1-hydroxyethylgroep of een 1-hydroxy-1-methylethylgroep, X een oxygroep, een thiogroep, een sulfinylgroep, of een 15 sulfonylgroep voorstelt, p gelijk is aan 1 of 2, A een verzadigde alifatische koolwaterstofgroep voorstelt die, wanneer p gelijk is aan 1, tweewaardig is en 1 tot 4 koolstofatomen bezit of, wanneer p gelijk is aan 2, driewaardig is en 2 tot 5 koolstof-20 atomen bezit, 2 waarbij, wanneer p gelijk is aan 1, E een waterstofatoom, een aminogroep, een hydrazinogroep, een ureidogroep, een azidogroep, een nitrogroep, een carbamoylgroep, een carbazoylgroep, een guanidinocarbonyl- groep, een formimidoylaminogroep of een aceetimidoylarainogroep, of 25 wanneer p gelijk is aan 2, één van de groepen weergegeven 2 door E een aminogroep en de andere groep een carboxy groep, een carbamoylgroep of een carbazoylgroep is, en een carboxy groep, een pivaloyloxymethoxycarbonylgroep of een ftalidyloxycarbonylgroep voorstelt· 50 5* Verbindingen volgens conclusie 1, met het ken merk, dat zij: 3-(2-aminoethylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo-/”3·2.0Thept-2-een-2-carbonzuur,
3-C 2-formimidoylaminoethylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-35 7-oxo-1-azabicyclo/”3«2.07hept-2-een-2-carbonzuur, 3-(2-amino-2-carboxyethyl)thiome thyl-6-(1-hydroxyethyl)- 7-oxo-1-azabicyclo/”3.2.07hept-2-een-2-carbonzuur, 3-(2-amino-2-methoxycarbonylethyl)thiomethyl-6-(1-hydroxy-ethyl)»7-oxo-1-azabicyclo/ 3*2.07hept-2-een-2-carbonzuur, 40 3-(2-amino-1-methylethyl) thiomethyl-6-( 1-hydroxyethyl)- 8101039 -76- Λ , 7-οχο-1 -azabicyclo/"3 · 2.Ο.7hept-2-een-2-carbonzuur, 3-(2-formimidoylamino-1 -methylethyl) thiomethyl-6-1-(1 -hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo/"3.2.o7hept-2-een-2-carbonzuur; 3-(2-amino-2-carboxy-1-methylethyl)thioraethyl-6-( 1-hy-5 droxymethyl) -7-oxo-1 -azabicyclo/"3.2.07hept-2-een-2-carbonzuur, 3-( 2-amino-2-methoxycarbonyl-1 -methylethyl) thiomethyl-6-(1 -hydroxye thyl) -7-oxo-1 -azabicyclo/"3.2.07hept-2-een-carbonzuxir <, 3- (3-arainopropylthiomethyl )6-(1 -hydroxye thyl) 7-oxo-1 -azabicyclo/”3»2.07hept-2-een-2-carbonzuur, 10 3-(3-formimidoylaminopropylthiomethyl)-6-( 1-hydroxye thyl) -7-OXO-1-azabicyclo/"3·2.07hept-2-een-2-carbonzuur, 3-(2-arainoethylsulfinylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)7-oxo- 1-azabicyclo/”3»2.07hept-2-een-2-carbonzuur, 3-( 2-f ormimidoylaminoethylsulfinylme thyl) -6-( 1 -hydroxy-13 ethyl)-7-oxo-azabicyclo/“3.2.07hept-2-een-2-carbonzuur, 3-(2-amino-2-carboxyethyl)sulfinylmethyl-6-(1-hydroxy- *]m> mm ethyl)-7-oxo-azabicyclo/~3.2.07hept-2-een-2-carbonzuur, 3-( 2-amino-1-methylethyl) sulfinylmethyl-6-( 1-hydroxye thyl) 1·· -7-oxo-azabicyclo/"3·2.07hept-2-een-2-carbonzuur, 20 3-(2-forraimidoylamino-1-methylethyl)sulfinylmethyl-6-(1- hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo/“3«2.07hept-2-een-2-carbonzuur, 3-(2-amino-2-carboxy-1-methylethyl)sulfinylmethyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabi cyclo/”3·2.07hept-2-een-2-carbonzuur, 3-(2-amino-2-methoxycarbonyl-1-methylethyl)sulfinylmethyl-25 6-(1-hydroxyethyl) -7-oxo-1 -azabicyclo/~3.2.07hept-2-een-2-carbonzuur, 3-(2-aminoethylsulfonylmethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo- 1-azabicyclo/"3.2.07hept-2-een-carbonzuur, 3-( 2-formimidoylaminoethylsulfonylmet hyl) -6- (1 -hy dr oxy-ethyl)-7-oxo-1-azabicyclo/”3.2,07hept-2-een-2-carbonzuur, 30 3-(2-amino-2-carboxyethyl) sulfonylmethyl-6-( 1-hydroxy- ethyl )-7-oxo-1-azabicyclo/"3*2,o7hept-2-een-2-carbonzuur, 3-(2-amino-2-carbamoylethyl)sulfonylmethyl-6-( 1-hydroxy-ethyl )-7-OXO-1-azabicyclo/~3·2,07hept-2-een-2-carbonzuur, 3-( 2-amino-1 -methylethyl) sulfonylmethyl-6-( 1 -hydroxyethyl) 35 -7-oxo-1-azabicyclo/"3,2.o7hept-2-een-2-carbonzuur, 3-(2-formimidoylamino-1-methylethyl)sulfonylmethyl-6-(l- hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo/”3«2,07hept-2-een-2-carbonzuur· 3-(2-amino-2-carboxy-1-methylethyl)sulfonylmethyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo/“3.2.07hept-2-een-2-carbonzuur, ^0 5-( 2-amino-2-methoxycarbonyl-1-methylethyl) sulf onylmethyl- 810 1039 r -77- 6- (1-hydroxyethyl)-7-oxo~1-azabicyclo/”3.2.07hept-2-een-2-carbonzuur, 3-(2-aminoethyloxymethyl) -6-( 1-hydroxy ethyl) -7-oxo-1-aza-bicyclo/”3.2.07hept-2-een-2-carbonzuur,
3-C 2-formimidoylaminoethyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-5 7-QXO-1-azabicyclo/”3.2.07hept-2-een-2-carbonzuur, 3-(2-amino-2-carboxyethyl)oxymethyl-6-(1-hydroxyethyl)- 7- oxo-1-azabicyclo/"*3.2.07hept-2-een-2-carbonzuur, 3-( 2-amino-1 -methylethyl) oxyme thyl-6-( 1-hydroxyethyl) - 7-oxo-l-azabicyclo/”3.2.07hept-2-een-2-carbonzuur, 10 3-(2-formimidoylamino-1-methylethyl)oxymethyl-6-( 1-hydro- xyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo/”3.2.o7hept-2-een-2-carbonzuur, 3-(2-amino-2-carboxy-1-methylethyl)oxymethyl-6-(l-hydroxy- ethyl)-7-oxo-1-azabicyclo/”3.2.07hept-2-een-2-carbonzuur, 3-(2~amino-2-methoxycarbonyl-1-methylethyl)oxymethyl-6-15 (1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyclo/”3·2.θ/hept-2-een-2-carbonzuur , pivaloyloxymethylester van 3-(2-aminoethylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo/”3.2.O/bept-2-een-2-carbonzuur, pivaloyloxymethylester van 3-(2-formimidoylaminoethylthio-me thyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo/~3.2,07hept-2-een-2-carbonzuur, 20 pivaloyloxymethylester van 3-(2-amino-1-methylethyl)thio- methyl-6-(l-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo/”3.2.o7hept-2-een-2-carbonzuur, pivaloyloxymethylester van 3-(2-formimidoylamino-1-methylethyl )-thiomethyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo/”3.2,07hept-2-een- 2-carbonzuur, en de zouten van deze zuren zijn. 25 6. 3-(2-amino-ethylthiomethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1- azabicyclo/”3.2.07hept-2-een-2-carbonzuur en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
7- Verbindingen volgens één of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat zij de (52, 6S) of (52, 62) configuratie 30 bezitten.
8. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 van het formuleblad, met de in de voorgaande conclusies vermelde betekenissen, met het kenmerk, dat deze omvat dat men: (a) een fosforylideverbinding met formule 2 (waarin: R een 35 waterstofatoom, een alkylgroep of een alkylgroep met één of meer hydroxy, beschermde hydroxy, alkoxy, beschermde amino, lagere alkylgesubstitueerde amino, beschermde mercapto of lagere alkylthiosubstituenten, R elk van de groepen weergegeven door R , - anders dan · de groepen met formule 21 en formule 22, en waarbij elke reactieve hO amino, hydroxy, mercapto of carboxygroep is beschermd, 8101039 3» I λ, -78- R een beschermde carboxygroep, R'* een alkylgroep of een arylgroep voorstelt, en X, A en p de in conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten) / 1*2' verhit onder vorming van een verbinding met formule 3 (waarin R , R , 3’ R , X, A en p de eerdervermddebetekenissen bezitten), (b) indien nodig, van elke beschermde amino, hydroxy, mercap-to of carboxygroep de beschermende groep verwijderd, (c) desgewenst elke vrije aminogroep in R omzet in een groep met formule 21 of 22, en (d) wanneer de verkregen verbinding een carboxygroep bezit desgewenst de verbinding omzet in een zout ter vorming van een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het verhitten in trap (a) wordt uitgevoerd in een oplosmiddel bij een temperatuur van 30 tot 200°C.
10. Werkwijze volgens conclusie 8 of 9, met het ken merk, dat trap (a) wordt uitgevoerd onder een stroom inert gas.
11. Farmaceutische samenstelling omvattende een antibioticum en een farmaceutische aanvaardbare drager of verdunningsmiddel, met het kenmerk, dat het antibioticum een verbinding volgens conclusie 1-7 is.
12. Samenstelling volgens conclusie 11, met het ken merk, dat het antibioticum 3-(2-aminoethylthiomethyl)-6-( 1-hydroxyethyl) -7-oxo-1-azabicyclo/*3»2.07hept-2-een-2-carbonzuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is. 13# Samenstelling volgens conclusie 11, met het ken merk, dat het antibioticum (5R, 6S )-3-( 2-aminoethylthiomethyl)-6-/**1-(R)-hydroxyethyl7-7-oxo-1-azabicyclo/~3»2.07hept-2-een-2-carbonzuur, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is. 1*f. (5R, 6S)-3-(2-aminoethylthiomethyl-6-/”1 -*(R)-hydroxy- e thyl7-7-oxo-1 -azabicyclo/"3 · 2.07hept-2-een-2-carbonzuur · 8101039 J i f ' RV' ^-yCH2-X-A(R2)p R1' _^CH2^^.CH2-X-A(R2)p oJZn_1.R3 0ί—^\^p?Rs)3 (i) R3' (2) R1' λ. XH2-X-A(R2)P -ry R60-C=N-R4 O R R4 (3) (4) R4 Ί © R60-ON^ χΘ H-X'—A(R2Jp R4 K (5) (14) P(R5)3 OCH — COOR3’ (15) (16) 7 6-^\3 6fr-fV o jdj2 0Jsn J3 (1?) (18) OH ^k_^X^S-CH2CH2-NH2 R-(B)m-(0)n- q·^ N ^-COOH 810 1039 (20) __________________ * * 1 f -N-C-N-R4 ~N=Cf~N^nA R4 R4 R4 (21) (22) X ~<Y _N\ ^ (23). (24) (35) (54) 8101039 Reaktieschema 1: φ· i t _-CH2-CH=CH2 trap >(c)_ o*—*1 \llb) I , , R' ^CH2-CH-CH,-Hal ui ^ jr i " N OH trap 1 (Q) ^ R7 ( 7b ) R'L ^CH2-CH-CH2 trap IX b) ]—r v cr %R7 r1!* ch2co-ch2- Hoi I7al JZI --1 , , O ^r7 trap 2(0) (Sb I / Ri' f CHi-CH-CHr-x'-AiR2')? / ti » / „„ O /trap ^(b) (8a ) / trap3 (a) / R'v_^CH2-CO-CH2-xiA(R2)p I 9l R'L_^CHj-CO-CHj-X-AIR^p °^~νή ( 10) I trap 5 R1' .CH2-CO-CH2-X-a(R2V 1—' J—N 0 '''CH-OH ! 11) r3> trap δ 8101 039 ’ 1 1 t t vervolg reaktieschema 1: r1L_.CH,-CO-CH2-X-A(Rz')p #--N (12 ) 'Ril j trap 7 RiL_,CH2-CO-CH2-X~A(Rl')p trap $ RN-j^^CHrX-A(R2l)p RL_/x,CH2 X A(Rz)p J—n—Ir3, t-^r—JZν-Λ; (3) ° (,) R 8101039 Reaktieschema 2: J * J> Λ _^CHvCH'CHi ,_-CH2CH=CK2 ,_/CH2CH-CH2 I la) Γ~Τ (b) I I 0<i—NH -JS1-- -^si-i-Bu (25) (26)^ ''Me (27) Me" "'Me !c) OH _^-CH2-C-CH2SEt .CH2-C-CH2SEt CHrCH-CtfrSEt <J-Th 0 ,ie) n<i—N O „Jdt nJ-H. 0 , 0 "Si-l-Bu O "Si-t-Bu (30) (29) μΓ "ms (28) μΓ ''Me ff) J^.CH2-C-CH2SEt CH2-C-CH2SEt ^ CH2-SEt fi O tgl ΓΤ O fh) [j II 0 "CH-OH "C-PPh3 C00™B COOPNB CBOPHB (31) (32) (33) |j) ' ’ /X.CH2SEI ΓίX Q^~n MOONa (34) 8101039 i , Reaktieschema 3; Ö-Sï-(MeÏ2*t-Bu DSi-lMe^.t-Bu qJ-M -““ 0J-U H u (36¾ (37) (b) • i- - OSi-(Me]2.t-Bu 0$i-(Me)2.l-Bu J^_^CH2CCH2SCH2CH20[t A,_^ CH2 CH - CH2 S-C«2 C H2OE t [n « -j£L_ 5ΰβζ » (39) (38) id] 0Si-(Mel2i-Bu OSi-(Me)2.t-Bu ^_^CH2OCH2 SCH2 CHjOEt , ^>,_^CH2CCH2SCH2CH20Et f}^-\ 0 (e) ° (Π CH-OH -— C=PPh3 -- C00PN6 COOPKS (40) (41) OH OH J. CH2CCH2SCH2CH20Et X ^'•^CHiSCtyCHjOEt Sj5f 8 (g) KJ. O xC-PPh3 ' ' O COOPKB COOPNB (42) (43) (h) OH 1 ^ /^CH2SCH2CH20E( oJ—N ^ cOOHq 81010 3 9 (44) 4 Reaktieschema 4: ?* OPMZ ,., V t¥“! («) (46) (b! OPNZ OPNZ » OH . VV 1.1 4-™/“'“'“’*' ο^_ΚΉ 0 - o^i;H (48) (47) !tf) OPNZ OPMZ 'iytf' CM2f,CH2SCH2CH2NHPNZ /R4^CH2(rH2SCH2CH2WHPNZ NH -——— „J— H 0 0 vCH-0H (49) (50) COOPKS f() : OPMZ OPNZ L /^CH2SCH2CH2NH A^CH2CCH2SCH2D(2NHPNZ KJLRn_—11 PMZ J—M 0 0#4-N ^C00PNB 0^ --c=PPh3 (52). (51) C00PNB 8101039 ' vervolg reaktieschema 4: (h) OH ^^YCH2SCH2CH2KH2 qJ-~ I! k COOH (53) Reaktieschema 5: OH OH X .ch2ch=ch2 >wch2ch=ch2 pf la) PI (r 0 ^Si-t-Bu (55) lb) OH OU ?H >1, . ^CHjC-CHjBr ^CH2-CH-CH2Bi· Pi 1 R _i£L_ ^ "-SH-BU Mc" ''Me Me Me (57) ' (58) (d) OH OH >1 ^ CH2CCH2SCH2CH2NfiPHZ ^,„__^.CH2CCH2SCH2CH2HKPNZ „M 8 w .Λ " >Ct_Bu («» 8101038 (59) Me Me vervolg reaktieschema 5: t m OH OH ^'^—^CfyCCfySCHjCHjNHPNZ ^.^^CCI^SC^CKjliHPIiZ o^“V 0 0 "-C=PPh, (oj υ vCH-OH COOPNfi l61) COOPK’8 HO OH OH _____^.CHgSCH^CHTNHPNZ >1, ^^CH?SCH?CH)HH? M_JT lü 'jK T 0^ ^COOPHB v COOH (63) (64) 8101039 Reaktieschema 6: OSiT OSiT
1 CH2-CH=CH2 R PT ' (0) R pi n 0A»h —0Λ·«η 0 (65) (66) lb) OSiT' ™3 OSiT I CÜ3 X_^CH2CCH2SCHCH2NHPIJZ X, ^CHjCtMHCHjKHPNZ X 8 ‘Jja_ JK « 1 U , -MH-OH ü (68) i (57) COOPNB ; ld) OSiT* ch3 oh 1¾ J-„__/CH7CCH7SCHCH,NHPNZ X,_^CH,CCH-,SCHCH,NHPNZ R ΙΙ1Γ 7 P 1 H pr VR —R (f) nX~ N ·' . ypph3--’-— L >=PPK3 (69) COOPNB ‘ (70) C00PH9 (H OH OH CÜ3 /γ CH2SCHCH2KH2 /γ0Η250Η0Η2ΝΗΡΚΖ 0J-H kC00H —_LS*- 0J~H ^coOPKB (72) (71) 8101039 • Reaktieschema 7: % ®'τ . OSiï T'pT“^CH2 (a) ^WCH2-CHCH2Br oJ-M * ηβηη OH (65) v (73) (bl JSiI OSiï Apr“2 1~ch2! Λττν* qJ— nh 0 o (66) \ (74) (c) \ OSiï A^CChWCHzMZ qJ-W 0 (75) OSiï OSiï Λ . CH,CCH,SCH,CH7HHPHZ 1_„ CH2CCK2SCH2CH2 khpnz X » Xl_ % i hh-oh ü' ^=m,3 (76) COOPN8 (77) COOPMB OH (f* XVTn^XCHiSCHiCHiKHPNZ J<v_>CH,CCH,SCH,CH,HHPNZ SRI ]f L L Vq) R PT zi 2 1 L 0H ^ ΚΟΡΝΟ-"*" (79> (78) COOPNB 8101039 - + vervolg reaktieschema 7: mt (hl OH ^ W /k_^V W2SCH2C«2HH2 «¥« -R ISRl | lil' r FJ CH yj-tt—k'CCOH qS· R kC00H ^ (53) (80) 8101039
NL8101039A 1980-03-03 1981-03-03 7-oxo-1-azabicyclo3,2,0 hept-2-een-2-carbonzuurverbindingen, hun gebruik en bereiding. NL8101039A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2625480 1980-03-03
JP2625480A JPS56122379A (en) 1980-03-03 1980-03-03 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8101039A true NL8101039A (nl) 1981-10-01

Family

ID=12188121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8101039A NL8101039A (nl) 1980-03-03 1981-03-03 7-oxo-1-azabicyclo3,2,0 hept-2-een-2-carbonzuurverbindingen, hun gebruik en bereiding.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4377591A (nl)
JP (1) JPS56122379A (nl)
AU (1) AU6795681A (nl)
BE (1) BE887752A (nl)
DD (1) DD156911A5 (nl)
DE (1) DE3107854A1 (nl)
DK (1) DK93481A (nl)
ES (1) ES500032A0 (nl)
FR (1) FR2477147B1 (nl)
GB (1) GB2071656B (nl)
IT (1) IT8167300A0 (nl)
NL (1) NL8101039A (nl)
PL (1) PL229973A1 (nl)
SE (1) SE8101323L (nl)
ZA (1) ZA811386B (nl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1179675A (en) * 1981-01-30 1984-12-18 Erwin Gotschi 7-oxo-1-azabicyclo ¬3,2,0| heptene-2-derivatives
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
US4729993A (en) * 1984-12-13 1988-03-08 Merck & Co., Inc. Carbapenems and 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkyl substituent
EP0186057A1 (en) * 1984-12-13 1986-07-02 Merck & Co. Inc. Carbapenems having a 2-position substituent joined through an alkyleneheteroatom bridge
EP0184844A1 (en) * 1984-12-13 1986-06-18 Merck & Co. Inc. 1-Methylcarbapenems having a 2-position substituent joined through an alkylenethio bridge
US4680292A (en) * 1984-12-13 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent
US4725594A (en) * 1984-12-13 1988-02-16 Merck & Co., Inc. Carbapenems having an internally or externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalxyl heteromethyl substituent
US5068232A (en) * 1990-04-10 1991-11-26 American Cyanamid Company Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them
JPH05305570A (ja) * 1992-11-25 1993-11-19 Hitachi Ltd 研磨部材
JPH05305569A (ja) * 1992-11-25 1993-11-19 Hitachi Ltd 表面研磨方法
US5973142A (en) * 1997-01-21 1999-10-26 Yasuda; Nobuyoshi Process for synthesizing carbapenem intermediates

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218459A (en) * 1977-12-28 1980-08-19 Merck & Co., Inc. 6-Amido-1-carba-2-penem-3-carboxylic acid
US4203902A (en) * 1978-04-21 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Process for preparing 6- and 2-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
US4267188A (en) * 1979-08-09 1981-05-12 Merck & Co., Inc. 5-Substituted-1-carba-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4262009A (en) * 1979-12-03 1981-04-14 Merck & Co., Inc. 6- And 1,1-disubstituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
AU6795681A (en) 1981-09-10
DE3107854A1 (de) 1982-02-25
ZA811386B (en) 1982-04-28
GB2071656A (en) 1981-09-23
SE8101323L (sv) 1981-09-04
FR2477147A1 (nl) 1981-09-04
IT8167300A0 (it) 1981-03-03
ES8205225A1 (es) 1982-06-01
ES500032A0 (es) 1982-06-01
GB2071656B (en) 1984-02-15
PL229973A1 (nl) 1981-10-30
US4377591A (en) 1983-03-22
JPS6237630B2 (nl) 1987-08-13
BE887752A (fr) 1981-09-02
DK93481A (da) 1981-09-04
FR2477147B1 (nl) 1983-11-25
DD156911A5 (de) 1982-09-29
JPS56122379A (en) 1981-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0070204B1 (en) Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof
DE3780344T2 (de) Beta-lactam-verbindungen und deren herstellung.
EP0001628B1 (en) 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid, its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US4510086A (en) 2(4-Allylthioazetidin-2-on-1-yl)acetic acid ester compounds
EP0017992A1 (en) 2-Substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for preparing them, antibiotic pharmaceutical compositions containing same and process for preparing intermediates
US4536335A (en) Carbapenem antibiotics
JPH04217985A (ja) ３位に脱離基を有する６−置換−４β−メチル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
US4318912A (en) 6-(1-Hydroxyethyl)-3-substituted-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
HU211122B (en) Process for producing 1-methyl-carbapenem derivatives
EP0038869A1 (en) Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation
NL8101039A (nl) 7-oxo-1-azabicyclo3,2,0 hept-2-een-2-carbonzuurverbindingen, hun gebruik en bereiding.
US20030149016A1 (en) Novel carbapenem derivatives
EP0074599A1 (en) 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use
EP0110826B1 (de) 6-Hydroxyniederalkyl-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
FI89490C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat
JPH05255250A (ja) 新規第四級アミンチオール化合物
DE3317742C2 (nl)
EP0235823B1 (en) Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JPH03120280A (ja) ハロメチルカルバペネム化合物の製法
KR910009270B1 (ko) 카바펜엠 항생제의 제조방법
GB1589896A (en) Thienamycin and its isomers
EP0061231A1 (en) Process for the preparation of azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives
KR880001055B1 (ko) 카르바페넴 유도체의 제조방법
GB1570987A (en) Thienamycin derivatives
EP0112283B1 (de) Heterocyclylthioverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed