JPH05255250A - 新規第四級アミンチオール化合物 - Google Patents

新規第四級アミンチオール化合物

Info

Publication number
JPH05255250A
JPH05255250A JP3274949A JP27494991A JPH05255250A JP H05255250 A JPH05255250 A JP H05255250A JP 3274949 A JP3274949 A JP 3274949A JP 27494991 A JP27494991 A JP 27494991A JP H05255250 A JPH05255250 A JP H05255250A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
chemical
formula
alkyl
mmol
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP3274949A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Dextraze
デキストリーズ ピエレ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JPH05255250A publication Critical patent/JPH05255250A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいエチ
レンスルフィド、シクロペンテンスルフィドあるいはシ
クロヘキセンスルフィドを強酸の存在下に、複素環アミ
ンと反応させて、式VIIの第四級アミンチオール化合物
を製造する方法。 〔式中Ａはシクロペンチレン、シクロヘキシレン、エチ
レン等であり、Ｒ１４は環中に少くとも一個のＮを有
し、且つ当該Ｎを経てＡと結合しその際第４級アンモニ
ウム塩を形成している（置換）芳香族又は非芳香族複素
環基を表わし、 は対アニオンである。〕式VIIを代表する化合物を例示
する。 【効果】式VIIの化合物は式ＩＡ、式ＩＢ等の抗菌性カ
ルバペネム化合物合成用のチオール化剤として有用であ
る。 （式中Ｒ８はＨ；Ｒ１はＨ、１−ヒドロキシエチル等、
Ｒ２はＨ、カルボキシル保護基等；Ｒ５は置換基；Ａは
式VIIにおける意義と同じ）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は式： −Ｓ−Ａ−Ｒ14 但し、Ａはシクロペンチレン、シクロヘキシレン又はＣ
1 −Ｃ4 アルキレン（１個又は２個以上のＣ1 −Ｃ4 ア
ルキル基で置換されていてもよい）を表わし、Ｒ14は第
四級窒素原子によってＡに結合している第四級化窒素含
有芳香族又は非芳香族複素環を表わす；の２−位置置換
基を持つカルバペネム誘導体の新規な製造方法を目的と
する。
【０００２】本発明の方法により製造されたカルバペネ
ム誘導体はそれぞれ１９８２年４月９日、１９８３年３
月８日及び１９８２年６月１８日出願の米国特許出願第
３６６，９１０号、第４７１，３７９号及び第３８９，
６５２号中で同僚Ｃｈｏｕｎｇ Ｕ．ＫｉｍとＰｅｔｅ
ｒ Ｆ．Ｍｉｓｃｏ，Ｊｒ．，に依り開示され、特許請
求されており；それらの出願の各々の開示全体を参考と
して本明細書に包含させる。
【０００３】米国特許出願第３６６，９１０号及びその
一部継続米国出願である１９８３年３月８日出願の第４
７１，３７９号、これは日独公開特許出願第３，３１
２，５３３号に対応する一部継続出願である、は式
【化１３】 但し、Ｒ8 は水素であり、そしてＲ1 は水素；置換基を
有しているか又は置換基を有していない：アルキル、ア
ルケニル及びアルキニル、１−１０個の炭素原子を有
し；シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル、シク
ロアルキル環に３−６個の炭素原子を有し且つアルキル
部分に１−６個の炭素原子を有し；フェニル；アリール
部分はフェニルであり且つ脂肪族部分は１−６個の炭素
原子を有するアラルキル、アラルケニル及びアラルキニ
ル；ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ル及びヘテロシクリルアルキル、上記ヘテロ環部分中の
ヘテロ原子は１−４個の酸素、窒素又は硫黄原子から成
る群から選択され、且つ該ヘテロ環部分に結合している
アルキル部分は１−６個の炭素原子を有する；より成る
群から選ばれたものであり；而して上述の基に関連する
１個又は２個以上の置換基は、
【０００４】アミノ、ハロ、ヒドロキシ又はカルボキシ
ルで置換されていてもよいＣ1 −Ｃ6 アルキル
【化１４】
【化１５】 より成る群から選ばれたものであり；
【０００５】而して上述の置換基に関連して、基Ｒ3 及
びＲ4 は独立して水素；アルキル、アルケニル及びアル
キニル、１−１０個の炭素原子を有し；シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル及びアルキルシクロアルキ
ル、シクロアルキル環に３−６個の炭素原子を有し且つ
アルキル部分に１−６個の炭素原子を有し；フェニル；
アリール部分はフェニルであり、脂肪族部分は１−６個
の炭素原子を有するアラルキル、アラルケニル及びアラ
ルキニル；及びヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘ
テロシクリル及びヘテロシクリルアルキル、上記ヘテロ
環部分中のヘテロ原子は１−４個の酸素、窒素又は硫黄
原子から成る群から選択され、且つ該ヘテロ環部分に結
合しているアルキル部分は１−６個の炭素原子を有す
る；より成る群から選ばれたものであるか、又はＲ3 と
Ｒ4 は少なくともその一つが結合している窒素と一緒に
５−員又は６−員の窒素含有複素環を形成し得るもので
あり；Ｒ9 はそれが水素になり得ない以外は、Ｒ3 に関
して定義したものと同じであり；又はＲ1 とＲ8 は一緒
にＣ2 −Ｃ10アルキリデン又はヒドロキシで置換された
Ｃ2 −Ｃ10アルキリデンを表わし；Ａはシクロペンチレ
ン、シクロヘキシレン又はＣ2 −Ｃ6 アルキレン（１個
又は２個以上のＣ1 −Ｃ4 アルキルで置換されていても
よい）であり；Ｒ2 は、Ｒ2 が水素又は保護基である時
は対アニオンも存在するという条件で、水素、アニオン
電荷又は通常の容易に除去し得るカルボキシル保護基で
あり；
【０００６】
【化１６】 は環中に少なくとも１個の窒素を含有し、環の窒素によ
ってＡに結合し、その際第四級アンモニウム基を形成し
ている置換基を有するか又は有していない一、二又は多
環芳香族複素環基を表わす；のカルバペネム抗生物質及
びその製薬上許容し得る塩の製造方法に於て、次の反応
スキーム：
【０００７】
【化１７】
【化１８】 によるカルバペネム抗生物質及びその製薬上許容し得る
塩の製造方法を開示している。
【０００８】米国特許出願第３８９，６５２号及び１９
８３年６月７日出願のその一部継続米国特許出願第４９
９，６９０号は式
【化１９】 但し、Ｒ8 は水素であり、Ｒ1 は水素；置換基を有する
か又は置換基を有していない：アルキル、アルケニル及
びアルキニル、１−１０個の炭素原子を有し；シクロア
ルキル及びシクロアルキルアルキル、シクロアルキル環
に３−６個の炭素原子を有し且つアルキル部分に１−６
個の炭素原子を有し；フェニル；アリール部分はフェニ
ルであり、脂肪族部分は１−６個の炭素原子を有するア
ラルキル、アラルケニル及びアラルキニル；ヘテロアリ
ール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシ
クリルアルキル、上記ヘテロ環部分中のヘテロ原子は１
−４個の酸素、窒素、硫黄原子から成る群から選択さ
れ、且つ該ヘテロ環部分に結合しているアルキル部分は
１−６個の炭素原子を有する；より成る群から選ばれた
ものであり；而して上述の基に関連する１個又は２個以
上の置換基は独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシ又は
カルボキシルで置換されていてもよいＣ1 −Ｃ6 アルキ
ル
【０００９】
【化２０】
【化２１】 より成る群から選ばれたものであり；而して上述の置換
基に関連して、基Ｒ3 及びＲ4 は独立して水素；アルキ
ル、アルケニル及びアルキニル、１−１０個の炭素原子
を有し；シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及び
アルキルシクロアルキル、シクロアルキル環に３−６個
の炭素原子を有し且つアルキル部分に１−６個の炭素原
子を有する；フェニル；アリール部分はフェニルであり
脂肪族部分は１−６個の炭素原子を有するアラルキル、
アラルケニル及びアラルキニル；及びヘテロアリール、
ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル
アルキル、上記ヘテロ環部分中のヘテロ原子は１−４個
の酸素、窒素又は硫黄原子から成る群から選択され、且
つ該ヘテロ環部分に結合しているアルキル部分は１−６
個の炭素原子を有する；より成る群から選ばれたもので
あるか、又はＲ3 とＲ4 は少なくともその一つが結合し
ている窒素と一緒に５−員又は６−員の窒素含有複素環
を形成し得るものであり；Ｒ9 はそれが水素になり得な
い以外はＲ3 に関して定義したものと同じであり；
【００１０】又はＲ1 とＲ8 は一緒にＣ2 −Ｃ10アルキ
リデン又はヒドロキシで置換されたＣ2 −Ｃ10アルキリ
デンを表わし；Ｒ5 は置換基を有する及び置換基を有し
ていない：アルキル、アルケニル及びアルキニル、１−
１０個の炭素原子を有し；シクロアルキル及びシクロア
ルキルアルキル、シクロアルキル環に３−６個の炭素原
子を有し且つアルキル部分に１−６個の炭素原子を有
し；フェニル；アリール部分はフェニルであり脂肪族部
分は１−６個の炭素原子を有するアラルキル、アラルケ
ニル及びアラルキニル；ヘテロアリール、ヘテロアラル
キル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル、上
記ヘテロ環部分中のヘテロ原子は１−４個の酸素、窒素
又は硫黄原子から成る群から選択され且つ該ヘテロ環部
分に結合しているアルキル部分は１−６個の炭素原子を
有する；より成る群から選ばれたものであり；而して上
述のＲ5 基は場合によっては、アミノ、フルオロ、クロ
ロ、カルボキシル、ヒドロキシ又はカルバモイルで置換
されていてもよいＣ1 −Ｃ6 アルキル；
【００１１】
【化２２】 （但しＲ3 、Ｒ4 及びＲ9 は上で定義されているＲ5 置
換基である）で置換されていてもよいフェニル；より成
る群から独立的に選ばれた１−３個の置換基により置換
されていてもよく、又はＲ5 は
【００１２】
【化２３】 環に結び付いて架橋した多環式基を形成する２価のフェ
ニレン又はＣ1 −Ｃ4 アルキレン基を表わし得るもので
あり；Ａはシクロペンチレン、シクロヘキシレン又はＣ
2 −Ｃ6 アルキレン（１個又は２個以上のＣ1 −Ｃ4 ア
ルキルで置換されていてもよい）であり；Ｒ2 は、Ｒ2
が水素又は保護基である場合には対イオンも存在すると
いう条件で、水素、アニオン電荷又は通常の容易に除去
し得るカルボキシル保護基であり；
【００１３】
【化２４】 は環中に少なくとも１個の窒素を含み環の窒素によって
Ａに結合し、その際第四級アンモニウム基を形成してい
る、置換基を有するか又は有していない、一、二又は多
環式非芳香族複素環基を表わす；のカルバペネム抗生物
質及びその製薬上許容し得る塩の製造方法に於て、次の
反応スキーム：
【００１４】
【化２５】
【化２６】 によるカルバペネム抗生物質及びその製薬上許容し得る
塩の製造方法を開示している。
【００１５】先行技術のスキームに関して詳述すると、
出発物質III は不活性有機溶媒中、塩基の存在下、ジフ
ェニルクロロホスフェートと反応し中間対IVを与える。
次に中間対IVは不活性有機溶媒中、塩基の存在下で、式
ＨＳ−Ａ−ＯＨのメルカプタン試薬と反応し中間体Ｖを
与える。中間体Ｖを次に不活性有機溶媒中、塩基の存在
下、メタンスルホニルクロライドでアシル化し中間体VI
とし、これは不活性有機溶媒中で沃化物イオン源と反応
して中間対IIを与える。
【００１６】中間対IIは不活性有機溶媒中、銀イオンの
存在下、所望のアミンと反応させ第四級化した生成物
Ｉ′Ａ又はＩ′Ｂを製造し、これは次にブロックを外し
て対応する保護基を取外した式ＩＡ又はＩＢのカルバペ
ネムとすることが出来る。上述のプロセスはいくつかの
短所がある。例えばこのプロセスは多段の工程があり、
このため工程数を有利に減少出来よう。総括反応収率も
低く、四級化工程が完成したカルバペネム化合物につい
て実施されている。（１）より少ない反応工程で、
（２）より高い収率を与え、（３）先ず第四級化したア
ミンを形成させ合成の後段でカルバペネム核に結合さ
せ、（４）例えば立体障害のあるアミン及び低いＰＫb
値を持つアミンの様な様々のアミンを用いてより容易に
第四級アミン生成物を形成することが出来る式ＩＡ又は
ＩＢの化合物を製造する新規プロセスを有することか望
まれていた。
【００１７】本発明は式
【化２７】 但し、Ｒ8 は水素であり、そしてＲ1 は水素；置換基を
有する及び置換基を有していない：アルキル、アルケニ
ル及びアルキニル、１−１０個の炭素原子を有し；シク
ロアルキル及びシクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ル環に３−６個の炭素原子及びアルキル部分に１−６個
の炭素原子を有し；フェニル；アリール部分はフェニル
であり且つ脂肪族部分は１−６個の炭素原子を有するア
ラルキル、アラルケニル及びアラルキニル；ヘテロアリ
ール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシ
クリルアルキル、上記ヘテロ環部分中のヘテロ原子は１
−４個の酸素、窒素又は硫黄原子から成る群から選択さ
れ、且つ該ヘテロ環部分に結合しているアルキル部分は
１−６個の炭素原子を有する；より成る群から選ばれた
ものであり；而して上述の基に関連する置換基は、アミ
ノ、ハロ、ヒドロキシ又はカルボキシルで置換されてい
てもよいＣ1 −Ｃ6 アルキル
【００１８】
【化２８】
【化２９】 より成る群から選択され；而して上述の置換基に関連し
て、
【００１９】基Ｒ3 及びＲ4 は独立して水素；アルキ
ル、アルケニル及びアルキニル、１−１０個の炭素原子
を有し；シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及び
アルキルシクロアルキル、シクロアルキル環に３−６個
の炭素原子及びアルキル部分に１−６個の炭素原子を有
し；フェニル；アリール部分はフェニルであり、且つ脂
肪族部分は１−６個の炭素原子を有するアラルキル、ア
ラルケニル及びアラルキニル；及びヘテロアリール、ヘ
テロアラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルア
ルキル、上記ヘテロ環部分中のヘテロ原子は１−４個の
酸素、窒素又は硫黄原子から成る群から選択され且つ該
ヘテロ環部分と結合しているアルキル部分は１−６個の
炭素原子を有する；よりなる群から選ばれたものである
か、又はＲ3 とＲ4 は少なくともその一つが結合してい
る窒素と一緒に５員又は６員の窒素含有複素環を形成し
得るものであり；Ｒ9 はそれが水素になり得ない以外
は、Ｒ3 に関して定義したものと同じであり；又はＲ1
とＲ8 は一緒になってＣ2 −Ｃ10アルキリデン又はＣ2
−Ｃ10ヒドロキシ置換アルキリデンを表わし；Ａはシク
ロぺンチレン、シクロヘキシレン又はＣ2 −Ｃ6 アルキ
レン（１個又は２個以上のＣ1 −Ｃ4 アルキル基で置換
されていてもよい）であり；Ｒ2 は、Ｒ2 が水素又は保
護基である時は対アニオンも存在するという条件で、水
素、アニオン電荷又は通常の容易に除去し得るカルボキ
シル保護基であり；Ｒ14はその環の窒素を経てＡに結合
し、その際第四級アンモニウム基を形成している第四級
化窒素含有芳香族又は非芳香族複素環である：カルバペ
ネム誘導体又はその製薬上許容し得る塩の製造方法に於
て、
【００２０】式
【化３０】 （但し、Ｒ1 及びＲ8 は上の定義の通りであり、Ｒ2 ′
は通常の容易に除去し得るカルボキシル保護基であり、
Ｌは通常の脱離基である）の中間体を、式
【００２１】
【化３１】 （但し、Ａ及びＲ14は上の定義の通りであり、
【化３２】 は対アニオンである）のチオール化合物と、不活性溶媒
中、塩基の存在下で反応させ、式
【化３３】 （但し、Ｒ1 、Ｒ8 、Ｒ2 ′、Ａ、Ｒ14及び
【化３４】 は上述の定義の通りである）のカルバペネム生成物を製
造し、且つ所望に依りカルボキシル保護基Ｒ2 ′を取去
り、式Ｉの対応する保護基を外した化合物、又はその製
薬上許容し得る塩を製造することを特徴とする方法を提
供する。
【００２２】本発明に依り式VII の中間体及びかゝる中
間体の製造方法も提供される。式Ｉのカルバペネム化合
物は強力な抗菌物質又はかゝる抗菌物質の製造で有用な
中間体である。
【００２３】上の一般式Ｉの化合物はカルバペネム核
【化３５】 を有しており、従って１−カルバ−２−ペネム−３−カ
ルボン酸誘導体と称することが出来る。あるいは又、化
合物は基本構造
【化３６】 を有するものとみなすことも出来、７−オキソ−１−ア
ザビシクロ（３．２．０）ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸誘導体と称することが出来る。本発明は５，６−
プロトンの相対立体化学がシス並びにトランスである化
合物を包含しているが、好ましい化合物はチエナマイシ
ンの場合の様に５Ｒ，６Ｓ（トランス）立体化学を有す
る。
【００２４】式Ｉの化合物は６−の位置に置換基を有し
ていないこともあり、又はその他のカルバペネム誘導体
について従前より開示されている置換基で置換されてい
てもよい。更に詳しくは、Ｒ8 は水素であってもよく、
そしてＲ1 は水素又は、例えばヨーロッパ特許出願第３
８，８６９号に開示されている非水素置換基（Ｒ6 の定
義参照）であってもよい。あるいは又、Ｒ8 とＲ1 は一
緒になってＣ2 −Ｃ10アルキリデン又は例えばヒドロキ
シで置換されているＣ2 −Ｃ10アルキリデンとなり得
る。
【００２５】Ｒ1 及びＲ8 の定義を詳述すると： （ａ）脂肪族“アルキル”、“アルケニル”及び“アル
キニル”基は直鎖又は枝分れ鎖の１−１０個の炭素原子
を、好ましくは１−６個の、最も好ましくは１−４個の
炭素（原子）を有する基であり；他の置換基（例えばシ
クロアルキルアルキル、又はヘテロアラルキル又はアラ
ルキルに於ける如く）の部分の場合、アルキル、アルケ
ニル及びアルキニル基は好ましくは１−６個の、最も好
ましくは１−４個の炭素原子を有する。
【００２６】（ｂ）“ヘテロアリール”は１−４個の
Ｏ、Ｎ又はＳ原子を含有するモノ−、ビ−、多環式芳香
族複素環基を包含し；好ましくは５員又は６員複素環例
えばチエニル、フリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、トリアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、オキサゾ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、ピロリル、ピラゾリル等である。
【００２７】（ｃ）“ヘテロシクリル”は１−４個の
Ｏ、Ｎ又はＳ原子を含有するモノ−、ビ−及び多環式飽
和又は不飽和非芳香族複素環基を包含し；好ましくは５
員又は６員の複素環例えばモルホリニル、ピペラジニ
ル、ピペリジル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミ
ダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジ
ニル等である。
【００２８】（ｄ）“ハロ”はクロロ、ブロモ、フルオ
ロ及びヨードを包含し、好ましくはクロロ又はブロモで
ある。
【００２９】用語“通常の容易に除去し得るカルボキシ
ル保護基”は、下記の化学反応の過程でカルボキシル基
を保護するのに使用されている既知のエステル基を指
し、この基は所望により分子の残りの部分に何等分解を
生じない方法に依り、例えば化学的又は酵素的加水分
解、温和な条件下での化学的還元剤による処理、紫外線
照射又は接触水添に依り除去することが出来る。かゝる
エステル保護基の例には、ベンズヒドリル、Ｐ−ニトロ
ベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、ベンジル、ト
リクロロエチル、シリル例えばトリメチルシリル、フェ
ナアシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｏ−ニ
トロベンジル、４−ピリジルメチル及びＣ1−Ｃ6 アル
キル例えばメチル、エチル又はｔ−ブチルが包含され
る。この様な保護基には生理学的条件下で加水分解され
る基例えばピバロイルオキシメチル、アセトキシメチ
ル、フタリジル、インダニル及びメトキシメチルが包含
される。特に有利なカルボキシル保護基は接触水添分解
に依り容易に取外し得るｐ−ニトロベンジル及びＰｄ
（Ｐφ3 ）4 接触反応に依り取外し得るアリルである。
【００３０】前文に記載の製薬上許容し得る塩には、無
毒性酸付加塩例えば鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、沃化
水素酸、燐酸、硫酸等との塩及び有機酸例えばマレイン
酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フ
マル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン
酸及びリンゴ酸との塩が包含される。酸付加塩の形態の
式Ｉの化合物は
【００３１】
【化３７】 （但し、
【化３８】 は酸のアニオンを示す）と書くことも可能である。対ア
ニオン
【化３９】 は治療用投与のための製薬上許容し得る塩を提供する様
に選択されるが、式Ｉの化合物の中間体の場合、
【００３２】
【化４０】 は毒性アニオンであってもよい。この場合、イオンは次
に除去するか又は製薬上許容し得るアニオンで置換して
治療用の活性最終生成物とすることが出来る。酸性又は
塩基性基がＲ1 基中又は第四級化されたＲ14ラジカル上
に存在している場合、本発明はこれらの官能基の適当な
塩基又は酸塩、例えば塩基性基の場合の酸付加塩及び酸
性基の場合の金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、
カルシウム及びアルミニウム）、アンモニウム塩及び無
毒性アミン（例えば、トリアルキルアミン、プロカイ
ン、ジベンジルアミン、１−エフェナミン、Ｎ−ベンジ
ル−β−フェネチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチ
レンジアミン等）との塩が包含される。
【００３３】Ｒ2 が水素、アニオン電荷又は生理学的に
加水分解可能なエステル基である式Ｉの化合物は、その
製薬上許容し得る塩と共に抗菌物質として有用である。
式Ｉの残余の化合物は有用な中間体であり、上記の生物
学的に活性な化合物に変換出来る。
【００３４】本発明の好ましい態様には、Ｒ8 が水素で
あり、そしてＲ1 は
【化４１】 である式Ｉの化合物が包含される。このサブクラスの中
で、好ましい化合物はＲ1 が
【化４２】 である化合物、最も好ましい化合物は絶対配置５Ｒ、６
Ｓ、８Ｒを有している。
【００３５】他の好ましい態様にはＲ1 とＲ8 が一緒に
なって式
【化４３】 のアルキリデン基を形成している式Ｉの化合物が包含さ
れる。
【００３６】式Ｉの化合物の中のアルキレン又はシクロ
アルキレン・ラジカルＡは
【化４４】 又はＣ2 −Ｃ6 アルキレン（１個又は２個以上のＣ1 −
Ｃ4 アルキル置換基で置換されていてもよい）となり得
る。好ましいＡ置換基はシクロペンチレン、シクロヘキ
シレン又は式
【化４５】 （Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は各々独立して水素又はＣ
1 −Ｃ4 アルキルである）のアルキレンである。
【００３７】好ましい態様は置換基Ａが
【化４６】 である式Ｉの化合物を包含している。
【００３８】シクロアルキレン又は枝分かれアルキレン
Ａ置換基を有する式Ｉのある化合物の場合、１個又は２
個以上の別の不斉炭素原子が出現し、ジアステレオ異性
体を形成することがあり得る。本発明にかゝるジアステ
レオ異性体の混合物並びに個々の純粋にしたジアステレ
オ異性体が包含される。第四級化されたＲ14置換基は環
中に少なくとも１個の窒素原子を含有し、且つ環の窒素
を経てＡに結合していて第四級アンモニウム基を形成す
る（置換基を有していてもよい）モノ−、ビス−又は多
環式芳香族又は非芳香族複素環基であり得る。
【００３９】好ましいクラスのＲ14置換基の一つは、一
般式
【化４７】 で表わすことが可能であり、この一般式は環中に少なく
とも１個の窒素原子を含有し、かつ環窒素を経てＡに結
合していて、その際第四級アンモニウム基を形成する置
換又は非置換のモノ−、ビス−又は多環式ヘテロアリー
ル基を定義するものとする。ヘテロアリール基はＣ1 −
Ｃ4 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ又はハ
ロ置換したＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアル
キル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ4アルキルチ
オ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1 −Ｃ
4 アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイルア
ミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイルオキシ、カルボキシ、
【００４０】
【化４８】 、ヒドロキシ、アミジノ、グアニジノ、トリフルオロメ
チル、フェニル、１，２又は３個のアミノ、ハロ、ヒド
ロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又
はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基で置換されたフェニル、ヘテ
ロアリール及びヘテロアラルキル（上述のヘテロ環部分
中のヘテロ原子が１−４個のＯ、Ｎ又はＳ原子より成る
群から選択され且つ該ヘテロアルキル部分に結合してい
るアルキル部分は１−６個の炭素原子を有する）の様な
置換基で置換されていてもよい。
【００４１】置換基Ａに結合しているヘテロアリール基
は、第四級化窒素原子（アルキレン又はシクロアルキレ
ン基の炭素原子に直接結合している）を含有し、且つ場
合によってはＯ、Ｎ又はＳから選択される追加のヘテロ
原子を１個又はそれ以上含有する５員又は６員芳香族複
素環基であるのが好ましい。一般に、第四級化窒素を経
てＡに結合しているヘテロアリール基はいずれも生物学
的に活性なカルバペネム誘導体を生成することが見出さ
れているが、好ましい態様には
【００４２】
【化４９】 下記の（ａ）〜（ｇ）から成る群から選ばれた基を表わ
す式Ｉの化合物が包含される。該（ａ）〜（ｇ）群は
【００４３】
【化５０】 但し、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は独立して水素；Ｃ1 −Ｃ4
アルキル；ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ又はハロで
置換されているＣ1 −Ｃ4 アルキル；Ｃ3 −Ｃ6 シクロ
アルキル；Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ；Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
チオ；アミノ；Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ；ジ（Ｃ1 −
Ｃ4 アルキル）アミノ；ハロ；Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイル
アミノ；Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイルオキシ；カルボキシ
【００４４】
【化５１】 ；ヒドロキシ；アミジノ；グアニジノ；トリフルオロメ
チル；フェニル；１、２又は３個のアミノ、ハロ、ヒド
ロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又
はＣ1 −Ｃ4 アルコキシで置換されたフェニル；及びヘ
テロアリール及びヘテロアラルキル、上記複素環部分中
のヘテロ原子は１−４個の酸素、窒素又は硫黄原子から
成る群から選択され且つ該ヘテロアラルキル部分と組合
さってるアルキル部分は１−６個の炭素原子を有する；
から選択されるか、又はＲ5 、Ｒ6又はＲ7 の中の２個
が一緒になって縮合飽和炭素環、縮合芳香族炭素環、縮
合飽和複素環又は縮合ヘテロ芳香族環を形成していても
よい；
【００４５】
【化５２】 式中炭素原子上には１個又はそれ以上の置換基で置換さ
れていてもよく、該置換基は独立してＣ1 −Ｃ4 アルキ
ル；ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ又はハロゲンで置
換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル；Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキ
ル；Ｃ1 −Ｃ4アルコキシ；Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ；
アミノ；Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ；Ｃ1 −Ｃ4 アルカ
ノイルオキシ；カノボキシ；
【００４６】
【化５３】 ；ヒドロキシ；アミジノ；グアニジノ；トリフルオロメ
チル；フェニル；１、２又は３個のアミノ、ハロ、ヒド
ロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又
はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基で置換されたフェニル；及び
ヘテロアリール又はヘテロアラルキル、上述の複素環部
分中のヘテロ原子は１−４個の酸素、窒素又は硫黄原子
より成る群から選択され且つ該ヘテロアラルキル部分と
組合さっているアルキル部分は１−６個の炭素原子を有
する；から選択されるか、又は随意置換されて縮合炭素
環又は複素環を形成する；
【００４７】
【化５４】 式中、炭素原子上には１個又はそれ以上の置換基で置換
されていてもよく、該置換基は独立してＣ1 −Ｃ4 アル
キル；ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ又はハロゲンで
置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル；Ｃ3 −Ｃ6 シクロアル
キル；Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ；Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチ
オ；アミノ；Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ；ジ（Ｃ1 −Ｃ
4 アルキル）アミノ；ハロ；Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイルア
ミノ；Ｃ1−Ｃ4 アルカノイルオキシ；カルボキシ；
【００４８】
【化５５】 ；ヒドロキシ；アミジノ；グアニジノ；トリフルオロメ
チル；フェニル；１、２又は３個のアミノ、ハロ、ヒド
ロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又
はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基で置換されたフェニル；及び
ヘテロアリール又はヘテロアラルキル、上記複素環部分
中のヘテロ原子は１−４個の酸素、窒素又は硫黄原子よ
り成る群から選択され且つ該ヘテロアラルキル部分と組
合さっているアルキル部分は１−６個の炭素原子を有す
る；から選択されてるか、又は随意置換されて縮合炭素
環又は複素環を形成する；
【００４９】
【化５６】 式中、炭素原子上には１個又はそれ以上の置換基で置換
されていてもよく、該置換基は独立してＣ1 −Ｃ4 アル
キル；ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ又はハロゲンで
置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル；Ｃ3 −Ｃ6 シクロアル
キル；Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ；Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチ
オ；アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ；ジ（Ｃ1 −Ｃ
4 アルキル）アミノ；ハロ；Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイルア
ミノ；Ｃ1−Ｃ4 アルカノイルオキシ；カルボキシ；
【００５０】
【化５７】 ヒドロキシ；アミジノ；グアジニノ；トリフルオロメチ
ル；１、２又は３個のアミノ、ハロ、ヒドロキシル、ト
リフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又はＣ1−Ｃ4
アルコキシ基で置換されたフェニル；及びヘテロアリー
ル又はヘテロアラルキル、上記複素環部分中のヘテロ原
子は１−４個の酸素、窒素又は硫黄原子より成る群から
選択され且つ該ヘテロアラルキル部分と組合さっている
アルキル部分は１−６個の炭素原子を有する；から選択
されるか、又は随意置換されて縮合炭素環又は複素環を
形成する；
【００５１】
【化５８】 式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ（ＲはＣ1 −Ｃ4 アルキル又
はフェニルである）であり、前掲基は炭素原子上には１
個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、該置
換基は独立してＣ1 −Ｃ4 アルキル；ヒドロキシ、アミ
ノ、カルボキシ又はハロゲンで置換されたＣ1 −Ｃ4 ア
ルキル；Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル；Ｃ1 −Ｃ4 アルコ
キシ；Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ；アミノ；Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキルアミノ；ジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）アミノ；ハ
ロ；Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイルアミノ；Ｃ1 −Ｃ4 アルカ
イノイオキシ；カルボキシ；
【００５２】
【化５９】 ；ヒドロキシ；アミジノ；グアニジノ；トリフルオロメ
チル；フェニル；１、２又は３個のアミノ、ハロ、ヒド
ロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又
はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基で置換されたフェニル；及び
ヘテロアリール又はヘテロアラルキル、上記複素環部分
中のヘテロ原子は１−４個の酸素、窒素又は硫黄原子か
ら成る群から選択され且つ該ヘテロアリール部分と組合
さっているアルキル部分は１−６個の炭素原子を有して
いる；から選択されるか、又は随意置換され縮合炭素環
又は複素環を形成する；
【００５３】
【化６０】 式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ（ＲはＣ1 −Ｃ4 アルキル又
はフェニルである）であり、前掲基は炭素原子上には１
個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、該置
換基は独立してＣ1 −Ｃ4 アルキル；ヒドロキシ、アミ
ノ、カルボキシ又はハロゲンで置換されたＣ1 −Ｃ4 ア
ルキル；Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル；Ｃ 1 −Ｃ4 アルコ
キシ；Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ；アミノ；Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキルアミノ；ジ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）アミノ；ハ
ロ；Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイルアミノ；Ｃ1 −Ｃ4 アルカ
ノイルオキシ；カルボキシ；
【００５４】
【化６１】 ；ヒドロキシ；アミジノ；グアニジノ；トリフルオロメ
チル；フェニル；１、２又は３個のアミノ、ハロ、ヒド
ロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又
はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基で置換されたフェニル；及び
ヘテロアリール又はヘテロアラルキル、上記複素環部分
中のヘテロ原子は１−４個の酸素、窒素又は硫黄原子か
ら成る群から選択され且つ該ヘテロアリール部分と組合
さっているアルキル部分は１−６個の炭素原子を有して
いる；から選択される：及び
【００５５】
【化６２】 式中ＲはＣ1 −Ｃ4 アルキル又はフェニルであり、前掲
基は炭素原子上には１個又はそれ以上の置換基で置換さ
れていてもよく、該置換基は独立してＣ1 −Ｃ4 アルキ
ル；ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ又はハロゲンで置
換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル；Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキ
ル；Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ；Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ；
アミノ；Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ；ジ（Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキル）アミノ；ハロ；Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイルアミ
ノ；Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイルオキシ；カルボキシ；
【００５６】
【化６３】 ；ヒドロキシ；アミジノ；グアニジノ；トリフルオロメ
チル；フェニル；１、２又は３個のアミノ、ハロ、ヒド
ロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又
はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基で置換されたフェニル；及び
ヘテロアリール又はヘテロアラルキル、上記複素環部分
中のヘテロ原子は１−４個の酸素、窒素又は硫黄原子か
ら成る群から選択され且つ該ヘテロアリール部分と組合
さっているアルキル部分は１−６個の炭素原子を有して
いる；から選択される：である。
【００５７】上記サブクラスのうちで、好ましい化合物
は置換基Ａが
【化６４】 であり、且つ（ａ）Ｒ1 とＲ8 が一緒になって
【化６５】 を示すか、又は
【００５８】（ｂ）Ｒ8 が水素であり、Ｒ1 は
【化６６】 を表わすか、である化合物である。
【００５９】特に好ましいのは、Ｒ8 が水素であり、Ｒ
1 が
【化６７】 である化合物であり、好ましくは絶対配置５Ｒ、６Ｓ、
８Ｒを有する化合物である。
【００６０】本発明の特に好ましい態様は
【化６８】 が式
【化６９】 （式中、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は独立して水素、Ｃ1 −Ｃ
4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ基で置
換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチ
オ、アミノ、カルボキシ及びカルバモイルより成る群か
ら選択されたものである）の基で示される式Ｉの化合物
の製造方法より成る。
【００６１】このサブクラス中で、好ましい化合物は置
換基Ａが
【化７０】 であり、且つ（ａ）Ｒ1 とＲ8 が一緒になって
【化７１】 を示すか、又は
【００６２】（ｂ）Ｒ8 が水素でありＲ1 は
【化７２】 を表わすか、である化合物である。
【００６３】特に好ましいのはＲ8 が水素であり、Ｒ1
が
【化７３】 である化合物であり、好ましくは絶対配置５Ｒ、６Ｓ、
８Ｒを有する化合物である。
【００６４】本発明の最も好ましい態様は、
【化７４】 が式
【化７５】 （式中、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は独立して水素、Ｃ1 −Ｃ
4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ基で置
換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ
及びアミノより成る群から選択されたものである）の基
で示される式Ｉの化合物の製造方法より成る。
【００６５】このサブクラス中で、好ましい化合物は置
換基Ａが
【化７６】 であり、且つ
【００６６】（ａ）Ｒ1 とＲ8 が一緒になって
【化７７】 を示すか、又は
【００６７】（ｂ）Ｒ8 が水素であり、Ｒ1 は
【化７８】 を表わすか、である化合物である。特に好ましいのはＲ
8 が水素でありＲ1 が
【化７９】 である化合物であり、好ましくは絶対配置５Ｒ、６Ｓ、
８Ｒを有する化合物である。
【００６８】本発明の第二の好ましい態様は
【化８０】 が式
【化８１】 の基で表わされる式Ｉの化合物の製造方法より成る。
【００６９】このサブクラス中で、好ましい化合物は置
換基Ａが
【化８２】 であり、且つ、（ａ）Ｒ1 とＲ8 が一緒になって、
【化８３】 を示すか、又は
【００７０】（ｂ）Ｒ8 が水素であり、Ｒ1 は
【化８４】 を表わすか、である化合物である。特に好ましいのはＲ
8 が水素であり、Ｒ1 が
【化８５】である化合物であり、好ましくは絶対配置５
Ｒ、６Ｓ、８Ｒを有する化合物である。
【００７１】本発明の好ましい第三の態様は
【化８６】 がピリジニウム基で表わされる式Ｉの化合物の製造方法
より成る。このサブクラス中で、好ましい化合物は置換
基Ａが
【化８７】 であり、且つ
【００７２】（ａ）Ｒ1 とＲ8 が一緒になって
【化８８】 を示すか、又は
【００７３】（ｂ）Ｒ8 が水素でありＲ1 は
【化８９】 を表わすか、である化合物である。特に好ましい化合物
はＲ8 が水素であり、Ｒ1 が
【化９０】 である化合物であり、好ましくは絶対配置５Ｒ、６Ｓ、
８Ｒを有する化合物である。
【００７４】本発明の最も好ましい態様は式
【化９１】 但し、
【化９２】 は
【００７５】
【化９３】
【化９４】 を表わし、そしてＲ2 は水素、アニオン電荷又は通常の
容易に除去し得るカルボキシル保護基である（Ｒ2 が水
素又は保護基の場合、対アニオンも存在する）：の化合
物、及びその製薬上許容し得る酸付加塩の製造方法より
成る。
【００７６】四級化Ｒ4 置換基のその他の好ましいクラ
スは一般式：
【化９５】 但し、Ｒ16は置換基を有するか又は有していない：アル
キル、アルケニル及びアルキニル、１−１０個の炭素原
子を有し；シクロアルキル及びシクロアルキルアルキ
ル、シクロアルキル環に３−６個の炭素原子及びアルキ
ル部分に１−６個の炭素原子を有し：フェニル；アルキ
ル部分はフェニルであり且つ脂肪族部分は１−６個の炭
素原子を有するアラルキル、アラルケニル及びアラルキ
ニル；ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
リル及びヘテロシクリルアルキル、上記複素環部分中の
ヘテロ原子は１−４個の酸素、窒素又は硫黄原子から成
る群から選択され、且つ該複素環部分に結合しているア
ルキル部分は１−６個の炭素原子を有する；から成る群
から選択され：而して上述の16基は、アミノ、フルオ
ロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ又はカルバモイ
ルで置換されていてもよいＣ1 −Ｃ6 アルキル；
【００７７】
【化９６】 （かゝるＲ5 置換基中のＲ3 、Ｒ4 及びＲ9 は上述の定
義の通りである）より成る群から独立して選択された１
−３個の置換基を有していてもよいか、又は
【化９７】
【００７８】〔但し、
【化９８】 は環中に少なくとも１個の窒素（原子）を含有し且つ環
窒素を経てＡに結合し、その際第四級アンモニウム基を
形成している、置換基を有しているか又は有していな
い、モノ−、ビ−又は多環式非芳香族（の他の芳香族又
は非芳香族環に縮合してもよい）複素環素を表わす〕と
結合し架橋した多環基を形成する２価のフニレン又はＣ
1 −Ｃ4 アルキレン基を表わすことも可能である。複素
環基は飽和又は不飽和（１−２個の二重結合を有する）
であってもよく、且つ第四級窒素以外に２個迄の別のヘ
テロ原子を含有することが可能で、かゝる別のヘテロ原
子はＯ、Ｓ（Ｏ）m 、Ｎ、ＮＲ15又はＮＲ17Ｒ18から選
択され〔但しｍは０、１又は２であり、Ｒ15は水素、置
換基を有していてもよいＣ1 −Ｃ6 アルキル又は置換基
を有していてもよいフェニルであり、Ｒ17とＲ18とは独
立して置換基を有していてもよいＣ1 −Ｃ6 アルキル又
は置換基を有していてもよいフェニルである〕。
【００７９】好ましい態様では
【化９９】 は非芳香族４−７員の、好ましくは５−、６−員の、０
−２個の二重結合及びＯ、Ｓ（Ｏ）m 、Ｎ、ＮＲ15又は
ＮＲ17Ｒ18（式中、ｍは０、１又は２であり、Ｒ15は水
素、独立して−ＯＲ3 、−ＮＲ3 Ｒ4 、−ＣＯ2 Ｒ3 、
オキソ、フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＳＯ
3 Ｒ3 及びＣＯＮＲ3 Ｒ4 から選択された１−２個の置
換基で置換されていてもよいＣ1 −Ｃ6 アルキル、又は
独立してＣ1 −Ｃ6 アルキル、−ＯＲ3 、−ＮＲ
3 Ｒ4 、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＳＯ3 Ｒ3 、−
ＣＯ2 Ｒ2 及び−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 から選択された１−３
個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ
17及びＲ18はそれぞれ独立して−ＯＲ3 、−ＮＲ
3 Ｒ4 、−ＣＯ2 Ｒ3 、−オキソ、フェニル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、−ＳＯ3 Ｒ3 及び−ＣＯＮＲ3 Ｒ
4 から選択された１−２個の置換基で置換されていても
よいＣ1 −Ｃ6 アルキル又は独立して−ＯＲ3 、−ＮＲ
3 Ｒ4、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＳＯ3 Ｒ3 、−
ＣＯ2 Ｒ2 及び−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 から選択された１−３
個の置換基で置換されていてもよいＣ1 −Ｃ6 アルキル
であり；かゝる複素環ＮＲ15又はＮＲ17Ｒ18基中のＲ3
及びＲ4 はＲ16置換基に関連して上に定義された通りで
ある）から選択された０−２個の別のヘテロ原子を含有
するＮ−含有複素環を示す。
【００８０】かゝる好ましい態様では、
【化１００】 環は場合によっては下記の（ａ）〜（ｃｃ）から独立し
て選択された１−３個の置換基で置換可能である。
（ａ）〜（ｃｃ）は、 （ａ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、（場合によってはフルオ
ロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ3 、−ＯＣＯＲ3 、−ＯＣ
ＯＮＲ3 Ｒ4 、−オキソ、−ＮＲ3 Ｒ4 、−ＮＲ3ＣＯ
Ｒ4 、−ＮＲ3 ＣＯＮＲ3 Ｒ4 、−ＮＲ3 ＳＯ2 Ｒ4 、
−ＳＲ3 、−ＳＯ3Ｒ3 、−ＣＯ2 Ｒ3 及び−ＣＯＮＲ
3 Ｒ4 から独立して選択された１−２個の置換基で置換
されている）；
【００８１】（ｂ）Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル（場合によっ
てはフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ3 、−ＯＣＯＲ
3 、−ＯＣＯＮＲ3 Ｒ4 、−オキソ、−ＮＲ3 Ｒ4 、−
ＮＲ3ＣＯＲ4 、−ＮＲ3 ＣＯＮＲ3 Ｒ4 、−ＮＲ3 Ｓ
Ｏ2 Ｒ4 、−ＳＲ3 、−ＳＯ3Ｒ3 、−ＣＯ2 Ｒ3 及び
−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 から独立して選択された１−２個の置
換基で置換されている）；
【００８２】（ｃ）Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル（場合によっ
てはフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ3 、−ＯＣＯＲ
3 、−ＯＣＯＮＲ3 Ｒ4 、−オキソ、−ＮＲ3 Ｒ4 、−
ＮＲ3ＣＯＲ4 、−ＮＲ3 ＣＯＮＲ3 Ｒ4 、−ＮＲ3 Ｓ
Ｏ2 Ｒ4 、−ＳＲ3 、−ＳＯ3Ｒ3 、−ＣＯ2 Ｒ3 及び
−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 から独立して選択された１−２個の置
換基で置換されている）；
【００８３】（ｄ）Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル（場合に
よっては、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ3 、−Ｏ
ＣＯＲ3 、−ＯＣＯＮＲ3 Ｒ4 、−オキソ、−ＮＲ3 Ｒ
4 、−ＮＲ3 ＣＯＲ4 、−ＮＲ3 ＣＯＮＲ3 Ｒ4 、−Ｎ
Ｒ3 ＳＯ2 Ｒ4 、−ＳＲ3 、−ＳＯ3 Ｒ3 、−ＣＯ2 Ｒ
3 及び−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 から独立して選択された１−２
個の置換基で置換されている）；
【００８４】（ｅ）シクロアルキルアルキル、シクロア
ルキル環に３−６個の炭素原子及びアルキル部分に１−
６個の炭素原子を有する、（場合によっては、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ3 、−ＯＣＯＲ3 、−ＯＣ
ＯＮＲ3 Ｒ4 、−オキソ、−ＮＲ 3 Ｒ4 、−ＮＲ3 ＣＯ
Ｒ4 、−ＮＲ3 ＣＯＮＲ3 Ｒ4 、−ＮＲ3 ＳＯ2 Ｒ4 、
−ＳＲ3 、−ＳＯ3 Ｒ3 、−ＣＯ2 Ｒ3 及び−ＣＯＮＲ
3 Ｒ4 から独立して選択された１−２個の置換基で置換
されている）；
【００８５】（ｆ）ヘテロアリール、ヘテロ原子は１−
４個の酸素、窒素又は硫黄原子から成る群から選択さ
れ、（場合によってはフルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｏ
Ｒ3 、−ＯＣＯＲ3 、−ＯＣＯＮＲ3 Ｒ4 、−オキソ、
−ＮＲ3 Ｒ4 、−ＮＲ3 ＣＯＲ4、−ＮＲ3 ＣＯＮＲ3
Ｒ4 、−ＮＲ3 ＳＯ2 Ｒ4 、−ＳＲ3 、−ＳＯ3 Ｒ3 、
−ＣＯ2 Ｒ3 及び−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 から独立して選択さ
れた１−２個の置換基で置換されている）；好ましいヘ
テロアリール基は５−又は６員芳香族複素環である；
【００８６】（ｇ）ヘテロアラルキル、ヘテロ原子は１
−４個の酸素、窒素又は硫黄原子から成る群から選択さ
れ且つアルキル部分は１−６個の炭素原子を有し、（場
合によってはフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ3 、−
ＯＣＯＲ3 、−ＯＣＯＮＲ3 Ｒ4 、−オキソ、−ＮＲ3
Ｒ4 、−ＮＲ3 ＣＯＲ4 、−ＮＲ3 ＣＯＮＲ3 Ｒ4 、−
ＮＲ3 ＳＯ2 Ｒ4 、−ＳＲ3 、−ＳＯ3 Ｒ3 、−ＣＯ2
Ｒ3 及び−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 から独立して選択された１−
２個の置換基で置換されている）；好ましいヘテロアリ
ールはヘテロアリール基が５−又は６−員芳香族複素環
であり且つアルキル部分が１−２個の炭素原子を有する
ものである；
【００８７】（ｈ）ヘテロシクリル、ヘテロ原子は１−
４個の酸素、窒素又は硫黄原子から成る群より選択さ
れ、（場合によってはフルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｏ
Ｒ3 、−ＯＣＯＲ3 、−ＯＣＯＮＲ3 Ｒ4 、−オキソ、
−ＮＲ3 Ｒ4 、−ＮＲ3 ＣＯＲ4、−ＮＲ3 ＣＯＮＲ3
Ｒ4 、−ＮＲ3 ＳＯ2 Ｒ4 、−ＳＲ3 、−ＳＯ3 Ｒ3 、
−ＣＯ2 Ｒ3 及び−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 から独立して選択さ
れた１−２個の置換基で置換されている）；好ましいヘ
テロシクリルは５−又は６−員飽和又は不飽和環であ
る；
【００８８】（ｉ）ヘテロシクリル、ヘテロ原子は１−
４個の酸素、窒素又は硫黄原子から成る群より選択され
且つアルキル部分は１−６個の炭素原子を有し、（場合
によってはフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ3 、−Ｏ
ＣＯＲ3 、−ＯＣＯＮＲ3 Ｒ4、−オキソ、−ＮＲ3 Ｒ
4 、−ＮＲ3 ＣＯＲ4 、−ＮＲ3 ＣＯＮＲ3 Ｒ4 、−Ｎ
Ｒ3 ＳＯ2 Ｒ4 、−ＳＲ3 、−ＳＯ3 Ｒ3 、−ＣＯ2 Ｒ
3 及び−ＣＯＮＲ3 Ｒ4から独立して選択された１−２
個の置換基で置換されている）；好ましいヘテロシクリ
ルアルキルはヘテロシクリル部分が５−又は６−員飽和
又は不飽和環であるヘテロシクリルアルキルである；
【００８９】
【化１０１】 上述のＲ3 、Ｒ4 及びＲ9 置換基は置換基Ｒ1 に関連し
て定義されているものと同じである。
【００９０】上述の定義の様な
【化１０２】 環は非芳香族複素環基である。この環は、然し、飽和又
は不飽和炭素環状環ともなり得る、好ましくはＯ、Ｎ、
Ｓ（Ｏ）m 、ＮＲ15又はＮＲ17Ｒ18から選択された１−
３個のヘテロ原子を含有する４−７員の複素環状（飽和
又は不飽和）環又はＯ、Ｓ（Ｏ）m 、Ｎ、ＮＲ15又はＮ
Ｒ17Ｒ18から選択された１−３個のヘテロ原子を含有す
る５−６員のヘテロ芳香族環（但し上式中ｍ、Ｒ15、Ｒ
17及びＲ18は先の定義の通りである）である、他の環に
縮合させることも可能である。
【００９１】非芳香族Ｒ14基のＲ16置換基は、（１）置
換基を有していてもよいＣ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ2 −Ｃ
10アルケニル、Ｃ2 −Ｃ10アルキニル、Ｃ3 −Ｃ6 シク
ロアルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル−Ｃ1 −Ｃ6 ア
ルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、フ
ェニル−Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル、フェニル−Ｃ2 −Ｃ6
アルキニル、ヘテロアリール、アルキル部分が１−６個
の炭素原子を有するヘテロアラルキル、アルキル部分が
１−６個の炭素原子を有するヘテロシクリル又はヘテロ
シクリルアルキル、又は（２）２価のフェニレン又はＣ
1 −Ｃ4 アルキレン基で
【００９２】
【化１０３】 環に結合して架橋環多環基例えばキヌクリジン基、を形
成するもの、のいずれかである。ヘテロアリール（又は
ヘテロアラルキルのヘテロアリール部の）置換基は１−
４個のＯ、Ｎ、又はＳ原子を含有するモノ−、ビ−又は
多環式芳香族複素環基であり；好ましいのは５−又は６
−員の複素環式環例えばチエニル、フリル、チアジアゾ
リル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、テト
ラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピロリル及びピラゾリルであ
る。ヘテロシクリル（又はヘテロシクリルアルキルのヘ
テロシクリル部の）置換基は１−４個のＯ、Ｎ又はＳ原
子を含有するモノ−、ビ−又は多環式飽和又は不飽和非
芳香族複素環基であり；好ましいのは５−又は６−員複
素環例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニ
ル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、
イミダゾリジニル、ピロリニル及びピロリジニルであ
る。
【００９３】Ｒ16置換基がアルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フ
ェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、フェ
ニルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル基の場合
は、かゝる基は以下の（ａ）〜（ｕ）から独立して選択
された１−３個の置換基で置換されていてもよい。
【００９４】（ａ）〜（ｕ）は、 （ａ） Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、場合によっては置換基、
好ましくは１−３個のアミノ、フルオロ、クロロ、カル
ボキシル、ヒドロキシ又はカルバモイル基を有する； （ｂ） フルオロ、クロロ又はブロモ； （ｃ） −ＯＲ3 ； （ｄ） −ＯＣＯ2 Ｒ3 ； （ｅ） −ＯＣＯＲ3 ； （ｆ） −ＯＣＯＮＲ3 Ｒ4 ； （ｇ） −ＯＳＯ2 Ｒ3 ； （ｈ） −オキソ （ｉ） −ＮＲ3 Ｒ4 ； （ｊ） Ｒ3 ＣＯＮＲ4 −； （ｋ） −ＮＲ3 ＣＯ2 Ｒ4 ； （ｌ） −ＮＲ3 ＣＯＮＲ3 Ｒ4 ； （ｍ） −ＮＲ3 ＳＯ2 Ｒ4 ； （ｎ） −ＳＲ3 ； （ｏ） −ＳＯＲ9 ； （ｐ） −ＳＯ2 Ｒ9 ； （ｑ） −ＳＯ3 Ｒ3 ； （ｒ） −ＣＯ2 Ｒ3 ； （ｓ） −ＣＯＮＲ3 Ｒ4 ； （ｔ） −ＣＮ；及び （ｕ） フェニル、場合によってはフルオロ、クロロ、
ブロモ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、−ＯＲ3 、−ＮＲ
3 Ｒ4 、−ＳＯ3 Ｒ3 、−ＣＯ2 Ｒ3 又は−ＣＯＮＲ3
Ｒ4 から独立して選択された１−３個の置換基で置換さ
れている、であり、但し上述のＲ16置換基に関連してＲ
3 及びＲ4 は独立して水素；アルキル、アルケニル及び
アルキニル、１−１０個の炭素原子を有し；シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル及びアルキルシクロアル
キル、シクロアルキル環に３−６個の炭素原子及びアル
キル部分に１−６個の炭素原子を有し；フェニル；アリ
ール部分はフェニルでありそして脂肪族部分は１−６個
の炭素原子を有するアラルキル、アラルケニル及びアラ
ルキニル；及びヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘ
テロシクリル及びヘテロシクリルアルキル、基のヘテロ
アリール及びヘテロシクリル基又は部分はＲ16に対して
上で定義したものと同じであり且つ該ヘテロシクリル部
分と組合されているアルキル部分は１−６個の炭素原子
を有する；から選択されるか、又はＲ3 とＲ4 は一緒に
なって少なくともその一つが結合している窒素（原子）
と共に５−又は６−員の（上でＲ5 に対して定義されて
いるものと同一の）窒素含有複素環式環を形成してもよ
く；そしてＲ9 は上でＲ3 に対して定義されたものと同
じ（但し水素とはなり得ない）である。最も好ましいＲ
16置換基はＣ1 −Ｃ6 アルキル、特にメチルである。
【００９５】Ｒ16が二価のフェニレン又はＣ1 −Ｃ6 ア
ルキレン基の場合は、かかる基は
【化１０４】 環の他の原子と結合し、架橋多環式環、例えば式
【化１０５】 の四級化キヌクリジン環を形成する。
【００９６】本発明の特に好ましい態様は
【化１０６】 が
【化１０７】 〔式中、Ｙは水素、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、ヒドロキシ、
−ＳＣ1 −Ｃ6 アルキル、カルボキシル、カルバモイ
ル、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ又はフェニルで
ある〕で示される式Ｉの化合物の製造方法より成る。こ
のサブクラスの中で、好ましい化合物はＡが
【化１０８】 （式中ｍは２、３又は４である）の化合物であり、より
好ましい化合物はＡが
【化１０９】 の化合物であり、最も好ましい化合物はＡが−ＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 −であり、そして（ａ）Ｒ1 とＲ8 が一緒になって
【化１１０】 を表わすか、又は（ｂ）Ｒ8 が水素であり且つＲ1 が
【化１１１】 を示すか、いずれかの化合物である。
【００９７】特に好ましいのはＲ8 が水素であり且つＲ
1 が
【化１１２】 を示す化合物であり、格別には絶対（立体）配置５Ｒ、
６Ｓ、８Ｒを有する化合物である：
【００９８】本発明の更により好ましい態様は
【化１１３】 が
【化１１４】 で示される式Ｉの化合物の製造方法より成る。この好ま
しいサブクラスの中で、好ましい化合物はＡが
【化１１５】 （式中ｎは２、３又は４である）の化合物であり、より
好ましい化合物はＡが
【化１１６】 の化合物であり、最も好ましい化合物はＡが−ＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 −であり、そして（ａ）Ｒ1 とＲ8 が一緒になって
【化１１７】 を表わすか、又は（ｂ）Ｒ8 が水素であり且つＲ1 が
【化１１８】 を示すか、いずれかの化合物である。
【００９９】特に好ましいのはＲ8 が水素であり、Ｒ1
が
【化１１９】 である化合物であり、格別には絶対（立体）配置５Ｒ、
６Ｓ、８Ｒを有する化合物である。
【０１００】本発明の更により好ましい態様は
【化１２０】 が
【化１２１】 〔式中、Ｙは水素、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、ヒドロキシ、
−ＳＣ1 −Ｃ6 アルキル、カルボキシル、カルバモイ
ル、クロロ、ブロモ、ヨート、フルオロ又はフェニルで
ある〕で示される式Ｉの化合物の製造方法より成る。
【０１０１】この好ましいサブクラスの中で、好ましい
化合物はＡが−ＣＨ2 ＣＨ2 −であり且つ（ａ）Ｒ1 と
Ｒ8 が一緒になって
【化１２２】 を表わすか、又は（ｂ）Ｒ8 が水素であり且つＲ1 が
【化１２３】 を示すか、いずれかの化合物である。
【０１０２】特に好ましいのはＲ8 が水素であり且つＲ
1 が
【化１２４】 である化合物であり、格別に絶対（立体）配置５Ｒ、６
Ｓ、８Ｒを有する化合物である。
【０１０３】本発明の最も好ましい態様は
【化１２５】 が
【化１２６】 で示される式Ｉの化合物の製造方法より成る。
【０１０４】この好ましいサブクラスの中で、好ましい
化合物はＡが−（ＣＨ2 ）n −（式中ｎは２、３又は４
である）である化合物であり、最も好ましいのはＡが−
ＣＨ2 ＣＨ2 −でありそして（ａ）Ｒ1 とＲ8 が一緒に
なって
【化１２７】 を表わすか、又は（ｂ）Ｒ8 が水素であり且つＲ1 が
【化１２８】 を示すか、いずれかの化合物である。
【０１０５】特に好ましいのはＲ8 が水素であり且つＲ
1 が
【化１２９】 である化合物であり、格別に絶対（立体）配置５Ｒ、６
Ｓ、８Ｒを有する化合物である。
【０１０６】本発明の最も好ましい態様は、式
【化１３０】
【化１３１】 を示し、そしてＲ2 は水素、アニオン電荷又は通常の容
易に除去し得るカルボニル保護基であり、但しＲ2 が水
素又は保護基の場合は対イオンも存在する〕の化合物、
及びその製薬上許容し得る酸付加塩の製造方法より成
る。
【０１０７】式Ｉの範囲内のある生成物は光学的異性体
並びにそのエピマーの混合物として形成される可能性が
あることを認識されよう。本発明は、その特許権の範囲
内にかゝる光学的異性体及びエピマーの混合物すべてを
包含するものとする。例えば６−位置の置換基がヒドロ
キシエチルの時は、かゝる置換基はＲ又はＳ配置のいず
れでも生成可能であり、そして得られた異性体並びにそ
のエピマーの混合物は本発明の中に包含させる。
【０１０８】本発明のプロセスは式
【化１３２】 の中間体を使用しており、この中間体は例えばヨーロッ
パ特許出願第３８，８６９号中で開示されており、そこ
に記載されている一般的方法に依り製造可能である。Ｌ
は（ヨーロッパ特許出願第３８，８６９号では“Ｘ”と
して表現された）通常の脱離基、例えばクロロ、ブロ
モ、ヨード、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキ
シ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ、ジフェノキシホスヒニルオキシ又はジ
（トリクロロエトキシ）ホスヒニルオキシである。好ま
しい脱離基はジフェノキシホスヒニルオキシである。
【０１０９】式IVの中間体は式
【化１３３】 〔但し、Ｒ1 、Ｒ8 及びＲ2 ′は先の定義の通りであ
る〕の中間体を適当なアシル化剤；ＲO −Ｌと反応させ
て一般的に装置内で形成させる。Ｌがジフェノキシホス
ヒニルオキシである好ましい中間体は、ケトエステルII
I を不活性有機溶媒例えばメチレンクロライド、アセト
ニトリル又はジメチルホルムアミド中で約等モル量のジ
フェニルクロロホスフェートと塩基例えばジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミ
ノピリジン等の存在下、約−２０℃乃至＋４０℃の温度
で、最も好ましくは約０℃で、反応させて製造出来る。
中間体IVは所望に依り遊離することも可能であるが、本
発明の方法では遊離又は精製することなく通常は出発物
資として使用される。
【０１１０】本発明の方法では、カルバペネム中間体IV
を式
【化１３４】 〔式中、Ａはシクロペンチレン、シクロヘキシレン又は
Ｃ2 −Ｃ6 アルキレン（１個又は２個以上のＣ1 −Ｃ4
アルキル基で置換されていてもよい）、最も好ましくは
シクロペンチレン、シクロヘキシレン又は
【化１３５】 （Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ独立して水素又
はＣ1 −Ｃ4 アルキルである）であり、
【化１３６】 は強酸と組合わされている対アニオン例えばＣｌ- 、Ｂ
ｒ- 、ＣＨ3 ＳＯ3 - 、ＣＦ3 ＳＯ3 - 又は
【化１３７】 であり、そしてＲ14は上の定義の通りの四級化窒素含有
芳香族又は非芳香族複素環である〕の第四級アミンチオ
ール化合物と反応させる。この反応は不活性溶媒例えば
アセトニトリル、アセトニトリル−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン−Ｈ
2 Ｏ、アセトニトリル−Ｈ2 Ｏ又はアセトン、中で塩基
の存在下で実施する。塩基の性質は臨界的では無い。然
し、最良の結果は、非求核性第三級アミン塩基、例えば
ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデセ−７−エン、１，５−ジアザビ
シクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン又はトリ（Ｃ1 −
Ｃ4 ）アルキルアミン例えばトリエチルアミン、トリブ
チルアミン又はトリプロピルアミン、を用いた時に得ら
れている。中間体IVとチオールVII との反応は広い温度
範囲、例えば−１５℃から室温迄、にわたり実施可能で
あるが、好ましくは約−１５℃乃至＋１５℃の範囲の温
度、最も好ましくは０℃前後で実施される。
【０１１１】第四級アミンチオールVII と中間体IVとの
反応により製造されたカルバペネム生成物は、それと組
合さっている〔例えば
【化１３８】 又は第四級チオールと組合さっていたアニオンの〕対ア
ニオンを有しており、これは常法に依り他の対アニオン
で、例えばより製薬上許容し得る対アニオンで、この段
階で置換出来る。別の方法として、次の脱ブロック工程
中で対アニオンを除去しても良い。四級化カルバペネム
化合物と対アニオンが不溶性生成物を形成する場合は、
生成した形で生成物を結晶化し濾過に依り純粋に捕集し
ても良い。
【０１１２】所望のカルバペネム生成物の形成に続い
て、場合によっては化合物Ｉ′のカルボキシル保護基Ｒ
2 ′を通常の方法、例えばソルボリシス、化学的還元又
は水素化、に依り除去することが可能である。ｐ−ニト
ロベンジル、ベンジル、ベンズヒドリル又は２−ナフチ
ルメチルの様な保護基を使用した場合は、接触水素化に
より除去することが出来、適当な溶媒、例えばジオキサ
ン−水−エタノール、テトラヒドロフテン−ジエチルエ
ーテル−バッファー、テトラヒドロフラン−燐酸水素２
カリウム水溶液−イソプロパノール等、中の中間体Ｉ′
を１乃至４気圧の水素圧下、水素化触媒、例えば木炭上
のパラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金等の、存在
下、０°乃至５０℃の温度、約０．２４乃至４時間で処
理出来る。Ｒ2 ′がｏ−ニトロベンジルの様な保護基の
時は脱ブロックに光分解も使用出来る。２，２，２−ト
リクロロエチルの様な保護基は温和な亜鉛還元に依り除
去出来る。アリル保護基は白金化合物とトリフェニルホ
スフィンとの混合物より成る触媒を非プロトン性溶媒例
えばテトラヒドロフラン、メチレンクロライド又はジエ
チルエーテル中で用いて除去出来る。同様に、その他の
通常のカルボキシル保護基は当業者周知の方法により除
去可能である。最後に、Ｒ2 ′が生理学的に加水分解し
得るエステル例えばアセトキシメチル、フタリジル、イ
ンダニル、ヒバロイルオキシメチル、メトキシメチル等
である式Ｉ′の化合物は、（上述の如く）、かゝるエス
テルは生理学的条件下生体内で加水分解するので、保護
基を外すことなく客体に投与可能である。
【０１１３】Ｒ1 及び／又はＲ8 置換基又は置換基Ａに
結合した四級化求核置換基Ｒ14が所期の反応径路を妨害
する可能性ある官能基を含有している場合は、通常のブ
ロック基によってかゝる基を保護しついでブロックを除
去して所望の官能基を遊離させることを理解されたい。
適当なブロック基及びかゝる基の導入及び除去は当業者
にとって良く知られていることである。他のβ−ラクタ
ム抗生物質の場合と同様に、一般式Ｉの化合物は、本発
明の目的のために、非塩化化合物と実質上等価である製
薬上許容し得る塩に公知の方法に依り変換できる。たと
えば、Ｒ2 がアニオン電荷である式Ｉの化合物を適当な
不活性溶媒に溶解させて、次に当量の製薬上許容し得る
酸を添加することが出来る。所望の酸付加塩は通常の方
法例えば溶媒による沈でん、凍結乾燥等に依り回収可能
である。式Ｉの化合物中に他の塩基性又は酸性官能基が
存在する場合には、製薬上許容し得る塩基付加塩及び酸
付加塩を公知の方法で同様に製造可能である。
【０１１４】Ｒ2 が水素又はアニオン電荷である式Ｉの
化合物、又はその製薬上許容し得る塩も通常の方法に依
り、Ｒ2 が生理学的に加水分解し得るエステル基である
対応する化合物に変換可能であり、又はＲ2 が通常のカ
ルボキシル保護基である式Ｉの化合物はＲ2 が水素、ア
ニオン電荷又は生理学的に加水分解し得るエステル基で
ある対応する化合物又はその製薬上許容し得る塩に変換
可能である。
【０１１５】式VII のチオール中間体のあるものは、例
えば式
【化１３９】 〔式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ独立して
水素又はＣ1 −Ｃ4 アルキルである〕のスルフィドを式
【化１４０】 の（上述の定義の通りの）ヘテロ芳香族アミン又は式
【化１４１】 の（上述の定義の通りの）非芳香族複素環アミン、及び
強酸と反応させて製造可能である。反応は不活性有機溶
媒、好ましくはメチレンクロライド、ベンゼン、キシレ
ン、トルエン等の様な非極性溶媒である、の存在下又は
不存在下で実施可能である。アミン及びスルフィド試薬
が液体の場合又は固体のアミンが液体のスルフィド試薬
に可溶の場合は添加溶媒を使用せず反応を実施するのが
好ましい。
【０１１６】反応に使用する特定の強酸は臨界的ではな
いが、例えば塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、トルフルオロメタンスルホン酸
等の様な強い無機又は有機の酸となり得る。第四級アミ
ンチオール中間体VII の形成は約−２０℃乃至約１００
℃の範囲の温度で実施可能である。好ましい温度は一般
的に約５０−７０℃の範囲の温度である。
【０１１７】スルフィド試薬、芳香族アミン及び酸は好
ましくは、スルフィド及び酸を大略等モル量宛使用し、
使用されるアミンについては過剰に、例えば１モルのス
ルフィド又は酸に対して２から３モルのアミンを、用い
る。第四級アミンチオール中間体はそれと組合さってい
る対アニオンを持っていようし、それは使用した特定の
酸によってきまっていよう。勿論、この時点で次のカル
バペネム中間体IVとの反応で使用するために通常の方法
に依り異なった対アニオンに置換可能である。
【０１１８】Ｒ2 が水素、アニオン電荷又は生理学的に
加水分解し得る式Ｉの新規なカルバペネム誘導体または
その製薬上許容し得る塩は種々のグラム陽性およびグラ
ム陰性細菌に対して活性を有する強力な抗生物質であ
り、そしてこれらは例えば生長促進の動物飼料添加剤、
食品防腐剤、工業上の適用例、例えば水性ペイントおよ
び製紙ミルの白水で有害細菌の発育を抑制するための殺
菌剤、そして医療、歯科用装置での有害細菌の発育を破
壊もしくは抑制する消毒剤として使用することができ
る。しかし、これらのものはグラム陽性またはグラム陰
性菌によって起こる人および他の動物の感染性疾病の処
置に特に有用である。
【０１１９】本発明の製薬上活性な化合物は単独で使用
することができるし、あるいは、活性カルバペネム成分
に加えて、製薬上許容し得る担体、または希釈剤を包含
する製薬組成物として処方することもできる。化合物は
種々の手段で投与することができる。主たる関心のある
手段は、経口、局所もしくは非経口（静脈内もしくは筋
肉内注射）を包含する。製薬組成物は固体形態、例えば
カプセル剤、錠剤、散剤等あるいは液体形態例えば液
剤、懸濁剤または乳剤であり得る。注射用組成物（好ま
しい投与径路）はアンプルまたは多投与量容器中の単位
投与量形態で調製され、処方用剤例えば懸濁剤、安定剤
および分散剤を含有することができる。組成物は即時使
用形態または適当なビヒクル例えば無菌水を伴う投与時
再生のための粉末形態であってよい。
【０１２０】投与のための適用量は使用する特別の化合
物、処方された特別の組成物、投与経路、宿主の性状お
よび処置する特別の部位および微生物に基づいて大幅に
左右される。それで、特別な好ましい適用量および適用
経路の選択は医師の判断に委ねられる。しかし、一般に
は化合物は約５−２００ｍｇ／ｋｇ／日の量で哺乳動物
宿主に非経口または経口投与することができる。投与は
一般には分割された投与量例えば３〜４回／日で行われ
る。以下の実施例は例示のためであり、本発明の範囲を
限定するものではない。
【０１２１】
【実施例】
実施例１ ３−（２−（１−ピリジニウム）エチルチオ）−６α−
（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−
アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−２−エン−２−カ
ルボキシレートの製造
【０１２２】Ａ．１−（２−メルカプトエチル）ピリジ
ニウムメタンスルホネート
【化１４２】 冷却しつつピリジン（８．０ｍｌ，０．０９９ｍｏｌ）
にメタンスルホン酸（１．９５ｍｌ，０．０３ｍｏｌ）
を滴加し、製造したピリジニウムメタンスルホネートの
ピリジン懸濁液に、エチレンスルフィド（１．９６ｍ
ｌ，０．０３３ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５
５℃で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮、濃厚シロップと
し数ｍＬの水と混合した。この溶液をμ−ｂｏｎｄ−ａ
ｐａｋ Ｃ−１８カラム（４０×１６ｃｍ）頂に注ぎ、
水で溶離させた適切フラクションの凍結乾燥で無色のシ
ロップ６．５ｇ（９１％）を得た。
【０１２３】
【数１】
【０１２４】方法Ａ Ｂ．１−（２−メルカプトエチル）ピリジニウムクロラ
イド
【化１４３】 粗１−（２−メルカプトエチル）ピリジニウムメタンス
ルホネート（９．４ｇ，０．０４ｍｏｌ）をパームチッ
ト（ｐｅｒｍｕｔｉｔ）Ｓ−１Ｃｌ- のカラム（２．５
×４１ｃｍ）に注入した。カラムを０．５ｍＬ／ｍｉ
ｎ．の速度で水で溶離し適切なフラクションを合一して
凍結乾燥し、次の工程に用いる黄色シロップ７．０ｇ
（１００％）を得た。
【０１２５】
【数２】
【０１２６】方法Ｂ
【化１４４】 氷浴で予冷したピリジン（５．６ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）
にピリジン塩酸塩（４．０５ｇ，３５ｍｍｏｌ）及びエ
チレンスルフィド（２．１ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を６５℃に加熱し、７５分間攪拌して２相系
とした。軽質相を除去し、残存する油をエーテル（５×
１０ｍＬ）で洗浄し高真空に減圧して題記化合物（９０
−１００％）を得、次の工程に用いた。
【０１２７】Ｃ．パラニトロベンジル３−〔２−（１−
ピリジニウム）エチルチオ）−６α−〔１−（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル〕−７−オキソ−アザビシクロ（３．
２．０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートクロ
ライド
【化１４５】 ｐ−ニトロベンジル６α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル〕−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ（３．
２．０）ヘプタン−２−カルボキシレート（６．０９
ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）
の溶液を窒素雰囲気下で＋５℃に冷却し、ジイソプロピ
ルエチルアミン（３．６５ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）と
ジフェニルクロロホスフェート（４．３４ｍＬ，２１．
０ｍｍｏｌ）とで続いて処理した。生成混合物を３０分
間、５℃で攪拌し、−５℃に冷却し粗１−（２−メルカ
プトエチル）ピリジニウムクロライド（４．３ｇ，２４
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍ
Ｌ）溶液及び一滴宛のジイソプロピルエチルアミン
（３．６５ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）で次々と処理し
た。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、−３０℃に冷却
して更に１５分間攪拌した。固体を濾別し、冷（−３０
℃）アセトニトルで洗浄した。
【０１２８】
【数３】
【０１２９】濾液及び洗液を合一しエーテル（１５０ｍ
Ｌ）で希釈した。上澄液をデカンテーションし、ガムを
充分のアセトニトリルを含有した水（４０ｍＬ）に溶解
させ溶液として、μ−ｂｏｎｄａｐａｋＣ−１８カラム
（３×１０ｃｍ）頂に注入した。カラムを１０％−アセ
トニトリル−９０％水（１５０ｍＬ）及び５０％アセト
ニトリル−５０％水（１００ｍＬ）混合物で溶離させ
た。適切なフラクションを合一し、アセトニトリルを真
空下で除去して後、冷凍乾燥し、黄味がかった粉末を得
た。ＮＭＲの結果は、題記化合物が若干のｐ−ニトロベ
ンジル３−〔２−（１−ピリジニウム）エチルチオ〕−
６α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ
−１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−２−エン−
２−カルボキシレートジフェニルホスフェートと混合
（２：１）して存在することを示した。粉末を（最小量
の）水に溶解し、パームチットＳ−１Ｃｌ- のカラム
（１．５×２１ｃｍ）を水で通過させた。適切なフラク
ションの凍結乾燥で１．８ｇ（２０％）の題記化合物が
得られた。
【０１３０】Ｄ．パラニトロベンジル３−〔２−（１−
ピリジニウム）エチルチオ〕−６α−〔１−（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（３．２．０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
トビフェニルホスフェート
【化１４６】 ｐ−ニトロベンジル６α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル〕−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ（３．
２．０）ヘプタン−２−カルボキシレート（０．１７４
ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶
液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．１０５ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）及びジ
フェニルクロロホスフェート（０．１２４ｍＬ，０．６
０ｍｍｏｌ）で次々に処理した。得られた溶液を３０分
間０℃で攪拌し１−（２−メルカプトエチル）ピリジニ
ウムメタンスルホネート（０．１７０ｇ，０．７２ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル（０．６ｍＬ）溶液及びジイソ
プロピルエチルアミン（０．１０５ｍＬ，０．６０ｍｍ
ｏｌ）で次々と処理した。反応混合物を０℃で１５分間
攪拌し、冷（０℃）水（７ｍＬ）で希釈してμ−ｂｏｎ
ｄａｐａｋＣ−１８のカラム（１．５×６．４ｃｍ）頂
に注入した。カラムをアセトニトリル（２５−５０％）
と水（７５−５０％）の混合物で溶離させた。適切なフ
ラクションを合一し、真空下でアセトニトリルを除去し
て後、冷結乾燥し黄味がかった粉末０．３３ｇ（９２
％）を得た：
【０１３１】
【数４】
【０１３２】Ｅ．３−〔２−（１−ピリジニウム）エチ
ルチオ〕−６α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
７−オキソ−１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−
２−エン−２−カルボキシレート
【化１４７】 水分を含んだテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｐ−
ニトロベンジル３−〔２−（１−ピリジニウム）エチル
チオ〕−６α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７
−オキソ−１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−２
−エン−２−カルボキシレートビフェニルホスフェート
（０．１６ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にエーテル
（１０ｍＬ）、−塩基性燐酸カリウム−水酸化ナトリウ
ム・バッファーｐＨ７．４（１６ｍＬ，０．０５Ｍ）及
び木炭上の１０％パラジウム（０．１６ｇ）を加えた。
得られた混合物を２５℃で１時間４０ｐｓｉで水素化し
た。二相を分離し、有機相を水（２×３ｍＬ）で抽出
し、水溶液を合一し、エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄
し、有機溶媒の痕跡を真空下で除去して後μ−ｂｏｎｄ
ａｐａｋ Ｃ−１８のカラム（１．５×６．２ｃｍ）頂
に注入した。カラムを水で溶離し、適切なフラクション
の凍結乾燥後、黄味がかった粉末を得た。
【０１３３】
【数５】
【０１３４】
【化１４８】 Ｐ−ニトロベンジル３−〔２−（１−ピリジウム）エチ
ルチオ〕−６α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
７−オキソ−１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−
２−エン−２−カルボキシレートクロライド（５．７７
ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の−塩基性燐酸カリウム−水酸
化ナトリウム・バッファー（１７０ｍＬ，０．２Ｍ，ｐ
Ｈ７．２２）溶液にテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、
エーテル（３０ｍＬ）及び木炭上の１０％パラジウム
（５．７ｇ）を加えた。得られた混合物を２２℃、４０
ｐｓｉで１時間水素化し、セライト・パッドで濾過し
た。パッドを水洗（２×１５ｍＬ）した。濾液、洗液を
併せ、エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。水相を分離
して、エーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄して、真空下
で有機溶媒を除去して後、μ−ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ−
１８のカラム（４．５×２０ｃｍ）頂に注入した。カラ
ムを水及びアセトニトリル（１％）と水との混合物で溶
離させ適切なフラクションの凍結乾燥により黄味がかっ
た粉末として題記化合物２．４８ｇ（６５％）を得た。
分析データは方法Ａで調製した化合物のものと同一であ
った。
【０１３５】実施例２ ３−〔２−（１−（３，５−ジメチルピリジニウム）エ
チルチオ〕−６α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−７−オキソ−１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプト
−２−エン−２−カルボキシレートの製造
【化１４９】 Ａ．１−（２−メルカプトエチル）−３，５−ジメチル
ピリジニウムメタンスルホネート
【化１５０】 冷３，５−ルチジン（２．５１ｍＬ，０．０２２ｍｏ
ｌ）にメタンスルホン酸（０．６５ｍＬ，０．０１０ｍ
ｏｌ）を添加し、調製した３，５−ルチジン中の３，５
−ルチジニウムメタンスルホネート懸濁液にエチレンス
ルフィド（０．６５５ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）を加え
た。得られた混合物を窒素雰囲気下５５℃で２４時間攪
拌し、２３℃に冷却して水（５ｍＬ）及びエーテル（５
ｍＬ）で希釈した。有機層を除いて、水溶液をエーテル
（６×４ｍＬ）で洗浄した。真空下でエーテルの痕跡を
除去し溶液をμ−ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ−１８のカラム
（２．５×６．０ｃｍ）頂に導入した。カラムを水で溶
離し、適切なフラクションの凍結乾燥に依り無色のシロ
ップを得た。
【０１３６】
【数６】
【０１３７】Ｂ．パラニトロベンジル３−〔２−（１−
３，５−ジメチルピリジニウム）エチルチオ〕−６α−
〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−２−エン−２−カ
ルボキシレートジフェニルホスフェート
【化１５１】 窒素雰囲気下に保ったｐ−ニトロベンジル６α−（１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３，７−ジオキソ−１−
アザビシクロ（３．２．０）ヘプタン−２−カルボキシ
レート（０．５２３ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のアセトニ
トリル（６．０ｍＬ）冷（０℃）溶液にジイソプロピル
エチルアミン（０．３１４ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）、次
にジフェニルクロロホスフェート（０．３７３ｇ，１．
８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、
１−（２−メルカプトエチル）−３，５−ジメチルピリ
ジニウムメタンスルホネート（０．４９３ｇ，１．８７
ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．９ｍＬ）溶液で、次
にジイソプロピルエチルアミン（０．３１４ｍＬ，１．
８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１時間攪
拌し冷（０℃）水（２６ｍＬ）で希釈しμ−ｂｏｎｄａ
ｐａｋ Ｃ−１８のカラム（７．０×３．５ｃｍ）頂に
注入した。カラムを２５−５０％アセトニトリル−７５
−５０％水の混合物で溶離させ、適切なフラクションの
凍結乾燥後、１．０１ｇ（９０％）の題記化合物を黄味
がかった粉末として得た。
【０１３８】
【数７】
【０１３９】Ｃ．３−〔２−（１−（３，５−ジメチル
ピリジニウム）エチルチオ〕−６α−〔１−（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（３．２．０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
ト
【化１５２】 水分を含んだテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中のｐ−
ニトロベンジル３−〔２−（１−（３，５−ジメチルピ
リジニウム））エチルチオ〕−６α−〔１−（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（３．２．０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
トジフェニルホスフェート（０．６００ｇ，０．８０ｍ
ｍｏｌ）の溶液にエーテル（３６ｍＬ）、−塩基性燐酸
カリウム−水酸化ナトリウム・バッファ−（０．０５
Ｍ，ｐＨ７．４，４４ｍＬ）及び木炭上の１０％パラジ
ウム（０．６０ｇ）を加えた。得られた混合物を４０ｐ
ｓｉ，２３℃で１．２５時間水素添加した。有機層を取
出してバッファー（２×５ｍＬ）で抽出した。水層を一
緒にし、セライトバッドで濾過し、エーテル（４０ｍ
Ｌ）で洗浄し、有機溶媒の痕跡を無くするために排気し
て、μ−ボンダパックＣ−１８のカラム（２．５×１
０．０ｃｍ）頂に注ぎ、カラムを水で溶離させ、適当な
フラクションの凍結乾燥により黄味がかった粉末として
題記化合物０．１８６ｇ（６４％）を得た。
【０１４０】
【数８】
【０１４１】実施例３ （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔（２−（３−ヒドロキシメチル
ピリジニオ）エチル〕チオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの製
造
【化１５３】 Ａ．３−ヒドロキシメチル−１−（２−メルカプトエチ
ル）ピリジニウムトリフルオロメタンスルホネート
【化１５４】 トリフルオロメタンスルホン酸（１．３２７ｍＬ，０．
０１５ｍｏｌ）を一滴宛３−ピリジンメタノール（２．
９１ｍＬ，０．０３０ｍｏｌ）に加え、次にエチレンス
ルフィド（０．８９ｍＬ，０．０１５ｍｏｌ）を加え
た。生成均一混合物をＮ2 下で２０時間５０−７０℃
（油浴）に加熱した。次に反応混合物を水（１５ｍＬ）
に溶かしＣＨ2 Ｃｌ2 （５×５ｍＬ）で抽出した。水相
を真空濃縮しＣ18逆相カラムに加えた。Ｈ2 Ｏを用いた
溶離、関係フラクションの蒸発で淡黄色油を得た。この
物質を再びクロマトグラフィーにかけ殆んど無色の油を
得た。真空（Ｐ2 Ｏ5 ）乾燥後、生成物（４．５０ｇ，
９４％）粘稠な油として得られた。
【０１４２】
【数９】
【０１４３】Ｂ．Ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−
３−〔２−（３−ヒドロキシメチルピリジニオ）エチル
チオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−
エン−２−カルボキシレートジフェニルホスフェート
【化１５５】 Ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１−（Ｒ）
−ヒドロキシエチル〕−３，７−ジオキソ−１−アザビ
シクロ〔３．２．０〕−ヘプタン−２−カルボキシレー
ト（０．１７４ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の２ｍＬの無水
アセトニトリル中の溶液に０℃、Ｎ2 下でジイソプロピ
ルエチルアミン（０．０９６ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）
を加えた。次にジフェニルクロロホスフェート（０．１
１４ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を一滴宛加え、反応物を
０℃で３０分間攪拌した。次に３−ヒドロキシメチル−
１−（２−メルカプトエチル）ピリジニウムトリフルオ
ロメタンスルホネート（０．２２３ｇ，０．７０ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル（０．５０ｍＬ）溶液を、更にジ
イソプロピルエチルアミン（０．１２２ｍＬ，０．７０
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に３０分間保っ
て後、真空濃縮し残存する黄色ガムをＨ2 Ｏ（ガムの溶
解を助けるため充分のアセトニトリルを添加してある）
中にとかした。この溶液をＣ18逆相カラムに使用し、カ
ラムを１５％アセトニトリル−Ｈ2 Ｏで溶出させた。関
係フラクションの凍結乾燥により生成物（０．３０５
ｇ，８１％）をベージュ色の固体として得た。
【０１４４】
【数１０】
【０１４５】Ｃ．（５Ｒ，６Ｓ）−３〔（２−（３−ヒ
ドロキシメチルピリジニオ）エチル）チオ〕−６−〔１
−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボ
キシレート
【化１５６】 Ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（３−
ヒドロキシメチルピリジニオ）エチルチオ〕−６−〔１
−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔３．２．０〕−ヘプト−２−エン−２−カル
ボキシレートジフェニルホスフェート（０．１４５ｇ，
０．１９４ｍｍｏｌ）の５滴のＨ2 Ｏ含有１０ｍＬのＴ
ＨＦ溶液に６．０ｍＬのホスフェート・バッファー
（０．０５Ｍ，ｐＨ７．４）、０．１４５ｇの１０％パ
ラジウム（木炭）及び１０ｍＬのエーテルを加えた。混
合物を４０ｐｓｉで１時間水素化（Ｐａｒｒ）し、次に
セライト・パッドで濾過した。フイターケーキを少量の
Ｈ2 Ｏ及びエーテルで洗浄し、水相を分離しエーテル
（３Ｘ）で抽出した。水溶液を０℃に冷却し、ｐＨ７．
４バッファーでｐＨ７．０とした。残存揮発成分を真空
中で除去後、Ｃ18逆相カラムに使用し、カラムを水で溶
出させた。関係フラクションの凍結乾燥で淡黄色固体と
して生成物（３６ｍｇ，５１％）を得、更に逆相ｈｐｌ
ｃに依る精製で固体として純粋生成物（３１ｍｇ，４１
％）を得た。
【０１４６】
【数１１】
【０１４７】実施例４ （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（４−ヒドロキシメチルピ
リジニオ）エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキ
シエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの製造
【化１５７】 Ａ．４−ヒドロキシメチル−１−（２−メルカプトエチ
ル）ピリジニウムトリフルオロメタンスルホネート
【化１５８】 １０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 中の４−ピリジンメタノール
（１．６３５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）に０℃ Ｎ2 下で
一滴トリフルオロメタンスルホン酸（１．３２７ｍｌ，
０．０１５ｍｏｌ）を加えた。黄褐色の油が急速に分離
した。この混合物に４−ピリジンメタノール（１．６３
５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）の当量を更に加え、減圧下で
溶媒を除去して油状物を得た。この油にエチレンスルフ
ィド（０．８９１ｍｌ，０．０１５ｍｏｌ）を加え、生
成均一混合物とし、約６０℃（油浴）に３時間加熱し
た。反応混合物を１５ｍｌのＨ2 Ｏにとかし、水溶液を
ＣＨ2Ｃｌ2 （５×５ｍｌ）で洗浄した。真空中で残存
有機溶媒除去後、水溶液をＣ18逆相カラムに使用した。
Ｈ2 Ｏでの溶離、関係フラクションの蒸発に依り、油を
得、真空中Ｐ2 Ｏ5 上で乾燥し無色の油として生成物
（４．６４ｇ，９７％）が得られた。
【０１４８】
【数１２】
【０１４９】Ｂ．ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−
３−〔２−（４−ヒドロキシメチルピリジニオ）エチル
チオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−
エン−２−カルボキシレートジフェニルホスフェート
【化１５９】 ５ｍｌ無水アセトニトリル中のｐ−ニトロベンジル（５
Ｒ，６Ｓ）−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ペ
ンタン−２−カルボキシレート（０．３４８ｇ，１．０
ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃ Ｎ2 下で、ジイソプロピル
エチルアミン（０．１９１ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を一
滴宛、次に同じくジフェニルクロロホスフェート（０．
２２８ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した黄金
色溶液を０℃で４０分間攪拌した。この溶液に１ｍｌの
アセトニトリル中の４−ヒドロキシメチル、１−（２−
メルカプトメチル）ピリジニウムトリフルオロメタンス
ルホネート（０．４４７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液
を、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１９１ｍ
ｌ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。赤黒色のガムが反応混
合物から析出した。０℃で２０分後、反応混合物を濾過
し、真空濃縮した。残渣を最少量のアセトニトリル−Ｈ
2 Ｏ（１：１）にとかしＣ18逆相カラムに使用した。２
５％アセトニトリル−Ｈ2 Ｏを用いた溶離、関係フラク
ションの凍結乾燥でクリーム色固体として生成物（０．
３５３ｇ，４７％）が得られた。
【０１５０】
【数１３】
【０１５１】Ｃ．（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（４−ヒ
ドロキシメチルピリジニオ）エチルチオ〕−６−〔１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビ
シクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボキ
シレート
【化１６０】 ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（４−
ヒドロキシメチルピリジニオ）エチルチオ〕−６−〔１
−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボ
キシレートジフェニルホスフェート（０．３４８ｇ，
０．４６５ｍｍｏｌ）と木炭上の１０％パラジウム
（０．３５ｇ）の１１ｍｌのホスフェート・バッファー
（０．０５Ｍ，ｐＨ７．４）、５ｍｌのＴＨＦ及び１０
ｍｌのエーテル中の混合物を４０ｐｓｉで１．２５時間
水素添加した。混合物をついてセライと・パッドで濾過
し、水相をエーテルで（３ｘ）洗浄した。更にｐＨ７．
４のバッファーを加えて水溶液のｐＨを７．０に調整し
た。真空中での残存揮発成分除去後、水溶液をＣ18逆相
カラムにかけた。２％アセトニトリルＨ2 Ｏでの溶離及
び凍結乾燥により黄褐色固体が得られた。この物質を再
クロマトグラフし（Ｃ18逆相／Ｈ2 Ｏ）所望生成物
（０．０６０ｇ，３６％）を淡黄色固体として得た。
【０１５２】
【数１４】
【０１５３】実施例５ ３−〔２−（１−（２−メチルピリジニウム））エチル
チオ〕−６α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７
−オキソ−１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−２
−エン−２−カルボキシレートの製造
【化１６１】 Ａ．１−（メルカプトエチル）−２−メチルピリジニウ
ムメタンスルホネート
【化１６２】 冷２−メチルピリジン（２．１７ｍｌ，０．０２２ｍｏ
ｌ）にメタンスルホン酸（０．６５ｍｌ，０．０１０ｍ
ｏｌ）を添加し、調製した２−メチルピリジニウムメタ
ンスルホネートの２−メチルピリジン懸濁液にエチレン
スルフィド（０．６５５ｍｌ，０．０１１ｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を窒素雰囲気下、５５℃で２１時間攪
拌し、２３℃に冷却して水（５ｍｌ）で稀釈し、この水
溶液をエーテル（６×４ｍｌ）で洗浄し、有機溶媒の痕
跡除去のために減圧に引いてから、μ−ｂｏｎｄａｐａ
ｋ Ｃ−１８のカラム（２．５×１０．０ｃｍ）頂に注
入した。カラムを水で溶離させ、適切なフラクションの
凍結乾燥で題記化合物の２．１３ｇ（８５％）が得られ
た。
【０１５４】
【数１５】
【０１５５】Ｂ．パラニトロベンジル３−〔２−（１−
（２−メチルピリジニウム））エチルチオ〕−６α−
〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−２−エン−２−カ
ルボキシレートジフェニルホスフェート
【化１６３】 窒素雰囲気下に保ったｐ−ニトロベンジル−６α−〔１
−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３，７−ジオキソ−１
−アザビシクロ（３．２．０）ヘプタン−２−カルボキ
シレート（０．５２３ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の冷（０
℃）アセトニトリル（６ｍｌ）溶液にジイソプロピルエ
チルアミン（０．３１４ｍｌ，１．８０ｍｍｏｌ）を、
続いてジフェニルクロロホスフェート（０．３７３ｍ
ｌ，１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で
３０分間攪拌して、１−（２−メルカプトエチル）−２
−メチルピリジニウムメタンスルホネート（０．５３０
ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．８ｍ
ｌ）溶液で、次にジイソプロピルエチルアミン（０．３
１４ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０
℃で１時間攪拌して冷（０℃）水（２６ｍｌ）で稀釈し
μ−ｂｏｎｄａｐａｋＣ−１８のカラム（３．５×７．
０ｃｍ）頂に注いだ。２５％アセトニトリル−７５％水
及び５０％−アトセニトリル−５０％水によるカラムの
溶離で関係フラクションの凍結乾燥後、黄味がかった粉
末として１．０６ｇ（９６％）題記化合物が得られた。
【０１５６】
【数１６】
【０１５７】Ｃ．３−〔２−（１−（２−メチルピリジ
ニウム））エチルチオ〕−６α−〔ＨＲ〕−ヒドロキシ
エチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（３．２．
０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
【化１６４】 湿ったテトラヒドロフラン（３４ｍｌ）中のｐ−ニトロ
ベンジル−３−〔２−（１−（２−メチルピリジニウ
ム））エチルチオ〕−６α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（３．２．
０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートジフェニ
ルホスフェート（０．６６ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の溶
液に、エーテル（３４ｍｌ）、−塩基性燐酸カリウム−
水酸化ナトリウム・バッファー（０．１５Ｍ，１６．５
ｍｌ，ｐＨ７．２２）及び木炭上の１０％パラジウム
（０．６６ｇ）を加えた。生成混合物を４０ｐｓｉ、２
３℃で１時間水素添加した。有機層を除いて、エーテル
で抽出した。（２×６ｍｌ）水層を併せてセライト・パ
ッドで濾過し、エーテル（４０ｍｌ）で洗浄し、真空に
引いて有機溶媒の痕跡を無くして、μ−ｂｏｎｄａｐａ
ｋ Ｃ−１８のカラム（２．５×１０ｃｍ）頂に注い
だ。カラムの水での溶離、適切なフラクションの凍結乾
燥で黄味がかった粉末として題記化合物０．０９８ｇ
（３１％）を得た。
【０１５８】
【数１７】 のＣ＝Ｏ）、１６３０（ピリジニウム）、１５９０ｃｍ
-1（カルボキシレート）、1 ＨＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：
１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ3 ＣＨＯ
Ｈ）、２．８３（ｓ，ピリジニウム上のＣＨ3 ）、２．
７−３．１（５Ｈ，Ｈ−４，ピリジニウム上のＣ
Ｈ3 ）、３．１−３．７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2 Ｓ，Ｈ−
６）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ，Ｈ−５）、３．１（ｍ，ＣＨ3 ＣＨＯＨ）、４．７
８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＣＨ2 Ｎ+ ） 、７．８（２
Ｈ，ｍ，ピリジニウムのＨｍ）、８．３（１Ｈ，ｍ，ピ
リジニウムのＨｐ）、８．６５（１Ｈ，ｍ，ピリジニウ
ムのＨｏ）、ＵＶ（Ｈ2 Ｏ）λmax ：２６８（ε９３５
０）、２９６（ε８８４０）ｍμ、〔α〕 D 23＋４１°
（Ｃ０．５，Ｈ2 Ｏ）、ｔ1/2 ＝１５．０ｈ（条件Ａで
測定）。
【０１５９】実施例６ ３−〔２−（１−（４−メチルピリジニウム））エチル
チオ〕−６α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７
−オキソ−１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−２
−エン−２−カルボキシレートの製造
【化１６５】 Ａ．１−（２−メルカプトエチル）−４−メチルピリジ
ニウムメタンスルホネート
【化１６６】 冷却した４−ピコリン（２．１４ｍｌ，０．０２２ｍｏ
ｌ）ヘメタンスルホン酸（０．６５ｍｌ，０．０１０ｍ
ｏｌ）を添加し、調製した４−ピコリニウムメタンスル
ホネートの４−ピコリン中の懸濁液にエチレンスルフィ
ド（０．６５５ｍｌ，０．０１１ｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を窒素雰囲気下５５℃で２４時間攪拌し、２３
℃に冷却して水（５ｍｌ）とエーテル（１０ｍｌ）で稀
釈した。有機層を除いて、水層をエーテル（５×５ｍ
ｌ）で洗浄して、減圧下でエーテルの痕跡を除去した後
μ−ポンダパックＣ−１８のカラム（２．５×１０ｃ
ｍ）頂に加えた。１５％アセトニトリル８５％水の混合
物によるカラムの溶離は適当なフラクションの凍結乾燥
後、無色のシロップ２．６６ｇ（１００％）を生じた。
【０１６０】
【数１８】
【０１６１】Ｂ．１−（２−メルカプトエチル）−４−
メチルピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
【化１６７】 Ｐ−トルエンスルホン酸（１．７２ｇ，０．０１ｍｏ
ｌ）のベンゼン（６．５ｍｌ）懸濁液に４−ピコリン
（１．１７ｍｌ，０．０１２ｍｌ）を加え、得られた混
合物を窒素雰囲気下、２３℃で３０分間攪拌し、エチレ
ンスルフィド（０．６５ｍｌ，０．０１１ｍｏｌ）で処
理し、７５℃で２４時間攪拌した。更にエチレンスルフ
ィド（０．６５ｍｌ，０．０１１ｍｏｌ）を加えて、７
５℃で更に２４時間攪拌を続行した。反応混合物を２３
℃に冷却し、水（５ｍｌ）及びエーテル（８ｍｌ）で稀
釈した。水層を取出してエーテル（３×８ｍｌ）で洗浄
し、真空下で有機溶媒の痕跡を除去して化合物をμ−ｂ
ｏｎｄａｐａｋ Ｃ−１８上で水を溶離溶剤としてクロ
マト分別し無色のシロップとして題記化合物の２．９４
ｇ（９０％）を得た。
【０１６２】
【数１９】
【０１６３】Ｃ．パラニトロベンジル３−〔２−（１−
（４−メチルピリジニウム））エチルチオ〕−６α−
〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−２−エン−２−カ
ルボキシレート
【化１６８】 ｐ−ニトロベンジル６α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル〕−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ（３．
２．０）ヘプタン−２−カルボキシレート（０．５２２
ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下に保ったアセトニ
トリル（６ｍｌ）冷（０℃）溶液に、ジイソプロピルエ
チルアミン（０．３１４ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）を、次
にジフェニルクロロホスフェート（０．３７３ｍｌ，
１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分間攪拌
して、１−（２−メルカプトエチル）−４−メチルピリ
ニジニウムメタンスルホネート（０．５３９ｇ，２．１
６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．８ｍｌ）溶液を滴
加して次にジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍ
ｌ，１．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で
１時間攪拌して冷（０℃）水（２４ｍｌ）で稀釈し、μ
−ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ−１８のカラム（２．５×８．
５ｃｍ）頂に注いだ。カラムを先ず２５％アセトニトリ
ル−７５％水の混合物（１００ｍｌ）、次に５０％アセ
トニトリル−５０％水の混合物（１００ｍｌ）を用いて
溶離し、関係フラクションの凍結乾燥後、黄色がかった
粉末として０．９１ｇ（８３％）の題記化合物を得た。
【０１６４】
【数２０】
【０１６５】Ｄ．３−〔２−（１−４−メチルピリジニ
ウム））エチルチオ〕−６α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキ
シエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（３．２．
０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
【化１６９】 ｐ−ニトロベンジル３−〔２−（１−（４−メチルピリ
ジニウム））エチルチオ〕−６α−〔１−（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（３．
２．０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートジフ
ェニルホスフェート（０．５８７ｇ，０．８０ｍｍｏ
ｌ）の水分を含んだテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶
液に、エーテル（３０ｍｌ）、−塩基性燐酸カリウム−
水酸化ナトリウム・バッファー（０．１５Ｍ，１４．７
ｍｌ，ｐＨ７．２２）及び木炭上の１０％パラジウム
（０．５９ｇ）を加えた。得られた混合物を４０ｐｓ
ｉ、２３℃で１．２５時間水素添加した。有機層を取出
し、バッファー（２×６ｍｌ）で抽出した。水性抽出液
を合一し、セライト・パッドで濾過し、エーテル（３×
２０ｍｌ）で洗浄し、有機溶剤の痕跡除去のためポンプ
で真空に引いて、μ−ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ−１８のカ
ラム（２．５×１０ｃｍ）頂に注いだ。カラムの水での
溶離、関係フラクションの凍結乾燥で黄味がかった粉末
として題記化合物の０．１３６（４９％）を得た：
【０１６６】
【数２１】
【０１６７】実施例７ （５Ｒ）３−〔２−（４−メチルチオピリジニオ）エチ
ルチオ〕−（６Ｓ）−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−７オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−
２−エン−２−アルボキシレートの製造
【化１７０】 Ａ，４−メチルチオピリジン*
【化１７１】 ４−メルカプトピリジン（５．５５ｇ，５０．０ｍｍｏ
ｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を沸騰 ａｂｓ．ＥｔＯＨ（５０
ｍｌ）に溶解した。不溶物質をゼライトで濾過して除い
た。濾液を加熱して再溶解させ、約５０℃に冷却した時
沃化メチル（３．１７ｍｌ，５１．０ｍｍｏｌ；Ａｌｄ
ｒｉｃｈ）を一気に加えた。混合物を冷却して結晶化さ
せた。固体の濾別で沃化水素酸塩として題記化合物の
６．７７ｇ（２６．７ｍｍｏｌ，収率５３．５％）を得
た；
【０１６８】
【数２２】
【０１６９】この沃化水素酸塩（６．３３ｇ，２５．０
ｍｍｏｌ）を水（４０ｍｌ）に溶解し、不溶物質を除
き、水（１０ｍｌ）洗した。０〜５℃の濾液にＮａＯＨ
錠（５ｇ）を加え、Ｅｔ2 Ｏ（３×２５ｍｌ）で抽出
し、水層をＮａＣｌで飽和させた。合併有機抽出液をブ
ライン（×２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）及び蒸発
させて、オイルとして題記化合物の２．９２ｇ（２３．
４ｍｍｏｌ）総括収率（５０％）を得た：
【０１７０】
【数２３】 ＊ この化合物の製造法はＫｉｎｇ ａｎｄ Ｗａｒ
ｅ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７３（１９３９）に報
告されており、この文献記載の方法に従った。
【０１７１】Ｂ．４−メチルチオ−Ｎ−（２−メルカプ
トエチル）ピリジニウムメタンスルホネート
【化１７２】 ４−メチルチオピリジン（２．７５ｇ，２２．０ｍｍｏ
ｌ）を氷浴で冷却しているメタンスルホン酸* （０．６
５ｍｌ，１０．５ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。この
固体にエチレンスルフィド* （０．６６ｍｌ，１１．０
ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、この混合物を２１
時間５０〜６０℃に加熱した。反応進行と共に固体が溶
液となった。冷却後、反応混合物を水（５ｍｌ）に溶解
させＥｔ2 Ｏ（５×４ｍｌ）で洗浄した。濁った水層を
セライトで濾過し、濾液を逆相シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（Ｃ18 ｍｉｃｒｏ ｂｏｎｄａｐａｋ
１０ｇ）に依り、Ｈ2 Ｏで溶解させて精製した。１０ｍ
ｌの各フラクションを採取した。フラクション２及び３
を合一し、逆相カラムで再精製した。フラクション２は
粘稠なオイルとして１．２５８ｇ（４．４８ｍｍｏｌ，
収率４２．６％）題記化合物を与えた：
【０１７２】
【数２４】 ＊ 使用に先立ち蒸留した。
【０１７３】Ｃ．（５Ｒ）ｐ−ニトロベンジル３−〔２
−（４−メチルチオピリジノ）エチルチオ〕−（６Ｓ）
−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボキシレートクロライド
【化１７３】 （５Ｒ）ｐ−ニトロベンジル３，７−ジオキソ−（６
Ｓ）−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−１−アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタン−（２Ｒ）−カルボキシレ
ート（４７５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）及びジイソプロ
ピルエチルアミン（０．２４ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）の
ＣＨ3 ＣＮ（５ｍｌ）溶液に、０〜５℃、窒素雰囲気下
でジフェニルクロロホスフェート（０．２９ｍｌ，１．
４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０°〜５℃で３０分
間攪拌した。この混合物にＣＨ3 ＣＮ（１．５ｍｌ）中
の４−メチルチオ−Ｎ−（２−メルカプトエチル）ピリ
ジニウムメタンスルホネート（６７８ｍｇ，１．４５ｍ
ｍｏｌ；６０％純度）の油状懸濁体を、次にジイソプロ
ピルエチルアミン（０．２４ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を０°〜５℃で１時間攪拌した。塩基添
加の直後に黄色がかった沈でんが生じた。この沈でんを
濾別して冷ＣＨ3 ＣＮ（３ｍｌ）で洗浄し、４１３ｍｇ
の黄色がかった固体を得た。これをＨ2 Ｏ中の１０％Ｍ
ｅＯＨ（５ｍｌ）から摩砕して白色結晶として３４１ｍ
ｇ（０．６１８ｍｍｏｌ，収率４５．４％）の題記化合
物を得た。
【０１７４】
【数２５】
【０１７５】Ｄ．（５Ｒ）３−〔２−（４−メチルチオ
ピリジニオ）エチルチオ〕−（６Ｓ）−〔（１Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
ト
【化１７４】 （５Ｒ）ｐ−ニトロベンジル３−〔２−（４−メチルチ
オ）エチルチオ〕−（６Ｓ）−〔（１Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートクロライ
ド（３８０ｍｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３
１．５ｍｌ）及びｐＨ７．４０ホスフェート・バッファ
ー（３１．５ｍｌ；０．０５Ｍ Ｆｉｓｈｅｒ）に溶解
しＥｔ2 Ｏ（３１．５ｍｌ）で稀釈した。この溶液を１
０％Ｐｄ−Ｃ（３８０ｍｇ、Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ）と混
ぜ、Ｐａｒｒ振盪器で３５ｐｓｉ、室温で１時間水素添
加した。水層をセライトで濾過して触媒を除去し、セラ
イト・パッドをＥｔ2 Ｏ（２×３０ｍｌ）で洗浄した。
有機溶媒除去のために水層を減圧に引き、逆相カラムク
ロマトグラフ（Ｃ18 ｍｉｃｒｏ ｂｏｎｄａｐａｋ，
１３ｇ，Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）に依
り、水で溶離して精製した。３０７ｎｍのＵＶ吸収を持
つフラクションを集め（約１ｌ）、凍結乾燥し、黄味が
かった粉末として１２７ｍｇ（０．３３４ｍｍｏｌ，収
率４８．５％）の題記化合物を得た：
【０１７６】
【数２６】
【０１７７】実施例８ ３−〔２−（３−メトキシ−１−ピリジニウム）エチル
チオ〕−６α−〔１′−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
７−オキソ−１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−
２−エン−２−カルボキシレートの製造
【化１７５】 Ａ．１−（２−メルカプトエチル）−３−メトキシピリ
ジニウムメタンスルホネート
【化１７６】 予冷した（５℃）３−メトキシピリジン（６９８ｍｇ，
６．４ｍｍｏｌ）にメタンスルホン酸（０．２１６ｍ
ｌ，３．０５ｍｍｏｌ）及びエチレンスルフィド（０．
１９ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をつい
で６０℃に１８時間加熱し、２０℃に冷却し、水（１０
ｍｌ）で稀釈し、エーテル（３×１０ｍｌ）で洗浄し
た。水相を高真空に１５分間ポンプで引いて、Ｃ18逆相
カラムにあけた。題記化合物を水で溶離させた。関係フ
ラクションを合一し高真空で蒸発させて所望のチオール
（６．１６ｍｇ，収率７６．３％）を得た。
【０１７８】
【数２７】
【０１７９】Ｂ．ｐ−ニトロベンジル３−〔２−（３−
メトキシ−１−ピリジニウムクロライド）エチルチオ〕
−６α−〔１′−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オ
キソ−１−アザビシクロ（３．２．０）−ヘプト−２−
エン−２−カルボキシレート
【化１７７】 Ｐ−ニトロベンジル６α−〔１′−（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ−
（３．２．０）−ヘプタン−２−カルボキシレート
（１．０４ｇ，３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍ
ｌ）冷（０℃）溶液をジイソプロピルエチルアミン
（０．６３ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）及びジフェニルクロ
ロホスフェート（０．７５ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）を滴
加して処理し、０℃で３０分間攪拌した。生成したエノ
ル・ホスフェートを１−（２−メカルカプトエチル）−
３−メトキシピリジニウムメタンスルホネート（１．１
４ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）〔ＣＨ3 ＣＮ（７ｍｌ）に溶
かしてある〕、ジイソプロピルエチルアミン（０．６３
ｍｌ，４．３０ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌し、
−１０℃に３０分間冷却した。混合物から沈でんした固
体を濾別し、冷アセトニトリル（２ｍｌ）で洗浄して乾
燥し、題記化合物（１．３２ｇ，収率８２％）を得た：
【０１８０】
【数２８】
【０１８１】Ｃ．３−〔２−（３−メトキシ−１−ピリ
ジニウム）エチルチオ〕−６α−〔１′−（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（３．
２．０）−ヘプト−２−エン−カルボキシレート
【化１７８】 ｐ−ニトロベンジル３−〔２−（３−メトキシ−１−ピ
リジニウムクロライド）エチルチオ〕−６α−〔１′−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビ
シクロ（３．２．０）−ヘプト−２−エン−２−カルボ
キシレード（６００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２５ｍｌ）溶液、エーテル（２５ｍｌ）及びｐＨ７．
４ホスフェート・バッファー（０．１Ｍ，２５ｍｌ）を
Ｐａｒｒ振盪器中１０％ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）上、４０
ｐｓｉで１時間水素添加した。混合物をエーテルで稀釈
し、水相を≠５２硬化濾紙で濾過した。水層をエーテル
（２×２０ｍｌ）で洗浄、真空に排気してシリカゲル逆
相カラムに注いだ。２及び５％のアセトニトリルを含有
する水で題記化合物を溶離させた。関係フラクションを
合一、凍結乾燥し黄色の固体を得、ｈｐｌｃで再精製し
てペネムカルボキシレート（１５０ｇ，３８％）を得
た：
【０１８２】
【数２９】
【０１８３】実施例９ （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（３−メチルチオピリジニ
オ）エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボキシレートの製造
【化１７９】 Ａ．３−メチルチオ−１−（２−メルカプトエチル）ピ
リジニウムクロライド
【化１８０】 ３−メチルチオピリジン（２．００ｇ，０．０１６ｍｍ
ｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液に１ＮＨＣｌ １５
ｍＬを加えて良くふりまぜた。水相を取出して１０ｍＬ
のエーテルで洗浄し、ついで蒸発させた。残渣ハイドロ
クロライドを真空中（Ｐ2 Ｏ5 ）で乾燥して白色固体を
得た。この固体ハイドロクロライドに３−メチルチオピ
リジン（１．８８ｇ，０．０１５ｍｏｌ）及びエチレン
スルフィド（０．８９ｍＬ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加
え、得られた混合物をＮ2 下で１５時間５５−６５℃
（油浴）に加熱した。僅かに濁った油状物が得られ、１
２５ｍＬのＨ2 ＯにとかしてＣＨ2 Ｃｌ2 で洗浄した。
水相を２５ｍＬに濃縮し、数滴のアセトニトリルを加え
て混合物を均一相にした。得られた水溶液をＣ8 逆相カ
ラムに加えた。Ｈ2 Ｏを用いた溶離及び関係クラクショ
ンの蒸発に依り淡黄、粘稠なオイルとして生成物（２．
６６ｇ，８０％）が得られた。
【０１８４】
【数３０】
【０１８５】Ｂ．ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−
３−〔２−（３−メチルチオピリジニオ）エチルチオ〕
−６−〔１−（Ｒ）ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレートクロライド
【化１８１】 ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１−（Ｒ）
−ヒドロキシエチル〕−３，７−ジオキソ−１−アザビ
シクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシレート
（０．５２２ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の無水アセトニト
リル（７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエ
チルアミン（０．２８７ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を一
滴宛加えた。生成した黄褐色溶液にジフェニルクロロス
ルホネート（０．３４２ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を一
滴宛加え、反応混合物を０℃に３０分間保った。次にジ
イソプロピルエチルアミン（０．３１３ｍＬ，１．８０
ｍｍｏｌ）を、ついで３−メチルチオ−１−（２−メル
カプトエチル）ピリジニウムクロライド（０．３９８
ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．７０ｍｌ）
溶液を加えた。添加終了後約１分で反応混合物から沈で
んが析出し、更に−１０℃に１０分間冷却して固体のオ
レンジ色のかたまりを得た。この固体をアセトニトリル
で摩砕し、残渣を濾過によって集めた。この残渣をアセ
トニトリルで、ついでアセトンで洗浄し、最後に真空中
で乾燥して、クリーム色の固体として生成物（０．４５
５ｇ，５５％）を得た。合併した濾液を蒸発させて黄色
のオイルとし、最少量のアセトニトリルにとかして０℃
で３０分間冷却した。この混合物の濾過で更に０．１３
９ｇの生成物を淡黄色固体として得た。合計収量０．５
９４ｇ（７２％）。
【０１８６】
【数３１】
【０１８７】Ｃ．（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（３−メ
チルチオピリジニオ）エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）
−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
ト
【化１８２】 ２５ｍｌのホスフェート・バッファー（０．０５Ｍ，ｐ
Ｈ７．４）中のｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３
−〔２−（３−メチルチオピリジニオ）エチルチオ〕−
６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレートクロライド（０．５５１ｇ，１．０
ｍｍｏｌ）と木炭上の１０％パラジウム（０．５５ｇ）
との混合物にＴＨＦ（５ｍｌ）とエーテル（２５ｍｌ）
を加えた。４０ｐｓｉで１時間、この混合物を（Ｐａｒ
ｒ）水素添加した。反応混合物をセライトで濾過し、フ
イターケーキをＨ2 Ｏ及びエーテルで洗浄した。水層を
取出して更にエーテル（３ｘ）で洗った。真空中で残存
有機溶媒除去後、水溶液を０℃に冷やし、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 水溶液でｐＨを７．０に合わせた。即刻この溶液を
Ｃ18逆相カラムに加えた。Ｈ2 Ｏによる溶離及び関係フ
ラクションの凍結乾燥で明るい黄色の固体０．２５ｇが
得られた。この物質を逆相ｈｐｌｃで精製し、淡黄色固
体として生成物（０．２１０ｇ，５５％）を得た。
【０１８８】
【数３２】
【０１８９】実施例１０ ３−〔２−（１−（２，６−ジメチルピリジニウム）エ
チルチオ〕−６α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−７−オキソ−１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプト
−２−エン−２−カルボキシレートの製造
【化１８３】 Ａ．１−（２−メルカプトエチル）−２，６−ジメチル
ピリジニウムメタンスルホネート
【化１８４】 ２，６−ジメチルピリジン（１９．２ｍｌ，０．１６５
ｍｏｌ）とメタンスルホン酸（３．２７ｍｌ，０．０５
０ｍｏｌ）との混合物を１５分間かきまぜ、エチレンス
ルフィド（４．１７ｍｌ，０．０７０ｍｏｌ）で処理
し、窒素雰囲気下、１００℃で４２時間攪拌した。２５
℃に冷却後、反応混合物をエーテル（４５ｍｌ）及び水
（３０ｍｌ）で稀釈した。二相を分離して、有機層を水
で（２×５ｍｌ）抽出した。水相を加え、セライト・パ
ッドで濾過し、エーテル（２×１５ｍｌ）で洗浄し、有
機溶媒痕跡除去のために真空排気してμ−ｂｏｎｄａｐ
ａｋＣ−１８のカラム（３．０×１２ｃｍ）頂に注い
だ。３％アセトニトリル−９７％水混合物による溶離及
び適切フラクションの凍結乾燥で２．５ｇの不純の題記
化合物がシロップとして得られた。ｈｐｌｃ（μ−ｂｏ
ｎｄａｐａｋ Ｃ−１８）による精製で０．９０ｇ（７
％）の題記化合物が得られた：
【０１９０】
【数３３】
【０１９１】Ｂ．パラニトロベンジル３−〔２−（１−
（２，６−ジメチルピリジニウム）エチルチオ〕−６α
−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１
−アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−２−エン−２−
カルボキシレートジフェニルホスフェート
【化１８５】 ｐ−ニトロベンジル６α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル〕−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ（３．
２．０）ヘプタン−２−カルボキシレート（０．６５８
ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下に保ったアセト
ニトリル（６ｍｌ）冷（０℃）溶液にジイソプロピルエ
チルアミン（０．３９４ｍｌ，２．２６ｍｍｏｌ）及び
シフェニルクロロホスフェート（０．４６８ｍｌ，２．
２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌
し、１−（２−メルカプトエチル）−２，６−ジメチル
ピリジニウムメタンスルホネート（０．７２０ｇ，２．
７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液で、つ
いでジイソプロピルエチルアミン（０．３９４ｍｌ，
２．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間攪
拌し、冷（℃）水（２７ｍｌ）で稀釈し、μ−ｂｏｎｄ
ａｐａｋ Ｃ−１８のカラム（２．５×９．０ｃｍ）に
注入した。アセトニトリル−水混合物を用いた溶離、適
切なフラクションの凍結乾燥で０．９２ｇ（６５％）の
題記化合物が得られた。
【０１９２】
【数３４】
【０１９３】Ｃ．３−〔２−（１−（２，６−ジメチル
ピリジニウム））エチルチオ〕−６α−〔１−（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（３．２．０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
ト
【化１８６】 ｐ−ニトロベンジル３−〔２−（１−（２，６−ジメチ
ルピリジニウム））エチルチオ〕−６α−〔１−（Ｒ）
−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（３．２．０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
トジフェニルホスフェート（０．８０ｇ，１．０７ｍｍ
ｏｌ）の水分を含んだテトラヒドロフラン（４２ｍｌ）
溶液に、エーテル（４２ｍｌ）、−塩基性燐酸カリウム
−水酸化ナトリウム・バッファー（０．１５Ｍ，ｐＨ
７．２２，２１ｍｌ）及び木炭上の１０％パラジウム
（０．８０ｇ）を加えた。生成混合物を４０ｐｓｉ、２
３℃で１時間水素添加し、セライト・パッドで濾過し
た。二層をわけ、有機層をバッファー（３×８ｍｌ）で
抽出し、水層を（抽出液）に併せ、エーテル（５０ｍ
ｌ）で抽出し、有機溶媒瘤痕跡除去のため真空に引い
て、μ−ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ−１８のカラム（３．０
×１０．２ｃｍ）頂に注入した。カラムの５％アセトニ
トリル−９５％水混合物による溶離及び関係フラクショ
ンの凍結乾燥で黄味がかった粉末として題記化合物０．
２４６ｇ（６３％）が得られた。
【０１９４】
【数３５】
【０１９５】実施例１１ （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（２−メチルチオ−３−メ
チルイミダゾリオ）エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの製
造
【化１８７】 Ａ．２−メチルチオ−３−メチル−１−（２−メルカプ
トエチル）イミダゾリウムトリフルオロメタンスルホネ
ート
【化１８８】 トリフルオロメタンスルホン酸（１．３８ｍｌ，０．０
１５ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ2 下で、２−メチルチオ−１
−メチルイミダゾール（４．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）に
一滴加えた。次にエチレンスルフィド（０．９ｍｌ，
０．０１５ｍｏｌ）を加え、混合物をＮ2 下で２４時
間、５５℃に加熱した。反応混合物をエーテル（３ｘ）
で摩砕し、残渣をアセトン中にとかし、濾過して蒸発さ
せた。これで半結晶性固体として生成物（４．２ｇ，８
２％）が得られ、更に精製すること無く（次の反応に）
使用した。
【０１９６】
【数３６】
【０１９７】１．次の文献に従って調製：Ａ．Ｗｏｈｌ
ａｎｄ Ｗ．Ｍａｒｃｋｗａｌｄ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅ
ｒ．２２、１３５３（１８８９）。 Ｂ．ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−
（２−メチルチオ−３−イミダゾリオ）エチルチオ〕−
６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレートジフェニルホスフェート
【化１８９】 ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔１−（Ｒ）
−ヒドロキシエチル〕−３，７−ジオキソ−１−アザビ
シクロ〔３．２．０〕ペンタン−２−カルボキシレート
（１．４０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル
（５０ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン
（０．７６ｍｌ，４．４ｍｍｏｌ）を一滴宛、次にジフ
ェニルクロロホスフェート（０．９１ｍｌ，４．１ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌後、ジ
イソプロピルエチルアミン（０．７６ｍｌ，４．４ｍｍ
ｏｌ）を加え、次に２−メチルチオ−３−メチル−１−
（２−メルカブトエチル）イミダゾリウムトリフルオロ
メタンスルホネート（２．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）のア
セトニトリル（５ｍｌ）溶液を一滴宛加えた。反応混合
物を室温に１．５時間保ち、ついで真空濃縮してガム状
物を得た。このガム状物をＨ2 ＯにとかしＣ18逆相カラ
ムに加えた。Ｈ2 Ｏ、次に２０％アセトニトリル−水、
最後に３０％アセトニトリル−水を用いた溶離、ついで
関係フラクションの凍結乾燥で淡黄色固体として生成物
（０．９０ｇ，３０％）が得られた。
【０１９８】
【数３７】
【０１９９】Ｃ．（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（２−メ
チルチオ−３−メチルイミダゾリオ）エチルチオ〕−６
−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボキシレート
【化１９０】 ＴＨＦ（７０ｍｌ）、エーテル（７０ｍｌ）及びホスフ
ェート・バッファー（０．０５Ｍ，ｐＨ７．４）の混合
物中のｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−
（２−メチルチオ−３−メチルイミダゾリオ）エチルチ
オ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボキシレートジフェニルホスフェート
（１．２０ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に木炭上の１
０％パラジウム１．２ｇを加えた。この混合物を３５ｐ
ｓｉで５５分間（Ｐａｒｒ）水素添加し、反応混合物を
次にセライト・パッドで濾過し、フィルター・ケーキを
Ｈ2 Ｏとエーテルとで洗浄した。水相を取出して０℃に
冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液でｐＨを７．０とし
た。真空中で残存有機溶媒を除去後、水溶液をＣ18逆相
カラムに加えた。Ｈ2 Ｏ及び次いで８％アセトニトリル
−Ｈ2 Ｏを用いた溶離、関連フラクションの次での凍結
乾燥で固体０．２５ｇが得られた。この物質を逆相ｈｐ
ｌｃで再精製し純白でない固体として生成物（０．１１
４ｇ，１９％）を得た。
【０２００】
【数３８】
【０２０１】実施例１２ （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（３−アミノピリジニオ）
エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト
−２−エン−カルボキシレートの製造
【化１９１】 Ａ．３−アミノ−１−（２−メルカプトエチル）ピリジ
ニウムクロライド
【化１９２】 ３−アミノピリジン（１．５０ｇ，０．０１６ｍｏｌ）
を１５ｍｌの１Ｎメタノール性ＨＣｌにとかし、得られ
た溶液を蒸発させて、ハロドロクロライドを油状物とし
て得た。この油状物に３−アミノピリジン（１．３２
ｇ，０．０１５ｍｏｌ）及びエチレンスルフィド（０．
８９ｍｌ，０．０１５ｍｏｌ）を加え、得られた混合物
をＮ2 下、６０〜６５℃（油浴）に２時間加熱した。更
に等量のエチレンスルフィド（０．８９ｍｌ，０．０１
５ｍｏｌ）を加え、加熱を５５〜６５℃で６５時間続け
た。反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 で洗浄し、ついでＨ2 Ｏ
（２５ｍｌ）にとかした。水溶液をＣ18逆相カラムに使
用し、Ｈ2 Ｏで溶離させた。関連フラクションの蒸発で
無色、粘稠な油として生成物（１．２６ｇ，４４％）が
得られた。
【０２０２】
【数３９】
【０２０３】Ｂ．ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−
３−（２−（３−アミノピルジニオ）エチルチオ）−６
−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１
−アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−２−エン−２−
カルボキシレートジフェニルホスェート
【化１９３】 ０℃、Ｎ2 下でｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６
−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３，７−ジオキ
ソ−１−アザビシクロ（３．２．０）−ヘプタン−２−
カルボキシレート（０．６９６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の
無水アセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、一滴宛ジイソ
プロピルエチルアミン（０．３８２ｍｌ，２．２ｍｍｏ
ｌ）を、ついでジフェニルクロロホスフェート（０．４
５７ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間
攪拌後、３−アミノ−１−（２−メルカプトエチル）ピ
リジニウムクロライド（０．４７５ｇ，２．５ｍｍｏ
ｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液をついでジイソプロピ
ルエチルアミン（０．４３５ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を０℃に１．５時間保ってから、真
空濃縮した。得られたガムをアセトニトリル−Ｈ2 Ｏ
（１：１）にとかし、逆相カラムに加えた。Ｈ2 Ｏ、つ
いで２０％アセトニトリル−Ｈ2 Ｏによる溶難、次に関
連フラクションの凍結乾燥でベージュ色の固体として生
成物（０．７３０ｇ，５０％）が得られた。
【０２０４】
【数４０】
【０２０５】Ｃ．（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（３−ア
ミノピリジニオ）エチルチオ−６−（１−（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ（３．
２．０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
【化１９４】 ホスフェート・バッファー（０．０５Ｍ，ｐＨ７．
４）、２０ｍｌ中のｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）
−３−（２−（３−アミノピリジニオ）エチルチオ）−
６−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−
１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレートジフェニルホスフェート（０．７３
０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と木炭上の１０％パラジウム
（０．７ｇ）の混合物にＴＨＦ（８ｍｌ）とエーテル
（２０ｍｌ）を加えた。この混合物を４０ｐｓｉで１時
間（Ｐａｒｒ）水素添加した。生成混合物をセライト・
パッドで濾過し、フィルター・ケーキをＨ2 Ｏ及びエー
テルで洗浄した。水相を取出してエーテル（２ｘ）で洗
浄し、残存揮発成分を真空中で除去した。水溶液をすぐ
Ｃ18逆相カラムに用いて、Ｈ2 Ｏで溶離させた。関連フ
ラクションの凍結乾燥で純白でない固体０．４５ｇを
得、この物質を逆相ｈｐｌｃで再精製して象牙色の固体
として所望生成物（０．１２３ｇ，３５％）が得られ
た。
【０２０６】
【数４１】
【０２０７】実施例１３
【化１９５】 （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔１−（Ｓ）−メチル−２−（１
−ピリジニウム）エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（３．２．０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
ト及び
【化１９６】 （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔１−（Ｒ）−メチル−２−（１
−ピリジニウム）エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（３．２．０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
トの製造 Ａ．ｄｌ−１−（２−メルカプト−２−メチルエチル）
ピリジニウムメタンスルホネート ｄｌ−１−（２−メ
ルカプト−１−メチルエチル）ピリジニウムメタンスル
ホネート
【化１９７】
【０２０８】メタンスルホン酸（１．９５ｍｌ，０．０
３０ｍｏｌ）をゆっくりと冷ピリジン（７．８３ｍｌ，
０．０９７ｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を４０℃
で１５分間攪拌し、ｄｌ−プロピレンスルフィド（２．
５９ｍｌ，０．０３３ｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下
で９０時間、６０℃で攪拌した。ピリジンを真空下で除
去し、残渣を水と混合しクロマトグラフィー（ｈｐｌ
ｃ，Ｐｒｅｐ．Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ−１８）に依り精
製した。適切なフラクションを合一、凍結乾燥し無色の
シロップとしてｄｌ−１−（２−メルカプト−２−メチ
ルエチル）ピリジニウムメタンスルホネート１．１４ｇ
（１５％）を得た。；
【０２０９】
【数４２】 及びｄｌ−１−（２−メルカプト−１−メチルエチル）
ピリジニウムメタンスルホネート０．８２ｇ（１１％）
を（同じく無色のシロップとして）；
【０２１０】
【数４３】
【０２１１】Ｂ．（５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジル３
−〔１−（Ｒ，Ｓ）メチル−２−（１−ピリジニウム）
エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−７−オキソ−１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプト
−２−エン−２−カルボキシレートジフェニルホスフェ
ート
【化１９８】 （５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジル６−〔１−（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−３，７−ジオキソ−１−アザビシ
クロ（３．２．０）ヘプタン−２−カルボキシレート
（０．５２３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下に保
ったアセトニトリル（６ｍｌ）冷（０℃）溶液に、ジイ
ソプロピルエチルアミン（０．３１４ｍｌ，１．８ｍｍ
ｏｌ）を、ついでジフェニルクロロホスフェート（０．
３７３ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
３０分間攪拌し、ｄｌ−１−（２−メルカプト−２−メ
チルエチル）ピリジニウムメタンスルホネート（０．５
３９ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍ
ｌ）溶液及びジイソプロピルエチルアミン（０．３１４
ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃
で１時間攪拌し、冷（０℃）水（２４ｍｌ）で稀釈し、
Ｐｒｅｐ Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ−１８カラム（２．５
×８．５ｃｍ）上、２５〜５０％のアセトニトリルを含
んだ水を溶離剤としてクロマト分別し、凍結乾燥後１．
０７ｇ（９７％）の題記化合物を黄色がかった粉末とし
て得た：
【０２１２】
【数４４】
【０２１３】Ｃ．（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔１−（Ｒ及び
Ｓ）−メチル−２−（１−ピリジニウム）エチルチオ〕
−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ
−１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−２−エン−
２−カルボキシレート
【化１９９】 （５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジル３−〔１−（Ｒ，
Ｓ）メチル−２−（１−ピリジニウム）エチルチオ〕−
６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレートジフェニルホスフェート（０．６０
ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の水分を含んだテトラヒドロフ
ラン（３３ｍｌ）溶液にエーテル（３３ｍｌ）、−塩基
性燐酸カリウム−水酸化ナトリウム・パッファー（１７
ｍｌ，０．１５Ｎ，ｐＨ７．２２）及び木炭上の１０％
パラジウム（０．６０ｇ）を加え、得られた混合物を４
０ｐｓｉ、２３℃で水素添加した。二層を分け、有機層
を水（３×７ｍｌ）で抽出した。（抽出液と）水層とを
併せ、セライト・パッドで濾過し、エーテル（３×２０
ｍｌ）で洗浄し、Ｐｒｅｐ．Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ−１
８カラム（２．５×９．５ｃｍ）で水を溶離剤としてク
ロマト分別し、０．１８ｇ（６３％）のジアステレス異
性体混合物を得た。二つのジアステレス異性体はｈｐｌ
ｃ（Ｐｒｅｐ．Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ−１８）に依り、
水を溶離剤として低いリテンションタイムを持つ異性
体、０．０６８ｇ（２３％）、化合物“Ｂ”、
【０２１４】
【数４５】 ；とより高いリテンション・タイムを持つ異性体、０．
０８１ｇ（２８％）、化合物“Ａ”、
【０２１５】
【数４６】 とに分離された。
【０２１６】実施例１４
【化２００】 （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−〔（Ｓ）−（１−ピリジニ
ウム）〕−１−（Ｓ）−シクロヘキシルチオ〕−６−
〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−２−エン−２−カ
ルボキシレート及び
【化２０１】 （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−〔（Ｒ）−（１−ピリジニ
ウム）〕−１−（Ｒ）−シクロヘキシルチオ〕−６−
〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ（３．２．０）−ヘプト−２−エン−２−
カルボキシレートの製造 Ａ．ｄｌ−１−〔２−メルカプト−１−シクロヘキシ
ル）ピリジニウムメタンスルホネート
【化２０２】
【０２１７】メタンスルホン酸（０．６５ｍｌ，０．０
１ｍｏｌ）を冷却しつつ一滴宛ピリジン（２．４２ｍ
ｌ，０．０３ｍｏｌ）に加えた。混合物を窒素雰囲気下
で１０分間攪拌し、ｄｌ−シクロヘキセンスルフィド
（１．３７７ｇ（８５％純度），０．０１０２ｍｏｌ〕
で処理し、７２℃で２５時間攪拌した。過剰ピリジンを
真空下で除去し、痕跡は水と共沸させた。残渣を混合
し、Ｐｒｅｐ．Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ−１８カラム（５
×１３ｃｍ）を通し、０〜２％のアセトニトリルを含む
水を溶離剤としてクロマト分別し、凍結乾燥後、無色の
シロップ１．５７ｇ（５３％）を得た。
【０２１８】
【数４７】
【０２１９】Ｂ．（５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジル３
−〔２−〔（Ｒ又はＳ）−（１−ピリジニウム）〕−１
−（Ｒ又はＳ）−シクロヘキシルチオ〕−６−〔１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビ
シクロ（３．２．０）ヘプト−２−エン−２−カルボキ
シレート
【化２０３】 窒素雰囲気に保った（５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジル
６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３，７−ジオ
キソ−１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプタン−２−
カルボキシレート（１．３７ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）の
冷（０℃）アセトニトリル（１５ｍｌ）溶液にジイソプ
ロピルエチルアミン（０．８２２ｍｌ，４．７ｍｍｏ
ｌ）及びフェニルクロロホスフェート（０．９７９ｍ
ｌ，４．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０
分間攪拌し、ｄｌ−（２−メルカプト−１−シクロヘキ
シル）ピリジニウムメタンスルホネート（１．６４ｇ，
５．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．７ｍｌ）溶
液で、ついでジイソプロピルエチルアミン（０．８２２
ｍｌ，４．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃
で１時間攪拌し、冷（０℃）水（１７５ｍｌ）で稀釈し
て、Ｐｒｅｐ．Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ−１８上、２５〜
５０％のアセトニトリルを含む水を溶離剤としてクロマ
ト分別し、適切フラクションの凍結乾燥後、１．９ｇ
（５３％）の題記化合物を得た。
【０２２０】
【数４８】
【０２２１】Ｃ．（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（Ｒ又は
Ｓ）−（１−ピリジニウム）〕−１−（Ｒ又はＳ）−シ
クロヘキシルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（３．２．０）
ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
【化２０４】 （５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジル３−〔２−〔（Ｒ又
はＳ）−（１−ピリジニウム）〕−１−（Ｒ又はＳ）−
シクロヘキシルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（３．２．
０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートジフェニ
ルホスフェート（１．８５ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の水
分を含んだテトラヒドロフラン（９６ｍｌ）溶液に、エ
ーテル（９６ｍｌ）、−塩基性燐酸カリウム−水酸化ナ
トリウム・バッファー（０．１５Ｍ，ｐＨ７．２２，５
０ｍｌ）及び木炭上の１０％パラジウム（１．９ｇ）を
加えた。得られた混合物を２３℃、４０ｐｓｉで１．２
５時間水素添加した。有機層を取出して水（３×２０ｍ
ｌ）で抽出した。（水溶液をセライト・パッドで濾過
し、エーテル（２×６０ｍｌ）で洗浄し、痕跡、有機溶
媒除去のために真空に引きＰｒｅｐ．Ｂｏｎｄａｐａｋ
Ｃ−１８カラム（４．５×９ｃｍ）上で０−５％のア
セトニトリルを含む水を溶離溶媒としてクロマト分別
し、凍結乾燥後０．７０５ｇ（７６％）のジアステレオ
異性体混合物を得た。ジアステレオ異性体の分離はｈｐ
ｌｃ（Ｐｒｅｐ．Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ−１８）に依り
４％アセトニトル水を溶離溶媒として実施し、低いリテ
ンションタイムのジアステレオ異性体、化合物“Ａ”、
（０．２９ｇ，３１％）、
【０２２２】
【数４９】 高いリテンションタイムのジアステレオ異性体、化合物
“Ｂ”（０．３５ｇ，３８％）
【０２２３】
【数５０】 とに分離した。
【０２２４】実施例１５ Ａ．（５Ｒ）アリル３−〔（２−ピリジニオエチル）チ
オ〕−（６Ｓ）−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２
−エン−２−カルボキシレートジフェニルホスフェート
【化２０５】 （５Ｒ）アリル３，７−ジオキソ−（６Ｓ）−〔（１
Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプタン−（２Ｒ）、カルボキシレート（４７
３ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ3 ＣＮ（６ｍｌ）溶
液に、約−１０℃、窒素雰囲気下でジイソプロピルエチ
ルアミン（０．４２ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）を、ついで
ジフェニルクロロホスフェート（０．５０ｍｌ，２．４
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、
−１５℃に冷却した。これに、５滴のＤＭＦを含んだＣ
Ｈ3 ＣＮ（１ｍｌ）中のＮ−（２−メルカプトエチル）
ピリジニウムクロライド（５２７ｍｇ，３．００ｍｍｏ
ｌ）の油状態濁液を、ついでジイソプロピルエチルアミ
ン（０．４２ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を−１５℃で３０分間攪拌して、Ｈ2 Ｏ（２０ｍｌ）で
稀釈した。この混合物を直接、逆相シリカゲル（Ｃ18
ＰｒｅｐＰＡＫ，１２ｇ，Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉ
ａｔｅｓ）上、Ｈ2 Ｏ（２００ｍｌ）、１０％ＣＨ3 Ｃ
Ｎ／Ｈ2 Ｏ（１００ｍｌ）、２０％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ
（１００ｍｌ）、３０％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（１００ｍ
ｌ）で、ついで４０％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（１００ｍ
ｌ）で溶離させて精製した。適切なフラクションを集
め、真空ポンプで有機溶媒を除去して、冷結乾燥し褐色
がかった粉末として７８６ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ，収
率６７．３％）の題記化合物を得た：
【０２２５】
【数５１】
【０２２６】Ｂ．（５Ｒ）−３−〔（２−ピリジニオエ
チル）チオ〕−（６Ｓ）−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボキシレート
【化２０６】 （５Ｒ）アリル３−〔（２−ピリジニオエチル）チオ〕
−（６Ｓ）−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボキシレートジフェニルホスフェート（１
５６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ3 ＣＮ（２ｍｌ）
溶液に、約２２℃で次々とカリウム２−エチルヘキサノ
エート（０．５Ｍ，０．６ｍｌ；０．３ｍｍｏｌ）のＥ
ｔＯＡｃ溶液、トリフェニルホスフィン（１５ｍｇ，
０．０５７ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム（１５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を窒素雰囲気下約２２℃で２時間攪拌し
た。無水Ｅｔ2 Ｏ（７ｍｌ）の添加後、沈殿を濾別し、
無水Ｅｔ2 Ｏ（７ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥し１０１ｍ
ｇの褐色がかった固体を得た。これを逆相カラムクロマ
トグラフィー（Ｃ18 ＰｒｅｐＰＡＫ，１２ｇ，Ｗａｔ
ｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）に依り、Ｈ2 Ｏで溶離
させて精製した。適切なフラクション（フラクション７
−１２，各２０ｍｌ）を集めて、凍結乾燥し５３ｍｇ
（０．１６ｍｍｏｌ，収率６４％）の題記化合物を黄色
がかった粉末として得た。この物質はカリウム２−エチ
ルヘキサノエートを含有していた：
【０２２７】
【数５２】
【０２２８】実施例１６ ３−〔２−（Ｎ−メチル−チオモルホリニウム）エチル
チオ〕−６α−〔１′−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−
２−エン−２−カルボキシレートの製造
【化２０７】 Ａ．Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メルカプトエチル）チオモ
ルホリニウムメタンスルホネート
【化２０８】 予冷して（氷浴）あるＮ−メチルチオモルホリン（５．
００ｇ，４２．７ｍｍｏｌ）* にメタンスルホン酸
（１．４７ｍｌ，２０．５ｍｍｏｌ）及びエチレンスル
フィド（１．３０ｍｌ，２１．４ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を６５℃に２４時間加熱し、水（２５ｍｌ）で稀
釈した。水溶液をジエチルエーテル（３×２５ｍｌ）で
洗浄し、真空に引いて後、シリカゲル逆相カラムに注
ぎ、題記化合物を水で溶離させた。関係フラクションを
合一し、蒸発させチオールを油状物（４．８０ｇ，収率
８６％）として得た；
【０２２９】
【数５３】 ＊Ｊ．Ｍ．Ｌｅｈｎ ａｎｄ Ｊ．Ｗａｇｎｅｒ．Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２６，４２２７（１９７０）
【０２３０】Ｂ．パラニトロベンジル３−〔２−（Ｎ−
メチル−チオモルホニリウムジフェニルホスフェート）
エチルチオ〕−６α−〔１′−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボキシレート
【化２０９】
【０２３１】パラニトロベンジル−６α−〔１′−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３，７−ジオキソ−１−
アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシ
レート（５５７ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ3 ＣＮ
（８ｍｌ）冷（氷浴）溶液を、ジイソプロピルエチルア
ミン（０．３３６ｍｌ，１．９２ｍｍｏｌ）及びジフェ
ニルクロロホスフェート（０．４００ｍｌ，１．９２ｍ
ｍｏｌ）で一滴宛処理した。反応混合物をＮ−メチル−
Ｎ−（２−メルカプトエチル）チオモルホリニウムメタ
ンスルホネート（８９３ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ3 ＣＮ（４ｍｌ）溶液及びジイソプロピルエチルアミ
ン（０．３３６ｍｌ，１．９２ｍｍｏｌ）で処理し、３
０分間攪拌した。溶液を水（２０ｍｌ）で稀釈し、シリ
カゲル逆相カラムにあけた。所望生成物を５０％アセト
ニトリル−水混合物で溶離させた。適切なフラクション
を合一し、２時間真空にポンプで引き、凍結乾燥して題
記化合物（１．０１ｇ，収率８５％）を得た。
【０２３２】
【数５４】
【０２３３】Ｃ．３−〔２−（Ｎ−メチル−チオモルホ
リニウム）エチルチオ〕−６α−〔１′−（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕−ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
【化２１０】 ｐ−ニトロベンジル３−〔２−（Ｎ−メチル−チオモル
ホリニウムジフェニルホスフェート）エチルチオ〕−６
α−〔１′−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボキシレート（１．３１ｇ，１．７６ｍｍｏ
ｌ）の０．１Ｍ ｐＨ７．４ホスフェート・バッフアー
（４８．８ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）及
びジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液を、Ｐａｒｒ振盪
器中１０％ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）上、４０ｐｓｉで１時
間水素化した。反応混合物をジェチルエーテル（４０ｍ
ｌ）で稀釈し、二相を別々にした。有機相を水（２×５
ｍｌ）で抽出した。水相を併せて、＃５２硬化濾紙で濾
過し、ジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄し、真
空に引いた。水溶液をシリカゲル逆相カラムに注ぎ、５
％アセトニトリル−水で所望のカルバペネムを溶離させ
た。適切なフラクションを合一、凍結乾燥し、非晶質固
体として題記化合物（２０５ｍｇ，３１％）を得た；
【０２３４】
【数５５】
【０２３５】実施例１７ （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（１−メチルモルホリノ）
エチルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト
−２−エン−２−カルボキシレートの製造
【化２１１】 Ａ．１−メチル−１−（２−メルカプトエチル）モルホ
リニウムトリフルオロメタンスルホネート
【化２１２】
【０２３６】Ｎ−メチルモルホリン（３．２９ｍｌ，
０．０３０ｍｏｌ）に１０℃で一滴宛トリフルオロメタ
ンスルホン酸（１．３２７ｍｌ，０．０１５ｍｏｌ）
を、ついでエチレンスルフィド（０．８９ｍｌ，０．０
１５ｍｏｌ）を加えた。生成黄褐色溶液をＮ2 下、５０
−６０℃（油浴）に１８時間加熱した。ついで揮発性物
質を真空除去し、残渣油を１０ｍｌの水にとかした。水
溶液をジエチエーテル（３×５ｍｌ）で洗浄し、残存有
機溶媒を真空除去した。得られた水溶液をＣ18逆相カラ
ムに用い、Ｈ2 Ｏ、次に５％アセトニトリル−水及び最
後は１０％アセトニトリル−水で溶離した。関連フラク
ションの蒸発に依り白色固体が得られ、これを真空（Ｐ
2 Ｏ5 ）乾燥して生成物（１．９２ｇ，４１％）が得ら
れた。
【０２３７】
【数５６】
【０２３８】Ｂ．ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−
３−〔２−（１−メチルモルホリノ）エチルチオ〕−６
−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボキシレートジフェニルホスフェート
【化２１３】 Ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−３，７−ジオキソ−１−アザビ
シクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボキシレート
（０．３４８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリ
ル（２５ｍｌ）溶液に一滴宛ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．１９１ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を、次にジフェ
ニルクロロホスフェート（０．２２８ｍｌ，１．１ｍｍ
ｏｌ）を、０℃、Ｎ2 下で加えた。０℃で１時間攪拌
後、生成したエノル・ホスフェートにジイソプロピルエ
チルアミン（０．２２６ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を、つい
で１−メチル−１−（２−メルカプトエチル）モルホリ
ニウムトリフルオロメタンスルホネート（０．３７３
ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で
１．５時間攪拌し、ついで真空濃縮した。残渣物質をＨ
2 ＯにとかしＣ18逆相カラムに用いた。Ｈ2 Ｏ、次に２
０％アセトニトリル−Ｈ2 Ｏ、最後は３０％アセトニト
リル−Ｈ2 Ｏを用いた溶離、関連フラクションの凍結乾
燥で非晶質固体として生成物（０．３６０ｇ，４０％）
が得られた。
【０２３９】
【数５７】
【０２４０】Ｃ．（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（１−メ
チルモルホリノ）エチルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
ト
【化２１４】 ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（１−
メチルモルホリノ）エチルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−カルボキシレートジ
フェニルホスフェート（０．３６０ｇ，０．４９ｍｍｏ
ｌ）の１３ｍｌのホスフェート・バッファー（０．０５
Ｍ，ｐＨ７．４）溶液に木炭上の１０％パラジウム
（０．３６ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）及び
ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えた。この混合物を
３２ｐｓｉで１時間、水素添加（Ｐａｒｒ）した。混合
物をセライトで濾過し、濾過パッドをＨ2 Ｏ及びジエチ
ルエーテルで洗浄した。水相を取出して、別にｐＨ７．
４ホスフェート・バッファーを加えてｐＨを７．０にし
た。残存有機溶媒を真空除去後、水溶液をＣ18逆相カラ
ムに用いた。Ｈ2 Ｏによる溶離、関連フラクションの凍
結乾燥で０．１３０ｇの非晶質固体が得られた。この物
質を逆相ｈｐｌｃで精製して非晶質固体として純粋な生
成物（０．０５８ｇ，３４％）を得た。
【０２４１】
【数５８】
【０２４２】実施例１８ （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（１，４−ジメチル−１−
ピペラジニウム）エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
トの製造
【化２１５】 Ａ．１−（２−アセチルチオエチル）−１，４−ジメチ
ルピペラジニウムブロマイド
【化２１６】 ２−ブロモエチルチオールアセテート* （２．２０ｇ、
０．０１２ｍｏｌ）及び１，４−ジメチルピペラジン
（１．９５ｍｌ，０．０１４ｍｏｌ）のアセトン（４ｍ
ｌ）溶液を５０℃で６５時間攪拌した。２５℃に冷却し
て後、液相をデカンテーションし、ガム状物質を２回ジ
エチルエーテル中で摩砕して、黄色がかった吸湿性粉末
３．２ｇ（９０％）を得た；
【０２４３】
【数５９】 ＊Ｂ．Ｈａｎｓｅｎ，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎ
ｄ．１１，５３７−４０（１９５７）
【０２４４】Ｂ．１，４−ジメチル−１−（２−メルカ
プトエチル）ピペラジニウムブロマイドハイドロクロラ
イド
【化２１７】 １−（２−アセチルチオエチル）−１，４−ジメチルピ
ペラジニウムブロマイド（１，１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）
の６Ｎ塩酸（４ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下８０℃に１時
間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し白色粉末、０．４１
ｇ（３８％）を得た；
【０２４５】
【数６０】
【０２４６】Ｃ．（５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジル３
−〔２−（１，４−ジメチル−１−ピペラジニウム）−
エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト
−２−エン−２−カルボキシレートジフェニルホスフェ
ート
【化２１８】 窒素雰囲気下に保った（５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジ
ル６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３，７−ジ
オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２
−（Ｒ）−カルボキシレート（０．４６５ｇ，１．３３
ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）冷（０℃）溶液
にジイソプロピルエチルアミン（０．２７８ｍｌ，１．
５９ｍｍｏｌ）及びジフェニルクロロホスフェート
（０．３３ｍｌ，１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を３０分間攪拌してアセトニトリル（３ｍｌ）−水
（３ｍｌ）中の１，４−ジメチル−１−（２−メルカプ
トエチル）ピペラジニウムブロマイドハイドロクロライ
ド（０．４０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液及びジイ
ソプロピルエチルアミン（０．２７８ｍｌ，１．５９ｍ
ｍｏｌ）で処理した。５℃で１８時間攪拌後、冷水（１
５ｍｌ）を混合物に加えた。得られた溶液をＰｒｅｐＰ
ａｋ−５００／Ｃ18（Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔ
ｅｓ）カラム（２．５×７．５ｃｍ）を用い、２５−３
５％のアセトニトリルを含む水を溶離溶媒としてクロマ
ト分別し、凍結乾燥後、黄色がかった粉末０．５０ｇ
（５０％）が得られた；
【０２４７】
【数６１】
【０２４８】Ｄ．（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（１，４
−ジメチル−１−ピペラジニウム）エチルチオ〕−６−
〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボキシレート
【化２１９】 （５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジル３−〔２−（１，４
−ジメチル−１−ピペラジニウム）エチルチオ〕−６−
〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボキシレートジフェニルホスフェート（０．４７ｇ，
０．６２３ｍｍｏｌ）の水分を含んだテトラヒドロフラ
ン（２５ｍｌ）溶液にジエチルエーテル（２５ｍｌ）、
−塩基性燐酸カリウム−水酸化ナトリウム・バッファー
（１３ｍｌ，ｐＨ７．２２）及び木炭上の１０％パラジ
ウム（０．４７ｇ）を加えた。得られた混合物を２３
℃、４０ｐｓｉで１時間水素添加した。二層を分け、有
機層を水（２×７ｍｌ）で抽出した。水相を併せて、セ
ライト・パッドで濾過し、ジエチルエーテル（２×１５
ｍｌ）で洗浄しＰｒｅｐＰａｋ−５００／Ｃ18（Ｗａｔ
ｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）カラム（２．５×９．
５ｃｍ）上、水を溶離溶媒としてクロマト分別し、凍結
乾燥後、生成物０．０９７ｇ（４３％）が得られた。
【０２４９】
【数６２】
【０２５０】実施例１９ （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（Ｎ−メチル−チオモルホ
リニウムオキシド）エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（３．２．０）−ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ートの製造
【化２２０】 （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（Ｎ−メチル−チオモルホ
リニウム）エチルチオ〕−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロキ
シエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．
０〕−ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（６０
８ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル−水１：
１混合物（９ｍｌ）冷（−１０℃）溶液にｍ−クロロ過
安息香酸（３３４．８ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を少し
宛１時間かけて加えた。次に混合物を水（１５ｍｌ）で
稀釈し、ジエチルエーテル（３×１５ｍｌ）で洗浄し
た。水相をポンプで真空に引き、逆相シリカゲルカラム
（Ｈ2Ｏ）を通し化合物の混合物より成る固体を得た。
この混合物は逆相ｈｐｌｃにより分離されフラクション
Ａ５２．４ｍｇ（収率１２％）及びフラクションＢ２
３．６ｍｇ（収率６％）を題記化合物のジアステレオマ
ーとして与えた；
【０２５１】
【数６３】
【０２５２】実施例２０ （５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（１，４，４−トリメチル
−１−ピペラジニウム）エチルチオ〕−６−〔１Ｒ−ヒ
ドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（３．２．０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
トクロライドの製造
【化２２１】 Ａ．１−（２−アセチルチオエチル）−１，４，４−ト
リメチルピペラジニウムブロマイドアイオダイド
【化２２２】 イソプロピルアルコール（１０ｍｌ）中の１−（２−ア
セチルチオエチル）−１，４−ジメチルピペラジニウム
ブロマイド（１．４８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を
メチルアイオダイド（０．３７３ｍｌ，６．０ｍｍｏ
ｌ）で処理し、５５−６０℃に３０時間加熱した。減圧
下で溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン中で摩砕し、固体
を濾別した。１．８５ｇこの固体を熱水（８ｍｌ）に溶
解し、濁る迄（７０−８０ｍｌ）アセトンで稀釈した。
連続２回の再結晶で１．５ｇ、融点２２０−５℃（ｄｅ
ｃ．）、６８％の題化合物を得た；
【０２５３】
【数６４】
【０２５４】Ｂ．１−（２−メルカプトエチル）−１，
４，４−トリエチルピペラジニウムビスクロライド
【化２２３】 １−（２−アセチルチオエチル）−１，４，４−トリメ
チルピペラジニウムブロマイドアイオダイド（１．８４
ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）と６Ｎ塩酸（１５ｍｌ）との混
合物を窒素雰囲気下５７℃で２．５時間加熱した。この
溶液を減圧下で濃縮乾固した。固体を水（１０ｍｌ）に
懸濁し、良く攪拌した懸濁液を、溶液が得られる迄パー
ムチットＳ−１Ｃｌ- で処理した。溶液をパームチット
Ｓ−１Ｃｌ- のカラム（１．２×６０ｃｍ）に注いだ。
カラムを水（１．５ｍｌ／ｍｉｎ）で溶離させた。適切
なフラクションを合一し、凍結乾燥し白色粉末、０．９
３ｇ、融点１９０−１９１℃、８５％を得た；
【０２５５】
【数６５】
【０２５６】Ｃ．（５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジル３
−〔２−（１，４，４−トリメチル−１−ピペラジニウ
ム）−エチルチオ〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト
−２−エン−２−カルボキシレートビスクロライド
【化２２４】 窒素雰囲気下に保った（５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジ
ル６−〔１Ｒ−ヒドロキシエチル〕−３，７−ジオキソ
−１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプタン−２Ｒ−ガ
ルボキシレート（０．９４ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のアセ
トニトリル（３ｍｌ）冷（５℃）溶液に、ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．５５７ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）及
びジフェニルクロロホスフェート（０．６６３ｍｌ，
３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５℃で３０分
間攪拌し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５９９ｍ
ｌ，３．４４ｍｍｏｌ）及び１−（２−メルカプトエチ
ル）−１，４，４−トリメチルピペラジニウムビスクロ
ライド（０．９０ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）の水（４ｍ
ｌ）溶液で処理した。１．２５時間後、ジイソプロピル
エチルアミン（０．１ｍｌ，０．５７ｍｍｏｌ）を加
え、攪拌を２時間続行した。一部のアセトニトリルを減
圧下で除き、得られた赤色混合物をＰｒｅｐＰａｋ−５
００／Ｃ18（Ｗａｔｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）カラ
ム上で、２５−７５％のアセトニトリルを含む水を溶離
溶媒としてクロマト分別し、凍結乾燥して黄色がかった
粉末（１．４ｇ）を得た。この粉末を水に溶かしてパー
ムチットＳ−１Ｃｌ- のカラム（１．２×５８ｃｍ）
を、水を溶離溶媒として通した。適切なフラクションの
凍結乾燥で１．１７ｇの粉末を得て、これをＰｒｅｐＰ
ａｋ−５００／Ｃ18のカラムで再精製し、適切なフラク
ションの凍結乾燥で黄色がかった粉末０．８０ｇ（５３
％）を得た。
【０２５７】
【数６６】
【０２５８】Ｄ．（５Ｒ，６Ｓ）−３−〔２−（１，
４，４−トリメチル−１−ピペラジニウム）エチルチ
オ〕−６−〔１Ｒ−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレートクロライド
【化２２５】 （５Ｒ，６Ｓ）パラニトロベンジル３−〔２−（１，
４，４−トリメチル−１−ピペラジニウム）エチルチ
オ〕−６−〔１Ｒ−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレートビスクロライド（０．４０ｇ，０．
６８ｍｍｏｌ）、ホスフェート・バッファー（３０ｍ
ｌ，０．０５Ｍ，ｐＨ７．０）、テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）、エーテル（３０ｍｌ）及び木炭上の１０
％パラジウム（０．４０ｇ）の混合物を２３℃３５ｐｓ
ｉで１時間水素化した。二相を分離し、有機相を水（１
０ｍｌ）で抽した。水相をセライト・パッドで濾過し、
エーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、１０ｍｌに真空濃縮し
ＰｒｅＰａｋ−５００／Ｃ18カラム（２．２×１１ｃ
ｍ）上、水を溶離溶剤としてクロマト分別し、凍結乾燥
後、７０ｍｇ（２５％）を得た；
【０２５９】
【数６７】
【０２６０】本発明の第四級アミンチオール化合物から
得られるカルバペネムは、強力な広いスペクトルの抗菌
活性を有し、それを具体的に説明するために、本発明に
従った好ましいカルバペネム化合物に関して、化合物の
試験管内および生体内の生物学的データならびに低毒性
を以下に示す。
【０２６１】試験管内活性 本発明に従って得られるカルバペネム化合物の試料は、
水溶液とそして栄養ブロスで稀釈した後、管稀釈により
３７℃で一夜培養することによって測定して次の最小阻
止濃度（Ｍ．Ｉ．Ｃ．）（ｍｅｇ／ｍｌ）対指示した微
生物）を示すことがわかった。
【表１】
【０２６２】生体内活性 種々の微生物で実験的に感染されたマウスに筋肉内投与
後の実施例１の化合物の生体内治療効能を次の表に示
す。ＰＤ50（感染マウスの５０％に防御を与えるのに必
要な投与量、ｍｇ／ｋｇ）を示す。
【表２】
【０２６３】毒性 マウスに頭蓋内投与後の実施例１の化合物の毒性を測定
しそしてＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンと比較し
て次の表に示す。
【表３】
【０２６４】筋肉内投与後のマウスで血中濃度 マウスに２０ｍｇ／ｋｇ筋肉内投与後の実施例１の化合
物の血中濃度および半減期を以下の表に示す。
【表４】
【０２６５】マウスに筋肉内投与（２０ｍｇ／ｋｇ）し
た後の実施例１の化合物の尿中回収率をＮ−ホルムイミ
ドイルチエナマイシンと比較して次の表に示す。
【表５】
【０２６６】追加の生物学データ 試験管内活性 以下に示すカルバペネム化合物（実施例番号で示す）の
試料を、水に溶解しそして栄養ブロスで稀釈した後、管
稀釈により３７℃で一夜培養して測定した最小阻止濃度
（Ｍ．Ｉ．Ｃ）（ｍｃｇ／ｍｌ対指示微生物）（以下に
示す）を示す。
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【０２６７】生体内活性 種々の微生物で実験的に感染されたマウスに筋肉内投与
後の本発明に従って得られる数種の化合物の生体内治療
効能を以下に示す。ＰＤ50（感染マウスの５０％に防御
を与えるのに必要な投与量、ｍｇ／ｋｇ）を示す。
【表１０】
【０２６８】種々の微生物で実験的に感染されたマウス
に筋肉内投与後の本発明に従って得られる数種の化合物
の生体内治療効能を以下に示す。ＰＤ50（感染マウスの
５０％に防御を与えるのに必要な投与量、ｍｇ／ｋｇ）
を示す。
【表１１】
【０２６９】血中濃度および尿中回収率 マウスに２０ｍｇ／ｋｇ筋肉内投与した後の本発明に従
って得られる化合物の血中濃度および半減期を以下に示
す。マウスでの尿中回収率をも示す。
【表１２】
【化８５】
【化８５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ａ Ｚ // Ａ６１Ｋ 31/415 7252−4Ｃ 31/44 ＡＤＺ 31/445 31/495 31/535 31/54 Ｃ０７Ｄ 477/00

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ａはシクロペンチレン、シクロヘキシレン又は 【化２】 〔式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ独立して
    水素又はＣ1 −Ｃ4 アルキルである〕であり、 【化３】 は対アニオンであり、またＲ14は環中に少なくとも１個
    の窒素（原子）を含有し且つ環窒素を経てＡと結合し、
    その際第四級アンモニウム環を形成している、置換基を
    有するか、又は置換基を有していない、モノ−、ビ−、
    多環式芳香族又は非芳香族複素環基を表わす）の第四級
    アミンチオール化合物。
  2. 【請求項２】 式 【化４】 （式中、Ａはシクロペンチレン、シクロヘキシレン又は 【化５】 〔式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は独立して水素又は
    Ｃ1 −Ｃ4 アルキルである）であり、 【化６】 は対アニオンであり、またＲ14は環中に少なくとも１個
    の窒素原子を有し且つ環窒素を経てＡに結合し、その際
    第四級アンモニウム基を形成している置換基を有するか
    又は置換基を有していないモノ−、ビ−又は多環式、芳
    香族又は非芳香族複素環基を示す）の第四級アミンチオ
    ール化合物の製造方法に於て、式 【化７】 （但し、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ独立して
    水素又はＣ1 −Ｃ4 アルキルである）のスルフイドを強
    酸及び式 【化８】 のヘテロ芳香族アミン〔式 【化９】 は、第四級化及び置換基Ａの炭素原子と結合し得る少な
    くとも１個の窒素（原子）を環中に含有する、置換基を
    有するか又は置換基を有していない、モノ−、ビ−又は
    多環式芳香族複素環基である〕又は式 【化１０】 の複素環アミン〔式中、 【化１１】 は、置換基Ｒ16に依り第四級化し得る且つ置換基Ａの炭
    素原子と結合する少なくとも１個の窒素原子を環中に含
    有する、置換基を有しているか、または置換基を有して
    いない、モノ−、ビ−又は多環式非芳香族複素環基を表
    わし、またＲ16は（ａ）置換基を有していてもよい、ア
    リファティック、シクロアリファティック、シクロアリ
    ファティックアリファティク、アリール、アラリファテ
    ィック、ヘテロアリール、ヘテロアラリファティック、
    ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアリファティック
    基、又は（ｂ） 【化１２】 環と結合し、架橋した多環式基を形成する二価のフェニ
    レン又はＣ1 −Ｃ4 アルキレン基である〕と反応させる
    ことを特徴とする上記第四級アミンチオール化合物の製
    造方法。
  3. 【請求項３】 反応を約−２０℃乃至約１００℃の範囲
    の温度に於て実施する請求項第２項記載の方法。
  4. 【請求項４】 強酸が塩酸、臭化水素酸、メタンスルホ
    ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロメタン
    スルホン酸である請求項第２項又は第３項に記載の方
    法。
  5. 【請求項５】 非極性有機溶媒、好ましくはメチレンク
    ロライド、ベンゼン、キシレン又はトルエン、の存在下
    で反応を実施する請求項第２項記載の方法。
  6. 【請求項６】 アミン及びスルフィド試薬が液体の場
    合、又はアミン試薬が固体、スルフィド試薬が液体で且
    つ固体のアミンが液体のスルフィド試薬に可溶の場合、
    添加溶媒無しで反応を実施する請求項第２、３、４又は
    ５項のいずれかに記載の方法。
JP3274949A 1983-03-08 1991-09-27 新規第四級アミンチオール化合物 Pending JPH05255250A (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47137883A 1983-03-08 1983-03-08
US471378 1983-03-08
US49969183A 1983-06-07 1983-06-07
US499691 1983-06-07
US55729583A 1983-12-01 1983-12-01
US557295 1983-12-01

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59043038A Division JPS59210087A (ja) 1983-03-08 1984-03-08 カルバペネムの製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH05255250A true JPH05255250A (ja) 1993-10-05

Family

ID=27413179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3274949A Pending JPH05255250A (ja) 1983-03-08 1991-09-27 新規第四級アミンチオール化合物

Country Status (31)

Country Link
JP (1) JPH05255250A (ja)
KR (1) KR900002247B1 (ja)
AR (1) AR241016A1 (ja)
AT (1) AT387968B (ja)
AU (2) AU572124B2 (ja)
CA (1) CA1284324C (ja)
CH (1) CH658248A5 (ja)
CY (1) CY1546A (ja)
DD (1) DD228258A5 (ja)
DE (1) DE3408347A1 (ja)
DK (1) DK140584A (ja)
ES (2) ES8505205A1 (ja)
FI (1) FI840863A (ja)
FR (1) FR2542316B1 (ja)
GB (1) GB2136802B (ja)
GR (1) GR81871B (ja)
HK (1) HK82990A (ja)
HU (1) HU193895B (ja)
IE (1) IE57098B1 (ja)
IL (1) IL71149A (ja)
IT (1) IT1178465B (ja)
LU (1) LU85241A1 (ja)
NL (1) NL8400702A (ja)
NO (1) NO166038C (ja)
NZ (1) NZ207346A (ja)
OA (1) OA07674A (ja)
PT (1) PT78211B (ja)
SE (2) SE8401278L (ja)
SG (1) SG35490G (ja)
YU (2) YU46147B (ja)
ZW (1) ZW3884A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7842689B2 (en) 2003-06-12 2010-11-30 Btg International Limited Cyclic hydroxylamine as psychoactive compounds
JP2015193663A (ja) * 2007-09-24 2015-11-05 ロレアル 少なくとも１種の無色ジスルフィド／チオール前駆体を含む染料組成物、およびこの組成物を使用する染色方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683301A (en) * 1982-04-08 1987-07-28 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4552696A (en) * 1982-04-09 1985-11-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
CA1285940C (en) * 1984-07-02 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Carbapenems having a 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent
IE851586L (en) * 1984-07-02 1986-01-02 Interchem Internat S A I methylcarbapenems having a 2-quaternary¹heteroarylalkylthio substituent
US4665169A (en) * 1985-09-11 1987-05-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4880922A (en) * 1985-11-22 1989-11-14 Bristol-Myers Company Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2
NZ219892A (en) * 1986-04-15 1991-02-26 Merck & Co Inc N-amino quaternised heteroarylium carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions thereof
IE910606A1 (en) * 1990-02-23 1991-08-28 Sankyo Co Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their¹preparation and their use
US5712267A (en) * 1991-06-04 1998-01-27 Sankyo Company,. Limited Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55147284A (en) * 1979-04-17 1980-11-17 Sanraku Inc Novel beta-lactam derivative and its preparation
IE52147B1 (en) * 1980-03-27 1987-07-08 Merck & Co Inc 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation
EP0038869A1 (en) * 1980-04-30 1981-11-04 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation
EP0060612A1 (en) * 1981-02-04 1982-09-22 Beecham Group Plc Process for the preparation of azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
EP0074599A1 (en) * 1981-09-09 1983-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use
US4552696A (en) * 1982-04-09 1985-11-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4536335A (en) * 1982-06-18 1985-08-20 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADV.BIOL.SKIN=1967 *
SYNTHESIS=1982 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7842689B2 (en) 2003-06-12 2010-11-30 Btg International Limited Cyclic hydroxylamine as psychoactive compounds
US7842690B2 (en) 2003-06-12 2010-11-30 Btg International Limited Cyclic hydroxylamine as psychoactive compounds
US8053432B2 (en) 2003-06-12 2011-11-08 Btg International Limited Cyclic hydroxylamine as psychoactive compounds
JP2015193663A (ja) * 2007-09-24 2015-11-05 ロレアル 少なくとも１種の無色ジスルフィド／チオール前駆体を含む染料組成物、およびこの組成物を使用する染色方法
JP2017203044A (ja) * 2007-09-24 2017-11-16 ロレアル 少なくとも１種の無色ジスルフィド／チオール前駆体を含む染料組成物、およびこの組成物を使用する染色方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATA76984A (de) 1988-09-15
AU605491B2 (en) 1991-01-17
ES530337A0 (es) 1985-05-16
DD228258A5 (de) 1985-10-09
FR2542316B1 (fr) 1988-10-07
ZW3884A1 (en) 1984-10-10
SE8901162D0 (sv) 1989-04-03
FI840863A (fi) 1984-09-09
IT8419945A0 (it) 1984-03-07
IT1178465B (it) 1987-09-09
HUT34980A (en) 1985-05-28
IE57098B1 (en) 1992-04-22
YU46147B (sh) 1993-05-28
ES537349A0 (es) 1985-08-16
DK140584A (da) 1984-09-09
CH658248A5 (de) 1986-10-31
NO840865L (no) 1984-09-10
NO166038B (no) 1991-02-11
SG35490G (en) 1990-07-13
GB2136802A (en) 1984-09-26
LU85241A1 (fr) 1984-11-14
CA1284324C (en) 1991-05-21
FR2542316A1 (fr) 1984-09-14
SE8401278D0 (sv) 1984-03-07
PT78211A (en) 1984-04-01
ES8505205A1 (es) 1985-05-16
SE8901162L (sv) 1989-04-03
ES8507145A1 (es) 1985-08-16
FI840863A0 (fi) 1984-03-05
NZ207346A (en) 1987-01-23
GB2136802B (en) 1987-05-20
AR241016A1 (es) 1991-04-30
AU7592487A (en) 1987-10-22
YU42084A (en) 1986-08-31
AU2536084A (en) 1984-09-13
GR81871B (ja) 1984-12-12
PT78211B (en) 1986-08-12
AU572124B2 (en) 1988-05-05
AT387968B (de) 1989-04-10
HK82990A (en) 1990-10-19
IL71149A0 (en) 1984-06-29
AR241016A2 (es) 1991-04-30
DE3408347A1 (de) 1984-09-13
KR900002247B1 (ko) 1990-04-07
NO166038C (no) 1991-05-22
HU193895B (en) 1987-12-28
DK140584D0 (da) 1984-02-29
IL71149A (en) 1990-03-19
IE840549L (en) 1984-09-08
GB8405984D0 (en) 1984-04-11
NL8400702A (nl) 1984-10-01
YU46305B (sh) 1993-05-28
SE8401278L (sv) 1984-09-09
OA07674A (fr) 1985-05-23
YU49486A (en) 1987-12-31
KR840008157A (ko) 1984-12-13
CY1546A (en) 1991-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0160391B1 (en) Carbapenem derivatives and compositions containing them
DE3785163T2 (de) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung.
DE68917023T2 (de) 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäureverbindungen.
US4536335A (en) Carbapenem antibiotics
KR880001069B1 (ko) 카르바페넴 유도체및 그의 제조방법
JPH05255250A (ja) 新規第四級アミンチオール化合物
JPS60233077A (ja) １‐テヘロ‐６‐〔１‐ヒドロキシエチル〕‐２‐ｓｒ↑８‐１‐カルバデチアペン‐２‐エム‐３‐カルボン酸
EP0235823B1 (en) Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4880922A (en) Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2
US4640799A (en) Carbapenem antibiotics
US4665170A (en) Carbapenem antibiotics
KR880001055B1 (ko) 카르바페넴 유도체의 제조방법
KR910009270B1 (ko) 카바펜엠 항생제의 제조방법
WO1992002521A1 (en) 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JP2832742B2 (ja) カルバペネム誘導体
KR100246950B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법
US4361512A (en) 2-Substituted thio-6-substituted-carbapen-2-em-3-carboxylic acids
US4642341A (en) Carbapenem antibiotics
JPH05239058A (ja) ３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３．２．０ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物
EP0372582A2 (en) 6-Aminoalkyl carbapenems
US4710568A (en) Carbapenem antibiotics
JPH0432830B2 (ja)
AT387574B (de) Verfahren zur herstellung neuer carbapenem-derivate
CS250658B2 (cs) Způsob výroby karbapenemových derivátů
HU197904B (en) Process for producing carbapenem antibiotics