MXPA01009307A - Derivados de amida. - Google Patents

Derivados de amida.

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Abstract

La invencion se relaciona a derivados de amida de la formula (Ia) en donde X es -NHCO- o -CONH-; m es 0-3; R1 es un grupo tal como hidroxi, halogeno, diclorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, y carbamoilo; N es 0-2; R° es un grupo tal como hidroxi, halogeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino y carboxi; R° e es hidrogeno, halogeno, alquilo de C1-6 o alcoxi de C1-6; q es 0-4; y Q es un grupo tal como arilo, ariloxi, aril-alcoxi de C1-6, arilamino y N-alquilo de C1-6-arilamino; o sales farmaceuticamente aceptables o esteres capaces de desdoblarse in vivo de los mismos; proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones medicas mediadas por las citoquinas.

Description

DERIVADOS DE AMIDA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a ciertos derivados de amida que son útiles como inhibidores de enfermedad mediada por citocina. La invención también se refiere a procesos para la fabricación de los derivados de amida de la invención, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en virtud de la inhibición de enfermedad mediada por citocina. Los derivados de amida descritos en la presente son inhibidores de la producción de citocinas tales como Factor de Necrosis Tumoral (de aquí en adelante TNF), por ejemplo, TNFa, y varios miembros de la familia de interleucina (de aquí en adelante IL) , por ejemplo IL-1, IL-6 e IL-8. Por consiguiente, los compuestos de la invención serán útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas en cuya producción excesiva de citocinas ocurre, por ejemplo, la producción excesiva de TNFa o IL-1. Se conoce que las citocinas son producidas por una amplia variedad de células tales como monocitos y macrófagos y que dan origen a una variedad de efectos fisiológicos los cuales se cree que son importantes en condiciones médicas o de enfermedad tales como inflamación e inmunoregulación. Por ejemplo, TNFa e IL-1 han estado implicadas en la cascada de señalización celular la cual se cree que contribuye a la patología de estados de enfermedad tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas y toxicidad inducida por citocina. Se conoce también que, en ciertos sistemas celulares, la producción de TNFa procede y media la producción de otras citocinas tales como IL-1. Niveles anormales de citocinas han sido también implicados en, por ejemplo, la producción de eicosanoides fisiológicamente activos tales como las prostaglandinas y leucotrienos, la estimulación de la liberación de enzimas proteolíticas tales como colagenasa, la activación del sistema inmune, por ejemplo, por estimulación de células ayudantes T, la activación de actividad de osteoclasto conduciendo a la resorción de calcio, la estimulación de la liberación de proteoglicanos de, por ejemplo, cartílago, la estimulación de proliferación celular y a la angiogénesis. Las citocinas se creen también que están implicadas en la producción y desarrollo de estados de enfermedad tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas, por ejemplo inflamación de las articulaciones (especiales artritis reumatoide, osteoartritis y gota) , inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad del intestino inflamatorio, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y gastritis), enfermedad de la piel (especialmente psoriasis, eczema y dermatitis) y enfermedad respiratoria (especialmente asma, bronquitis, rinitis alérgica, síndrome de angustia - .~^tBMM»-a respiratoria en adultos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , y en la producción y desarrollo de varios trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares tales como insuficiencia cardiaca congestiva, infarto al miocardio, la formación de placas ateroscleróticas, hipertensión, agregación de plaqueta, angina, ataque, enfermedad de Alzheimer, daño por reperfusión, daño vascular incluyendo restenosis y enfermedad vascular periférica, y, por ejemplo, varios trastornos de metabolismo de hueso tales como osteoporosis (incluyendo osteoporosis senil y posmenopausia) , enfermedad de Paget, metástasis de hueso, hipercalcemia, hiperparatiroidis o, osteosclerosis, osteporosis y periodontitis, y los cambios anormales en el metabolismo de hueso los cuales pueden acompañar artritis reumatoide y osteoartritis. La producción de citocina excesiva ha sido también implicada en la mediación de ciertas complicaciones de bacterias, hongos y/o infecciones virales tales como choque endotóxico, choque séptico y síndrome de choque tóxico y en mediar ciertas complicaciones de cirugía del SNC o daño tal como neurotrauma y ataque isquémico. La producción de citocina excesiva ha sido también implicada en mediar o exacerbar el desarrollo de enfermedades que implican cartílago o resorción de músculo, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis renal, la caquexia encontrada en ciertas enfermedades crónicas tales como enfermedades malignas y ,_É__________________U___Í_jgÍ¡_ síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , tumor invasivo y metástasis de tumor y esclerosis múltiple. La evidencia del papel principal jugado por TNFa en la cascada de señalización celular la cual da origen a la artritis reumatoide se proporciona por la eficacia en estudios clínicos de anticuerpos de TNFa (The Lancet, 1994, 344, 1125 y British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334) . Así las citocinas tales como TNFa e IL-1 se cree que son importantes mediadores, de un rango considerable de enfermedades y condiciones médicas. Por consiguiente se espera que la inhibición de la producción de y/o efectos de estas citocinas será de beneficio en la profilaxis, control o tratamiento de tales enfermedades y condiciones médicas. Sin desear implicar que los compuestos descritos en la presente invención posean actividad farmacológica únicamente en virtud de un efecto en un único proceso biológico, se cree que los compuestos inhiben los efectos de citocinas en virtud de la inhibición de la enzima p38 quinasa. La p38 quinasa, de otra manera conocida como proteína que enlaza citocina suprimida (más adelante CSBP) y reactiva la quinasa (más adelante RK) , es un miembro de la familia de la quinasa de la proteína activada de mitógeno (más adelante MAP) de enzimas las cuales se sabe que son activadas por tensión fisiológica tal como aquella inducida por radiación de ionización, agentes citotóxicos, y toxinas, por ejemplo endotoxinas tales como lipopolisacáridos bacteriales, y por una variedad de agentes tales como las citocinas, por ejemplo TNFa e IL-1. Se conoce que ciertos fosforilatos cinasa p38 de proteínas intracelulares que se involucran en la cascada de etapas enzimáticas que conducen a la biosíntesis y la excreción de citocinas tales como TNFa e IL-1. Los inhibidores conocidos de la cinasa p38 han sido revisados por G J Hanson en Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. La cinasa p38 se conoce que existe en isoformas identificadas como p38a y p38ß. Los compuestos descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citocinas tales como TNF, en particular de TNFa, y varias interleucinas, en particular IL-1. Ciertos derivados 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona se describen en Chemical Abstracts, volumen 77, abstract 19599. Los compuestos descritos incluyen: - 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona. De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula la en donde X es -NHCO- o -CONH-; m es 0, 1, 2 ó 3; R1 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-6 alquenilo de C2-6. alquinilo de C2-6, alcoxi de C?-6, alquiltio de C?-6, alquilsulfinilo de C?-6, alquilsulfonilo de C?-6, alquilamino de C?-6. di- [alquilo de C?_6] amino, alcoxicarbonilo de C?_d, N-alquilcarbamoilo de C?-6. N,N-di- [alquilo de C?-6] carbamoilo, alcanoilo de C2_6, alcanoiloxi de C2-6, alcanoilamino de C?-6. N-alquilo de C?-6, alcanoilamino de C?-6, N-aquilsulfamoilo de C?_6, N, N-di- [alquilo de C?-e_ sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6~ alcansulfonilamino de C?-6, halógeno-alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?-6, alcoxi de C?_6-alquilo de C?_6, ciano-alquilo de C?_6, a ino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, di- [alquilo de C?_6] amino-alquilo de C?-ß, carboxi-alquilo de C-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?_6, carbamoil-alquilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilo de C?-6 N, N-di- [alquilo de C?-6] carbamoil-alquilo de C?_6, halógeno-alcoxi de C2-6/ hidroxi-alcoxi de C2_6, alcoxi de C?_6-alcoxi de •UukliilM C2-6, ciano-alcoxi de C?-e, carboxi-alcoxi de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alcoxi de C?_6, carba oil-alcoxi de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcoxi de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?-ß] carbamoil-alcoxi de C?-6, amino-alcoxi de C2-6, alquilamino de C?-6-alcoxi de C2-6, di- [alquilo de C?-6. amino-alcoxi de C2_6, halógeno-alquilamino de C2-6, hidroxi-alquila ino de C2-6, alcoxi de C?-6-alquilamino de C2-e, ciano-alquila ino de C?_6, carboxi-alquilamino de C?_6, alcoxicarbonil-alquilamino de C?-6, carba oil-alquila ino de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?_6, N, N-di- [alquilo de C?-6] carbamoil-alquilamino de C?-6. a ino-alquilamino de C2-6, alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6, di- [alquilo de Cx-ß] a ino-alquilamino C2-6, N-alquil-halógeno de C?-6-alquilamino de C?-6, N-alquil-hidroxi de C?-6~ alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-alcoxi de C?-6-alquilamino de C2_5, N-alquilo de C?-6-ciano-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-carboxi-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-6¡- N-alquilo de C?-6-carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6~ N, N-di- [alquilo de C?_6_ carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquil de C?-6-amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-alquilamino de C?-6-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6~di- [alquilo de C?-6_ amino-alquilamino de C2-6, halógeno-alcanoila ino de C2-6, hidroxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxi de C -6-alcanoilami.no de -? * i ? r_____iÉi?iia C2-6, ciano-alcanoila ino de C2-6, carboxi-alcanoila ino de C2-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alcanoilamino de C2-6 carba oil-alcanoilamino de C2-6, N-alquilcarbamoil de C?-6-alcanoilamino de C2-6/ N, N-di- [alquilo de Cx-ßl carbamoil-alcanoilamino de C2-6? amino-alcanoila ino de C2_e, alquilamino de C?-6~ alcanoila ino de C2-6 o di- [alquilo de C?-6] amino-alcanoilamino de C2_6, o R1 es arilo, aril-alquilo de C?-ß, aril-alcoxi de C?-6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, arilalquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-aril-alquilamino de C?_6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2_6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?-6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C-6, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C-6e heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2-6, heteroaril-alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, heteroaril-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, N-alquilo de C?-6- heteroaril-álquilamino de C?_6-alquilo de C?_6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?_6, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-e- heterociclila ino, heterociclil-alquila ino de C?-6, N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfa oilo, heterociclil-alcanoilamino de .2-6. heterociclil-alcoxi de C?-6~alquilo de C?-6, heterociclil-alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6 o N-alquilo de C?-6~ heterociclil-alquila ino de C?-6-alquilo de C?-6, o (R1)m es un grupo alquilendioxi de C?-3, y en donde cualquiera de los sustituyentes Rx definidos en lo anterior que comprenden un grupo CH2 el cual se une a 2 átomos de carbono o a un grupo CH3 que se une a un átomo de carbono puede opcionalmente soportar cada uno del grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?_6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?_6_ amino y heterociclilo, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R1 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N,N-di- [alquilo de C?-d] carbamoilo, alcanoilo de C2_6, amino, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de Cx-e] amino, halógeno-alquilo de C?-e, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, di- [alquilo de C-d] amino-alquilo de C?-6, arilo y aril-alquilo de C?-6, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente R1 puede soportar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; n es 0,1 ó 2; R2 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?-6, alquilamino de C?_6 o di- [alquilo de Cx-e] amino; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-ß o alcoxi de C?-6; q es O, 1, 2, 3 ó 4; y Q es arilo, ariloxi, aril-alcoxi de C?_6, arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, aril-alquila ino de C?-6, N-alquilo de C?_6-aril-alquilamino de C?-6. aroilamino, arilsulfonila ino, N-arilcarbamoilo, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-6, cicloalquilo de C3_7, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?-6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?-6, heteroarilcarbonila ino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilcarba oilo, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2-6, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?_6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C?-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilcarbamoilo, N-heterociclilsulfamoilo o heterociclil-alcanoilamino de C2_6, y Q está opcionalmente UÍA?tA ?^?d tm sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-s, alcoxi de C?-6, alquiltio de C?-6, alquilsulfinilo de C?-6, alquilsulfonilo de C?-6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?-6_ amino, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?_6, N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoilo, alcanoilo de C2_6, alcanoiloxi de C2-6^ alcanoilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-alcanoilamino de C?_6, N-alquilsulfamoilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?-6] sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6~ alcansulfonilamino de C?-6, halógeno-alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?-6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?_6, ciano-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C-6 alquilamino de C?-6-alquilo de C-6, di- [alquilo de C?-6] amino-alquilo de C?-6, carboxi-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?-e, carbamoil-alquilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilo de C_6, N, N-di- [alquilo de C?_6] carba oil-alquilo de C?-6, halógenoalcoxi de C2_6, hidroxi-alcoxi de C2-6Í alcoxi de C?-6-alcoxi de C2-6-> ciano-alcoxi de C?-6, carboxi-alcoxi de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6-alcoxi de C?-6, carbamoil-alcoxi de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcoxi de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?-S] carbamoil-alcoxi de C?-6, amino-alcoxi de C2-6, alquilamino de C?-6-alcoxi de C2-6, di- [alquilo de Cx-eJ amino-alcoxi de C2-6, halógeno-alquilamino de C2_6, hidroxi-alquila ino de C2-6, alcoxi de C?-6-alquilamino de C2-6, ciano-alquilamino de C?-6 carboxi-alquilamino de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-6, carbamoil-alquilamino de C -6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6 N, N-di- [alquilo de C -e] carbamoil-alquilamino de C?-6, amino-alquilamino de C2-ß alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6, di- [alquilo de C?-ß] amino-alquilamino de C2-6 N-alquilo de C?-6-halógeno-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-hidroxi-alquilamino de C2.6, N-alquilo de C?_6-alcoxi de C?_6_ alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-ciano-alquilamino de C -6 N-alquilo de C?-6-carboxi-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?_6-carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6~N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-N, N-di- [alquilo de C?-6] carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6- alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6~di- [alquilo de C?-6_ amino-alquilamino de C2-6, halógeno-alcanoilamino de C2-6, hidroxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxi de C?-6-alcanoilamino de C2_6, ciano-alcanoilamino de C2-6, carboxi-alcanoila ino de C2-6 alcoxicarbonilo de C?-6~ alcanoilamino de C2-ß, carbamoil-alcanoila ino de C2-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcanoilamino de C2-6, N, N-di- [ alquilo de C?-6] carbamoil-alcanoilamino de C2-6, amino-alcanoilamino de C2-6, alquilamino de C?-6-alcanoilamino de C2_6, di- [alquilo de C-6] amino-alcanoilamino de C2_6, arilo, aril-alquilo de C?-6, aril-alcoxi de C?-6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?_6~ arila ino, aril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?_6-aril-alquilamino de C?-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2_6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C-6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilamino, •heteroaril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?-e, heteroarilcarbonila ino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoila ino de C2-6, heteroaril-alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, heteroaril-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?-6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquila ino de C?-6, N-alquilo de C?_6-heterociclil-alquilamino de C?-ß, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo, heterociclil-alcanoilamino de C2-e, heterociclil-alcoxi de C?-6-alquilo de C?_6, heterociclil-alquilamino de C?-6-alquilo de C-6 y N-alquilo de C?-6~ heterociclil-alquila ino de C?-6-alquilo de C-6, o Q es sustituido con un grupo alquilendioxi de C?-3, y en donde cualquiera de los sustituyentes de Q definido en lo anterior que comprenden un grupo CH2 que se une a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que se une a un átomo de carbono puede opcionalmente soportar en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?-6, alquilamino de C?_5, di- [alquilo de C?_6] amino y heterociclilo, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?_6 alcoxi de C?_6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6/ N-alquilcarbamoilo de C?_6, N,N-di- [alquilo de C?_6] carba oilo, alcanoilo de C2-6. amino, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?_6] amino, halógenoalquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C?_6, alquilamino de C?-6-alquilo de C-6, di- [alquilo de C?-6] aminoalquilo de C-6, arilo y aril-alquilo de C?-6 y en donde Q cuando es un grupo heterociclilo o contiene un grupo heterociclilo o cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente en Q puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo de los mismos; excepto que 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil- 3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona se excluyen. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib en donde rm es 0, 1, 2 ó 3; R1 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, alcoxi de C?-6, alquiltio de C?-6, alquilsulfinilo de C?_6, alquilsulfonilo de C?-6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?-ß] amino, alcoxicarbonilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N,N-di- [alquilo de Cx-ß] carbamoilo, alcanoilo de C2_6, alcanoiloxi de C2_6, alcanoilamino de C?-6, N-alquilsulfamoilo de C?-6, N,N-di- [alquilo de C?_6] sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?-e, N-alquilo de C?-6-alcansulfonilamino de C?-6, halógeno-alquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?_6, ciano-alquilo de C_6, amino-alquilo de C?_6, alquilamino de C?_6-alquilo de C?-6, di- [alquilo de C-6] amino-alquilo de C?-6, carboxi-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?-6, carba oil-alquilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6- alquilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?-ß] carbamoil-alquilo de C?-6, halógeno-alcoxi de C2_6, hidroxi-alcoxi de C2_6, alcoxi de C?-6-alcoxi de C2-6. ciano-alcoxi de C?-6, carboxi-alcoxi de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alcoxi de C?-6, carbamoil-alcoxi de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcoxi de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?-d] carbamoil-alcoxi de C?-6, amino-alcoxi de C2_6, alquilamino de C -6-alcoxi de C2-61 di- [alquilo de C?_6] aminoalcoxi de C2_6, halógeno-alquilamino de C2_6, hidroxi-alquilamino de C2-6, alcoxi de C?-6-alquilamino de C2-6, ciano-alquilamino de C?-6, carboxi-alquilamino de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alqui lamino de C?-6 carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoil-alquilamino de C?-6, amino-alquilamino de C2_6, alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6, di- [alquilo de C?-ß] amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-halógeno-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-hidroxi-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6~alcoxi de C?-6-alquilamino de C2-6 / N-alquilo de C?-6-ciano-alquilamino de C?-6 N-alquilo de C?-6-carboxi-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-N, -di- [ alquilo de C?-6] carbamoil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6~di-[alquilo de C?-6] amino-alquilamino de C2-6. halógeno-alcanoilamino de C2-6, hidroxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxi de C?-6-alcanoilamino de C2-6, ciano-alcanoilamino de C2-6/ carboxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxicarbonilo de C?-6~ alcanoilamino de C2-6, carbamoil-alcanoilamino de C2_e, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcanoilamino de C2-6, N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoil-alcanoilamino de C2-6, amino-alcanoilamino de C2-6/ alquilamino de C?_6-alcanoilamino de C2-e o di- [alquilo de C?_6_ amino-alcanoilamino de C2_6, o R1 es arilo, aril-alquilo de C?-6, aril-alcoxi de C?_6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, aril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-aril-alquilamino de C?_6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoila ino de C2-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?_6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?-6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2-6, heteroaril-alcoxi de C?-ß-alquilo de C?-6 heteroaril-alquilamino de C?-6~alquilo de C?-6, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?-6, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6~ heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C?-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo, heterociclil-alcanoilamino de C2-6, heterociclil-alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, heterociclil-alquilamino de C?-6-alquilo de C-6. o N-alquilo de C?-ß~ heterociclil-alquilamino de C?-e-alquilo de C?-6, o (R1)m es un grupo alquilendioxi de C?-3, y en donde cualquiera de los sustituyentes R1 definidos en lo anterior que comprenden un grupo CH2 que se une a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que se une a un átomo de carbono pueden opcionalmente soportar en cada uno el grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?-6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?_6] amino y heterociclilo, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R1 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?_6, N,N-di-[alquilo de C?-e] carbamoilo, alcanoilo de C2_6, amino, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?-6] amino, halógenoalquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C?-6. alquilamino de C?-6_alquilo de C?-e, di- [alquilo de C?-6] aminoalquilo de C?_6, arilo y aril-alquilo de C?-6, n es 0, 1 ó 2; R2 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?-6, alquilamino de C?-6 o di- [alquilo de C?-6] amino; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-6 o alcoxi de C?_6; q es 0, 1, 2, 3 ó 4, y, Q es arilo, ariloxi, aril-alcoxi de C?-6 arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, aril-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-aril-alquilamino de C?_6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilcarbamoilo, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoila ino de C2-6 cicloalquilo de C3-7, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?-6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?-6, heteroarilcarbonila ino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilcarbamoilo, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoila ino de C2_6, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?-6, realquilo de C?_6-heterociclil-alquilamino de C?-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilcarba oilo, N-heterociclilsulfamoilo o heterociclil-alcanoilamino de C2-6, y Q es sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?-6, alquiltio de C?-6, alquilsulfinilo de C?_6, alquilsulfonilo de C?_6, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de C?-6] amino, alcoxicarbonilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?-e] carbamoilo, alcanoilo de C2_5, alcanoiloxi de C2-e, alcanoilamino de C-6, N-alquilsulfamoilo de C-6 N,N-di-[alquilo de Cx-ß] sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6, alcansulfonilamino de C?-6, halógeno-alquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de C?-6. alcoxi de C?-6~alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, di- [alquilo de C?_6] amino-alquilo de C?-ß, carboxi-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?-6, carbamoil-alquilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6~ alquilo de C?_6, N, N-di- [alquilo de C?-6J carbamoil-alquilo de C?-6/ halógeno-alcoxi de C2_6, hidroxi-alcoxi de C2-e, alcoxi de C?-6-alcoxi de C2-6, ciano-alcoxi de C?-6, carboxi-alcoxi de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6~alcoxi de C?_6, carbamoil-alcoxi de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcoxi de C?-6, N,N-di- [alquilo de Cx-e] -carbamoil-alcoxi de C?-6, amino-alcoxi de C2-e, alquilamino de C?-6-alcoxi de C2-6, di- [alquilo de Cx- 6] amino-alcoxi de C2_6, halógeno-alquilamino de C2_6, hidroxi-alquilamino de C2_6, alcoxi de C?-6-alquilamino de C2_6, ciano-alquilamino de C?_6, carboxi-alquilamino de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-6 carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoil-alquilamino de C?-6, amino-alquilamino de C2-6, alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6^ di- [alquilo de C?_6] amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-halógeno-alquilamino de C?-6 N-alquilo de C?-6-hidroxi-alquila ino de C2-6, N-alquilo de C?-6-alcoxi de C?-6- alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-ciano-alquilamino de C?-6c N-alquilo de C?-6-carboxi-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de C?_6-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-carbamoil-alquilamino de C?-6 N-alquilo de C?-e-N-alquilcarbamoilo de C?-6_alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6~ N, N-di- [alquilo de C?-6] carbamoil-alquilamino de C?-6/ N-alquilo de C?_6-amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de Cx-6- alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6~di- [alquilo de Ci-ß] amino-alquilamino de C2-6. halógeno-alcanoilamino de C2_6, hidroxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxi de C?-6-alcanoilamino de C2-ß, ciano-alcanoila ino de C2-6/ carboxi-alcanoilamino de C2_6, alcoxicarbonilo de C?-6-alcanoilamino de C2-ß, carbamoil-alcanoilamino de C2-6, N-alquilcarbamoilo de C?_6-alcanoilamino de C2_6, N, -di- [ alquilo de C?-ß] carbamoil-alcanoilamino de C2-6, amino-alcanoilamino de C2-6, alquilamino de C?-6-alcanoilamino de C2_6, di- [alquil de Ci-ß] amino-alcanoilamino de C2_6, arilo, aril-alquilo de C?_6, aril-alcoxi de C?_6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-6~ arilamino, aril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-aril-alquilamino de C?-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2_6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de CX-6 heteroarilamino, N-alquilo de C?_6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6~heteroaril-alquilamino de C?-6, heteroarilcarbonila ino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2-6, heteroaril-alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, heteroaril-alquilamino de C?_6-alquilo de C?-6, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6/ heterociclilo, heterociclilalquilo de C?-6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C?-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonila ino, N-heterociclilsulfamoilo, heterociclil-alcanoilamino de C2_6, heterociclil-alcoxi de C?-6-alquilo de C?_6, heterociclil-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6 y N-alquilo de C?-6~ heterociclil-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, o Q es sustituido con un grupo alquilendioxi de C?-3, y en donde cualquiera de los sustituyentes en Q definidos en lo anterior que comprenden un grupo CH2 que se une a 2 átomos' de carbono o un grupo CH3 que se une a un átomo de carbono pueden opcionalmente soportar en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?-6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?-ß] amino y heterociclilo, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en Q puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N,N-di- [alquilo de C?_6] carbamoilo, alcanoilo de C2-6, amino, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?_6] amino, halógenoalquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?_6, ciano-alquilo de C?_6, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, di- [alquilo de C?-6] aminoalquilo de C?-6, arilo y aril-alquilo de C?-6, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo; excepto que 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenza ido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazQÜn-4-ona se excluyen. En esta especificación, el término alquilo de C-6 incluye grupos alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tales como propilo, isopropilo y ter-butilo, y cicloalquilo de C3-6 tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Sin embargo, las referencias en los grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicos para la única versión de cadena lineal, se hace referencia a los grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicos para la versión de cadena ramificada únicamente y se hace referencia a los grupos cicloalquilo individuales tales como "ciclopentilo" son específicos para aquel anillo de 5 miembros únicamente. Una convención análoga se aplica a los otros términos genéricos, por ejemplo, alcoxi de C?-6 que incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi y ciclopentiloxi, alquilamino de C?-6 que incluye metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexila ino, y di- [alquilo de C?-6. amino que incluye dimetilamino, dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino y N-ciclohexil-N-etilamino. Se entiende que, a tal grado como ciertos de los compuestos de la Fórmula I en lo anterior pueden existir en formas racémicas o activas ópticamente por virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquier forma racémica u ópticamente activa que posee la propiedad de inhibir citocinas, en particular TNF. La síntesis de las formas ópticamente activas pueden llevarse a cabo por técnicas estándar de la química orgánica bien conocida en la técnica, por ejemplo, por síntesis de materiales de inicio ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. Similarmente, las propiedades inhibidoras contra el TNF pueden evaluarse utilizando las técnicas de laboratorio estándares referidas de aquí en adelante. Los valores adecuados para los radicales genéricos referidos en lo anterior incluyen aquellos establecidos en lo siguiente. Un valor adecuado para R1 o Q cuando es arilo, para un sustituyente en Q cuando es arilo o para el grupo arilo dentro de un sustituyente R1 o un grupo Q o dentro de un sustituyente en Q es, por ejemplo, fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo o fluorenilo, preferiblemente fenilo. Un valor adecuado para R1 o Q cuando es heteroarilo, por el grupo heteroarilo dentro de un sustutiyente R1 o un grupo Q, por un sustituyente en Q cuando es heteroarilo o para el grupo heteroarilo dentro de un sustituyente en Q es, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros aromático, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros o un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros cada uno con hasta 5 heteroátomos en el anillo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1, 3, 5-triazenilo, benzofuranilo, - ?^lt^i^ttí?ffÉ indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, S, S-dioxodibenzotiofenilo, xantenilo, dibenzo-1, 4-dioxinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzotiinilo, fenotiazinilo, tiantrenilo, benzofuropiridilo, piridoindolilo, acridinilo o fenantridinilo, preferiblemente furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo, más preferiblemente furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, benzotienilo, benzofurazanilo, quinolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo o dibenzotiofenilo. Un valor adecuado para R o Q cuando es heterociclilo, para un sustituyente en Q cuando es heterociclilo o para el grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R1 o un grupo Q o dentro de un sustituyente en Q es, por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros parcialmente saturado o no aromático saturado con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 1, 1-dioxidoisotiazolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1, 4-tiazinilo, 1, 1-dioxotetrahidro-l, 4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo o derivados benzo de los mismos tales como 2, 3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, indolinilo, isoindolinilo, cro anilo e isocro anilo, preferiblemente azetidin-1-ilo, 3-pirrolin-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, 1.1-dioxidoisotiazolidin-2-ilo, morfolino, 1, 1-dioxotetrahidro-4H-1, 4-tiazin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo. Un valor adecuado para tal grupo que soporta los sustituyentes 1 ó 2 oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirroüdinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2, 5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2, 6-dioxopiperidinilo. Un valor adecuado para Q cuando es cicloalquilo de C3-7 es, por ejemplo, un anillo de carbono de 3 a 7 miembros mono- o bicíclico no aromático tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o biciclo [2.2.1] heptilo, preferiblemente ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo, más preferiblemente ciciohexilo. Los valores adecuados para varios grupos R1, R2 o R3, o para varios sustituyentes en Q o en un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de R1 o en un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en Q incluye: para halógeno: flúor, cloro, bromo y yodo; para alquilo de C?-6: metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; para alquenilo de C2-e: vinilo y alilo; para alquinilo de C2-ß: etinilo y 2-propinilo; para alcoxi de C?-6: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, butoxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi; para alquilamino de C?-6: metilamino, etilamino, propilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino; para di- [alquilo de C?-e] amino ; dimetilamino, dietilamino y N-etil-N-metilamino; para alcoxicarbonilo de C?-6: metoxicarbonilo, etoxicarboniio, propoxicarbonilo y ter- butoxicarbonilo; para N-alquilcarbamoilo de C?-e: N-metilcarbamoilo, N- etilcarba oilo y N- propilcarba oilo; para N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoilo: N,N-dimetilcarbamoilo, N-etil- N-metilcarbamoilo y N,N- dietilcarbamoilo; para alcanoilo de C2_6', acetilo y propionilo; para halógeno-alquilo de C?-ß: fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo y 2-bromoetilo; para hidroxi-alquilo de C?_6¡ hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo y 3- hidroxipropilo; para alcoxi de C?-6-alquilo de C?_6: metoximetilo, etoximetilo, 1- metoxietilo, 2-metoxietilo, 2- etoxietilo y 3-metoxipropilo; para ciano-alquilo de C?-6 ) cianometilo, 2-cianoetilo, 1- cianoetilo y 3-cianopropilo; para amino-alquilo de C?-6 : aminometilo, 2-aminoetilo, 1- aminoetilo y 3-aminopropilo; para alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6 : metilaminómetilo, etilaminometilo, 1- metilaminoetilo, 2- metilaminoetilo, 2- etilaminoetilo y 3- metilaminopropilo; para di- [alquilo de C?_6] amino-alquilo de C?-6: dimetilaminómetilo, dietila inometilo, 1- dimetilaminoetilo, 2- di etilaminoetilo y 3- di etilaminopropilo . Valores adecuados para R1 o Q y valores adecuados para un sustituyente en R1 o Q incluyen: -para aril-alquilo de C?-ß: bencilo, 2-feniletilo, 2- fenilpropilo y 3-fenilpropilo; para aril-alcoxi de C?_e benciloxi y 2-feniletoxi; para ariloxi: fenoxi y 2-naftiloxi; para arilamino: anilino; para N-alquilo de C?-6-arilamino: N-metilanilino y N-etilanilino; para aril-alquilamino de C?-6¡ bencilamino, 2-fenetilamino, 2- fenilpropilamino, y 3- fenilpropilamino; para N-alquilo de C?-6-aril-alquilamino de C-e: N-bencil-N-metilamino; para aroilamino: benzamido y 2-naftoilamino; arilsulfonilamino: bencensulfonilamido; para N-arilcarbamoilo: N-fenilcarbamoilo; para N-arilsulfamoilo: N-fenilsulfamoilo; para aril-alcanoilamino de C2-6: fenilaceta ido y 3- fenilpropionamido; para heteroaril-alquilo de C?-6: heteroarilmetilo, 2- heteroariletilo, 2- heteroarilpropilo, y 3- heteroarilpropilo; para heteroaril-alcoxi de C?-6: heteroaril etoxi y 2- heteroariletoxi; para N-alquilo de C?-6-heteroarilamino : N-metiÍheteroarilamino; para heteroaril-alquilamino de C?-6 : heteroarilmetilamino, 2- heteroariletilamino y 3- heteroarilpropilamino; para N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?-6 : N-metilheteroarilmetilamino y N-meti1-2-heteroariletilamino; para heteroaril-alcanoi lamino de C2-6 : heteroarilacetamido y 3- heteroarilpropionamido; para heteroaril-alcoxi de C?-6-alquilo de C?-e : heteroarilmetoximetilo, 2- heteroariletoximetilo y 3- heteroarilpropoxi etilo; para heteroaril-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6 : heteroarilmetilaminometilo, 2- heteroariletilaminometilo y 3- heteroarilpropilaminometilo; para N-alquilo de C?-6-heteroaril-alqui lamino de C?-6-alquilo de C?-6 : N-heteroarilmetil-N- metilaminometilo, N-(2- heteroariletil) -N- etilaminometilo y N-(3- heteroarilpropil) -N- metilaminometilo; para heterociclil-alquilo de C?-6 : heterociclilmetilo, 2- heterocicliletilo, 2- heterociclilpropilo y 3- heterociclilpropilo; para heterociclil-alcoxi de C?-6 : heterociclilmetoxi y 2- heterocicliletoxi; para N-alquilo de C?-6-heterociclilamino : N-metilheterociclilamino; para heterociclil-alquilamino de C?-ß : heterociclilmetilamino, 2- heterocicliletilamino y 3- heterociclilpropilamino; para N-alquilo de C?_6-heterociclil-alquilamino de C?-ß : N-metilheterociclilmetilamino y N-metil-2-heterocicliletilamino; para heterociclil-alcanoilamino de C2-6 heterociclilacetamido y 3- heterociclilpropionamido; para heterociclil-alcoxi de C?-6-alquilo de C?-ß : heterociclilmetoximetilo, 2- heterocicliletoxi etilo y 3- heterociclilpropoximetilo; para heterociclil-alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6 : heterociclilmetilaminometilo, 2-heterocicliletilaminometilo y 3-heterocicliletilaminometilo; para N-alquilo de C?-6-heterociclil-alqui lamino de C?-6-alquilo de C?_s: N-heterociclilmetilo N- etilaminometilo, N-(2- heterocicliletil) -N- metilaminometilo y N-(3- heterociclilpropil) -N- metilaminómetilo; para alquilendioxi de C?-3: metilendioxi, etilendioxi y trimetilendioxi; para alquiltio de C?-ß: metiltio, etiltio y propiltio; para alquilsulfinilo de C?-6¡ metilsulfinilo, etilsulfinilo y propilsulfinilo; para alquilsulfonilo de C?-6; metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo; para alcanoiloxi de C2_d: acetoxi y propioniloxi; para alcanoilamino de C?-& : formamido, acetamido y propionamido; para N-alquilo de C?-6-alcanoilamino de C?-ß: N-metilacetamido y N- etilpropionamido; para N-alquilsulfamoilo de C?-6: N-metilsulfamoilo y N- etilsulfamoilo; para N, N-di- [alquilo de C?-6] sulfamoilo: N,N-dimetilsulf moilo; para alcansulfonilamino de C?-6: metansulfonamido y etansulfonamido; para N-alquilo de C?-6-alcansulfonilamino de Cx-ß: N-metilmetansulfonilamino y N- etiletansulfonilamino; para carboxi-alquilo de C?-6: carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo, 3- carboxipropilo y 4- carboxibutilo; para alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?-6: metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, ter- butoxicarbonilmetilo, 1- metoxicarboniletilo, 1- etoxicarboniletilo, 2- metoxicarboniletilo, 2- etoxicarboniletilo, 3- metoxicarbonilpropilo y 3- etoxicarbonilpropilo; para carbamoil-alquilo de C?-6: carbamoilmetilo, 1- carbamoiletilo, 2- carba oiletilo, y 3- carbamoilpropilo; para N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilo de C?-6: N-metilcarbamoilmetilo, N- etilcarbamoilmetilo, N- propilcarbamoilmetilo, 1- (N- metilcarbamoil) etilo, 1- (N- etilcarbamoil) etilo, 2- (N- etilcarbamoil) etilo, 2- (N- etilcarbamoil) etilo y 3- (N- metilcarbamoil) propilo; para N, N-di- [alquilo de C?-e] carbamoil-alquilo de C1-6 • N,N-dimetilcarbamoilmetilo, N- etil-N-metilcarbamoilmetilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, 1- (N,N-dimetilcarbamoil) etilo, 1- (N,N-dietilcarbamoil) etilo, 2- (N,N-dimetilcarbamoil) etilo, 2- (N,N-dietilcarbamoil) etilo, 3- (N,N_dimetilcarbamoil) propilo y 4- (N,N-dimetilcarbamoil) butilo; para halógeno-alcoxi de C2_6: 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 3- cloropropoxi, 1,1,2,2- tetrafluoroetoxi y 2,2,2- trifluoroetoxi; para hidroxi-alcoxi de C2-6: 2-hidroxietoxi, 3- hidroxipropoxi, 2-hidroxi-l- metiletoxi, 2-hidroxi-2-propoxi y 4-hidroxibutoxi; para alcoxi de C?-6-alcoxi de C2_6: 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3- etoxipropoxi, 2-metoxi-l- metiletoxi y 4-etoxibutoxi; para ciano-alcoxi de C?-6', cianometoxi, 2-cianoetoxi y 3-cianopropoxi; para carboxi-alcoxi de C?_6 : carboximetoxi, 1-carboxietoxi, 2-carboxietoxi, y 3- carboxipropoxi; para alcoxicarbonilo de C?-6-alcoxi de C?-6 : metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonil etoxi, ter- butoxicarbonilmetoxi, 2- metoxicarboniletoxi y 3- etoxicarbonilpropoxi; para carbamoil-alcoxi de C?-6 : carbamoilmetoxi y 2- carbamoiletoxi; para N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcoxi de C?-6 : N-metilcarbamoilmetoxi, 2- (N- etilcarbamoil) etoxi y 3- (N- metilcarbamoil) propoxi; para N, N-di- [alquilo de Cx-e] carbamoil-alcoxi de C?-6: N,N-dimetilcarbamoilmetoxi, 2- (N,N-dimetilcarbamoil) etoxi y 3- (N,N-dietilcarbamoil) propoxi; para amino-alcoxi de C2-6: 2-aminoetoxi, 2-amino-l- metiletoxi, 3-aminopropoxi, 2- amino-2-metilpropoxi y 4- aminobutoxi; para alquilamino de C?-6-alcoxi de C2-6: 2-metilaminoetoxi, 2- metilamino-1-metiletoxi y 3- etilaminopropoxi; para di- [alquilo de C?-6] amino-alcoxi de C2-6 : 2-dimetilaminoetoxi, 2- dietilaminoetoxi, 2- di etilaminopropoxi, 2- dimetilamino-2-metiletoxi, 3- dimetilaminopropoxi y 4- dimetilaminobutoxi; para halógeno-alquilamino de C2-6 : 2-fluoroetila ino, 2- cloroetilamino, 2- bromoetilamino, 3- fluoropropilamino y 3- cloropropilamino; para hidroxi-alquilamino de C2_6 : 2-hidroxietilamino, 3- hidroxipropilamino, 2-hidroxi- 2-metilpropilamino y 4- hidroxibutilamino; para alcoxi de C?-6-alquilamino de C2-6 : 2-metoxietilamino, 2- etoxietilamino, 3- etoxipropilamino y 3- etoxipropilamino; para ciano-alquilamino de C?-6: cianometilamino, 2- cianoetilamino y 3- cianopropilamino; para carboxi-alquilamino de C?-6: carboximetilamino, 1- carboxietilamino, 2- carboxietila ino y 3- carboxipropilamino; para alcoxicarbonilo de C?_6-alquilamino de C?-6: metoxicarbonilmetilamino, 2- (etoxicarbonil) etilamino y 3- (ter-butoxicarbonil) propilamino; para carbamoil-alquilamino de C?_6: carba oilmetilamino y 2- carbamoiletilamino; para N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?_6: N-metilcarbamoilmetilamino, N- etilcarbamoilmetilamino y 2- (N- metilcarbamoil) etilamino; para N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoil-alquilamino de C?-6: N,N-dimetilcarbamoilmetilamino, N,N-dietilcarbamoilmetilamino y 2- (N,N-dimetilcarbamoil) etilamino; para amino-alquilamino de C2-6: 2-aminoetilamino, 3- aminopropilamino, 2-amino-2- metilpropilamino y 4- aminobutilamino; para alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6: 2-metilaminoetilamino, 2- etila inoetilamino, 2- propila inoetilamino, 3- metilaminopropilamino, 3- etilaminopropilamino, 2- metilamino-2-metilpropilamino y 4-metilaminobutilamino; para di- [alquilo de Cx-e] amino-alquilamino de C2-6: 2-dimetilaminoetilamino, 2- (N- etil-N-metilamino) etilamino, 2- dietilaminoetila ino, 2- dipropilaminoetilamino, 3- dimetila inopropilamino, 3- dietilaminopropilamino, 2- dimetilamino-2-metilpropilamino y 4-dimetilaminobutilamino; para N-alquilo de' C?-6-halógeno-alqui lamino de C2-d : N- (2-cloroetil) -N-metilamino, N- (2-bromoetil) -N-metilamino y N- (2-bromoetil) -N-etilamino; para N-alquilo de C?-6-hidroxi- alqui lamino de C2-6 : N- (2-hidroxietil) -N-metilamino, N- (3-hidroxipropil) -irmetilamino y N-etil-N- (2- hidroxietil) amino; para N-alquilo de C?-6-alcoxi de C?-6-alquilamino de C2-e : N-metil-N- (2-metoxietil) amino, N-metil-N- (3-metoxipropil) amino y N-etil-N- (2-metoxietil) amino; para N-alquilo de C?-6-ciano-alquilamino de C?-6 : N- (cianometil) -N-metilamino; para N-alquilo de C?-6-carboxi-alqui lamino de C?-6 : N-carboximetil-N-metilamino y N- (2-carboxietil) -N-metilamino; para N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-6 : N-metoxicarbonilmetil-N- metilamino, N- (2- etoxicarboniletil) -N-etilamino y N- (2-ter-butoxicarboniletil) - N-metilamino; para N-alquilo de C?-6-carbamoil-alqui lamino de C?-ß: N-carbamoilmetil-N-metilamino y N- (2-carbamoiletil) -N- met i lamino; para N-alquilo de C?-6-N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6: N- (N-metilcarbamoilmetil) -N- etilamino, N- (N- etilcarbamoilmetil) -N- etilamino y N-[2-(N- metilcarbamoil) etil] -N- metilamino; para N-alquilo de C?-6_N,N-di- [alquilo de C?-e] carbamoil-alquilamino de C?-ß: N- (N,N-dimetilcarbamoilmetil) - N-metilamino y N-[2-(N,N- dimetilcarbamoil) etil] -N- et ilamino; para N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2-d: N- (2-aminoetil) -N-metilamino, - N- (3-aminopropil) -N-metilamino y N- (4-aminobutil) -N- metilamino; para N-alquilo de C?-6-alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6 ¡ N- (2-metilaminoetil) -N- metilamino, N-(2- metilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-metilaminopropil) -N- metilamino, N-(3- etilaminopropil) -N-etilamino, N (4-metilaminobutil) -N- metilamino; para N-alquilo de C?-6-di- [alquilo de C?-d] amino-alquilamino de C2-6: N- (2-dimetilaminoetil) -N- metilamino, N-(2- dietilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N- metilamino y N-(4- dimetilaminobutil) -N- metilamino; para halógeno-alcanoilamino de C2-e: 2-cloroacetamido y 3- cloropropionamido; para hidroxi-alcanoilamino de C2-d: 2-hidroxiacetamido y 3- hidroxipropionamido; para alcoxi de C?_6-alcanoilamino de C2-d: 2-metoxiacetamido y 3- metoxipropiona ido; para ciano-alcanoilamino de C2_6: 2-cianoacetamido y 3- cianopropionamido; para carboxi-alcanoilamino de C2_6: 2-carboxiacetamido y 3- carboxipropionamido; para alcoxicarbonilo de C?-6-alcanoilamino de C2_d: 2-metoxicarbonilacetamido, 2- (ter-butoxicarbonil) acetamido y 3-metoxicarbonilpropionamido; para carbamoil-alcanoilamino de C2-6: 2-carbamoilacetamido, 3- carbamoilpropionamido y 4- carbamoilbutiramido; para N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcanoilamino de C2-d: 2- (N-metilcarbamoil) acetamido y 3- (N-etilcarbamoil) propionamido; para N, N-di- [alquilo de C?-6] carbamoil-alcanoilamino de C2-ß: 2- (N,N-dimetilcarbamoil) - acetamido, 2- (N,N-dietilcarba- moil) acetamido y 3-(N,N- dimetilcarbamoil) propionamido; para amino-alcanoilamino de C2_6 : 2-aminoacetamido, 2- aminopropionamido y 3- aminopropionamido; para alquilamino de C?-6-alcanoilamino de C2_6 : 2-metilaminoacetamido, 2- etilaminoacetamido, 2- metilaminopropionamido, y 3- metilaminopropionamido; para di [alquilo de C?_d] amino-alcanoilamino de C2-6: 2-dimetilaminoacetamido, 2- dietilaminoacetamido, 2- dimetila inopropionamido y 3- dimetilaminopropionamido . Cuando, como se definió en lo anterior, cualquiera de los sustituyentes en RA o Q que comprende un grupo CH2 que se une a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que se une a un átomo de carbono puede opcionalmente soportar en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?-6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?-6] amino y heterociclilo, sustituyentes adecuado de manera que formados incluyen, por ejemplo, grupos heterociclil-alcoxi de C?-d sustituidos tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi y 2- hidroxi-3-morfolinopropoxi, grupos amino-alcoxi de C2-e sustituidos tales como 3-amino-2-hidroxipropoxi, grupos alquilamino de C?-6-alcoxi de C2-6 sustituidos tales como 2- hidroxi-3-metilaminopropoxi, grupos di- [alquilo de C?-d] aminoalcoxi de C2-6 sustituidos tales como 3-dimetilamino-2- hidroxipropoxi, 3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N- metilamino]propoxi y 3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N- metilamino] -2-hidroxipropoxi, grupos heterociclil-alquilamino de C?-e sustituidos tales como 2-hidroxi-3- piperidinopropilamino y 2-hidroxi-3-morfolinopropilamino, grupos amino-alquilamino de C2_6 sustituidos tales como 3- amino-2-hidroxipropilamino, grupos alquilamino de C?_d- alquilamino de C2-d sustituidos tales como 2-hidroxi-3-metil- a inopropilamino, grupos di- [alquilo de C?-6] amino-alquilamino de C2_6 sustituidos tales como 3-dimetilamino-2- hidroxipropilamino, 3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N- metilamino] propilamino y 3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N- metilamino] -2-hidroxipropilamino y grupos alquilamino de C?-6- alquilo de C?-6 sustituidos tales como 2- dimetilaminoetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropilaminometilo, 2- morfolinoetilaminometilo, 2-piperazin-l-iletilaminometilo y 3-morfolinopropilaminometilo . Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula la o Ib es, por ejemplo, una sal de adición acida de un compuesto de la Fórmula la o Ib que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición acida con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoracético, cítrico o maleico; o, por ejemplo una sal de un compuesto de la Fórmula la o lb que es suficientemente acídica, por ejemplo una sal de metal álcali o alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina. Varias formas de profármacos se conocen en la técnica. Por ejemplo de tales derivados de profármaco, véase: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al . (Academic Press, 1985) ; b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al . , Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y e) N. Kakeya, et al . , Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984) . Ejemplos de tales profármacos pueden utilizarse para formar esteres capaces de desdoblarse in vivo de un compuesto de la Fórmula la o Ib. El éster capaz de desdoblarse in vivo de un compuesto de la Fórmula la o Ib que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es capaz de desdoblarse en un cuerpo humano o animal para producir el ácido original. Los esteres farmacéuticamente adecuados para el carboxi incluyen esteres de alcoximetilo de C?_6, por ejemplo metoximetilo; esteres de alcanoiloximetilo de C?-d. por ejemplo pivaloiloximetilo; esteres ftalidilo; esteres cicloalcoxicarboniloxi de C3-8~alquilo C-6, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; esteres 1, 3-dioxolan-2-ilmetilo, por ejemplo 5-metil-l, 3-dioxolan-2-ilmetilo; y esteres alcoxicarboniloxietilo de C?-6, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo; y puede ser formado en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Los compuestos novedosos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de amida de la Fórmula la o Ib como sea apropiado, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde :- (a) R3 es hidrógeno o alquilo de C?-6 tal como metilo, etilo, propilo e isopropilo, preferiblemente, R3 es hidrógeno, metilo o etilo, más preferiblemente hidrógeno o metilo; y X, R1, R2, Q, m, n, y q como sea apropiado tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección que se relaciona a compuestos novedosos particulares de la invención; (b) Q es fenilo o un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros heteroaromáticos o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno, y azufre que soportan un sustituyente básico seleccionado de los sustituyentes para Q definidos de aquí en adelante; y X, R1, R2, R3, m, n y q como sea apropiado tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección que se relaciona a compuestos novedosos particulares de la invención; (c) Q es fenilo, indenilo, indanilo o fluorenilo que opcionalmente soportan 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de los sustituyentes para Q definidos en lo anterior; y X, R1, R2, R3, , n y q como sea apropiado tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección que se relaciona a compuestos novedosos particulares de la invención; (d) Q es fenilo o un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros heteroaromático o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre que soportan un sustituyente básico seleccionado de amino, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de C?-6] amino, amino-alquilo de C?-d, alquilamino de C?-6~alquilo de C?-d, di- [alquilo de C?_6] aminoalquilo de C?-6, amino-alcoxi de C2-6, alquilamino de C?-6~ alcoxi de C2-d/ di- [alquilo de C?-e] amino-alcoxi de C2-6; a ino-alquilamino de C2-e, alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-d, di- [alquilo de C?-6] amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2-d, N-alquilo de C?-6-alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-d, N-alquilo de C?-6-di- [alquilo de C?-6] amino-alquilamino de C2-e^ amino-alcanoilamino de C2-6, alquilamino de C?-6-alcanoilamino de C2-6/ di- [alquilo de C?_6] amino-alcanoilamino de C2-d, heteroarilo, heteroarilalquilo de C?_6, heteroaril-alcoxi de C?-d, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?-d y heterociclilalcoxi de C?_6, y en donde cualquiera del grupo heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente básico en Q puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C?-6, alcanoilo de C2-e. amino, alquilamino de C?-6 y di- [alquilo de C-6] amino; y X, R1, R2, R3, m, n, y q como sea apropiado tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección que .^.^fa se relaciona a compuestos novedosos particulares de la invención; (e) Q es fenilo o un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros heteroaromáticos o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta 5 heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre que opcionalmente soportan 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?_6] amino, alcoxicarbonilo de C?-6, alcanoilo de C2-e, halógeno-alquilo de C?-d, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, aminoalquilo de C-6, alquilamino de C?-d-alquilo de C?-d, di- [alquilo de C?-6] amino-alquilo de C?_6, halógeno-alcoxi de C2-d, hidroxi-alcoxi de C2-e, alcoxi de C?-6-alcoxi de C2-6, ciano-alcoxi de C?_d, carboxi-alcoxi de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-e~ alcoxi de C?_e, amino-alcoxi de C2-d, alquilamino de C?_d-alcoxi de C2-6, di- [alquilo de C?_6] amino-alcoxi de C2-6, piridilo, imidazolilo, piridil-alquilo de C?_6, imidazolil-alquilo de C?-6, piridil-alcoxi de C?-6, imidazolil-alcoxi de C?-6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo de C?-e, 4-alcanoilpiperazinilo de C2-d, pirrolidinil-alquilo de C?-d, piperidinil-alquilo de C?-6, morfolinil-alquilo de C?-d, piperazinil-alquilo de C?_6, 4-alquilpiperazinilo de C?-6~alquilo de C?_6, 4-alcanoilpiperazinil de C2-6-alquilo de C?-6, pirrolidiniloxi, ___________l_____¿_ _j piperidiniloxi, 1-alquilpiperidiniloxi de C?-6, pirrolidinilalcoxi de C2-6, piperidinil-alcoxi de C2-d. morfolinil-alcoxi de C2-6, piperazinil-alcoxi de C2-6, 4-alquilpiperazinilo de Cx-e-alcoxi de C2_6 y 4-alcanoilpiperazinilo de C2-6~alcoxi de C2-6 o Q soporta un sustituyente alquilendioxi de C?_3; y X, R1, R2, R°, m, n y q como sea apropiado tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección que se relaciona a compuestos novedosos particulares de la invención; (f) Q es fenilo, indenilo, indanilo, fluorenilo o un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros con hasta tres heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre que soportan opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, alquilamino de C?_d, di- [alquilo de C?-6] amino, alcoxicarbonilo de C?-6, alcanoilo de C2-6, alcanoilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-alcanoilamino de C?-6, alcansulfonilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-alcansulfonilamino de C?-d, fenilo, furilo, tienilo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,1-dioxidoisotiazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinil-alquilo de C?-6, piperidinil-alquilo de C?_6, morfolinil-alquilo de C?-e, y piperazinil-alquilo de C?_e, y en donde cualquier grupo fenilo, furilo, tienilo o heterociclilo en un •* <• - - -- --- - - -—lil i a^ai?__tti_____ sustituyente en Q pueden soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C?-6. alcoxi de C?-e y alcanoilo de C2-6; y X, R1, R2, R3, m, n y q como sea apropiado tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección que se relaciona a compuestos novedosos particulares de la invención; (g) Q es fenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo que opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de aquellos definidos en el párrafo (b) , (d) o (e) en lo anterior; y X, R1, R2, R3, m, n y q como sea apropiado tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección que se relaciona a compuestos novedosos particulares de la invención; (h) Q es fenilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3- o 4-pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4-o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzofuranilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo-tienilo, 2-, 5- o 6-benzoxazolilo, 2-, 5- o 6-benzimidazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 5-benzofurazanilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolilo, 3-, 6- o 7-isoquinolilo, 2-, 6- o 7-quinazolinilo, 2-, 6- o 7-quinoxalinilo, o 1, 8-naftiridin-2-ilo o 1, 8-naftiridin-3-ilo qué opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de aquellos definidos en el párrafo (b) , (d) o (e) en lo anterior; y X, R1, R2, R3, m, n y q como sea apropiado tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección que se relaciona a compuestos novedosos particulares de la invención; (i) Q es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros heteroaromáticos, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros o anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre que opcionalmente soportan 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-d, alquilendioxi de C?-3, alquilamino de C?-d, di- [alquilo de C?-6] amino y alcoxicarbonilo de C?-6,' y X, R1, 3/ m, n y q como sea apropiado tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección que se relaciona a compuestos novedosos de la invención; (j) Q es un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros heteroaromático con hasta 5 heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre que opcionalmente soportan 1, 2 ó 3, sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, alquilendioxi de C?-3, alquilamino de C?-d, di- [alquilo de C?-e] amino y alcoxicarbonilo de C?_6; y X, R1, R2, R3, m, n y q como sea apropiado tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección que se relaciona a compuestos novedosos particulares de la invención; (k) Q es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo que opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de aquellos definidos en el párrafo (i) en lo anterior; y X, R1, R2, R°, m, n y q como sea apropiado tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección que se relaciona a compuestos novedosos particulares de la invención; (1) Q es 1-, 2- o 3-carbazolilo, 1-, 2-, 3- o 4-dibenzofuranilo o 1-, 2-, 3- o 4-dibenzotiofenilo que opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de aquellos definidos en el párrafo (i) en lo anterior; y X, R1, R2, R3, m, n y q como sea apropiado tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección que se relaciona a compuestos novedosos particulares de la invención; (m) n es 0; y X, R1, R3, Q, m y q como sea apropiado tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección que se relaciona a compuestos novedosos de la invención; (n) n es 1 y R2 es halógeno o alquilo de Cx-ß; y X, R1, R3, Q, m y q como sea apropiado tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección que se relaciona a compuestos novedosos de la invención; (o) q es 0, y X, R1, R2, R3, Q, m y n como sea apropiado tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección que se relaciona a compuestos novedosos particulares de la invención; (p) m es 1 y R1 es amino, alquilamino de C?-6, di-[alquilo de C?-d] amino, amino-alquilo de C?-d, alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, di- [alquilo de C?-d] amino-alquilo de C?-d/ amino-alcoxi de C2-6* alquilamino de C?-6-alcoxi de C2-e, di-[alquilamino de C?-6-alcoxi de C2_6, amino-alquilamino de C2-6, alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-d, di- [alquilo de C?-d] amino-alquilamino de C2-ß, N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2-6 N-alquilo de C?-6-alquilamino de C?_6, alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-di- [alquilo de C?_6] amino-alquilamino de C2_d, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?_e, heteroaril-alcoxi de C?-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C?_6, heterocicliloxi o heterociclilalcoxi de C?-d, y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R1 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?_6, alcoxi de C?-d, alcanoilo de C2-d, amino, alquilamino de C?-d y di- [alquilo de C?-d] amino; y X, 2^ R3/ Q, n y q como sea apropiado tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección que se relaciona a los compuestos novedosos particulares de la invención; (q) m es 1 y R1 es amino, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de C?-6] amino, amino-alquilo de C?-e, alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, di- [alquilo de C?-6] amino-alquilo de C?-6, amino-alcoxi de C2_d, alquilamino de C?-6~alcoxi de C2-d, di- [alquilo de C?-d] amino-alcoxi de C?-ßr amino-alquilamino de C2-6. alquilamino de C?_d-alquilamino de C2-d, di- [alquilo de C?_6] amino-alquilamino de C2_d, N-alquilo de C?_6-amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-alquilamino de C?-d-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-di- [alquilo de C?-ß] amino-alquilamino de C2-d, piridilo, imidazolilo, piridil-alquilo de C?_6, imidazolil-alquilo de C?-d, piridil-alcoxi de C?-e, imidazolilalcoxi de C?-d, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo de C?-6, homopiperazinilo, 4-alquilhomopiperazinilo de C?_d, 4-alcanoilpiperazinilo de C2_6, pirrolidinil-alquilo de C?-6. piperidinil-alquilo de C?_6, morfolinil-alquilo de C?-6, piperazinil-alquilo de C?-6, 4-alquilpiperazinilo de C?-6-alquilo de C?_6, 4-alcanoilpiperazinilo de C2-6-alquilo de Cx-e, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-alquilpiperidiniloxi de C?-e, pirrolidinil-alcoxi de C2-6, piperidinil-alcoxi de C2-6, morfolinil-alcoxi de C2-d, piperazinil-alcoxi de C2-e, 4-alquilpiperazinilo de C?-6-alcoxi de C2_6 o 4-alcanoilpiperazinilo de C2-6-alcoxi de C2-6; y X, R2, R3, Q, n y q como sea apropiado tiene cualquiera de los significados definidos el en lo anterior o en esta sección que se relaciona a los compuestos novedosos particulares de la invención; (r) m es 1 y R1 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-ß alquilo de C?-6 o alcoxi de C?-d; y X, R2, R°, Q, n y q como sea apropiado tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección que se relaciona a compuestos novedosos particulares de la invención; (s) m es 2 y el primer sustituyente R1 seleccionado de los sustituyentes especificados en el párrafo (q) anterior y el segundo sustituyente R1 se selecciona de los sustituyentes específicos en el párrafo (r) anterior; y X, R2, 3, Q, y q como sea apropiado tiene cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección que se relaciona a compuestos novedosos particulares de la invención; y (t) X es -NHCO-; y R1, R2, R3, Q, m, n y q como sea apropiado tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior o en esta sección que se relaciona a compuestos novedosos particulares de la invención. Un compuesto preferido de la invención es un derivado amida de la Fórmula Ib, en donde R3 es hidrógeno, metilo o etilo; m es O, 1 ó 2; R1 es hidroxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etila inopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N- (2-aminoetil) -N-metilamino, N- (3-aminopropil) -N-metilamino, N-(2-metilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-etilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino, N-(3-etilaminopropil) -N-metilamino, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-dietilaminoetil) -N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, N- (3-dietilaminopropil) -N-metilamino, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi, 1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, 2- (pirrolidinil) etoxi, 3- (pirrolidinil) propoxi, 2- (piperidinil) etoxi, 3- (piperidinil) propoxi, 2- (morfolinil) etoxi, 3- ( orfolinil) propoxi, 2- (piperazinil) etoxi, 3- (piperazinil) propoxi, 2- (4-metilpiperazinil) etoxi, 3-(4-metilpiperazinil) propoxi, 2- (4-acetilpiperazinil) etoxi o 3-(4-acetilpiperazinil) propoxi; n es O ó 1; R^ es flúor, cloro, bromo, metilo o etilo; q es O; y Q es fenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo que opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2- etilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi, 1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, 2- (pirrolidinil) etoxi, 3- (pirrolidinil) propoxi, 2- (piperidinil) etoxi, 3- (piperidinil) propoxi, 2- (morfolinil) etoxi, 3- (morfolinil) propoxi, 2- (piperazinil-etoxi, 3- (piperazinil) propoxi, 2- (4-metilpiperazinil) etoxi, 3- (4-metilpiperazinil) propoxi, 2- (4-acetilpiperazinil) etoxi y 3- (4-acetilpiperazinil) propoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un compuesto adicional preferido de la invención es un derivado de amida de la Fórmula la en donde X es -NHCO- o -CONH-; R3 es hidrógeno, metilo o etilo; m es 0, 1 ó 2; R1 es hidroxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N- (2-aminoetil) -N-metilamino, N- (3-aminopropil) -N-metilamino, N- (2-metilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-etilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino, N-(3-etilaminopropil) -N-metilamino, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-dietilaminoetil) -N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, N- (3-dietilaminopropil) -N-metilamino, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-etilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo. morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, homopiperazinilmetilo, 4-metilhomopiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi, 1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, homopiperidiniloxi, 1-metilhomopiperidiniloxi, 2- (pirrolidinil) etoxi, 3- (pirrolidinil) ropoxi, 2- (piperidinil) etoxi, 3- (piperidinil) propoxi, 2- (morfolinil) etoxi, 3- (morfolinil) propoxi, 2- (piperazinil) etoxi, 3- (piperazinil) propoxi, 2- (4-metilpiperazinil) etoxi, 3-(4-metilpiperazinil) propoxi, 2- (4-acetilpiperazinil) etoxi, 3-(4-acetilpiperazinil) propoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropilaminometilo, 2-(l-metilpirrolidiniletil) aminometilo, 3-pirrolidinilpropilaminómetilo, 2-morfoliniletilaminómetilo, 3-morfolinilpropilaminometilo, 2-piperaziniletilaminometilo, 3- (4-metilpiperazinilpropil) aminometilo, piridilmetoxi, imidazolilmetoxi, tiazolilmetoxi y 2-metiltiazolilmetoxi; n es O ó 1; R2 es flúor, cloro, bromo, metilo o etilo; q es 0; y Q es fenilo, indenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo que puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopentiloxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, N-metilacetamido, metansulfonamido, N-metilmetansulfonamido, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminómetilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, fenilo, furilo, tienilo, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, azetidinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4- metilho opiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, 5 pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, _ 4- ¡ acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi, 1- metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, 2- (pirrolidinil) etoxi, 3- (pirrolidinil) propoxi, 2- 10 (piperidinil) etoxi, 3- (piperidinil) propoxi, 2- (morfolinil) etoxi, 3- (morfolinil) propoxi, 2- (piperazinil) etoxi, 3- (piperazinil) propoxi, 2- (4- metilpiperazinil) etoxi, 3- (4-metilpiperazinil) propoxi, 2- (4- acetilpiperazinil) etoxi y 3- (4-acetilpiperazinil) propoxi, y 15 en donde cualquier grupo fenilo, furilo, tienilo, piridilo o heterociclilo en un sustituyente en Q puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, metilo y metoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 20 Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado amida de la fórmula Ib en donde R3 es hidrógeno o metilo; m es O, 1 ó 2; R1 es hidroxi, flúor, cloro, bromo, 25 trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino, "*-"-metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N- (2-aminoetil) -N-metilamino, N-(3-aminopropil) -N-metilamino, N- (2-metilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-etilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino, N- (3-etilaminopropil) -N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-dietilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil) -N-metilamino, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-l-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, l-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, l-metilpiperidin-4-iloxi, 2- (pirrolidin-1-il) etoxi, 3- (pirrolidin-1-il) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi o 3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi; n es 0 ó 1; R2 es flúor, cloro o metilo; q es O; y Q es fenilo, 2-furilo, 2-tienilo, 4-oxazolilo, 5-isoxazolilo, 4-tiazolilo, 5-isotiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-benzofuranilo, 2-indolilo, 2-benzotienilo, 2-benzoxazolilo, 2-benzimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzofurazanilo, 2-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 3-isoquinolilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 6-quinoxalinilo o 7-quinoxalinilo que soporta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetila inometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi y 3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado amida de la fórmula Ib en donde R° es hidrógeno o metilo; m es O, 1 ó 2; R1 es hidroxi, flúor, cloro, bromo, '—- •"' * '-"-• * trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N- (2-aminoetil) -N-metilamino, N-(3-aminopropil) -N-metilamino, N- (2-metilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-etilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino, N- (3-etilaminopropil) -N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-dietilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil) -N-metilamino, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-l-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, l-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, l-metilpiperidin-4-iloxi, 2- (pirrolidin-1-il) etoxi, 3- (pirrolidin-1-il) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi o 3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi; n es 0 ó 1; ~R? es flúor, cloro o metilo; q es 0; y Q es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo que soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-di etilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin- • *•*--- - " *• » --í--* -a 1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4- metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4- metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, 5 piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 4- acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1- metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin- 4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2- piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3- 10 morfolinopropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-l- ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4- metilpiperazin-1-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi y 3- (4-acetilpiperazin-l-il)propoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los 15 mismos. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado amida de la fórmula Ib en donde R3 es hidrógeno o metilo; m es 1 ó 2; 20 Rx es hidroxi, flúor, cloro, metilo, metoxi, dimetilaminometilo, . dietilaminometilo, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3- dietilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3- dietilamino-2-hidroxipropoxi, 2-aminoetilamino, 3- 25 aminopropilamino, 4-aminobutilamino, 3-metilaminopropilamino, ,^&S^^^ ' * ' ~ *'*"' ' 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, 3-amino-2-hidroxipropilamino, 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4- (2-hidroxietil)piperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilmetilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, l-bencilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, piperidin-4-ilamino, l-metilpiperidin-4-ilamino, l-bencilpiperidin-4-ilamino, 2-pirrolidin-l-iletilamino, 3-pirrolidin-l-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-p'iperidinopropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-l-ilpropilamino, 2-(4-metilpiperazin-1-il) etilamino, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propilamino, 2- (l-metilpirrolidin-2-il) etilamino, 3-(l-metilpirrolidin-2-il) -propilamino, 2-dimetilaminoetilaminome-tilo, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropilaminometilo, 2- (l-metilpirrolidin-2-iletil) aminometilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilpropil) aminometilo o 2-piridilmetoxi; n es 0 ó 1; R2 es cloro o metilo; q es O; y Q es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo que soporta un sustituyente seleccionado de pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-l-ilo, morfolino, piperidino, 4-hidroxipiperidin-l-ilo, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-l-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un compuesto especialmente preferido de la invención es un derivado amida de la Fórmula Ib en donde R3 es hidrógeno o metilo; m es 1 y R1 se seleccionan de dietilaminometilo, N- (3-dimetilaminopropil) -N-métilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-l-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino, 2, 2-dimetilpropilaminometilo, 2-(l-metilpirrolidin-2-iletil) aminometilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilpropil) aminometilo y 2-piridilmetoxi; n es O ó 1; R" es metilo; q es O; y Q es 3-piridilo o 4-piridilo que soporta un sustituyente seleccionado de pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-l-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto adicional especialmente preferido de la invención es un derivado amida de la fórmula Ib en donde R3 es hidrógeno o metilo; m es 1 y R1 se selecciona de dietilaminometilo, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, 3-pirrolin-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-l-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, N-metilhomopiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropilaminometilo, 2- (l-metilpirrolidin-2-iletil) aminometilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilpropil) aminometilo, 2-piridilmetoxi, 4-tiazolilmetoxi y 2-metiltiazol-4-ilmetoxi; n es O ó 1; R2 es metilo; q es 0; y Q es fenilo que soporta 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciclopentiloxi, acetamido, N-metilmetansulfonamido, 2-furilo, azetidin-1-ilo, 3-pifrolin-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, ÍÉiAJ^^^áil^¿___________________i homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo y 4-metilhomopiperazin-1-ilo, o Q es 1-fluorenilo o 4-dibenzofuranilo, o Q es 3-piridilo o 4-piridilo que soporta un sustituyente seleccionado de azetidin-1-ilo, 3-pirrolin-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo y 4-metilhomopiperazin-l-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto adicional especialmente preferido de la invención es un derivado amida de la fórmula Ib en donde R3 es hidrógeno o metilo; m es 1 y R1 es 4-metilpiperazin-l-ilo o N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamino; n es O ó 1 ; R^ es 6-metilo; q es O; y Q es 2-morfolinopirid-4-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un compuesto adicional especialmente preferido de la invención es un derivado amida de la fórmula Ib en donde R3 es hidrógeno o metilo; m es 1 y R1 es 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo o N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino; ^ j^ gj n es O ó 1; R^ es 6-metilo; q es O; y Q es 2-pirrolidin-l-ilpirid-4-ilo, 2- (3-pirrolin-l-il)pirid-4-ilo, 2-piperidinopirid-4-ilo, 2-morfolinopirid-4-ilo, 1-fluorenilo, dibenzofuran-4-ilo, 3-acetamidofenilo o 3- (2-furil) fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un compuesto adicional especialmente preferido de la invención es un derivado amida de la fórmula Ib en donde R3 es hidrógeno; m es 1 y R1 es piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo o N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino; n es 0 ó 1; R2 es 6-metilo o 6-fluoro; q es O; y Q es 2-azetidin-l-ilpirid-4-ilo, 2-pirrolidin-l-ilpirid-4-ilo, 2- (3-pirrolin-l-il) pirid-4-ilo, 2-piperidinopirid-4-ilo, 2-morfolinopirid-4-ilo, 1-fluorenilo, dibenzofuran-4-ilo; 5- (4-clorofenil) furan-2-ilo, 4- (4-clorofenil) tien-2-ilo, 2-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3- (1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi) fenilo, 3, 4-metilendioxifenilo, 3-acetamidofenilo, 3- (4-fluorofenil) fenilo, 3- (2-furil) fenilo, 3-fluoro-5-pirrolidin-1-ilfenilo, 3-fluoro-5-piperidinofenilo, 3-fluoro-5-morfolinofenilo, o 3-morfolino-5-trifluorometilfenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto particularmente preferido de la invención es, por ej emplo :- 6- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -3- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 6- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-metil-3- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 6- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -3- [5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 6- (4-metilpiperazin-1-il) -3- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona u 8-[N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -3- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3, -dihidroquinazolin-4-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un compuesto adicional particularmente preferido de la invención es, por ejemplo :- 3- [2-metil-5- (2-pirrolidin-l-ilpirid-4-ilcarbonila-mino) fenil] -6- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [2-metil-5- (2-piperidinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -6- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-{2-metil-5- [2- (3-pirrolin-l-il) pirid-4-ilcarbonilamino] fenil }-6- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5-dibenzofuran-4-ilcarbonilamino-2-metilfenil] -6- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- { 5- [3- (2-furil) benzamido] -2-metilfenil}-6- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona o 3- [5- (3-acetamidobenzamido] -2-metilfenil}-6- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un derivado amida de la Fórmula la o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable o esteres capaces de desdoblarse in vivo de los mismos, puede prepararse mediante cualquier proceso conocido para aplicarse a la preparación de compuestos que se relacionan químicamente. Tales procesos, cuando se usan para preparar un derivado de amida novedoso de la Fórmula la o Ib se proporciona como un aspecto adicional de la invención y se ilustran por las variantes del siguiente proceso representativo en donde, a menos que se indique lo contrario, X, R"", R2, R3, , n, q y Q tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior. Los materiales de inicio necesarios pueden obtenerse mediante procedimientos estándar de la química orgánica. La preparación de tales materiales de inicio se describe junto con las variantes del siguiente proceso representativo y dentro de los Ejemplos que las acompañan. Alternativamente los materiales de inicio necesarios se obtienen mediante los procedimientos análogos para aquellos ilustrados que están dentro de la experiencia ordinaria de un químico orgánico. (a) Un compuesto de la Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaces de desdoblarse in vivo de los mismos, puede prepararse haciendo reaccionar un N-fenil-2-aminobenzamida de la Fórmula II con un ácido carboxílico de la Fórmula III, o un derivado reactivo de los mismos, en donde los grupos variables son como se definió en lo anterior y en donde cualquier grupo funcional es protegido si es necesario, y: (i) eliminando cualquier grupo protector; y (ii) opcionalmente forma una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo. Un derivado reactivo adecuado de un ácido carboxílico de la Fórmula III es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mezclado, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido con un fenol tal como pentafluorofenol, con un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o con un alcohol tal como N-hidroxibenzotriazol; una azida de acilo, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como azida de difenilfosforilo; un cianuro de acilo, por ejemplo, un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como diciciohexilcarbodiimida. Un derivado reactivo preferido de un ácido carboxílico de la Fórmula III es, por ejemplo, un éster del orto ácido correspondiente del ácido carboxílico de la Fórmula III, por ejemplo, un trialquiléster tal como un éster de trimetilo o trietilo. Para un ácido carboxílico de la Fórmula III en donde RJ es hidrógeno, un éster ortoácido adecuado es ortoformiato de trietilo y para un ácido carboxílico de la Fórmula III en donde R3 es metilo, un éster ortoácido adecuado es ortoacetato de trietilo. La reacción puede ser convenientemente llevada a cabo en la presencia de una base adecuada tal como, por 5 ejemplo, un carbonato metálico alcalino o alcalinotérreo, alcóxido, hidróxido o hidruro, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base organometálica tal 10 como un alquil-litio, por ejemplo, n-butil-litio, o un dialquilamino-litio, por ejemplo di-isopropilamida de litio, o, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2, 6-lutidina, colidina, 4- dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o 15 diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno . La reacción puede también ser convenientemente llevada a cabo en la presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, acético, 20 trifluoroacético, cítrico o maleico. La reacción es también preferiblemente llevada a cabo en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, 1,2- dimetoxietano, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N- 25 metilpirrolidin-2-ona, dimetiisulfóxido o acetona, y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 0 a 150°C, convenientemente en, o cerca de 75°C. Los grupos de protección pueden en general ser elegidos de cualquiera de los grupos descritos en la literatura o conocidos por aquellos químicos expertos como es apropiado para la protección del grupo en cuestión, y pueden ser introducidos por métodos convencionales. Los grupos de protección pueden ser removidos por cualquier método conveniente como se describe en la literatura o conocido por químicos expertos como apropiado para la remoción del grupo protector en cuestión, tales métodos siendo elegidos de manera que llevan a cabo la remoción del grupo protector con disturbio mínimo de grupos en otro sitio en la molécula. Ejemplos específicos de los grupos de protección se dan posteriormente por el bien de conveniencia, en donde "inferior", como en, por ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al cual se aplica preferiblemente tiene 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Cuando los ejemplos específicos de los métodos para la remoción de los grupos de protección se dan posteriormente estos son similarmente no exhaustivos. El uso de los grupos de protección y métodos de desprotección no mencionados específicamente está por supuesto dentro del alcance de la invención. Un grupo protector carboxi puede ser el residuo de > .*, . i^.*? . un éster que forma alcohol alifático o alilalifático o de un éster que forma silanol (el alcohol o silanol preferiblemente contienen 1-20 átomos de carbono) . Ejemplos de grupos de protección carboxi incluyen grupos alquilo de C?_?2 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, isopropilo, ter-butilo) ; grupos de alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo) ; grupos alifáticos inferior-aciloxialquilo inferior, (por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo) ; grupos alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo) ; grupos arilalquilo inferior (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo) ; grupos tri (alquilo inferior) sililo (por ejemplo trimetilsililo y ter-butildimetilsililo) ; grupos tri (alquilo inferior) sililo inferior (por ejemplo, trimetilsililetilo) ; y grupos alquenilo de C2-d (por ejemplo, alilo y viniletilo) . Los métodos particularmente apropiados para la remoción de grupos de protección carboxilo incluyen por ejemplo hidrólisis de ácido-, base-, metal- o enzimáticamente catalizada. Ejemplos de grupos de protección hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo, ter-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo, alilo) ; grupos alcanoilo inferior (por ejemplo, acetilo), grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, ter-butoxicarbonilo) ; grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo) ; grupos arilalcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo) ; trialquilsililo inferior (por ejemplo, trimetilsililo, ter-butildimetilsililo) y grupos arilalquilo inferior (por ejemplo bencilo) . Ejemplos de grupos de protección amino incluyen formilo, grupos aralquilo (por ejemplo, bencilo y bencilo sustituido, p-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo) ; di-p-anisilmetilo y grupos furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo ter-butoxicarbonilo) ; alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo); grupos arilalcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo; trialquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo y ter-butiIdimetilsililo) , alquilideno (por ejemplo, metilideno) , bencilideno y grupos bencilideno sustituidos. Métodos apropiados para la remoción de grupos de protección hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis de ácido-, base-, metal- o enzimáticamente catalizados para grupos tales como p-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación tíá^l^Ml para grupos tales como bencilo y fotolíticamente para grupos tales como o-nitrobenciloxicarbonilo. El lector se refiere a Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, por Jerry March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para orientación general en condiciones de reacción y reactivos. El lector se refiere a Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, por Green et al . , publicado por John Wiley & Sons para orientación general en grupos de protección. La N-fenil-2-aminobenzamida de la Fórmula II puede ser preparada por reducción del compuesto nitro correspondiente de la Fórmula IV Las condiciones de reacción típicas incluyen el uso de formiato de amonio o gas hidrógeno en la presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador metálico tal como paladio en carbono. Alternativamente, una reducción de metal disuelto puede ser llevada a cabo, por ejemplo usando hierro en presencia de un ácido, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o acético. La reacción es convenientemente llevada a cabo en la »-ff presencia de un solvente orgánico (preferiblemente un solvente polar prótico) y preferiblemente con calentamiento, por ejemplo a aproximadamente 60°C. Cualesquiera grupos funcionales son protegidos y desprotegidos como es necesario. El nitrobenceno de la Fórmula IV en donde X es - NHCO- pueden ser preparados por la reacción de la anilina de la Fórmula V con un ácido carboxílico de la Fórmula VI, o un derivado reactivo del mismo como se definió en lo anterior, 10 H02C — (CH2)q — Q VI bajo condiciones de formación de unión de amida estándares, en donde grupos variables son como se definieron en lo anterior, y en donde cualquier grupo funcional se protege si es necesario. 15 Condiciones típicas incluyen activar el grupo carboxi del compuesto de la Fórmula VI, por ejemplo por tratamiento con un reactivo halo (por ejemplo, cloruro de oxalilo) para formar un haluro de acilo en un solvente orgánico a temperatura ambiente y luego hacer reaccionar el 20 compuesto activado con la anilina de la Fórmula V.
Cualesquiera grupos funcionales son protegidos y desprotegidos como sea necesario. Convenientemente, un reactivo de acoplamiento carbodiimida es usado en la presencia de un solvente orgánico (preferiblemente un 5 solvente orgánico polar aprótico anhidro) a una temperatura no extrema, por ejemplo en la región -10 a 40°C, típicamente a temperatura ambiente de aproximadamente 20°C. Una anilina de la Fórmula V puede ser preparada por la reacción de un ácido benzoico de la Fórmula VII, o un 10 derivado activado del mismo como se definió en lo anterior, con una anilina de la Fórmula VIII bajo condiciones de formación de unión de amida 15 adecuadas como se definió en lo anterior. El nitrobenceno de la Fórmula IV en donde X es - NHCO- puede ser también preparado por la reacción de un ácido benzoico de la Fórmula VII, o un derivado activado del mismo "**'•- *<fca *•*-»--» «->-*»» como se definió en lo anterior, con una anilina de la Fórmula IX bajo condiciones de formación de unión de amida adecuadas como se definió en lo anterior. Las reacciones correspondientes como se ilustran en los Ejemplos se usan para preparar el nitrobenceno de la Fórmula IV en donde X es -CONH-. (b) Un compuesto de la Fórmula la en donde X es - NHCO-, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz 10 de desdoblarse in vivo del mismo, pueden ser preparados haciendo reaccionar una anilina de la Fórmula X con un ácido carboxílico de la Fórmula VI, o un derivado reactivo del mismo como se definió en lo anterior, H02C (CH2)q — Q VI 15 bajo condiciones de formación de unión de amida estándares como se definieron en lo anterior, en donde grupos variables son como se definieron en lo anterior, y en donde cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y: (i) remover cualesquiera grupos de protección; y (ii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo . 5 La reacción es preferiblemente llevada a cabo en la presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior. La reacción es preferiblemente llevada a cabo en un solvente o diluyente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, 1, 2-dimetoxietano, N, N-dimetilformamida, 10 N, -dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetiisulfóxido o acetona, y a temperatura en el rango, por ejemplo, de -78 a 150°C, convenientemente en o cerca de la temperatura ambiente. Típicamente un reactivo que acopla carbodiimida se 15 usa en la presencia de un solvente orgánico (preferiblemente un solvente orgánico polar aprótico anhidro) a una temperatura no extrema, por ejemplo en la región -10 a 40°C, típicamente a temperatura ambiente de aproximadamente 20°C. Una anilina de la Fórmula X puede ser preparada pqr 20 reducción bajo condiciones estándares como se definieron en lo anterior del compuesto nitro correspondiente de la Fórmula XI ?m^¡mmmm l^Ma»áMiaaiM_i_t__Í_i el compuesto nitro de la Fórmula XI puede ser preparado haciendo reaccionar una N-fenil-2-aminobenzamida de la Fórmula XII con un ácido carboxílico de la Fórmula III, o un derivado reactivo del mismo, en donde los grupos variables son como se definieron en lo anterior y en donde cualquier grupo funcional se protege si es necesario (c) Un compuesto de la Fórmula la en donde R1 o un sustituyente en Q es alcoxi de C?-6 o alcoxi de C?-d sustituido, alquiltio de C?-d, alquilamino de C?-d, di- [alquilo de C?-e] amino o alquilamino de C?-6 sustituido pueden ser preparados por alquilación, convenientemente en la presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, de un derivado de amida de la Fórmula la en donde R1 o un sustituyente en Q es hidroxi, mercapto o amino como es apropiado . La reacción es preferiblemente llevada a cabo en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno, o un solvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetiisulfóxido. La reacción es convenientemente llevada a cabo a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 10 a 150°C, preferiblemente en el rango de 20 a 80°C. Un agente de alquilación adecuado, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de hidroxi a alcoxi o alcoxi sustituido, o para la alquilación de mercapto a alquiltio, o para la alquilación de amino a alquilamino o alquilamino sustituido, por ejemplo un alquilo o haluro de alquilo sustituido, por ejemplo, un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo de C?-d, o un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo de C?_6 sustituido, en la presencia de una base adecuada- como se definió en lo anterior, en un solvente o diluyente inerte adecuado como se AtAáA?Aá bát m ? definió en lo anterior y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 10 a 140°C, convenientemente en o cerca de la temperatura ambiente. (d) Un compuesto de la Fórmula la en donde un sustituyente en Q es amino, alquilamino de C?-6, di [alquilo de C?-e] amino, alquilamino de C?-d sustituido, N-alquilo de C?-6~ alquilamino de C2-6 sustituido, o un grupo heterocíclico N-enlazado puede ser preparado por la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, de un derivado de amida de la Fórmula la en donde un sustituyente en Q es un grupo saliente con una amina apropiada. Un grupo saliente adecuado es, por ejemplo, un grupo halógeno tal como flúor, cloro o bromo, un grupo alcansulfoniloxi de C?-6 tal como etansulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi tal como 4-toluensulfoniloxi . La reacción es convenientemente llevada a cabo en la presencia de un diluyente o portador inerte adecuado como se definió en lo anterior y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 20 a 200°C, convenientemente en el rango de 75 a 150°C. (e) Un compuesto de la Fórmula la en donde R^ o un sustituyente en Q es alcanoilamino de C?-6 o alcanoilamino de C2_6 sustituido puede ser preparado por la acilación de un compuesto de la Fórmula la en donde R1 o un sustituyente en Q es amino. Un agente de acilación adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la acilación de amino a acilamino, por ejemplo, un haluro de acilo, por 5 ejemplo un cloruro o bromuro de alcanoilo de C?-6, convenientemente en la presencia de una base adecuada, como se definió en lo anterior, un anhídrido ácido alcanoico o anhídrido mezclado, por ejemplo, un anhídrido de ácido alcanoico de C?-6 tal como anhídrido acético o el anhídrido 10 mezclado formado por la reacción de un ácido alcanoico y un haluro de alcoxicarbonilo de C?-6, por ejemplo, un cloruro de alcoxicarbonilo de C?-6, en la presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior. En general, la acilación se lleva a cabo en un solvente o diluyente inerte adecuado como 15 se definió en lo anterior y a una temperatura, en el rango, por ejemplo, de -30 a 120°C, convenientemente en o cerca de la temperatura ambiente. (f) Un compuesto de la Fórmula la en donde R"1 o un sustituyente en Q es alcansulfonilamino de C?-6 puede ser 20 preparado por la reacción de un compuesto de la Fórmula la en donde R1 o un sustituyente en Q es amino con un ácido alcansulfónico de C-6 o un derivado activado del mismo. Un derivado activado adecuado de un ácido alcansulfónico de C_6 es, por ejemplo, un haluro de 25 alcansulfonilo, por ejemplo, un cloruro de alcansulfonilo formado por la reacción del ácido sulfónico y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo. La reacción es preferiblemente llevada a cabo en la presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, particularmente piridina, y un solvente o diluyente inerte adecuado como se definió en lo anterior, particularmente cloruro de metileno. (g) Un compuesto de la Fórmula la en donde R1 o un sustituyente en Q es carboxi, carboxi-alquilo de C?-6, carboxi-alcoxi de C?-d, carboxi-alquilamino de C?-d, N- alquilo de C?-d-carboxi-alquilamino de C?-d o carboxi-alcanoilamino de C2-6 pueden ser preparados por el desdoblamiento de un compuesto de la Fórmula la en donde R1 o un sustituyente en Q es alcoxicarbonilo de C?-d, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6-alcoxi de C?-d, alcoxicarbonilo de C?-e-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de C?-d-alquilamino de C?-d o alcoxicarbonilo de C?-d-alcanoilamino de C2-6 como es apropiado. La reacción de desdoblamiento puede convenientemente llevarse a cabo por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos en la técnica para tal transformación. La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, por hidrólisis bajo condiciones acídicas o básicas. Una base adecuada es, por ejemplo, un metal alcalino, metal alcalinotérreo o carbonato de amonio o hidróxido, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido c.~.?. * „ k. t»Am,J,L .M. * *** --- "«*-"•"-- -*•"'- -'*-'-* -1 de sodio, hidróxido de potasio, o hidróxido de amonio. La reacción es preferiblemente llevada a cabo en la presencia de agua y un solvente o diluyente adecuado tal como metanol o etanol. La reacción es convenientemente llevada a cabo a una 5 temperatura en el rango de 10 a 150°C, preferiblemente en o cerca de la temperatura ambiente. (h) Un compuesto de la Fórmula la en donde R1 es amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?_e, di- [alquilo de C?-6] amino-alquilo de C?-d o un grupo heterociclil- 10 alquilo de C?-6 puede ser preparado por la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada como se definió en lo anterior, de un compuesto de la Fórmula XIII Z-(1 en donde X, R2, R , n, q y Q tienen cualquiera de 15 los significados definidos en lo anterior y Z es un grupo saliente adecuado con una amina o heterociclo apropiado. Un grupo Z de partida adecuado es, por ejemplo, un grupo halógeno tal como flúor, cloro o bromo, un grupo alcansulfoniloxi de C?-6 tal como etansulfoniloxi o un grupo 20 arilsulfoniloxi tal como 4-toluensulfoniloxi . glMiagriawfaiBigte^^^^^^ La reacción es convenientemente llevada a cabo en la presencia de un diluyente o portador inerte adecuado como se definió en lo anterior y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 20 a 200°C, convenientemente en el rango de 50 a 150°C. Los siguientes ensayos biológicos y Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención.
Ensayos Biológicos Los siguientes ensayos pueden ser usados para medir el inhibidor de quinasa p38, el inhibidor TNF y efectos antiartríticos de los compuestos de la presente invención: Ensayo de enzima In vitro La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la enzima quinasa p38 fue evaluada. La actividad de los compuestos de prueba contra cada una de las isoformas p38a y p38ß de la enzima se determinó. La MKK6 recombinante humana (Número de Acceso GenBank G1209672) se aisló de Image clone 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) y se utilizó para producir proteína en la forma de una proteína de fusión GST en un vector pGEX utilizando procedimientos análogos para aquellos descritos por J. Han et al . , Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891. p38a (Número de Acceso GenBank G529039) y p38ß (Número de Acceso GenBank G1469305) se aislaron por amplificación PCR de ADNc de linfoblastoide humano (Número de Acceso GenBank GM1416) y ADNc de cerebro fetal humano [sintetizado de ARNm (Clontech, catálogo no. 6525-1) utilizando un equipo de síntesis de AD?c Gibco superscript] respectivamente utilizando oligonucleótidos designados para los extremos 5' y 3' de los genes p38a y p38ß humanos utilizando procedimientos análogos para aquellos descritos por J. Han et al . , Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 y Y. Jiang et al . , Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926. 7Ambas isoformas de proteína p38 se expresaron en e. coli en vectores PET. Las isoformas p38a y p38ß recombinantes humanas se produjeron como 5' c-myc, proteínas etiquetadas 6His. Ambas proteínas MKK6 y p38 se purificaron utilizando protocolos estándares: la GST MKK6 se purificó utilizando una columna de glutatión sefarosa y las proteínas p38 se purificaron utilizando columnas de quelato de níquel. Las enzimas p38 se activaron antes para usarse por incubación con MKK6 durante 3 horas a 30°C. La MKK6 que expresa coli inactivada retuvo suficiente actividad para activar completamente ambas isoformas de p38. La activación incubada comprende p38a (10 µl de 10 mg/ml) o p38ß (10 µl de 5 mg/ml) junto con MKK6 (10 µl de 1 mg/ml), 'Amortiguador de quinasa' [100 µl; pH 7.4, amortiguador que comprende Tris (50 mM) , EGTA (0.1 mM) , ortovanadato de sodio (0.1 mM) y ß-mercaptoetanoi (0.1%)] y MgATP (30 µl de 50 mM de Mg(OCOCH3)2 y 0.5 M de ATP). Esto produjo suficiente enzima p38 activada para 3 placas Microtituladoras. Los compuestos de prueba se solubilizaron en DMSO y 10 µl de una muestra diluida 1:10 en 'Amortiguador de Quinasa' se agregaron a un pozo en una placa Microtituladora. Para una prueba de dosis única, los compuestos se probaron a 10 µM. 'Mezcla de Ensayo de Quinasa' [30 µl; que comprende Proteína Básica de Mielina (Gibco BRL catálogo no. 1322B-010; 1 ml de una solución en agua 3.33 mg/ml), enzima p38 activada (50 µl) y 'Amortiguador de Quinasa' (2 ml) ] se agregó entonces seguida por 'ATP Marcada' [10 µl; que comprende 50 µM de ATP, 0.1 µCi 33P ATP (Amersham International cat. no.
BF1000) y 50 mM de Mg (OCOCH3)2], Las placas se incubaron a temperatura ambiente con agitación suave. Las placas que contienen p38a se incubaron durante 90 minutos y las placas que contienen p38ß se incubaron durante 45 minutos. La incubación se detuvo por la adición de 50 µl de ácido tricloroacético al 20% (TCA) . La proteína precipitada se fosforiló por quinasa p38 y los compuestos de prueba se evaluaron por su capacidad para inhibir esta fosforilación. Las placas se filtraron utilizando un Canberra Packard Unifilter y se lavaron con 2% de TCA, se secaron durante la noche y se contaron en un contador de cintiliación Top Count. Los compuestos de prueba se probaron inicialmente a una dosis única y los compuestos activos se volvieron a probar para permitir los valores IC50 que van a ser determinados . Ensayos basados en célula In vitro 5 (i) PBMC La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la producción de TNFa se evaluó utilizando células mononucleares de sangre periférica humana que sintetizaron y secretaron TNFa cuando se estimularon con 10 lipopolisacárido. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se aislaron de sangre humana heparinizada (10 unidades/ml de heparina) por centrifugación de densidad (Lymphoprep™; Nycomed) . Las células mononucleares se 15 volvieron a suspender en un medio de cultivo [medio RPMl 1640 (Gibco) suplementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50 µg/ml de estreptomicina, 2 mM de glutamina y 1% de suero AB humano inactivado por calor (Sigma H-1513) ] . Los compuestos se solubilizaron en DMSO a una concentración de 50 mM, se 20 diluyeron en un medio de cultivo 1:100 y subsecuentemente diluciones en serie se hicieron en un medio de cultivo conteniendo 1% de DMSO. Se incubaron PBMC (2.4x10° células en 160 µl de medio de cultivo) con 20 µl de concentraciones que varían del compuesto de prueba (cultivos triplicados) o 20 µl 25 del medio de cultivo conteniendo 1% de DMSO (pozos de control) durante 30 minutos a 37°C en un incubador humidificado (5% de C02/95% de aire) (Falcon 3072; placas de cultivo de tejido de fondo plano de 96 pozos) . 20 µl de lipopolisacárido [LPS E. Coli 0111:B4 (Sigma L-4130) , concentración final 10 µg/ml] solubilizado en un medio de cultivo se agregaron a pozos apropiados. 20 µl del medio de cultivo se agregaron a pozos de control de "medio solo". Seis y cuatro controles de "LPS solo" y "medio solo" se incluyeron en cada placa de 96 pozos. Las concentraciones que varían de un inhibidor TNFa conocido se incluyeron en cada prueba, es decir, un inhibidor de la enzima PDE Tipo IV (por ejemplo, véase Semmler, J. Wachtel. H and Endres, S., Int. J. Immunopharmac . (1993), 15(3), 409-413) o un inhibidor de convertasa proTNFa (por ejemplo, véase McGeehan, G.M. et al . Nature (1994) 370, 558-561) . Las placas se incubaron durante 7 horas a 37°C (incubador humidificado) después de lo cual 100 µl del sobrenadante se removió de cada pozo y se almacenó a -70°C (placas de fondo redondo de 96 pozos: Corning 25850) . Los niveles de TNFa se determinaron en cada muestra utilizando una ELISA TNFa humana (véase WO92/10190 Current Protocols in Molecular Biology, vol 2 por Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.) . % de inhibición = (LPS solo - medio solo) - .concentración de prueba - medio solo) x 100 (LPS solo - medio solo) (ii) Sangre Total Humana 'AtA&J *.<-*. A*&k*.M,* y_ _ .„,,,,,.... ^*>J—-* - ?. A. . ?? .á La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la producción de TNFa fue también evaluada en un ensayo de sangre total humana. Las secreciones de sangre total humana TNFa cuando se estimularon con LPS. Esta propiedad de la sangre forma las bases de un ensayo que se usa como una prueba secundaria para los compuestos que se perfilan como activos en la prueba PBMC. La sangre humana heparinizada (10 unidades/ml) se obtuvo de voluntarios. 160 µl de sangre total se agregaron a placas de fondo redondo de 96 pozos (Corning 25850) . Los compuestos se solubilizaron y se diluyeron serialmente en un medio RPMl 1640 (Gibco) suplementados con 50 unidades/ml de penicilina, 50 µl/ml de estreptomicina y 2 mM de glutamina, como se detalló anteriormente. 20 µl de cada concentración de prueba se agregó a los pozos apropiados (cultivos triplicados) . 20 µl de medio suplementado de RPMl 1640 con antibióticos y glutamina se agregaron a pozos control. Las placas se incubaron durante 30 minutos a 37°C (incubador humidificado) , antes de la adición de 20 µl de LPS (concentración final 10 µg/ml) . El medio RPMl 1640 se agregó a pozos control. Seis y cuatro controles "LPS solo" y "medio solo" se incluyeron en cada placa. Un inhibidor de síntesis/secreción de TNFa conocido se incluyó en cada prueba. Las placas se incubaron durante 6 horas a 37°C (incubador humidificado) . Las placas se centrifugaron (2000 rpm durante 10 minutos) y 100 µl de plasma removido y almacenado a -70°C (Corning 25850 placas) . Los niveles de TNFa se midieron por ELISA (véase WO92/10190 y Current Protocols in Molecular Biology, vol 2 por Frederick M. Ausbel 5 et al . , John Wiley and Sons Inc.). Los anticuerpos pares que se usaron en ELIZA se obtuvieron de R&D Systems (catálogos nos. MAB610 anticuerpo de recubrimiento TNFa anti-humano, anticuerpo detectado TNFa anti-humano biotinilado BAF210) . Valoración Ex vivo/In vivo 10 La capacidad de los compuestos de esta invención como inhibidores TNFa ex vivo se evaluaron en la rata o ratón. En resumen, los grupos de ratas machos Winstar Alderley Park (AP) (180-210 g) se dosificaron con el compuesto (6 ratas) o vehículo de fármaco (10 ratas) por la 15 ruta apropiada por ejemplo, peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.) o subcutánea (s.c.). Noventa minutos después las ratas se sacrificaron usando una concentración elevada de C02 y se cortaron a través de la vena cava posterior en 5 Unidades de sangre de heparina de sodio/ml. Las muestras de sangre se 20 colocaron inmediatamente en hielo y se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 minutos a 4°C y los plasmas cosechados congelados a -20°C por ensayo subsecuentemente de su efecto en producción TNFa por sangre humana estimulada por LPS. Las muestras de plasma de rata se descongelaron y 175 µl de cada 25 muestra se agregó a un grupo de formato original en una placa »»>"—-^»»j_______ de fondo redondo de 96 pozos (Corning 25850) . 50 µl de sangre humana heparinizada se agregaron entonces a cada pozo, se mezclaron y la placa se incubó durante 30 minutos a 37°C (incubador humidificado) . LPS (25 µl; concentración final 10 µg/ml) se agregaron a los pozos y la incubación continuó durante 5.5 horas adicionales. Los pozos control se incubaron con 25 µl de medio solo. Las placas se centrifugaron entonces durante 10 minutos a 2000 rpm y 200 µl de los sobrenadantes se transfirieron a una placa de 96 pozos y se congelaron a -20°C por análisis subsecuente de concentración TNF por ELISA. El análisis de datos por software dedicado se calculó para cada compuesto/dosis: % de inhibición de TISIFa = TNFa Promedio (Controles) - TNFa Promedio (Tratado) x 10o TNFa Promedio (Controles) Alternativamente, los ratones podrían ser usados en lugar de ratas en el procedimiento anterior. Prueba como agente anti-artrítico La actividad de un compuesto como un agente antiartrítico se probó como sigue. Se mostró colágeno tipo II nativo soluble en ácido por Trentham et al . [1] para ser artritogénico en ratas; esto provocó poliartritis cuando se administró en adyuvante incompleto Freunds . Esto ahora es conocido como artritis inducida por colágeno (CÍA) y condiciones similares pueden ser inducidas en ratones y primates. Estudios recientes han mostrado que los anticuerpos JMMHAMH [2] monoclonales anti-TNF y proteínas [3] de fusión del receptor IgG TNF disminuyen la CÍA estabilizada indicando que TNF juega un papel clave en la patofisiología de la CÍA. Además, la eficiencia remarcable reportada para anticuerpos monoclonales anti-TNF en pruebas clínicas de artritis reumatoide recientes indican que TNF juega un mayor papel en esta enfermedad inflamatoria crónica. Así CÍA en ratones DBA/1 como se describió en las referencias 2 y 3 es un modelo terciario el cual puede ser usado para demostrar la actividad anti-artrítica de un compuesto. También véase referencia 4. 1. Trentham, D.E. et al . , (1977) J. Exp. Med., 146, 857. 2. Williams, R.O. et al . , (1992) Proc. Nati. Acad. Sci. 89, 9784. 3. Williams, R.O. et al . , (1995) Immunology, 84, 433. 4 Badger, M. B. et al . , (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula la varían con el cambio estructural como se espera, en general un compuesto de la Fórmula la da encima del 30% de inhibición de p38a y/o p38ß a concentraciones de hasta 10 µM. La toxicidad fisiológicamente inaceptable se observó a la dosis efectiva para los compuestos probados de la presente invención.
A manera de ejemplo: - (i) 6- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -3- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona tiene una IC50 de aproximadamente 0.2 µM contra p38a y una IC50 de aproximadamente 2µM en la prueba de Sangre Total Humana; (ii) 6- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -3- [5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3, -dihidroquinazolin-4-ona tiene una IC50 de aproximadamente 0.05 µM contra p38a y una IC50 de aproximadamente 5 µM en la prueba de Sangre Total Humana; y (iii) 8- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -3- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona tiene una IC50 de aproximadamente 0.1 µM contra p38a y una IC50 de aproximadamente 7 µM en la prueba de Sangre Total Humana. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un derivado de amida de la Fórmula la o Ib, o un éster capaz de desdoblarse farmacéuticamente aceptable o in vivo del mismo, como se definió en lo anterior o un derivado de amida seleccionado de 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, -dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en la forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como tabletas, pastillas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o granulos dispersables, jarabes o elíxires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas) , para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido) , para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o dosificación intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal) . Las composiciones de la invención pueden ser obtenidas por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones pretendidas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o agentes conservadores. La cantidad de ingrediente activo que es combinada con uno o más excipientes para producir una forma de dosis única necesariamente variará dependiendo del huésped tratado y la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación pretendida para administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo de 0.5 mg a 0.5 g del agente activo combinado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes los cuales pueden variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento por peso de la composición total. El tamaño de la dosis para propósitos terapéutico o profiláctico de un compuesto de la Fórmula la naturalmente variará de acuerdo con la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos. Al utilizar un compuesto de la Fórmula la para propósitos terapéuticos o profilácticos generalmente será administrada ya sea una dosis diariamente en el rango, por ejemplo, de 0.5 mg a 75 mg por kg de peso corporal es recibida, dando si se requiere en dosis divididas. En general las dosis inferiores serán administradas cuando una ruta parenteral se emplea. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, una dosis en el rango, por ejemplo, de 0.5 mg a 30 mg por kg de peso corporal generalmente será usada. Similarmente, para administración por inhalación, una dosis en el rango, por ejemplo, de 0.5 mg a 25 mg por kg de peso corporal será usada. La administración oral sin embargo es preferida, particularmente en forma de tableta. Típicamente, las formas de unidad de dosis contendrán aproximadamente 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de amida de la Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió en lo anterior para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal para terapia. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula la o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió en lo anterior o un derivado de amida seleccionado de 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-rmetilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citocinas. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por citocinas que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un derivado de amida de la Fórmula la o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió en lo anterior o de un derivado de amida seleccionado de 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió en lo anterior o un derivado de amida seleccionado de 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para tratar de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un derivado de amida de la Fórmula la o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió en lo anterior o de un derivado de amida seleccionado de 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió en lo anterior o un derivado de amida seleccionado de 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un derivado de amida de la Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo, como se definió en lo anterior o de un derivado de amida seleccionado de 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo, o un derivado de amida seleccionado de 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona como se definió en lo anterior en la fabricación de un medicamento para usar en inhibir TNF, IL-1, IL-6 o IL-8. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para inhibir TNF, IL-1, IL-6 o IL-8, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un derivado de amida de la Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió en lo anterior o de un derivado de amida seleccionado de 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió en lo anterior o un derivado de amida seleccionado de 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, -dihidroquinazolin-4-ona en la fabricación de un medicamento para uso en inhibir TNF. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para inhibir TNF, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un derivado de amida de la Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió en lo anterior o, de un derivado de amida seleccionado de 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo, como se definió en lo anterior o un derivado de amida seleccionado de 3- (5-benzamido-2- metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4- etilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin- 4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, - dihidroquinazolin-4-ona en la fabricación de un medicamento 5 para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por quinasa p38. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por quinasa p38 que comprende administrar a 10 un animal de sangre caliente, una cantidad efectiva de un derivado de amida de la Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió en lo anterior o de un derivado de amida seleccionado de 3- (5-benzamido-2- 15 metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4- metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, -dihidroquinazolin- 4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4- dihidroquinazolin-4-ona . En un aspecto adicional la presente invención 20 proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, o un derivado de amida seleccionado de 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4- dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2- 25 metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4- *** »ÍI¡ic*«-. **e .. ^n* ^ „ ., „, . ***. & .&Jt metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de quinasa p38. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para proporcionar un efecto inhibidor de quinasa p38 el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un derivado de amida de la Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió en lo anterior o de un derivado de amida seleccionado de 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió en lo anterior o un derivado de amida seleccionado de 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, enfermedad del corazón isquémica o psoriasis. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para tratar artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, enfermedad del corazón isquémica o psoriasis, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un derivado de amida de la Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió en lo anterior o de un derivado de amida seleccionado de 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, -dihidroquinazolin-4-ona . Los compuestos de esta invención pueden ser usados en combinación con otros fármacos y terapias usados en el tratamiento de estados de enfermedad que se beneficiaban de la inhibición de las citocinas, en particular TNF e IL-1. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula la podrían ser usados en combinación con fármacos y terapias usadas en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad del intestino irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, enfermedad del corazón isquémica, psoriasis y los otros estados de enfermedad mencionados anteriormente en esta específicamente.
Por ejemplo, en virtud de su capacidad para inhibir citocinas, los compuestos de la Fórmula la son de valor en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias que son tratadas actualmente con un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal inhibidor de ciclooxigenasa (NSAID) tal como indometacina, cetorolaco, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina y piroxicam. La co-administración de un compuesto de la Fórmula I con NSAID puede resultar en una reducción de la cantidad del agente posterior que necesita producir un efecto terapéutico. Por esto la probabilidad de efectos laterales adversos del NSAID tal como efectos gastrointestinales se reduce. Así de acuerdo a una característica adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida de la Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en conjunción o mezcla con un agente antiinflamatorio no esteroidal inhibidor de ciclooxigenasa, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención pueden también ser usado con agentes anti-inflamatorios tales como un inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa. Los compuestos de la Fórmula la pueden también ser usados en el tratamiento de condiciones tales como artritis reumatoide en combinación con agentes antiartríticos tales como oro, metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en condiciones tales como osteoartritis en combinación con esteroides . Los compuestos de la presente invención pueden 5 también ser administrados en enfermedades degenerativas, por ejemplo osteoartritis, con condroprotector, agentes anti- degeneradores y/o reparadores tales como Diacerhein, formulaciones de ácido hialurónico tales como Hyalan, Rumalon, Arteparon y sales de glucosamina tales como Antril. 10 Los compuestos de la Fórmula la pueden ser usados en el tratamiento de asma en combinación con agentes antiasmáticos tales como broncodilatadores y antagonistas de leucotrieno. Si se formula como una dosis fija tales productos 15 de combinación emplean los compuestos de está invención dentro del rango de dosis descrito en la presente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su rango de dosis aprobado. El uso secuencial se contempla cuando una formulación de combinación es inapropiada. 20 Aunque los compuestos de la Fórmula la son principalmente de valor como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo hombres) , son también útiles sin importar cuando se requieran para inhibir los efectos de citocinas. Así, son útiles como estándares 25 farmacológicos para uso en el desarrollo de nuevas pruebas _________¡i?ai__M-É BiA--fc¡¡-, .¿. ;, .-* M.-J.,.. Mt^.t biológicas y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. La invención será ahora ilustrada en los siguientes Ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se establezca de otra forma :- (i) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el rango de 17 a 25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón a menos que se establezca de otra manera; (ii) se llevaron a cabo evaporaciones por evaporación giratoria in vacuo y procedimientos tratados se llevaron a cabo después de la remoción de los sólidos residuales por filtración; (iii) la cromatografía en columna (por procedimiento instantáneo) y cromatografía líquida de presión media (MPLC) se realizó en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o en sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenido de E. Merck, Darmstadt, Alemania o cromatografía líquida de presión elevada (HPLC) se realizó en sílice de fase inversa C18, por ejemplo, en una columna de fase inversa preparativa Dynamax C-18 60Á; (iv) los rendimientos se dan para ilustración únicamente y no son necesariamente el máximo alcanzable; (v) en general, los productos finales de la Fórmula la tienen microanálisis satisfactorio y sus estructuras se confirmaron por resonancia magnética nuclear (NMR) y/o - -* -*-»• *** técnicas espectrales de masa; bombardeo de átomo rápido (FAB) datos espectrales de masa se obtuvieron utilizando un espectrómetro Platform y, cuando sea apropiado, ya sea datos de ion positivos o datos de ion negativos se recolectaron; valores de desviación química NMR se midieron en la escala delta [espectro de resonancia magnética protónica se determinó usando un espectrómetro Varian Ge ini 2000 que opera a una resistencia de campo de 300MHz o un espectrómetro Bruker AM250 que opera a una resistencia de campo de 250MHz] ; las siguientes abreviaturas han sido usadas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, amplio; (vi* los intermediarios no se caracterizan generalmente de manera completa y la pureza se evaluó por cromatografía de capa fina, HPLC, análisis infrarrojo (IR) y/o NMR; (vii) los puntos de fusión son incorrectos y se determinan usando un aparato de punto de fusión automático Mettler SP62 o un aparato de baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula la se determinaron después de la cristalización de un solvente orgánico convencional tal como etanol, metanol, acetona, éter I o hexano, solo o en mezcla; y (viii) las siguientes abreviaturas han sido usadas:- DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido.
Ejemplo 1 3- (5-benzamido-2-clorofenil) -7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin- 4-ona Se agregó ortoformiato de trietilo (0.189 ml) a una mezcla agitada de N- (5-benzamido-2-clorofenil) -2-amino-4-metoxibenzamida (0.15 g) , etanol (10 ml) y ácido glacial acético (0.022 ml) y la mezcla resultante se calentó a 70°C durante 16 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó y el residuo se trituró bajo una mezcla de acetato de etilo y éter dietílico. El material así obtenido se purificó además por cromatografía en columna en una columna de intercambio iónico (columna SCX aislada de International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK) usando inicialmente metanol y luego una mezcla de 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuoso saturado como eluyente. Así se obtuvo el compuesto del título (0.054 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 3.92 (s, 3H) , 7.12-7.22 (m, 2H) , 7.48-7.6 (m, 3H) , 7.68 (d, 1H) , 7.88-8.0 (m, 3H) , 8.04-8.12 (m, 2H) , 8.28 (m, 1H) , 10.06 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 406 y 408. La N- (5-benzamido-2-clorofenil) -2-amino-4-metoxibenzamida usada como un material de partida se preparó como sigue:- Se agregó cloruro de benzoilo (5.2 ml) a una mezcla agitada de 2, 4-diaminoclorobenceno (6.42 g) , trietilamina (12.5 ml) y cloruro de metileno (100 ml) el cual había sido enfriado a 0°C. La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró bajo una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. El sólido resultante se aisló, se lavó Así se obtuvo la N- (3-amino-4-clorofenil) benzamida como un sólido (10.38 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 5.32 (s, 2H) , 6.9 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.37 (d, 1H) , 7.52 (m, 3H) , 7.9 (d, 2H) , 10.05 (s, 1H) . Se agregó en gotas cloruro de oxalilo (0.781 ml) a una mezcla agitada de ácido 4-metoxi-2-nitrobenzoico (1.6 g) , DMF (unas cuantas gotas) y cloruro de metileno (30 ml) el cual había sido enfriado a 0°C. La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se agregó en gotas a una mezcla agitada de N- (3-amino-4-clorofenil) benzamida (2.0 g) , trietilamina (2.49 ml) y cloruro de metileno (30 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó con solución de ácido clorhídrico acuosa ÍN y con metanol y se secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo la N- (5-benzamido-2-clorofenil) -4-metoxi-2-nitrobenzamida (2.49 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 3.9 (s, 3H) , 7.39 (d, 1H) , 7.47- 7.62 (m, 5H) , 7.72 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.97 (d, 2H) , 8.14 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) , 10.46 (s, 1H) ; . Espectro de Masa: M+H+ 426 y 428. Se agregó polvo de hierro (2.79 g) a una suspensión agitada de una porción (2.13 g) del material así obtenido en una mezcla de etanol (100 ml) agua (20 ml) y ácido acético (4 ml) . La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (50 ml) y la mezcla resultante se basificó por la adición de carbonato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró bajo agua. El sólido resultante se aisló y se secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo el material de partida requerido (0.911 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 3.72 (s, 3H) , 6.09 (d, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 6.62 (s, 2H) , 7.45-7.61 (m, 4H) , 7.66-7.72 (m, 2H) , 7.95 (d, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 9.52 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) ; . Espectro de Masa: M+H+ 396 y 398. Ejemplo 2 3- (5-benzamido-2-clorofenil) -7-metoxi-2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar ortoacetato de trietilo con N- (5-benzamido-2-clorofenil) -2-amino-4- metoxibenzamida. El material así obtenido se purificó por cromatografía en columna en una columna de intercambio iónico SCX aislada utilizando inicialmente metanol y luego una 5 mezcla de metanol 99:1 y una solución de hidróxido de amonio acuoso saturado como eluyente. Así se obtuvo el compuesto del título en 27% de rendimiento: Espectro NMR: (DMSOd5) 2.15 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 7.09-7.14 ( , 2H) , 7.46-7.6 (m, 3H) , 7.71 (d, 1H) , 7.87-8.06 ( , 5H) , 10.57 (s, 1H) ; Espectro de Masa: 10 M+H+ 420 y 422. Ejemplo 3 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 o Ejemplo 2 como apropiado, se hizo reaccionar 2-aminobenzamida apropiada con ortoformiato de 15 trietilo u ortoacetato de trietilo para dar los compuestos descritos en la Tabla I.
M^M0K^ÉlMM^, TablaI Notas a) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOd6) 1.73-1.83 (m, 2H) , 1.88 (s, 3H) , 2.23 (s, 6H) , 2.26-2.34 (m, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 3.44-3.55 (m, 6H) 3.67-3.71 (m, 4H), 7.0 (d, 1H), 7.09 (s, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.43 (s, 1H), 7.54 (s, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.75 (d, 2H) , 8.23 (d, 1H) , 8.69 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 556. La N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4- ilcarbonilamino) -fenil] -2-amino-5- [N- (3-dimetilaminopropil) - N-metilamino] benzamida usada como un material de partida se preparó como sigue :- Se agregó trietilamina (31.8 ml) a una mezcla 5 agitada de 4-metil-3-nitroanilina (15.8 g) , cloruro de 2- cloropiridin-4-carbonilo (20 g) y cloruro de metileno (1 litro) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con 10 cloruro de metileno y se secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo 2-cloro-N- (4-metil-3-nitrofenil) piridin-4-carboxamida (10.2 g) . El filtrado orgánico se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se trituró bajo cloruro de metileno y el 15 sólido resultante se aisló y se secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo una segunda cosecha (8.13 g) de 2-cloro-N- (4-metil- 3-nitrofenil)piridin-4-carboxamida; Espectro NMR: (DMSOdd) 2.48 (s, 3H) , 7.51 (d, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 7.96 (m, 2H) , 8.49 (m, 1H) , 8.64 (m, 1H) , 10.85 (s, 1H) , Espectro de Masa: M+H+ 20 292 y 294. Se agitaron y calentaron una mezcla de piridina-4- carboxamida así producida y morfolina (250 ml) a 100°C durante 18 horas. La mezcla se vació en agua (250 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se agregó cloruro de metileno (30 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se aisló, se lavó con cloruro de metileno y se secó en un horno al vacío a 40°C durante 18 horas. Así se obtuvo N- (4-metil-3-nitrofenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (17.34 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 2.48 (s, 3H) , 3.52 ( , 4H) , 3.71 (m, 4H) , 7.1 (d, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H) 7.97 (m, 1H) , 8.29 (m, 1H) , 8.49 (m, 1H) , 10.62 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 343. Una mezcla de una porción (8.5 g) del material así obtenido, 5% de catalizador de paladio en carbono (0.85 g) y metanol (600 ml) se agitaron bajo una presión atmosférica de gas hidrógeno durante 18 horas. Se agregó cloruro de metileno (400 ml) y la mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea. El filtrado se evaporó para dar N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (6.41 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 2.01 (s, 3H) , 3.52 (m, 4H) , 3.73 (m, 4H) , 4.83 (s, 2H) , 6.78 (d, 1H) , 6.84 (d, 1H) 7.04-7.08 ( , 2H) , 7.2 (s, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 9.95 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 313. Se agregó en gotas cloruro de oxalilo (0.55 g) a una mezcla agitada de ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (0.726 g) , DMF (unas cuantas gotas) y cloruro de metileno (25 ml) el cual había sido enfriado a 0°C. La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas.
La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se agregó en gotas a una mezcla agitada de N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (0.933 g) , trietilamina (1.12 ml) y cloruro de metileno (25 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante se aisló, se lavó a su vez con agua, cloruro de metileno y éter dietílico y se secó al vacío a 40°C. Así se obtuvo la N- (2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -5-cloro-2-nitrobenzamida (1.12 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 2.23 (s, 3H) , 3.5-3.54 (m, 4H) , 3.69-3.73 (m, 4H) , 7.12 (d, 1H) , 7.2-7.25 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.87-7.9 (m, 2H) , 8.15 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 496 y 498. Una mezcla de una porción (0.2 g) del material así obtenido y N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamina (1.5 ml) se agitó y calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se vació en agua. El precipitado resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y éter dietílico y se secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo la N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -5- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-nitrobenzamida (0.223 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 1.62-1.74 (m, 2H) , 2.12 (s, 6H) , 2.18-2.26 (m, 5H) , 3.08 (s, 3H) , 3.50-3.54 ( , 6H) , 3.69-3.71 ( , 4H) , 6.75 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.9 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 9.82 (s, 1H) , 10.04 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+' 576. Una mezcla del material así obtenido, 10% de paladio en carbono (0.02 g) y metanol (15ml) se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno. Después del cese de la incorporación de hidrógeno, el catalizador se removió por filtración a través de tierra diatomácea y el filtrado se evaporó. Así se obtuvo el material de partida requerido (0.15 g) ; Espectro de Masa: M+H+ 546. a) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 1.58-1.7 (m, 2H) , 1.97 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) , 2.12 (s, 6H) , 2.23 (t, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.39-3.48 (m, 2H) , 3.48-3.52 (m, 4H) , 3.68-3.71 (m, 4H) , 7.08 (d, 1H) , 7.15 (S, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H), 7.67 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 8.26 (d. 1H) , 10.42 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 570. b) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 1-66 (m, 2H) , 2.12 (s, 6H) , 2.22 (m, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 3.51 (m, 6H) , 3.71 (t, 4H) , 7.1 (d, 1H) , 7.24 (m, 3H) , 7.35 (m, 1H) , 7.55 ( , 2H) , 7.85 (m, 2H) , 8.05 (s, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 10.51 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 542. La N- [3- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -2-amino-5- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] benzamida -- -"- -*«' usada como material de partida se preparó como sigue: Se agregó trietilamina (6.7 ml) a una mezcla agitada de 3-nitroanilina (3 g) , cloruro de 2-cloropiridin-4-carbonilo (4.6 g) y cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró bajo agua. El sólido así obtenido se aisló, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secó bajo vacío a 55°C. Así se obtuvo la 2-cloro-N- (3-nitrofenil) piridin-4-carboxamida (6.03 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 7.68 (t, 1H) , 7.88 (t, 1H) , 7.99 (m, 2H) , 8.16 (d, 1H) , 8.63 (d, 1H) , 8.73 (t, 1H) , 10.95 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 278. Una mezcla de piridin-4-carboxamida así producida y morfolina (100 ml) se agitó y se calentó a 130°C durante 3.5 horas y a 150°C durante 2 horas. La mezcla se vació en agua (250 ml) y se agitó durante 10 minutos. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y con isohexano y se secó bajo vacío a 55°C. Así se obtuvo la N- (3-nitrofenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (6.8 g) Espectro NMR: (DMSOde) 3.52 (t, 4H) , 3.71 (t, 4H) , 7.12 (d, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.66 (t, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.29 (d, 1H) , 8.73 (t, 1H) , 10.72 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 329. Una mezcla del material así obtenido, 10% de catalizador de paladio en carbono (0.68 g) , formiato de amonio (13 g) y metanol (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró bajo agua. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y con isohexano y se secó bajo vacío a 55°C. Así se obtuvo la N- (3-aminofenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (5.38 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 3.51 (t, 4H) , 3.71 (t, 4H) , 5.07 (s amplio, 2H) , 6.33 (d, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 6.95 (t, 1H) , 7.05 ( , 2H) , 7.2 (s, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 9.96 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 299. Se agregó en gotas cloruro de oxalilo (0.66 ml) a una mezcla agitada de ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (1.22 g) , DMF (unas cuantas gotas) y cloruro de metileno (20 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se agregó a una mezcla agitada de N-(3-aminofenil) -2-morfolinopiridin-4-carboxamida (1.5 g) , trietilamina (1.75 ml) y cloruro de metileno (20 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró bajo agua. El sólido así obtenido se aisló, se lavó a su vez con solución de hidróxido de sodio acuoso 2N y con éter dietílico. El materia así obtenido se purificó en una columna de intercambio iónico aislada SCX utilizando inicialmente metanol y luego una mezcla de 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuoso saturado como eluyente. Así se obtuvo la N- [3- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -5-cloro-2-nitrobenzamida (1.96 g) ; Espectro NMR: (DMSOdd) 3.51 (t, 4H) , 3.71 (t, 4H) , 7.1 (d, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 7.51 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 8.18 (m, 2H) , 8.26 (d, 1H) , 10.37 (s amplio, 1H) , 10.73 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 482. Una mezcla de una porción (0.384 g) del material así obtenido y N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamina (4 ml) se agitó y se calentó a 120°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se vació en una mezcla de hielo y agua. El precipitado resultante se aisló, se lavó con isohexano y se secó bajo vacío a 55°C. Así se obtuvo la N-[3-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -5- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-nitrobenzamida (0.376 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 1.67 (m, 2H) , 2.11 (s, 6H) , 2.2 (t, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 3.51 ( , 6H) , 3.71 (t, 4H) , 6.77 (d, 1H) , 6.84 (m, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.48 (d, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 10.34 (s amplio, 1H) , 10.42 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 562. Una mezcla del material así obtenido, 10% de paladio en carbono (0.036 g) , formiato de amonio (0.4 g) y metanol (4 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando sílice de fase inversa C18 y reduciendo mezclas polares de agua y metanol 5 como eluyente. Así se obtuvo el material de partida requerido (0.256 g) ; Espectro NMR: (DMSOde) 1.59 (m, 2H) , 2.14 (s, 6H) , 2.26 (t, 2H) , 2.77 (s, 3H) , 3.18 (t, 2H) , 3.52 (t, 4H) , 3.71 (t, 4H) , 6.67 (d, 1H) , 6.82 (m, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 7.39 (d, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 10 8.26 (d, 1H) , 10.05 (s amplio, 1H) , 10.31 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 532. c) El producto dio los siguientes datos: Espectro NMR: (DMSOde) 1.64 (m, 2H) , 2.11 (s, 9H) , 2.21 ( , 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.43 (t, 2H) , 3.51 (m, 4H) , 3.7 (m, 4H) , 7.09 (d, 15 1H) , 7.15 (m, 2H) , 7.23 (s, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.73 (s, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 10.49 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+Ht 556. d) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 540. 20 La N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonil- amino) fenil] -2-amino-5- (4-metilpiperazin-l-il) benzamida usada como un material de partida se preparó como sigue :- En un procedimiento análogo a aquel descrito en el quinto párrafo de la porción de la Nota a) el cual es concerniente con la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4- ilcarbonilamino) fenil] -5-cloro-2-nitrobenzamida con 1- metilpiperazina para dar N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4- 5 ilcarbonilamino) fenil] -5- (4-metilpiperazin-il) -2- nitrobenzamida; Espectro de NMR; Espectro NMR: (DMSOde) 2.21 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.41-2.47 (m, 4H) , 2.63-2.69 (m, 2H) , 3.46-3.53 ( , 8H) , 3.69-3.72 (m, 4H) , 7.0 (s, 1H) 7.04-7.12 (m, 2H) , 7.19 (d, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.88 (s, 10 1H) , 8.04 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 9.83 (s, 1H) , 10.33 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+. 560. En un procedimiento análogo a aquel descrito en el sexto párrafo de la porción de la Nota a) el cual es concerniente con la preparación de los materiales de partida, 15 se redujo la N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4- ilcarbonilamino) fenil] -5- (4-metilpiperazin-l-il) -2- nitrobenzamida para dar los materiales de partida requeridos; Espectro de Masa: M+Ht 530. e) El producto dio los siguientes datos: Espectro 20 de Masa: M+H+ 554. f) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.22 (s, 3H) , 2.4 (m, 4H) , 3.3 ( , 4H) , 3.51 (t, 4H) , 3.71 (t, 4H) , 7.1 (d, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 7.54 (t, 1H) , 7.6 (s, 2H) , 7.87 (m, 2H) , 8.14 (s, 1H) , 25 8.28 (d, 1H) , 10.52 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 526. La N- [3- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] - 2-amino-5- (4-metilpiperazin-l-il) benzamida usada como material de partida se preparó como sigue :- En un procedimiento análogo a aquel descrito en el quinto párrafo de la porción de la Nota c) el cual es concerniente con la preparación de los materiales de partida, se hizo reaccionar N- [3- (2-morfolinopirid-4- ilcarbonilamino) fenil] -5-cloro-2-nitrobenzamida con 1- metilpiprazina para dar N- [3- (2-morfolinopirid-4- ilcarbonilamino) fenil] -5- (4-metilpiperazin-l-il) -2- nitrobenzamida en un rendimiento del 89%: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.2 (s, 3H) , 2.41 (m, 4H) , 3.5 (m, 8H) , 3.71 (t, 4H) , 7.07 (m, 3H) , 7.31 (m, 3H) , 7.48 (d, 1H) , 8e03 (d, 1H) , 8el6 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 10.35 (s amplio, 1H) , 10.44 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+Ht 546. En un procedimiento análogo a aquel descrito en el sexto párrafo de la porción de la Nota c) el cual es concerniente con la preparación de materiales de partida, se redujo la N- [3- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -5- (4-metilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida. El material así obtenido se purificó por cromatografía en columna en una columna de intercambio iónico SCX aislada utilizando inicialmente metanol y luego una mezcla 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuoso saturado como i, »l.jS.t--->-..t . -to.-eluyente. Así se obtuvo el material de partida requerido en un rendimiento del 50%; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.2 (s, 3H) , 2.4 (m, 4H), 3.0 (t, 4H) , 3.52 (t, 4H) , 3.71 (t, 4H) , 6.68 (d, 1H) 6.96 (d, 1H) , 7.1 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 7.4 (m, 2H) , 8,15 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 10.01 (s amplio, 1H) , 10.31 (s amplio, 1H) , Espectro de Masa: M+H1" 516. g) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.12 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.5 (m, 4H) , 3.22 (m, 4H) , 3.51 (m, 4H) , 3.7 (m, 4H) , 7.09 (d, 1H) , 7.18 ( , 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.54 (m, 3H) , 7.74 (s, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 10.5 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 540. h) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 556. La N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -2-amino-3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] benzamida usada como un material de partida se preparó como sigue: En un procedimiento análogo a aquel descrito en el cuarto párrafo de la porción de la Nota a) el cual es concerniente con la preparación de los materiales de partida, el cloruro de 3-cloro-2-nitrobenzoilo (obtenido por la reacción de ácido 3-cloro-2-nitrobenzoico y cloruro de oxalilo) se hizo reaccionar con N- (3-amino-4-metilfenil) -2-morfolinopirid-4-carboxamida para dar N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3-cloro-2-nitrobenzamida; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.2 (s, 3H) , 3.49-3.53 ( m, 4H) 3.69-3.73 (m, 4H) , 7.1 (d, 1H) , 7.18-7.24 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.68-7.78 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.68-7.78 ( , 2H) , 7.84-8.0 ( , 2H) , 8.25 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 496 y 498. En un procedimiento análogo a aquel descrito en el quinto párrafo de la porción de la Nota a) el cual es concerniente con la preparación de los materiales de partida, se hizo reaccionar N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3-cloro-2-nitrobenzamida con N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamina para dar N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3- [N- (3-dimetilamino-propil) -N-metilamino] -2-nitrobenzamida; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.44-1.58 (m, 2H) , 2.06 (s, 6H) , 2.15 (t, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.69 (s, 3H) , 3.02 (t, 2H) , 3.48-3.53 (m, 4H) 3.69-3.73 (m, 4H) , 7.1 (d, 1H) , 7.19-7.25 ( , 2H) , 7.44-7.62 ( , 3H) , 7.74-7.64 (m, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 10.13 (s, 1H) , 10.32 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 576. En un procedimiento análogo a aquel descrito en el sexto párrafo de la porción de la Nota a) el cual es concerniente con la preparación de materiales de partida, la N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-nitrobenzamida se redujo catalíticamente para dar el material de partida requerido; Espectro de Masa: M+H+ 546. i) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 1.6-1.75 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.47-2.52 (m, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 3.49-3.53 (m, 6H) , 3.69-3.73 (m, 4H) , 7.08 (d, 1H) , 7.22 (s, 2H) , 7.34-7.24 (m, 2H) , 7.6 (d, 1H) 7.75-7.8 (m, 2H) , 7.97 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 10.42 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 542. La N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -2-amino-5- [N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino] benzamida usada como material de partida se preparó como sigue: En un procedimiento análogo a aquel descrito en el quinto párrafo de la porción de la Nota a) el cual es concerniente con la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar la N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -5-cloro-2-nitrobenzamida con N-(3-metilaminopropil) -N-metilamina para dar N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -5- [N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino] -2-nitrobenzamida; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.61-1.74 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.26 (m, 3H) , 2.38-2.44 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 3.5-3.55 ( , 6H) , 3.7-3.74 (m, 4H) , 6.78 (s, 1H) , 6.84 (d, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.6 (d, 1H) , 7.9 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 9.83 (s, 1H) , 10.55 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 562.
En un procedimiento análogo a aquel descrito en el sexto párrafo de la porción de la Nota a) el cual es concerniente con la preparación de los materiales de partida, la N- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3- [N- (3-metila inopropil) -N-metilamino] -2-nitrobenzamida se redujo catalíticamente para dar el material de partida requerido; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.57-1.62 ( , 2H) , 2.2 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) , 2.47-2.5 (m, 2H) , 2.77 (s, 3H) , 3. 19-3.23 (m, 2H) , 3.5-3.54 (m, 4H) , 3.69-3.73 (m, 4H) , 5.6 (s, 2H) , 6.68 (d, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.2-7.23 (m, 2H) , 7.54 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 9.75 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 532. Ejemplo 4 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1, la 2-aminobenzamida apropiada se hizo reaccionar con ortoformiato de trietilo o trimetilo para dar los compuestos descritos en la Tabla II.
TablaII Notas a) El ortoformiato de trimetilo se usó como el reactivo y el producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.05 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.5 (m, 4H) , 3.3 ( , 8H), 3.76 (t, 4H) , 7.44 (m, 3H) , 7.72 ( , 6H) , 8.1 (s, 1H) , 10.52 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 607. La N- [2-metil-5- (3-morfolino-5-trifluorometilben- za ido) fenil] -2-amino-5- (4-metilpiperazin-l-il) benzamida usada como un material de partida se preparó como sigue :- Se preparó 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoato de etilo a partir del 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoato de etilo por el método descrito por Brown et ai., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 1219. El material así obtenido del compuesto dio ____._>..._, los siguientes datos: Espectro de NMR: (CDC1 ) 1.36 (t, 3H) , 3.19 (t, 4H) , 3.81 (t, 4H) , 4.34 (m, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.76 (s, 1H) . Una mezcla de 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoato 5 de etilo (0.67 g) , solución de hidróxido de sodio acuoso ÍN (3.3 ml)y etanol (6 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 15 minutos y luego se dejó permanecer durante 16 horas. El etanol se evaporó y el residuo se disolvió en agua (6 ml) . Se agregó ácido clorhídrico (1 M, 3.3 ml) y el sólido 10 resultante se aisló, se lavó con agua y se secó. Así se obtuvo el ácido 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoico como un sólido (0.464 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 3.25 (t, 4H) , 3.73 (t, 4H) , 7.4 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 13.3 (s, 1H) . 15 Una solución de cloruro de 3-morfolino-5- trifluorometilbenzoico (11.43 g; obtenido por la reacción del ácido benzoico con cloruro de oxalilo usando un procedimiento convencional) en cloruro de metileno (200 ml) se agregó a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (5.47 g) , 20 trietilamina (10 ml) y cloruro de metileno (200 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó (MgS04) y se evaporó. El sólido resultante se agitó con éter 25 dietílico (300 ml) durante 16 horas. El sólido resultante se recolectó, se lavó con éter dietílico y se secó. Se obtuvo así la N- (4-metil-3-nitrofenil) -3-morfolino-5-fluorobenzamida como un sólido (10.4 g) ; Espectro de NMR: (CDC13) 2.58 (s, 3H) , 3.22 (t, 4H) , 3.83 (t, 4H) , 7.21 (s, 2H) , 7.32 (d, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.82 ( , 1H) , 8.02 (s, 1H) , 8.23 (d, 1H) . El compuesto así obtenido se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y se hidrogenó sobre un catalizador de paladio en carbono al 10% (1.1 g) bajo 3 presiones atmosféricas de hidrógeno hasta que la incorporación de hidrógeno cesó. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró bajo acetato de etilo para dar N- (3-amino-4-metilfenil) -3-morfolino-5-trifluorometilbenzamida (8.1 g) ; Espectro de NMR: (CDCI3) 2.01 (s, 3H) , 3.23 (t, 4H) , 3.75 (t, 4H) , 4.81 (s, 2H) , 6.77 (m, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 9.9 (s, 1H) . Se agregó diisopropiletilamina (0.918 ml) a una mezcla de N- (3-amino-4-metilfenil) -3-morfolino-5-trifluorometilbenzamida (1 g) , ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (0.584 g) , hexafluorofosfato (V) de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (1.2 g) y DMF (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
La mezcla se vació en una mezcla de hielo y agua y el precipitado resultante se aisló, se lavó a su vez con metanol e isohexano y se secó bajo vacío a 55°C. Así se obtuvo la N- [2-metil-5- (3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido) fenil] -5-cloro-2-nitrobenzamida (0.965 g) ; (DMSOde) 2.24 (s, 3H) , 3.3 (m, 4H) , 3.76 (m, 4H) , 7.23 (d, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.6 (d, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.90 ( , 2H) , 8.17 (d, 1H) , 10.17 (s, 1H) , 10.38 (s, 1H) , Espectro de Masa: M+H+ 563. Una mezcla de una porción (0.45 g) del material así obtenido y N-metilpiperazina (2 ml) se agitó y se calentó a 120°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de hielo y agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó bajo vacío a 55°C. El sólido así obtenido se purificó por cromatografía en una columna de intercambio iónico (columna de SCX aislada) utilizando inicialmente metanol y luego una mezcla de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuoso al 1% como eluyente. Así se obtuvo la N- [2-metil-5- (3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido) fenil] -5- (4-metilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida (0.29 g) ; Espectro de Masa: (DMSOde) 2.21 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H), 2.5-3.3 (m, 8H) , 3.48 (m, 4H) , 3.76 (m, 4H) , 7.0 (d, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.6 (m, 3H) , 7.88 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 9.84 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 627. Una mezcla del material así obtenido, formiato de amonio (0.146 g) 10% de catalizador de paladio en carbono (0.029 g) y metanol (5 ml) se agitó y calentó a 65°C durante 2 horas. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró bajo cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se evaporó para dar N- [2-metil-5- (3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido) fenil] -2-amino-5- (4-metilpiperazin-1-il) benzamida, la cual se usó sin purificación adicional. b) Se usó ortoformiato de trimetilo como el reactivo y el producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 1.67 ( , 2H) , 2.05 (s, 3H) , 2.13 (s, 6H) , 2.27 (m, 2H) , 3.0 (s, 1H) , 3.3 (m, 4H) , 3.47 ( , 2H) , 3.76 (br s, 4H) , 7.25 (d, 1H) , 7.39 (m, 3H) , 7.62 (m, 3H) , 7.73 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 8.0 (s, 1H) , 10.51 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+Ht 623. La N- [2-metil-5- (3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido) fenil] -2-amino-5- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino]benzamida usada como un material de partida se preparó como sigue: Se agitó y calentó a 120°C durante 16 horas una mezcla de N- [2-metil-5- (3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido) fenil] -5-cloro-2-nitrobenzamida (0.45 g) , N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamina (2 ml) y DMSO (1 ml) . La mezcla de reacción se vació en una mezcla de hielo y agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó bajo vacío a 55°C. Así se obtuvo la N- [2-metil-5- (3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido) fenil] -5- [N- (3-dimetil-aminopropil) - N-metilamino] -2-nitrobenzamida (0.51 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.69 (m, 2H) , 2.12 (s, 6H) , 2.24 (m, 5H) , 3.08 (s, 3H) , 3.3 ( , 4H) , 3.52 (t, 2H) , 3.76 (m, 4H) , 6.76 (s, 1H) , 6.83 (d, 1H), 7.2 (d, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.66 (m, 3H) , 7.89 (S, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 9.82 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) . Una mezcla del material así obtenido, formiato de amonio (0.24 g) , 10% de catalizador de paladio en carbono (0.05 g) y metanol (10 ml) se agitó y calentó a 65°C durante 7 horas. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró bajo cloruro de metileno y filtrado. El filtrado se evaporó para dar N- [2-metil-5- (3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido) fenil] -2-amino-5- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] benzamida la cual se usó sin purificación adicional. c) Se usó ortoformiato de trimetilo como el reactivo y el producto dio los siguientes datos: Espectros NMR: (DMSOde) 1.72 (m, 2H) , 2.06 ( , 9H) , 2.19 (t, 2H) , 2.94 (s, 3H), 3.3 (m, 4H) , 3.49 (t, 2H) , 3.76 (br s, 4H) , 7.26 (d, 1H) , 7.42 (m, 3H) , 7.68 ( , 3H) , 7.8 (m, 2H) , 8.21 (s, 1H) , 10.49 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 623. La N- [2-metil-5- (3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido) fenil] -2-amino-3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] benzamida usada como' un material de partida se preparó como sigue: '^?^^ k^^^^? - Se agregó diisopropiletilamina (0.46 ml) a una mezcla de N- (3-amino-4-metilfenil) -3-morfolno-5-trifluoro-metilbenzamida (0.5 g) , ácido 3-cloro-2-nitrobenzoico (0.292 g) , hexafluorofosfato (v) de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (0.6 g) y DMF (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vació en una mezcla de hielo y agua y el precipitado resultante se aisló, se lavó a su vez con metanol e isohexano y se secó bajo vacío a 55°C. Así se obtuvo la N- [2-metil-5- (3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido) fenil] -3-cloro-2-nitrobenzamida (0.45 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.22 (s, 3H) , 3.3 (m, 4H) , 3.76 (m, 4H) , 7.25 (d, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.71 ( , 5H) , 7.96 (d, 2H) , 10.36 (s amplio, 1H) , 10.38 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 563. Una mezcla del material así obtenido, N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamina (2 ml) y DMSO (1 ml) se agitó y calentó a 120°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de hielo y agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó bajo vacío a 55°C. Así se obtuvo la N- [2-metil-5- (3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido) fenil] -3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-nitrobenzamida (0.51 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.52 ( , 2H) , 2.06 (s, 6H) , 2.15 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.69 (s, 3H) , 3.03 (f, 2H) , 3.3 (m, 4H) , 3.76 (m, 4H) , 7.22 (d, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 7.53 (m, 4H) , 7.73 (d, 2H) , 10.14 (s amplio, 1H) , 10.35 (s amplio, 1H) . Una mezcla del material así obtenido, formiato de amonio (0.24 g) , catalizador de paladio en carbono al 10% (0.05 g) y metanol (lOml) se agitó y calentó a 65°C durante 7 5 horas. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró bajo cloruro de metileno y filtró. El filtrado se evaporó para dar N- [2-metil-5- (3- morfolino-5-trifluorometilbenzamido) fenil] -2-amino-3- [N- (3- dimetilaminopropil) -N-metilamino] enzamida la cual se usó sin 10 purificación adicional. d) Se usó ortoformiato de trimetilo como el reactivo y el producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.06 (s, 3H) , 3.21 (m, 4H) , 3.73 ( , 4H) , 3.89 (s, 3H) , 6.97 (d, 1H), 7.11 (d, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 7.42 (d, 15 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.78 (m, 2H) , 8.17 (s, 1H) , 10.33 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+Ht 489. La N- [2-metil-5- (3-fluoro-5-morfolinobenzamido) - fenil] -2-amino-5-metoxibenzamida usada como un material de partida se preparó como sigue: 20 Se agregó una solución de cloruro de 3,5- difluorobenzoilo (2.82 g) en cloruro de metileno (20 ml) a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (2.28 g) , trietilamina (4.35 ml) y cloruro de metileno (80 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 25 horas. El precipitado se aisló, se lavó con cloruro de metileno y se secó. Se obtuvo así la N- (4-metil-3- nitrofenil) -3, 5-difluorobenzamida; Espectro de NMR: (DMSOdß) 2.43 (s, 3H) , 7.43 (m, 2H) , 7.63 (m, 2H) , 7.95 (m, 2H) , 8.43 (d, 1H) , 10.42 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 293. 5 Una mezcla de una porción (1 g) del material así obtenido y morfolina (5 ml) se agitó y calentó a 100°C durante 48 horas y luego a 120°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y vació en agua (100 ml) . El sólido resultante se aisló, lavó con agua y secó. El material así 10 obtenido se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de isohexano 1:1 y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo la N- (4-metil-3-nitrofenil) -3- fluoro-5-morfolinobenzamida como un sólido (0.53 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.46 (s, 3H) , 3.22 (t, 4H) , 3.75 (t, 4H) , 15 6.98 (m, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.96 (m, 1H) , 8.43 (d. 1H) , 10.48 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 360. Una porción (0.483 g) del compuesto así obtenido se disolvió en acetato de etilo (40 ml) y se hidrogenó sobre 20 catalizador de paladio en carbono al 10% (0.6 g) bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que la incorporación de hidrógeno cesó. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró bajo éter dietílico (25 ml) . El sólido resultante se recolectó, se lavó 25 con éter dietílico y se secó. Se obtuvo así la N- (3-amino-4- aaaüiMtiMÉBB-iiaiBa..... ,*.. ,. J .t ..¡ J,***.. ... ft MBB]| metilfenil) -3-fluoro-5-morfolnobenzamida (0.341 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.99 (s, 3H) , 3.19 (t, 4H) , 3.76 (t, 4H) , 4.8 (s, 2H) , 6.75 (d, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 6.9 (d, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 9.81 (s, 1H) . Se agregó cloruro de oxalilo (0.523 ml) a una mezcla agitada de ácido 5-metoxi-2-nitrobenzoico (0.99 g) , DMF (unas cuantas gotas) y cloruro de metileno (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (30 ml) y N- (3-amino-4-metilfenil) -3-fluoro-5- morfolinobenzamida (1.65 g) y trietilamina (0.697 ml) se agregaron a su vez. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró bajo agua. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y éter dietílico y se secó bajo vacío a 55°C. Así se obtuvo la N- [2-metil-5- (3-fluoro-5- morfolinobenzamido) fenil] -5-metoxi-2-nitrobenzamida (2.29 g) . Espectro de NMR: (DMSOd6) 2.24 (s, 3H) , 3.23 (m, 4H) , 3.75 (m, 4H) , 3.95 (s, 3H) , 6.96 (d, 1H) , 7.17 (m, 4H) , 7.32 (s, 1H) , 7.58 (d, 1H), 7.89 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 10.0 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+Ht 509. Una mezcla de una porción (1.28 g) del material así obtenido, catalizador de paladio en carbono al 10% (0.128 g) y metanol (60 ml) se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 20 horas. Se agregó acetato de etilo (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se 5 disolvió en la cantidad mínima de acetato de etilo y un sólido se precipitó por la adición de éter dietílico. El sólido se aisló y secó bajo vacío a 55°C. Así se obtuvo la N- [2-metil-5- (3-fluoro-5-morfolinobenzamido) fenil] -2-amino-5- metoxibenzamida (0.98 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.2 (s, 10 3H) , 3.22 (m, 4H) , 3.74 ( , 7H) , 5.93 (br s, 2H) , 6.72 (d, 1H) , 6.92 (m, 2H) , 7.12 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.27 (m, 2H) , 7.54 (d, 1H), 7.77 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 10.14 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 479. Ejemplo 5 15 3- [5- (2-Cloropirid-4-ilcarbonilamino) -2-metilfenil] -6- (4- metilpiperazin-1-il) -3,4-dihidroquinazolin-4-ona Se agregó cloruro de 2-cloropiridin-4-carbonilo (0.61 g) a una mezcla agitada de 3- (5-amino-2-metilfenil) -6- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (1 g) , 20 trietilamina (1 g) y cloruro de metileno (15 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y la fase orgánica se evaporó. Así se obtuvo el compuesto del título (1.28 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.05 25 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.46-2.5 ( , 4H) , 3.25-3.28 (m, 4H) , át^m ^A 7.42-7.47 (m, 2H) , 7.62 (s, 1H) , 7.76-7.79 ( , 2H) , 7.85 (d, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.61 (d, 1H) , 10.65 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 489 & 491. La 3- (5-amino-2-metilfenil) -6- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona usada como un material de partida se preparó como sigue: Se agregó en gotas cloruro de oxalilo (8.5 ml) a una solución agitada de ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (15.1 g) en una mezcla de cloruro de metileno (200 ml) y DMF (unas cuantas gotas) que había sido enfriada a 0°C. La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas adicionales. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (300 ml) y se agregó en gotas a una mezcla agitada de 2-metil-5-nitroanilina (10.6 g) , trietilamina (27.2 ml) y cloruro de metileno (300 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, lavó a su vez con agua y éter dietílico y se secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo la N- (2-metil-5-nitrofenil) -5-cloro-2-nitrobenzamida (24.9 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.34 (s, 3H) , 7.46 (d, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.03-8.16 (m, 2H) , 8.56 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 335. Una mezcla de una porción (15 g) del material así obtenido y la N-metilpiperazina (24.8 ml) se agitó y calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ..Í..Í . ÍS,„i*X , ***U ?Í *m --"--"— -—*•- -- ^^^^^ temperatura ambiente y vació en agua. El precipitado resultante se aisló, lavó con agua y secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo la N- (2-metil-5-nitrofenil) -5- (4-metilpiperazin-1-il) -2-nitrobenzamida (14.8 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.22 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.41-2.45 (m, 4H) , 3.48-3.53 (m, 4H) , 7.08 (d, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+Hx 400. Una mezcla del material así obtenido, catalizador de paladio en carbono al 10% (1.48 g) y metanol (500 ml) se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno hasta que la incorporación de hidrógeno cesó. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. Así se obtuvo la N- (5-amino-2-metilfenil) -2-amino-5- (4-metilpiperazin-l-il) benzamida (10.11 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.02 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H) , 2.4-2.45 (m, 4H) , 2.97-3.0 (m, 4H) , 4.84 (s, 2H) , 5.82 (s, 2H) , 6.36 (d, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.66 (d, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 9.4 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 340. Una mezcla de una porción (8.27 g) del material así obtenido, ortoformiato de trietilo (8.27 ml) , ácido acético glacial (0.7 ml) y etanol (150 ml) se agitó y calentó a 70°C durante 16 horas. Se agregó una solución de ácido clorhídrico acuoso ÍN (24 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla resultante se evaporó. El residuo se disolvió en &&j^^ -**&>.* ? -i. J agua, basificó por la adición de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se evaporó para dar 3- (5-amino-2-metilfenil) -6- (4-metilpiperazin-1-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (8.29 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.86 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.42-2.45 (m, 4H), 3.24-3.28 (m, 4H) , 5.14 (s, 2H) , 6.47 (s, 1H) , 6.61 (d, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 350. Ejemplo 6 3- [2-Metil-5- (2-pirrolidin-l-ilpirid-4-ilcarbonilamino) -fenil] -6-(4-metilpiperazin-l-il) -3,4-dihidroquinazolin-4-ona Una mezcla de 3- [5- (2-cloropirid-4-ilcarbonilamino) -2-metilfenil] -6- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (0.18 g) y pirrolidina (2 ml) se agitó y calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y vació en agua. El sólido resultante se aisló, lavó con agua y secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo el compuesto del título (0.11 g) ; Espectro de NMR: (DMSOd6) 1.94-1.97 ( , 4H) , 2.04 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.45-2.49 (m, 4H) , 3.25-3.28 ( , 1 4H) , 3.4-3.45 (m, 4H) , 6.85 (s, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.62 (s, 2H) , 7.77-7.79 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 8.2 (s, 1H) , 10.42 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 524. Ejemplo 7 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 6, se hizo reaccionar la 3- [5- (2- cloropirid-4-ilcarbonilamino) -2-metilfenil] -3, 4-dihidroquina- zolin-4-ona 6-sustituida apropiada con la amina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla III. TablaIII Notas a) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOdd) 1.5-1.64 (m, 6H) , 2.04 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H) , 2.45-2.49 (m, 4H) , 3.26-3.29 (m, 4H) , 3.55-3.59 (m, 4H) , 6.98 10 (d, 1H) , 7.19 (s, 1H), 7.42 (d, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.62 (s, 2H) , 7.76-7.78 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 10.42 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 538. b) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOdd) 2.04 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.47-2.5 (m, 4H) , 3.25-3.31 (m, 4H) , 4.23 (s. 4H) , 6.03 (s, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 7.01 (d, 1 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.47 (s, 2H) , 7.62 (d, 2H) , 7.76-7.81 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 8.23 (d, 1H) , 10.45 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 522. c) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOd6) 1.45-1.47 (m, 4H) , 1.54-1.56 ( , 4H) , 2.04 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.45-2.5 ( , 4H) , 3.2S-3.27 (m, 4H) g 3.62-3.64 (m, 4H) , 6.91 (d, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H), 7.47 (s, 1H) , 7.62 (s, 2H) , 7.76-7.81 ( , 2H) , 8.07 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 10.42 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 552. d) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+Ht 510. e) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (CDC13) 1.42-1.46 (m, 6H) , 1.78 (s, 3H) , 1.92-2.04 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.48-2.56 (m, 2H) , 2.64-2.72 (m, 2H) , 3.44-3.58 ( , 6H) , 3.6-3.64 (m, 2H) , 6.78 (d, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 7.15-7.2 ( , 2H) , 7.38 (s, 1H) , 7.5 (s, 1H) , 7.58-7.68 ( , 3H) , 8.12 (d, 1H) , 8.4 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 552. i¿A__¡_tt_i___i_l_M__ft__l________yM__M_. *"- * * *"j f) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (CDC13) 1.84-2.04 (m, 9H) , 2.32 (s, 3H) , 2.48-2.58 (m, 2H) , 2.64-2.7 (m, 2H) , 3.32-3.44 (m, 4H) , 3.5-3.58 ( , 2H) , 3.63.64 ( , 2H) , 6.72-6.79 (m, 2H) , 7.14-7.2 (m, 2H) , 7.38 (s, 1H), 7.52-7.62 (m, 3H) , 7.64 (s, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 8.44 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 538. g) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (CDCI3) 1.98 (s, 3H) , 2.02-2.12 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.58-2.62 (m, 2H) , 2.74-2.8 (m, 2H) , 3.5-3.58 (m, 4H) , 3.6-3.66 (m, 2H) , 3.66-3.78 (m, 6H) , 6.98 (d, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.2-7.26 (m, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.72-7.78 (m, 2H) , 8.24 (d, 1H) , 8.44 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 554. Ejemplo 8 3- [5- (3,5-Difluorobenzamido) -2-metilfenil] -6- (4-metilpiperazin-1-il) -3,4-dihidroquinazolin-4-ona Se agregó cloruro de 3, 5-difluorobenzoilo (0.91 g) a una mezcla agitada de 3- (5-amino-2-metilfenil) -6- (4-metilpiprazin-1-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (1.5 g) , trietilamina (1.04 g) y cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y la fase orgánica se evaporó. Así se obtuvo el compuesto del título (2.04 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.05 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.45-2.5 (m, 4H) , 3.24-3.3 (m, 4H) , 7.41-7.56 (m, 3H) , 7.61-7.68 (m, 4H) , 7.75-7.79 (m, 2H) , 8.06 (s, 1H) , 10.5 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 490. Ejemplo 9 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 6, se hizo reaccionar 3- [5- (3,5- difluorobenza ido) -2-metilfenil] -6- (4-metilpiperazin-l-il) - 3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (3-fluoro-4- trifluorometilbenzamido) -2-metilfenil] -6- (4-metilpiperazin-l- il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona o 3- [5(3, 5- difluorobenzamido) -2-metilfenil] -6- (4-metilhomopiperazin-l- il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona como es apropiado con la amina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla IV. TablaIV ^^.JhtolU, Notas a) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 1.95-2.0 (m, 4H) , 2.04 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H), 2.0-2.23 (m, 4H) , 2.47-2.5 (m, 4H) , 3.25-3.3 ( , 4H) , 6.84-6.89 (m, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 7.4 (d, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.6-7.62 (m, 2H) , 7.76-7.82 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) . 10.27 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 541. b) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 1.22-1.58 (m, 6H) , 2.04 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H), 2.45-2.5 (m, 4H) , 3.25-3.29 (m, 4H) , 6.91 (d, 1H) , 7.02 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.4 (d, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.62 (s, 2H) , 7.76-7.81 (m, 2H) , 8.06 (s, 1H) , 10.3 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 555. c) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 527. d) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 539. e) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 557. f) La 3- [5- (3-Fluoro-4-trifluorometilbenzamido) -2-metilfenil] -6- (4-metilp?perazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y morfolina se calentaron juntas a 130°C durante 4 días. El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.05 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.4-2.6 (m, 4H) , 2.86- 2.96 (m, 4H) , 3.22-3.32 (m, 4H) , 3.64-3.74 (m, 4H) , 7.4-7.48 (m, 2H) , 7.62 (s, 2H) , 7.76-7.86 ( , 4H) , 8.06 (d, 2H) , 10.53 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 607. g) La 3- [5- (3, 5-Difluorobenzamido) -2-metilfenil] -6-(4-met?lhomopiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y pirrolidina se calentaron juntas a 95°C durante 16 horas y a 105°C durante 4 horas. El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (CDC13) 1 .98-2. 1 (m, 9H) , 2.19 (s, 3H) , 2.58-2.62 (m, 2H) , 2.72-2.8 (m, 2H) , 3.24-3.32 ( , 4H) , 3.58-3.62 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 2H) , 6.32 (d, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 7.2-7.3 (m, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 7.6-7.68 (m, 3H) , 7.78 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 555. h) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (CDC13) 1.52-1.74 (m, 6H) , 2.02-2.1 ( , 5H) , 2.4 (s, 3H) , 2.58-2.6 (m, 2H) , 2.76-2.8 (m, 2H) , 3.18-3.28 (m, 4H) , 3.58-3.62 (m, 2H) , 3.68-3.72 (m, 2H) , 6.68 (d, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.2-7.32 (m, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 7.6-7.68 ... * j,**^*. „ . . . ,. ,...*. a_^ta-ia^i (m, 3H) , 7.78 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 569. Ejemplo 10 3- [5-Dibenzofuran-4-ilcarbonilarmino-2-metilfenil] -6- (4-metilpiperazin-1-il) -3,4-dihidroquinazolin-4-ona Una solución de 3- (5-amino-2-metilfenil) -6- (4-metilpiperazin-1-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (0.165 g) en DMF (0.5 ml) se agregó a una mezcla agitada de ácido dibenzofuran-4-carboxílico (0.1 g, diisopropietilamina (0.164 ml) , hexafluorofosfato (v) de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (0.214 g) y DMF (0.5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y el sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y éter dietílico y se secó bajo vacío a 55°C. Así se obtuvo el compuesto del título (0.228 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.07 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.5-3.3 (m, 8H) , 7.55 ( , 7H) , 7.83 ( , 4H) , 8.12 (s, 1H) , 8.21 (d, 1H) , 8.34 (d, 1H) , 10.59 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 544. Ejemplo 11 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 10, se hizo reaccionar la 3-(5-amino-2-metilfenil) -6- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- (5-amino-2-metilfenil) -6- (4-metilhomopiperazin-1-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona o 3- (5- amino-2-metilfenil) -8- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4- dihidroquinazolin-4-ona con el ácido carboxílico apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla V.
TablaV "-''" -' . «Jl ... --- —**--*- ¡i-iirrptt,--* •- -• -**- --' Notas a) El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna en sílice de fase inversa utilizando inicialmente agua y luego reduciendo mezclas polares de metanol y agua como eluyente. Así se obtuvo el producto requerido en 33% de rendimiento; Espectro de NMR: (DMSOdß) 2.04 (s, 3H) , 2.27 (s, 3~), 2.5-3.3 (m, 8H) , 3.42 (s, 3H) , 7.54 (m, 13H) , 7.72 (d, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 10.52 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 560. El ácido 2-metoxi-3-fenilbenzoico usado como un material de partida se preparó como sigue: Se agregó yoduro de metilo (0.409 ml) a una mezcla agitada de 2-hidroxi-3-fenilbenzoato de metilo (0.5 g) carbonato de potasio (0.606 g) y acetona (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 2.5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó para dar una mezcla del material de partida y 2-metoxi-3-fenilbenzoato de metilo. Esta mezcla se disolvió en DMF (1 ml) y carbonato de potasio (0.606 g) y sulfato de dimetilo (0.207 ml) se agregaron y la mezcla de reacción resultante se agitó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y evaporó para dar 2-metoxi-3-fenilbenzoato de metilo (0.458 g) como un aceite; Espectro de NMR: (DMSOde) 3.48 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 7.21 ( , 1H) , 7.4 (m, 6H) , 7.73 (d, 1H) . Una mezcla del material así obtenido, solución de hidróxido de sodio acuoso 2N (5 ml), metanol (10 ml) y THF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los j¿a^^¿^¿íj solventes orgánicos se evaporaron y la mezcla de reacción acuosa se acidificó por la adición de sol-ución de ácido clorhídrico acuoso 2N. El precipitado se aisló, lavó con agua y secó bajo vacío a 55°C. Así se obtuvo el ácido 2-metoxi-3- 5 fenilbenzoico (0.395 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 3.4 (s, 3H), 7.2S (t, 1H), 7.4 ( , 6H) , 7.62 (d, 1H) , 12.92 (s amplio, 1H) . b) El material de partida ácido 3- (4- fluorofenil) benzoico se describe en Tetrahedron, 1997, 53, 10 14437-14450. El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.02 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.42-2.49 (m, 4H) , 3.25-3.29 (m, 4H) , 7.28-7.38 (m, 2H) , 7.41-7.48 (m, 2H) , 7.57-7.84 (m, 3H) , 7.84-7.88 (m, 5H) , 7.92 (d, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 548. 15 c) El material de partida ácido 3- (2-furil)benzoico se describe en Tetrahedron Letters, 1998, 39, 4175-4178. El producto se purificó por cromatografía en columna en una columna de intercambio iónico isoluta SCX utilizando inicialmente metanol y luego una mezcla de 99:1 de metanol y 20 una solución de hidróxido de amonio acuoso saturado como eluyente y dio los siguientes datos: (Espectro de NMR: (DMSOde) 2.05 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.45-2.5 (m, 4H) , 3.2- 3.35 (m, 4H), 6.62 (s 1H) , 7.06 (s, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.57-7.63 (m, 3H) , 7.78-7.84 (m, 4H) , 7.9 (d, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 10.49 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 520. d) El producto dio los siguientes datos:: Espectro de NMR: (DMSOde) 1.69-1.8 (m, 6H) , 1.84-1.98 (m, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.45-2.5 ( , 4H) , 3.25-3.29 ( , 4H) , 4.86-4.92 (m, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 7.37-7.48 (m, 5H) , 7.63 (s, 2H) , 7.79 (d, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 10.32 (s, 1H) , Espectro de Masa: M+H+ 538. El ácido 3-ciclopentiloxibenzoico usado como material de partida se preparó como sigue: Se agregó 1, l'-azodicarbonildipiperidina (6.64 g) a una mezcla agitada de ciclopentanol (1.59 ml), 3-hidroxibenzoato de etilo (4.37 g) , tributilfosfina (6.48 ml) y THF (100 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice usando isohexano como eluyente. Así se obtuvo el 3-ciclopentiloxibenzoato de etilo (4.3 g) ; Espectro de Masa: M+H+ 235. Una mezcla de una porción (1 g) del material así obtenido, solución de hidróxido de sodio acuoso 2N (4.27 ml), metanol (20 ml) y agua (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y agua. La fase acuosa se acidificó por la adición de solución de ácido clorhídrico acuoso ÍN y .»,.„.,.... -| t - f-ftW se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se evaporó. Así se obtuvo el ácido 3-ciclopentiloxibenzoico (0.864 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.51-1.75 (m, 6H) , 1.8- 2.0 (m, 2H) , 4.8-4.86 (m, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.34-7.49 (m, 5 2H) , 7.46-7.49 (m, 1H) , 12.89 (s, 1H) . e) El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna en sílice de fase inversa utilizando inicialmente agua y luego reduciendo mezclas polares de metanol y agua como eluyente. El producto purificado dio los 10 siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 1.48-1.62 (m, 2H) , 1.64-1.78 (m, 4H) , 1.8-1.95 (m, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.45-2.5 ( , 4H) , 3.2-3.35 (m, 4H) , 3.81 (s, 3H) , 7.06 (d, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.48 (d, 2H) , 7.57-7.63 ( , 3H) , 7.77-7.82 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 10.17 (s, 1H) ; Espectro de 15 Masa: M+H+ 568. El ácido 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzoico usado como un material de partida está disponible comercialmente de Maybridge International Tintagel, Cornwail, Reino Unido, o pueden ser preparada de 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de etilo 20 utilizando procedimientos análogos a aquel descrito en la Nota d) anterior para la preparación del ácido 3- ciclopentiloxibenzoico . f) El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna en sílice de fase inversa utilizando 25 inicialmente agua y luego reduciendo mezclas polares del metanol y agua como eluyente. El producto purificado dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.04 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.45-2.5 (m, 4H) , 3.2-3.35 (m, 4H) , 7.38-7.47 (m, 3H) , 7.58-7.62 ( , 3H) , 7.75-7.81 (m, 3H) , 5 8.05-8.08 (m, 2H) , 10.39 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 511. g) El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna en sílice de fase inversa utilizando inicialmente agua y luego disminuyendo mezclas polares de metanol y agua como eluyente. El producto purificado dio los 10 siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.02 (s, 3H)g 2.22 (s, 3H) , 2.43-2.5 (m, 4H) , 2.98 (s, 3H) , 3.21-3.3 (m, 4H) , 7.4-7.48 (m, 2H) , 7.52-7.62 ( , 4H) , 7.78-7.82 (m, 2H) , 7.88 (d, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 10.55 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 561. 15 El ácido 3- (N-metilmetansulfonamido) benzoico usado como un material de partida se preparó como sigue: Se agregó cloruro de metansulfonilo (121 ml) a una mezcla agitada de 3-aminobenzoato de etilo (24.55 g) , piridina (14.42 ml) y cloruro de metileno (300 ml) y la 20 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó a su vez con agua, solución de ácido clorhídrico acuoso ÍN y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y evaporó. Así se obtuvo el 3- metansulfonamidobenzoato de etilo (35.2 g) ; Espectro de NMR: 25 (DMSOde) 1.3 (t, 3H) , 3.0 (s, 3H) , 4.3 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , iftT-inri ffif --GBG - • 7.66 (m, 1H) , 7.8 ( , 1H) , 9.95 (s, 1H) , Espectro de Masa: (M-H)" 242. Se agregó yoduro de metilo (4.23 ml) a una mezcla agitada de 3-metansulfonamidobenzoato de etilo (15 g) , carbonato de cesio (22.12 g) y DMF (60 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) y evaporó. Así se obtuvo el 3- (N-metilmetansulfonamido) benzoato de etilo (14.87 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.32 (t, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 3.26 (s, 3H), 4.32 ( , 2H) , 7.55 (t, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 7.92 (m, 1H) , Espectro de Masa: (M+H)+ 258. Una mezcla del material así obtenido, solución de hidróxido de sodio acuoso ION (11.5 ml), etanol (150 ml) y agua (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó y la solución de ácido clorhídrico acuoso ÍN (125 ml) se agregó al residuo resultando en la formación de un precipitado blanco el cual se aisló, se lavó a su vez con agua y éter dietílico y se secó bajo vacío a 60°C. Así se obtuvo el ácido 3- (N-metilmetansulfonamido) benzoico (9.72 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.94 (s, 3H) , 3.26 (s, 3H) , 7.52 (t, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 7.91 ( , 1H) , Espectro de Masa: (M-H)" 228. h) El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna en sílice de fase inversa usando inicialmente agua y luego disminuyendo mezclas polares de metanol y agua como eluyente. El producto purificado dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.04 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.4-2.5 (m, 6H) , 3.25-3.29 ( , 4H),3.53 (t, 2H) , 3.81 (t, 2H) , 7.39-7.58 (m, 4H) , 7.61 (s, 1H) , 7.67-7.68 (m, 2H), 7.78-7.79 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 10.43 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 573. El ácido 3- (1, l-dioxidoisotiazolidin-2-il) benzoico usado como un material de partida se preparó como sigue: Se agregó en gotas cloruro de 3-cloropropansulfonilo (5.1 g) a una mezcla agitada de 3-aminobenzoato de etilo (4.5 g) , piridina (2.423 ml), 4-dimetilaminopiridina (0.03 g) y cloruro de metileno (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se lavó con solución de ácido clorhídrico acuoso 2N y la fase orgánica se secó (MgS04) y evaporó. Así se obtuvo el 3- (3-cloropropansulfonamido) -benzoato de etilo (8.19 g) ; Espectro de NMR: (DMSOdd) 1.29 (t, 3H) , 2.19 ( , 2H) , 3.24 (t, 2H) , 3.72 (t, 2H) , 4.31 (m, 2H) , 7.47 (m, 2H) , 7.68 (m, 1H) , 7.83 (m, 1H) , 10.12 (s, 1H) ; Espectro de Masa: (M-H) " 303 & 305. Una mezcla del material así obtenido, trietilamina (7.3 ml) y etanol (120 ml) se agitó y calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y evaporó. Así se obtuvo el 3- (1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il) enzoato de etilo (6.99 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.3 (t, 3H) , 2.42 (m, 2H) , 3.53 (t, 2H) , 3.78 (t, 2H) , 4.32 (m, 2H) , 7.43 (m, 1H) , 7.52 (t, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.78 (m, 1H) , Espectro de Masa: (M+H)t 269. Una mezcla de una porción (6.87 g) del material así obtenido, solución de hidróxido de sodio acuoso ION (5.1 ml) etanol (80 ml) y agua (14 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó y se agregó solución de ácido clorhídrico acuoso ÍN (160 ml) al residuo resultando en la formación de un precipitado el cual se aisló, se lavó a su vez con agua y éter dietílico y se secó bajo vacío a 60°C. Así se obtuvo el ácido 3- (1, l-dioxidoisotiazolidin-2-il)benzoico (5.45 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.43 (m, 2H) , 3.5 (t, 2H) , 3.78 (t, 2H) , 7.39 (m, 1H) , 7.48 (t, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.78 (m, 1H) , 13.06 (s, 1H) , Espectro de Masa: (M-H)" 239. i) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.04 (s, 3H) , 2.48 (s. 3H) , 2.78-2.88 (m, 4H) , 3.15-3.19 (m, 4H) , 3.28-3.42 (m, 4H) , 3.73-3.77 (m, 4H) , 7.1-7.18 ( , 1H) , 7.35-7.42 ( , 4H) , 7.51 (s, 1H) , 7.65 (s, 2H) , 7.77-7.8 (m, 2H) , 8.1 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 539. El ácido 3-morfolinobenzoico usado como material de partida se preparó como sigue: Una mezcla de 3-bromobenzoato de etilo (1.92 ml), morfolina (1.25 ml) , 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo (0.336 g) , ter-butóxido de sodio (1.615 g) y tris (dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0.33 g) y tolueno (25 ml) se agitó y calentó a 90°C durante 18 horas bajo argón. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y extrajo con ácido clorhídrico acuoso ÍN. La fase acuosa se basificó con solución de hidróxido de sodio concentrado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando una mezcla de 47:3 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo la N- (3-morfolinobenzoil) morfolina (0.45 g) . Una mezcla del material así obtenido, solución de hidróxido de sodio 5M (2.5 ml) y butanol (2 ml) se agitó y calentó a 115°C durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se acidificó por la adición de solución de ácido clorhídrico acuoso ÍN (12.5 ml). El precipitado resultante se aisló, lavó con agua y secó para dar ácido 3-morfolinobenzoico (0.15 g) ; Espectro NMR: (DMSOd6) 3.1 (t, 4H), 3.73 (t, 4H) , 7.19 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.38 (t, 1H) , 7.42 (s, 1H) . j) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.05 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 2.47-2.53 (m, 4H) , 3.2-3.3 (m, 4H) , 7.42-7.48 (m, 2H) , 7.62 (s, 2H) , 7.76- 7.8 ( , 2H) , 7.93-8.07 (m, 4H) , 7.93-8.07 (m, 4H) , 10.64 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 540. k) El producto dio los siguientes datos: Espectro 5 de NMR: (DMSOde) 1.97 (s, 3H) , 2.18-2.28 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.62-2.78 (m, 4H) , 3.2-3.41 (m, 4H) , 3.7-3.92 (m, 4H) , 5.04-5.14 (m, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.39-7.57 (m, 5H) , 7.64 (s, 2H) , 7.77-7.82 (m, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 10.35 (s, 1H) , Espectro de Masa: M+H+ 540. 10 El ácido 3-tetrahidrofuraniloxibenzoico usado como un material de partida se preparó utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos en la Nota d) anterior excepto que el 3-hidroxitetrahidrofurano se usó en lugar de ciclopentanol . 15 1) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2,05 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.5 (m, 4H) , 3.28 (m, 4H), 3.88 (s, 3H) , 7.06 (t, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.4 (d, 1H) , 7.5 (m, 2H) , 7.62 ( , 3H) , 7.74-7.81 ( , 2H) , 8.1 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 484. 20 m) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 1.34 (t, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.5 (m, 4H) , 3.25 (m, 4H) 4.08 (q, 2H) , 7.14 (m, 1H) , 7.39- 7.55 (m, 5H) , 7.64 (m, 2H) , 7.8 (m, 2H) , 8.1 (s, 1H) , 10.36 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 498. n) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.05 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.5-3.3 (m, 8H) , 6.85 (m, 1H) , 7.40-7.55 ( , 3H) , 7.65 (m, 3H) , 7.8 (m, 3H) , 7.98 (m, 1H) , 8.1 (s, 1H) , 10.55 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 570. o) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 1.86-1.98 (m, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.42-2.5 (m, 2H) , 2.62-2.66 ( , 2H) , 3.15-3.19 (m, 4H) , 3.53 (t, 2H) , 3.58-3.64 (m, 2H) , 3.72-3.76 (m, 4H) , 7.1-7.18 (m, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.34-7.44 (m, 5H) , 7.58 (d, 1H) , 7.76-7.82 ( , 2H) , 7.96 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 553. p) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 1.86-1.98 (m, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.42-2.5 (m, 2H) , 2.62-2.66 ( , 2H) , 3.19-3.23 (m, 4H) , 3.53 (t, 2H) , 3.58-3.64 ( , 2H) , 3.71-3.75 (m, 4H) , 6.98 (d, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.24 (s, 1H) . 7.28 (s, 1H) , 7.32-7.44 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.74-7.82 ( , 2H) , 7.96 (s, 1H) , 10.32 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 571. El ácido 3-fluoro-5-morfolinobenzoico usado como un material de partida se preparó como sigue: Una mezcla de 3-fluoro-5-morfolinobenzoato de etilo (Tetrahedron, 1999, 55, 13285-13300; 6.7 g) , solución de hidróxido de sodio 10M (13.6 ml) , agua (13.6 ml) y etanol (67 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se concentró por evaporación y el residuo se acidificó por la adición de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se aisló, lavó con agua y secó para dar ácido 3-fluoro-5-morfolinobenzoico (5.7 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 3.16 (t, 4H) , 3.71 (t, 4H) , 7.01 (m, 2H) , 7.27 (S, 1H) . q) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: Espectro de NMR: (DMSOde) 1.86-1.98 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.42-2.5 (m, 2H) , 2.62-2.66 ( , 2H) , 3.24-3.34 (m, 4H) , 3.53 (t, 2H) , 3.58-3.64 (m, 2H) , 3.73-3.77 ( , 4H) , 7.24 (s, 1H), 7.32-7.43 (m, 3H) , 7.58 (d, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 10.45 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+Ht 621. r) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 1.86-1.98 ( , 2H) , 2.05 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.42-2.5 (m, 2H) , 2.62-2.66 (m, 2H) , 3.53 (t, 2H) , 3.58-3.64 ( , 2H), 6.61 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.52-7.6 (m, 2H) , 7.78-7.92 (m, 5H) , 7.98 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 10.49 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 534. s) El residuo de reacción se purificó por cromatografía en columna en una columna de intercambio iónico isoluto SCX utilizando inicialmente metanol y luego una mezcla de 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuoso saturado como eluyente. El material así obtenido se disolvió en acetona y se precipitó por la adición de isohexano. El producto así obtenido dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.05 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 3.3-3.4 (m, 4H) , 3.73.8 (m, 4H) , 7.1-7.2 (m, 1H) , 7.3-7.5 (m, 7H) , 7.75-7.85 (m, 3H) , 8.25 (s, 1H) , 10.3 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 539. La 3- (5-amino-2-metilfenil) -8- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona usada como un material de partida se reparó como sigue: Se agregó en gotas cloruro de oxalilo (8.5 ml) a una solución agitada de ácido 3-cloro-2-nitrobenzoico (15.1 g) en una mezcla de cloruro de metileno (200 ml) y DMF (unas cuantas gotas) la cual había sido enfriada a 0°C. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas adicionales. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (300 ml) y se agregó en gotas a una mezcla agitada de 2-metil-5-nitroanilina (10.6 g) , trietilamina (27.2 ml) y cloruro de metileno (300 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, lavó a su vez con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y éter dietílico y se secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo la N- (2-metil-5-nitrofenil) -3-cloro-2-nitrobenzamida (14.2 g) ; Espectro de NMR: (DMSOd6) 2.37 (s, ?ftf r -tíTl -Vr - 3H), 7.57 (d, 1H) , 7.8-7.85 (m, 1H) , 7.95-8.05 (m, 3H) , 8.35 (m, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 335. Una mezcla del material así obtenido y N- etilpiperazina (24.5 ml) se agitó y calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y vació en agua El precipitado resultante se aisló, lavó con agua y secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo la N- (2-metil-5-nitrofenil) -3- (4-metilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida (11.8 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.2 (s, 3H) , 2.35-2.45 ( , 7H) , 2.9-3.0 (m, 4H) , 7.5-7.7 (m, 4H) , 8.0-8.05 (m, 1H) , 8.3 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 400. Una mezcla del material así obtenido, catalizador de paladio en carbono al 10% (1.2 g) y metanol (600 ml) se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno hasta que la incorporación del hidrógeno cesó. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El material así obtenido se purificó por cromatografía en columna en sílice usando una mezcla de 4:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo la N- (5-amino-2-metilfenil) -2-amino-3 (4-metilpiperazin-1-il) benzamida (7.36 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.0 (s, 3H) , 2.2 (s 3H) , 2.75-2.85 (m, 4H) , 4.85 (s, 2H) , 6.0 (s, 2H) , 6.35-6.4 ( , 1H) , 6.57 (m, 2H) , 6.85 (d, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 9.35 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 340. Una mezcla de una porción (4 g) del material así obtenido, ortoformiato de trietilo (3.92 ml) , ácido acético glacial (0.34 ml) y etanol (72 ml) se agitó y calentó a 80°C durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió y evaporó. El residuo se disolvió en agua, basificó por la adición de 5 bicarbonato de sodio y extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice usando una mezcla de 20:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo la 3- (5-amino-2-metilfenil) -8- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4- 10 dihidroquinazolin-4-ona (4.1 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.85 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H) , 2.5-2.6 ( , 4H) , 5.15 (s, 2H) , 6.5 (d, 1H), 6.6-6.65 (m, 1H) , 7.0 (d, 1H) , 7.3 (d, 1H) , 7.42 (t, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 8.15 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 350. t) El producto dio los siguientes datos: Espectro 15 de NMR: (DMSOde) 2.05 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 3.2-3.25 (m, 4H) , 3.7-3.8 (m, 4H) , 6.95-7.0 (m, 1H) , 7.1-7.15 (m, 1H) , 7.3-7.4 ( , 2H) , 7.4-7.5 ( , 2H) , 7.75-7.8 (m, 3H) , 8.25 (s, 1H) , 10.33 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 557. u) El producto dio los siguientes datos: Espectro 20 de NMR: (DMSOde) 2.05 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 3.7-3.8 ( , 4H) , 7.3-7.5 (m, 4H) , 7.6-7.85 ( , 5H) , 8.25 (s, 1H) , 10.48 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 607. v) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.05 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 6.6-6.65 (m, •'^j*-i^M-fí^- -" „ A, s.,*»^ **^ *^*^.^ 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.35 (m, 1H) , 7.4-7.5 (m, 2H) , 7.5-7.6 (m, 1H) , 7.75-7.95 (m, 6H) , 8.25-8.3 (m, 2H) , 10.5 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 520. w) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.05 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 7.3-7.4 ( , 3H) , 7.4-7.5 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 1H) , 7.75-7.95 (m, 7H) , 8.18 (s, 1H) , 8.3 (s, 1H) , 10.48 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 548. Ejemplo 12 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 o Ejemplo 2 como es apropiado, se hizo reaccionar la 2-aminobenzamida apropiada con ortoformiato de trietilo u ortoacetato de trietilo para dar los compuestos descritos en la Tabla VI. Tabla VI '•'•' » '' -** - *f"*»Jt - - - - «""-«"«-• Notas a) La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 48 horas. El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.1 (s, 3H) , 2.2-2.45 (m, 11H) , 3.5 (s, 2H) , 3.7-3.8 (m, 4H) , 7.3-7.35 (m, 2H) , 7.4-7.55 (m, 4H) , 7.55-7.6 (m, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 7.8-7.9 (m, 2H) , 8.3 (s, 1H) , 10.0 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 553. La N- { 3- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4-metilfenil}-2-amino-3-morfolinobenzamida usada como un material de partida se preparó como sigue: Se agregó cloruro de 3-clorometilbenzoilo (24.8 ml) a una mezcla agitada de 2-metil-5-nitroanilina (26.6 g) , trietilamina (49 ml) y cloruro de metileno (800 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó con solución de ácido clorhídrico acuoso ÍN y con éter dietílico y se secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo la 3-clorometil-N- (2-metil-5-nitrofenil) benzamida (43.5 g) ; Espectro de NMR: (DMSOd6) 2.38 (s, 3H) , 2.85 (s, 2H) , 7.53-7.58 (m, 2H) , 7.67 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 8.01-8.04 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 10.19 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+Ht 305. Se agregó 1-Metilpiperazina (8.03 ml) a una mezcla agitada de una porción (20 g) del material así obtenido, carbonato de potasio (18.2 g) y acetona (750 ml) y la mezcla se calentó a 54°C y se agitó durante 16 horas. La solución resultante se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución orgánica se lavó con agua y evaporó. Así se obtuvo la N- (2-metil-5-nitrofenil) -3- (4- metilpiperazin-l-ilmetil)benzamida (26.4 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.06 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) , 2.31-2.37 (m, 8H) , 3.52 (s, 2H) , 7.48-7.57 (m, 3H) , 7.87 (d, 2H) , 8.01 ( , 1H) , 8.33 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 369. Se agregó polvo de hierro a una mezcla agitada de una porción (18.0 g) del material así obtenido, etanol (500 ml) , agua (50 ml) y ácido acético (10 ml) . La mezcla resultante se agitó y calentó a reflujo durante 5 horas. Se agregó agua (50 ml) y la mezcla se basificó por la adición de carbonato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró bajo agua y el sólido resultante se aisló y secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo la N- (5-amino-2-metilfenil) -3- (4-metilpiperazin-l- ilmetil) benzamida (11.1 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.03 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 2.24-2.4 (m, 8H) , 3.5 (s, 2H) , 4.86 (s, 2H) 6.35 (d, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 7.40-7.48 (m, 2H) , 7.78-7.83 (m, 2H) , 9.57 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 339. Se agregó cloruro de oxalilo (0.83 ml) a una mezcla de ácido 3-cloro-2-nitrobenzoico (1.45 g) , cloruro de metileno (30 ml) y unas cuantas gotas de DMF la cual había sido enfriada a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y una porción (5 ml) de la solución se agregó a una mezcla de N-(5- amino-2-metilfenil) -3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamida 5 (1.01 g) , trietilamina (1 ml) y cloruro de metileno (20 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó (MgS0) y evaporó. 10 Así se obtuvo la N-{3- [3- (4-metilpiperazin-l- ilmetil) benzamido] -4-metilfenil}-3-cloro-2-nitrobenzamida (1.69 g) ; Espectro de NMR: (DMSOd6) 2.15 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H) , 2.2-2.4 (m, 8H) , 3.5 (s, 2H) , 7.2-7.3 (m, 1H) , 7.4-7.5 (m, 3H) , 7.7-7.95 (m, 6H) , 9.9 (s, 1H) , 10.78 (s, 1H) ; 15 Espectro de Masa: M+H+ 522. Una mezcla del material así obtenido y morfolina (2.71 ml) se agitó y calentó a 105°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y vació en agua. El precipitado se aisló, lavó con agua y dividió entre una 20 solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de metileno. La fase orgánica se secó (MgS0) y evaporó. Así se obtuvo la N-{3- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4- metilfenil}-2-nitro-3-morfolinobenzamida (1.47 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.15 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H) , 2.2-2.45 (m, 8H) , 25 2.85-2.95 (m, 4H) , 3.5 (s, 2H) , 3.6-3.7 (m, 4H) , 7.2 (d, 1H) , 7.4-7.5 (m, 3H) , 7.5-7.6 (m, 1H) , 7.6-7.7 (m, 2H) , 7.75 (s, 1H) , 7.8-7.9 (m, 2H) , 9.9 (s, 1H) , 10.62 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 573. Una mezcla del material así obtenido, polvo de hierro (1.435 g) , etanol (25.7 ml), agua (2.57 ml) y ácido acético glacial (0.52 ml) se agitó y calentó a 95°C durante 8 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y basificó a pH9 por la adición de bicarbonato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se dividió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se seco (MgS04) y evaporó. El material así obtenido se disolvió en acetato de etilo y se precipitó por la adición de isohexano. El sólido se aisló. Así se obtuvo la N-{3- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzamido] -4-metilfenil}-2-amino-3-morfolinobenzamida (0.95 g) ; Espectro de NMR: (DMSOd6) 2.1 (s, 3H) . 2.2 (s, 3H) , 2.2-2.4 ( , 8H) , 2.75-2.8 (m, 4H) , 3.5 (s, 2H) , 3.7-3.8 (m, 4H) , 6.05 (s, 2H) , 6.6 (t, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.4-7.5 (m, 4H) , 7.8 (d, 1H) , 7.8-7.9 (m, 2H) , 9.85 (s, 1H) , 9.95 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 543. b) La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 48 horas. El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.1 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H) , 2.2-2.4 ( , 11H) , 3.5 (s, 2H) , 3.7-3.85 (m, 4H) , ' 7.2-7.3 (m, 2H) , 7.3-7.5 ( , 5H) , 7.65 (d, 1H) , 7.8-7.9 (m, 2H) , 10.0 (s. 1H) ; Espectro de - l ALc&Am jí &t i^ . ivAiM..
Masa: M+H+ 567. Ejemplo 13 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 o Ejemplo 2 como es apropiado la 2- aminobenzamida apropiada se hizo reaccionar con ortoformiato de trietilo u ortoacetato de trietilo para dar los compuestos descritos en la Tabla VII. En cada caso el producto de reacción se purificó por cromatografía en columna en una columna de intercambio iónico isoluta SCX utilizando inicialmente metanol y luego una mezcla de 99:1 de metanol y solución de hidróxido de amonio acuoso saturado como eluyente: Tabla VII ^^g^ Notas a) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 591. La 3- [2-amino-5- (4-metilpiperazin-l-il) benzamido] -4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida usada como un material de partida se preparó como sigue: Una mezcla de 3, 5-difluoronitrobenceno (31.1 g) y morfolina (85.2 g) se agitó y calentó a 100°C durante 66 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando una mezcla de 4:1 de isohexano y acetato de etilo como eluyente.
Así se obtuvo el 3-fluoro-5-morfolinonitrobenceno (33.3 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 3.2-3.3 (m, 4H) , 3.6-3.8 (m, 4H) , 7.25 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.5 ( , 1H) . Una mezcla del material así obtenido, paladio en carbono al 10% (3.3 g) y etanol (1400 ml) se agitó bajo una presión atmosférica de gas hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dar 3-fluoro- 5-morfolinoanilina (27.5 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.9-3.05 (m, 4H) , 3.6-3.7 (m, 4H) , 5.15 (s, 2H) , 5.75-5.9 (m, 3H) . Una solución de cloruro de 4-cloro-3-nitrobenzoilo (41.2 g) en cloruro de metileno (120 ml)se agregó a una mezcla de 3-fluoro-5-morfolinoanilina (27 g) , trietilamina (52.6 ml) y cloruro de metileno (600 ml) la cual ha sido enfriado en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó. Se agregaron cloruro de metileno y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y el precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó bajo vacío. Así se obtuvo la 4-cloro-3-nitro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) -benzamida (36.1 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 3.05-3.15 (m, 4H) , 3.7-3.75 (m, 4H) , 6.5-6.6 (m, 1H) , 7.1-7.2 ( , 2H) , 7.95 (d, 1H) , 8.2-8.3 ( , 1H) , 8.6 (s, 1H) . Una mezcla del material así obtenido, polvo de hierro (50.6 g) , ácido acético glacial (19 ml), agua (95 ml) y etanol (600 ml) se agitó y calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y agua se agregó. La mezcla se basificó cuidadosamente a pH9 por la adición de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y evaporó para dar 3-amino-4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida (24.3 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 3.0-3.1 (m, 4H) , 3.7-3.75 (m, 4H) , 5.6 (s, 1H) , 6.45-6.55 ( , 1H) , 7.0-7.2 (m, 3H) , 7.3-7.35 (m, -•**-**'rl.fr 2H) , 10.09 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 350. Se agregó en gotas cloruro de oxalilo (1.05 ml) a una mezcla agitada de ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (2.08 g) , cloruro de metileno (100 ml) y DMF (unas cuantas gotas) el cual había sido enfriado a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se agregó en gotas a una mezcla agitada de 3-amino-4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida (3.0 g) y piridina (40 ml) . La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y agua (50 ml) y se agitó durante una hora. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y éter dietílico y se secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo la 4-cloro-3- (5-cloro-2-nitrobenzamido) -N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida (1.07 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 3.09-3.14 (m, 4H) , 3.69-3.74 ( , 4H) , 6.58 (d, 1H) , 7.15-7.2 (m, 2H) , 7.71 (d, 1H) , 7.82-7.92 (m, 3H) , 8.2 (d, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) , 10.61 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 533 y 535. Una porción (0.8 g) del material así obtenido se disolvió en 1-metilpiperazina (3ml) y la mezcla se agitó y calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió y vació en agua. El sólido resultante se aisló, lavó a su vez con agua y éter dietílico y se secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo la 4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) -3- [5- (4-metilpiperazin-1-il) -2-nitrobenzamido] benzamida (0.803 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.21 (s, 3H) , 2.4-2.45 (m, 4H) , 3.08-3.13 (m, 4H) , 3.46-3.5 ( , 4H) , 3.69-3.74 (m, 4H) , 6.58 (d, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 7.0-7.2 (rm, 4H) , 7.68 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 8.36 (s, 1H) , Espectro de Masa: M+H+ 597. Se agregó polvo de hierro (0.726 g) a una suspensión agitada de 4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) -3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -2-nitrobenzamido] benzamida (0.76 g) , agua (2 ml), ácido acético (0.5 ml) y etanol (15 ml) y la mezcla resultante se agitó y calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (80 ml) y la mezcla se basificó por la adición de carbonato de sodio. La mezcla resultante se filtró a través de tierra diatomácea y los sólidos separados se lavaron a su vez con cloruro de metileno y metanol. Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se trituró bajo acetato de etilo. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dar 3- [2-amino-5- (4-metilpiperazin-l-il) enzamido] -4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida (0.385 g) ; Espectro de Masa: M+H+ 567. b) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 577. c) El producto dio los siguientes datos: Espectro .».« Jt-j..Í.Ac jA..* de Masa: (DMSOde) 1.6-1.7 ( , 2H) , 2.09 (s, 3H) , 2.11 (s, 6H) , 2.21 (t, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.06-3.14 (m, 4H) , 3.37-3.43 (m, 2H) , 3.69-3.8 (m, 4H) , 6.56 (d, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 7.15-7.19 (m, 2H) 7.32-7.38 (m, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.9 (d, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 10.31 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 607. La 3-{2-amino-5- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] benzamido] -4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) enzamida usada como un material de partida se preparó como sigue: Una mezcla de 4-cloro-3- (5-cloro-2-nitrobenzamido) -N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida (0.8 g) y N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamina (3 ml) se agitó y calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió y vació en agua. El sólido resultante se aisló, lavó a su vez con agua y éter dietílico y se secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo la 4-cloro-3- {5- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-nitrobenzamido}-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.62-1.74 (m, 2H) , 2.12 (s, 6H) , 2.21 (t, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 3.1-3.13 (m, 4H) , 3.52 (t, 2H) , 3.71-3.74 ( , 4H) , 6.68 (d, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.84 (d, 1H) , 7.16, 7.20 (m, 2H) , 7.68 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 8.31 (s, 1H) , Espectro de Masa: M+H+ 613 y 615. Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la porción de la Nota a) inmediatamente anterior el cual es concerniente con la preparación de materiales de partida, se redujo 4-cloro-3-{5- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-nitrobenzamido } -N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) -benzamida para dar 3-{2-amino-5- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] benzamido] -4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.54-1.62 (m, 2H) , 2.1 (s, 6H) , 2.18-2.22 (m, 2H) , 2.77 (s, 3H) , 3.09-3.16 (m, 4H) , 3.18-3.22 (m, 2H) , 3.7-3.74 ( , 4H) , 6.57 (d, 1H) , 6e7 (d, 1H) , 6e84 (d, 1H) , 7.08-7.24 (m, 3H) , 7.7 (d, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 8.27 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 583. d) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 9^ e) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+Ht 593. La 3- [2-amino-5- (3-dimetilaminopropilamino) - benzamido] -4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida usada como un material de partida se preparó como sigue: Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el sexto párrafo de la porción de la Nota a) inmediatamente anterior el cual es concerniente con la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 4- cloro-3- (5-cloro-2-nitrobenzamido) -N- (3-fluoro-5- morfolinofenil) benzamida con 3-dimetilaminopropilamina para dar 4-cloro-3- [5- (3-dimetilaminopropilamin) -2- nitrobenzamido] -N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida en 76% de rendimiento; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.62-1.74 (m, 2H) , 2.12 (s, 6H) , 2.27 (t, 2H) , 3.08-3.13 (m, 4H) , 3.18-3.22 ( , 2H) , 3.69-3.74 (m, 4H) , 6.58 (d, 1H) . 6.67 (m, 2H) , 7.15-7.2 (m, 2H), 7.42 (t, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 10.32 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 599. Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el último párrafo de la porción de la Nota a) inmediatamente anterior el cual es concerniente con la preparación de materiales de partida, se redujo la 4-cloro-3- [5- (3-dimetilaminopropilamino) -2-nitrobenzamido] -N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida para dar el material de partida requerido; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.62-1.78 (m, 2H) , 2.15 (s, 6H)g 2.33 (t, 2H) , 2.99 (t, 2H) , 3.09-3.13, (m, 4H) , 3.69-3.74 (m, 4H) , 6.56 (d, 1H) , 6.66 (s, 2H) , 6.94 (s, 1H) , 7.15-7.22 (m, 3H) , 7.68 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 569. f) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 579. g) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 593. La 3-{2-amino-5-N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino] benzamido] -4-clóro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida usada como un material de partida se preparo como sigue: Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el sexto párrafo de la porción de la Nota a) inmediatamente anterior el cual es concerniente con la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar la 4-cloro-3- (5-cloro-2-nitrobenzamido) -N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) enzamida con N- (3-metilaminopropil) -N-metilamina para dar 4-cloro-3- (5-cloro-2-nitrobenzamido) -N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.62-1.74 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.46-2.49 (m, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 3.12 (t, 2H) , 3.55 (t, 2H) , 3.69-3.74 (m, 4H) , 6.58 (d, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 7.16-7.2 (m, 2H) , 7.69 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 8.12 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+Ht 599. Utilizando un procedimiento análogo aquel descrito en el último párrafo de la porción de la Nota a) inmediatamente anterior el cual es concerniente con la preparación de los materiales de partida, se redujo la 4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) -3-{5- [N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino] -2-nitrobenzamido}benzamida para dar 3-{2-amino-5- [N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino] benzamido] -4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida; Espectro de Masa: M+H+ 569 y 571. h) El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+Ht 579.
Ejemplo 14 3-{3- [N- (3- luoro-5-morfolinofenil) carbamoil] fenil}8-N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -3,4-dihidroquinazolin-4-ona Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar la 3- {2-amino-3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino]benzamido] -N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida con ortoformiato de trietilo. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna en una columna de intercambio iónico isoluta SCX utilizando inicialmente metanol y luego una mezcla de 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuoso saturado como eluyente. Así se obtuvo el compuesto del título Espectro de Masa: M+H+ 559. La 3-{2-mino-3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] benzamido] -N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida usada como material de partida se preparó como sigue: Se agregó en gotas cloruro de oxalilo (0.51 g) a una mezcla agitada de ácido 3-cloro-2-nitrobenzoico (0.694 g) , cloruro de metileno (50ml) y DMF (unas cuantas gotas) la cual había sido enfriada a 0°C. La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se agregó en gotas a una mezcla agitada de 3-amino-4-cloro-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida (1.0 g) y piridina (20 ml) . La mezcla resultante se calentó a 80°C A.i. jgj. Uta*-» *, -~ .Jt- *..,., .. ,.. ,^. , , _> . , - - *»*«*ß*Aaa durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y agua (50 ml) y se agitó durante una hora. El sólido resultante se filtró, lavó con agua y éter dietílico y se secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo la 4-cloro-3- (3-cloro-2-nitrobenzamido) -N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida (1.07 g) ; Espectro de NMR: (DMSOdß) 3.09-3.13 ( , 4H) , 3.5-3.74 (m, 4H) , 6.48 (d, 1H) , 7.14-7.21 ( , 2H) , 7.63 (d, 1H) , 7.7-7.77 (m, 2H) , 7.89 (d, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 10.27 (s, 1H) , 10.8 (s, 1H) , Espectro de Masa: M+H+ 533 y 535. Una mezcla de 4-cloro-3- (3-cloro-2-nitrobenzamido) -N- (3-fluoro-5-morfllinofenil) benzamida (0.51 g) y N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamina (2 ml) se agitó y calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió y vació en agua. El sólido resultante se aisló, lavó a su vez con agua y éter dietílico y se secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo la 4-cloro-3-{3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-nitro-benzamido}-N- (3-fluoro-5-morfolinofenil) benzamida (0.45 g) ; Espectro de NMR: (DMSOdd) 1.48-1.58 (m, 2H) , 2.07 (s, 6H) , 2.15 (t, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 3.03 (t, 2H) , 3.08-3.15 (m, 4H) , 3.7-3.75 (m, 4H) , 6.74 (d, 1H) , 7.15-7.2 (m, 2H) , 7.44 (d, 1H) , 7.52-7.64 (d, 2H) , 7.7 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 10.32 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 613 y 615. Una mezcla de una porción (0.25 g) del material así obtenido, 10% de paladio en carbono (0.025 g) y metanol (25 ml) se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno. Después del cese de la incorporación de hidrógeno, el catalizador se removió por filtración a través de tierra diatomácea y el filtrado se evaporó. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna en una columna de intercambio iónico isoluta SCX utilizando inicialmente metanol y luego una mezcla de 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuoso saturado como eluyente. Así se obtuvo la 3-{2-amino-3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] benzamido] -N- (3-fluoro-5-morfolnofenil) enzamida (0.102 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.58-1.62 (m, 2H) , 2.09 (s, 6H) , 2.25 (t, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.77 (t, 2H) , 3.09-3.13 (m, 6H) , 3.7-3.73 (m, 4H) , 6.39 (s, 1H) , 6.48-6.64 (m, 3H) , 7.08-7.24 (m, 4H) , 7.47.5 ( , 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.92 (d, 1H) 8.26 (s, 1H) , 10.14 (s, 1H) , 10.22 (s 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 549. Ejemplo 15 3- [5- (2-cloropirid-4-ilcarbonilamino) -2-metilfenil] -6- (4-metilhomopiperazin-1-il) -3,4-dihidroquinazolin-4-ona Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar la 3- (5-amino-2-metilfenil) -6- (4-metilhomopiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona con cloruro de 2-cloropiridin-4-carbonilo para dar el compuesto del título: Espectro de NMR: (DMSOde) 1.84-1.96 (m, 2H) , 2.06 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.42-2.49 (m, 2H) , 2.62-2.68 ( , 2H) , 3.53 (t, 2H) , 3.58-3.64 ( , 2H) , 7.22 (d, 1H), 7.34 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.73-7.78 ( , 2H) , 7.82-7.86 (m, 1H) , 7.96-7.98 ( , 2H) , 8.50-8.62 (m, 1H) , 10.68 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 503 & 505. La 3- (5-amino-2-metilfenil) -6- (4-metil-homopiperazin-1-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona usada como un material de partida se preparó como sigue :- Una mezcla de N- (2-metil-5-nitrofenil) -5-cloro-2-nitrobenzamida (5 g) , N-metilhomopiperazina (9.28 ml) y DMSO (4 ml) se agitó y calentó a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y con éter dietílico y se secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo la N- (2-metil-5-nitrofenil) -5- (4-metilhomopiperazin-l-il) -2-nitrobenzamida (5.42 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.82-1.96 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.42-2.52 (m, 2H) , 2.61-2.65 (m, 2H), 3.59-3.63 (m, 2H) , 3.67-3.71 ( , 2H) , 6.84-6.93 (m, 2H), 7.52 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 10.13 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 414. Una mezcla del material así obtenido, catalizador de paladio en carbono al 10% (0.54 g) y metanol (150 ml) se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno hasta que la incorporación del hidrógeno cesó. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. Así se obtuvo la N- (5-amino-2-metilfenil) -2-amino-5- (4-metilhomopiperazin-l-il) benzamida (3.64 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.8-1.92 (m, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 2H) , 2.57-2.60 (m, 2H) , 3.34-3.39 (m, 2H) , 3.4-3.45 (m, 2H) , 4e85 (s, 2H) , 5.46 (s, 2H) , 6e37 (d, 1H) , 6.62-6.74 (m, 3H) , 6.84 (d, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 9.46 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 354. Una mezcla del material así obtenido, ortoformiato de trietilo (3.41 ml) , ácido acético glacial (0.3 ml) y etanol (75 ml) se agitó y calentó a 70°C durante 16 horas. Una solución de ácido clorhídrico acuoso ÍN (20.6 ml) se agregó y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporó. El residuo se disolvió en agua, basificó por la adición de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se evaporó para dar 3- (5-amino-2-metilfenil) -6- (4-metilhomopiperazin-l-il) - 3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (3.78 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.86 (s, 3H) , 1.89-1.92 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.44- 2.49 ( , 2H) , 2.6-2.63 (m, 2H) , 3.49-3.53 (m, 2H) , 3.58-3.62 (m, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 6.46 (s, 1H) , 6.6 (d, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.86 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 364. Ejemplo 16 3- [5- (3,5-Difluorobenzamido) -2-metilfenil] -6- (4- metilhomopiperazin-1-il) -3,4-dihidroquinazolin-4-ona Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar la 3- (5-amino-2- metilfenil) -6- (4-metilhomopiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona con cloruro de 3, 5-difluorobenzoilo para dar el compuesto del título; Espectro de NMR: (DMSOd6) 1.84-1.96 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.42-2.5 (m, 2H) , 2.62-2.64 (m, 2H) , 3.53 (t, 2H) , 3.58-3.64 (m, 2H) , 7.24 (d, 1H) , 7.38 ( , 1H) , 7.40-7.44 (m, 1H) , 7.48-7.54 (m, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.64-7.67 (m, 2H) , 7.75-7.78 (m, 2H) , 7.96 (s, 1H) , 10.49 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 504. Ejemplo 17 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 10, se hizo reaccionar la 3-(5-amino-2-metilfenil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona apropiada con el ácido carboxílico apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla VIII. '¡.-¿..i*. , AJtofart*! m *&A ^*uái-.é,, *i Notas a) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.05 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.47-2.5 (m, 4H) , 3.2-3.3 ( , 4H) , 4.18 (s, 2H) , 7.3-7.48 (m, 4H) , 7.5-7.63 (m, 4H), 7.75 (d, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 8.08-8.11 ( , 2H) , 10.49 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 542. b) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.05 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) . 2.50 (m, 4H) , 3.26 (m, 4H) , 6.12 (s, 2H) , 7.06 (d, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.49 (d, 2H) , 7.58 (m, 1H) , 7.65 (d, 2H) , 7.88 (m, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 10.23 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 498. c) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.05 (s, 3H) , 2.15 ( , 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.5-3.35 (m, 8H) , 4.2 (m, 4H) , 7.6 (d, 1H) , 7.4 (d, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.55-7.65 (m, 4H) , 7.76-7.85 (m, 2H) , 8.1 (s, 1H) , 10.26 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 526. d) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.05 (s, 3H) , 2.3 (s, 3H) , 2.55 (m, 4H) , 3.25 (m, 2H) , 3.3 (m, 4H) , 4.75 (t, 2H) , 6.98 ( , 1H) , 7.39-7.49 ( , 3H) , 7.58-7.65 ( , 3H) , 7.8 ( , 2H) , 8.1 (s, 1H) , 9.9 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 496. e) El ácido 2-metil-2, 3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico, usado como un material de partida, se obtuvo lii.Ajc*,i**tA„ .-. como se describe en Monatschefte fur Chemie, 1990, 121, 883-891. El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 1.50 (m, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 5 2.55 (m, 4H) , 3.28 (m, 4H) , 3.39 (m, 2H) , 5.12 (m, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 7.41 (d, 2H) , 7.49 (s, 1H) , 7.61 (m, 3H) , 7.8 ( , 2H) , 8.1 (s, 1H) , 9.87 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 510. f) El ácido 2, 2-dimetilcroman-6-carboxílico, usado como un material de partida, se obtuvo como se describe en Tetrahedron, 1982, 38, 3673-3677. El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 1.30 (m, 6H) , 1.79 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.5 (m, 4H) , 2.8 (m, 2H) , 3.3 (m, 4H) , 6.8 (d, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.62 (m, 2H) , 7.64-7.98 (m, 4H) , 8.09 (s, 1H) , 10.1-8 (s, 1H) , Espectro de Masa: M+H+ 538. g) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 1.84-1.94 (m, 2H) , 2.07 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.42-2.5 (m, 2H) , 2.62-2.66 (m, 2H) , 3.53 (t, 2H) , 3.58-3.64 ( , 2H) , 7.26 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.4-7.5 (m, 2H) , 7.51-7.61 ( , 3H) , 7.78-7.86 (m, 4H) , 8.01 (s, 1H) , 7.92-7.99 ( , 2H) , 8.22 (d, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 10.59 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 558. h) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 1.86-1.98 (m, 2H) , 2.06 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H), 2.42-2.5 (m, 2H) , 2.62-2.66 (m, 2H) , 3.53 (t, 2H) , 3.58-3.64 (m, 2H) , 4.12 (s, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 7.32-7.43 (m, 4H) , 7.52-7.61 ( , 3H) , 7.72 (d, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.92-7.99 ( , 2H) , 8.18 (d, 1H) , 10.49 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 556. i) El ácido 5- (3-clorofenil) furan-2-carboxílico usado como un material inicial, se obtuvo como se describe en Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2420-2430. El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: (DMSOd6) 2.05 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.47-2.5 (m, 4H) , 3.25-3.35 (m, 4H) , 7.28 (d, 1H) , 7.38-7.48 (m, 5H) , 7.62 (s, 2H) , 7.76 (s, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 7.9 (d, 1H) , 8.08 (s, 2H) , 10.38 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 554 & 556. j) El ácido 5- (4-clorofenil) furan-2-carboxílico, se obtuvo utilizando procedimientos análogos como estos descritos en Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2420-2430. El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOdß) 2.05 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.47-2.5 (m, 4H) , 3.2-3.3 (m, 4H) , 7.2 (d, 1H) , 7.39-7.48 (m, 3H) , 7.54 (d, 2H) , 7.63 (s, 2H) , 7.75 (s, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 7.98 ( , 2H) , 8.08 (s, 1H) , 10.34 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 554 & 556. k) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.04 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.47-2.5 (m, 4H) , 3.2-3.3 (m, 4H) , 7.41 (d, 1H) , 7.48-7.51 (m, 3H) , 7.6-7.65 (m, 3H) , 7.73-7.8 (m, 4H) , 8e01 (d, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 10.5 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 570 & 572. 1) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.05 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.47-2.5 (m, 4H) , 3.2-3.3 ( , 4H) , 7.38-7.53 (m, 4H) , 7.61-7.65 (m, 2H) , 7.72-7.8 (m, 4H) , 8.08 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 30.5 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 570 & 572. m) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.05 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.47-2.5 ( , 4H) , 3.2-3.3 (m, 4H) , 3.7 (s, 3H) , 7.01 (d, 2H) , 7.43 (d, 1H) , 7.48 (s, 1H), 7.6-7.66 (m, 4H) , 7.74-7.8 (m, 2H) , 8.02 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.4 (s, 1H) , 10.41 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 566. n) El ácido 3-fenil) izotiazol-5-carboxílico, usado como un material inicial, se obtuvo como se describe en Helv. Chim. Acta, 1966, 49, 2466-2469. El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.03 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.47-2.5 ( , 4H) , 3.25-3.35 (m, 4H) , 7.35 (d, 1H), 7.44-7.52 (m, 5H) , 7.62 (s, 1H) , 7.64-7.73 (m, 2H) , 7.98 (d, 2H) , 8.06 (s, 1H) , 8.4 (s, 1H) , 10.38 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 537. o) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.05 (s, 3H) , 2.2 (s, 4H) , 7.3-7.35 ( , 1H) , 7.4-7.6 (m, 5H) , 7.75-7.9 (m, 5H) , 8.2 (d, 1H) , 8.3-8.4 (m, 2H) , 10.6 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 544. p) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.05 (s, 3H) , 2.3 (s, 3H) , 2.5-2.65 (m, 4H) , 5 4.18 (s, 2H), 7.3-7.65 (m, 7H) , 7.7-7.8 ( , 3H) , 7.9 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 8.1 (d, 1H) , 8.3 (s, 1H) , 10.5 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 542. q) Se usó la 3- (5-Amino-2-metilfenil) -6- (4-ter- butoxicarbonilpiperazin-1-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona 10 como un material de partida. El producto de reacción inicial fue 3- [5-fluoren-l-ilcarbonilamino-2-metilfenil] -6- (4-ter- butoxicarbonilpiperazin-1-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona el cual se trató con una solución estándar de cloruro ácido en etanol para desdoblar el grupo protector ter-butoxicarbonilo. 15 El producto resultante dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.07 (s, 3H) , 3.26 (m, 4H) , 3.5 (m, 4H) , 4.18 (s, 2H) , 7.32-7.5 (m, 4H) , 7.55-7.63 (m, 3H) , 7.69-7.81 (m, 4H) , 7.91-8.0 (m, 3H) , 8.11 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+Hx 528. 20 La 3- (5-amino-2-metilfenil) -6- (4-ter- butoxicarbonilpiperazin-1-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona usada como un material de partida se preparó como sigue: Una mezcla de N- (2-metil-5-nitrofenil) -5-cloro-2- nitrobenzamida (5.02 g) , piperazina (5.13 g) y DMSO (15ml) se 25 agitó y calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua. El sólido resultante se aisló, lavó a su vez con éter dietílico y se secó bajo vacío a 55°C. Se obtuvo así la N- (2-metil-5- nitrofenil) -2-nitro-5-piperazin-l-ilbenzamida (4.88 g) ; 5 Espectro de NMR: (DMSOde) 2.38 (s, 3H) , 2.8 (m, 4H) , 3.43 (m, 4H), 7.04 (m, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 8.01 (m, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 8.53 (d, 1H) , 10.14 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+Hx 386. Se agregó 2- (ter-butoxicarboniloxiimino) - 10 fenilacetironitrilo (2.55 g) a una mezcla de N- (2-metil-5- nitrofenil) -2-nitro-5-piperazin-l-ilbenzamida (2.5 g) , trietilamina (1.7 ml) , agua (30 ml) y 1,4-dioxano (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y el sólido resultante 15 se aisló y lavó a su vez con agua y éter dietílico. Así se obtuvo la N- (2-metil-5-nitrofenil) -5- (4-ter-butoxicarbon?l- piperazin-1-il) -2-nitrobenzamida (2.85 g) ; Espectro de NMR: (CDC13) 1.48 (s, 9H) , 2.37 (s, 3H) , 3.48 (m, 4H) , 3.61 (m, 4H) , 6.77 (m, 1H) , 6.87 (m, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 20 7.95 (m, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 8.68 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 484. El material así obtenido se hidrogenó en la presencia de un catalizador de paladio en carbono al 10% utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el 25 tercer párrafo de la porción del Ejemplo 5, el cual es 'm-nñ ñfmA*tl¡ **A*M?m . , «,_» ^L ^ u**** .... j^**„. ts^¡ £ ^. _, _.„.-. * „ ^***m^.**, __.<¿.JAÍ concerniente con la preparación de los materiales de partida. Así se obtuvo la N- (5-amino-2-metilfenil) -2-amino-5- (4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il) benzamida en 96% de rendimiento; Espectro NMR; (CDC13) 1.5 (s, 9H) , 2.21 (s, 3H) , 3.0 ( , 4H) g 3.6 ( , 4H) , 3.65 (s, 2H) , 4.98 (s, 2H) , 6.47 ( , 1H) , 6.73 (d, 1H) , 7.01 (m, 2H) , 7.11 (d, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.8 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 426. Una mezcla del material así obtenido (2.12 g) , ortoformiato de trietilo (1.7 ml) , ácido acético glacial (0.07 ml) y etanol (50 ml) se agitó y calentó a 70°C durante 16 horas. Se agregó una solución de hidróxido de sodio (ÍM, 5.0 ml) y la mezcla se agitó y calentó a 60°C durante 16 horas. Una porción adicional de solución de hidróxido de sodio (ÍM, 2.5 ml) se agregó y la mezcla se calentó nuevamente a 60°C durante 16 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y evaporó. El residuo se disolvió en agua y extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó y evaporó. El material así obtenido se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla de 20:1 de cloruro de metileno y metanol. Así se obtuvo la 3- (5-amino-2-metilfenil) -6- (4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (1.51 g) ; Espectro de NMR: (CDC13) 1.5 (s, 9H) , 2.06 (s, 3H) , 3.27 (m, 4H) , 3.62 (m, 4H) , 3.72 (s, 2H) , 6.58 (d, 1H) , 6.74 ( , 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.44 ( , 1H) , 7.68 (m, 2H) , 7.86 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 436. r) Se usó la 3- (5-Amino-2-metilfenil) -6- (4-ter- butoxicarbonilpiperazin-1-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona como un material de partida. El producto de reacción inicial 5 fue 3- [5-dibenzofuran-4-ilcarbonilamino-2-metilfenil] -6- (4- ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona la cual se trató con una solución saturada de cloruro ácido en etanol para desdoblar el grupo protector ter- butoxicabonilo. El producto resultante dio los siguientes 10 datos: Espectro de NMR: (DMSOde) 2.07 (s, 3H) , 3.29 (m, 4H) , 3.5 (m, 4H), 7.42-7.6 (m, 6H) , 7.67 (m, 1H) , 7.8-7.9 (m, 4H) , 7.95 (s, 1H) , 8.20-8.27 (m, 2H) , 8.36 (d, 1H) , 8.85 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 530. Ejemplo 18 15 3- [2-Fluoro-5- (3-fluoro-5-morfolinobenzamido) fenil] -6- (4- metilpiperazin-1-il) -3,4-dihidroquinazolin-4-ona Se agregó ortoformiato de trietilo (0.123 ml) a una mezcla agitada de N- [2-fluoro-5- (3-fluoro-5- morfolinobenzamido) fenil] -2-amino-5- (4-metilpiperazin-l- 20 il)benzamida (0.31 g) , ácido acético glacial (0.016 ml) y etanol (4 ml) y la mezcla resultante se calentó a 76°C durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La solución orgánica se 25 lavó con agua y con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (MgS04) y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando incrementadamente mezclas polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo el compuesto del título (0.119); Espectro de NMR: .(DMSOde) 2.23 (s, 3H) , 3.22 (m, 4H) , 3.72 ( , 4H) , 6.99 (d, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 7.63 (s, 1H) , 7.89 ( , 1H) , 7.97 (m, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 10.44 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 561. La N- [2-fluoro-5- (3-fluoro-5-morfolinobenzamido) -fenil] -2-amino-5- (4-metilpiperazin-l-il) benzamida utilizada como un material de partida se preparó como sigue: Se agregó en gotas cloruro de oxalilo (0.55 g) a una mezcla agitada de ácido 3-fluoro-5-morfolinobenzoico (6.36 g) , DMF (unas cuantas gotas) y cloruro de metileno (200 ml) la cual había sido enfriada a 0°C. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (100 ml) y se agregó en gotas a una mezcla agitada de 4-fluoro-3-nitroanilina (4.05 g) , trietilamina (12.0 ml) y cloruro de metileno (100 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (MgS0) y evaporó. Así se obtuvo la N- (4-fluoro-3-nitrofenil) -3-fluoro-5-morfolinobenzamida (7.06 g) ; Espectro de NMR: (DMSOdd) 3.24 (m, 4H) , 3.73 ( , 4H) , 7.0 (m, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 7.3 (s, 1H) , 7.58 (t, 1H) , 8.11 (m, 1H) , 8.63 (m, 1H) , 10.56 (s, 1H) ; Espectro de Masa: (M-H)" 362. 5 Una mezcla de una porción (4.34 g) del material así obtenido, paladio en carbono al 30% (0.68 g) y metanol (500 ml) se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno. Después del cese de la incorporación de hidrógeno, el catalizador se removió por filtración y el filtrado se evaporó. Así se 10 obtuvo la N- (3-amino-4-fluorofenil) -3-fluoro-5- morfolinobenzamida (3.49 g) ; Espectro de NMR: (DMS0d6) 3.22 (m, 4H) , 3.75 (m, 4H) , 5.12 (s, 2H) , 6.81 ( , 1H) , 6.89-6.96 (m, 2H) , 7.08 (d, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 9.92 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H" 334. 15 Se agregó diisopropilamina (3.13 ml) a una mezcla de N- (3-amino-4-fluorofenil) -3-fluoro-5-morfolinobenzamida (1.99 g) , ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (1.45 g) , hexafluorofosfato (V) de 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3- tetrametiluronio (2.74 g) en DMF (12 ml) y la mezcla de 20 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vació en agua y el precipitado resultante se aisló, lavó con agua y secó bajo vacío a 55°C. Así se obtuvo la N- [2-fluoro-5- (3-fluoro-5-morfolinobenzamido) fenil] -5-cloro-2- nitrobenzamida (1.64 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 3.22 (m, 25 4H) , 3.74 (m, 4H) , 6.97 (d, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.25-7.32 ( , j ^ * **& • - * - -2H) , 7.66 ( , 1H) , 7:82 (m, 2H) , 7.88 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 8.34 ( , 1H) , 10.32 (s, 1H) , 10.58 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 517 y 519. Una mezcla de una porción (0.55 g) del material así obtenido y N-metilpiperazina (2 ml) se agitó y calentó a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y vació en agua. El precipitado resultante se aisló, lavó con agua y secó bajo vacío a 55°C. Así se obtuvo la N- [2-fluoro-5- (3-fluoro-5-morfolinobenzamido) fenil] -5- (4-metilpiperazin-l-il-2-nitrobenzamida (0.55 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.2 (s, 3H) , 2.41 ( , 3H) , 3.22 (m, 4H) , 3.48 (m, 4H) , 3.72 (m, 4H) , 6.93 ( , 2H) , 7.07 (m, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 7.25 (t, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 8.36 (m, 1H) , 10.26 (s, 1H) , 10.3 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 581. Una mezcla del material así obtenido, paladio en carbono al 30% (0.075 g) y etanol (500 ml) se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno. Después del cese de la incorporación de hidrógeno, el catalizador se removió por filtración y el filtrado se evaporó. Así se obtuvo la N-[2-fluoro-5- (3-fluoro-5-morfolinobenzamido) fenil] -2-amino-5- (4-metilpiperazin-1-il) benzamida (0.52 g) ; Espectro de NMR: (DMSOde) 2.22 (s, 3H) , 2.44 (m, 4H) , 2.98 ( , 4H) , 3.21 (m, 4H) , 3.72 (m, 4H) , 5.93 (s amplio, 1H) , 6.69 (d, 1H) 6.94-7.01 (m, 2H) , 7.12 (d, 1H) , 7.2-7.3 (m, 3H) , 7.59 (m, 1H) , 7.97 (m, 1H) , 10.24 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 551. Ejemplo 19 3- [2-Fluoro-5- (3-fluoro-5-morfolinobenzamido) fenil] -6- (4- metilhomopiperazin-1-il) -3,4-dihidroquinazolin- -ona Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 18, se hizo reaccionar la N- [2-fluoro- 5- (3-fluoro-5-morfolinobenzamido) fenil] -2-amino-5- (4- metilhomopiperazin-1-il) benzamida con ortoformiato de trietilo para dar el compuesto del título en 63% de rendimiento; Espectro de NMR: (DMSOde) 1.92 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.46 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 3.21 (t, 4H) , 3.53 (t, 2H) , 3.6 ( , 2H) , 3.72 (t, 4H) , 6.99 (d, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 7.3 (s, 1H) , 7.36 ( , 1H) , 7.48 (t, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 7.96 (m, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 10.43 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 575. La N- [2-fluoro-5- (3-fluoro-5-morfolinobenzamido) - fenil] -2-amino-5- (4-metilhomopierazin-l-il) benzamida usada como un material de partida se preparó como sigue: Una mezcla de N- [2-fluoro-5- (3-fluoro-5- morfolinobenzamido) fenil] -5-cloro-2-nitrobenzamida (0.55 g) y N-metilhomopiperazina (2 ml) se agitó y calentó a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua. El precipitado resultante se aisló, lavó con agua y secó bajo vacío a 55°C. sí se obtuvo la N- [2-fluoro-5- (3-fluoro-5- morfolinobenzamido) fenil] -5- (4-metilhomopiperazin-l-il-2- nitrobenzamida (0.58 g) ; Espectro de NMR: (DMSOdd) 1.89 ( , 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.44 (m, 2H) , 2.63 (m, 2H) , 3.22 (t, 4H) , 3.59 (t, 2H) , 3.66 ( . 2H) , 3.74 (t, 4H) , 6.72 (d, 1H) , 6.87, 5 (m, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 7; 16 (d, 1H) , 7.23 (t, 1H) , 7.31 (s, 1~, 7.63 ( , 1H) , 8.02 (d, 1H) , 8.34 (m, 1H) , 10.3 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 595. Una mezcla del material así obtenido, paladio en carbono al 30% (0.08 g) y etanol (500 ml) se agitó bajo una 10 atmósfera de gas hidrógeno. Después del cese de la incorporación de hidrógeno, el catalizador se removió por filtración y el filtrado se evaporó. Así se obtuvo la N -[2- fluoro-5- (3-fluoro-5 orfolinobanzamido) fenil] -2-amino-5- (4- metilhomopiperazin-l-il)benzamida (0.48 g) ; Espectro de NMR: 15 (DMSOdd) 1.86 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.44 (m, 2H) , 2.59 ( , 2H) , 3.22 (t, 4H) , 3.38 (t, 2H) , 3.43 ( , 2H) , 3.72 (t, 4H) , 6.68 (d, 1H) , 6.76 (m, 1H) , 6.98 (m, 2H) , 7.12 (m, 1H) , 7.22- 7.31 (m, 2H) , 7.58 (m, 1H) , 8.08 ( , 1H) , 10.25 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 565. 20 Ejemplo 20 Composiciones farmacéuticas Lo siguiente ilustra las formas farmacéuticas representativas de la invención como se definen en la presente (el ingrediente activo siendo llamado "Compuesto 25 X"), para uso terapéutico o profiláctico en humanos: (a) Tabla I mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa Ph . Eur 182.75 Croscarmelosa sódica 12.0 5 Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (b) Tableta II mg/tableta Compuesto X 50 10 Lactosa Ph.Eur 223.75 Croscarmelosa sódica 6.0 Almidón de maíz 15.0 Polivinilpirrolidona (5% p/v de pasta) 2.25 15 Estearato de magnesio 3.0 (c) Tableta III mg/tableta Compuesto X 1.0 Lactosa Ph.Eur 93.25 Croscarmelosa sódica 4.0 20 Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) 0.75 Estearato de magnesio 1.0 (d) Cápsula mg/cápsula Compuesto X 10 25 Lactosa Ph.Eur 488 . 5 ^H ^^^^^ Magnesio 1.5 (e) Inyección I (50 mg/ml) Compuesto X 5.0% p/v Solución de hidróxido de sodio ÍM 15.0% v/v Acido clorhídrico 0.1M (para ajusta pH a 7.6) Polietilenglicol 400 4.5% p/v Agua para inyección a 100% (f) Inyección II (10 mg/ml) Compuesto X 1.0% p/v Fosfato sódico BP 3.6% p/v Solución de hidróxido de sodio 0.1M 15.0% v/v Agua para inyección a 100% (g) Inyección III (1 mg/ml, amortiguado a pH6) Compuesto X 0.1% p/v Fosfato sódico BP 2.26% p/v Acido cítrico 0.38% p/v Polietilenglicol 400 3.5% p/v Agua para inyección al 100% (h) Aerosol I mg/ml Compuesto X 10.0 Trioleato de sorbitán 13.5 Triclorofluorometano 910.0 Diclorodifluorometano 490.0 (i) Aerosol II mg/ml Z I Compuesto X 0.2 Tpoleato de sorbitán 0.27 Triclorofluorometano 70.0 Diclorodifluorometano 280.0 Diclorotetrafluoroetano 1094.0 ( j ) Aerosol III mg/ml Compuesto X 2.5 Trioleato de sorbitán 3.38 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6 : k) Aerosol IV mg/ml Compuesto X 2.5 Lecitina de soya 2.7 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6 ( i ; Ungüento ml Compuesto X 40 mg Etanol 300 µl Agua 300 µl l-Dodecilazac?cloheptan-2-ona.... 50 µl Propilenglicol a 1 ml Nota Las formulaciones anteriores pueden ser obtenidas -ímA*A*,l m por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden ser recubiertas entéricas por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa. Las formulaciones de aerosol (h)-(k) pueden ser usadas en conjunción con distribuidores de aerosol de dosis medida, y la suspensión de agentes de trioleato de sorbitán y lecitina de soya pueden ser reemplazados por un agente de suspensión tal como monooleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, polisorbato 80, oleato de poliglicerol o ácido oleico.
-.JS.1

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de amida de la Fórmula la en donde X es -NHCO- o -CONH-; 5 m es 0, 1, 2 ó 3; R1 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?-6, alquiltio de C?_6, alquilsulfinilo de C?-6, alquilsulfonilo de 10 Ci-e, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de Ci-ß] amino, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N,N-di- [alquilo de C?-6] carbamoilo, alcanoilo de C2-6, alcanoiloxi de C2_e, alcanoilamino de C?-6, N-alquilo de C_.-6, alcanoilamino de C?-6 N-aquilsulfamoilo de C?_6, N, N-di- [alquilo de 15 C?_d] sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?_d, N-alquilo de C?_e- alcansulfonilamino de C?-6, halógeno-alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?-6, alcoxi de d-6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C?_e, amino-alquilo de C?_6, alquilamino de C?-6-alquilo de C-6, di- [alquilo de C?-6] amino-alquilo de C_.-d, carboxi-alquilo 20 de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?-6, carbamoil- **?**^At»*^A^- -z alquilo de C_.-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilo de C?_6, N, N-di- [ alquilo de C?-6] carbamoil-alquilo de C?_6, halógenoalcoxi de C2-6, hidroxi-alcoxi de C2-6> alcoxi de Ci-e-alcoxi de C2-6, ciano-alcoxi de C1-6, carboxi-alcoxi de C?_6, 5 alcoxicarbonilo de C?-6-alcoxi de C?_6, carbamoil-alcoxi de Ci-e, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcoxi de C?_6, N, N-di- [alquilo de Ci-e] carbamoil-alcoxi de Ci-ß, amino-alcoxi de C2-6, alquilamino de C?-6-alcoxi de C2-ß, di- [ alquilo de Ci-ß] amino-alcoxi de C2-6, halógeno-alquilamino de C2_6, 10 hidroxi-alquilamino de C2-6, alcoxi de C?-6-alquilamino de C2-6<- ciano-alquilamino de C?-d, carboxi-alquilamino de C?_6, alcoxicarbonil-alquilamino de C1-6, carbamoil-alquilamino de C1-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C1-6 N, N-di- [alquilo de C?-d] carbamoil-alquilamino de C?-d, amino- 15 alquilamino de C2-d, alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-e/ di- [ alquilo de Ci-ß] amino-alquilamino C2-6, N-alquil-halógeno de C?-6-alquilamino de C?-d, N-alquil-hidroxi de C_._d- alquilamino de C2-6 N-alquilo de C?-6-alcoxi de C?-6- alquilamino de C2_6, N-alquilo de C_.-d-ciano-alquilamino de 20 C1-6, N-alquilo de C?_6-carboxi-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N-alquilo de Ci-e-carbamoil-alquilamino de C?-d, N-alquilo de N- alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C1-6, N-alquilo de C?-ß~ N, N-di- [ alquilo de C?-6] carbamoil-alquilamino de C1-6, N-alquil 25 de C?-6-amino-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?_6-alquilamino ai5|Í?___^_____i_________? de C?-6-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-di- [alquilo de C?_6] amino-alquilamino de C2_6, halógeno-alcanoilamino de C2-e, hidroxi-alcanoilamino de C2-ß/ alcoxi de C?-6-alcanoilamino de C2-6 ciano-alcanoilamino de C2-6, carboxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alcanoilamino de C2-6/ carbamoil-alcanoilamino de C2-6, N-alquilcarbamoil de C?-6-alcanoilamino de C2-6, N, N-di- [alquilo de C?-d] carbamoil-alcanoilamino de C2-6/ amino-alcanoilamino de C2-6, alquilamino de C1-6-alcanoilamino de C2-6 o di- [alquilo de C_.-d] amino-alcanoilamino de C2-e, o R1 es arilo, aril-alquilo de C?-6, aril-alcoxi de C1-6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, aril-alquilamino de C1-6, N-alquilo de C?-6-aril-alquilamino de C?-d, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C1-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C1-6 heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C1-6, N-alquilo de C?-d-heteroaril-alquilamino de C?_6 heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2_d, heteroaril-alcoxi de Ci-ß-alquilo de C_.-6, heteroaril-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-d, N-alquilo de C?-6- heteroaril-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C_.-d, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C1-6, heterociclilamino, N-alquilo de C?_d-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C?-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo, heterociclil-alcanoilamino de C2-6, heterociclil-alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, heterociclil-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6 o N-alquilo de C_._6-heterociclil-alquilamino de Ci-ß-alquilo de C?-d, o (R1)m es un grupo alquilendioxi de C_.-3, y en donde cualquiera de los sustituyentes R1 definidos en lo anterior que comprenden un grupo CH2 el cual se une a 2 átomos de carbono o a un grupo CH3 que se une a un átomo de carbono puede opcionalmente soportar cada uno del grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidróxi, amino, alcoxi de C_.-6, alquilamino de C?-d, di- [alquilo de C?_d] amino y heterociclilo, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R1 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C_.-d, alcoxi de C_.-6, carboxi, alcoxicarbonilo de C1-6, N-alquilcarbamoilo de C1-6, N,N-di-[alquilo de C_.-6] carbamoilo, alcanoilo de C2_6, amino, alquilamino de C1-6, di- [alquilo de Ci-ß] amino, halógenoalquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6 alcoxi de C?-6-alquilo de C1-6, ciano-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, alquilamino de C?_d-alquilo de C_._d, di- [alquilo de Ci-ß] amino-alquilo de C?-6, arilo y aril-alquilo de C?_6, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente RA puede soportar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; n es 0, 1 ó 2; R2 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo de Ci-ß, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-d. alcoxi de C?-6, alquilamino de C?-6 o di- [alquilo de C?-6] amino; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C_.-6 o alcoxi de d-e; q es O, 1, 2, 3 ó 4; y Q es arilo, ariloxi, aril-alcoxi de C_.-d, arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, aril-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C_.-d-aril-alquilamino de C?-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilcarbamoilo, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2_6, cicloalquilo de C3-7 heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?_6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?-6c N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilcarbamoilo, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2-6, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?-6 heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C_.-6, N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C?-ß. heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilcarbamoilo, N-heterociclilsulfamoilo o heterociclil-alcanoilamino de C2-6, y Q está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-e, alcoxi de Ci-ß, alquiltio de C?-6, alquilsulfinilo de C?-6, alquilsulfonilo de C_.-6, alquilamino de Ci-ß di- [alquilo de C?-6] amino, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de Ci-ß, N, N-di- [alquilo de C?-ß] carbamoilo, alcanoilo de C2-e, alcanoiloxi de C2-d/ alcanoilamino de C?-6, N-alquilo de C?_6-alcanoilamino de C?-6, N-alquilsulfamoilo de C?-6 N, N-di- [alquilo de Ci-e] sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?-6, N-alquilo de Ci-ß-alcansulfonilamino de C?-6. halógeno-alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?-6, alcoxi de C?_d-alquilo de C?-d, ciano-alquilo de C?_6, amino-alquilo de C?-d, alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, di- [alquilo de Ci-ß] amino-alquilo de C?_6, carboxi-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C_.-6-alquilo de C?-6, carbamoil-alquilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de Ci-ß-alquilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de Ci-d] carbamoil-alquilo de C?-6, halógenoalcoxi de C2-6, hidroxi-alcoxi de C2-6, alcoxi de C?_d-alcoxi de C2-d, ciano-alcoxi de C?_d, carboxi-alcoxi de C?-d, alcoxicarbonilo de C?_d-aÍcoxi de C?-d, carbamoil-alcoxi de C?-d, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcoxi de C_.-6, N, N-di- [alquilo de Ci-ß] carbamoil-alcoxi de C_._6, amino-alcoxi de C2_d, alquilamino de C?-6-alcoxi de C2-6, di- [alquilo de Ci-ß] amino-alcoxi de C2-6, halógeno-alquilamino de C2-6, hidroxi-alquilamino de C2-6, alcoxi de C_.-d-alquilamino de 5 C2-6, ciano-alquilamino de C?-6, carboxi-alquilamino de C?-6, alcoxicarbonilo de C_.-e-alquilanu.no de C?-6, carbamoil- alquilamino de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N, N-di- [ alquilo de C?-d] carbamoil-alquilamino de C?-6, amino-alquilamino de C2-d, alquilamino de C?_d-alquilamino 10 de C2-d, di- [alquilo de Ci-ß] amino-alquilamino de C2-ß/ N- alquilo de C?-6-halógeno-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C_._6- hidroxi-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-alcoxi de Ci-ß- alquilamino de C2-d, N-alquilo de C?-6-ciano-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C_.-d-carboxi-alquilamino de C?-d, N-alquilo 15 de C?-6-alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-6/ N-alquilo de C?-6-carbamoil-alquilamino de C?_6, N-alquilo de Ci-ß-N- alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?_6- N, N-di- [ alquilo de C?-d] carbamoil-alquilamino de ?-&, N- alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-d- 20 alquilamino de C?-d-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C_.-6~di- [alquilo de C_.-d] amino-alquilamino de C2_6, halógeno- alcanoilamino de C2-6, hidroxi-alcanoilamino de C2_6, alcoxi de C?-6-alcanoilamino de C2-6 ciano-alcanoilamino de C2_6, carboxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxicarbonilo de C?_6- 25 alcanoilamino de C2-6, carbamoil-alcanoilamino de C2-d, N- alquilcarbamoilo de C?-6-alcanoilamino de C2-e, N, N-di- [alquilo de Ci-ß] carbamoil-alcanoilamino de C2_6, amino-alcanoilamino de C2-6, alquilamino de C?-6-alcanoilamino de C2.d, di- [alquilo de C1-6] amino-alcanoilamino de C2-6, arilo, aril-alquilo de C1-6 aril-alcoxi de C1-6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de Ci-e- arilamino, aril-alquilamino de C1-6, N-alquilo de C?-6-aril-alquilamino de Ci-e, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C1-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C1-6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?-d, N-alquilo de C_.-6-heteroaril-alquilamino de C1-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2-d, heteroaril-alcoxi de C?-d-alquilo de Ci-e, heteroaril-alquilamino de C?-6-alquilo de Ci-ß, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?-d-alquilo de C?-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo de C1-6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C1-6, heterociclilamino, N-alquilo de Ci-e-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C_.-6, N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C1-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo, heterociclil-alcanoilamino de C2-6, heterociclil-alcoxi de C_.-.6-alquilo de C?-d, heterociclil-alquilamino de C_._d-alquilo de C?_d y N-alquilo de C1-6-heterociclil-alquilamino de Ci-ß-alquilo de C?-6, o Q es sustituido con un grupo alquilendioxi de Cl-3, y en donde cualquiera de los sustituyentes de Q definido en lo anterior que comprenden un grupo CH2 que se une a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que se une a un átomo de carbono puede opcionalmente soportar en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?_6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C_.-6] amino y heterociclilo, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en Q puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C..-6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_d, N-alquilcarbamoilo de C?_d, N,N-di- [alquilo de C?_d] carbamoilo, alcanoilo de Cz-ßr amino, alquilamino de C?-d, di- [alquilo de C?-d] amino, halógenoalquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de Ca_6, alcoxi de C?-6-alquilo de Ci-e, ciano-alquilo de C?_6, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?_6-alquilo de C_.-6, di- [alquilo de C?-6]amino-alquilo de C?-6, arilo y aril-alquilo de C?-6, y en donde Q cuando es un grupo heterociclilo o contiene un grupo heterociclilo o cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente en Q puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo de los mismos; excepto que 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4- etoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona se excluyen. 2. Un derivado de amida de la Fórmula Ib en donde m es 0, 1, 2 ó 3; R1 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-6, alquenilo de Cz-ß, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alquiltio de C?_6, alquilsulfinilo de C1-6, alquilsulfonilo de C1-6, alquilamino de C1-6 di- [alquilo de CI-T] amino, alcoxicarbonilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de Ci-e, N,N-di-[alquilo de C?-6] carbamoilo, alcanoilo de C2-6, alcanoiloxi de C2-6, alcanoilamino de C_.-d, N-alquilsulfamoilo de C_.-6, N,N-di-[alquilo de Ci-e] sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?_6, N-alquilo de Ci-e-alcansulfonilamino de C1-6, halógeno-alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de Ci-ß, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, alquilamino de C?-6-alquilo de C1-6, di- [alquilo de Ci-ß] amino-alquilo de C?-6^ carboxi-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-d-alquilo de ?-6, carbamoil-alquilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-e~ alquilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoil-alquilo de C?-6, halógeno-alcoxi de C2-6, hidroxi-alcoxi de C2-6, alcoxi de C?-6-alcoxi de C2-6 ciano-alcoxi de C?-d, carboxi-alcoxi de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-d-alcoxi de C?-6, carbamoil-alcoxi de C?-6, N-alquilcarbamoilo de d-6-alcoxi de C?_6, N, N-di- [alquilo de CI-T] carbamoil-alcoxi de C?_6, amino-alcoxi de C2-6, alquilamino de C?-6-alcoxi de C2-d, di- [alquilo de Ci-ßl amino- alcoxi de C2-6/ halógeno-alquilamino de C2-6 hidroxi- alquilamino de C2_6, alcoxi de C?-6-alquilamino de C2-6, ciano- alquilamino de C?-6, carboxi-alquilamino de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de d-ß, carbamoil- alquilamino de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N, N-di- [alquilo de d-ß] carbamoil-alquilamino de C?-6, amino-alquilamino de C2-d, alquilamino de d-6-alquilamino de C2-6, di- [alquilo de Ci-ß] amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-halógeno-alquilamino de C?-6 N-alquilo de C?-6-hidroxi- alquilamino de C2-d, N-alquilo de C?-6-alcoxi de d-e- alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-ciano-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-carboxi-alquilamino de C±-ß, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de d-6-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-carbamoil-alquilamino de C?-d, N-alquilo de d.-6-N- alquilcarbamoilo de C?-d-alquilamino de C_.-d, N-alquilo de C?-6- N, N-di- [alquilo de C?-d] carbamoil-alquilamino de d-6, N- alquilo de C?_6-amino-alquilamino de C2-d, N-alquilo de C?-6- alquilamino de Ci-ß-alquilamino de C2-ß, N-alquilo de C?-6-di- [alquilo de C?-ß] amino-alquilamino de C2-6/ halógeno- alcanoilamino de C2-6, hidroxi-alcanoilamino de C2-ß, alcoxi de 5 C?-d-alcanoilamino de C2-d, ciano-alcanoilamino de d-e, carboxi-alcanoilamino de C2-d, alcoxicarbonilo de C?-d- alcanoilamino de C2-6, carbamoil-alcanoilamino de C2_d, N- alquilcarbamoilo de C?-6-alcanoilamino de C2-6, N, N-di- [alquilo de C?-6] carbamoil-alcanoilamino de C2-6, amino-alcanoilamino de 10 C2-6 alquilamino de C?-6-alcanoilamino de C2-6 o di- [alquilo de Ci-e] amino-alcanoilamino de C2-6, o R1 es arilo, aril-alquilo de C1-6, aril-alcoxi de C?-6r ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, aril- alquilamino de C_.-d, N-alquilo de Ci-e-aril-alquilamino de C1-6, 15 aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril- alcanoilamino de C2-d, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C_.-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C1-6, heteroarilamino, N- alquilo de C?-6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C1-6, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C_.-6, 20 heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N- heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de C2-6, heteroaril-alcoxi de d-6-alquilo de C1-6, heteroaril- alquilamino de C?-6-alquilo de C1-6, N-alquilo de C?-6- heteroaril-alquilamino de d-6-alquilo de C1-6, heterociclilo, 25 heterociclil-alquilo de C?-ß, heterocicliloxi, heterociclil- fífí 11 lWl]lj-tta&___t___a_i.. i __,_» M**i mi Íjí jÍ. __________________ ^»^. -, -. --*- M . ~^m *^M** -. *. * <*• -. J* . - J.A*...... ^ ^?, ..<«, ¡*?j » i " ' alcoxi de Ci-ß, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de d-d, N-alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de d-d, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo, heterociclil-alcanoilamino de -6, heterociclil-alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, heterociclil-alquilamino de Ci-e-alquilo de C1-6, o N-alquilo de C?-d-heterociclil-alquilamino de C?-6-alquilo de C1-6, o (R1)m es un grupo alquilendioxi de C1-3, y en donde cualquiera de los sustituyentes R1 definidos en lo anterior que comprenden un grupo CH2 que se une a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que se une a un átomo de carbono pueden opcionalmente soportar en cada uno el grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C1-6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?-6] amino y heterociclilo, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R1 puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C_._d, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?_6, N,N-di-[alquilo de C?_6] carbamoilo, alcanoilo de d-e, amino, alquilamino de C1-6, di- [alquilo de C?_6] amino, halógenoalquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de d_6-alquilo de C1-6, ciano-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, *aa » fcaÉfeJ it-A alquilamino de C?-e-alquilo de C?-6/ di- [alquilo de C?-6] aminoalquilo de C?-6, arilo y aril-alquilo de C?-6/ n es 0, 1 ó 2; R2 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C_.-6, alquilo de C_.-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-d, alcoxi de C?-6, alquilamino de Ci-ß o di- [alquilo de Ci-ß] amino; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-6 o alcoxi de Ci-e; q es 0, 1, 2, 3 ó 4, y, Q es arilo, ariloxi, aril-alcoxi de C_.-6, arilamino, N-alquilo de d-6-arilamino, aril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-aril-alquilamino de d-d, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilcarbamoilo, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-6, cicloalquilo de C3- , heteroarilo, heteroaploxi, heteroaril-alcoxi de Ci-ß, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilcarbamoilo, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoilamino de -6, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C_.-d-heterociclil-alquilamino de Ci-e, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilcarbamoilo, N-heterociclilsulfamoilo o heterociclil-alcanoilamino de d-6. y Q es sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-d, alquenilo de C2-d, alquinilo de C2_6, alcoxi de C?_d, alquiltio de C?-6, alquilsulfinilo de C?-6, alquilsulfonilo de C?-6, alquilamino de C?-d, di- [alquilo de C?-d] amino, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N, N-di- [alquilo de Ci-d] carbamoilo, alcanoilo de d-6, alcanoiloxi de C2-6, alcanoilamino de C?-6, N-alquilsulfamoilo de C?-6, N,N-di- [alquilo de C?-ß] sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?-d, N-alquilo de C?-d, alcansulfonilamino de C?_6, halógeno-alquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de C_.-6, alcoxi de Ci-ß-alquilo de C?_6, ciano-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, di- [alquilo de C -ß] amino-alquilo de C?-6, carboxi-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?-6, carbamoil-alquilo de d-6, N-alquilcarbamoilo de Ci-e- alquilo de C?_6, N, N-di- [alquilo de Ci-e] carbamoil-alquilo de Ci-e, halógeno-alcoxi de C2-6, hidroxi-alcoxi de d-6, alcoxi de C?-6-alcoxi de d-6/ ciano-alcoxi de C?-6, carboxi-alcoxi de C?_6, alcoxicarbonilo de Ci-e-alcoxi de C?-6, carbamoil-alcoxi de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcoxi de C?-6, N,N-di-[alquilo de C_.-6] -carbamoil-alcoxi de C?-6, amino-alcoxi de C2-6, alquilamino de C?-6-alcoxi de d-6/ di- [alquilo de *AAk ?c?nAm i?&i?- •• ^-^-"-"- ' C?-6] amino-alcoxi de C2-6/ halógeno-alquilamino de C2_6, hidroxi-alquilamino de C2-6/- alcoxi de C?-6-alquilamino de C2-6 ciano-alquilamino de C?-6, carboxi-alquilamino de C?-ß, alcoxicarbonilo de Ci-ß-alquilamino de Ci-ß, carbamoil- alquilamino de C_.-6, N-alquilcarbamoilo de C?-d-alquilamino de C?-6, N, N-di- [ alquilo de C?_6] carbamoil-alquilamino de C?-6, amino-alquilamino de C2_e, alquilamino de C?-6-alquilamino de d-6. di- [ alquilo de d-6] amino-alquilamino de C2-d, N-alquilo de C?-6-halógeno-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-hidroxi- alquilamino de d-6, N-alquilo de C?-6-alcoxi de C?-6- alquilamino de C2-6/ N-alquilo de C?-6-ciano-alquilamino de C1-6, N-alquilo de C?-6-carboxi-alquilamino de C1-6, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-carbamoil-alquilamino de C1-6, N-alquilo de C1-6-N- alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C1-6, N-alquilo de C?-ß~ N, N-di- [alquilo de C?-6] carbamoil-alquilamino de C?-6, N- alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C1-6- alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-ß, N-alquilo de d-6-di- [alquilo de C_.-6] amino-alquilamino de d-6, halógeno- alcanoilamino de C2_6, hidroxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxi de C?-6-alcanoilamino de C2-d, ciano-alcanoilamino de C2-6, carboxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxicarbonilo de C1-6- alcanoilamino de C2-d, carbamoil-alcanoilamino de C2-d, N- alquilcarbamoilo de C?-d-alcanoilamino de C2-d, N, N-di- [alquilo de Ci-e] carbamoil-alcanoilamino de C2-6, amino-alcanoilamino de d-6, alquilamino de d-6-alcanoilamino de d-6, di- [alquil de C?-6] amino-alcanoilamino de d-6, arilo, aril-alquilo de C?-6, aril-alcoxi de C?-6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-6- arilamino, aril-alquilamino de C?-d, N-alquilo de d.-6-aril- alquilamino de Ci-e, aroilamino, arilsulfonilamino, N- arilsulfamoilo, aril-alcanoilamino de C2-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C?-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi de C?-6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?-6, N-alquilo de d-6-heteroaril- alquilamino de Cx-ß, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril- alcanoilamino de C2-e, heteroaril-alcoxi de C?-6-alquilo de C?-d, heteroaril-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, N-alquilo de C?-6-heteroaril-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, heterociclilo, heterociclilalquilo de C?-e, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi de d-6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino de C?-6, N- alquilo de C?-6-heterociclil-alquilamino de C?-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N- heterociclilsulfamoilo, heterociclil-alcanoilamino de C2-d, heterociclil-alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, heterociclil- alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6 y N-alquilo de C?-6- heterociclil-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, o Q es sustituido con un grupo alquilendioxi de C?-3, y en donde cualquiera de los sustituyentes en Q definidos en lo anterior que comprenden un grupo CH2 que se une a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que se une a un átomo de carbono pueden opcionalmente soportar en cada grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de C?-6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de Ci-ß] amino y heterociclilo, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en Q puede opcionalmente soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?-6 alcoxi de C?-6, carboxi, alcoxicarbonilo de C_.-d, N-alquilcarbamoilo de C_.-d, N,N-di- [alquilo de -ß] carbamoilo, alcanoilo de d-6/ amino, alquilamino de d-6, di- [alquilo de C?-6] amino, halógenoalquilo de C?_6, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C?-d, amino-alquilo de d-6, alquilamino de d-d-alquilo de C?-6, di- [alquilo de d-d] aminoalquilo de C?-6, arilo y aril-alquilo de C?-d, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo; excepto que 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil- 3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2- metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4- metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin- 4-ona se excluyen. 3. El derivado de amida de la Fórmula la de k .* A -A. A , I conformidad a la reivindicación 1, caracterizada porque X es -NHCO- o -CONH-; R3 es hidrógeno, metilo o etilo; m es 0, 1 ó 2; R1 es hidroxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilamino-etilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N- (2-aminoetil) -N-metilamino, N- (3-aminopropil) -N-metilamino, N- (2-metilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-etilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino, N-(3-etilaminopropil) -N-metilamino, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-dietilaminoetil) -N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, N- (3-dietilaminopropil) -N-metila ino, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-etilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinil-metilo, homopiperazinilmetio, 4-metilhomopiperazinilmetio, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi, 1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, homopiperidiniloxi, 1-metilhomopiperidiniloxi, 2- (pirrolidinil) etoxi, 3- (pirrolidinil) propoxi, 2- (piperidinil) etoxi, 3- (piperidinil) propoxi, 2- (morfolinil) etoxi, 3- (morfolinil) propoxi, 2- (piperazinil) etoxi, 3- (piperazinil) propoxi, 2- (4-metilpiperazinil) etoxi, 3- (4-metilpiperazinil) propoxi, 2- (4-acetilpiperazinil) etoxi o 3- (4-acetilpiperazinil) propoxi; 3-dimetilaminopropilamino- etilo, 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropilaminometilo, 2-(-metilpirrolidiniletil) aminometilo, 3-pirrolidinilpropilamino-metilo, 2-morfoliniletilaminometilo, 3-morfolinilpropilaminometilo, 2-piperaziniletilaminometilo, 3- (4-metilpiperazinilpropil) aminometilo, piridilmetoxi, imidazolilmetoxi, tiazolilmetoxi, y 2-metiltiazolilmetoxi; n es 0 ó 1; R2 es flúor, cloro, bromo, metilo o etilo; q es 0; y Q es fenilo, indenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo que opcionalmente soportan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopentiloxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, N- metilacetamido, metansulfonamido, N-metilmetansulfonamido, aminometilo, etilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminómetilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3- hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2- metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3- etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3- dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, fenilo, furilo, tienilo, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, azetidinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4- acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4- metilpiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, ,i** A, ?*?, Í*Mt*i*. **fi[tál i Mi ***-^. pirrolidiniloxi, 1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1- metilpiperidiniloxi, 2- (pirrolidinil) etoxi, 3- (pirrolidinil) propoxi, 2- (piperidinil) etoxi, 3- (piperidinil) propoxi, 2- (morfolinil) etoxi, 3- (morfolinil) propoxi, 2- (piperazinil- etoxi, 3- (piperazinil) propoxi, 2- (4-metilpiperazinil) etoxi, 3- (4-metilpiperazinil) propoxi, 2- (4-acetilpiperazinil) etoxi y 3- (4-acetilpiperazinil) propoxi; y en donde cualquier grupo fenilo, furilo, tienilo, piridilo o heterocicliloen un sustituyente en Q puede soportar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionado de flúor, cloro, metilo y metoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 4. El derivado de amida de la Fórmula Ib de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque R3 es hidrógeno o metilo; m es 1 y R1 se selecciona de dietilaminometilo, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l- ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4- metilhomopiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4- metilp?perazin-1-?lmet?lo, 4-metilhomopiperazin-l-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-l-ilmetilo, 3- hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, piperidin- 4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 2- morfolinoetoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3- litA>***?*A.M * .mAM...*M,.-KfujUf f -.t .***u***j. -J* . -, ^ * * ...J^a^..^.A.>^^-^j^ ^JJ^^>M<^>J^.aat,»j.>A dimetilamino-2, 2-dimetilpropilaminometilo, 2- (1- metilpirrolidin-2-iletil) aminometilo, 3-pirrolidin-l- ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3- morfolinopropilaminómetilo, 2-piperazin-1-iletilaminómetilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilpropil) aminometilo y 2-piridilmetoxi; n es 0 ó 1; R2 es metilo; q es 0; y Q es 3-piridilo o 4-piridilo que soporta un sustituyente seleccionado de pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-l-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 5. El derivado de amida de la Fórmula Ib de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque R3 es hidrógeno o metilo; m es 1 y R1 se selecciona de dietilaminometilo, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, 3-pirrolin-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l- ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-l-ilmetilo, 3- hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, N- Jlll.á imA áuit CMM*M*?Ak*J,-?*Aa**A,*.M y. . .mí*. .* **. . * - . .. tí.» - ._,J|K^MJ,<»»^^>. vtAw&MS* M,*j-M~~M í*m ?*. metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, N-metilhomopiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropilaminometilo, 2- (l-metilpirrolidin-2-iletil) aminometilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilpropil) aminometilo, 2-piridilmetoxi, 4-tiazolilmetoxi y 2-metiltiazil-4-ilmetoxi; n es 0 ó 1; R2 es metilo; q es 0; y Q es fenilo que soporta 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciclopentiloxi, acetamido, N-metilmetansulfonamido, 2-furilo, azetidin-1-ilo, 3-pirrolin-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo y 4-metilhomopiperazin-1-ilo, o Q es 1-fluorenilo o 4-dibenzofuranilo, o Q es 3-piridilo o 4-piridilo que soporta un sustituyente seleccionado de azetidin-1-ilo, 3-pirrolin-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo y 4-metilhomopiperazin-l-ilo; lít jL*Jlá¡lái £k~á***tA&.*?.*,SM*..A ^^ ^^^^^^^^«^^^^^^¿-^^^teh^^Wi^afc^ o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 6. El derivado de amida de la Fórmula Ib de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque R° es hidrógeno o metilo; m es 1 y R1 es 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo o N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino; n es 0 ó 1; R2 es 6-metilo; q es 0; y Q es 2-pirrolidin-l-ilpirid-4-ilo, 2- (3-pirrolidin-l-il)pirid-4-ilo, 2-piperidinopirid-4-ilo, 2-morfolinopirid-4-ilo, 1-fluorenilo, dibenzofuran-4-ilo, 3-acetamidofenilo o 3- (2-furil) fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 7. El derivado de amida de la Fórmula Ib de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque R3 es hidrógeno; m es 1 y R1 es piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo o N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino; n es 0 ó 1; R2 es 6-metilo o 6-fluoro; ttxám,í, A -A jA*. ¡- A&áí* é,i,*mi i- q es 0; y Q es 2-azetidin-l-ilpirid-4-ilo, 2-pirrolidin-l- ilpirid-4-ilo, 2- (3-pirrolin-l-il) pirid-4-ilo, 2- piperidinopirid-4-ilo, 2-morfolinopirid-4-ilo, 1-fluorenilo, dibenzofuran-4-ilo, 5- (4-clorofenil) furan-2-ilo, 4- (4- clorofenil) tien-2-ilo, 2-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3- (1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi) fenilo, 3, 4-metilendioxifenilo, 3- acetamidofenilo, 3- (4-fluorofenil) fenilo, 3- (2-furil) fenilo, 3-fluoro-5-pirrolidin-1-ilfenilo, 3-fluoro-5- piperidinofenilo, 3-fluoro-5-morfolinofenilo o 3-morfolino-5- trifluorometilfenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 8. El derivado de amida de la Fórmula la de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se selecciona de: 6- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -3- [2- metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3, 4- dihidroquinazolin-4-ona, 6- [N- (3-dimetilaminopropil) -N- metilamino] -2-metil-3- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4- ilcarbonilamino) fenil] -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 6- [N- (3- dimetilaminopropil) -N-metilamino] -3- [5- (2-morfolinopirid-4- ilcarbonilamino) fenil] -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 6- (4- metilpiperazin-1-il) -3- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4- ilcarbonilamino) fenil] -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 8-[N-(3- dimetilaminopropil) -N-metilamino] -3- [2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [2-metil-5- (2-pirrolidin-l-ilpirid-4-ilcarbonila-mino) fenil] -6- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [2-metil-5- (2-piperidinopirid-4-ilcarbonilamino) fenil] -6- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- {2-metil-5- [2- (3-pirrolin-l-il) pirid-4-ilcarbonilamino] fenil }-6- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5-dibenzofuran-4-ilcarbonilamino-2-metilfenil] -6- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- { 5- [3- (2-furil) benzamido] -2-metilfenil }-6- (4-metilpiperazin-l-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (3-acetamidobenzamido] -2-metilfenil }-6- (4-metilpiperazin-1-il) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 9. El proceso para la preparación de un derivado de amida de la Fórmula la o Ib o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo de los mismos, de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar una N-fenil-2-aminobenzamida de la Fórmula II * JA.? + ?t±?á**-' -f- fMign-i f , ~*e >^ a^^.^.JMajfcA„.<. ^^ ,«afa¿>,tAi¡ con un ácido carboxílico de la Fórmula III, o un derivado reactivo de los mismos, en donde los grupos variables son como se definieron en la reivindicación 1 y en donde cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y: (i) eliminar cualquier grupo protector; y (ii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo. (b) hacer reaccionar una anilina de la Fórmula X con un ácido carboxílico de la Fórmula VI, o un derivado reactivo del mismo, H02C (CH2)q— Q VI bajo condiciones de formación de unión de amida estándar, en donde grupos variables son como se definieron en la reivindicación 1 y en donde cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y: (i) eliminar cualquier grupo protector; y (ii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo. (c) para la preparación de un derivado de amida de la Fórmula la en donde R1 o un sustituyente en Q es alcoxi de C?-6 o alcoxi de C_._6 sustituido, alquiltio de C?-d, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C_.-6] amino o alquilamino de C?-6 sustituido, la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada de derivado de a de la Fórmula la en donde R1 o un sustituyente en Q es hidroxi, mercapto o amino como es apropiado, (d) para la preparación de un derivado de amida de la Fórmula la en donde un sustituyente en Q es amino, alquilamino de C?-6, di [alquilo de C -ß] amino, alquilamino de C?_e sustituido, N-alquilo de C?-6-alquilamino de d-e sustituido, o un grupo heterocíclico N-enlazado, la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un derivado de amida de la Fórmula la en donde un sustituyente en Q es un grupo saliente con una amina apropiada. (e) para la preparación de un derivado de amida de la Fórmula la en donde R1 o un sustituyente en Q es alcanoilamino de C?-6 o alcanoilamino de d-6 sustituido, la acilación de un compuesto de la Fórmula la en donde R1 o un sustituyente en Q es amino. (f) para la preparación de un derivado de amida de la Fórmula la en donde R1 o un sustituyente en Q es alcansulfonilamino de d-6. la reacción de un compuesto de la Fórmula la en donde R1 o un sustituyente en Q es amino con un ácido alcanosulfónico de C?-6 o un derivado activado del mismo, (g) para la preparación de un derivado de amida de la Fórmula la en donde R1 o un sustituyente en Q es carboxi, carboxi-alquilo de C_.-6, carboxi-alcoxi de C?-d, carboxi- alquilamino de C_.-6, N-alquilo de C?-6-carboxi-alquilamino de d-6 o carboxi-alcanoilamino de d-6 por el desdoblamiento de un compuesto de la Fórmula la en donde R1 o un sustituyente en Q es alcoxicarbonilo de -6, alcoxicarbonilo de C?-6~ alquilo de d-ß, alcoxicarbonilo de C?-6-alcoxi de C_.-6, alcoxicarbonilo de d-6-alquilamino de Ci-ß, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de C_.-6-alquilamino de C?-6 o alcoxicarbonilo de C?-6-alcanoilamino de C2-6 como es apropiado; o (h) para la preparación de un derivado de amida de la Fórmula la en donde R1 es amino-alquilo de C?_6, alquilamino de Ci-e-alquilo de d-d, di- [alquilo de C?-ß] aminoalquilo de C?-6 o un grupo heterociclil-alquilo de -6, la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un compuesto de la Fórmula XIII en donde X, R2, R3, n, q y Q tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 y Z es un grupo saliente adecuado con una amina o heterociclo apropiado. 10. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende un derivado amida de la Fórmula la o Ib, o un éster farmacéuticamente aceptable capaz de desdoblarse in vivo del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o en un derivado de amida seleccionado de:- 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4- dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4- dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4- dihidroquinazolin-4-ona en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 11. El uso de un .derivado de amida de la Fórmula la o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o en un derivado de amida seleccionada de:- 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citocinas. 12. Un método para el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citocinas caracterizado porque comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un derivado de amida de la Fórmula la o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se definió en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o en ua derivado de amida seleccionada de:- 3- (5-benzamido-2-metilfenil) -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona, 3- [5- (4-metilbenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona y 3- [5- (4-metoxibenzamido) -2-metilfenil] -2-metil-3, -dihidroquinazolin-4-ona.
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